LV10091B - Amidoindoline derivatives, method of preparation thereof and pharmaceutical composition containing them - Google Patents
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Description
1 LV 10091
La presente invention a pour objet des derives de la N-sulfonyl indolme, portant une fonction amidique, leur preparātiem et Ies compositions pharmaceutiques en contenant.
Le brevet US 3 838 167 decrit certains derives du N-sulfonyl indole repondant 5 a la formulē: 10 f (RM2)n /R"l COR", S02R"3 dans laquelle 15 20 - R"ļ represente l'hydrogene, un alkyle ou un phenyle eventuellement substitue; - R"2 represente un halogene, un alkyle, un alcoxy, un nitro ou trifluoromethyle; - R"3 represente un alkyle, un phenyle ou un alkylphenyle; - R"4 represente un alkyle, un phenyle, eventuellement substitue, un alcoxy ou un phenoxy; - n' = 0,1 ou 2.
Ces composes ļ sont des intermediaires de synthese pour la preparation de derives indoliques, actifs sur le systeme nerveux Central, de formulē: R"· 25 (RM2)n ¢5^
>COR" 2 30 dans laquelle R" represente un alkyle, un phenyle eventuellement substitue ou un hydroxyle.
Les derives de rindoline selon la presente invention ont une affmite pour Ies recepteurs de la vasopressine et de l'ocytocine.
La vasopressine est une hormone connue pour son effet antidiuretique et son effet dans la regulation de la pression arterielle. Elle stimulē plusieurs type$ de 35 2 recepteurs : Vļ, V2, Vļa, et exerce ainsi des effets cardiovasculaires, centraux, hepatiques, antidiuretiques, emetiques, agregants, ainsi que des effets proliferatifs et mitotiques, notamment sur Ies tissus vasculaires et hepatiques. Les antagonistes des recepteurs de la vasopressine peuvent intervenir sur la regulation 5 de la circulation centrāle ou peripherique, notamment les circulations coronaire, renale et gastrique ; ainsi que le metabolisme de l’eau et la liberation de l'hormone adrenocorticotrophique (ACTH). Les recepteurs de la vasopressine comme ceux de l'ocytocine se trouvent aussi sur le muscle lisse de l'uterus. L'ocytocine a une structure peptidique proche de celle de la vasopressine. Ses recepteurs se trouvent 10 · egalement sur ies cellules myoepitheliales de la glande mammaire et dans le systeme nerveux Central. (Presse Medicale, 1987, 16 (10), 481-485, J. Lab. Clin. Med., 1989,114.(6), 617-632 et Pharmacol. Rev., 1991,43 (1), 73-108).
Ainsi les composes selon i'invention sont utiles notamment dans le traitement des affections du systeme nerveux Central, du systeme cardiovasculaire et de la 15 sphere gastrique chez l'homme et chez l'animal.
La presente invention a pour objet des composes de formulē: 20
(I) 25 dans laquelle Rļ represente un atome d'halogene, un alkyle en C1-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4, un groupe benzyioxy, un groupe cyano, un groupe trifluoromethyle, un groupe nitro ou un groupe amino; 30 R2 represente un alkyle en Cj-Cg, un cycloalkyle en C3-C7, un cycloalcene en C5-C7, un phenyle non substitue ou substitue une ou plusieurs fois par un alkyle en C1-C4, un alcoxy en C4-C4, un halogene, un groupe trifluoromethyle, un groupe amino, ou R2 represente un nitrophenyle non substitue ou substitue une fois par un groupe trifluoromethyle ou une ou plusieurs fois par un alkyle en C4-C4 ou un halogene; R3 represente un atome d'hydrogene; 35 3 LV 10091 - R4 represente un groupe carbamoyle de formulē CONR5R7 ; - R5 represente un alkyle en C1-C4 ; un naphtyl-l ; un naphtyl-2 ; un dimethylamino-5 naphtyl-l; un phenyle non substitue ou substitue par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogšne, un alkyle en C1-C4, un groupe trifluoromethyle, un groupe amino libre ou substitue par un ou 2 alkyles en C4-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C4-C4, un alcenoxy en C2-C4, un alkylthio en C1-C4, un groupe trifluoromethoxy, un groupe benzyloxy, un groupe cyano, un groupe carboxy, un groupe alcoxycarbonyle en Cļ-C4, un groupe carbamoyle libre ou substitue par un ou deux alkyles en C1-C4 ou un groupe alkylamido en C4-C4, ou R5 represente un nitrophenyle. non substitue ou substitue une fois par un groupe trifluoromethyle ou un alcenoxy en C2-C4 ou une ou plusieurs fois par un halogene, un alkyle en C4-C4, uri alcoxy en (4-C4, un alkylthio en C1-C4, un groupe trifluoromethoxy ou un groupe benzyloxy; - Rg represente un alk*yle en Cļ-C6, ou R5 est semblable a R7 ; - R7 represente un groupe piperidin—4—yl ; un groupe azetidin-3-yl, lesdits groupes etant substitues ou non sur l'azote par un alkyle en C1-C4, par un benzyloxycarbonyle ou par un alcoxycarbonyle en C4-C4 ; un groupe (0¾ lui-meme substitue par un groupe pyridyl -2, -3 ou -4, par un groupe hydroxyle, par un groupe amino libre ou substitue par un ou deux alkyles en C1-C4, un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle en C1-C4, un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe carbamoyle libre ou substitue par un ou 2 alkyles en C1-C4; - ou R5 et R7 ensemble constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont lies un heterocycle choisi parmi: . la morpholine, . la thiomorpholine, . la thiazolidine ou la 2,2-dimethylthiazolidine non substituees ou substituees par Rg, . la piperazine non substituee ou substituee en 4 par un groupe R"g, . un cycle insature monoazote a 5 chatnons substitue par Rg ou un cycle sature monoazote a 3,4,5, 6 ou 7 chainons substitue par Rg et R9 ; - Rg represente R'g ou un groupe (CH2)r lui-meme substitue par un hydroxyle ou par un amino libre ou substitue par un ou deux alkyles en C1-C4 ; - R'g represente un groupe (CH2)q lui-meme substitue par un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle en C1-C4, un groupe benzyloxycarbonyle, un 5 4 groupe carbamoyle libre ou substitue par un hydroxyle ou par un ou 2 alkyles en C1-C4, ou un groupe aminocarbothioyle libre ou substitue par un ou 2 alkyles en C4-C4; - R"g represente R'g ou un groupe (CH2)2NH2 libre ou substitue par un ou deux alkyles en C1-C4; - R9 represente I'hydrogene, un halogene, un groupe (CH2)r ORļQ, un groupe (CH2)r NRļļ Rļ2> un groupe (CH2)S CONRjļ R'ļļ, un groupe azido; - Rļo represente l'hydrogene, un alkyle en C4-C4, un mesyle ou un tosyle; 10 - Rļļ, R'ļļ et Rļ2 representent chacun un hydrogene ou un alkyle en C1-C4 ou Rll represente l'hydrogene et Rļ2 represente un benzyloxycarbonyle ou un alcoxycarbonyle en C1-C4; - n represente 0,1 ou 2 ; - m represente 0,1 ou 2; - p represente 4,5 ou 6; 15 - q represente 0,1,2 ou 3 ; - r represente 0,1,2 ou 3, avec la limitation que r n'est pas nul lorsque Rg ou R9 est en position alpha de l'azote amidique intracyclique ; - s represente 0 ou 1; ainsi que leurs sels eventuels. 20 25
Les sels des composes de formulē (I) selon la presente invention comprennent ceux avec des acides mineraux ou organi^s qui permettent une separation ou une cristallisation convenable des composes de formulē (I), tēls que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandelique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables tēls que le chlorhydrate, l'hydrogenosulfate, le dihydrogenophosphate, le methanesulfonate, le maleate, le fumarate, le 2-naphtalenesulfonate. 30
Les sels des composes de formulē (I) comprennent egalement les sels avec des bases organiques ou minerales, par exemple les sels des metaux alcalins ou alcalino-terreux comme les sels de sodium, de potassium, de calcium, les sels de sodium et de potassium etant preferes, ou avec une amine, telle que le trometamol, ou bien les sels d'arginine, de lysine, ou de toute amine pharmaceutiquement acceptable.
Les composes (I) presentent une isomerie cis-trans autour de la liaison 2,3 de l'indoline. Les differents isomeres font partie integrante de l'invention. 35 5 LV 10091
Par convention, on appelle isomere cis, Ies composes (I) dans lesquels R2 et R4 sont du meme cote du cycle.
Par convention, on appelle isomere trans Ies composes (I) dans lesquels R2 et R4 sont chacun d'un cote du cycle.
(I) isomere cis (Rl)n N I SO< ^2 “ΌΗ «R-i a) m (CH2) R< isomere trans
En outre, Ies composes selon l'invention presentent 2 atomes de carbone asymetriques ou davantage lorsque R4 comprend 1 ou 2 carbones asymetriques.
Les isomeres optiques des composes (I) font partie de l'invention.
Dans la presente description et dans les revendications qui vont suivre, on entend par halogene un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ; par groupe alkyle on entend des groupeš hydrocarbones lineaires ou ramifies.
Des composes (I) preferes selon l'invention sont ceux dans lesquels au moms l'une des conditions suivantes est respectee : - Rļ represente un atome de chlore, de brome ou un groupe methoxy et n = 4; - R2 represente un chlorophenyle, un methoxyphenyle ou un cyclohexyle; 5 6 - R4 represente un groupe CONRgR7 dans lequel Rg et R7 ou NR5R7 ont l'une des defmitions suivantes: . NR6R7 represente un groupe pyrrolidino substitue en position 2 par un groupe (CH2)q lui-meme substitue par un groupe carboxyle ou carbamoyle avec q = 0,1,2 ou 3, . NRgR7 represente un groupe piperidino substitue en position 4 par un groupe amino, un alkylamino en C4-C4 ou un dialkylamino en C1-C4, . NRgR7 represente un groupe thiazolidino substitue par un groupe (CH2)q lui- meme substitue par un groupe carboxyle ou carbamoyle avec q = 0,1,2 ou 3. 10 . NR6R7 represente un groupe pyrrolidino substitue en 2 par un groupe (CH2)q lui-meme substitue par un groupe carboxyle ou carbamoyle avec q = 0,1,2 ou 3 et substitue en 4 par un groupe amino, un alkylamin0 en (4-C4 ou un dialkylamino en (4-C4. - Rg represente un alkyle en C1-C4 et R7 represente un groupe (CH2)r lui- 15 meme substitue par un groupe carboxyle ou un groupe carbamoyle avec r = 1,2 ou 3; - R5 represente un phenyle substitue en position 3 et 4 'ou en position 2 et 4 par un groupe methoxy, ou bien R5 represente un phenyle substitue en position 4 par un methyle; 20 - m = 0.
Particulierement preferes sont Ies composes (I) sous formē d'isomere cis.
Dans la description et dans Ies exemples, Ies abreviations suivantes sont utilisees. DCM : dichloromethane 25
Ether iso : ether isopropylique
AcOEt: acetate d'ethyle
MeOH: methanol
EtOH: ethanol
Ether: ether ethylique 30 DMF: dimethylformamide THF: tetrahydrofuranne TEA: triethylamine DMSO: dimethylsulfoxyde DIPEA: diisopropylethylamine DCC: N,N'-dicyclohexylcarbodiimide DBU : 1-8 diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene 35 7 LV 10091 TBD : triaza-1,5,7 bicyclo [4.4.0] dec-5-ene DBN : diaza-1,5 bicyclo [4.3.0] non-5-ene DMAP: dimethylamino-4 pyridine DMPU: dimethyl-l,3 oxo-2 hexahydropyrimidinone 5 TMEDA: tetramethylethylenediamine LDA: lithium diisopropylamide HMPA: hexamethylphosphoramide HOBT: hydroxy-l benzotriazole hydrate BOP : hexafluorophosphate de benzotriazolyloxy trisdimethylamino 10 phosphonium TFA: acide trifluoroacetique
Rea'ctif de Lawesson : bis (methoxy-4 phenyl)-2,4 dithia—1,3 disphosphetane-2,4.disulfure-2,4 Fc: point de fusion 15 Solution saline: eau saturee en chlorure de sodium
Carboglace : dioxyde de carbone solide ‘ CCM : chromatographie en couche mince CLHP ou HPLC: chromatographie liquide a haute performance ·* RMN : resonance magnetique nucleaire 20 s: singulet m: multiplet s.e.: singulet elargi d: doublet
Eau chlorhydrique : acide chlorhydrique'dilue, environ 1N 25 NaH a 80 % : dispersion d'hydnire de sodium dans l'huile minerale (Janssen
Chemica)
Me: methyle Et: ethyle iPr: isopropyle, Pr: propyle 30 iPentyl: isopentyle iBu: isobutyle tBu : tert-butyle, Bu : butyle Bz: benzyle Ph: phenyle 35 TA: temperature ambiante 8
La presente invention a egalement pour objet le procede de preparation des composes (I).
Cc procede est caractense en ce cjuc a) on fait reagir sur un derive d'amino-2 phenone de formulē : CO-R2
(Π) dans laquelle Rj, R2 et n ont Ies significations indiquees ci-dessus pour I, un derive sulfonyle de formulē:
Hal - S02 - (CH2)m - R5 (III) danslaquelle - Hal represente un halogene, de preference le chlore ou le brome, - m et R5 ont Ies significations indiquees ci-dessus pour (I); b) le compose ainsi obtenu de formulē:
est traite par un derive halogene de formulē :
Hal’ - CH2 COA (V) dans laquelle
Hal' represente un halogene preferentiellement le brome, et A represente soit le groupe NR5R7, soit le groupe OR dans lequel R est un tertiobutyle ou un benzyle; c) le cas echeant, lorsque A represente un groupe OR, l'ester ainsi obtenu de formulē: 9 (VI)' COR-
(RiV -N-CHUCOOR I zso. '2(ĢH2)m Rc LV 10091 10 est deprotege dans Ies conditions convenables; d) le cas echeant, l'acide ainsi obtenu a l'etape c) de formulē CORo 15 so: (CH2) (VI)” m 20 25 ou son chlorure.d'acide de formulē :
(VI) est traite par un compose HNR5R7 selon Ies techniques convenables du couplage amidiques; e) le compose ainsi obtenu a l'etape b) ou a l'etape d), de formulē: 30 COR' (Rl)n N-CH2CONR6R7 SOo (CH2) m (VI)
Rt 35 10 est cyclise en milieu basique pour preparer le compose (I) selon l'invention ; f) on separe eventuellement Ies isomeres cis et trans du compose (I) et, eventuellement, on separe Ies enantiomeres.
Les derives d'amino-2 phenone (II) sont connus ou preparēs par des methodes 5 connues, telles que celles decrites par A.K. Singh et al., Synth. Commun. 1986,16 (4), 485 et G.N. Walker J. Org. Chem., 1962, 27, 1929. Les amino-2 trifluoromethyl-2' benzophenones et Ies autres derives trifluoromethyles sont preparēs selon le brevet US 3 341 592.
Le chlorure de dimethoxy-2,4 benzenesulfonyle est preparē selon I Am. 10 Chem. Soc., 1952,74,2008.
Les derives sulfonyle de formulē (III) sont connus- ou preparēs par des methodes connues. Ainsi par exemple, le chlorure de dimethylamino-4 benzenesulfonyle est prepare selon C.N. Sukenik et al., J. Am. Chem. Soc., 1977, 99. 851-858 ; le chlorure de p-benzyloxybenzenesulfonyle est prepare selon la 15 demande de brevet europeen EP 229-566.
Le chlorure d'alcoxybenzenesulfonyle est prepare a partir de l'alcoxybenzene sulfonate de sodium, lui-meme prepare par action d'un halogenure d'alkyle sur l'hydroxybenzenesulfonate de sodium.
Les derives halogenes de formulē (V) sont connus ou preparēs par des 20 methodes connues, telles que celles decrites par A.I. Vogel : a Text Book of
Practical Organic Chemistry: Longman, 3rd ed. 1956, p. 383, ou G. Kirchner et al., J. Am. Chem. Soc., 1985,107,24,7072. L'etape a) du procede est realisee dans la pyridine par chauffage ā une temperature comprise entre la temperature ambiante et le point d'ebullition du 25 solvant pendant une periode de temps comprise entre quelques heures et quelques jours. On peut eventuellement operer en presence de dimethylaminopyridine que l'on utilise en quantite catalytique ou stoechiometrique. L'etape b) du procede est realisee entre le sulfonamide de formulē (IV) et le derive halogene de formulē (V), en exces, dans un solvant tel que le 30 dimethylformamide ou le dimethylsulfoxyde, sous une atmosphere inerte, a une temperature comprise entre 0*C et la temperature ambiante, pendant un temps compris entre quelques heures et 24 heures, en presence d'hydrure de sodium. * Lorsque le groupe -NR5R7 contient une deuxieme fonction amine, c'est a dire lorsque R5 et/ou R7 sont substitues par un groupe amino, on peut choisir d'utiliser 35 un derive halogene (V) de formulē Hal' - 0¾ - CO2R dans lequel R est un tertiobutyle ou un benzyle, pour preparer les intermediaires de formulē (VI)' puis 11 LV 10091 (VI)". Dans ce cas, l'etape c) pour la formation de l'acide de formulē (VI)" est effectuee par soit action de l'hydrogene en presence d'un catalyseur tel que le Palladium sur charbon lorsque R est le benzyle, soit en milieu acide, lorsque R est 5 le tertiobutyle, par exemple en presence de TFA, ou en presence d'acide bromhydrique dans l'acide acetique, ou bien en presence de ZnBr2 dans le DCM. L'etape d) est alors effectuee dans Ies conditions classiques du couplage amidique, par exemple en presence de BOP ou de HOBT et de DCC.
Les composes HNR5R7 sont connus ou preparēs par des methodes connues. A 10 15 titre d'exemple, la synthese stereospecifique des acides (R) et (S) pyrrolidin—2—yl acetique est effectuee selon H. Rueger et al. dans Heterocycles, 1982,19 (9), 1677 a partir d'un derive de la proline de configuration appropriee La preparation du N-Boc dehydro-3,4 (a)prolinate de methyle est effectuee selon J.R. Dormoy, Synthesis, 1982, 753. La preparation de derives optiquement pUrs de l'acide pipecolique est decrite par exemple dans Tetrahedron, 1992, 48 (3) 431-442 et Tetrahedron, 1991,47 (24) 4039-4062.
La preparation des derives de l'acide aziridine carboxylique est effectuee selon K. Nakajima et al. dans Buli. Chem. Soc. Jap., 1978,51 (5), 1577. · 20 L'etape e) du procede s'apparente a une reaction d'aldolisation : le groupement methylene en α de l'amide est deprotone, puis la fonction carbonyle de la phenone agit comme un electrophile inteme, ce qui conduit ā la cyclisation avec apparition de deux carbones asymetriques (C*).
On peut schematiser la reaction comme suit: 25 30
35 5 12 10 15 - 20 25 . 30
Les principes de la reaction d'addition aldolique ont ete revus par C.H. Heathcock dans Asymetric Synthesis, vpl.-3 : Stereodifferentiating additions reactions, part B,' 111-112; Academic Press, 1984, J.D. Morrison ed. II est connu que la reaction aldolique d'anions d'amides achirales conduit a la formation de 2 diastereoisomeres racemiques de P~hydroxy amides dans un rapport qui depend largement des conditions experimentaleš utilisees. Parmi ces conditions, on peut citer: la nature de la base minerale ou organique utilisee, la nature des cations ou contre-ions, la presence eventuelle d'additifs dans le milieu reactionnel, le solvant, la temperature de la reaction, ainsi que la structure du compose qui subit cette reaction. Lorsque les groupes et R7 ne comportent par de fonction hydrolysable en milieu alcalin, on peut utiliser la soude dans l'eau, en presence d'un cosolvant, avec ou sāns l'ajout d'un catalyseur de transfert de phase ; on peut egalement utiliser un hydroxyde d'ammonium quatemaire, par exemple l'hydroxyde de benzyltrimethylammonium dans le methanol. Pour effectuer cette reaction d'aldolisation, on peut egalement utiliser des bases organiques, par exemple: - des guanidines comme le triaza-1,5,7 bicyclo [4.4.0] dec-5-ene, - des amidines comme le diaza-1,8 bicyclo [5.4.0] undec-5-ene ou le diaza-1,5 bicyclo [4.3.0] non-5-ene, dans un solvant ou un melange de solvants choisis parmi, par exemple, le benzene, le THF, le dichloromethane, le methanol, le dimethylformamide ; la reaction est effectuee sous atmosphere inerte entre -10*C et 110*C; la quantite de base utilisee est au moins stoechiometrique ; on peut egalement effectuer la reaction sāns solvant, a la temperature du bain. Preferentiellement, l'etape e) du procede selon l'invention est effectuee en presence de diaza-1,8 bicyclo[5.4.0]undec-5-ene (DBU) dans un solvant tel que 35 13 LV 10091 le dichloromethane ou le methanol, a une temperatūra comprise entre -10*C et la temperatūra de reflux du solvant.
On peut egalement utiliser un alcoolate d'alcool primaire, secondaire ou tertiaire avec le lithium, le sodium, le potassium, le calcium ou le magnesium. 5 L'alcoolate est utilise en quantite catalytique ou stoechiometrique dans un solvant anhydre, par exemple un alcool (eventuellement en presence d'un * cosolvant tel que le THF), ou bien en quantite stoechiometrique dans le THF, le DMF ou le DMSO, eventuellement en presence d'ethers-couronne, par exemple le .dicyclohexyl-18 crown-6 ; la reaction est effectuee entre -15*C et 80*C. 10 L'emploi d'amidure de type RR'NLi ou RR' NMgBr, dans lesquels R et R' sont des radicaux monovalents, comme aģent de deprotonation est une methode de formation d'enolates d'amides, mtermediaires de la reaction d'aldolisation ; cette methode a ete revue recemment par R.E. Ireland et al., J. Org. Chem., 1991, 56, 650. Le solvant de la reaction peut etre le benzene, l'hexane ou le THF, utilise 15 anhydre, sous atmosphere inerte. On peut ajouter des adjuvants comme LiF, LiCl,
LiBr, Lil, LiBu, TMEDA, DMPU, HMPA ou ether couronne. (M. Murakate et al., J. Chem. Soc. Commun., 1990,1657). A titra d'exemple, on peut citer l'utilisation du diisopropylamidure de lithium entre -78*C et -30*C dans la THF anhydre, sous atmosphere inerte ou dans le THF en presence· d'additifs tēls que la 20 tetramethylenediamine, DMPU ou HMPA par exemple. D'autres amidures connus et utilisables sont, par exemple, le cyclohexylamidure de lithium, le tetramethyl-2,2,6,6 cyclohexylamidure de lithium. On peut egalement preparer d'autres amidures, par action de la quantite necessaire de butyllithium dans l'hexane sur des amines secondaires lineaires ou cycliques, la reaction se faisant dans l'un des 25 solvants citēs ci-dessus.
Enfin diverses publications decrivent des amidures d'amines secondaires optiquement actives : L. Duhamel et al., Buli. Soc. Chim. France, 1984, II, 421 ; J.K. Whitesell et al., J. Org. Chem., 1980, 45, 755 ; M. Murakata et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1990,1657 ; M. Yamaguchi, Tetrahedron Lett., 1986, 27 30 (8), 959 ; P.J. Cox et N.S. Simpkins, Tetrahedron : Asymmetry, 1991,2 (1), 1.
Les silylamidures de lithium, de sodium ou de potassium constituent un autre groupe de bases utilisables parmi lesquelles on peut citer : (Me3Si)2NLi, (Me2PhSi)2NLi, (Et3Si)2NLi, (Me3Si)2NK, (Me3Si)2NNa.
On peut egalement utiliser des amidures mixtes tēls que decrits par Y. 35 Yamamoto, Tetrahedron, 1990, 46, 4563, par exemple, le sel de lithium de N- (trimethylsilyl) benzylamine, ou un analogue dans lequel la benzylamine est 5 14 remplacee par une amine, primaire chirale comme la (R) ou la (S) a-methylbenzylamine.
Lorsque le compose de formulē (I) a preparer possede 2 atomes de carbone asymetriques, l'utilisation d'amidures ou d'alcoolates chiraux ā l'etape e) permet un enrichissement enantiomerique de chacun des stereoisomeres cis ou trans. On determine alors la proportion de chacun des enantiomeres par dosage sur une colonne chirale de chromatographie liquide a haute performance. 10
Lorsque le compose de formulē (I) ā preparer possede 3 ou 4 atomes de carbone asymetriques, l'etape de cyclisation c) peut s'accompagner d'un . enrichissement diastereoisomerique et l'utilisation d'une base chirale appropriee permet de modifier cet enrichissement diastereoisomerique. A l'etape f) Ies isomeres geometriques cis et trans du compose (I) formēs sont extraits par Ies methodes classiques et separes par chromatographie ou cristallisation fractionnee. 15
Eventuellement, on separe Ies isomeres optiques de chacun des isomeres cis et trans, par exemple, par chromatographie preparative sur une colonne chirale suivie eventuellement d'une cristallisation fractionnee ou par formation d'un sel optiquement actif en presence d'un acide ou d'une base chirales convenablement choisis. 20
Ainsi, lorsque le compose selon l'invention possede 2 atomes de carbone asymetriques, Ies enantiomeres peuvent etre separes par CLHP chirale.
Lorsque le compose selon l'invention possede 3 ou 4 atomes de carbone asymetriques, on peut separer Ies diastereoisomeres en utilisant Ies methodes de chromatographie et Ies methodes de cristallisation fractionnee. 25
Pour differencier et caracteriser l'isomere cis et l'isomere trans d'un compose (I), plusieurs methodes sont possibles. Lorsque R3 est l'hydrogene, on effectue une analyse comparative par RMN a haut champ (250 Mhz), assortie par exemple de l'etude de l'effet Overhauser (N.O.E.) entre, par exemple, le proton de rindoline (R3 = H) et le proton de l'hydroxyle. 30
Les spectres IR de l'isomere cis et de l'isomere trans en solution dans le DCM sont differents. L'isomere cis presente le plus souvent une forte bande d'absorption fine et symetrique vērs 3550-3520 cm_l, due a la vibration de l'hydroxyle, alors que l'isomere trans ne presente aucune bande de vibration resolue dans cette region.
Grāce aux donnees recueillies, on a constate que l'isomere cis est en general le plus mobile en CCM sur une plaque d'oxyde d'alumine (60F254 neutral, Type E, 35 15 LV 10091
Merck), en eluant par du DCM contenant des proportions variables d'AcOEt. De meme, par chromatographie sur colonne d'alumine (oxyde d'alumine 90, granulometrie 0,063-0,200 mm), l'isomere cis est elue le plus souvent le premier, l'eluant etant du DCM contenant des proportions variables d'AcOEt ou de MeOH.
Ainsi l'isomerie cis ou trans d'un compose (I) selon l'invention peut le plus souvent etre dēterminee par une methode analytique. On procede egalement par analogie entre des composes voisins ou entre des composes preparēs l'un a partir de l'autre.
La configuration absolue de certains composes selon l'invention a ete determinee par une analyse aux rayons X. Par deduction en en prenant en compte la valeur du pouvoir rotatoire, on peut connaitre egalement la configuration absolue d'autres composes obtenus de maniere analogue.
On peut preparer un' compose (I) dans lequel Rj est un groupe amino et/ou un compose dans lequel R5 represente un groupe phenyle substitue par un amino, par transformation d'un compose (VI) obtenu a l'etape b) dans lequel Rļ est un groupe nitro et/ou R5 est un groupe phenyle substitue par un nitro, Ies autres substituants ayant Ies valeurs souhaitees pour (I), par hydrogenation catalytique, par excmple en presence de Palladium sur charbon, de Rhodium sur alumine ou de Nickel de Raney.
Les composes (I) dans lesquels Ies substituants Rg et/ou R7 ou le groupement NRgR7 comprennent un groupe alcoxycarbonyle en C1-C4, permettent d'obtenii, par hydrolyse de l'ester, les composes (I) dans lesquels Rg et/ou R7 ou le groupement NRgR7 comprennent un groupe carboxyle, les autres substituants de (I) etant inchanges. De plus, les composes dans lesquels Rg .et/ou R7 ou NRgR7 comprennent un groupe carboxyle, permettent d'obtenir par une reaction classique de couplage amidique, les composes (I) dans lesquels Rg et/ou R7 ou le groupement NRgR7 comprennent un groupe carbamoyle libre ou substitue par un ou deux alkyles en C1-C4, les autres substituants etant identiques.
Enfin, les composes (I) dans lesquels Rg et/ou R7 ou le groupement NRgR7 comprennent un groupe carbamoyle permettent d’obtenir par un rearrangement d'Hofmann, les composes (I) dans lesquels Rg et/ou R7 ou le groupe NRgR7 comprennent un groupe amino, les autres substituants etant identiques (J. Org. Chem., 1979,44(10), 1746).
Ainsi selon la presente invention le procede de preparation des composes (I) dans lesquels Rg et/ou R7 ou le groupement NRgR7 comprennent un groupe 5 16 amino libre ou substitue par un ou deux alkyles en C4-C4, peut presenter deux variantes: i) on effectue l'etape b) du procede en traitant le compose (IV) obtenu ā l'etape a) avec un derive halogene (V) de formulē Hal' - CH2 CONR5R7 dans laquelle R5 et/ou R7 ou le groupement NR6R7 comprennent un groupe precurseur de 10 l'amine, par exemple un carboxyester, un carboxy ou un carbamoyle ; on effectue ensuite l'etape de cyclisation e) puis on transformē le groupe precurseur de l'amine en amine, par exemple on hydrolyse le groupe carboxyester du compose (I) ainsi obtenu en un groupe carboxy, celui-ci est ensuite transformē en un groupe carbamoyle puis en un groupe amino par le rearrangement d'Hofmann. ii) on effectue l'etape b) en traitant le compose (IV) obtenu ā l'etape a) par un derive halogene (V) de formulē Hal' - CH2COOR dans laquelle R represente un benzyle ou un tertiobutyle ; on deprotege l'ester du compose (VI)' ainsi obtenu par 15 un traitement approprie, selon l'etape c) ; puis on effectue un couplage avec le compose HNR5R7 dans lequel le groupe amino de R5 et/ou R7 est eventuellement protege ; le compose (VI) ainsi obtenu est ensuite cyclise selon l'etape e) ; et, eventuellement on prepare le compose (I) dans lequel le groupe amino est libre par deprotection de l'amine.
Les composes (I) dans lesquels Ies groupes R5 et/ou R7 ou le groupe NR^R7 20 comprennent un groupe benzyloxycarbonyle ou alcoxycarbonyle comme substituant d'une fončtion amine permettent d'obtenir les composes (I) dans lesquels la fončtion amine est libre, les autres substituants etant identiques. 25
Les composes de formulē (VI) utiles comme intermediaires pour la preparation des composes (I) selon l'invention sont nouveaux et font partie de l'invention. De meme, les composes (VI)' et (VI)" sont nouveaux et font partie de l'invention. Ainsi la presente invention a egalement pour objet les composes de formulē : 30 (Rl)n C0R2 N-CH2 COA' I z s°2 (ĢH2)m Re 6 dans laquelle A' represente un groupe-ehoisi parmi: NR5R7, OH, OtBu, OBz; 35 17 LV 10091 - Rļ represente un atome d'halogene, un alkyle en C1-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C4-C4, un groupe benzyloxy, un groupe cyano, un groupe trifluoromethyle, un groupe nitro ou un groupe amino; - R2 represente un alkyle en Cļ-Cg; un cycloalkyle en C3-C7, un cycloalcene 5 en C5-C7, un phenyle non substitue ou substitue une ou plusieurs fois par un alkyle en C1-C4, un alcoxy en C1-C4, un halogene, un groupe trifluoromethyle, un groupe amino, ou R2 represente un nitrophenyle non substitue ou substitue une fois par un groupe trifluoromethyle ou une ou plusieurs fois par un alkyle en (4-C4, un alcoxy en C1-C4 ou un halogene ; 10 - R5 represente un alkyle en (4-C4 ; un naphtyl-l ; un naphtyl-2 ; un dimethylamino-5 naphtyl-l ; un phenyle non substitue ou substitue par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogene, un alkyle en C1-C4, un groupe trifluoromethyle, un groupe amino libre ou substitue par un ou 2 alkyles ‘ ~ en C4-C4, un hydroxyle, un alcoxy en (4-C4, un alceiioxy en C2-C4, un 20 alkylthio en C1-C4, un groupe trifluoromethoxy, un groupe benzyloxy, un groupe cyano, un groupe carboxy, un groupe alcoxycarbonyle en C4-C4, un groupe carbamoyle libre ou substitue par un ou deux alkyles en C1-C4 ou un groupe alkylamido en C1-C4, ou R5 represente un nitrophenyle non substitue ou substitue une fois par un groupe trifluoromethyle ou un alcenoxy en C2-C4, ou une ou plusieurs fois par un halogene, un alkyle en C1-C4, un alcoxy en C1-C4, un alkylthio en C1-C4, un groupe trifluoromethoxy ou un groupe benzyloxy; - R5 represente un alkyle en Cj-Cg, ou Rg est semblable a R7 ; 25 - R7 represente un groupe piperidin-4-yl ; un groupe azetidin-3-yl, lesdits groupes etant substitues ou non sur l'azote par un alkyle en Cļ-C4} par un benzyloxycarbonyle ou par un alcoxycarbonyle en C1-C4 ; un groupe (CH2)r lui-meme substitue par un groupe pyridyl -2, -3 ou -4, par un groupe hydroxyle, par un groupe amino libre ou substitue par un ou deux alkyles en C1-C4, un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle en (4-C4, un groupe 30 benzyloxycarbonyle, un groupe carbamoyle libre ou substitue par un ou 2 alkyles en (4-C4; - ou Rg et R7 ensemble constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont lies un heterocycle choisi parmi: . la morpholine, . la thiomorpholine, . la thiazolidine ou la 2,2-dimethylthiazolidine substitue ou non par Rg, 35 18 . la piperazine non substituee ou substituee en 4 par un groupe R"g ; .un cycle insature monoazote a 5 chainons substitue par Rg ou . un cycle sature monoazote a 3,4,5, 6 ou 7 chainons substitue par Rg et R9 ; - Rg represente R'g ou un groupe (CH2)r lui-meme substitue par un hydroxyle 5 ou par un amino libre ou substitue par un ou deux alkyles en C4-C4; - R'g represente un groupe (CH2)q lui-meme substitue par un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle en C1-C4, un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe carbamoyle libre ou substitue par un hydroxyle ou par un ou 2 alkyles eņ C1-C4, ou un groupe aminocarbothioyle libre ou substitue par un hydroxyle 10 ou par un ou 2 alkyles en C1-C4; - R"g represente R'g ou un groupe (CH2)2NH2 libre ou substitue par un ou deux alkyles en (4-C4; - R9 represente l'hydrogene, un halogene, un groupe (CH2)r ORjo> un groupe (CH2)r NRll Rl2>un groupe (CH2)s CONRjļ R'ļļ, un groupe āzido; 15 - RļQ represente l'hydrogene, un alkyle en C1-C4, un mesyle ou un tosyle; - Rļļ, R'n et Rļ2 representent chācun un hydrogene ou un alkyle en C1-C4 ou Rļļ reprčsente l'hydrogene et Rļ2 represente un benzyloxycarbonyle ou un alcoxycarbonyle en C1-C4; - n represente 0,1 ou 2; 9Ω υ - m represente 0, -1 ou 2 ; - p represente 4,5 ou 6 ; - q represente 0,1,2 ou 3 ; - r represente 0,1,2 ou 3, avec la limitation que r n'est pas nul lorsque Rg ou R9 est en position alpha de l'azote amidique intracyclique ; - s represente 0 ou 1.
Selon un autre aspect de la presente invention, Ies composes (I) selon l'invention, dans lesquels soit R7, soit le groupement NR$R7 comprend un groupement carboxyle sont utiles pour la preparation de composes analogues decarboxyles. 30
Ainsi, l'mvention conceme selon cet aspect l'utilisation de composes de formulē (Γ): 35 19 5
LV 10091 10 dans laquelle Rj, R2, R3, R5, m et n ont Ies significations donnees plus haut pour Ies composes de formulē (I)
Ryi represente un alky le eri Cj-Cg,
Rvii represente un groupe (CH2)rCOOH avec r = 1,2 ou 3. ou Ryi et R\qi ensemble avec l'atome d'azote auquel ils šont lies constituent 15 un heterocycle choisi pārmi: . la thiazolidine ou la 2>2-dimethylthiazolidine substituees par un groupe (CH2)qCOOH, . la piperazine substituee en 4 par un groupe (CH2)q-COOH, 20 . un cycle insature monoazote a 5 chainons substitue par un groupe (CH2)qCOOH, . un cycle sature monoazote a 3, 4, 5, 6 ou 7 chainons substitue par un groupe (CH2)qCOOH, avec q = 0,1,2 ou 3, 25 pour la preparation d'un compose de formulē (1)" ayant la meme configuration autour de la liaison 2,3 de rindoline que le produit de depart 30
35 5 20 dans laquelle: - Rļ,R2, R3, R5, m et n sont tēls que definis ci-dessus, - R'vi represente un alkyļe en Cj-Cg, “ R'VII represente le groupe (CH2)rH, ou R'vi et R'vil ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont lies constituent un heterocycle choisi parmi: . la thiazolidine ou la 2,2-dimethylthiazolidine substituee par un groupe (CH2)qH, ..la piperazine substituee en 4 par un groupe (CH2)q H, 10 . un cycle insature monoazote a 5 chainons substitue par un groupe (CH2)qH, . un cycle sature monoazote a 3,4,5,6 ou 7 chainons substitue par un groupe (CH2)qH.
La reaction de decarboxylation radicalaire est effectuee selon D.H.R. Barton et al. dans J. Chem. Soc; Chem. Commun.; 1984,1298. 15 L'affinite des composes selon l'invention pour Ies recepteurs de la vasopressine a ete determinee in vitro en utilisant la methode decrite dans J. Biol. Chem., 1985, 260 (5), 2844-2851. Cette methode consiste ā etudier le deplacement de la vasopressine tritiee fixee aux sites Vļ de membranes de foie de rats. Les 20 concentrations inhibitrices de 50 % (Cl5o).de la fixation de la vasopressine tritiee des composes selon l'invention sont faibles, allant jusqu'a 10“^M. 25
Par ailleurs, on a mesure l'inhibition de l'agregation plaquettaire induite par la vasopressine sur un plasma humain riche en plaquettes (PRP humain) en utilisant la methode decrite dans Thrombosis Res., 1987, 45, 7-16. Les composes selon l'invention inhibent l'agregation induite par des concentrations 50 a 100 nM de vasopressine avec des DI50 (doses inhibitrices) faibles, allant jusqu'a 10"^M. Ces resultats montrent l'activite antagoniste des recepteurs Vļ des composes selon l'invention. L'affinite des composes (I) selon l'invention pour les recepteurs V2 a ete 30 mesuree selon une methode adaptee de P. Crause et al., Molecular and Cellular Endocrinology, 1982,28,529-541.
Les composes selon l'invention de configuration cis autour de la liaison 2,3 de l’indoline ont une selectivite marquee pour les recepteurs Vļ. L'affinite des composes (I) selon l'invention pour les recepteurs de l'ocytocine a ete determinee in vitro par deplacement de l'ocytocine tritiee fixee aux recepteurs d'une preparation membranaire de glandes de rātes gestantes. Les CI50 des composes selon l'invention sont faibles, comprise entre 10-^M et 10”8m. 35 21 LV 10091
Les composes selon l'invention sont actifs apres administration par differentes voies, notamment par voie orale.
Aucun signe de toxicite n'est observe avec ces composes aux doses pharmacologiquement actives.
Ainsi les composes selon l'invention peuvent etre utilises dans le traitement ou la prevention de differentes affections vasopressine-dependantes, notamment les affections cardiovasculaires, comme l'hypertension, 1'insuffisance cardiaque, la trombose, ou le vasospasme coronaire, en particulier chez le fumeur ; les affections du systeme nerveux Central, les oedemes cerebraux, les etats psychotiques, les troubles de l'appetit, les troubles de la memoire, par exemple ; les affections du systēme rēnai comme le vasospasme rēnai, la necrose du cortex rēnai ; les affections du systeme gastrique, par exemple les.ulceres ou encore le syndrome de la secretion inappropriee de l'hormone antidiuretique (SIADH). - Les composes selon l'invention peuvent aussi etre utilises comme antiemetiques, notamment dans le mal des transports ainsi que comme aģents antiproliferatifs, par exemple dans le cancer ou l'atherosclerose.
Chez la femme, les composes selon l'invention peuvent egalement etre utilises pour traiter la dysmenorrhee ou le travail premature.
La presente invention a egalement pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'un compose selon l'invention ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable et des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la formē pharmaceutique et le mode d'administration souhaite.
Dans les compositions pharmaceutiques de la presente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanee, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratracheale, intranasale, transdermique ou rectale, les principes actifs de formulē I ci-dessus, ou leurs sels eventuels, peuvent etre administrēs sous formēs unitaires d'administration, en melange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux etres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formēs unitaires d'administration appropriees comprennent les formēs par voie orale telles que les comprimes, les gelules, les poudres, les granules et les Solutions ou suspensions orales, les formēs d'administration sublinguale, buccale, intratracheale, intranasale, les formēs d'administration sous-cutanee, intramusculaire ou intraveineuse et les formēs d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composes selon l'invention dans des cremes, pommades ou lotions. 22
Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou therapeutique desire, la dose de principe actif peut varier entre 0,01 et 50 mg par kg de poids du corps et par jour.
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 a 1000 mg, de preference de 1 ā 500 mg, d'ingredients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette 5 dose unitaire peut etre administree 1 a 5 fois par jour de faqon a administrer un dosage joumalier de 0,5 a 5000 mg, de preference de 1 a 2500 mg.
Lorsqu'on prepare une composition solide sous formē de comprimes, on melange l'ingredient actif principal avec un vehicule pharmaceutique tel que la gelatine, l'amidon, le lactose, la stearate de magnesium, le talc, la gomme arabique 10 ou analogues. On peut enrober Ies comprimes de saccharose, d'une derive cellulosique, ou d'autres matieres appropriees ou encore on peut Ies traiter de telle sorte qu'ils aient une activite prolongee ou retardee et qu'ils liberent d'une fagon continue une quantite predeterminee de principe actif.
On obtient une preparation en gelules en melangeant l'ingredient actif- avec un 15 diluant et en versant le melange obtenu dans des gelules molles ou dūres.
Une preparation sous formē de sirop ou d'elixir ou pour l'administration sous formē de gouttes peut contenir l'ingredient actif conjointement avec un edulcorant acalorique de preference, du methylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un aģent donnant du gout et un colorant approprie. 20 Les poudres ou Ies granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingredient actif en melange avec des aģents de dispersion ou des aģents mouillants, ou des aģents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de meme qu'avec des edulcorants ou des correcteurs du gout.
Pour une administration rectale, on recourt a des suppositoires qui sont preparēs 25 avec des liants fondant ā la temperature rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyethyleneglycols.
Pour une administration parenterale, on utilise des suspensions aqueuses, des Solutions salines isotoniques ou des Solutions steriles.et injectables qui contiennent des aģents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, 30 par exemple le propyleneglycol ou le butyleneglycol.
Le principe actif peut etre formulē egalement sous formē de microcapsules, eventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Les compositions de la presente invention peuvent contenir, a cote des produits de formulē I ci-dessus ou d'un des sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres 35 principes actifs qui peuvent etre utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiqUees ci-dessus. 23 LV 10091
Ainsi, la presente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant plusieurs principes actifs en association dont l'un est un compose selon l'invention.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Les composes sont caracterises par leur point de fusion (PC) (ou leur point d'ebullition Eb) et/ou leur spectre RMN enregistre a 200 mHz dans le DMSO, et/ou leur pouvoir rotaire (aD) mesure ā 25*C (sauf indication contraire).
La valeur du pouvoir rotatoire mesuree est dependante de la quantite de solvant residuel presente dans le produit prepare.
Sauf indication contraire, l'appellation "isomere cis" ou "isomere trans" signifie que le compose isole est un melange d'enantiomeres, soit de configuration cis, soit de configuration trans.
La purete.optique des composes est etudiee par chromatographie liquide a haute perfprmance (CLHP). ' EXEMPLE 1 N-methyl N-methoxycarbonylmethyl bromo-5 (fluoro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline-2 carboxamide, isomere cis. A) N-bromoacetyl sarcosinate de methyle.
Ce compose est prepare selon T.D. Harris et al. dans J. Heterocyclic Chem., 1981,18,423. B) bromo-5 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonamido)-2 fluoro-2' benzophenone.
On chauffe a 85*C pendant 48 heures dans 120 ml de pyridine seche 20 g d'amino-2 bromo-5 fluoro-2' benzophenone en presence de 20 g de chlorure de dimethoxy-3,4 phenylsulfonyle. On refroidit, verse dans de l'eau glacee, filtrē le solide, extrait le solide par AcOEt, lave la phase organique par de l'eau, une solution d'acide chlorhydrique (1N), de l'eau, puis de l'eau saline. Apres sechage sur sulfate de magnesium et evaporation du solvant sous vide, on obtient un solide qui est recristallise dans DCM/ether iso. m = 28 g
Fc = 125-128'C. C) bromo-5 [N-(dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl) N-(N'-methyl N'- methoxycarbonylcarbamoylmethyl)] amino-2 fluoro-2' benzophenone.
On dissout dans le DMF anhydre a 0*C sous argon, 3,5 g du compose prepare a l'etape B et l'on ajoute 250 mg d'hydrure de sodium ā 80 % ; apres 15 minūtes, on ajoute 4,85 g du compose prepare a l'etape A et on laisse sous agitation a TA 24 pendant 12 heures. On verse le milieu reactionnel sur de l'eau, filtrē le solide, puis on dissout le solide dans AcOEt, lave la phase organique par de l'eau puis par de l'eau saline et evapore le solvant sous vide. On filtrē l'huile obtenue sur silice en eluant par un melange DCM/AcEOt (85/15 ; v/v). On recristallise dans un melange DCM/ether iso/MeOH. m = 3,2 g Fc = 136-137‘C. D) N-methyl N-methoxycarbonylmethyl bromo-5 (fluoro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline-2 carboxamide, isomere cis. 3,2 g de produit obtenu a l'etape precedente sont dissous dans DCM (3ml), on ajoute 750 mg de DBU et laisse sous agitation a TA pendant 24 heures. Le milieu reactionnel est verse sur une colonne de silice; en eluant par DCM/AcOEt (90/10; v/v) on obtient un produit qui est le melange des 2 isomēres (cis et trans) du* compose attendu. Ce produit est triture dans un melange hexane-ether iso et on filtrē le solide obtenu. Les jus de filtration sont chromatographies sur une colonne d'alumine preequilibree dans un melange DCM/AcOEt (70/30 ; v/v). On elue le compose le moins polaire par un melange DCM/AcOEt (60/40 ; v/v) puis on le recristallise dans le iņelaņge DCM/hexane/ether iso.
Fc = 95*C avec degagement gazeux. EXEMPLES 2 et 3 [(benzyloxycarbonyl-4) piperazin-l-yl]-carbonyl-2 chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline, isomere cis et isomere trans. A) bromacetyl-l (benzyloxycarbonyl)-4 piperazine.
On refroidit a 0*C un melange de 22 g de benzyloxycarbonyl-4 piperazine et de 10,1 g de triethylamine dans 200 ml d'ether. On ajoute en 30 minūtes 20,2 g de bromure de bromacetyle dans 100 ml d'ether et on laisse revenir a TA. Apres 4 heures, ie milieu reactionnel est lave a l'eau, seche, concentre puis on chromatographie sur silice. Le melange DCM/AcOEt (95/5 ; v/v) elue le compose attendu qui est recristallise dans DCM/ether iso. m = 9 g
Fc = īoo-iorc. B) dichloro-2',5 (dimethoxy-3,4 phenylsulfomanido)-2 benzophenone.
On chauffe dans la pyridine pendant une nuit ā 100*C, 5,6 g d'amino-2 dichloro-2',5 benzophenone et 5 g de chlorure de dimethoxy-3,4 phenylsulfonyle. 25 LV 10091
On evapore la pyridine a siccite, ajoute de I’eau, et extrait par de l'acetate d'ethyle contenant un peu de DCM. Apres lavages a I'eau et sechage sur sulfate de sodium, on evapore sous vide et recristallise 7,7 g du produit attendu dans le melange DCM/AcOEt. 5 Fc = 164*C. C) dichloro-2',5 [N-(dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-N-(benzyloxycarbonyl-4 piperazin-l-yl carbonylmethyl)] amino-2 benzophenone. 2,3 g de la benzophenone prepare a l'etape B sont places dans 10 ml de DMF et traites par 200 mg d'hydrure de sodium a 80 % dans l'huile. Apres 30 minūtes, on 10 ajoute 5,3 g du compose prepare a l'etape A et l'on agite 60 heures ā ΤΑ. On verse le milieu sur de I'eau, filtrē le precipite, on' le reprend par DCM, on sēche puis concentre et chromatographie sur silice. Le melange DCM/AcOEt (90/10 ; v/v) elue le produit attendu qui cristallise dans le melange DCM/ether iso. m = 2 g - 15 Fc = 173-175*C. - D) [(benzyloxycarbonyl-4) piperazin-l-yl]-carbonyl-2 chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline, isomere cis et isomere trans. 1 g du compose obtenu a l'etape precedente est mis en suspension dans 20 ml 20 de methanol et 20 ml de THF et traite par 75 mg de methylate de sodium. Apres 2 heures, on neutralise par addition d'un peu de carboglace, concentre ā sec puis reprend par de I'eau ; on extrait ensuite par du DCM, seche et concentre. Le produit brut est chromatographie sur alumine, le melange DCM/AcOEt (80/20 ; v/v) elue successivement Ies 2 isomeres. 25 L'isomere le moins polaire est recristallise du melange DCM/hexane. Ce compose est l'isomere cis. m = 262 mg Fc .= 169-179'C. L'isomere le plus polaire est recristallise du melange DCM/ether iso. 30 m = 200 mg
Fc = 209-211*C. EXEMPLE 4
Chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 (piperazin-l-ylcarbonyl)-2 indoline, isomere cis. 35 200 mg de l'isomere cis prepare a l'exemple precedent sont mis en solution dans 10 ml d'ethanol et 5 ml de THF et hydrogenolyse ā TA en presence de Pd/C a 26 10 %.Apres 30 minūtes, on filtrē le milieu sur Celite ®, concentre Ies jus de filtration puis on chromatographie sur silice. Le melange MeOH/DCM (10/90 ; v/v) elue le produit attendu que l'on recristallise du melange DCM/ether iso. m = 110 mg 5 Fc = 230-233’C. EXEMPLES 5 et 6
Chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 morpholinocarbonyl-2 indoline, isomere cis et isomere trans. A) dichloro-2',5. [N-dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl-N- 10 (moipholinocarbofiylmethyl)] amino-2 benzophenone. 5 g de dichloro-2',5 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonamido)-2 benzophenone sont traites par 350 mg d'hydrure de sodium a 80 % dans 30 ml de DMF a TA, pendant 20 minūtes. On ajoute 4,5 g de bromacetamide de morpholine puis on agite ā TA pendant 48 heures. Le milieu est verse sur de l'eau, le precipite filtrē, 15 on le dissout dans DCM, seche et concentre. On recristallise le produit formē dans le melange DCM/ether iso. On obtient 5,4 g.
Fc =173-176*C. . B) Chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 morpholinocarbonyl-2 indoline, isomere cis. 20 1 g du produit obtenu ā l'etape precedente est solubilise dans le melange methanol (10 ml) THF (20 ml) et traite par 92 mg de methylate de 'sodium ā TA pendant 1 heure. On neutralise le milieu par de la carboglace, evapore en partie Ies solvants, reprend par de l'eau, extrait au DCM, seche, concentre et chromatographie sur alumine. Le melange DCM/AcOEt (70/30 ; v/v) elue 25 l'isomere le moins polaire qui est recristallise du melange DCM/ether iso. m = 215 mg : isomere cis Fc = 260-264*C. C) Chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 morpholinocarbonyl-2 indoline, isomere trans. 30 Par la chromatographie de l'etape precedente, on recueille un produit plus polaire en eluant par le melange AcOEt/MeOH (90/10 ; v/v). Apres recristallisation dans la melange DCM/ether iso, on obtient: m = 513 mg: isomere trans Fc = 240-24rC. 35 27 LV 10091 EXEMPLE 7 N-methyl N-carboxymethyl bromo-5 (fluoro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline-2 carboxamide, isomere cis.
On dissout 200 mg du compose prepare a l'exemple 1 dans 3 ml de MeOH et 1 5 ml d'eau contenant 13 mg de soude. Apres 24 heures sous agitation a TA, on ajoute une goutte de soude concentree pour terminer la reaction, puis apres 15 minūtes on acidifie ā pH 3 par addition d'une solution de sulfate acide de potassium. On ajoute de l'eau, extrait par AcOEt, lave a l'eau, seche sur sulfate de magnesium et evapore le solvant sous vide. Le produit obtenu est recristallise dans 10 DCM/ether iso.
Fc = 206-208*C. EXEMPLES 8 et 9 chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phēnylsulfonyl)-l hydroxy-3 (ethylcarboxylate-4 piperidinocarbonyl)-2 indoline, isomere cis, isomere trans. -15 A) N-bromoacetyl piperidine-4 carboxylate d'ethyle.
Ce produit est prepare a partir de la piperidine-4 carboxylate d'ethyle, commerciale. B) dichloro-2',5 [N-(dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl) N-(ethylcarboxylate-4 piperidinocarb9nylnaethyl)] amino-2 benzophēnone. 20 On dissout 8 g de dichloro-2',5 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonamido)-2 benzophenone dans 100 ml de DMF, puis on ajoute 5^1 mg d'hydrure de sodium. Apres 30 minūtes d'agitation, on ajoute 9,5 g du compose de l'etape A et on laisse sous agitation 18 heures a TA. On concentre sous vide, reprend par de l'eau, extrait par de l'acetate d'ethyle, seche et concentre. L'huile obtenue est 25 chromatographiee sur silice en eluant par le melange AcOEt/DCM/hexane (40/10/50; v/v/v). Le produit attendu cristallise dans l'ether. m = 3,5 g Fc = 128*C. C) chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 30 (ethylcarboxylate-4 piperidinocarbonyl)-2 indoline, isomere cis, isomere trans.
On porte ā 60*C pendant 18 heures un melange contenant 3,4 g du compose prepare a l'etape precedente et 869 mg de DBU dans 10 ml de chloroforme. Le milieu reactionnel est ensuite filtrē sur colonne d'alumine en eluant par le melange DCM/AcOEt (90/10 ; v/v) pour obtenir l'isomere cis. m = 700 mg Fc = 110eC. 35 28 L'acetate d'ethyle pur elue l'isomere trans, m = 610 mg Fc = 187*C. EXEMPLES 10 et 11 5 N-methyl N-(pyrid-2-yl ethyl) chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy- 3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline-2 carboxamide, isomere cis, isomere trans. A) Acide N-[(chloro-2 phenylcarbonyl)-2 chloro-5 phenyl] N-(dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl) glycine. 10 a) dichloro-2',5 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonamido)-2 benzophenone.
Ce compose est preparē a l'exemple 2-3, etape B. b) dichloro-2',5 [N-(dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl) N-benzyloxyacarbonyl-methyl] amino-2 benzophenone. 172 g du produit preparē precedemment est dissous dans 800 ml de DCM et 15 refroidi a 0*C. On ajoute progressivement sous azote 11,7 g d'hydrure de sodium a 80 % puis, apres 30 minūtes, on ajoute 256 g de bromoacetate de benzyle et on laisse 24 heures sous agitation a TA. On evapore le DMF, reprend par de l'eau, extrait au DCM, seche et concentre. Le produit attendu cristallise dans l'ether iso puis on le recristallise dans le melange DCM/ether iso. 20 m = 136,5 g
Fc = 102-104*C. c) Acide N-[(chloro-2 phenylcarbonyl)-2 chloro-5 phenyl] N-(dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl) glycine.
On dissout 50 g de l'ester benzylique obtenu precedemment dans 500 ml 25 d'AcOEt et on ajoute, sous azote, 2,5 g de Pd/C a 5 %. La solution est agitee fortement et l'on fait passer un courant d'hydrogene pendant 5 heures. A la fin de l'hydrogenation, le produit cristallise. On filtrē le milieu sur Celite ®, lave abondamment le gateau par du DCM chaud puis on concentre la phase organique. Le produit attendu cristallise puis on le recristallise dans le melange DCM/ether 30 iso. m = 33,7 g Fc = 177-178’C. B) dichloro-2',5 [N-(dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl) N-(N'-pyrid-2-yl-2 ethyl N'-mēthyl) carbamoyl methyl] amino-2 benzophenone. 35 2 g de l'acide preparē a l'etape A sont places dans 30 ml de DCM et l'on ajoute 1,13 ģ de (methylamino-2 ethyl)-2 pyridine puis 844 mg de triethylamine et enfin 29 LV 10091 1,92 g de BOP puis on laisse sous agitation pendant 18 heures a TA. On reprend par de Teau, decante la phase organique, lave par une solution de carbonate de sodium, seche et concentre. Apres chromatographie sur silice, on recueille le produit attendu en eluant par le melange DCM/MeOH (95/5 ; v/v). 5 m = 2 g
Fc =150*C C) N-methyl N-(pyrid-2-yl ethyl) chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline-2 carboxamide.
On chauffe ā 55*C pendant 18 heures un melange contenant 1,7 g du produit 10 obtenu a l'etape precedente et 442 mg de DBU dans DCM. On chromatographie le milieu reactionnel sur alumine. Le melange AcOEt/DCM (40/60 ; v/v) elue l'isomerecis: m = 410 mg Fc = 191*C. 15 AcOEt pur elue l'isomere trans : m = 790 mg Fc = 154*C. EXEMPLE12 (carboxy-4 piperidinocarbonyl)-2 chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-20 3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline, isomere cis. 500 mg de l'isomerie cis prepare a l'exemple 9 sont places dans 5 ml de methanol en presence de 48 mg de soude dans 1 ml d'eau. Apres 18 heures d'agitation, on verse sur de l'eau, acidifie par de l'acide chlorhydrique dilue puis on extrait au DCM, seche et concentre. Le solide obtenu est purifie par chromatographie sur 25 silice en eluant par le melange DCM/MeOH (95/5 ; v/v), puis on cristallise le produit obtenu du melange DCM/ether iso. m = 250 mg Fc = 150*C. EXEMPLES 13 et 14 30 N-methyl N-(methyl-l piperidin-4-yl) chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline-2 carboxamide, isomere cis et isomere trans. A) dichloro-2',5 [N-(dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl) N-(N'-methyl N'-methyl-piperidin-4-yl) carbamoylmethyl] amino-2 benzophenone. 35 2 g de l'acide prepare a l'exemple 10-11, etape A dans 50 ml de DCM sont melanges. a 650 mg de methylamino-4 methyl-l piperidine en presence de 1,90 g 30 de BOP. Apres 2 heures sous agitation a TA, la phase organique est lavee a l'eau carbonatee, sechee et concentree. Puis on chromatographie sur silice en eluant par le melange DCM/MeOH (90/10; v/v). On obtient 1,2 g du produit attendu.
Fc = 165-166*C. 5 B) N-methyl N-(methylpiperidin-4-yl) chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenyļsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline-2 carboxamide, isomere cis et isomere trans. 650 mg du produit obtenu a l'etape precedente sont traites pendant une nuit par 100 mg de methylate de sodium dans 5 ml de methanol. On ajoute de la 10 carboglace, evapore le solvant, reprend par de l'eau carbonatee, extrait au DCM, seche et concentre puis on chromatographie sur silice. Le melange methanol/DCM (5/95 ; v/v) elue successivement Ies 2 isomeres. Chacun est ensuite recristallise du melange DCM/ether iso. isomere trans le moins polaire, dans ces conditions, ', ' 15 m = 205 mg
Fc = 181*C. isomere cis : m = 150 mg
Fc = 97*C : contient 0,25 M d’ether iso. EXEMPLES 15 et 16 20 chloro-5 (chloro-2,phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 [(methyl-4) piperažin-l-yl carbonyl]-2 indoline, isomere cis et isomere trans. A) dichloro-2',5 [N-(dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl) N-((methyl-4 piperazin-1-yl) carbamoylmethyl)] amino-2 benzophenone.
Ce compose est obtenu par action de la N-methyl piperazine sur l'acide prepare 25 a l'exemple 10-11 etape A.
Fc = 165-167#C. B) chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 [(methyl-4) piperazin-l-yl carbonyl]-2 indoline, isomere cis et isomere trans. Le compose de l'etape precedente est cyclise en procedant comme a l'exemple 30 12-13. Les 2 isomeres formēs sont separes par chromatographie sur alumine. Le melange DCM/AcOEt (75/25 ; v/v) elue le produit le moins polaire : l'isomere cis, qui est recristallise du melange DCM/ether iso.
Fc = 120*C: contient 0,25 M d'ether iso.
Le melange DCM/MeOH elue le compose le plus polaire, l'isomere trans qui est 35 ensuite recristallise du methanol.
Fc = 189*C. 31 LV 10091 EXEMPLES 17 et 18 N-isopropyl N-methoxycarbonylethyl chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline-2 carboxamide, isomēre cis et isomere trans. 5 A) N-isopropyl N-methoxycarbonylethyl bromoacetamide.
On ajoute goutte a goutte 90 g d'isopropylamine sur 130 g de solution refroidie a -10*C d'acrylate de methyle dans 300 ml de methanol. Apres 72 heures a TA, on evapore le milieu puis on distille le residu. L'huile obtenue (168,3 g) est le (N-isopropyl) amino-3 propionate de methyle. 10 Eb = 73-78*C sous 15 mm Hg. ’ · A 0*C, on melange 29 g du compose obtenu dans 100 ml de DCM a 20,2 g de bromure de bromacetyle dans 100 ml de DCM. Apres 12 heures a TA, on evapore le solvant, reprend par de l'eau, extrait a l'acetate d'ethyle, seche et concentre. L'huile obtenue est utilisee telle quelle a l'etape suivante 15 B) Dichloro-2',5[ N-(dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl) N-(N'-isopropyl N- methoxycarbonylethyl) carbamoylmethyl] amino-2 benzophenone.
Ce compose est obtenu en suivant le mode operatoire habituel, par action du produit prepare a l'etape A sur le dichloro-2',5 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonamido)-2 benzophenone en presence d'hydrure de sodium. 20 Fc = 135-137*C (recristallisation : DCM/ether iso). C) N-isopropyl N-methoxycarbonylethyl chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline-2 carboxamide, isomere cis et isomere trans.
Ce produit est obtenu par cyclisation du compose prepare a l'etape B en 25 presence de DBU. L'isomere cis est separe par chromatographie sur alumine en eluant par le melange DCM/AcOEt- (90/10 ; v/v). On cristallise ensuite le produit dans le melange AcOEt/hexane.
,.FC= 153-155*C L'isomere trans est obtenu en eluant la colonne d'alumine par l'acetate d’ethyle. 30 On recristallise ensuite le produit dans le melange methanol/ether iso.
Fc = 182-185Χ. EXEMPLES 19 et 20 N-methyl N-methoxycarbonylmethyl chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline-2 carboxamide, isomere cis et isomere trans. 35 32
Les 2 isomeres de ce compose sont preparēs selon le mode operatoire decrit ā l'exemple 1. Ils sont separes par chromatographie sur alumine. Le melange DCM/AcOEt (80/20 ; v/v) elue l'isomerie cis. Celui-ci cristallise du melange DCM/ether iso, sous formē d'une poudre blanche contenant 0,25 mole d'ether iso. 5 II se transformē en mousse par chauffage sous vide.
Le spectre RMN de l'isomere cis (exemple 19) est donne en Figurē 1. L'isomere trans est elue par AcOEt pur. On le recristallise dans DCM/ether iso.
Fc = 176-178*C.
Le spectre RMN de l'isomere trans (exemple 20) est donne en Figurē 2. 10 EXEMPLES 21 et 22 N-methyl N-carboxymethyl chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenyl sulfonyl)-l hydroxy-3 indoline-2 carboxamide, isomere cis et isomere trans. ‘ ·
Ces composes sont preparēs chacun a partir des composes decrits aux exemples 15 19 et 20, selon le mode operatoire decrit a l'exemple 8. isomere cis : Fc = 220-222*C apres recristallisation dans le melange DCM/ether iso/MeOH. isomere trans : Fc = 222-225*C apres recristallisation dans le melange DCM/ether iso. 20 EXEMPLES 23 et 24 N-methyl N-carbamoylmethyl chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline-2 carboxamide, isomere cis et isomere trans.
Chaque isomere est obtenu a partir de l'isomēre conespondant de l'acide 25 preparē a l'exemple 21-22. 605 mg de l'isomere trans de l'acide obtenu a l'exemple precedent, sont dissous dans 10 ml de DCM, on ajoute 435 mg de BOP et 260 mg de DIPEA. Apres 5 minūtes a TA, on ajoute sous forte agitation 6 ml de solution d'ammoniaque a 20 % et on laisse 4 heures sous agitation. On ajoute une solution de carbonate de 30 sodium, puis on extrait par DCM. On lave la phase organique successivement par de l'eau, une solution de sulfate acide de sodium, de l'eau, puis on seche sur sulfate de magnesium. Apres evaporation, le residu est chromatographie sur gel de silice et on elue par un melange AcOEt/MeOH (95/5 ; v/v). Le produit obtenu est cristallise 2 fois dans le melange DCM/EtOH a 0*C. 35 Fc = 236‘C.
Le spectre RMN de l'isomere trans (exemple 23) est donne en Figurē 3. 33 LV 10091
En utilisant le meme mode operatoire, on prepare l'isomere cis.
Le produit attendu cristallise dans DCM/ether iso. Le compose micronise, seche sous vide a 70*C pendant 8 heures, contient 0,25 mole d'ether iso.
Le spectre RMN de l'isomere cis (exemple 24) est donne en Figurē 4. 5 EXEMPLES 25 et 26 chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 (hydroxy-4 piperidin— 1—y 1) carbonyl-l indoline, isomere trans.
Ce compose est prepare a partir de l'acide N-[(chloro-2 phenylcarbonyl)-2 chloro-5 phenyl] N-(dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl) glycine decrit a l'exemple 10 11-12, etape A.
On procede ensuite comme dans l’exemple 11-12 pour l'addition de l'hydroxy-4 piperidine, en presence de BOP et de triethylamine. Le produit obtenu est ensuite cyclise selon la methode habituelle en presence de DBU. Les 2 isomeres sont separes par chromatographie sur alumine. Le melange DCM/MeOH (99/1 ; 15 v/v) elue l'isomere cis.
Le produit cristallise dans le melange DCM/hexane/MeOH puis le solide obtenu cJ triture dans DCM/hexane pour foumir une poudre amoīphe. L'isomere cis est caracterise par son spectre RMN a 388*K. 1-1,8 ppm : m : 4H : CH2 en 3 et 5 de la piperidine 20 2,8-3,65 ppm : m : 5H : 0¾ en 2 et 6 de la piperidine et CH en 4 3,75 ppm : 2s : 6H : 2OCH3 4,15 ppm : d : 1H: OH sur piperidine 5,45 ppm : s : 1H: CH (indoline) 6,1 ppm : s : 1H : OH indoline 25 6,8-7,6 ppm: m : 10H : H aromatiques DMSO: 2,4 ppm DOH: 2,75 ppm
Le melange DCM/MeOH (97/3 ; v/v) elue l'isomere trans qui est recristallise dans DCM/ether iso. 30 Fc = 232-234’C. SYNTHESES dans ia serie (L) Proline: Exemples 27,28,29,30. EXEMPLES 27 et 27 bis chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 [(2S)(methoxycarbonyl-2) pyrrolidinocarbonyl]-2 indoline, (isomeres cis : 2 35 composes). 5 34 A) (L) N-(bromoacetyl) prolinate de methyle. A une solution de 16,7 g de chlorhydrate de (L) prolinate de methyle dans 20 ml de DCM, on ajoute simultanement 20 g de triethylamine et 20 g de bromure de bromacetyle dans 30 ml de DCM en maintenant la temperature a -5*C, puis on agite a TA pendant 24 heures. On ajoute de l'eau, lave par une solution de KHSO4, par de l'eau, par une solution de bicarbonate de sodium, par de l'eau, puis on seche sur sulfate de magnesium. Apres evaporation on obtient une huile que l'on seche sous vide. Cette huile, pure en CCM, est utilise telle quelle ā l'etape suivante. 10 B) dichloro-2',5 [N-(dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl) N-((2S)(methoxycarbonyl-2) pyrrolidin6carbonylmethyl)] amino-2 benzophenone. 15 * 20
On dissout 4,66 g de dichloro-2',5 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonamido)-2 benzophenone dans 40 ml de DMF anhydre sous argon, a 0*C, on ajoute 340 mg d'hydrure de sodium a 80 %, puis apres 30 minūtes, 6,5 g du compose obtenu a l'etape A. Apres 4 jours a TA, on verse dans de l'eau, extrait par AcOEt, lave par de l'eau, de l'eau saline puis seche sur sulfate de magnesium et evapore sous vide. On chromatographie sur gel de silice et elue par le melange DCM/AcOEt (85/15 ; v/v) un solide contenant un peu de derive brome de depart. Un echantillon est recristallise dans DCM/ether iso. m = 1,2 g Fc = 141-142*C aD25 = -43,7 (c = 1; MeOIFTHF : 8/2 ; v/v) analyse calcule C: 54,81 H: 4,44 N: 4,41 trouve 54,40 4,54 4,55 25. C) chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 [(2SXmethoxycarbonyl-2) pyrrolidinocarbonyl]-2 indoline, (isomerie cis). 30
On chauffe dans 4 ml de chlorure de methylene pendant 24 heures, 1,1 g du compose obtenu a l'etape precedente avec un equivalent de DBU. L'analyse CLHP d'un aliquote montre l'existence des 4 isomeres attendus. Apres 24 heures, on verse le milieu reactionnel sur une colonne de l'alumine, preequilibree dans le melange DCM/AcOEt (90/10 ; v/v) et on elue par le melange DCM/AcOEt (90/10 ; v/v jusqu'a 70/30 ; v/v). On obtient 510 mg d'un melange des 2 composes Ies moins polaires dans le rapport 4/1 (mesure par HPLC). le) Deux cristallisations successives dans DCM/ether iso a froid foumissent un compose majoritaire. 35 35 LV 10091 m = 180 mg _ .247 (c = 0,4 ; chloroforme)
Fc = 187-190*C. 2*) Les eaux-meres de cristallistion du compose precedent sont chromatographiees sur alumine en eluant par DCM/AcOEt (85/15 ; v/v). On separe ainsi le compose precedent du second, ce demier est dissous dans un minimum de DCM puis il precipite par addition d'un minimum d'hexane. aj)26 = +136 (c = 0,24; chloroforme) - EXEMPLE 28 ((2S)carboxy-2 pyrrolidinocarbonyl)-2 chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline, isomere cis.
On dissout 430 mg du compose prepare ā l'exemple 27 dans 6 ml de methanol, on ajoute 41 mg de soude dans 1 ml d'eau et agite pendant 24 heures a TA. On acidifie a pH 3 par quelques gouttes d'une solution de sulfate acide de potassium, et extrait par de l'acetate d'ethyle. On lave par de l'eau puis seche sur sulfate de magnesium. On chromatographie sur une colonne de silice preparee dans le melange DCM/pentane (80/20 ; v/v). L'ester (compose de l'exemple 27) qui n'a pas reagi est elue par le melange DCM/AcOEt (70/30 ; v/v). Le melange AcOEt/MeOH (80/20 ; v/v) elue l'acide attendu qui est ensuite recristallise dans DCM/ether iso.
Fc = 232-234*C a<[p-6 = -254 (c = 0,3 ; chloroforme). EXEMPLES 29 et 29 bis ((2S)carbamoyl-2 pyrrolidinocarbonyl)-2 chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline, (isomeres cis : 2 composes).
On dissout 230 mg du compose prepare ā l'exemple 28 dans 5 ml de DCM, on ajoute 50 mg de DIPEA puis 165 mg de BOP et laisse 5 minūtes a TA. On refroidit le milieu dans un bain de glace puis l'on fait barbotter un courant d'ammoniac gazeux pendant 1 minūte, et apres 15 minūtes, a nouveau pendant 1 minūte. On ajoute de l'eau puis un grand volume d'acetate d'ethyle pour obtenir 2 phases. On lave la solution organique par une solution de carbonate de sodium, de l'eau, une solution de sulfate acide de potassium, de l'eau puis de l'eau saline. Apres sechage, on chromatographie sur silice en eluant par le melange 5 36 DCM/MeOH (93/7 ; v/v). Le produit obtenu est triture dans le melange DCM/ether iso/hexane. II contient 1/3 mole d'ether iso. ap)26 = -189 (c = 0,23 ; chloroforme).
Le compose de l'exemple 29 peut ētre prepare selon un autre mode operatoire. A) Dichloro-2',5 [N-(dimethoxy-3,4 phenylsulphonyl) N-((2S)carbamoyl-2 pyrrolidinocarbonylmethyl)] amino-2 benzophenone. 10 15 33,9 g de l'acide prepare a l'exemple 10-11, etape A sont dissous dans 300 ml de chloroforme. On ajoute 15 g de chlorure de thionyle et on porte a reflux pendant 1 heu're et demie. On evapore a sec, puis on reprend le milieu par DCM et evapore ā nouveau. On dissout le milieu dans 300 ml de DCM, porte a 0*C et ajoute 10,5 g de chlorhydrate de (L) prolinamide, puis on ajoute lentement 18 g de DIPEA dans 20 ml de DCM, sāns laisser la temperature du milieu reactionnel depasser 3*C. Apres une nuit a TA, on lave le milieu reactionnel par du bicarbonate de sodium (2 fois) puis du Sulfate acide de potassium (2 fois) ; on seche et concentre. Le brut obtenu est dissous dans un minimum de DCM et ajoute goutte a goutte dans de l'ether iso (1,2 1) en agitant. Apres 2 heures d'agitation, le precipite obtenu est filtrē puis seche sous vide pendant 6 heures a 60*C. On recueille 42 g. 20 αρ>25 = -40,8 (c = 1,007 ; chloroforme). B) ((2S)carbamoyl-2 pyrrolidinocarbonyl)-2 chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline, (isomeres cis : 2 composes). 25
On dissout 5 g du produit prepare a l'etape precedente dans 50 ml de methaņol. On refroidit a -10*C ; on ajoute 1,35 g de DBU et maintient 60 heures a -10*C.
Un compose cristallise ; on le filtrē (compose cis 1). Les eaux de cristallisation sont neutralisees par KHSO4 et le milieu est evapore ā sec. On reprend par de 30 l'eau, extrait 2 fois au DCM, seche et concentre. Le brut obtenu est chromatographie sur silice en eluant par un melange AcOEt/DCM (28/72 ; v/v). On recueille un melange que l'on dissout dans le minimum de methaņol a chaud ; on filtrē l'insoluble puis les jus sont places une nuit a -4*C et le compose cis 2 cristallise. m = 1,25 g ocd^ - “196 (c = 0,351; chloroforme). 35 37 5 10 15 20 25 30 LV 10091 L'analyse du spectre RMN montre la presence d'une mole de MeOH par mole de produit. Une recristallisation du produit dans l'ethanol permet d'elimination du solvant dans Ies cristaux. Fc = 154-162*C cq)25 = "204 (c = 0,3 ; chloroforme) cq)25 - —131 (c = 0,27; chloroforme/methanol: 8/2 : v/v) Ge compose est identique, au solvant pres, a celui prepare par le premier mode operatoire du present exemple. Le compose qui a cristallise a l'etape B) ci-dessus, appele compose cis 1, est recristallise dans le methanol. Fc - 190*C aj) =+ 115 (c = 0,3 ; chloroforme)· EXEMPLE 30 \ ‘ chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 [(2S)(hydroxymethyl-2) pyrrolidinocarbonyl]-2 indoline, isomeres cis. A) dichloro-2',5 [(N-(dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl) N-((hydroxymethyl-2) pyrrolidinocarbonylmethyl)] amino-2 benzophenone. Ce compose est obtenu par action du (L) prolinol sur l'acide prepare ā l'exemple 10-11, etape A, en suivant le mode operatoire habituel. B) chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 [(2SXhydroxymethyl-2) pyrrolidinocarbonyl]-2 indoline, isomere cis. 1,5 g du compose a l'etape precedente est cyclise en presence de 380 mg de DBU dans 2 ml de DCM. Apres 3 jours a TA, on ajoute 1 ml de DCM, puis on chauffe ā 40*C pendant une nuit.. On -observe la formation de 3 composes majoritaires en CCM sur silice (eluant AcOEt). Par chromatographie sur silice, on elue la fraction la moins polaire par DCM/AcOEt (60/40 a 80/20 ; v/v). On effectue ensuite une chromatographie sur alumine en eluant par DCM/MeOH (99/1; v/v). La fraction obtenue est homogene en CCM. Le produit est recristallise trois fois dans DCM/ether iso. On obtient le produit attendu avec une purete CLHP > 99 %. m = 155 mg Fc = 194-197*C a£)25 s -195*C (c = 0,2; chloroforme). 35 5 38 SYNTHESES dans la serie (D) Proline: Exemple 31. EXEMPLE 31 chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 [(2RXmethoxycarbonyl-2) pyrrolidinocarbonyl]-2 indoline, isomere cis. A) dichloro-2',5 [N-(dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl) N-((2RXmethoxycarbonyl-2) pyrrolidinocarbonylmethyl)] amino-2 benzophenone. 10
Ce compose est obtenu a partir de l'acide preparē a l'exemple 10-11, etape A (3 g) auquel on ajoute 1,2 g de (D) prolinate de methyle et 2,8 g de BOP dans 10 ml de DCM eņ presence de 1,15 g de triethylamine. On laisse 1 heure a TA puis on dilue par du DCM, lave la phase organique au carbonate de sodium, a l'hydrogenosulfate de potassium, seche et concentre. Le brut est chromatographie sur silice en eluant par un melaiige DCM/AcOEt (95/5 ; v/v). Le produit obtenu est ensuite recristallise dans la melange DCM/ether iso.
Fc = 140-141’G 15 a£)25 = +28,5 (c = 0,27; chloroforme). B) chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 [(2RXmethoxycarbonyI-2) pyrrolidinocarbonyl]-2 indoline, isomere cis. 20 1,5 g du compose precedent est porte a reflux dans 5 ml de DCM en presence de 360 mg de DBU pendant une nuit. Le milieu est chromatographie sur alumine. Le melange DCM/AcOEt (95/5 ; v/v) elue la fraction la moins polaire, (m = 300 mg) qui est recristallisee 2 fois dans le melange DCM/ether iso.
Fc = 186-188*C cq~)25 = +245 (c = 0,4, chloroforme) 25
Ce compose est l’enantiomere obtenu ā partir de la (D) Proline de celui decrit a l'exemple 27. EXEMPLE 32 et 32 bis N-methyl N-methoxycarbonylmethyl chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (ethoxy-4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline-2 carboxamide, isomere trans et isomere cis. 30 A) dichloro-2',5 [N-(ethoxy-4 phenylsulfonyl) N-(N'-methyl N'-methoxycarbonylmethyl)carbamoylmethyl] amino-2 benzophenone.
Dans 40 ml de DMF, on dissout sous argon, 5,7 g de dichloro-2',5 ethoxy-4 phenylsulfonamido-2 benzophenone et on ajoute a 0*C, 400 mg d'hydrure de sodium ā 80 % ; apres 15 minūtes, on ajoute 4,3 g de N-bromacetyl sarcosinate de methyle..Apres 48 heures, on extrait le produit attendu de la maniere habituelle 35 39 LV 10091 puis on le purifie par chromatographie sur silice en eluant par DCM/AcOEt (90/10 ; v/v) et recristallisation dans le melange DCM/ether iso.
Fc = 158-160*C. B) N-methyl N-methoxycarbonylmethyl chloro-5 (chloro-2 phēnyl)-3 (ethoxy- 4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indolme-2 carboxamide, isomere trans. 1 g du compose obtenu a l'etape precedente est diss.ous dans 4 ml de DCM et traite pendant 90 minūtes a TA par 312 mg de TBD. On ajoute une solution de suifate acide de potassium, evapore le DCM sous vide, extrait par AcOEt, lave et seche sur suifate de magnesium. Une chromatographie sur gel de silice en eluant par DCM/AcOEt (90/10; v/v) foumit le produit attendu. m = 590 mg
Fc = 168-171*C apres recristallisation dans DCM/hexane. _ C) N-methyl N-methoxycarbonylmethyl chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (ethoxy- 4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline-2 carboxamide, isomere cis.
On place en suspension 2,96 g du compose obtenu a l'etape A dans 20 ml de methanol et 10 ml de THF ; on ajoute 100 mg de methylate de sodium puis on laisse 7 heures au refrigerateur. On ajoute de l'eau, neutralise par une solution de suifate acide de potassium et evapore une partie du methanol sous vide. Apres extraction par AcOEt, on chromatographie sur alumine puis on elue par un melange DCM/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 850 mg du produit attendu que l'on recristallise dans un melange DCM/ether iso.
Le spectre RMN est donne en figurē 6.
En utilisant des procedes semblables a ceux decrits ci-dessus, on a prepare des composes (VI) intermediaires pour la synthese de composes (I) selon l'invention.
Les composes (VI) preparēs sont decrits dans le tableau 1 ci-apres.
Les composes (I) preparēs sont decrits dans le tableau 2 ci-apres.
Tableau 1
R'l R’5 R’2 -N'Rfi Fc'Cou IR Solvant Br- CH30-3,4 F- ch3 -n-ch2co2ch2c6h5 82-83 DCM/ether iso Cl- CH30-3,4 Cl- ch3 -n-ch2ch2co2ch3 164-166 DCM/ether iso Cl- CH30-3,4 Cl- Ģh3 ψ -N-CH2CH2N-Et 128 DCM/ether iso Cl- CH30-3,4 Cl- Ψ -N-ch2ch2co2ch3 105 DCM/ether iso Cl- CH30-2,4 Cl- Λ~~λ ^WN"C02ch2C6H5 142-143 MeOH CH3o- CH3-3,4 Cl- Et 1 -n-ch2ch2co2ch3 IR (i) Cl- CH30-3,4 Cl- |Pentyl -n-ch2ch2co2ch3 85 ether iso/DCM Br- CH30-3,4 Cl- Ψ -n-ch2ch2co2ch3 IR (2) Cl- CH30-3,4 Cl- /—\ -N_ 199 DCM/ether iso 41 5 LV 10091 10 Cl- CH30-3,4 Cl- Pr 1 n-ch2co2ch3 135 ether iso/DCM/AcOH Cl- CH30-3,4 Cl- Pr 1 n-ch2ch2-co2ch3 113 DCM/ether iso Cl- CH30-3,4 Cl- -n-ch2-co2ch3 160 ether iso Cl- CH30-3,4 Cl- N^>- NH-C02-tBu 197-198 Cl- CH30-3,4 Cl- -N \Lco2ch2c6h5 (3) IR (1) (DCM) 1740 cm"l frne 15 1680 cm-! large IR (2) (DCM) 1735 cm"1 fme “ 1660-1680 cm“l dedoublee (3) ce compose est caracterise par son pouvoir rotatoire : αρ)25 = -36,8 (c = 0,44 ; chloroforme). 20
Tableau 2 R1' 25 R' lv/\
OH Γ\
H Γ C0Nr"R6 SOo NR- 30 R\
35 42
Pour chaque compose de formulē (I) ayant Ies substituants R'j, R'5, R'2 et NR5R7 du tableau ci-dessous, l'isomere cis est indique, puis l'isomere trans, sauf indication contraire.
Exemple R’i R's R'2 ^R6 \ Fc *C ou RMN Solvant 33 34 Br- CH30-3,4 F- Ģh3 -n-ch2co2ch2c6h5 87-95. RMN 35 36 Cl- CH30-3,4 Cl- Ģh3 -N-CH2CH2Ca2CH3 - 100-103 154-157 DCM/ether iso 37 cis Cl- CH30-3,4 Cl- CH3 * -N-CH2CH2C02H 140-144 DCM/ether iso 38 melange Cl- CH30-3,4 Cl- CH3 ]=t -N-CH2CH2N-Et 222-225 DCM/ether iso • .39 . 40 Cl- CH30-3,4 Cl- -n-ch2ch2co2ch3 RMN RMN 41 cis Cl- CH30-3,4 Cl- -n-ch2ch2co2h 166 DCM/ether iso 42 43 ‘ Cl- CH30-3,4 Cl- -"vjT'ch, 119 AcOEt/ether iso 228 MeOH 44 cis Cl- CH30-3,4 Cl- ch2c6h5 ^I-CH2CH2NCch3 179 DCM/ether iso 45 46 Cl- CH30-3,4 Cl- / \ -N N-CH-iCO-jEt \_/ 2 2 109 DCM/ether iso 196 DCM/ether iso 47 48 Cl- CH30-2,4 Cl- r~\ -N N-C02CH2CgH< \_! 2 6 134 (iPr)20 195 DCM/ether iso 43
LV 49 Cl- CH30-3,4 Cl- Et l 236 -n-ch2ch2conh2 ether iso C1S 50 154 51 ch3 CH3-3.4 Cl- Et 1 ether iso -n-ch2ch2co2ch3 87 ether iso 52 Cl- CH30-2,4 Cl- /^\ -N NH 194 MeOH/ether iso cis 53 Cl- CH30-3,4 Cl- |Pentyl 195 cis -n-ch2ch2co2ch3 ether iso/DCM 54 138-140 55 Br- CH30-2,4 Cl- Et Ί ether iso -n-ch2ch2co2ch3 140 ether iso 56 / \ 242-245 57 Cl- CH30-3,4 C1T -N S \ / DCM/ether iso 225 MeOH/ether iso 58 Cl- CH30-2,4 Cl- -N^>-N(CH3)2 ’ .228 MeOH/ether iso 58bis 221 DCM/MeOH 131-134 59 Cl- CH30-3,4 Cl- Ψ -N-CH?CH,CH,C09CH·, DCM/ether iso/ 59bis hexane 121 DCM/ether/hexan e 162-166 60 Cl- CH30-3,4 Cl- iBu I DCM/ether iso 61 n-ch2ch2co2ch3 130 DCM/ether iso/ hexane 44 62 63 Cl- CH30-3,4 Cl- Pr 1 -n-ch2co2ch3 176 ether iso/DCM RMN 64 65 Cl- CH30-3,4 Cl- Pr 1 -N-CH2CH2C02CH3 148 ether iso/DCM 122 ether iso/DCM 66 67 Cl- CH30-3,4 Cl- Ψ n-ch2co2ch3 RMN 168 ether iso 68 cis Cl- CH30-3,4 Cl- iBu n-(ch2)2co2h 179-182 DCM/ether iso 69 cis Cl- CH30-3,4 Cl- Et n-ch2co2h Ί39. DCM/ether iso 70 cis Cl- CH30-3,4 Cl- Pr n-ch2co2h 130 ether iso 71 cis Cl- CH30-3,4 Cl- Ψ N-(CH2)3C02H 136 DCM/ether iso 72 cis Cl- CH30-3,4 Cl- Ψ n-ch2-conh2 135 DCM/ether iso 73 74 Cl- CH30-3,4 Cl- NHC02C(CH3)3 197 MeOH/ether iso 211 MeOH 75 cis Cl- CH30-3,4 Cl- n^>nh2 RMN 76 cis Cl- CH30-3,4 Cl- o, Fumarate 152-156 DCM/ether iso 76 bis 76 ter Cl- CH30-3,4 Cl- y\ -N co2ch2c6h5 H 137 ether iso/MeOH/ hexane 183-185 hexane 45 LV 10091 - exemple 34
Analyse : calcule C: 55,54 H : 4,24 N : 3,93 trouve 55,72 4,57 3,83
Spectres de RMN ā 200 MHz (DMSO: 2,5 ppm) 5 - exeraple 34 : Figurē 5 - exemple 38 0,7-1,1 ppm : m : 6H: 2¾ (Et) 2-4 ppm: m: 17H: 2CH2 (Et), 2CH2-N, N-CH3,20¾ 5.2- 5,7 ppm: 3S : 1H : H (indoline) 10 6,2-8,2 ppm : m : 11H : OH + aromatiques - exemple 39 0,3-1,2 ppm : m : 3H : CH3 (Et) 1.5- 4,3 ppm; m: 15 H : CH2-CO, CH2 (Et), CH2-N, 20¾. C02CH3 5.2- 5,6 ppm :3S : 1H: H (indoline) 15 6,2-8,2 ppm : m : 11H : OH + aromatiques - exemple 40 0,8-1,1 ppm : m : 3H : CH3 (Et) 2.2- 3,9 ppm: m: 15H: CH2CO, CH2 (Et), CH2N, C02CH3,20CH3 5.3- 5,7 ppm: 2S : 1H: H (indoline) 20 6,6-8,2 ppm: m : 11H : OH + aromatiques - exemple 63 0,4-1 ppm: t dedouble : 3 H: CH2-CH2-CH3 5 ppm: m: 2H: CH2-CH2-CH3 2.5- 4,4 ppm : m : 13H : CH2-CH2-CH3, NCH2COOCH3,20¾ 25 5,2-5,8 ppm: s.e.: 1H: H (indoline) 6.5- 8,3 ppm : m : 11H: OH + aromatiques - exemple 66 0 ā 1,5 ppm: m: 3 H: CH2-CH3 2,3 a 5,8 ppm : m : 14H : CH2-CH3, NCH2COOCH3,20¾. H (indoline) 6,1-8,3 ppm: m: 11H: OH + aromatiques - exemple 75 1,95 ppm :s.e.:2H:NH2 2,7 a 5,3 ppm: m: 12H: 20CH3,2NCH2, H (indoline), CH NH2 6 a 8,3 ppm : m : 11H : OH + aromatiques 35 - exemple 76 bis ao25 = + 102 (c = 0,35 ; chloroforme) 46 - exemple 76 ter = “158 (c = 0,2; chloroforme).
Certains composes selon l'invention decrits dans le tableau 2 sont utiles ā la preparation d'autres composes selon l'invention. Par exemple, le compose 41 a ete 5 obtenu a partir du compose 39 par traitement en milieu basique dans le methanol
Me0H/H20. A partir du compose 41, on a prepare le compose 49 par traitement par l'ammoniaque en presence de DIPEA et de BOP. EXEMPLE 77 - N-ethyl N-(aminO-2 ethyl) chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 10 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline-2 carboxamide, (isomere cis).
Cn dissout 500 mg du compose 49 dans 10 ml d'acetonitrile et 10 ml d'eau, on ajoute 252 mg de pyridine et 380 mg de bis (trifluoroacetoxy) iodobenzene. Apres 2 heures d'agitation, on reprend par une solution d'acide chlorhydrique, extrait ā l'ether, alcalinise par de la soude diluee, extrait au DCM, seche et concentre. On 15 obtient une huile, puis le produit attendu cristallise dans l'ether. m = 150 mg Fc = 164*C EXEMPLE 78 N-ethyl N-[(l$Xethoxycarbonyl-l) ethyi] chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 20 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline-2 carb‘oxamide, (isomere cis). A) Chlorure de l'acide N-[(chloro-2 phenylcarbonyl)-2 chloro-5 phenyl] N-(dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl) glycine.
On chauffe pendant 1 heure a 60*C un melange contenant 11 g de l'acide 25 prepare a l'exemple 10-11, etape A) et 5 g de chlorure de thionyle dans 10 ml de chloroforme. On laisse revenir ā TA, concentre sous vide, reprend par DCM (2 fois). On obtient une huile jaune qui est utilisee telle quelle a l'etape suivante. IR : 1800 cm"1 (C=0) B) Dichloro-2',5 N-(dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl) N-[N'-ethyl N'- 30 ((lS)ethoxycarbonylethyl-l) ethoxycarbamoylmethyl] amino-2 benzophenone.
La preparation de ce compose est effectuee selon J. Org. Chem., 1985, 50, 945-950.
On traite par 10 ml de TFA a 0*C, 5,15 g de (L) Boc (N-Et) AlaOEt pour 35 enlever le groupement Boc. On concentre sous vide, reprend par 20 ml de DCM, refroidit ā -78*C et ajoute 2 equivalents de TEA et le chlorure d'acide prepare a 47 LV 10091 l'etape precedente, dissous dans du DCM. Apres 18 heures a TA, on extrait par DCM, lave ā l'eau, puis on chromatographie sur silice en eluant par un melange DCM/AcOEt (90/10; v/v). Le produit attendu cristallise dans l'ether iso.
Fc= 112*C m = 8 g C) N-ethyl N-[(lSXethoxycarbonyl-l) ethyl] chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline-2 carboxamide, (isomere cis).
On agite ā TA pendant 18 heures le compose obtenu a l'etape precedente dans 10 ml de THF et 20 ml d'ethanol, en presence de 1,46 g de DBU. On concentre sous vide, reprend le residu par du DCM, lave a l'eau, concentre et
chromatographie le produit sur alumine en eluant par AcOEt/DCM (10/90; v/v). RMN 0-0,9 ppm : d dedouble : 3 H : CH-CH3 \ ' 0,9-1,7 ppm: m : 6 H: 2CH3 (ethyl)
2,6 a 5,8 ppm : m : 12 H : 2OCH3, NCH2, OCH2, NCH, COCH 6,1 a 8,3 ppm : m : 11 H : OH -10H aromatiques EXEMPLES 79 et 80 N,N-di(methoxycarbonyl-2 ethyl) chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline-2 carboxamide, isomere cis et isomere trans. A) N,N-di(methoxycarbonyl-2 ethyl) benzylamine Preparation selon J. Am. Chem. Soc., 1950,72,3298.
On refroidit dans un bain de glace, 107 g de benzylamine dans 200 ml d'ethanol et on ajoute lentement 172,2 g d'acrylate de methyle dans 250 ml d'ethanol. Apres 13 jours a TA, on evapore sous vide le solvant puis on distille une partie du residu huileux.
Eb = 135-140*C sous 0,6 mm Hg m = 30 g IR: 1730 cm"! B) N,N-(dimethoxycarbonyl-2 ethyl)amine. 27,9 g de l'amine obtenue a l'etape precedente, places dans 500 ml de methanol, sont melanges avec 3 g de palladium sur charbon a 5% et traites sous pression d'hydrogene pendant 1 heure. On filtrē le milieu sur Celite ®, rmce par du methanol et evapore sous vide le solvant; l'huile residuelle est utilisee telle quelle a l'etape suivante. 48 C) (N,N-dimethoxycarbonyl-2 ethyl) bromoacetamide.
On refroidit dans un bain de glace un melange contenant 14,3 g de l'amine preparee a l'etape precedente, 100 ml de DCM et 10,6 ml de TEA ; on ajoute goutte a goutte 15,3 g de bromure de bromoacetyle puis on laisse 48 heures sous 5 agitation ā TA. On extrait au DCM, lave ā l'eau puis on effectue une chromatographie sur silice en eluant par un melange DCM/MeOH (97/3 ; v/v). Le produit attendu est obtenu sous formē d'une huile. m = 15,9 g IR : 1650 cm"1 et 1730 cm"1 10 D) Dichloro-2',5[ N-(dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl) N-[(N',N-di(methoxy- carbonyl-2 ethyl)) carbamoylmethyl]] amino-2 benzophenone. 14,3 g de dichloro-2',5 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonamido)-2 benzophenone sont places dans 180 ml de DMF et l'on ajoute par portions 1,1 g d'hydrure de sodium. Apres 1 heure d'agitation a TA, on refroidit dans un bain de glace et l'on 15 ajoute 14,3 g du produit prepare a l'etape precedente et on laisse 72 heures sous
agitation a TA. On extrait au DCM, lave a l'eau puis on chromatographie sur silice en eluant par un melange DCM/AcOEt (93/7 ; v/v). m = 28,4 g Fc = 130*C 20 E) N,N-di[(methoxycarbonyl-2)ethyl] chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline-2 carboxamide, isomere cis. A 0*C, on melange 12 g du compose prepare a l'etape precedente et 0,930 g de methylate de sodium dans 150 ml de methanol puis on laisse sous agitation une 25 nuit a-TA. Le milieu reactionnel est neutralise par addition de KHSO4 a5% puis on evapore le solvant sous vide. Le residu est chromatographie sous alumine en eluant par un melange DCM/AcOEt (8/2 ; v/v). On recupere 2,4 g du produit attendu que l'on cristallise dans le methanol.
Fc = 175*C 30 F) N,N-di[(methoxycarbonyl-2)ethyl] chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline-2 carboxamide isomere trans.
On poursuit la chromatographie de l'etape precedente et on elue par un melange DCM/MeOH (9,5/0,5 ; v/v). On obtient 1,82 g d' l'isomerie trans qui cristallise 35 dans l'ether iso.
Fc = 85*C 49 LV 10091 EXEMPLE 81,82 et 83 ((2R)carbamoyl-2 thiazolidinocarbonyl)-2 chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline, (isomere cis : 2 composes et isomere trans). 5 A) (L) thiazolidine carboxamide-4.
Ce compose est preparē selon J. Med. Chem., 1981,24,692. B) Dichloro-2',5 [N-(dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl) N-(((2R)carbamoyl-2) . thiazolidinocarbonylmethyl)] amino-2 benzophenone. 10 Ce compose est obtenu par Ies methodes habituelles a partir de l'acide preparē a l'exemple 10-11, etape A).
Fc = 125*C apres cristallišation dans l'ether. Q ((2R)carbamoyl-2 thiazolidinocarbonyl)-2 chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline. 15 4,3 g du produit obtenu ā l'etape B) dans 90 ml de MeOH sont cyclises a TA en presence de 1 g de DBU. On concentre, reprend par de l'eau et.du DCM, decante, lave par KHSO4 puis sēche et concentre. On chromatoģraphie sur alumine en eluant par DCM/MeOH (97/3 ; v/v). On obtient le compose sous formē cis (mēlange de 2 diastereoisomeres) : 1,5 g, puis sous formē, trans (melange de 2 20 diastereoisomeres): m = 1 g. _ a) La fraction cis est cristallisee dans MeOH/DCM pour obtenir le compose cis 1.
Fc = 176*C apres cristallišation dans l'ether iso. a£> = + 57 (c = 0,1 chloroforme). 25 b) Les eaux de cristallišation du produit prēcedent sont chromatographiees sur silice en eluant par AcOEt/DCM (30/70 ; v/v). Le compose cis 2 obtenu est recristallisē dans l'ether.
Fc = 205*C ap = - 185 (c = 0,3 chloroforme). 30 c) La fraction trans (melange de 2 diastereoisomeres ) est recristallisēe dansl'ether iso.
Fc = 170*C EXEMPLES 84,85,86 et 86bis
Chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 35 (N,N-(2S)dimethylthiocarbamoyl-2 pyrrolidinocarbonyl)-2 indoline, isomerie cis (2 composes), (isomerie trans : 2 composes). 5 50 A) (L) N,N-dimethyl (N'-Boc) prolinethioamide.
Ce compose est preparē selon J. Med. Chem., 1989,2178.
Dans du toluene anhydre, on chauffe sous argon ā 80*C pendant 4 heures, 2,36 g de N,N-dimethyl (N'-Boc) prolinamide en presence de 2,3 g de reactif de Lavvesson. Apres 24 heures, on evapore le solvant, ajoute de l'isopropanol. On decante le precipite formē, evapore l'isopropanol et chromatographie sur silice en eluant par hexane/AcOEt (30/70,; v/v). Le produit obtenu est recristallise ā froid dans DCM/ether iso (30/70; v/v).
Fc = 62*C 10 B) Dichloro-2',5 [N-(dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl) N-((2S)(N',N'-dimethylthiocarbamoyl-2) pyrrolidinocarbonylmethyl)] amino-2 benzophenone. 15 20
On dissout 3 g du produit preparē ā l'etape precedente dans 10 ml de DCM et traite a 0*C pendant 2 heures par 10 ml de TFA. On evapore a siccite puis on ajoute a 0*C, 20 ml de DCM, 6,1 g de l'acide preparē a l’exemple 10-11, etape A) et on neutralise par 3 g de DIPEA. On dissout 5,15 g de BOP dans 30 ml de DCM et l'on ajoute cette solution a la solution precedente, ā 0*C en trente minūtes ; on maintient a pH neutre par addition de DIPEA et on laisse sous agitation pendant 3 heures ā 0*.C. Apres une nuit a TA, on extrait de la maniere habituelle puis on chromatographie sur silice en eluant par DCM/AcOEt (85/15 ; v/v). Le produit obtenu est recristallise dans l'ether iso.
Fc =182-185*C ap = -72 (c=0,32, chloroforme) 25 C) Chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 (N,N-(2S)dimethylthiocarbamoyl-2 pyrrolidinoca'rbonyl)-2 indoline, (isomerie cis : 2 composes et isomere trans : 2 composes). 30
On dissout 3,8 g du compose obtenu a l'etape precedente dans 15 ml de DCM et l'on chauffe a reflux pendant 36 heures en presence de 850 mg de DBU. Les differents isomeres formēs sont separes par des chromatographies successives sur silice. a) Par DCM/AcOET (85/15 ; v/v), on elue d'abord le compose attendu sous formē d'un melange de 2 diastereoisomēres cis. Le diastereoisomere le moins soluble est cristallise 2 fois du melange DCM/ether iso-methanol, puis on recristallise dans un minimum de DMF a 60*C, puis addition de 2 volumes d'ethanol.
Fc = 270*C 35 51 LV 10091 αρ = - 278 (c=l, chloroforme) b) Les eaux de cristallisation du melange precedent sont reprises et le second diastereoisomerie cis cristallise du melange DCM/ether iso.
Fc = 249-25l'C a£) = + 42 (c=0,22, chloroforme) c) On reunit les fractions de chromatographie eluees en demier ainsi que les eaux meres de cristallisation des fractions a) et b) et l'on effectue une nouvelle chromatographie sur silice en eluant par hexane/AcOEt (20/80 ; v/v). On isole d'abord une fraction qui est recristallisee 3 fois du melange DCM/ether iso et l'on elimine un insoluble sur papier entre chaque recristallisation. On obtient ainsi l'isomere trans 1.
Fc = 191-193 a£> = + 74,5 (c=0,2; chloroforme) d) la seconde fraction contient l'isomere trans 2 qui est recristallise du melange DCM/ether iso et cristallise avec 1/3 mole d'ether iso.
Fc = 170*C ap = - 266 (c=0,14, chloroforme) EXEMPLES 87,88, 89 - ((2S)Carbamoyl-2 pyrrolidinocarbonyl)-2 chloro-5 cyclohexyl-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline, (isomeres cis : 2 composes, isomere trans). A) A) Chloro-5 [N-(dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl) amino]-2 cyclohexylphenone.
On laisse 24 heures sous agitation a TA une solution de 35,6 g d'amino-2 chloro-5 cyclohexylphenone et 39,5 g de chlorure de dimethoxy-3,4 phenylsulphonyle dans 340 ml de pyridine. On evapore le solvant sous vide puis on lave a l'eau et par une solution acide (HC10,5 N). Le produit attendu cristallise dans l'ethanol.
Fc = 135*C m = 56,1 g B) [(N-benzyloxycarbonylmethyl N-dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl) amino]-2 chloro-5 cyclohexylphenone.
On ajoute par portions 3,2 g d'hydrure de sodium a 52,6 g du compose prepare a l'etape precedente dans 520 ml de DMF et on laisse 1 heure a TA sous agitation. Apres refroidissement au bain de glace, on ajoute goutte a goutte 21 ml de bromure de benzyloxycarbonylmethyle et on laisse 24 heures sous agitation a TA. 52
On evapore sous vide le solvant et reprend par de l'eau. On extrait au DCM et lave ā l'eau ; le produit obtenu est utilise tel quel a l'etape suivante. C) N-(chloro-4 cyclohexylcarbonyl-2) phenyl, N-(dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)glycine. 5 On place sous hydrogene (1 atmosphere) le compose obtenu a l'etape precedente avec 3,9 g de Palladium sur charbon ā 5% dans 700 ml d'acide acetique. A la fm de la reaction on filtrē le Palladium sur Celite ® et rince avec de l'acide acetique chaud; on evapore le solvant sous vide et reprend par de l'eau. On extrait au DCM,. lave ā l'eau puis par une solution concentree de NaHCOj. Le 10 residu obtenu est chromatographie sur silice en eluant par un melange DCM/MeOH (97/3; v/v). Le produit attendu cristallise dans l'ethanol.
Fc = 160*C m = 22,4 g D) Chloro-5 [N-(dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl) N-((2S)carbamoyl-2 15 pyrrolidinocarbonylmethyl)] amino-2 cyclohexylphenone.
On refroidit a O'C un melange contenant 9,92 g de l'acide prepare a l'etape precedente, 3 g de chlorhydrate de (L) prolinamide et 3,5 ml de DIPEA dans 75 ml de DCM. On ajoute 8,84 g de BOP en solution dans du DCM et on maintient a pH7 par addition de DIPEA. On laisse 24 heures sous agit.ation a TA. On extrait le 20 milieu au DCM, lave par une solution saturee de NaHC03, une solution saline, une solution KHSO4 a 5%, a nouveau une solution saline. On chromatographie sur silice en eluant par un melange DCM/MeOH (96/4 ; v/v). Le produit attendu concretise dans l'ether iso.
Fc = 110*C 25 m = 7,3 g aD = -53,9 (c = 1; chloroforme) E) (2S)(Carbamoyl-2 pyrrolidinocarbonyl)-2 chloro-5 cyclohexyl-3 (dimethoxy-3,4 phen.ylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline, isomere cis (2 composes), isomere trans. 30 On place sous agitation a 0*C pendant 48 heures, 5,9 g du compose prepare a
l'etape precedente et 1,67 g de DBU dans 60 ml de methanol. On evapore le solvant sous vide, on ajoute de l'eau, extrait au DCM puis on lave par une solution de KHSO4 a 5%. On chromatographie sur alumine en eluant par DCM/MeOH (98/2; v/v). 35 53 LV 10091 a) La fraction la moins polaire contient Ies 2 isomeres cis. Cette fraction est recristallisee dans le methanol. Le premier compose ainsi obtenu (cis 1) est pur en CLHP.
Fc = 185*C
Par recristallisation des eaux-meres dans le MeOH, on obtient un second compose (cis 2). Purete CLHP : 75% (il contient 25% de cis 1).
Fc =132*C b) La fraction la plus polaire contient l'isomere trans sous formē d'un compose apparemment unique obtenu par recristallisation dans le methanol.
Fc = 240*C apj = -55,1 (c = 1; chloroforme) EXEMPLE 89 bis ((2S)Carbamoyl-2 pyrrolidinocarbonyl)-2 chloro-5 cyclohexyl-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline, isomere cis (2 composes), isomere trans.
En utilisant un mode operatoire semblable a celui decrit pour Ies exemples 87, 88, 89, on prepare un compose analogue en serie (D) proline.
Le compose obtenu apres cristallisation dans un melange DCM/MeOH a la configuration trans.
Fc = 238’C ap> = + 164 (c = 0,245 ; chloroforme/methanol, 8/2, v/v).
Le spectre RMN de ce compose et de celui decrit ā l'etape E b) de l'exemple precedent sont identiques. EXEMPLE 90 ·
Chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulphonyl)-l [(2S)(N-methylaminocarbonyl)-2 pyrrolidinocarbonyl]-2 hydroxy-3 indoline, isomere cis.
920 mg du compose prepare ā l'exemple 28 sont places sous agitation dans 20 ml de DCM contenant 371 mg de BOP, pendant 15 minūtes puis on fait barbotter un courant de monomethylamine pendant 10 minūtes et on maintient l'agitation pendant 30 minūtes supplementaires. On reprend par de l'eau, decante, lave au sulfate acide de potassium, au carbonate de sodium, seche et concentre. Le residu est chromatographie sur silice en eluant par DCM/methanol (97,5/2,5 ; v/v). On recueille le produit attendu qui cristallise du melange ether iso/DCM. m = 750 mg Fc =158*C 54 αρ = -216 (c = 0,3 ; chloroforme)
En procēdant comme dans Ies exemples prēcedemment decrits (exemples 27 a 31 et 90) et en utilisant des derives de la (L) proline (sauf indication contraire) on a prepare d'autres composes (VI) intermediaires pour la synthēse des composes (I) 5 selon l'invention.
Les composes (VI) preparēs sont decrits dans le tableau 3 ci-aprēs. Les composes (I) preparēs sont dēcrits dans le tableau 4 ci-apres.
Tableau 3 10 15
Ci
35 55 LV 10091
CH30-3,4 -l/ H-V— coo o Λ/110 DCM/ether iso CH30-3,4 -N Hm.\— CH 2cooch3 148 ether iso/MeOH 10 Tableau 4 15 20 R' R'<
lv/\ DH U SO,
CON/R6 \ R-
Exemple R'i R'5 n* sr7 FC aD25 (chloroforme) 115 + 188 91 cisl Cl CH30-3,4 (D) -N η»Λ— MeOH c = 0,33 čonh2 92 cis2 204 -114 * C1 MeOH/DMF c = 0,31 ΓΊ 198-201 93 cis Cl CH30-3,4 -N η-Λ- DCM/ether COOCH, iso 205-207 94 cis Cl CH30-2,4 -N H'-V- DCM/ether * cooch3 iso 56 95 cis C1 CH30-2,4 -ī/ Hm.^— COOH 221 DCM/ether iso -242 c = 0,254 96 cis C1 CH30-3,4 -N η""Ή ΓΛ COOCH2-A / -234 c = 0,32 97 cis C1 CH30-3,4 -N COl vi(CH3)2 -214 c = 0,32 98 cisl 99 cis2 100' . traiis 1 101 trans2 C1 CH30-3,4 -N/ Ηπλ— ch2 COOCH3 105-115 DCM/ether iso 175 DCM/ether iso 177 DCM/ether iso . +174,6 c = 0,3 - 214,6 c = 0,3 -155 c = 0,2 + 95,2 c = 0,2 102 cisl C1 CH30-3,4 -N CH 2 COOH 135 ether iso -162 103 cisl C1 CH30-3,4 -N/ H·.·^— CH: ,conh2 145 DCM/ether iso -167 c = 0,4 103 bis cis 1 cis 2 C1 CH30-3,4 -N H — Čh: ςοονη2 57 LV 10091
104 cisl C1 CH30-3,4 V ch2 nh2 210 ether - 177,5 c = 0,2 104 bis C1 CH30-3,4 /— 5 -N cis 1 h-A— cis2 ČH? nh2 200 -195 105 ch3 Λ CH30-3,4 ~N Η'··\— EtOH . c = 0,2 10 u . conh2 106 215 + 127 - MeOH c = 0,2 - . - 63,3 107^ CHj CH30-3,4 (D) -N Η—X- 198 c = 0,117 15 O čonh2 (CHCl^MeOH 8/2; v/v) 274 * -225 108 C1 CH30-2,4 -N DCM/MeO c = 0,372 CONHo H (CHCl3/MeOH 20 8/2; v/v) 108 bis C1 CH30-3,4 / Ί -198,7 -N cis Η'·Λ— c = 0,24 CONHOH * : Exemple 92: Autre pouvoir rotatoire mesure : ap25 = -39,5 (c = 0,17 ; CHCl^eOH : 8/2 : v/v).
Le compose de l'exemple 107 est l'enantiomere de celui de l'exemple 106.
Le compose de l'exemple 108 bis a ete prepare ā partir du compose de l'exemple 28 par action du chlorhydrate d'hydroxylamine dans le DMF et activation par le reactif BOP en presence de DIPEA. Cērtams composes selon l’invention, decrits dans le tableau 4 ci-dessus, sont utiles pour la preparation d'autres composes. Ainsi, le compose de l'exemple 99 permet d'obtenir le compose de l'exemple 101, puis celui de l'exemple 103 et enfm celui de l'exemple 104. 35 58 EXEMPLE109 ((2S,4S)azido-4 methoxycarbonyl-2 pyrrolidinocarbonyl)-2 chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline, isomere cis. A) Dichloro-2',5 [N-(dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-N-((2S,4R),hydroxy-4 methoxycarbonyl-2 pyrrolidinocarbonylmethyl)] amino-2 benzophenone.
On chauffe a 0*C dans 150 ml de DCM, 15 g de l'acide prepare a l'exemple 10-11, etape A) et 6,25 g de chlorhydrate de (2S,4R) hydroxy-4 prolinate de methyle, en presence de 7,4 g de DIPEA. On ajoute goutte ā ģoutte en 30 minūtes une solution de 12,7 g de BOP dans 30 ml de DCM et on ajoute la quantite de DIPEA necessaire pour neutraliser la solution. Aprēs une nuit a TA, on extrait de la maniere habituelle et chromatographie sur silice en eluant par un melange DCM/AcOEt (60/40 ; v/v). Le produit attendu cristallise du melange DCM/ether/ether iso.
Fc= 128-131*C od = + 8,5 (c = 0,38 ; chloroforme) B) Dichloro-2',5 [N-(dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-N-((2S,4R)mesyloxy-4 • methoxycarbonyl-2 pyrrolidinocarbonylmethyl)] amino-2 benzophenone. 2 g du compose obtenu a l'etape precedente sont dissous a 0*C dans 10 ml de DCM. On ajoute 550 mg de triethylamine puis 550 mg de chlorure de methanesulfonyle et on laisse a 0*C pendant 20 heures. On ajoute de l'eau, lave par de l'eau chlorhydrique 0,5 N, par de l'eau, puis par une solution de bicarbonate de sodium, seche sur sulfate de magnesium et evapore. L'huile obtenue est utilisee telle quelle a l'etape suivante. C) [N-((2S,4S)azido-4 methoxycarbonyl-2 pyrrolidinocarbonylmethyl)-N-(dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)] amino-2 dichloro-2',5 benzophenone.
On chauffe 11 g du produit prepare a l'etape precedente dans 60 ml de DMSO, a 80-90*C, en presence de 2,7 g d'azidure de sodium pendant 18 heures. On verse dans de l'eau, extrait a l'acetate d'ethyle, lave a l'eau, seche et chromatographie sur silice en eluant par un melange pentane/AcOEt (50/50 ; v/v. On obtient une huile (10 g)· ap) = -25,5 (c = 0,39 ; chloroforme, T = 26*C) D) ((2S,4S)azido-4 methoxycarbonyl-2 pyrrolidinocarbonyl)-2 chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline, isomere cis. 59 LV 10091
3,38 g du produit obtenu a l'etape precedente sont cyclises dans Ies conditions habituelles en presence de DBU. On obtient le produit attendu qui est recristallise dans DCM/ether iso. m = 755 mg Fc = 200-202*C ap = - 176 (c = 0,21; chloroforme, T = 26*C) EXEMPLE110 [(2S,4S)(N-benzyloxycarbonyl-N-methyl) amino-4 methoxycarbonyl-2 pyrrolidinocarbonyl]-2 chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulphonyl)-l hydroxy-3 indoline, isomere cis. A) ester methylique de N-Boc hydroxy-4 proline.
On part du chlorhydrate de l'ester methylique de (2S* 4R) hydroxy-4 proline. 19 g de ce compose sont mis en suspension dans 100 ml de THF et l'on ajoute 22,9 g de (Boc)20 puis on refroidit a 0*C. On ajoute goutte a goutte 21,2 g de triethylamine dans 25 ml de THF puis on agite 12 heures a 0*C et 4 heures a 60*C. On ajoute de l'eau, extrait par de l'acetate d'ethyle, lave a l'eau, par une solution de sulfate acide de potassium (4 fois), par de l'eau, puis de l'eau saline. On evapore et isole une huile (21,6 g) contenant un peu de (Boc^O. Β) Ester methylique de (2S,4R)N-Boc mesyloxy-4 proline.
On refroidit a 0*C une solution de 22,9 g du produit prepare a l'etape precedente dans 250 ml de DCM. On ajoute goutte a goutte 22,9 g de chlorure de mesyle dans 10 ml de DCM, puis goutte a goutte 9,4 g de triethylamine dans 100 ml de DCM et on laisse revenir a TA pendant une nuit. On evapore a siccite, ajoute de l'eau, extrait par AcOEt, lave par de l'eau, de l'eau saline et seche sur sulfate de magnesium. Apres une· nouvelle evaporation, on obtient une huile utilisee telle quelle a l'etape suivante. C) Ester methylique de (2S,4S)N-Boc azido-4 proline.
Ce compose est prepare a partir de celui obtenu a l'etape B. On dissout dans 70 ml de DMSO 15,2 g d'ester methylique de N-Boc mesyloxy-4 proline et on chauffe a 90*C pendant 5 heures en presence de 3,05 g d'azidure de sodium. On refroidit, ajoute de l'eau, extrait par AcOEt, lave par de l'eau, de l'eau saline, seche sur MgS04. L'huile obtenue est purifiee par chromatographie sur silice en eluant par le melange AcOEt/hexane (40/60; v/v). ap) = -37,8 (c = 3 ; chloroforme) litt. ap) = - 36,6 ( c= 2,8 ; chloroforme) D.J. Ābraham et al., J. Med. Chem., 1983, 549,26! ’ 60 D) Ester methylique de (2S,4S)N-Boc amino-4 proline.
On dissout dans 100 ml de methanol 8,45 g du compose obtenu a l'etape C, ajoute 500 mg de Pd/C ā 10% et hydrogene a 40*C pendant 18 heures. On filtrē le catalyseur, evapore la moitie du methanol, ajoute 100 ml d'HCl 0,5 N puis evapore 5 le reste du methanol et extrait par AcOEt le produit de depart qui n'a pas reagi. La phase aqueuse est traitee par du carbonate de sodium et on extrait par AcOEt la fraction contenant le produit attendu (m = 4,35g). E) Ester methylique de (2S,4S)N-Boc (N'-benzyloxycarbonylamino)-4 proline.
Le produit brut obtenu a l'etape precedente est dissous dans 15 ml d'ether et 15 10 ml de DCM a 0*C. On ajoute 2,3 g de DIPEA puis 3,03 g de chloroformiate de benzyle dans 5 ml de DCM, en70 minūtes a 0*C. Apres 3 heures, on evapore Ies solvants a TA sous vide ; on ajoute de l'eau et de l'acetate d'ethyle, lave la phase organique successivement par une solution de sulfate acide de potassium (3 fois), par de l'eau (3 fois), par une solution de carbonate de sodium (3 fois), par de l'eau 15 (3 fois), de l'eau saline. On chromatographie sur silice en eluant par le melange hexane/AcOEt (40/60; v/v) pour obtenir le produit attendu. αρ> = -16,4 (c = 0,3 ; chloroforme) F) Ester methylique de (2S,4S)N-Boc (N'-benzyloxycarbonyl-N'-methyl) amino-4 proline. 20 2 g du compose obtenu a l'etape precedente sont dissous'dans 20 ml de DMF a 0*C, sous argon, en presence de 2,25 g d'iodure de methyle. On ajoute par fractions 170 mg d'hydrure de sodium a 80% puis on agite ā 0*C pendant 90 minūtes. On extrait ā l'eau et a l'acetate d'ethyle; on lave la phase organique par de l'eau puis de l'eau saline. On chromatographie sur silice en eluant par un melange 25 hexane/AcOEt (50,50; v/v). On obtient 1,55 g du produit attendu. αρ> = -38,8 (c = 0,38 ; chloroforme) G) Dichloro-2'5 [(2S,4S)N-(dimethoxy-3,4 phēnylsulfonyl) N-((N'-benzyloxycarbonyl-N'-methyl)amino-4 methoxycarbonyl-2) pyrrolidinocarbonylmethyl] amino-2 benzophenone. 30 Ce produit est obtenu par Ies methodes habituelles. ap> = -22,4 (c = 0,37 ; chloroforme) H) [((2S,4S)N-benzyloxycarbonyl-N-methyl) amino-4 methoxycarbonyl-2 pyrrolidinocarbonyl]-2 chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline, isomere cis. 35 Ce produit est obtenu par cyclisation en presence de DBU selon Ies methodes habituelles. Les cristaux formēs sont cristallises dans DCM/ether iso. 61 LV 10091
Fc = 129*C ap = -129 (c = 0,321; chloroforme)
La purete isomerique en CLHP est 99%
Les composes preparēs aux exemples 109 et 110 sont utilises pour preparer Ies composes selon l'invention decrits dans le tableau 5 ci-apres : 62 LV 10091
Tableau 5 C1 C1
QH /
Λ ļ NCO—N (4S) A-r-R' so, 10
(2S)\ COOCH, och3 och3 15 20
Exemple r9 ap) (chloroforme) 111 cis -nh2 -189,6 0 11 0 V -174 112 cis -NHcoocH^—T . J c = 0,24 113 cis -nhch3 ‘ -152,6 c = 0,28 114 cis -N( CH3)2 -191 c = 0,19 25
Le compose de l'exemple 112 permet de preparer successivement Ies composes des exemples 115 et 116 decrits dans le tableau 6 ci-aprēs et le compose de l'exemple 114 permet de preparer le compose de l'exemple 116 bis. 30 35 63
Tableau 6 63 C1
15 20
Exemple r9 ap (chloroforme) 115 cis -nhcooch2-^ ^ -151 r- (N φ* o II o 116 cis -nh2 -161,4 c = 0,26 116 bis cis -N(CH3)2
Le compose de lexemple 116 bis peut etre prepare soit par transformation du compose de l'exemple 114, soit a partir de la (2S, 4S) N-Boc dimethylamino-4 prolinamide dont la preparation est effectuee comme suit: 25 1) on prepare-le (2S, 4S) N-Boc amino-4 prolinate de methyle a partir du (2S, 4S) azido-4 prolinate de methyle selon T.R. Webl dans J. Org. Chem., 1991, 56, 3009. 2) (2S, 4S) N-Boc dimethylamino-4 prolinate de methyle.
On dissout 4 g du compose prepare en 1) dans 50 ml d'acetonitrile, on ajoute 30 12,8 ml de formol a 30 % puis en 5 minūtes 3 g de cyanoborohydrure de sodium.
Apres 2 heures de contact, on ajoute de l'acide acetique pour amener la solution vērs pH 6. Apres 3 heures, on evapore l'acetonitrile puis on ajoute de l'eau, du carbonate de potassium et du chlorure de sodium solide et on extrait par 4 volumes d'acetate d'ethyle. On evapore la phase organique, on dissout le residu par de 35 l'acide chlorhydrique 1 N et on extrait par AcOEt. On ajoute du carbonate de sodium solide puis du chlorure de sodium solide dans la phase aqueuse et on 64 LV 10091 extrait par AcOEt. Apres evaporation, on chromatographie le residu sur gel de silice en eluant par le melange DCM/MeOH (95/5, v/v), on isole une huile qui solidifie. m = 2,1 g IR (DCM): 1755 cm"1,1695 cm"1. 3) 534 mg de l'ester prepare en 2) sont dissous dans 4 ml de MeOH et traites par de la soude (116 mg) dans 1 ml d'eau pendant 48 heures a TA. On acidifie par de l'acide chlorhydrique 0,5 N a pH 3,5 et on evapore ā siccite. On effectue un sechage azetropique du residu .en presence de benzene (5 fois) puis on seche sous vide pendant 8 heures. On ajoute alors 2 ml de DMF et 3 ml de DCM et on refroidit ā 0*C. On additionne 865 mg de BOP et de la DIPEA pour amener le milieu reactionnel a neutralite. Apres 15 minūtes, on fait barbotter 2 fois pendant 30 minūtes un courant d'ammoniac gazeux. Apres 2 heures a TA, on evapore le DCM, ajoute de l'eau carbonatee, du chlorure de sodium, puis on extrait par 4 volumes d'AcOEt. Apres evaporation, le residu est chromatographie sur silice. On elue par le melange (DCM/MeOH/NH40H ; 84,5/15/0,5 ; v/v/v) un solide (m = 185 mg) que Γοη recristallise dans le melange DCM/ether iso.
Fc = 183-186*C. αρ)25 = “ 63,1 (c = 0,24; chloroforme). EXEMPLE 117
Decarboxylation du N-(carboxy-2 ethyl)-N-ethyl (chloro-2 phenyl)-3 chloro-5 (dimethoxy-3,4 phenylsulphonyl)-l hydroxy-3 indoline-2 carboxamide, isomēre cis.
On place en solution dans 20 ml deTHF, 630 mg du compose prepare a l'exemple 41 sous atmosphere d'argon puis on ajoute 101 mg de N-methylmorpholine a -15*C et 118 mg de chloroformiate d'isobutyle. Apres 5 minūtes d'agitation, on ajoute 127 mg de N-hydroxypyridine-2 thione, 101 mg de TFA et Γοη maintient ā -15*C sous agitation pendant 15 minūtes puis on ajoute 900 mg de rm-butylmercaptan et laisse revenir ā TA. On irradie alors le milieu reactionnel pendant 1 heure 30 avec une lampe a filament de Tungstene (150 watts). On concentre le milieu, reprend par de l'eau, extrait au DCM, seche et concentre. Le residu est chromatographie sur silice en eluant par DCM/AcOEt (95/5 ; v/v). On obtient le produit attendu. m = 300 mg
Fc = 215*C 65
Ce compose est semblable a celui de l'exemple 125, decrit dans la demande de brevet europeen EP 469984. II a la configuration cis autour de la liaison 2,3 de l'indoline comme le produit de depart. EXEMPLE118 5 Decarboxylation du ((2R)carboxymethyl-2 pyrrolidinocarbonyl)-2 chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline, isomere cis.
On procede comme dans l'exemple precedent a partir du compose decrit ā l'exemple 102. 10 Le produit obtenu est recristallise du melange DCM/ether iso.
Fc = 215-220*C ap) = -214,5* (c = 0,2; chloroforme)
Ce compose est le ((2S)methyl-2 pyrrolidinocarbonyl)-2 chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3.indoline, isomere cis. 15 EXEMPLE119
Decarboxylation du (carboxy-2 pyrrolidinocarbonyl)-2 chloro-5 (chloro-2 pheny’v-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline, isomere cis.
On procede comme a l'exemple precedent en utilisant comme produit de depart le .compose prepare a l'exemple 28. Le produit obtenu est recristallise du melange 20 ether.iso/DCM.
‘ Fc = 263*C ap) = -201,5* (c = 0,2; chloroforme) Cč compose est le pyrrolidinocarbonyl-2 chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 (dimethoxy-3,4 phenylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline, isomere cis. 25 30 35 66 LV 10091 REVENDICATIONS 1. Un composē de formulē:
caracterise en ce que - Rļ_ reprēsente un atome d’halogēne, un alkyle en C^-C^, un hydroxyle, un alcoxy en Cļ-C^ un groupe benzyloxy, un groupe cyano, un groupe trifluoromēthyle, un groupe nitro ou un groupe amino; - R2 reprēsente un alkyle en Cļ-Cg, un cycloalkyle en C3-C7, un cycloalcēne en 05-07, un phēnyle non substituē ou substituē une ou plusieurs fois par un alkyle en C2-C4, un alcoxy en 02-04, un halogēne, un groupe trifluoromēthyle, un groupe amino, ou R2 represente un nitrophēnyle non substituē ou substituē une fois par un groupe trifluoromēthyle ou une ou plusieurs fois par un alkyle en ^-04 ou un halogēne; - R3 represente un atome d'hydrogēne; - R4 reprēsente un groupe carbamoyle de formulē CONR6R7; - R5 represente un alkyle en 02-04; un naphtyl-l; un naphtyl-2; un dimēthylamino-5 naphtyl-l; un phēnyle non substituē ou substituē par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogēne, un alkyle en C2-C4, un groupe trifluoromēthyle, un groupe amino libre ou substituē par un ou 2 alkyles en C2-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C2-C4, un alcēnoxy en C2-C4, un alkylthio en Cļ-C,;, un groupe trif luoromēthoxy, un groupe benzyloxy, un groupe cyano, un groupe carboxy, un groupe al-coxycarbpnyle en C2-C4, un groupe carbamoyle libre ou substituē par un ou deux alkyles en 02-04 ou un groupe alkylamido en 02“ c4, ou R5 reprēsente un nitrophēnyle non substituē ou substituē une fois par un groupe trifluoromēthyle ou un alcēnoxy en C2-C4 67 ou une ou plusieurs fois par un halogēne, un alkyle en C^-C^, un alcoxy en Cļ-C^ un alkylthio en C^-C4, un groupe trifluoro-methoxy ou un groupe benzyloxy; - Rg reprēsente un alkyle en Cj-Cg, ou Rg est semblable ā R7; 5 - R7 reprēsente un groupe piperidin-4-yl; un groupe azētidin-3- yl, lesdites groupes ētant substituēs ou non sur 1'azote par un alkyle en C1-C4, par un benzyloxycarbonyle ou par un alcoxycar-bonyle en un groupe (CH2)r lui-mēme substituē par un groupe pyridyl-2, -3 ou -4, par un groupe hydroxyle, par un io groupe amino libre ou substituē par un ou deux alkyles en C^-C4, un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle en C1-C4, un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe carbamoyle libre ou sub-stituē par un ou 2 alkyles en ¢^-04; - ou Rg et R7 ensemble constituent avec l'atome d’azote auquel 15 ils sont liēs un heterocycle choisi parmi: . la morpholine, . la thiomorpholine, . la thiazolidine ou la 2,2-dimēthylthiazolidine non substituēes ou substituēes par Rg, 20 .la piperazine non substituēe ou substituēe en 4 par un groupe R» _ δ · . un cycle insature monoazotē ā 5 chalnons substituē par R8 ou un cycle sature monoazotē ā 3, 4, 5, 6 ou 7 chalnons substituē par Rg et R9; 25 - Rg reprēsente R’g ou un groupe (CH2)r lui-mēme substitue par un hydroxyle ou par un amino libre ou substituē par un ou deux alkyles en 0^-04; - R’g reprēsente un groupe (CH2)g lui-mēme substituē par un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle en C1-C4, un groupe 30 benzyloxycarbonyle, un groupe carbamoyle libre ou substituē par un hydroxyle ou par un ou 2 alkyles en C^-C^, ou un groupe aminocarbothioyle libre ou substituē par un ou 2 alkyles en Cļ-C4; - R"s reprēsente R'g ou un groupe (CH2)2NH2 libre ou substituē 35 par un ou deux alkyles en Cļ-C4; - Rg reprēsente l'hydrogēne, un halogēne, un groupe (CH2)rORio, un groupe (CH2)rNRi^Rļ2, un groupe (CH2)gCONR^iR'n, un groupe azido; 68 LV 10091 - R10 reprēsente l'hydrogēne, un alkyle en Cļ-C^, un mesyle ou un tosyle; - Rii# R'ii et R12 reprēsentent chacun un hydrogēne ou un alkyle en Cļ-Cļ ou R^ļ reprēsente l'hydrogēne et R12 reprēsente un 5 benzyloxycarbonyla ou un alcoxycarbonyle en Cļ-C^* - n reprēsente 0, l ou 2; - m reprēsente 0, 1 ou 2; - p reprēsente 4, 5 ou 6; - q reprēsente 0, 1, 2 ou 3; 10 - r reprēsente 0, l, 2 ou 3, avec la limitation que r n'est pas nul lorsgue R8 ou R9 est.en position alpha de 1*azote amidigue intracycligue; - s reprēsente 0 ou 1; ainsi que ses sels ēventuels. 15 2. Composš selon la revendication 1, caractērisē en ce gue - Rļ reprēsente un atome de chlore, de brome ou un groupe mēthoxy et n = f, et/ou - R2 reprēsente un chlorophēnyle ou un mēthoxyphēnyle ou un 20 cyclohexyle, et/ou - R5 reprēsente un phēnyle substituē en position 3 et 4, ou en position 2 et 4 par un groupe mēthoxy, ou il est un phēnyle substituē en position 4 par un mēthyle, et/ou - ja = 0, et/ou 25 - R4 reprēsente CONRgR7, et NR5R7 reprēsente un groupe pyr- rolidino substituē en position 2 par un groupe (CH2)q lui-mēme substituē par un groupe carboxyle, ou un groupe carbamoyle avec q = 0, 1, 2, ou 3; ou NR5R7 reprēsente un groupe pipēridino substituē en position 4 par un groupe ainino, un alkylamino en 30 ou un dialkylamino en Οχ-C^; ou NR6R7 reprēsente un groupe thia2olidino substituē par un groupe (CH2)q lui-mēme substituē par un groupe carboxyle ou un groupe carbamoyle avec q = 0, 1, 2 ou 3; ou NR6R7 reprēsente un groupe pyrrolidino substituē en position 2 par un groupe (CH2)q lui-mēme substituē par un groupe 35 carboxyle ou un groupe carbamoyle, et encore substituē en position 4 par un groupe amino, un alkylamino en ou un dialkylamino en ou R6 reprēsente un alkyle en C1-C4 e.t 69 R7 reprēsente un groupe (CH2)r lui-mēme substituē par un groupe carboxyle ou un groupe carbamoyle avec r = 1, 2 ou 3. 3. Composē selon la revendication 1 ou 2, caractērisē en ce 5 qu'il est sous formē d'isomēre cis, dans lequel r2 et r4 sont du mēme cotē du cycle indoline. 4. Un procede pour la prēparation d'un composē (I) selon la revendication 1, caractērisē en ce que: 10 a) on fait reagir sur un dērivē d‘amino-2 phenone de formulē: 15 CO-R- (Rl)n^
(II) dans laquelle Rlf R2 et n ont Ies significations indiguees ci-dessus pour le compose (I) dans la revendication 1, un dērivē sulfonyle de formulē:
Hal - S02 - (CH2)m - R5 (III) 20 25 dans laguelle - Hal reprēsente un halogēne, de prēfērence le chlore ou le brome, - m et R5 ont Ies signif ications indiquēes ci-dessus pour le compose (I) dans la revendication 1, b) et le compose ainsi obtenu de formulē: 30 (Rj) u- NH I S°2(fH2)m R* (IV) est traitē par un dērivē halogēnā de formulē:
Hal* - CH2COA (V) dans laquelle Hal' reprēsente un halogene prēferentiellement le brome, et A reprēsente soit le groupe NR5R7, soit le groupe OR dans leguel R est un tertiobutyle ou un benzyle; 35 70 LV 10091 c) Ies cas ēchēant, lorsque A reprēsente un groupe OR, l’ester ainsi obtenu de formulē: 5
(*i)A ^\./C0R2 10 -n-ch9coor I z s°2 R< (VI) ' est dēprotēgē dans Ies conditions convenables; d) le cas ēchēant, l'acide ainsi obtenu ā l'ētape c) de formulē: 15 k COR.
(Rl)nW/^H2C00H so- i 20 '2 (CH2)mRc (vi)" ou son chlorure d'acide de formulē: 25 30
(VI)»" est traitē par un composē HNR6R7 selon Ies techniques convenables du couplage amidigue; 35 e) le composē ainsi obtenu ā l'ētape b) ou ā l'ētape d) , de formulē: 71 5
(VI) est cyclisē en milieu basique pour prēparer le coinposē (I) 10 selon la revendication 1; f) on sēpare ēventuellement Ies isomeres cis et trans du compose (I)t et/ ēventuellement on sēpare aussi Ies enantiomeres. 5, Un compose de formulē: 15
caractērisē en ce que - A reprēsente un groupe choisi parmi: NRgR7/ 0H/ otBu ou OBz; 25 - Rļ reprēsente un atome d'halogēne, un alkyle en C^-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C^-C^, un groupe benzyloxy, un groupe cyano; un groupe trifluoromēthyle, un groupe nitro ou un groupe amino; - R2 reprēsente un alkyle en Cļ-Cg, un cycloalkyle en C3-C7, un 30 cycloalcēne en Cg-c^, un phēnyle non substituē ou substituē une ou plusieurs fois par un alkyle en ¢3,-04, un alcoxy en ¢3-04, un halogēne, un groupe trifluoromēthyle, un groupe amino, ou R2 reprēsente un nitrophēnyle non substituē ou substituē une fois par un groupe trifluoromēthyle ou une ou plusieurs fois par un 35 alkyle en 03-04, un alcoxy en ¢3-04 ou un halogēne; - R5 reprēsente un alkyle en ¢3-04/ un naphtyl-l; un naphtyl-2; un dimēthylamino-5 naphtyl-l; un phenyle non substituē qu substituē par un ou plusieurs substituants choisis parmi un 72 LV 10091 halogēne, un alkyle en C^-C^, un groupe trifluoromēthyle, un groupe amino libre ou substituē par un ou 2 alkyles en Cļ-C^ un hydroxyle, un alcoxy en C^-C^, un alcēnoxy en C2-C4, un alkylthio en ¢^-04, un groupe trifluoromēthoxy, un groupe 5 benzyloxy, un groupe cyano, un groupe carboxy, un groupe al-coxycarbonyle en Cļ-C4, un groupe carbamoyle libre ou substituē par un ou deux alkyles en C^-C^ ou un groupe alkylamido en Cļ-C4, ou R5 reprēsente un nitrophēnyle non substituē ou substituē une fois par un groupe trifluoromēthyle ou un alcēnoxy en C2-C4 10 ou une ou plusieurs fois par un halogēne, un alkyle en CJL-C4, un alcoxy en un alkylthio en 0^-04, un groupe trifluoro- mēthoxy ou un groupe benzyloxy; - Rg reprēsente un alkyle en Cļ-Cg, ou Rg est semblable ā R7; - R7 reprēsente un groupe pipēridin-4-yl; un groupe azētidin-3-15 yl, lesdites groupes etant substitues ou non sur 1'azote par un alkyle en C1-C4, par un benzyloxycarbonyle ou par un alcoxycar-bonyle en C^-C^; un groupe (CH2)r lui-mēme substituē par un groupe pyridyl-2, -3 ou -4, par un groupe hydroxyle, par un groupe amino libre ou substituē par un ou deux alkyles en Cj-20 C4, un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle en Cļ-C4, un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe carbamoyle libre ou substituē par un ou 2 alkyles en C1-C4; - ou Rg et R7 ensemble constituent avec l'atome d*azote auquel ils sont liēs un hētērocycle choisi parmi: 25 .la morpholine, . la thiomorpholine, . la thiazolidine ou la 2,2-dimēthylthiazolidine non substituees ou substituees par Rg. . la pipēra2ine non substituēe ou substituēe en 4 par un groupe 30 R"g, . un cycle insaturē monoazote ā 5 chainons substituē par Rg ou un cycle sature monoazotē ā 3, 4, 5, 6 ou 7 chainons substituē par Rg et R9; - Rg reprēsente R'g ou un groupe (CH2)r lui-mēme substituē par 35 un hydroxyle ou par un amino libre ou substituē par un ou deux alkyles en Cļ-^; - R’g reprēsente un groupe (CH2)q lui-mēme substituē par un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle en , un groupe 73 ben2yloxycarbonyle, un groupe carbamoyle libre ou substitue par un hydroxyle ou par un ou 2 alkyles en C1-C4, ou un groupe aminocarbothioyle libre ou substitue par un hydroxyle ou par un ou 2 alkyles en C1-C4; - Rhq reprēsente R'q ou un groupe (CH2)2NH2 ou substitue par un ou deux alkyles en Cļ-C4; - r9 reprēsente l,hydrogēne, un halogēne, un groupe (CH2)rOR10, un groupe (CH2)rNR11R12/ un groupe (CH2) gCONRļļR' 13_, un groupe azido; - R10 reprēsente l'hydrogēne, un alkyle en C1-C4, un mēsyle ou un tosyle; - R11# R* 11 et R12 reprēsentent chacun un hydrogene ou un alkyle en 0^-04 ou R^ reprēsente l,hydrogēne et r12 reprēsente un benzyloxycarbonyle ou un alcoxycarbonyle en Cļ-C^; - n reprēsente 0, 1 ou 2; - m represente ο, 1 ou 2; - p represente 4, 5 ou 6; - q reprēsente 0, l, 2 ou 3; - r represente 0, 1, 2 ou 3, avec la limitation gue r n'est pas nul lorsgue Rg ou R9 est en position alpha de 1'azote amidique intracyclique; - s reprēsente 0 ou 1 6. Utilisation d'un compose de formulē:
CONRyjRyļļ (I)· dans laquelle R1# R2, R3, R5, m et n ont Ies significations donnēes pour le compose de formulē (I) dans la revendication 1 et - RVj reprēsente un alkyle en C^-Cg, - RVII represente un groupe (CH2)rC00H avec r = l, 2 ou 3, 74 LV 10091 - ou Rvi et RyiX ^nsemble avec l'atome d’azote auquel ils sont liēs constituent un hētērocycle choisi parmi: . la thiazolidine ou la 2,2-dimēthylthiazolidine substituēes par un groupe (CH2)gCOOH, 5 . la pipērazine substituēe en 4 par un groupe (CH2)qCOOH, . un cycle insaturē monoazotē ā 5 chaīnons substituē par un groupe (CH2)qCOOH, . un cycle sature monoazotē k 3, 4, 5, 6 ou 7 chaīnons substituē par un groupe (CH2)gCOOH, 10 . q = 0, 1, 2 OU 3, pour la preparation d'un composē de formulē (1)" ayant la mēme configuration autour de la liaison 2,3 de l'indoline que le produit de dēpart r 15 r9 / 1
4-OH (Rl)nĻ , /^TR3 T SC0NRvTR( S 0-Λ vtKvir (1)" 20 (CH2)m R<: dans laquelle: - R1# r2, R3, R5, m et n sont tēls que dēfinis ci-dessus, 25 - R'vi reprēsente un alkyle en Cļ-Cg, “ R,VII reprēsente le groupe (CH2)rH, ou R'vi et R'vil ensemble avec l’atome d'azote auquel ils sont liēs constituent un hētārocycle choisi parmi: . la thiazolidine ou la 2,2-dimēthylthiazolidine substituēe 30 par un groupe (CH2)qH, . la pipērazine substituēe en 4 par un groupe (CH2)qH, . un cycle insaturē monoazotē ā 5 chainons substituē par un groupe (CH2)qH, . un cycle sature monoazotē ā 3, 4, 5, 6 ou 7 chaīnons substituē par un groupe (CH2)qH. 35 LV 10091
ABREGE DESCRIPTIF L'invention conceme des composes de formulē (I)
(I) dans laquelle Rļ represente un atome d'halogene, un alkyle en C4-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4, un groupe benzyloxy, un groupe cyano, un groupe trifluoromethyle, un groupe nitro ou un groupe amino; R2 represente un alkyle en Cļ-Cg, un cycloalkyle en C3-C7, un cycloalcene en C5-C7, un phenyle non substitue ou ‘substitue une ou plusieurs fois par un alkyle en Cļ“C4, un alcoxy en· C1-C4, un halogene, un groupe trifluoromethyle, un groupe amino, ou R2 represente un nitrophenyle non substitue ou substitue une fois par un groupe trifluoromethyle ou une ou plusieurs fois par un alkyle en C4-C4 ou un halogene; R3 represente tin atome d'hydrogene; R4 represente un groupe carbamoyle de formulē CONR6R7; R5 represente un alkyle en (4-C4 ; un naphtyl-l ; un naphtyl-2 ; un dimethylamino-5 naphtyl-l ; un phenyle non substitue ou substitue paF un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogene, un alkyle en C4-C4, un groupe trifluoromethyle, un groupe amino libre ou substitue par un ou 2 alkyles en CJ-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4, un alcenoxy en C2-C4, un alkylthio en C1-C4, un groupe trifluoromethoxy, un groupe benzyloxy, un groupe cyano, un groupe carboxy, un groupe alcoxycarbonyle en C1-C4, un groupe carbamoyle libre ou substitue par un ou deux alkyles en C1-C4 ou un groupe alkylamido en C1-C4, ou R5 represente un nitrophenyle non substitue oii substitue une fois par un groupe trifluoromethyle ou un alcenoxy en C2-C4 ou une ou plusieurs fois par un halogene, un alkyle en C1-C4, un alcoxy en C1-C4, un alkylthio en (4-C4, un groupe trifluoromethoxy ou un groupe benzyloxy; R5 represente un alkyle en Cj-Og, ou Rg est semblable a R7 ; R7 represente un groupe pipēridin—4—yl ; un groupe azetidin—3—yl, lesdits groupes etant substitues ou non sur l'azote par un alkyle en C1-C4, par un benzyloxycarbonyle ou par un alcoxycarbonyle en C1-C4 ; un groupe (CH2)r lui-meme substitue par un groupe pyridyl -2, -3 ou -4, par un groupe hydroxyle, par un groupe amino libre ou substitue par un ou deux alkyles en. C1-C4, un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle en (4-C4, un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe carbamoyle libre ou substitue par un. ou 2 alkyles en C1-C4; ou Rg et R7 ensemble constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont lies un heterocycle choisi parmi: - . la morpholine, . la thiomorpholine, . la thiazolidine ou la 2,2-dimethylthiazolidine non substituees ou substituees par Rg, . la piperazine non substituee ou substituee en 4 par un groupe R"g, . un cycle insature monoazote a 5 chalnons substitue par Rg ou un cycle sature monoazote a 3,4,5,6 ou 7 chainons substitue par Rg et R9;
Rg represente R'g ou un groupe (CH2)r lui-meme substitue par un hydroxyle ou par un amino libre ou substitue par un ou deux alkyles en C1-C4; R'g represente un groupe (CH2)q lui-meme substitue par un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle en G1-C4, un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe carbamoyle libre ou substitue par un hydroxyle ou par un ou 2 alkyles en C2-C4, ou un groupe aminocarbothioyle libre ou substitue par un ou 2 alkyles en C1-C4; R"g represente R'g ou un groupe (CH2)2NH2 libre ou substitue par un ou deux alkyles en C1-C4; R9 represente l'hydrogene, un halogene, un groupe (CH2)r ORļO, un groupe (CH2)r NRļļ Rļ2, un groupe (CH2)S CONRļļ R'ļļ, un groupe azido; RļO represente l'hydrogene, un alkyle en C1-C4, un mesyle ou un tosyle;
Rll, R'u et Rļ2 representent chacun un hydrogene ou un alkyle en C1-C4 ou RU represente l'hydrogene et Rļ2 represente un benzyloxycarbonyle ou un alcoxycarbonyle en C1-C4; LV 10091 - n represente 0,1 ou 2; - m represente 0,1 ou 2; - p represente 4,5 ou 6; - q represente 0,1,2 ou 3; - r represente 0,1,2 ou 3, avec la limitation que r n'est pas nul lorsque Rg ou R9 est en position alpha de l'azote amidique intracyclique ; - s represente 0 ou 1; ainsi que ses sels eventuels.
Ces composes sont utiles dans le traitement des affections du systeme nerveux Central, du systeme cardiovasculaire et de la sphere gastrique chez rhomme et chez l'animal.
Claims (6)
- LV 10091 PATENTA FORMULA AMĪDGRUPU SATUROŠI INDOLĪNA ATVASINĀJUMI, TO IEGŪŠANA UN FARMACEITISKĀ KOMPOZĪCIJA 1. Savienojums ar formulu:kur - Rļ ir halogēna atoms, alkilgrupa ar 1-4 oglekļa atomiem, hidroksilogrupa, alkoksigrupa ar 1-4 oglekļa atomiem, benzil-oksigrupa, ciāngrupa, trifluormetilgrupa, nitrogrupa vai aminogrupa; - R 2 ir alkilgrupa ar 1-6 oglekļa atomiem, cikloalkilgrupa ar 3-7 oglekļa atomiem, cikloalkēna'grupa ar 5-7 oglekļa atomiem, fenilgrupa - neaizvietota vai aizvietota vienu vai vairākas reizes ar alkilgrupu ar 1-4 oglekļa atomiem, alkoksigrupu ar 1-4 oglekļa atomiem, halogēna atomu, trifluormetilgrupu vai aminogrupu, vai R2 ir nitrofenilgrupa, neaizvietota vai vienu reizi aizvietota ar trifluormetilgrupu, vai vienu vai vairākas reizes - ar alkilgrupu ar 1-4 oglekļa atomiem vai halogēna atomu; 2. ir ūdeņraža atoms; R 4 ir karboksamldgrupa ar formulu CONR5R7; R 5 ir alkilgrupa ar 1-4 oglekļa atomiem,1-naftilgrupa; 2-naftilgrupa; 5-dimetilamino-l-naftilgrupa; fenilgrupa, neaizvietota vai aizvietota ar vienu vai vairākiem aizvietotājiem, kas ir atlasīti no sekojošas grupas: halogēna atoms, alkilgrupa ar 1-4 oglekļa atomiem, trifluormetilgrupa, amino-grupa - brīva vai aizvietota ar vienu vai divām alkilgrupām ar 1-4 oglekļa atomiem, hidroksilgrupa, alkoksigrupa ar 1-4 oglekļa atomiem, alkēnoksigrupa ar 2-4 oglekļa atomiem, alkiltiogrupa ar 1-4 oglekļa atomiem,trifluormetoksigrupa, benziloksigrupa, ciāngrupa, karboksigrupa, alkoksikarbonil-grupa ar 1-4 oglekļa atomiem, karbamoilgrupa - brīva vai aizvietota ar vienu vai divām alkilgrupām ar 1-4 oglekļa atomiem,vai alkilamldgrupa ar 1-4 oglekļa atomiem; vai R5 ir nitrofenilgrupa, neaizvietota vai aizvietota vienu reizi ar trifluormetilgrupu vai alkēnoksigrupu ar 2-4 oglekļa atomiem, vai vienu vai vairākas reizes ar halogēna atomu, alkilgrupu ar 1-4 oglekļa atomiem, alkoksigrupu ar 1-4 oglekļa atomiem,alkiltiogrupu ar 1-4 oglekļa atomiem,trifluor-metoksigrupu vai benziloksigrupu; R g ir alkilgrupa ar 1-6 oglekļa atomiem, vai Rg ir vienāds ar R? ; R η ir piperidln-4-il grupa vai azetidIn-3-il grupa, pie kam minētās grupas ir neaizvietotas vai aizvietotas pie slāpekļa ar alkilgrupu ar 1-4 oglekļa atomiem, benziloksikarbonilgrupu vai alkoksikarbonilgrupu ar 1-4 oglekļa atomiem; vai tas ir (CH 2)r grupa, aizvietota ar dažiem no sekojošiem aizvieto- LV 10091 3. tājiem: 2-,3- vai 4-piridilgrupa, hidroksilgrupa, aminogrupa -briva vai aizvietota ar vienu vai divām alkilgrupām ar 1-4 oglekļa atomiem, karboksilgrupa, alkoksikarbonilgrupa ar 1-4 oglekļa atomiem, benziloksikarbonilgrupa, karbamoilgrupa brīva vai aizvietota ar vienu vai divām alkilgrupām ar 1-4 oglekļa atomiem; vai R g un kopā ar slāpekļa atomu, pie kura tie ir piesaistīti, veido heterociklisku grupu, kura ir atlasīta no sekojošas grupas: - morfollns, - tiomorfollns, - tiazolidins vai 2,2-dimetiltiazolidlns, neaizvietots vai aizvietots ar Rg, - piperazlns, neaizvietots vai aizvietots vietā 4 ar Rģ grupu, - nepiesātināts pieclocekļu vienslāpekļa cikls,aizvietots ar Rg, vai piesātināts 3,4,5,6 vai 7-locekļu vienslāpekļa cikls, aizvietots ar Rg un Rg ; - R ir Ri vai (CH0) grupa, aizvietota ar hidroksilgrupu 8 o z r vai aminogrupu,kas ir brīva vai aizvietota ar vienu vai divām alkilgrupām ar 1-4 oglekļa atomiem; <CiH grupa, aizvietota ar karboksilgrupu, alkosi- - R 8 lr karbonilgrupu ar 1-4 oglekļa atomiem, benziloksikarbonilgrupu karbamoilgrupu, kas ir brīva vai aizvietota ar hidroksilgrupu vai divām alkilgrupām ar 1-4 oglekļa atomiem, vai aminokarbotioilgrupu, kura ir brīva vai aizvietota ar vienu vai divām alkilgrupām ar 1-4 oglekļa atomiem; R'ģ ir Rģ vai (CH^ ^ 11¾ grupa, kura ir brīva vai aizvietota 4. ar vienu vai divām alkilgrupām ar 1-4 oglekļa atomiem; Rg ir ūdeņraža atoms, halogēna atoms, (CH2)r0RjQ grupa, (CI^ ) NI^Rļ2 grupa, (CH 2)5 CONR^R^ grupa vai azidgrupa; Rjq ir ūdeņraža atoms, alkilgrupa ar 1-4 oglekļa atomiem, mezil- vai tozilgrupa; R. ,R' un R, katrs ir ūdeņraža atoms vai alkilgrupa ar u. 11 22 1-4 oglekļa atomiem,vai R^ ir ūdeņraža atoms un R^-benzil- oksikarbonilgrupa vai alkoksikarbonilgrupa ar 1-4 oglekļa atomiem; n ir 0,1 vai 2; m ir 0,1 vai 2; p ir 4,5 vai 6; q ir 0,1,2 vai 3; r ir 0,1,2 vai 3 ar nosacījumu,ka r nav 0, kad Rg vai Rg atrodas intracikliskā amlda slāpekļa^ -stāvokli; s ir 0 vai 1; savienojums ietver ari tā iespējamos sāļus
- 2 conr6r7(VI) sārmainā vidē ciklizē, lai iegūtu savienojumu (I)/ lp.? f) savienojuma (I) cis- un trans- izomērus iespējami atdala un ari enantiomērus iespējami atdala.*2. Savienojums saskaņā ar l.p., kur Rļ ir hlora atoms, broma atoms vai metoksigrupa un n=4, un/vai R2 ir hlorfenilgrupa vai metoksifenilgrupa vai cikloheksil-grupa, un/vai Re ir fenilgrupa,kura ir aizvietota vietā 3 un 4, vai vietā 2 un 4 ar metoksigrupu, vai tā ir fenilgrupa, aizvietota vietā 4 ar metilgrupu, un/vai m=0, un/vai R4 ir CoNRgRj un NRgR7 ir pirolidlngrupa, aizvietota vietā 2 LV 10091 5. ar (CH2^ grupu, kura ir aizvietota ar karboksilgrupu vai karbamoilgrupu, q=0,l,2 vai 3; vai NRgRy ir piperidlngrupa, aizvietota vietā 4 ar aminogrupu, alkilaminogrupu ar 1-4 oglekļa atomiem vai dialkilaminogrupu ar 1-4 oglekļa atomiem; - vai NR_R ir tiazolidlngrupa, aizvietota ar (CH_ ) grupu, 6 7 2 q kura ir aizvietota ar karboksilgrupu vai karbamoilgrupu, q=0,l,2 vai 3; vai ir pirolidlngrupa, aizvietota vietā 2 ar (CH-) grupu, kura ir aizvietota ar karboksilgrupu vai c q karboksamidgrupu un vēl aizvietota vietā 4 ar aminogrupu, alkilaminogrupu ar 1-4 oglekļa atomiem vai dialkilaminogrupu ar 1-4 oglekļa atomiem; - vai Rg ir alkilgrupa ar 1-4 oglekļa atomiem un grupa, aizvietota ar karboksilgrupu vai karbamoilgrupu, γ=1,2 vai 3.
- 3. Savienojums saskaņā ar l.vai 2.p. atšķiras ar to, ka tas ir cis-izomēra formā, kur R2 un ^4 atrodas indollna cikla vienā un tajā pašā pusē.
- 4. Savienojuma (I)- aprakstīts l.p.- iegūšanas metode atšķiras ar: a) 2-aminofenona ar formulu: CO-R2 (Rl)>(II) 6. kur Rļ ,R2 un n nozīmē to pašu, kas norādīts augstāk-savienojumam (I), l.p., reakcija notiek ar sulfonilatvasinājumu ar formulu: Hal - SO - (CH ) - R (III) *· i m 5 kur - Hal ir halogēna atoms, vēlams hlora vai broma, - m un Rj nozīmē to pašu, kas norādīts augstāk savienojumam (I) / 1 · P · b) iegūto produktu ar formulu:(IV) R5 apstrādā ar halogenētu atvasinājumu ar formulu: Hal' - CH^OA (V) kur Hal' ir halogēna atoms, vēlams broma, A ir vai nu NRgR7 grupa vai OR grupa un R - terc-butilgrupa vai benzilgrupa; c) pēc izvēles - kad A ir OR grupa, iegūtajam esterim ar formulu: LV 10091(VI)' 7. R5 aizsarggrupu atšķeļ piemērotos apstākļos; d) pēc izvēles - pakāpē c) iegūto skābi ar formulu:(VI)” r5 vai tas hlorīdu ar formulu:(VI)"' apstrada ar savienojumu HNRgR^ pec vispārzināma amidu savienošanas paņēmiena;· e) savienojumu - no pakāpes b) vai d) - ar formulu: 8.
- 5. Savienojums ar formulu;6 kur - A ir grupa, kas atlasīta no sekojošām grupām; NRgR-7 ' hidroksilgrupa, terc-butiloksigrupa vai benziloksi-grupa; - Rļ ir halogēna atoms, alkilgrupa ar 1-4 oglekļa atomiem, hidroksilgrupa, alkoksigrupa ar 1-4 oglekļa atomiem, benzil-oksigrupa, ciāngrupa, trifluormetilgrupa, nitrogrupa vai aminogrupa; - I?2 ir alkilgrupa ar 1-6 oglekļa atomiem, cikloalkilgrupa ar 3-7 oglekļa atomiem, cikloalkēngrupa ar .5-7 oglekļa LV 10091 9. atomiem, fenilgrupa - neaizvietota, vai vienu vai vairākas reizes aizvietota ar alkilgrupu ar 1-4 oglekļa atomiem, alkoksigrūpu ar 1-4 oglekļa atomiem, halogēna atomu, tri-fluormetilgrupu vai aminogrupu, vai R2. ir nitrofenilgrupa, neaizvietota vai vienu reizi aizvietota ar trifluormetil-grupu,vai vienu vai vairākas reizes - ar alkilgrupu ar 1-4 oglekļa atomiem, alkoksigrupu ar 1-4 oglekļa atomiem vai halogēna atomu; - Rj. ir alkilgrupa ar 1-4 oglekļa atomiem; 1-naftilgrupa; 2-naftilgrupa; 5-dimetilamino-1-naftilgrupa; fenilgrupa--neaizvietota vai aizvietota ar vienu yai vairākiem aizvietotājiem, kas ir atlasīti no sekojošas grupas: halogēna atoms, alkilgrupa ar 1-4 oglekļa atomiem, trifluormetilgrupa, aminogrupa,kura ir brīva vai aizvietota ar vienu vai divām alkilgrupām ar 1-4 oglekļa atomiem, hidroksilgrupa, alkoksi-grupa ar 1-4 oglekļa atomiem, alkēnoksigrupa ar 2-4 oglekļa atomiem, alkiltiogrupa ar 1-4 oglekļa atomiem, trifluor-metoksigrupa, benziloksigrupa, ciāngrupa, karboksigrupa, alkoksikarbonilgrupa ar 1-4 oglekļa atomiem, karbamoil-grupa, kura ir brīva vai aizvietota ar vienu vai divām alkilgrupām ar 1-4 oglekļa atomiem, vai alkilamldgrupa ar 1- 4 oglekļa atomiem; vai R^ ir nitrofenilgrupa, neaizvietota vai vienu reizi aizvietota ar trifluormetilgrupu, vai alkēnoksigrupu ar 2- 4 oglekļa atomiem, vai vienu vai vairākas reizes - ar halogēna atomu, alkilgrupu ar 1-4 oglekļa atomiem, alkoksigrupu ar 1-4 oglekļa atomiem; alkiltiogrupu ar 1-4 oglekļa atomiem, trifluormetoksigrupu vai benziloksigrupu; 10. Rr ir alkilgrupa ar 1-6 oglekļa atomiem, vai R ir 6 vienāds ar R^; R^ ir piperidIn-4-il grupa vai azetidln-3-il grupa,pie kam minētās grupas nav aizvietotas vai ir aizvietotas pie slāpekļa ar alkilgrupu ar 1-4 oglekļa atomiem,benziloksi-karbonilgrupu vai alkoksikarbonilgrupu ar 1-4 oglekļa atomiem; vai tas ir (CH^) grupa, aizvietota ar dažiem no sekojošiem aizvietotājiem: 2-,3- vai 4-piridilgrupa, hidroksilgrupa, aminogrupa,kura ir brīva vai aizvietota ar vienu vai divām alkilgrupām ar 1-4 oglekļa atomiem,karboksilgrupa,alkoksikarbonilgrupa ar 1-4 oglekļa atomiem,benziloksikarbonilgrupa, karbamoil-grupa , kura ir brīva vai aizvietota ar vienu vai divām alkilgrupām ar 1-4 oglekļa atomiem; vai Rg un R7 kopā ar slāpekļa atomu,pie kura tie ir piesaistīti,veido heterociklisku grupu,kas ir atlasīta no sekojošas grupas: - morfollns, - tiomorfollns, - tiazolidlns vai 2,2-dimetiltiazolidlns, neaizvietots vai aizvietots ar R , O - piperazlns, neaizvietots vai aizvietots vietā 4 ar R" grupu, 8 nepiesātināts 5-locekļu vienslāpekļa cikls, aizvietots ar Rg ,vai piesātināts 3,4,5,6 vai 7-locekļu vienslāpekļa cikls, aizvietots ar R^ un R^ ; R ir R' vai (CH ) grupa, aizvietota ar hidroksilgrupu vai 8 - o 2 r aminogrupu, kura ir brīva vai aizvietota ar vienu vai divām alkilgrupām ar 1-4 oglekļa atomiem; LV 10091 u. R' ir (CH ) grupa, aizvietota ar karboksilgrupu, alkoksi-8 2 q karbonilgrupu ar 1-4 oglekļa atomiem, benziloksikarbonilgrupu, karbamoilgrupu·, kura ir brīva vai aizvietota ar hidroksil-grupu, vai divām alkilgrupām ar 1-4 oglekļa atomiem, vai aminokarbotioilgrupu, kura ir brīva vai aizvietota ar hid-roksilgrupu vai ar vienu vai divām alkilgrupām ar 1-4 oglekļa atomiem; Rģ' ir Rģ vai (Cl·^ )2 NH^ grupa, kura ir brīva vai aizvietota ar vienu vai divām alkilgrupām ar 1-4 oglekļa atomiem; Rg ir ūdeņraža, halogēna atomi, (CH^^OR^ grupa, (CH2 J^.NR^Rj^ grupa, (CH2)g CONR^R^ grupa vai azldgrupa; Rjg ir ūdeņraža atoms, alkilgrupa ar 1-4 oglekļa atomiem, mezil- vai tozilgrupa; R^ , un R^2 katrs ir ūdeņraža atoms vai alkilgrupa ar 1-4 oglekļa atomiem, vai R^ ir ūdeņraža atoms un R^ -benzil-oksikarbonilgrupa vai alkoksikarbonilgrupa ar 1-4 oglekļa atomiem; n ir 0,1 vai 2 ; m ir 0,1 vai 2; p ir 4,5 vai 6; q ir 0,1,2 vai 3; r ir 0,1,2 vai 3, ar noteikumu, ka r nav 0, kad Rg vai R ^ atrodas intracikliskā amlda slāpekļa ^-stāvokli; s ir 0 vai 1. 12.
- 6. Savienojuma ar formulu:kur R , R , R , R , m un n nozīmē to pašu ko savienojumam 12 3 5 (I)- l.p./ un - R^ ir alkilgrupa ar 1-6 oglekļa atomiem, - ir (CH^.COOH grupa ar r=l,2 vai 3, - vai R^ un R^ kopā ar slāpekļa atomu, pie kura tie ir piesaistīti, veido heterociklisku grupu, kas ir atlasīta no sekojošas grupas: - tiazolidlns vai 2,2-dimetiltiazolidins, aizvietots ar (CH2)^COOH grupu, - piperazlns, aizvietots vietā 4 ar (CH ^COOH grupu, - nepiesātināts 5-locekļu vienslāpekļa cikls, aizvietots ar (CH ) ’COOH grupu, - piesātināts 3,4,5,6 vai 7-locekļ.u vienslāpekļa cikls, aiz- viitots ar (CHJ ;COOH grupu, δ g - q » 0,1,2 vai 3, lietošana, lai iegūtu savienojumu ar formulu (I") ar to pašu konfigurāciju pie 2,3 indollna saites kā sākotnējam produktam: LV 10091 13.kur - R 1,1*2/ R3, R5 m un n ir tie paši augstāk definētie, - R^. ir alkilgrupa ar 1-6 oglekļa atomiem, - ir (CH2)rH grupa, - vai R^. un R^ kopā ar slāpekļa atomu, pie kura tie piesaistīti, veido heterociklisku grupu, kas atlasīta no sekojošas grupas: - tiazolidins vai 2,2-dimetiltiazolidlns, aizvietots ar (CH2)gH grupu, - piperazlns, aizvietots vietā 4 ar (CH ) H grupu, 2 g - nepiesātināts 5-locekļu vienslāpekļa cikls, aizvietots ar (CH2)gH grupu,. - piesātināts 3,4,5,6 vai 7 - locekļu vienslāpekļa cikls, aizvietots ar (CH-) H grupu. Vļ
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