MXPA02012727A

MXPA02012727A - Preparados de liberacion retardada de antibioticos de quinolona y procedimiento para su preparacion.

Info

Publication number: MXPA02012727A
Application number: MXPA02012727A
Authority: MX
Inventors: Heino Stass
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 2000-06-26
Filing date: 2001-06-13
Publication date: 2003-05-14
Also published as: US8187632B2; JP2004504278A; CA2414271C; BRPI0111911B8; HN2001000132A; IL153333A; PL203710B1; HUP0300953A2; DK1296685T3; NZ523352A; HU229806B1; CZ301812B6; BG107372A; US7780986B2; IL153333A0; ZA200210350B; NO20026160L; CZ20024216A3; SK287384B6; EE04992B1

Abstract

La presente invencion se refiere a un preparado de administracion oral que contiene un antibiotico de quinolona que libera el principio activo de modo retardado. Una forma de realizacion preferida se refiere a preparados que como principio activo contienen la mezcla de una base de quinolona libre y su sal. Con especial preferencia son mezclas de clorhidrato de ciprofloxacina y ciprofloxacina-betaina.

Description

PREPARADOS DE LIBERACIÓN RETARDADA DE ANTIBIÓTICOS DE QUINOLONA Y PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Descripción de la Invención La presente invención se refiere a preparados de matriz sólidos de antibióticos de quinolona de administración oral con liberación retardada y a un procedimiento para su preparación.

Los principios activos de la clase de las quinolonas se utilizan desde hace largo tiempo como antibióticos de amplio espectro y pueden adquirirse numerosas formas de administración en el mercado, como p.ej. comprimidos, soluciones para infusión, gotas oftálmicas, etc. - Para muchos medicamentos - asi también para la clase de las quinolonas - son deseables formulaciones que tras una administración de una vez al dia garanticen una liberación del principio activo controlada, prolongada y regular. De este modo la concentración deseada del principio activo en el plasma (en lo sucesivo: "nivel en plasma") y el efecto terapéutico pueden mantenerse sin grandes fluctuaciones durante un periodo prolongado. Las formulaciones que liberan el principio activo de este modo durante un periodo prolongado se denominan preparados de liberación retardada o controlada ("retard o controlled-release" (CR) ) . Sin embargo es muy dificil desarrollar preparados de quinolona de administración oral que a pesar de administrarse REF. : 143994 solamente una vez al dia garanticen una actividad antibiótica suficientemente elevada; el paciente debe por consiguiente tomar diariamente al menos dos dosis . Pero es deseable reducir la frecuencia de toma de tales antibióticos de quinolona a una vez al dia. Para la preparación de los preparados de liberación de principio activo controlada son en principio conocidas varias técnicas. Asi, frecuentemente se pretende que el preparado permanezca un tiempo prolongado en el estómago para permitir la rápida y total resorción del principio activo que se retarda en la ventana de resorción (es decir en la sección del tracto gastrointestinal en la que tiene lugar la absorción) . El tiempo de permanencia en el estómago depende sin embargo fuertemente del tipo y valor nutritivo del alimento que se encuentra en el estómago (S.S. Davis en G. Hardy y col., Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, Ellis Holwood Ltd., Chichester, Inglaterra 1989) . Para prolongar el tiempo de permanencia en el estómago se han probado distintos métodos que o bien a) aumentan la densidad del preparado (EP-A 265 061) b) utilizan aditivos especiales como miristato amónico que es sabido que retardan el avance de preparados en el tracto gastrointestinal (R. Groning; G. Heung, Int. J. Pharm. 56, 111 (1989)), c) utilizan preparados que se hinchan en el estómago (comprimidos globo) (Agyilirah y col., Int. J. Pharm. 75, 241 (1991)), d) utilizan preparados con mayor dilatación espacial (EP-A 235 718) o e) utilizan preparados bioadhesivos que preferiblemente deben adherirse a las membranas mucosas del tracto gastrointestinal (R. Khosla, S.S. Davis, J. Pharm. Pharmacol. 39, 47 (1987)). Otra técnica de retardo se sirve de una matriz de polimeros hidrófilos y dado el caso coadyuvantes farmacéuticos, en la que el principio activo está incluido. En un entorno acuoso el polímero se hincha formando un gel que entonces o bien (junto con el principio activo poco soluble) se erosiona lentamente o bien a su través se difunde el principio activo (de buena solubilidad) . El polimero puede ser hidrófilo, hidrófobo o mixto hidrófilo/hidrófobo. Entretanto los comprimidos de matriz se han vuelto muy apreciados porque son comparativamente baratos, son bien tolerados y pueden prepararse en instalaciones usuales . Otro método consiste en la utilización de envueltas tamponadas o sensibles al pH que permiten una liberación controlada en determinados tramos del tracto gastrointestinal.

Un método técnicamente costoso consiste en la utilización de sistemas osmóticos (OROS) que funcionan según el siguiente principio: a través de una membrana permeable al agua el agua penetra lentamente en el comprimido y produce allí el hinchamiento de un ingrediente que se hincha con agua; la presión que se forma al aumentar el volumen impulsa al principio activo hacia afuera del comprido a través de un orificio previsto para este fin. Todas estas técnicas presentan inconvenientes, en especial métodos de fabricación caros y complicados, variabilidad inter e intraindividual o dependencia del efecto deseado de la postura corporal. En la preparación de preparados de liberación retardada hay que prestar también atención a donde puede tener lugar la resorción del principio activo: cuanto menor sea la ventana de resorción tanto más difícil resulta la preparación de los preparados de liberación retardada. Las quinolonas como la ciprofloxacina, por ejemplo, se reabsorben predominantemente en el tramo superior del intestino delgado (duodeno) ; la resorción en el tramo inferior del intestino delgado y en el intestino grueso es significativamente menor (S. Harder y col., Br. J. clin. Pharmacol. 30, 35-39, (1990)). Por consiguiente para conseguir la máxima biodisponibilidad el principio activo debe liberarse antes de que el preparado abandone esta ventana de resorción. Además debe tenerse en cuenta la fuerte influencia del pH del medio entorno sobre la solubilidad de principios activos de quinolona; esta se reduce al aumentar el pH. Ha sido por consiguiente cometido de la invención proporcionar preparados sencillos de liberación retardada de antibióticos de quinolona que con una administración de una vez al día garanticen una acción terapéutica suficiente. Es por consiguiente objeto de la invención un preparado de matriz antibiótico de administración oral que contiene un principio activo de quinolona, caracterizado porque este libera el 80% del principio activo tanto en ácido clorhídrico 0,1 N como también en tampón acetato a pH 4,5 en el ensayo de paleta de la USP-XXIV a 50 revoluciones por minuto/37 °C en el transcurso de 1 a 4 horas. Para impedir el desleimiento del comprimido, este puede colocarse en una alambrera como se describe p.ej. en la farmacopea japonesa. El término "principios activos de quinolona" designa en el marco de la presente invención la clase de las substancias utilizables como antiinfecciosos con una estructura básica de quinolona, en especial de ácidos quinoloncarboxílicos . Los principios activos de quinolona preferidos comprenden la ciprofloxacina, olamufloxacina, clinafloxacina, trovafloxacina, cadrofloxacina, mesilato de alatrofloxacina, gatifloxacina, rufloxacina, esparfloxacina, levofloxacina, irloxacina, grepafloxacina, moxifloxacina, prulifloxacina, pazufloxacina, gemifloxacina, sitafloxacina, tosulfloxacina, amifloxacina, lomefloxacina, R-lomefloxacina y nitrosoxacina-A. El principio activo de quinolona preferido es la ciprofloxacina y sus hidratos . El término "principios activos de quinolona" comprende en el marco de la presente invención también derivados de quinolona que solo liberan el principio activo en el cuerpo (llamados profármacos), p.ej. esteres de un ácido quinoloncarboxílico . Conforme a una forma de realización preferida el preparado conforme a la invención contiene como principio activo una combinación, preferiblemente una mezcla, de dos derivados de quinolona distintos. Sería ejemplo de una forma de realización conforme a la invención semejante un preparado que contuviese como principio activo una mezcla de dos sales de quinolona distintas . Una forma de realización preferida se refiere a preparados que como principio activo contienen la mezcla de una base de quinolona libre y su sal. Son especialmente preferidas mezclas de clorhidrato de ciprofloxacina y ciprofloxacina-betaína. El clorhidrato de ciprofloxacina se disuelve bien por ejemplo a bajos valores del pH; pero la solubilidad al valor del pH del tracto intestinal (> 6,5) se reduce significativamente. Se ha demostrado sin embargo que mezclas de clorhidrato de ciprofloxacina y de ciprofloxacina base (betaína) en una relación en peso de 1:20 a 20:1, en especial de 1:10 a 10:1, se liberan del preparado de modo ampliamente independiente del pH (en el intervalo de pH de 1 a 4,5). Un efecto en el mismo sentido puede conseguirse también utilizando mezclas de otros derivados, p.ej. sales, bases o profármacos del principio activo. Las mezclas de estereoisómeros por el contrario no entran en el marco de la invención en el término de "combinación de dos derivados de quinolona distintos" pero sí mezclas de hidrato y anhidrato. Una forma de realización especial de los preparados conforme a la invención se reiere a comprimidos de matriz. Los comprimidos de matriz preferidos contienen una parte de liberación retardada (parte CR) y una parte de liberación rápida (parte IR) . Como polímeros retardadores para la matriz son adecuados polímeros que se hinchan con el agua, p.ej. polisacáridos como almidón y derivados de almidón (almidón de maiz, trigo, arroz, patata, carboximetilalmidones, almidonglicolatos sódicos) , éteres de celulosa como alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, carboxialquilcelulosas y sus sales de metales alcalinos (metil-, hidroximetil-hidroxietil-, hidroxipropil-, carboximetilcelulosas sódicas, carboximetilcelulosas reticuladas), dextrinas, dextrano, pectinas, poliosas, goma arábiga, tragacanto, carregenina, galactomananos como goma guar, algina, ácido algínico y alginatos, polipéptidos y proteínas como gelatina y caseína, además derivados de quitina como quitosano, polímeros totalmente sintéticos como copolímeros del ácido (met) acrílico (copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilato de hidroximetilo), poli (alcohol vinílico), polivinilpirrolidona no reticulada y copolímeros de vinilpirrolidona y mezclas de los compuestos indicados. Como los polímeros que se hinchan con el agua forman geles en presencia del agua se les puede denominar también "polímeros formadores de gel". Frecuentemente para los preparados de liberación retardada se utilizan polímeros de elevada viscosidad. En la presente invención se ha comprobado sin embargo que polímeros de baja viscosidad influyen positivamente en el comportamiento de liberación de los preparados. En principio pueden utilizarse con el fin del retardo todos los polímeros hidrófilos de baja viscosidad. El término "de baja viscosidad" en el marco de la presente invención significa una viscosidad (aparente) de 5 a 400 mPa.s (cP) , preferiblemente de 75 cP como máximo, en especial de 50 cP como máximo, medida con un viscosímetro de rotación como solución acuosa al 2% en peso a 20°C. Es especialmente preferida la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) . Es especialmente preferida la hidroxipropilmetilcelulosa de la especificación 2910 de la USP XXIV, es decir con una proporción de metoxi de 28 a 30% en peso y una proporción de hidroxipropoxi de 7 a 12% en peso, por ejemplo Metolose- 60 SH (Shinetsu, Japón) . El grado de retardo deseado del preparado puede ajustarse seleccionando la viscosidad y cantidad de la HPMC. Preferiblemente la HPMC posee una viscosidad de 5 a 400 cP, preferiblemente de 75 cP como máximo, en especial de 50 cP como máximo (respectivamente medida con un viscosímetro de rotación como solución acuosa al 2% en peso a 20°C) . La proporción del polímero hidrófilo, preferiblemente de HPMC, puede variarse dentro de amplios límites. Preferiblemente se utiliza no obstante 1 parte en peso de polímero hidrófilo por 2 a 20, preferiblemente por 5 a 15, partes en peso de principio activo. Para garantizar la liberación del principio activo de la forma de dosis también en el intestino delgado y mantener el valor del pH de la capa exterior y del entorno del preparado en el intervalo ácido y evitar por consiguiente el riesgo de la precipitación del principio activo en el mayor valor del pH del fluido intestinal en la mayor medida posible, puede incorporarse un ácido orgánico en el preparado (si está presente preferiblemente en la parte de liberación retardada) ; de este modo el principio activo se proporciona en una forma más accesible para la resorción. A este efecto los ácidos orgánicos preferidos poseen de 2 a 10 átomos de C y 1 a 4 grupos carboxilo, como por ejemplo ácido acético, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico y ácido cítrico. Además de principio activo, polímero hidrófilo retardante y dado el caso ácido orgánico los preparados conforme a la invención pueden contener también disgregantes, p.ej. polivinilpirrolidona reticulada como - ollidon CL, agentes de deslizamiento, p.ej. dióxido de silicio coloidal como -Aerosil, aceites vegetales hidrogenados, ácido esteárico, talco o sus mezclas, lubricantes, p.ej. estearato magnésico, así como dado el caso otros coadyuvantes . Tanto los agentes de deslizamiento como también los lubricantes se incorporan preferiblemente en el granulado antes de la fase de formación de los comprimidos. Los comprimidos a continuación pueden lacarse para dado el caso enmascarar un sabor amargo del principio activo, proteger al principio activo del influjo de la luz y/o hacer estéticamente agradable el comprimido. El lacado puede realizarse p.ej. por pulverización de una suspensión acuosa de: formador de película, p.ej. HPMC, plastificante, p.ej. polietilenglicol, y pigmentos dispersores de la luz y absorbentes de la luz, p.ej. dióxido de titanio. Para el secado del agua puede dirigirse durante el lacado aire caliente sobre el lecho de comprimidos. Con los componentes descritos pueden fabricarse preparados de liberación retardada. Además de la parte de liberación retardada (parte CR) puede utilizarse también una parte de liberación rápida (parte IR) para obtener una rápida subida y un mayor nivel en plasma. Por preparados de liberación rápida (IR) se entiende en el marco de la presente invención aquellos que liberan el principio activo en ensayo de paleta de la USP- XXIV rápidamente a voluntad, preferiblemente en el transcurso de 3 minutos a menos de 60 minutos. La liberación rápida puede controlarse por variación de la composición, p.ej. por variación de la proporción de disgregante, o por los parámetros de fabricación dentro de determinados límites. Las partes de liberación rápida de los preparados conforme a la invención no deben contener imprecindiblemente dos derivados de quinolona distintos. Es pues posible preparar preparados de combinación que contengan en una forma de dosis unitaria preparados con distintos perfiles de liberación: así, pueden utilizarse preparados con distinto perfil de liberación para controlar exactamente en el tiempo el nivel en plasma. Por "preparados de combinación" en el sentido de la invención no debe entenderse solamente formas de dosis unitarias (llamadas combinaciones fijas) y envases de combinación que contienen separados uno del otro respectivos preparados con distinto perfil de liberación ( it-of-parts, kit de partes) sino también partes IR y CR respectivamente, administradas simultáneamente o desfasadas temporalmente, en tanto que se utilicen para el tratamiento o profilaxis de la misma enfermedad. Es pues también objeto de la presente invención un preparado de combinación que presenta una parte de liberación rápida y una parte de liberación retardada, p.ej. en forma de un comprimido de doble capa. La parte de liberación rápida puede contener principio activo de quinolona (p.ej. ciprofloxacina-betaína) , disgregante (p.ej. polivinilpirrolidona reticulada como Kollidon- CL) , agente de deslizamiento (dióxido de silicio coloidal, p.ej. Aerosil-) y lubricante (p.ej. estearato magnésico) así como dado el caso ácido orgánico u otros coadyuvantes . La parte de liberación retardada puede contener principio activo (clorhidrato de ciprofloxacina y ciprofloxacina-betaína) , el polímero retardante (p.ej. HPMC de baja densidad), ácido orgánico (p.ej. ácido succínico), un agente de deslizamiento (p.ej. dióxido de silicio coloidal) y un lubricante (p.ej. estearato magnésico) y dado el caso otros coadyuvantes. Los materiales de partida para la parte de liberación rápida y la de liberación retardada pueden granularse (p.ej. por técnicas de granulación en húmedo o en seco) antes del proceso de formación de comprimidos. El granulado puede mezclarse con agentes de deslizamiento y lubricantes y el granulado comprimible (ready-to-compress) de ambas capas puede (p.ej. utilizando máquinas de fabricación de comprimidos de doble capa habituales) procesarse para obtener comprimidos de doble capa. Una parte del agente de deslizamiento podría granularse también. Puesto que la adición de un ácido orgánico puede incrementar la velocidad de liberación del principio activo, en especial del clorhidrato de ciprofloxacina y de la ciprofloxacina-betaína, puede ser también recomendable añadir a la parte IR ácido orgánico. Los preparados de liberación retardada conforme a la invención contienen convenientemente de 500 a 1000 mg de principio activo, calculado como betaína, por forma de dosis unitaria. Por "formas de dosis unitarias" se entiende aquellos preparados que se administran como monodosis, p.ej. comprimidos, grageas o cápsulas.

Para la preparación de los preparados de liberación retardada con parte IR y parte CR conforme a la invención puede utilizarse por ejemplo el siguiente procedimiento: para la preparación de la parte IR se mezcla el principio activo (preferiblemente como mezcla de dos derivados) con el disgregante, en especial Kollidon CL, y se granula y se mezcla con el agente de deslizamiento, en especial Aerosil, y el lubricante, en especial estearato magnésico, para obtener primeramente granulado IR comprimible (ready-to-compress) . Para la parte de liberación retardada se mezcla el principio activo (como mezcla de dos derivados) con el ácido, p.ej. ácido succínico, y el polímero formador de gel, en especial HPMC, y se granula. Este granulado CR se mezcla con el agente de deslizamiento, en especial Aerosil-, y el lubricante, en especial estearato magnésico, para obtener el granulado CR comprimible (ready-to-compress) . El granulado CR y el granulado IR (ready-to-compress) se procesan con máquinas de fabricación de comprimidos de doble capa habituales para obtener un comprimido de doble capa. El comprimido obtenido puede luego lacarse. Los siguientes ejemplos de realización ilustrarán el objeto de la invención mediante comprimidos de doble capa sin que no obstante se limite por ello.

Ejemplos Ejemplo 1 * Viscosidad respectivamente medida como solución acuosa al 2% en peso a 20°C ** Polivinilpirrolidona reticulada *** Dióxido de silicio coloidal, superficie específica 200 m2/g **** El dato nunérico se refiere al peso molecular medio Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4 Ejemplo 5 Ejemplo 6 Ejemplo 7 Ejemplo comparativo A Ejemplo comparativo B Los preparados conforme a la invención de los ejemplos 1 a 7 presentan en solución de HCl 0,1 N o tampón acetato a pH 4,5 en aparatos de liberación habituales (ensayo de paleta de USP) una liberación ampliamente independiente del pH, mientras que los preparados de los ejemplos comparativos A y B presentan una fuerte dependencia del pH.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Preparado de matriz antibiótico de administración oral que contiene un principio activo de quinolona, caracterizado porque este libera el 80% del principio activo tanto en ácido clorhídrico 0,1 N como también en tampón acetato a pH 4,5 en el ensayo de paleta de la USP-XXIV a 50 revoluciones por minuto/37 °C en el transcurso de 1 a 4 horas. 2. Preparado de administración oral que contiene un antibiótico de quinolona, caracterizado porque este contiene una mezcla de a) polímero formador de gel de una viscosidad de 5 a 400 cP, medida como solución acuosa al 2% en peso a 20°C, y b) una mezcla de al menos dos derivados del antibiótico de quinolona.
3. Preparado de administración oral que contiene un antibiótico de quinolona, caracterizado porque este contiene una mezcla de a) polímero hinchable en agua y b) una mezcla de al menos dos derivados del antibiótico de quinolona.
4. Preparado conforme a las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque como mezcla de dos derivados del antibiótico de quinolona este contiene una mezcla de una sal con la base libre.
5. Preparado conforme a las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque como mezcla de dos derivados del antibiótico de quinolona este contiene una mezcla de dos sales.
6. Preparado conforme a las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el antibiótico de quinolona es ciprofloxacina.
7. Preparado conforme a las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque los dos derivados son clorhidrato de ciprofloxacina y ciprofloxacina-betaína.
8. Preparado conforme a las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el polímero formador de gel es hidroxipropilmetilcelulosa de una viscosidad de 75 cP como máximo, medida como solución acuosa al 2% en peso a 20°C.
9. Preparado conforme a las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la hidroxipropilmetilcelulosa presenta una viscosidad de 50 cP como máximo, medida como solución acuosa al 2% en peso a 20°C.
10. Preparado conforme a las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el preparado es un preparado de combinación que contiene una parte de liberación rápida (IR) y una parte de liberación retardada (CR) .
11. Preparado conforme a las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque este por parte en peso de hidroxipropilmetilcelulosa contiene de 2 a 20 partes en peso de mezcla de principio activo.
12. Procedimiento para la preparación de un preparado conforme a las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado prque una parte del principio activo se mezcla con un disgregante, se granula y se mezcla con un agente de deslizamiento y un lubricante (parte IR) , y otra parte del principio activo se mezcla con un ácido e hidroxipropilmetilcelulosa, se granula y se mezcla con un agente de deslizamiento y un lubricante (parte CR) , y la parte IR y la parte CR se procesan para obtener comprimidos de combinación y los comprimidos resultantes se lacan.