WO2000014073A1 - Derives de la benzodiazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicaments et compositions - Google Patents
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- RIPUVVAYNHOONU-UHFFFAOYSA-N CN(C(c1ccccc1N)=O)OC Chemical compound CN(C(c1ccccc1N)=O)OC RIPUVVAYNHOONU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Definitions
- R 2 represents a hydrogen atom or a group chosen from C0 2 Rb, CONHRb, NHRb, NHCORb, NHSORb, CONHS0 2 Rb ; NHC0 2 Rb, CH 2 OH, alkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl, the said groups being substituted or unsubstituted;
- - [A 2 ] represents a group chosen from: - PO (ORd) (ORe), -OPO (ORd) (ORe), B (ORd) (ORe), -CRfRgPO (ORd) (ORe), -O-CRfRgPO (ORd) (ORe), - CRfRg-C0 2 Rd, -CRf (C0 2 Rd) 2 , -0-CRfRg-C0 2 Rd, -O-CRf (C0 2 Rd) 2 , -N (CRf-C0 2 Rd) 2 , -C0 2 Rd, -CRfRg-CH 2 -C0 2 Rd, -CRfRgS0 3 H, -0-CRfRgS0 3 H, -OS0 3 H, OS0 2 NH 2 / -S0 2 NH 2 , -NHCO-PO (ORd) (ORe) and -CO-PO (ORd ) (ORe).
- the intracellular tyrosine kinases ('non receptor') are divided into 8 subfamilies mainly according to the sequence similarity of their catalytic domain and have been called by the name of their best known member (Src , Csk, Btk, Abl, Fak, Syk, Jak, Fsp)
- Src Csk, Btk, Abl, Fak, Syk, Jak, Fsp
- the Src family contains 9 members sharing 70% sequence homology (Src, Fyn, Yes , Frg, Lyn, Hck, Lck, Blk, Yrd in vertebrates)
- Proteins containing the SH2 domain other than Src are chosen from Fyn, Lck, Yes, Blk, Lyj, Fgr, Hck, Yrk, Abl and Zap 70.
- 0.43 g of the product obtained in stage c is mixed in 30 ml of methanol with 0.05 ml of formic acid, 0.1 g of Pd / C at 10% and a stream of hydrogen is passed through for 5 hours under a pressure of 1.8 bar. After filtration of the reaction medium, washing with methanol, evaporated under reduced pressure methanol, takes up the dry extract with dichloromethane, washed, dried, evaporated under reduced pressure and purified by chromatography the dry extract obtained, eluting with a CH 2 Cl 2 / MeOH (95/5) mixture. 0.19 g of expected pure product is obtained. IR (Nujol)
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Abstract
L'invention a pour objet les dérivés de la benzodiazépinone de formule (I), dans laquelle R1, R2, [A1] et [A2] sont tels que définis dans la description, leur procédé de préparation et intermédiaires de ce procédé, leur application comme médicaments, notamment en tant qu'anti-résorbant et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
Description
DERIVES DE LA BENZODIAZEPINONE, PROCEDE DE PREPARATION ET
INTERMEDIAIRES DE CE PROCEDE, APPLICATION A TITRE DE
MEDICAMENTS ET COMPOSITIONS
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzodiazepinone , leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé , leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant .
L ' invention a pour obj et les composés de formule ( I )
- Ri représente un atome d'hydrogène, un groupement choisi parmi - (CH2)m-Alk, -(CH2)ra-Ar, -(CH2)m-Het, - (CHRa) -CO- (CH2)m-Alk, - (CHRa) -CO- (CH2)m-Ar, - (CHRa) -CO- (CH2)m-Het ,
- (CHRa) -CONRi- (CH2) m-Alk, - (CHRa) -CONRi - (CH2) m-Ar, - (CHRa) - CONRi- (CH2)m-Het, - (CHRa) -C02- (CH2) m-Alk, et - (CHRa) -C02- (CH2)m- Ar, m étant égal à 0, 1, 2, 3 ou 4 ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi C02Rb, CONHRb, NHRb, NHCORb, NHSORb, CONHS02Rb; NHC02Rb, CH2OH, alkyle, alkenyle, alkynyle et cycloalkyle, les dits groupements étant substitués ou non substitués ;
- [Ax] représente un groupement choisi parmi CH(Z)-CH2- (Arl) , (CH2)ι- (Arl) , CH(Z)-CH2- (Hetl) , (CH2) i- (Hetl) dans lesquels Z est un atome d'hydrogène, un tétrazole, NH2, NHCORc, NHC02Rc, NHSORc ou NHS02Rc et 1 est un entier égal à 0, 1 ou 2 ;
- [A2] représente un groupement choisi parmi : - PO (ORd) (ORe) , -OPO (ORd) (ORe) , B (ORd) (ORe) , -CRfRgPO (ORd) (ORe ) , -O-CRfRgPO (ORd) (ORe ) , - CRfRg-C02Rd,
-CRf (C02Rd)2, -0-CRfRg-C02Rd, -O-CRf (C02Rd) 2, -N (CRf-C02Rd) 2, -C02Rd, -CRfRg-CH2-C02Rd, -CRfRgS03H, -0-CRfRgS03H, -OS03H, OS02NH2/ -S02NH2, -NHCO-PO(ORd) (ORe) et -CO-PO(ORd) (ORe). Alk représentant un radical alkyle, alkenyle ou alkynyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou cycloalkyle renfermant de 3 à 12 atomes de carbone, les dits radicaux étant substitués ou non substitués ; Ar représentant un aryle substitué ou non substitué, Het représentant un hétérocycle substitué ou non substitué ; Ra, Rb, Rc, Rd, Re ou Ri, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkenyle, alkynyle, cycloalkyle, (cycloalkyl) alkyle, aryle ou aralkyle,les dits radicaux étant substitués ou non substitués ; (Arl) représentant un aryle bivalent substitué ou non substitué et (Hetl) représentant un hétérocycle bivalent substitué ou non substitué ;
Rf et Rg identiques ou différents représentant un atome d'hydrogène, un halogène, un radical C02Rd, S03Rd, PO (ORd) (ORe) ou tétrazole ; les dits composés de formule (I) étant sous toutes leurs formes stéréoisomères possibles, isolés ou en mélanges ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables, étant entendu que les composés suivants sont exclus : - 3 (S) -3- (2-N-carboxyméthylindole) carbonylamino) -1, 3-dihydro- 1-méthyl-5-phényl-2H-1 , 4-benzodiazepin-2-one - Acide (S) -4- [2- ( ( (2 , 3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-5-phényl-lH- 1, 4-benzodiazepin-3-yl) amino) carbonyl) -lH-indolyl-1] - butanoïque
1, 3-dihydro-3- (5-carboxyméthyloxyindole-2-carbonylamino) -1- méthyl-5-phényl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one. Par radical alkyle, alkenyle ou alkynyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone on entend les radicaux alkyles tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, n-hexyle, 2-méthylpentyle, 2,3- diméthylbutyle, les radicaux alkényles tels que vinyle, propenyle, isopropenyle, allyle, 2-méthylallyle, butenyle ou isobutényle, et les radicaux alkynyles tels que éthynyle, propynyle, propargyle, butynyle ou isobutynyle.
Par cycloalkyle renfermant de 3 à 12 atomes de carbone,
on entend les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle ou adamantyle
Par (cycloalkyl) alkyle on entend par exemple (cyclopentyl)méthyle, (cyclohexyl)méthyle, (cyclohexyl) éthyle ou (cyclohexyl) ropyle .
Par aryle, on entend un radical dérivé d'un hydrocarbure^ cyclique aromatique renfermant de 6 à 18 atomes de carbone tel que le radical phényle, naphtyle, phénanthrènyle ou bien un radical dérivé d'un hydrocarbure bicyclique ou tricyclique condensé comportant un cycle benzénique tel que indanyle, indényle, dihydronaphtyle, tétrahydronaphtyle ou fluorényle, La jonction s'effectuant au niveau du cycle benzénique. Il s'agit de préférence du phényle ou du naphtyle.
Par hétérocycle, on entend un hétérocycle aromatique (hétéroaryle) ou non aromatique, saturé ou non saturé, comportant de 1 à 9 atomes de carbone et de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de souffre. On peut citer : - les radicaux monocyclique hétérocycliques par exemple les radicaux thienyle, furyle, pyrannyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridynyle, pyrazinyle, pyrimidinyle,pyrida- zinyle, pyridazinyle, thiazolyle, oxazolyle, furazannyle, pyrrolinyle ; imidazolinyle, pyrazolinyle, thiazolinyle, triazolyle, tétrazolyle, - Les cycles condensés hétérocycliques, par exemple les radicaux benzofurannyle, benzothiényle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, naphto [2,3-b] thienyle, thianthrényle, isobenzofurannyle, chroményle, xanthényle, phénoxathiinyle, indolizinyle, isoindolyle, 3H-indolyle, indolyle, indazolyle, purinyle, quinolizinyle, isoquinolyle, quinolyle, hydroqui- nolyle, phtalazinyle, naphtyridinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, ptéridinyle, carbazolyle, béta- carbolnyle, acridinyle, phénazinyle, phénothiazinyle, phénoxazinyle, indolinyle, isoindolinyle, imidazopyridyle, imidazopyrimidinyle, ou encore les systèmes polycyliques condensés constitués de monocycliques hétérocycliques tels que définis ci-dessus comme par exemple le furo [2,3-b] pyrrole ou le thiéno [2,3-b] furanne,
- ou les hétérocycles saturés tels que pyrrolidine, pipéridine ou morpholine.
Par aralkyle on entend de préférence le benzyle.
Lorsque - [Ai] - représente un groupement de formule -CH(Z) -CH2- (Arl) - ou - (CH2) λ- (Arl) - , (Arl) représente un radical bivalent aryle tel que défini plus haut et notamment _ un groupement phényle ou naphtyle éventuellement substitué.
Lorsque - [Ax] - représente un groupement de formule - CH(Z) -CH2- (Hetl) - ou - (CH2)ι- (Hetl) -, (Hetl) représente un radical bivalent heterocyclique tel que défini plus haut et notamment un radical hétéroaryle tel que le radical indolyle, 2-pyridinyle, quinolyle ou hydroquinolyle
Lorsque [Ai] renferme un radical bivalent phényle, le groupement [A2] peut-être en position ortho, meta ou para. Il se trouve de préférence en position para.
Par halogène on entend de préférence chlore ou brome. Les substituants éventuels
- des radicaux alkyle, alkenyle, alkynyle, cycloalkyle, aryle, aralkyle ou hétérocycle - ou des groupements bivalents (Arl) et (Hetl) , peuvent être choisis parmi les radicaux suivants :
- halogène : fluor, chlore, brome, iode,
- alkyle, alkenyle, alkynyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, vinyl ou allenyl. Ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes, par exemple le fluor tel que le trifluorométhyle .
- cyclo (C3-Cι2) alkyle tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou adamantyle.
- oxo, cyano, nitro, formyl, carboxy, carboxamide, alkyloxycarbonyl renfermant de 1 à 6 atomes de carbone tel que C02 e ou C02tBu,
- alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy ou
- -O- (CH2) -0- (méthylènedioxy) ,
- aryloxy tel que phényloxy,
- arylthio tel que phénylthio,
- alkylthio renfermant de 1 à 6 atomes de carbone tel que méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio,
- acylthio renfermant de 2 à 6 atomes de carbone tel que acétylthio, - amino, alkylamino renfermant de 1 à 6 atomes de carbone tel que methylamino ou éthylamino, dialkylamino renfermant de 2 i 12 atomes de carbone tel que diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino, chacun de ces radicaux dialkylamino étant éventuellement sous forme oxydée, - C=N-NH-CO-NH2
- aminoalkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone tel que aminométhyle ou aminoéthyle,
- dialkylaminoalkyle renfermant de 3 à 18 atomes de carbone tel que diméthylamino méthyle ou éthyle, - dialkylaminoalkyloxy renfermant de 3 à 18 atomes de carbone tel que diméthylaminoéthyloxy,
- hydroxyle éventuellement acylé renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple acétoxy,
- acyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, tel que formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, succinyle, pivaloyle ou benzoyle, éventuellement substitué par exemple par un atome de chlore, d'iode ou de fluor. On peut citer les radicaux chloroacetyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, bromoacétyle ou trifluoroacétyle,
- aryle ou hétéroaryle tel que phényle, furyle, thienyle, pyrydinyle ou aralkyle tel que benzyle, les radicaux aryle hétéroaryle, aralkyle ou aryloxy étant eux-mêmes éventuellement substitués par des radicaux indiqués ci-dessus parmi lesquels on peut citer halogène, alkyle, alkenyle, alkynyle, alkoxy, méthylènedioxy, alkylthio, aminoalkyle, dialkylamino, carboxy ou alkyloxycarbonyle .
Bien entendu, un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, peuvent être présents. Dans le cas des hétérocycles, les substituants peuvent être au niveau de l'azote ou du carbone. Parmi les substituants préférés, objets de l'invention, on peut citer un ou plusieurs des radicaux suivants : halogène, (Cι-C6) alkyle éventuellement
substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, cyclo (C3-Cχ2) alkyle, nitro, formyle, carboxy, alkoxycarbonyle, (C2-C6) alkoxy, méthylènedioxy, amino, (Cι-C6) alkylamino, (C2-Cι2) dialkylamino éventuellement sous forme oxydée, hydroxyle éventuellement acylé, (C2-C6) acyle, aryle ou aryloxy éventuellement substitués par les radicaux ci-dessus.
Lorsque le phényle est substitué, il l'est notamment par un groupement phényle, phényloxy ou méthylènedioxy (cas où Rι=CH2CONH- (CH2)m-Ar avec Ar≈phényle) , ou par un hydroxy (cas où Z représente NHCORc avec Rc = benzyle) .
Lorsque Z≈NHCORc avec Rc≈alkyle, ce groupement alkyle peut-être notamment substitué par un groupement carboxy. Lorsque Ri = CH2CONH-Alk, cas où m est égal à 0, ce groupement alkyle peut-être substitué en alpha de l'amine par un groupement carboxy ou méthyloxycarbonyle .
L'invention s'étend naturellement aux sels des composés de formule (I) comme par exemple aux sels formés, lorsque les composés de formule (I) comportent une fonction amino, avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides méthanes ou éthanesulfonique, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfonique et arylcarboxylique, ou encore aux sels formés avec des métaux alcalins ou alcalino terreux, les aminés ou les ammoniums éventuellement substitués .
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) telle que décrite précédemment répondant à la formule générale (la) :
(la)
dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis précédemment ; Rd représente un hydrogène ou un benzyle, et Z représente NHCORc, NHC02Rc ou NH2, Rc étant tel que défini précédemment . L'invention a également plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) telle que décrite précédemment répondant à la formule générale (Ib) :
(Ib)
dans laquelle 1, Ri et R2 sont tels que définis précédemment, et Rd représente un hydrogène ou un benzyle .
L'invention a tout particulièrement pour objet les composés de formules (I) , (la) ou (Ib) dans lesquelles Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi CH2CONH- (CH2)m-Ar, CH2CONH- (CH2) m-Het, (CH2)ra-Alk et (CH2)m-cycloalkyle, m, Alk, Ar et Het étant tels que définis précédemment .
L'invention a tout particulièrement pour objet les composés de formules (I) , (la) ou (Ib) dans lesquelles Ar représente un groupement Napht-1-yle, Napht-2-yle, phényle, 1, 3-benzodioxole-5-yle, biphényle, m- (phényloxy) phényle ou p- (phényloxy) phényle, et Het représente un groupement indolyle. L'invention a tout particulièrement pour objet les composés de formules (I) , (la) ou (Ib) dans lesquelles R2 est un atome d'hydrogène.
L'invention a tout particulièrement pour objet les composés de formules (I) , (la) ou (Ib) dans lesquelles R2 représente C02Rb. L'invention a tout particulièrement pour objet les composés de formules (I) , (la) ou (Ib) dans lesquelles R2 représente NHC02Rb ou NHS02Rb.
L'invention a tout particulièrement pour objet les composés de formules (I) , (la) ou (Ib) dans lesquelles les substituants éventuels,
- des radicaux alkyle, alkenyle, alkynyle, cycloalkyle, aryle, aralkyle ou hétérocycle
- ou des groupements bivalents (Arl) et (Het) peuvent être choisis parmi un ou plusieurs des radicaux suivants : halogène, (Ci-Cε) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, cyclo (C3-Cι2) alkyle nitro formyle, carboxy, alkoxycarbonyle, (C2-C6) alkoxy, méthylènedioxy, amino, (Cι-C6) alkylamino, (C2-Cι2) dialkylamino éventuellement sous forme oxydé, hydroxyle éventuellement acylé, (C2-C6) -acyle, aryle ou aryloxy éventuellement substitués par les radicaux ci-dessus.
L'invention a également pour objet les composés de formule (I) dont les noms suivent :
- [1- [ [4- [ [hydroxy (phënylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] - méthyl] -2- [ [2, 3-dihydro-l- [2- [ (4-phénoxyphényl) amino] -2- oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l, 4-benzodiazepin-3 -yl] amino] -2- oxoéthyl] -carbamate de 1, 1-diméthyléthyle, - [l-[[4-[[bis (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] - 2- [ [2, 3-dihydro-l- [2- [ [ (1-naphthalényl) méthyl] amino] -2- oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l, 4-benzodiazépin-3-yl] amino] -2- oxoéthyl] -carbamate de 1, 1-diméthyléthyle,
- [1- [ [ [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2, 3-dihydro-l- [2- [ [ (1, 3-benzodioxolan-5-yl) méthyl] amino] -2-oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l,4- benzodiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1,1- diméthyléthyle,
- [1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2 , 3-dihydro-l- [2- [ [ (2-naphthalényl) méthyl] amino] -2-oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l, 4-benzodiazépin-3- yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1, 1-diméthyléthyle,
- [1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2 , 3-dihydro-l- [2- [ [lH-indol-5-yl] amino] -2- oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l, 4-benzodiazépin-3-yl] amino] -2- oxoéthyl] -carbamate de 1, 1-diméthyléthyle,
- [1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2, 3-dihydro-l- [2- [ (9-éthyl-9H-carbazol-3-yl) amino] -2-oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1, 1-diméthyléthyle,
- [1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2, 3-dihydro-l- [2- [ (3-phénoxyphényl) amino] -2- oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-yl] amino] -2- oxoéthyl] -carbamate de 1, 1-diméthyléthyle, - [1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2, 3-dihydro-l- [2- [ [2- (1-naphthalényl) éthyl] amino] -2-oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin- 3-yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1, 1-diméthyléthyle,
- [1- [ [4- [ (dihydroxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2, 3- dihydro-1- [2- [ [2- (1-naphthalényl) éthyl] amino] -2-oxoéthyl] -2- oxo-5-phényl-1H-1, 4-benzodiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] - carbamate de 1, 1-diméthyléthyle,
- [1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] hényl]
méthyl] -2- [ [2 , 3-dihydro-l- [2- [ [ [ (1,1' -biphényl] -4- yl] méthyl] amino] -2-oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l,4- benzodiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1,1- diméthyléthyle, - [1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2 , 3-dihydro-l- [2- [ [ (4-phénoxyphénylméthyl] amino] - 2-oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l, 4-benzodiazépin-3-yl] amino] - 2-oxoéthyl] -carbamate de 1, 1-diméthyléthyle,
- 2- [1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] - méthyl] -2- [ [2 , 3-dihydro-l- [2- [ (2 cyclohexyléthyl) methylamino] -2-oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l, 4-benzodiazépin- 3 -yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1, 1-diméthyléthyle,
- 2- [1- [ [4- [ [dihydroxyphosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2,3- dihydro-1- [2- [ (2-cyclohexyléthyl) ethylamino] -2-oxoéthyl] -2- oxo-5-phényl-1H-1, 4-benzodiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] - carbamate de 1, 1-diméthyléthyle,
- [1- [ [4- [ [hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2, 3-dihydro-l- (3-cyclohexylpropyl) -2-oxo-5- phényl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate 1, 1-diméthyléthyle,
- [1- [ [4- [ [dihydroxyphosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2,3- dihydro-1- (3-cyclohexylpropyl) -2-oxo-5-phényl-lH-l,4- benzodiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1,1- diméthyléthyle, - 3- [ [3- [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] -1- oxo-propyl] -amino] - 2, 3-dihydro-N- [2- (1-naphthalényl) éthyl] - 2-oxo-5-phényl-1H-1, 4-benzodiazépine-1-acétamide,
- 3- [ [2- [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy. ] phényl] - 1-oxoéthyl] -amino] - 2, 3-dihydro-N- (lH-indol-5-yl) -2-oxo-5- phényl-lH-1, 4-benzodiazépine-l-acétamide,
- Acide 4- [ [1- [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2, 3-dihydro-l- [2- [ [2- (1-naphthalényl) éthyl] amino] 2-oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l, 4-benzodiazépin- 3-yl] amino] -2-oxoéthyl] amino] -4-oxo-butanoïque, - 3- [ [3- [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy]phényl] -2- [2- (3-hydroxyphényl) -1-oxoéthyl] -1-oxo-propyl] -amino] -N- [2- (1-naphthalényl) éthyl] - 2 , 3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4- benzodiazépine-1-acétamide,
- 4- [2, 3-dihydro-l- [2- [ (4-phénoxyphényl) amino] -2-oxoéthyl] - 3- [ [l-oxo-2- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -3- [4-
[ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] propyl] amino] -2-oxo-lH-l, 4-benzodiazépin-5-yl] -benzoate de 1,1- diméthyléthyle,
- 4- [2, 3-dihydro-3- [ [2- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] aminoL -3- [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] -1- oxopropyl] amino] -2-oxo-1H-1, 4-benzodiazepin-5-yl] -benzoate de 1, 1-diméthyléthyle, - 4- [2, 3-dihydro-3- [ [2- [[ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -3- [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] -1- oxopropyl] amino] -2-oxo-l, 4-benzodiazépin-5-yl] -benzoate de cyclohexylméthyle,
- [1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2 , 3-dihydro-l- [2- [ (4-phénoxyphényl) amino] -2- oxoéthyl] -2-oxo-5- [4- [ [ (methylsulfonyl) amino] carbonyl] phényl] -lH-l,4-benzodiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1, 1-diméthyléthyle,
- [1- [ [4- [ (dihydroxyphosphinyl) oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2,3- dihydro-1- [2- [ (4-phénoxyphényl) amino] -2-oxoéthyl] -2-oxo-5-
[4- [ [ (methylsulfonyl) amino] carbonyl] phényl] -1H-1,4- benzodiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1,1- diméthyléthyle, .
- [1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2 , 3-dihydro-l- [2- [ (4-phénoxyphényl) amino] -2- oxoéthyl] -2-oxo-5- [4- (aminocarbonyl) phényl] -1H-1,4- benzodiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1,1- diméthyléthyle,
- 4- [2, 3-dihydro-l- [2- [ (4-phénoxyphényl) amino] -2-oxoéthyl] 3- [ [l-oxo-2- [2- [4- [hydroxy (phénylméthoxy) -phosphinyl] oxy] phényl] éthyl] amino] -2-oxo-lH-l, 4-benzodiazépin-5-yl] - phényl-carbamate de 1, 1-diméthyléthyle,
- 4- [2 , 3-dihydro-l- [2- [ (4-phénoxyphényl) amino] -2-oxoéthyl] 3- [ [l-oxo-2- [2- [4- (dihydroxyphosphinyl) oxy] phényl] éthyl] amino] - 2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-5-yl] -phényl-carbamate de 1,1- diméthyléthyle,
- 3- [ [2- [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy]phényl] -1- oxoéthyl] -amino] - 2, 3-dihydro-N- (4-phénoxyphényl) -2-oxo-5- (4-
aminophényl) -1H-1, 4-benzodiazépine-1-acétamide,
- 3- [ [2- [4- [ (dihydroxyphosphinyl) oxy] phényl] -1-oxoéthyl] - amino] - 2, 3-dihydro-N- (4-phénoxyphényl) -2-oxo-5- (4- aminophényl) -1H-1, 4-benzodiazépine-l-acétamide, - [1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2 , 3-dihydro-2-oxo-5- [4- [ (cyclohexylméthylamino) méthyl] phényl] -1H-1, 4-benzodiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] - carbamate de 1, 1-diméthyléthyle,
- 4- [2, 3-dihydro-l- [2- [ (3-phénoxyphényl) amino] -2-oxoéthyl] - 3- [ [l-oxo-2- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -3- [4-
[ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] propyl] amino] - 2-oxo-lH-l, 4-benzodiazépin-5-yl] -benzoate de méthyle,
- Acide-4- [2, 3-dihydro-l- [2- [ (3-phénoxyphényl) amino] -2- oxoéthyl] -3- [ [l-oxo-2- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] - 2-oxo-lH-l, 4-benzodiazépin-5-yl] -benzoïque,
- Acide-4- [2,3-dihydro-l- [2- [ (4-phénoxyphényl) amino] -2- oxoéthyl] -3- [ [l-oxo-2- (amino) -3- [4- [ [ (dihydroxy) phosphinyl] - oxy] phényl] propyl] amino] -2-oxo-lH-l, 4-benzodiazépin-5-yl] - benzoïque, - 4- [2, 3-dihydro-l- [2- [ (3-phénoxyphényl) amino] -2-oxoéthyl] - 3- [ [l-oxo-2- [amino] -3- [4 [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] propyl] amino] -2-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-5-yl] - benzoate de 1, 1-diméthyléthyle,
- 4- [2,3-dihydro-l- [2- [ (3-phénoxyphényl) amino] -2-oxoéthyl] 3- [ [l-oxo-2- [2- [4- (hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl) oxy] phényl] éthyl] amino] -2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-5-yl] - phényl-carbamate de 1, 1-diméthyléthyle,
- Acide 4- [2,3-dihydro-l- [2- [ (3-phénoxyphényl) amino] -2- oxoéthyl] 3- [ [l-oxo-2- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -3- [4- [ [dihydroxy (phosphinyl] oxy] phényl] propyl] amino] -2-oxo-lH- 1, 4-benzodiazépin-5-yl] -benzoïque,
- 4- [2,3-dihydro-l- [2- [ [2- (1-naphtalényl) éthyl] amino] -2- oxoéthyl] -3- [ [l-oxo-2- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] - 3- [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] propyl] amino] -2-oxo-lH-l, 4-benzodiazépin-5-yl] - benzoate de 1, 1-diméthyléthyle.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie
précédemment, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) on soumet un composé de formule (II) :
dans laquelle R2 est tel que défini précédemment à l'action d'un acide de formule (III)
Rb étant tel que défini précédemment, afin d'obtenir le composé de formule (IV)
c) on cyclise le composé de formule (V) en milieu acide afin d'obtenir le composé de formule (VI) :
d) on soumet le composé de formule (VI) i) soit le cas échéant, à l'action de R'iX en présence d'une base, R'i représentant outre les valeurs de RX/ - (CHRa) -C02Rc, et X représentant un halogène, afin d'obtenir un composé de formule (VI ' )
puis à l'action, après retour à l'amine libre, de [A'2] - [Ai] -C02H, [Ai] étant tel que défini précédemment et
[A'2] représentant, outre les valeurs de [A2] , le radical hydroxy, ii) soit, après retour à l'amine libre, à l'action de
[A'2] - [Ai] -C02H afin d'obtenir le composé de formule (VI'')
puis à l'action, le cas échéant de R'iX en présence d'une base afin d'obtenir dans les deux cas (i, ii) un composé de formule (I' ) :
correspondant à certains composés de formule (I) , les composés de formule (VI), (VI'), (VI'') ou (I') pouvant si désiré ou si nécessaire, subir une ou plusieurs des réactions suivantes dans un ordre approprié :
- action d'un agent de monodébenzylation lorsque [A'2] représente OPO(OBn)2, - action d'un agent de déprotection totale,
- action de NHRi- (CH2)m-Alk, NHRi- (CH2) m-Ar ou NHRi- (CH2) m-Het, en présence d'un agent couplant lorsque R'i représente le groupement -CHRa-C02H,
- action de P(O) (H) (ORd) (ORe) lorsque [A'2] représente OH, - obtention des différentes valeurs de R2 à partir de l'acide carboxylique (R2=C02H) correspondant,
- obtention des différentes valeurs de Z (NHCORc, NHSORc, NHC02Rc, NHS02Rc) à partir de l'amine (Z=NH2) correspondante,
- salification. L'action des composés de formule (III) sur l'amine de formule (II) s'effectue notamment en présence de chloroformate d'isobutyle et de N-méthyl-morpholine. La réaction de cyclisation s'effectue notamment en présence d'acétate d'ammonium et d'acide acétique. La réaction d'alkylation mettant en oeuvre R'iX s'effectue selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, notamment en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium dans un solvant dipolaire aprotique tel que le
diméthylformamide .
La réaction d'acylation mettant en oeuvre le composé de formule [A' 2] - [ i] -COOH, s'effectue selon les méthodes classiques d'acylation connues de l'homme du métier et notamment en présence d'EDC (chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl) -3-éthyl-carbodiimide) et de HOBt (1-hydroxybenzotriazole hydrate) dans un solvant dipolaire aprotique tel que le diméthylformamide.
Lorsque l'amine est protégée (NHC02Rb) , elle l'est notamment par un groupement Boc . Le retour à l'amine libre peut s'effectuer par action d'acide trifluoroacétique. Lorsque cette aminé est protégée par C02CH2Ph, la déprotection s'effectue de préférence en présence Pd(OH)2, MgO dans le cyclohexadiene au reflux. Pour obtenir une monodébenzylation( [A2] =OP (0) (OH) (OBn)), on met en oeuvre en particulier l'iodure de sodium et la réaction s'effectue au reflux de l'acétone, ou le DABCO (1,4- diazabicyclo [2.2.2] octane) dans le toluène. Pour obtenir une déprotection totale ([A2]=OP(0) (OH)2), on effectue de préférence une hydrogénation classique en présence de Pd/C à 10% ou on utilisera l'acide trifluoroacétique .
L'action des aminés NHRi- (CH2)m-Alk, NHRi- (CH2)m-Ar ou NHRi- (CH2)m-Het sur la fonction acide (Rx=CHRa-C02H) s'effectue en présence d'EDC et d'HOBt.
Lorsque [A'2] = OH, la réaction de phosphorylation s'effectue avec P(O) (H) (ORd) (ORe) en présence de N'N- disopropyl-éthylamine (DIPEA) et de N,N-diméthylaminopyridine (DMAP) dans l' acétonitrile en présence de tétrachlorure de carbone.
Les réactions de salifications peuvent être effectuées selon les conditions usuelles.
Les réactions de fonctionnalisation lorsque R2=C02H et Z=NH2 afin d'obtenir les différentes valeurs de Z et R2, objets de l'invention s'effectuent selon les méthodes classiques de synthèse organique connues de l'homme du métier et sont illustrées dans les exemples décrits plus bas. Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels
d'addition pharmaceutiquement acceptables présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques qui sont exposées ci-dessous . a)- L'activité catalytique Tyrosine kinase L'activité catalytique tyrosine kinase est associée soit à des récepteurs possédant des domaines transmembranaires (EDF, DPGF, c-fms..) soit à des protéines intracellulaires (T. Hunter, Biochem Soc. Trans ; 24, 307-327 (1996) . Les tyrosines kinases intracellulaires ('non récepteur') sont réparties en 8 sous familles principalement selon la similarité de séquence de leur domaine catalytique et ont été appelées du nom de leur membre le plus connu (Src, Csk, Btk, Abl, Fak, Syk, Jak, Fsp) . A l'intérieur de cette classe de tyrosine kynase intracellulaires, la famille Src contient 9 membres partageant entre eux 70% d'homologie de séquence (Src, Fyn, Yes, Frg, Lyn, Hck, Lck, Blk, Yrd chez les vertébrés) . b) - Protéines de la famille Src
Les protéines de la famille Src partagent une structure commune qui est caractérisée par les éléments suivants : un petit fragment N-terminal impliqué dans l'ancrage à la membrane (appelé parfois aussi SH4) , un domaine unique peu conservé (40-70 résidus) , un domaine SH3 qui se lie à des séquences riches en prolines (50 résidus) , un domaine SH2 impliqué dans la reconnaissance de séquence peptidique spécifiques phosphorylées (100 résidus) , un domaine catalytique (tyrosine kinase, 250 résidus) et enfin un court domaine C-terminal impliqué dans la régulation. c) - Fonction des protéines tyrosine kinases de la famille c-Src
Les protéines tyrosine kinases de la famille c-Src ont des rôles multiples et se chevauchent au niveau de la transduction des signaux impliqués dans toute une série de situations biologiques différentes, notamment, la croissance et la différentiation cellulaire, le contrôle du cycle cellulaire, de la forme et de l'adhésion des cellules ainsi que la régulation des canaux ioniques et des récepteurs neurotransmetteurs .
Tandis que l'expression de la plupart des membres de la famille de Src est limitée au système hématopoïétique, les protéines Src, Fyn et Yes sont exprimées dans un grand nombre de tissus et type cellulaires. Le gène c-Src en particulier est très largement exprimé dans les neurones, les plaquettes et les ostéoclastes. d) - Résorption osseuse et c-Src
Les fonctions biologiques de plusieurs de ces protéines ont finalement commencé à être mieux comprises avec la réalisation des expériences de knock out. Ainsi Soriano et al (Cell 64, 693-702) ont récemment généré une lignée de souris transgénique dont le gène de c-Src n'était pas fonctionnel. L'observation du phénotype des souris homozygotes pour cette mutation a fait apparaître plusieurs faits extrêmement intéressants : elles ne présentaient pas d'anormalité patente au niveau des neurones ou des plaquettes, par contre ces souris étaient toutes atteintes d'une résorption osseuse très diminuée qui donne lieu à des anormalités du squelette (S.N. Popoff et al ; Bone 17(5) 437-445. Il a ensuite été démontré que ces souris possédaient des ostéoclastes en nombre normal, mais que ces derniers ne possédaient pas de bordure en brosse et n'étaient pas capables de résorption normale dans le test du pit (B.F. Boyce et al. J. Clin. Invest . 90, 1622-27 (1992) . Donc, seuls les ostéoclastes semblent affectés par la mutation. L'hypothèse est la suivante : dans les neurones, plaquettes et autres cellules dans lesquelles Src exerce une fonction, cette fonction pourrait être prise en charge par un membre très proche de la famille (fyn, lyn ou yes) ; en revanche, cette substitution fonctionnelle n'aurait pas lieu dans les ostéoclastes. e) - Inhibition de la protéine Src
Dès lors que cette protéine semble essentielle dans les processus de résorption osseuse et n'apparaît pas vitale pour d'autres fonctions, la demanderesse se propose de trouver de nouveaux composés l'inhibant pour enrayer la résorption osseuse. Cette inhibition peut s'effectuer soit au niveau du domaine
SH2, soit au niveau du domaine SH3 (impliqué dans la reconnaissance et l'interaction avec d'autres protéines), soit au niveau du domaine catalytique (tyrosine kinase) . Les composés selon l'invention ont tout particulièrement une affinité vis-à-vis du domaine SH2 de la protéine Src.
Les composés de formule (I) peuvent donc être utilisés _ pour inhiber la liaison d'une protéine Src contenant le domaine SH2, à une protéine phosphorylee analogue, la méthode consistant en l'administration au patient dont le traitement requiert l'inhibition du domaine SH2, une quantité inhibitrice du composé selon l'invention.
L'invention a donc d'abord pour objet d'une manière générale les composés de formule (I) ainsi que leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables à titre de médicaments. Plus particulièrement les composés de l'invention en tant qu' anti-résorbants peuvent être utiles dans la prévention ou le traitement des maladies provoquées par la perte de la matrice osseuse, notamment, l'osteoporose, l'hypercalmecie de malignité, l'ostéopénie due aux métastases osseuses, les parodontites, l'hyperparathyroidisme, les érosions periarticulaires dans l'arthrite rhumatoïde, la maladie de Paget, l'ostéopénie induite par l'immobilisation, les traitements par les glucocorticoïdes ou les déficiences d'hormones sexuelles mâles ou femelles. L'invention a donc tout particulièrement pour objet les composés de formule (I) (y compris les composés spécifiques définis par disclaimer) ainsi que leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables à titre de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de l'osteoporose. Les composés selon l'invention, par leur affinité avec le domaine Src-SH2, peuvent également être utilisés dans d'autres applications thérapeutiques. Par exemple on sait que les plaquettes et les neurones sont des tissus qui expriment Src-SH2 également. En outre plusieurs protéines de cette famille étant majoritairement exprimées dans le système hématopoïétique, de nombreuses applications dans le traitement de l'immunité, de l'infection, de l'allergie et des maladies auto-immunes sont envisageables.
Enfin, les composés de formule (I) peuvent également être utilisés pour inhiber la liaison d'une protéine contenant le domaine SH2 , autre que Src, à une protéine phosphorylee analogue, la méthode consistant en l'administration au patient dont le traitement requiert l'inhibition du domaine SH2 , une quantité inhibitrice du composé selon l'invention.
Les protéines contenant le domaine SH2 autres que Src sont choisies parmi Fyn, Lck, Yes, Blk, Lyj , Fgr, Hck, Yrk, Abl et Zap 70.
Les composés selon l'invention peuvent ainsi être utilisés dans le traitement de maladies telles que les maladies prolifératives, le cancer, la resténose, l'inflammation ; les allergies ou les maladies cardiovasculaires .
Parmi les médicaments de l'invention, on peut citer particulièrement les composés décrits dans la partie expérimentale .
Parmi ces produits, l'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule (I) listés précédemment.
La posologie varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration : elle peut varier par exemple de 1 mg à 2000 mg par jour chez l'adulte par voie orale. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament tel que défini ci-dessus.
Les composés de formule (I) sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale, par exemple par voie percutanée. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granules, de suppositoires, d'ovules, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, de microsphères, de nanosphères, d'implants, de patchs, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le
lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les vésicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs .
- Les composés de formule (II) avec R=H sont connus (Néosystem)
- les composés de formule (II) avec R2 différents de H sont préparés selon la méthode décrite ci-après (cas ou R2=C02Rb) L'invention a donc également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (II) avec R2=C02Rb tel que défini précédemment dans lequel on soumet l'amide de formule (lia)
à l'action du bromoaryle de formule (Ilb)
Rb étant tel que défini précédemment, en présence d'une base telle que le n-butyllithium afin d'obtenir le composé de formule (II) avec R2=C02Rb
Le composé de formule (lia) est préparé par action de N- O-diméthylhydroxylamine, en présence d'une base telle que le triéthylamine, sur l'acide isatoïque.
L'invention a également pour objet, à titre de composés intermédiaires, notamment pour la mise en œuvre du procédé de l'invention, les composés de formules générales (IV), (V), (VII'') et (I1) tels que définis plus haut, étant entendu que a) les composés de formules (IV) et (V) , dans lesquelles R2 représente un atome d'hydrogène, sont exclus, b) les composés de formule (VI''), dans laquelle [Ax] représente un phényle et [A'2] représente un groupement hydroxy, sont exclus, c) les composés de formule (I'), dans laquelle [A'2] représente un groupement hydroxy et R'i représente un méthyle, sont exclus, d) les composés de formule (I"), dans laquelle [Ai] représente un phényle et [A'2] représente un groupement hydroxy et R'i représente un groupement -CH2-CONH-CH (CHO) -CH2C02H, sont exclus .
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Préparation Pi (2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-yl)- carbamate de phénylméthyle .
Le (2 , 3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1, 4-benzodiazepin-3- yl) carbamate de phénylméthyle est commercial (Néosystem) ou est préparé à partir de (2-aminophényl)phénylméthanone selon la préparation 2, stades c, d et e.
Préparation P2 : 4- [2 ,3-dihydro-2-oxo-3- [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] -1H-1,4-benzodiazepin-5-yl] -benzoate de 1,1- diméthyléthyle. stade a : 2-amino-N-méthoxy-N-méthyl-benzamide A une solution d'éthanol à 90% (100 ml) est ajouté le chlorhydrate de N-O-diméthyl hydroxylamine (23,8 g, 24 ml) et la triéthylamine (24,6 g, 33,4 ml). L'ensemble est agité 10 mn à température ambiante puis est ajouté par portion, 26,2 g d'acide isatoique. L'ensemble est porté au reflux pendant 1,5 h puis refroidi et versé dans l'eau glacée. L'éthanol est évaporé et la phase aqueuse obtenue est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage à l'eau salée puis à l'eau, la phase organique est séchée et évaporée
pour donner, après chromatographie sur colonne de silice (éluant : Et20/hexane 1/1) , 25 g de produit attendu. RMN (1H,CDC13)
3.3 (s,3H) ; 3,6 (s,3H) ; 4,6 (s,2H) ; 6,7 (m,2H) ; 7,2 (t,lH) ; 7,4 (d,lH) stade b : 4- (2-aminobenzoyl) -benzoate de 1, 1-diméthyléthyle.
On mélange sous argon, 1 g d'amide préparé au stade a et 1 g de 4-bromobenzoate de 1, 1-diméthyléthyle. L'ensemble est refroidi à -100°C et on ajoute du n-butyllithium (1.6N, 6,95 ml, à un débit de 0,6 ml/mn) . Après 12 minutes d'introduction, la solution est portée à -70°C pendant 10 minutes et une solution de HC1 IN (50 ml) est alors introduite. Après ajout d'acétate d'éthyle, la solution est extraite et la phase organique est lavée puis chromatographiée sur silice (AcOEt/cyclohexane 1/1) . On isole 850 mg (52%) du produit attendu. RMN (1H,CDC13)
1.4 (s,9H) ; 6,0 (s,2H) ; 6,4 (t,lH) ; 6,6 (d, 1H) ; 7,3 (t,2H) ; 7,5 (d,2H) ; 8,0 (d,2H) stade c : 4- [2- [ (1-méthyléthyl) thio] -l-oxo-2- [[ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] -éthyl] amino] benzoyl] -benzoate de 1,1- diméthyléthyle .
13,6 g d'acide 2- [ (1-méthyléthyl) thio] -2- [[ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] -acétique, préparé à partir de l'acide glyoxylique selon des procédures décrites dans la littérature, (Tétrahedron, Vol 31, p 863) , sont mis en solution dans 550 ml de dichlorométhane. On ajoute à 0°C 5,28 ml de N-méthylmorpholine et 6,2 ml d' isobutylchloroformate. L'ensemble est agité 15 minutes à 0°C. On chauffe ensuite au reflux et une solution de 14,2 g d'aminé dissoute préparée au stade précédent dans 120 ml de dichlorométhane est additionnée goutte à goutte. Après 30 minutes de reflux et 18 heures à température ambiante, la solution est reprise 2 fois dans 100 ml d'acide citrique à 10% puis 2 fois dans 100 ml NaHC03 et finalement deux fois dans l'eau salée. Les 30 grammes de produit brut sont chromatographiés sur colonne de silice (70 cyclohexane/30 acétate d'éthyle) pour donner 25 g de produit attendu.
RMN (1H, CDC13)
1.2 (d,6H) ; 1,6 (s,9H) ; 3,1 (m, 1H) ; 5,0 (s,2H) ;
5.5 (d,lH) ; 5,9 (d, 1H) ; 7,0 (t,lH) ; 7,3 (m,4H) ; 7,4 (m,2H) ; 7,5 (d,2H) ; 8,0 (d,2H) ; 8,5 (d, 1H) stade d : 4- [2-amino-l-oxo-2 [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] - éthyl] amino] benzoyl] -benzoate de 1, 1-diméthyléthyle. 4 g (7,1 ml) de composé obtenu au stade précédent sont refroidis à 0°C dans 50 ml de THF anhydre. Cette solution est saturée pendant 1 heure avec de l'ammoniac gazeux puis est ajoutée en une fois 2,12 g de chlorure de mercure HgCl2. Le bullage d'ammoniac est continué pendant 4 heures. On filtre ensuite les sels de mercure. Après évaporation et chromatographie (AcOEt/cyclohexane 75/25 puis 50/50) , on récupère 2,4 g de composé attendu (rdt=75%) . Stade e : 4- [2 , 3-dihydro-2-oxo-3- [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] -1H-1,4-benzodiazepin-5-yl] -benzoate de 1, 1-diméthyléthyle .
Le composé précédent (2,4 g, 4,8 μmol) est dissous dans 40 ml d'acide acétique en présence de 1,9 g d'acétate d'ammonium. Après une nuit d'agitation à température ambiante, on évapore l'acide acétique et on ajoute 5 ml de NaOH IN et 25 ml d'acétate d'éthyle. Après 30 minutes, on filtre le précipité formé (1,1 g) et la solution est concentrée sous pression réduite. Une nouvelle cristallisation des eaux mères permet de récupérer encore 500 mg de composé attendu (rdt 68%) RMN (1H, CDC13)
1.6 (S,9H), 5,2 (S,2H), 5,4 (d,lH), 6,7 (d, 1H)
7.3 (m,9H), 7,6 (m, 9H) , 7,6 (d,2H), 8,0 (d,2H), 9,0 (S,1H)
Préparation P3 : Acide 4- [ [bis (phénylméthoxy)phosphinyl] oxy] - benzènepropanoxque . a) préparation de l'ester
4- [ [bis (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] -benzènepropanoate de méthyle.
On mélange à -10°C et sous atmosphère d'azote 0,95 de 3- (4- hydroxyphényle) -propanoate de méthyle dans 31 ml d'acétonitrile avec 2,56 ml de tétrachlorure de carbone, 2 ml
de diisopropyléthylamine, ajoute 1,7 ml de dibenzylphosphite (HPO(OBn)2) et agite 1 heure à cette température. Après avoir ajouté une solution de 0,5M de KH2P04 et 100 ml d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée, séchée et évaporée. On obtient 3,1 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange cyclohexane/acétate. d'éthyle 5/5. On obtient 2,1 g de produit attendu
IR (CHC13)
C=0 1733 cm"1, aromatique 1608, 1509, 1495 cm"1 b) Saponification
Acide 4- [[(bis (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] - benzènepro- panoïque .
On ajoute 20 mg de monohydrate d'hydroxyde à lithium (LiOH) à
0,2 g de l'ester obtenu au stade précédent dans 7 ml à THF et 3,5 ml d'eau, agite 4 heures à 0°C, rajoute 5 mg de LiOH et agite 1 heure supplémentaire à température ambiante . On acidifie à pH=2, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore sous pression réduite la phase organique et on obtient 0,10 g de produit attendu. IR (CHCI3)
Absorption générale OH/NH
C=0 : 1728 cm"1
Aromatique 1605, 1589, 1508 et 1500 cm"1
Préparation P4 : Acide 4- [ [bis (phénylméthoxy)phosphinyl] oxy] -benzèneacé ique
On opère comme à la préparation P3 mais à partir de 2- (4- hydroxyphényl) -acétate de méthyle
C=0 : 1713 cm"1 (Max) Aromatique 1606, 1509 et 1499 cm"1
Préparation P5 : 4- [3-amino-2 ,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzo- diazépin-5-yl] -benzoate de cyclohexylméthyle .
Stade a : hydrolyse de l'ester t-butylique
450 mg de composé P2 sont dissous dans 3 ml de CH2C12 et 3 ml d'acide trifluoroacétique sont ajoutés. La solution est agitée 2 heures à température ambiante, puis évaporée à sec.
Stade b : Estérification
Le produit précédent est repris en solution avec 226 mg
d'EDC, 159 mg d'HOBt dans 10 ml de dichlorométhane et 1 ml de
DMF pendant 15 minutes. On ajoute ensuite 143 μl de cyclohexylcarbinol et on laisse une nuit à température ambiante. Après évaporâtion du dichlorométhane, dissolution dans 20 ml d'AcOEt, puis lavages successifs avec HC1 0,1N,
H20, NAHC03 et H20, on récupère 256 mg de produit attendu.
SM
MH+ =526+ ; MNa+ =548+ ; (M-H) " = 524" ; (M-CH2Cyclθhexyl-H) "
=428" RMN (1H, CDC13)
0,9-1,2 (m,5H) ; 1,5-1,7 (m, 6H) ; 3,4 (d,2H) ; 5,1 (s,2H) ;
5,35 (d,lH) ; 6,65 (d,lH) ; 7,2-7,5 (m, 9H) ; 7,7 (d,2H) ;
8,0 (d,lH) ; 8,2 (d,2H)
EXEMPLE 1 [l-[[4-[[hydroxy(phénylméthoxy)phosphiny1] oxy]phényl]mé hy1] -
2- [ [2 , 3-dihydro-l- [2- [ (4-phénoxyphényl) amino] -2-oxoéthyl] -2- oxo-5-phényl-1H-1 ,4-benzodiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] - carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
Stade a : N-alkylation 2, 3-dihydro -2-oxo-5-phényl-3 [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino]
-1H-1, 4-benzodiazepin-1-acétate d' éthyle .
On mélange 5,8 g de (2, 3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4- benzodiazépin-3-yl) carbamate de phénylméthyle (PI) dans
50 ml de diméthylformamide refroidi à 0°C, ajoute 0,65 g d'hydrure de sodium (à 50% dans l'huile) et 1,9 ml de bromoacétate d'éthyle, agite 1 heure trente à 0°C puis une nuit en laissant remonter à température ambiante. On verse sur l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore sous pression réduite. On obtient 8,4 g de produit brut sous forme d'huile qu'on engage tel quel au stade b.
RMN (1H, CDC13) :
1,5 (m,3H, CO2CH2CH3) ; 4,1 (m, 2H C02CH2CH3) 4,5 (s,2H NCH2) ;
5,0 (S,2H, C02CH2Ph) ; 5,2 (d,lH NHCH) ; 6,6 (d,lH, NH) ; 7,2 à 8 (14H aromatique)
3425 cm"1 (=C-NH) ; 1747,1727,1688 cm"1 (C=0) ;
1606, 1578, 1572, 1506,1489 cm"1 (système conjugué + aromatiques + amide II) .
Stade b : Saponification
Acide 2, 3-dihydro-2-oxo-5-phényl-3- [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] -1H-1 , 4-benzodiazepin-1-acétique . On agite une nuit à température ambiante le mélange constitué de l'ester obtenu au stade a, 25 ml de dioxane, 25 ml d'eau et 7,5 ml de NaOH 2N, lave la phase aqueuse basique avec de l'éther, acidifie (pH=2) cette phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 4N, extrait avec du dichlorométhane, sèche et évapore sous pression réduite. On obtient 6,7 g du produit attendu. IR (CHC13)
3425 cm"1 (=C-NH) ; 1766,1728 et 1691 cm"1 (C=0) ; 1606, 1578, 1568, 1506, 1489 cm"1 (système conjugué et aromatiques + amide II) . Stade c : Amidification
[1- [2- [ (4-phénoxyphényl) amino] ] -2-oxo-éthyl] -2-oxo-5-phényl- 2, 3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3-yl] -carbamate de phénylméthyle . A 0,36 g de l'acide préparé au stade b dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,180 g de chlorhydrate de l-éthyl-3- (3-diméthylamino-propyl) carbodimide (EDC) 0,131 g d'hydrate de 1-hydroxy benzotriazole (HOBt) puis 0,18 g de 4- phénoxyaniline, agite une nuit à 20-25°C, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche puis évapore sous pression réduite. L'extrait sec cristallise, et les cristaux sont essorés, lavés puis séchés. On obtient 0,435 g de produit purifié.
3420 cm"1 (=C-NH) , 1720, 1689, 1667 cm"1 (C=O),1604, 1590, 1579, 1570, 1542, 1525, 1507 et 1489 cm"1 (aromatique + C=N + amide II) .
Stade d : hydrogénolyse
3-amino-2, 3-dihydro-2-oxo-5-phényl-N- (4-phénoxyphényl) -1H-
1, 4-benzodiazépine-l-acétamide
On mélange 0,43 g du produit obtenu au stade c dans 30 ml de méthanol avec 0,05 ml d'acide formique, 0,1 g de Pd/C à 10 % et fait passer un courant d'hydrogène pendant 5 heures sous une pression de 1,8 bar. Après filtration du milieu réactionnel, lavage avec du méthanol, on évapore sous
pression réduite le méthanol, reprend l'extrait sec avec du dichlorométhane, lave, sèche, évapore sous pression réduite et purifie par chromatographie l'extrait sec obtenu en éluant avec le mélange CH2Cl2/MeOH(95/5) . On obtient 0,19 g de produit pur attendu. IR (Nujol)
3370, 3266 cm"1 (absorption OH/NH) ; 1661 cπf^C≈O) 1607, 1600, 1585, 1532, 1505, 1485 cm-l(C=N + aromatique + amide II + NH2) Stade e : Couplage entre l'amine et la phosphotyrosine [1- [ [4- [ [bis (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2, 3-dihydro-l- [2- [ (4-phénoxyphényl) amino] -2-oxoéthyl] -2- oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] - carbamate de 1, 1-diméthyléthyle. On agite pendant une heure à 0°C puis une heure à température ambiante le mélange constitué de 0,205 g de 0- [bis (phénylméthoxy) phosphinyl] -N- [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] -tyrosine (N-Boc-Tyr-0(P03Bn2) ) , 30 ml de CH2C12, 4 ml de DMF, 73 mg de chlorhydrate de l-Ethyl-3- (3-diméthylamino-propyl) - carbodiimide, 51 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole et 0,18 g de l'amine préparée au stade d dans 5 ml de DMF, dilue par 50 ml d'acétate d'éthyle et verse dans une solution aqueuse à 10% d'acide citrique. La phase organique est lavée, séchée, évaporée sous pression réduite, et le produit brut obtenu est purifié par chromatographie en éluant le mélange CH2Cl2/MeOH 95/5. On obtient 0,25 g de produit pur attendu. RMN (1H, CDC13)
1,40 1,42 (C02 C(CH3)3) ; 3,70 (m, Ph-CH2-CH) ; 4,43 (dd) 4,78 (m) Ph-NH-CH2-CO ; 4,53 (m, N-CH2-CO) ; 5,09 (m, Ph-CH2- O-P) ; 5,59 CO-CH(N)-N= ; 6,90 (m) les phényles, 7,05 à 7,78 - 8,23 (si)- 8,29 (si) aromatiques et (=C-NH) . Stade f : Déprotection partielle
[1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] - 2- [ [2,3-dihydro-l- [2- [ (4-phénoxyphényl) amino] -2-oxoéthyl] -2- oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] - carbamate de 1, 1-diméthyléthyle.
On porte au reflux pendant deux heures, le mélange constitué de 0,25 g de produit obtenu au stade e, 20 ml de toluène et 70 mg de triéthylène d'aminé (DABCO) dilue par 20 ml
d'acétate d'éthyle et laisse le produit cristalliser. Après filtration, lavage et séchage, on obtient 0,2 g de produit brut. Les cristaux sont repris dans 20 ml de CH2C12 puis la phase organique est lavée, séchée puis évaporée sous pression réduite. On obtient 0,136 g de produit attendu. RMN (1H, CDC13)
1,35 (s) l,39(s) C02C(CH3)3 ; 2,70 à 3,15 (m 1,5H) ; 4,30 à 5,75 (m large, 7,5H) ; 6,70 à 7,90 (m complexe, 30, 5H aromatiques) ; 9,24 (m) 9,68 (m) H mobiles. EXEMPLE 2
[1- [ [4- [ [bis (phénylméthoxy)phosphinyl] oxy]phényl]méthyl] -2- [ [2,3-dihydro-l-[2-[ [ (1-naphthalényl)méthyl] amino] -2- oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l , 4-benzodiazépin-3-yl] amino] -2- oxoéthyl] -carbamate de 1,1-diméthyléthyle. On opère comme à l'exemple 1 stades a à f, étant entendu que l'étape d'amidification (stade c) s'effectue avec le 1- naphthalèneméthanamine RMN (1H, DMSO)
1.29 (S) 1,30 (s) C02C(CH3) ; 2,74 (m, 1H) ; 2,95 à 3,15 (m >2H) Ph-CH2-CH ; 4,33 (m, 1H) ; 4,50 à 4,82 (m, 6H CH2NCO,
Ph-CH2-0-P et CH2-CH-NHCO) ; 5,38 (s dédoublé H3) ; 7,00 à
7,67 (m, 22 à 23H) ; 7,81 (t,lH) 7,91 (m, 1H) 7,97 (m, 1H) aromatiques .
EXEMPLE 3 [l-[[4-[[hydroxy (phénylmé hoxy)phosphinyl] oxy]phényl]mé hy1] -
2- [ [2 , 3-dihydro-l- [2- [ [ (1 , 3-benzodioxolan-5-yl)méthyl] amino] -
2-oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l , 4-benzodiazepin-3-yl] amino] -
2-oxoéthyl] -carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
On opère comme à l'exemple 1 stades a à f étant entendu que l'étape d'amidification (stade c) s'effectue avec le 1,3- benzodioxol-5-méthanamine
RMN (1H, DMSO)
1.30 (si, C02C(CH3)3) ; 2,60 à 3,12 Ph-CH2-CH ; 3,95 à 4,28 Ph- CH2-O-P ; 4,34 (1, =C-CH-N-C= ) ; 4,45 à 4,70 =C-N-CH2-Ph ; 4,84 (1, Ph-N-CH2-C= ) ; 5,11 à 5,42 =N-CH-N-C= ; 5,90 à 5,98 Ph-CH2-0-P ; 6,60 à 7,75 - 8,64 (m) -9, 09 (d) - 9,17 (d) aromatique et =C-NH
EXEMPLE 4
[1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy)phosphinyl] oxy]phényl]méthyl] -
2- [ [2 ,3-dihydro-l- [2- [ [ (2-naphthalényl)méthyl] amino] -2- oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l , 4-benzodiazepin-3-yl] amino] -2- oxoéthyl] -carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
On opère comme à l'exemple 1 stades a à f étant entendu que l'étape d'amidification (stade c) s'effectue avec le 2- naphthalèneméthanamine
RMN (1H, DMSO) 1,30 (1, C02C(CH3)3) ; 2,60 à 2,80 - 2,97 à 3,12 Ph-CH2-CH ;
4,30 à 4,50 (m) =C-CH-NH-C= ; 4,59 (m) - 4,70 (si) =C-NH-CH2-
Ph ; 4,82 (si, Ph-CH2OP) ; 5,40 (m, =N-CH-NH-C=) ;
6,50 à 7,90 aromatiques ; 8,89 (m) 9,12 (d) 9,23 (d)
H mobiles . EXEMPLE 5
[1- [ [4- [ [hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyl] oxy]phényl]méthyl] -
2- [ [2 ,3-dihydro-l- [2- [ [lH-indol-5-yl] amino] -2-oxoéthyl] -2- oxo-5-phényl-lH-l ,4-benzodiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] - carbamate de 1,1-diméthyléthyle. On opère comme à l'exemple 1 stades a à f, étant entendu que l'étape d' amidification (stade c) s'effectue avec le 1H-
Indol-5-aminé .
SM :
857+ : MH+ ; 879+ : MNa+ ; 895+ : MK+ EXEMPLE 6
[1- [ [4- [ [hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyl] oxy]phényl]méthyl] -
2- [ [2 ,3-dihydro-l- [2- [ (9-éthyl-9H-carbazol-3-yl) amino] -2- oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l ,4-benzodiazépin-3-yl] amino] -2- oxoéthyl] -carbamate de 1,1-diméthyléthyle. On opère comme à l'exemple 1 stades a à f étant entendu que l'étape d' amidification (stade c) s'effectue avec le 9-éthyl-
9H-carbazol-3-amine
RMN (1H, DMSO)
1,30 (m,12H,Boc) ; 4,33 (m,lH, CO-CH (CH2) -NHCO) ; 4,41 (m,2H,N-CH2) ; 4,74 (d, Ph-CH2-0-P) ; 4,80 (m, Ph-N-CH2-CONH) ;
5,44 (dd,lH, =N-CH-NH-CO) ; 2,73 (m, 1H) ; 3,00 (masqué Ph-CH2-
CH) ; 6,90 à 7,57 (33H) , 8,05 (m, 1H) ; 8,38 (d, 1H) ; 9,13
(d,lH) ; 9,19 (d,lH) ; 10,38 (d, 1H) .
EXEMPLE 7
[1- [ [4- [ [hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyl] oxy]phényl]méthyl] -
2- [ [2 ,3-dihydro-l- [2- [ (3-phénoxyphényl) amino] -2-oxoéthyl] -2- oxo-5-phényl-lH-l, 4-benzodiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] - carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
On opère comme à l'exemple 1 stades a à f étant entendu que l'étape d'amidification (stade c) s'effectue avec le 3- phénoxy-benzénamine
RMN ( 1H, DMSO) 1 , 28 ( s ) 1 , 29 ( s ) C02C (CH3 ) 3 ; 2 , 73 (m, 1H) 3 , 02 (m, lH , Ph-CH2 -
CH-NHCO) ; 4 , 32 (m, lH , PhCH2 - CH-NHCO) ; 4 , 6 à 4 , 85 (m, 4H)
2CH2 ; 5,39 (d dédoublé) CO-CH-NHCO ; 6,70 (m, 1H) - 6,93 à
7,75 (m,~33H aromatiques) ; 9,08 (d) 9,19 (d) CONHCH mobile ;
10,40 (si, 1H) mobile. Le composé de l'exemple 7 comme tous les composés de cette demande est constitué en fait d'un mélange de 2 diastèroisomères RS et SS. Dans cet exemple, les deux composés ont pu être obtenus séparément (après séparation sur colonne chirale des 2 énantiomères obtenus au stade c de la synthèse, les stades d, e et f étant menés séparément sur chacun des deux intermédiaires) pour conduire aux produits finaux 7a et 7b.
EXEMPLE 8
[1- [ [4- [ [hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyl] oxy]phényl]méthyl] - 2-[[2,3-dihydro-l-[2-[[2-(l-naphthalényl) éthyl] amino] -2- oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l ,4-benzodiazépin-3-yl]amino] -2- oxoéthyl] -carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
On opère comme à l'exemple 1 stades a à f étant entendu que l'étape d'amidification (stade c) s'effectue avec le 1-naphthalèneéthanamine
RMN (1H, DMSO)
1,27 (s, C02C(CH3)3) ; 2,72 (m, 1H) - 3,04 (m, 1H) Ph-CH2-CH ;
3 , 15 masqué - 3 , 31 masqué Ph-CH2-CH2 -NHCO ;
4,33 (m, CO-CH-NHCO) ; 4,49 Ph-CH2-OP ; 5,39 (m, =N-CH-NHCO) ; 7,00 à 8,45 aromatiques ; 9,10 (d) 9,14 (d)CO-NH-CH ;
4,80 (2H, H peu mobiles)
EXEMPLE 9
[1- [ [4- [ (dihydroxy)phosphinyl]oxy]phényl]méthyl] -2- [[2,3-
dihydro-1- [2- [ [2- (1-naphthalényl) éthyl]amino] -2-oxoéthyl] -2- oxo-5-phényl-lH-l ,4-benzodiazepin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] - carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
A une solution de 0,090 g du composé dibenzylé préparé au cours de l'exemple 8 (avant l'étape de déprotection partielle avec le DABCO) dans 9 ml de méthanol, on ajoute 20 mg de palladium sur charbon à 10% (Pd/C 10%) et place l'ensemble sous une pression de 1,7 Bar d'hydrogène. Après 4 heures de réaction, la solution est filtrée puis évaporée sous pression réduite. On obtient 68 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange MeOH/H20 70/30) .
On obtient 24 mg de produit pur attendu.
RMN (1H, DMSO)
1 , 32 ( s , C02C (CH3 ) 3 ) ; 2 , 70 à 3 , 20 Ph-CH2 -OP ; 4 , 31 (m) 4 , 43 à 4 , 58 (m) =C-NH-CH2 -CO et CO-NH-CH2 ; 5 , 30 (d, dédoublé =N-CH-
NHCO) ; 7 , 03 (m) 7 , 15 (m) CH2Ph- 0 ; .7 , 28 (m) - 7 , 70 ; .7 , 80
(m) ; .7,92 (m) ; _8,12 ; 8,2 ; -9,10 aromatiques et NHCO ;
6,92 (d, =C-NH-CH)
EXEMPLE 10 [1- [ [4- [ [hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyl] oxy]phényl]méthyl] -
2- [ [2,3-dihydro-l- [2- [ [ [ (1,1' -biphényl] -4-yl]méthyl]amino] -2- oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l ,4-benzodiazépin-3-yl] amino] -2- oxoéthyl] -carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
On opère comme à l'exemple 1 stades a à f étant entendu que l'étape d'amidification (stade C) s'effectue avec le (1,1'- biphényl] -4-méthanamine
RMN (1H, DMSO)
1,29 (s, C02C(CH3)3) ; 2,73 (m) 3,03 (m) PhCH2-OP ;
4,32 (m, =N-CH2-CO CO-CH-NHCO) ; 4,55 (dd) 4,64 (dl) CONHCH2- Ph ; 5,42 (m, =N-CH-NHCO ; 7,00 à 7,75 aromatiques ; 8,76
(d) ; 9,11 (d) ; 9,21(d) H mobile ; 7,13 C-Ph-0 ; 7,42 à 8,42 autres aromatiques et NH
EXEMPLE 11
[1- [ [4- [ [hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyl] oxy]phényl]méthyl] - 2- [ [2 , 3-dihydro-l- [2- [ [ (4-phénoxyphénylméthyl] amino] -2- oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l , 4-benzodiazépin-3-yl] amino] -2- oxoéthyl] -carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
On opère comme à l'exemple 1 stades a à f étant entendu que
l'étape d'amidification s'effectue avec le 4-phénoxy- benzèneméthanamine
RMN (1H, DMSO)
1,30 (s, dédoublé C02C(CH3)3) ; 2,75 (m) 3,03 (m) Ph-CH2-CH 4,24 (AB) CO-N-CH2-CO ; 4,35 (m) CO-CH (NHCO) -CH2 ;
4,54 dd) 4,65 (dd) CONH-CH2-Ph ; 8,69 (t dédoublé, mobile)
CONH-CH2PH ; 4,84 (d) Ph-CH2OP ; 5,40 (d dédoublé) COCH-NHCO ;
6,85 à 7,76 (m) H aromatiques ; 9,10 (d) 9,16 (d) CO-NH-CH.
EXEMPLE 12 2- [1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy)phosphinyl] oxy]phényl] - méthyl] -2- [ [2 ,3-dihydro-l- [2- [ (2 cyclohexyléthyl) methylamino] -2-oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l ,4-benzodiazépin-
3-yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
On opère comme à 1 ' exemple 1 stades a à f étant entendu que l'étape d' amidification s'effectue avec N-méthyl-cyclohexane- éthanamine
RMN (1H, DMSO)
1,30 (s) 1,31 (S) C02C(CH3)3 ; 0,7 à 1,80 C-CH2, C-CH ;
2,95 (s) 2,96 (s) (<3H) =C-N-CH3 ; 2,60 à 3,10 ≈C-N-CH2 ; 4,31 (étalé, =C-CH-N-C=) ; 4,74 (d, Ph-CH2-0-P) ;
4,81 (si, =N-CH-C=) ; 6,83 à 7,65 ; 9,04 (d) 9,14 (t) aromatiques et/ou =C-NH
EXEMPLE 13 : Déprotection totale
2- [1- [ [4- [ [dihydroxyphosphinyl] oxy]phényl]méthyl] -2- [[2,3- dihydro-1- [2- [ (2-cyclohexyléthyl)methylamino] -2-oxoéthyl] -2- oxo-5-phényl-lH-l ,4-benzodiazepin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] - carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
On opère comme à l'exemple 9 à partir du composé dibenzylé obtenu au cours de l'exemple 12 SM :
(M-H)" =774"
EXEMPLE 14
[1- [ [4- [ [hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyl] oxy]phényl]méthyl] -
2- [ [2 ,3-dihydro-l- (3-cyclohexylpropyl) -2-oxo-5-phényl-lH-l ,4- benzodiazepin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate 1,1- diméthyléthyle . on opère comme à l'exemple 1, les étapes a, b et c étant remplacées par une alkylation directe mettant en oeuvre le
l-bromo-4-cyclohexylbutyle SM
[M-H] " ≈ 807" 84 = MK+ EXEMPLE 15
[1- [ [4- [ [dihydroxyphosphinyl] oxy]phényl]méthyl] -2- [ [2,3- dihydro-1- (3-cyclohexylpropyl) -2-oxo-5-phényl-lH-l,4- benzodiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1,1- diméthyléthyle . On opère comme à l'exemple 9 (déprotection totale) à partir du composé dibenzylé obtenu au cours de l'exemple 14. RMN (1H, DMSO) l,31(s) l,33(s) C02C(CH3)3 ; 0,49(m) 0,6 à 1,7 (m) CH2 et CH aliphatiques ; 2,7 (masqué) 3,02 (m) Ph-CH2-CH ; 3, 78 (m, CO-N-CH2-CH2) ; 5 , 30 (d dédoublé, CO-CH-NHCO) ; 6,85 à 7, 80 (m) aromatiques et NHCO ; 9,09(d) - 9,19(d) CONHCH . EXEMPLE 16 3~ [ [3~ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy)phosphinyl] oxy]phényl] -1- oxo-propyl] -amino] - 2 , 3-dihydro-N- [2- (1-naphthalényl) éthyl] - 2-oxo-5-phényl-lH-l ,4-benzodiazépine-1-acétamide On opère comme à l'exemple 8 mais en utilisant au cours de l'étape de couplage (stade e) l'acide 4- [ [bis (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] -benzènepropanoïque (P3) au lieu du N-Boc-Tyr-0(P03Bn2) RMN (1H, DMSO)
2,58 (m, CH2-C=) ; 2,76 (m, CH2-C=) ; 3,08 (t, Ar-CH2-CH2- NHCO) ; 3,27 (m, t après échange, Ph-CH2-CH2-NHCO) ;
7.71 (t mobile, Ph CH2-CH2-NH-CO) ; 4,26 (AB CO-N-CH2-CO) ; 4,66 (d, Ph-CH2-OP) ; 5,11 (d,s après échange, CO-CH-NHCO) ;
8,40 (d, mobile COCH-NH-CO) ; 6,57 et 6,65 (AA'BB' phényle) ;
6.72 à 6,83 (m, 8H) - 6,86 à 7,03 (m, 10H) - 7,10 (dt, 1H) ; 7,22 (d, 1H) - 7,30 (m, 1H) 7,51 (m, 1H) H aromatiques. EXEMPLE 17 3- [ [2- [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy)phosphinyl] oxy. ]phényl] -1- oxoéthyl] -amino] - 2 , 3-dihydro-N- (lH-indol-5-yl) -2-oxo-5- phényl-lH-1 , 4-benzodiazépine-l-acétamide On opère comme à l'exemple 5 mais en utilisant au cours de
l'étape de couplage (stade e) l'acide 4- [ [bis (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] -benzèneacétique (P4) au lieu du N-Boc-Tyr-0 (P03Bn2) SM (M-H)" = 726" EXEMPLE 18
Acide 4- [ [1- [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy]phényl]méthyl] -2- [ [2 ,3-dihydro-l- [2- [ [2- (1-naphthalényl) éthyl] amino] 2-oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l , 4-benzodiazépin- 3-yl] amino] -2-oxoéthyl] amino] -4-oxo-butano que .
Le composé dibenzylé protégé au niveau de l'azote par un groupement -C02tBu préparé au cours de l'exemple 8, (le [1- [ [4- [ [bis (phénylméthoxy) hosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2,3-dihydro-l- [2- [ [2- (1-naphtalényl) éthyl] amino] -2-oxo éthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l, 4-benzodiazépin-3-yl] amino] -2-oxo éthyl] -carbamate de 1,1-diméthyléthyle), est d'abord déprotégé pour obtenir l'amine correspondante, par action d'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane (4 heures à température ambiante, Rdt = 55%) . On fait ensuite agir de l'acide succinique en présence de diméthylaminopyridine (DMAP) dans la pyridine (2 heures à température ambiante, Rdt = 72%) , puis on débenzyle par action de DABCO dans le toluène (2 heures au reflux) . On obtient le produit attendu (Rdt = 67%) . RMN (1H, DMSO) 5,39 (dd, CO-CH(NHCO) -CH2) ; 1,90 à 2,25 (m, CH2-C=) ;
2,60 à 3,40 (m) =C-CH2 et CH2-N ; 4,49 (m, 3 à 4H dont CO-N- CH2) ; 4,66 (m, 1H) ; 4,78 (dl, P-0-CH2-Ph) ; 7,02 et 7,15 (AA' BB' , Ph-O) ; 7,18 à 7,70 (m) ; 7,79 (dl,lH) ; 7,90 (m, 1H) ; 8,12 (m, 1H) H aromatiques en excès ; 8,46 (m) 9,08 (m) 2H mobiles. EXEMPLE 19
3- [ [3- [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy)phosphinyl] oxy]phényl] -2- [2- (3-hydroxyphényl) -1-oxoéthyl] -1-oxo-propyl] -amino] -N- [2- (1- naphthalényl) éthyl] - 2 , 3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l , 4- benzodiazépine-1-acétamide
On opère comme à l'exemple 18 mais en mettant en oeuvre l'acide 3 -hydroxyphényl-acétique en présence d'EDC et d'HOBt au lieu de l'acide succinique dans la pyridine.
RMN ( 1H, DMSO)
.2,73 (masqué) .3,05 (m) Ph-CH2-CH ; 3,10 à 3,40 (m) =C-CH2- CH2-NHCO ; _3,30 (masqué =C-CH2-C=) ; 4,48 (m, CO-N-CH2-C=) ; 4,77 (m,CO-CH-CH2) ; 4,86 (d, PO-CH2-Ph) ; 5,40 (d dédoublé et s dédoublé après échange, CO-CH-NHCO) ; 7,05 et 7,16 (AA'
BB' , Ph-O) ; 6,41 (sl,lH) ; 6,49 (m, 2H) - 6,49 (m,2H) ; 6,97. (m,lH) ; 7,20 à 7,58 (m, 20) ; 7,66 (m, 1H) 7,78 (m, 1H) ; 7,92 (m,lH) ; 8,12 (m,lH) aromatiques ; 8,00 (m) 8,37 (m) 9,30 (m) 9, 84 (m) H mobiles. EXEMPLE 20
4- [2 , 3-dihydro-l- [2- [ (4-phénoxyphényl) amino] -2-oxoéthyl] -3- [ [l-oxo-2- [ [ (1,1-diméthyléthoxy) carbonyl]amino] -3- [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy)phosphinyl] oxy]phényl]propyl] amino] -2-oxo-lH-l , 4-benzodiazépin-5-yl] -benzoate de 1,1- diméthyléthyle
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de P2
RMN (1H, DMSO)
1,31 (s,NHC02C(CH3)3) ; l,55(s, PhC02C (CH3) 3) ; 2,73 (masqué)
3,03 (m large) PhCH2-CH ; 4,73 (d,PhCH20-P) ; 6,90 à 8,10 26H aromatiques ; 9,20 (m) - 10,31 (s) H mobiles. EXEMPLE 21
4- [2 ,3-dihydro-3- [ [2- [ [ (1 ,1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -3- [4- [ [hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyl] oxy]phényl] -1- oxopropyl] amino] -2-oxo-lH-l , 4-benzodiazepin-5-yl] -benzoate de 1,1-diméthyléthyle
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de P2 sans procéder à une alkylation de l'azote de la benzodiazépine . RMN (DMSO) 1,31 (s) 1,32 (s) NHC02C(CH3)3 ; 1,56 (s dédoublé, PhC02C(CH3)3) ; 2,50 (masqué) 3, 05 (m) Ph-CH2-CH ; 4,30 (m, 1H) 5,26 (m, 1H) 2CHX ; 4,75 (d, J=6, PhCH20-P) 9,12 (d) 9,24 (d,lH) CONHCH ; 6,91(m,lH), 7,07(m,2H) ; 7,15 à 7,36 (m,10H) ; 7,55 à 7,69 (m, H) 7,98 (m,2H) H aromatiques et NHCO. EXEMPLE 22
4- [2 ,3-dihydro-3- [ [2- [ [ (1 ,1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -3- [4- [ [hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyl] oxy]phényl] -1- oxopropyl] amino] -2-oxo-l ,4-benzodiazépin-5-yl] -benzoate de
cyclohexylméthyle
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de P5 (19 mg) sans procéder à l'alkylation au niveau de l'azote de la benzodiazépine . SM : Electrospray négatif :
M-H : 823"
EXEMPLE 23
[1- [ [4- [ [hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyl] oxy]phényl]méthyl] -
2- [ [2 ,3-dihydro-l- [2- [ (4-phénoxyphényl) amino] -2-oxoéthyl] -2- oxo-5- [4- [ [ (methylsulfonyl) amino] carbonyl]phényl] -
1H-1, 4-benzodiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de
1 ,1-diméthyléthyle .
Ce composé est préparé à partir de P2 en effectuant successivement les opérations suivantes : a)- Action du dérivé brome, le 2-bromo-N- (4-phénoxyphényl) - acétamide (Ph-0-Ph-NHCOCH2Br) en présence de NaH dans le DMF
(12 heures à température ambiante, Rdt quantitatif) . b) - Hydrolyse de l'ester terbutylique en présence d'acide trifluoacétique dans le dichlorométhane (3 heures 30 à température ambiante, Rdt = 88%) . c) - Action du méthane sulfonamide (CH3S02NH2) en présence d'EDC et de HOBt (3 heures à température ambiante, 75%) . d) - Déprotection de l'amine par action de dihydroxyde de palladium en présence d'oxyde de magnésium et de cyclohexadiène (7 heures au reflux, Rdt quantitatif) ; e) - Couplage de l'amine et de la phosphotyrosine comme à l'exemple 1 stade E (EDC, HOBt 1 heure à 0°C puis 30 minutes à température ambiante, Rdt = 37%) . f) - Débenzylation partielle par action de DABCO dans le toluène au reflux (2 heures, Rdt = 51,5%) .
SM :
1097,2 Da = (M-2H)Na3 + ; 1075,5 Da (M-H)Na2 + ; 1053,3 Da = MNa+
997,2 Da MNa+-tbu + H.
EXEMPLE 24 [1- [ [4- [ (dihydroxyphosphinyl) oxy]phényl]méthyl] -2- [[2,3- dihydro-l-[2-[(4-phénoxyphény1) amino] -2-oxoéthy1] -2-oxo-5-
[4- [ [ (methylsulfonyl) amino] carbonyl]phényl] -1H-1 ,4- benzodiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1,1-
diméthyléthyle .
On opère comme à l'exemple 9 (H2-Pd/C-MeOH, 4 heures, rdt quantitatif) à partir du composé dibenzylé préparé au cours de l'exemple 23. RMN (1H, DMSO)
1,32 (s) 1,33 (s) C02C(CH3)3 ; 2,87 (s,CH3S02) ; 3,00 Ph-CH2- _ CH ; 3,99 (m) 4,30 (m) CO-CH-NHCO ; 4,76 (m, CO-N-CH2CO ; 5,41 (d dédoublé, CO-CH-NHCO) ; 6,90 à 8,05 (m) 26H aromatique ; 9,07 (d) 9,19 (d) CO-NH-CH ; 10,36 (si) CONH. EXEMPLE 25
[1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy)phosphinyl] oxy]phényl]méthyl] - 2- [ [2 , 3-dihydro-l- [2- [ (4-phénoxyphényl) amino] -2-oxoéthyl] -2- oxo-5- [4- (aminocarbonyl)phényl] -1H-1 , 4-benzodiazepin-3- yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1,1-dimé hyléthyle . On opère comme à l'exemple 23, excepté à l'étape c au cours de laquelle la formation de l'amide s'effectue par action de SOCl2 (toluène, 2 heures au reflux) puis par action d'hydroxyde d'ammonium (rendement =70%). SM (M-H)"=951" EXEMPLE 26
4- [2 ,3-dihydro-l- [2- [ (4-phénoxyphényl) amino] -2-oxoéthyl] 3- [ [l-oxo-2- [2- [4- [hydroxy(phénylméthoxy) -phosphinyl] oxy]phényl] éthyl] amino] -2-oxo-lH-l , 4-benzodiazepin-5-yl] - phényl-carbamate de 1,1-diméthyléthyle
On opère comme à l'exemple 23, mis à part l'étape c où on met en oeuvre le diphénylphosphorylazide (DPPA) en présence de triéthylamine dans la terbutanol 3 heures à température ambiante puis 1 heure à reflux pour obtenir l'amine protégée par le t-butyloxycarbonyl correspondant (C02H -> NHBoc, réaction de curtius) . De plus la réaction de couplage s'effectue à l'aide de P4 au lieu de N-Boc-Tyr-0(P03Bn2) . RMN (1H, CDC13) 1,49 (si, Boc) ; 3,57 ( [AB] =C-CH-C=0) ; 4,66 (d) 4,77(d) Ph-N- CH2-CO ; 4,88(d) 5,37(d) =N-CH-NH-C=0 ; 6,95 (AA' BB' ,
C-Ph-O) ; 7,07 7,20 (AA'BB' O-Ph-N) ; 7,06(m) 7,20 à 7,70 autres aromatiques ; 9,20 (d, =C-NH-CH) , 9, 60 (s) 10,26 (s) autres =C-NH.
EXEMPLE 27
4- [2 ,3-dihydro-l- [2- [ (4-phénoxyphényl) amino] -2-oxoéthyl] 3-
[ [l-oxo-2- [2- [4- (dihydroxyphosphinyl) oxy]phényl] éthyl] amino] -
2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-5-yl] -phényl-carbamate de 1,1- 5 diméthyléthyle
On opère comme à l'exemple 9 (H-Pd/C, Rdt=73,4%) à partir du composé dibenzylé formé au cours de l'exemple 26.
SM
804"= [M-H] " 10 EXEMPLE 28
3- [ [2- [4- [ [hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyl] oxy]phényl] -1- oxoéthyl] -amino] - 2 ,3-dihydro-N- (4-phénoxyphényl) -2-oxo-5- (4- aminophényl) -1H-1 , 4-benzodiazépine-l-acétamide
On opère comme à l'exemple 26 en ajoutant une étape de dépro- 15 tection de l'amine en para du phényle, par action, avant l'étape de débenzylation, d'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane 1 heure 30 à température ambiante (rdt =
78%) .
SM 20818Da = MNa+ ; 796 Da = MH+
EXEMPLE 29
3- [ [2- [4- [ (dihydroxyphosphinyl) oxy]phényl] -1-oxoéthyl] - amino] - 2 ,3-dihydro-N- (4-phénoxyphényl) -2-oxo-5- (4- aminophényl) -1H-1 , -benzodiazépine-l-acétamide . 25 On déprotège totalement le composé monobenzylé obtenu à l'exemple 28 par action d'hydrogène en présence de Pd/C dans le méthanol (4 heures, rdt = 90%) .
RMN (1H, DMSO)
4,69 (s, CO-N-CH2-CO) ; 3,52 (s, =C-CH2-C=) ; 5,30 (d, s après 30 échange, CO-CH-NH-CO) ; 9,09 (d, mobile, CO-CH (N) -NHCO) ;
5,69 (s, large, 2H mobiles) ; 6,58 (dl, 2H) ; 6,96 (m, 5H) ;
7,02 à 7,15 (m, 6H) ; 7,20 à 7,40 (m, 8H) ; 7,60 (m, 5 à
6H) ; 10,46(s, H mobile) .
EXEMPLE 30 35 [1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy)phosphinyl] oxy]phényl]méthyl] -
2- [ [2 ,3-dihydro-2-oxo-5- [4- [ (cyclohexylméthylamino) méthyl]phényl] -1H-1 , 4-benzodiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] - carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
Ce composé est préparé à partir de P2 en effectuant successivement les opérations suivantes : a) Déprotection du composé P2 par action de Pd(OH)2, MgO en présence de cyclohexadiène dans le méthanol au reflux
5 (4 heures, rdt quantitatif) . b) Reprotection par action de Fmoc succinimide en présence, de TEA dans le mélange CH2C12/DMF (24 heures à température ambiante, rdt = 58%) . c) Hydrolyse de l'ester terbutylique en para du phényle, par 10 action d'acide trifluoroacétique dans le CH2C12 50/50 (1 heure à température ambiante, rdt = 83%) . d) Réduction de l'acide par action, d'abord du chloroformiate d'éthyle et de TEA dans le THF (1 heure à 0°C) , puis de borohydrure de sodium (1 heure à température ambiante, rdt =
15 87%) . e) Activation de l'alcool par action du chlorure de mesyle en présence de N-éthyldiisopropylamine 1 heure à 0°C et de
(cyclohexyl méthylamine) (12 heures à température ambiante, rdt = 73%) . 20 f) Couplage de l'amine et de la phosphotyrosine comme à l'exemple 1 stade e (EDC, HOBT dans le CH2C12, rdt = 47%) g) Débenzylation partielle par action de DABCO dans le toluène au reflux pendant 2 heures.
SM 25 808- = [M-H]" ; 810+ = MH+ ; 832+ = MNa+
EXEMPLE 31
4- [2 , 3-dihydro-l- [2- [ (3-phénoxyphényl) amino] -2-oxoéthyl] -3-
[ [l-oxo-2- [ [ (1 , 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -3- [4-
[ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy]phényl]propyl] amino] - 30 2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-5-yl] -benzoate de méthyle
Ce composé est préparé à partir de P2 en effectuant les opérations suivantes : a) Alkylation de l'azote de la benzodiazépine, par action du bromoacétate d'éthyle, saponification de l'ester et
35 amidification par action de 3-phénoxy-benzénamine selon les stades a, b et c de l'exemple 1. b) Hydrolyse de l'ester terbutylique par action d'acide trifluoroacitique .
c) Estérification (formation de l'ester méthylique) par action de CH2N2 dans le CH2C12. d) Hydrogénolyse, couplage de l'amine et de la phosphotyrosine et déprotection selon les méthodes décrites aux stades d, e, et f de l'exemple 1. RMN (1H, DMSO)
1.30 (s dédoublé Boc) ; 2,60 à 3,08 (m,2H) ; 4,01 et 4,33 (m,lH) ; 3,89 (s dédoublé, C02Me) ; 4,01 et 4,33 (m, 1H) ; 4,60 à 4,90 (m,4H) ; 5,43 (m, 1H) ; 7,02 (AA' BB' 4H) ; 6,48 (m,lH) ; 7,10 à 7,50 (m, 15H) ; 7,68 (m,4H) ;
8,03 (d dédoublé, 2H) ; 9,13 (si) ; 9,21 (si) ; 10,30 (si) .
EXEMPLE 32
Acide-4- [2 ,3-dihydro-l- [2- [ (3-phénoxyphényl) amino] -2- oxoéthyl] -3- [ [l-oxo-2- [ [ (1 , 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] - 2-oxo-lH-l , 4-benzodiazépin-5-yl] -benzoïque
Ce composé est préparé à partir de P2 en effectuant les opérations suivantes : a) Alkylation de l'azote de la benzodiazepinone par action du bromoacétate d'éthyle, saponification de l'ester et amidification, par action de 3-phénoxy-benzénamine selon les stades a, b, et c de l'exemple 1. b) Hydrolyse de l'ester terbutylique par action d'acide trifluoroacétique . c) Hydrogénolyse, couplage de l'amine avec la phosphotyrosine et déprotection selon la méthode décrite aux stades d, e et f à l'exemple 1. RMN (DMSO)
1.31 (s, dédoublé) ; 2,75 à 3,00 (m,2H) ; 3,79 (m) ; 4,28 (m) ; 4,62 à 4,84 (m) ; 5,38 (d) ; 6,65 à 8,08 (aromati- ques) ; 9,04 (d) ; 9,13 (d) ; 10,40 (si).
EXEMPLE 33
Acide-4- [2 , 3-dihydro-l- [2- [ (3-phénoxyphényl) amino] -2- oxoéthyl] -3- [ [l-oxo-2- (amino) -3- [4- [ [ (dihydroxy)phosphinyl] - oxy]phényl]propyl] amino] -2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-5-yl] - benzoïque
Ce composé est préparé à partir de P2 en effectuant les opérations suivantes : a) Alkylation de l'azote de la benzodiazepinone par action du
bromoacétate d'éthyle, saponification de l'ester et amidification, par action de 3 -phénoxy-benzénamine selon les stades a, b, et c de l'exemple 1. b) Hydrolyse de l'ester terbutylique par action d'acide trifluoroacétique. c) Hydrogénolyse et couplage de l'amine avec la phosphotyrosine selon la méthode décrite aux stades d et e de l'exemple 1. d) Action de l'acide trifluoroacétique dans le dichloromé- thane pour obtenir le produit attendu (déprotection totale) .
RMN (1H, DMSO)
2,85 à 3,20 (m) ; 4,26 (si) ; 4,65 à 4,81 (m) ; 5,4 (d) ;
6,73 (m,lH) 7,00 (dl) ; 7,07 à 7,80 (m) ; 8,05 (dd,2H) 8,45
(dt) ; 9,90 à 10,40 (NH) . EXEMPLE 34
4- [2 ,3-dihydro-l- [2- [ (3-phénoxyphényl) amino] -2-oxoéthyl] -3-
[ [l-oxo-2- [amino] -3- [4 [ [hydroxy (phénylméthoxy)phosphinyl] oxy]phényl]propyl] amino] -2-oxo-lH-l , 4-benzodiazepin-5-yl] - benzoate de 1,1-diméthyléthyle On opère comme à l'exemple 7 (stades A à F) mais à partir de
P2 au lieu de PI
RMN (DMSO)
1,29 (s, Boc) 1,57 (s, Boc) ; 2,40 à 2,75 (m) ; 4,31 (m) 4,45
(d) 4,83 (d) ; 4,73 (d) ; 5,41 (dd) ; 6,70 (m) ; 6,94 (m) 7,01 (m) ; 7,10 à 7,75 (m, H aromatiques) ; 7,65, 7,98 (m)
9,13 ; 9,22 ; 10,36
EXEMPLE 35
4- [2 ,3-dihydro-l- [2- [ (3-phénoxyphényl) amino] -2-oxoéthyl] 3-
[ [l-oxo-2- [2- [4- (hydroxy (phénylméthoxy)phosphinyl) oxy]phényl] éthyl] amino] -2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-5-yl] - phényl-carbamate de 1,1-diméthyléthyle
Ce composé est préparé à partir de P2 en effectuant les opérations suivantes : a) Alkylation de l'azote de la benzodiazépine par action du bromoacétate d'éthyle, saponification de l'ester et amidification par action de 3 -phénoxy-benzénamine selon les stades a, b, et c de l'exemple 1, b) Hydrolyse de l'ester butylique par action d'acide
trifluoroacétique, c) Réaction de Curtius selon la méthode décrite à l'exemple 26 (DPPA/TEA/tBuOH) , d) Hydrogénolyse, couplage à l'amine et de la phosphotyrosine et déprotection selon la méthode décrite aux stades d, e, et f de l'exemple 1.
RMN (1H, DMSO)
1,31 (s,9H) ; 2,60 à 3,2 (m, 2H) ; 4,0 à 4,7 (m,3H) : 4,78
(dl,2H) ; 5,38 (m, 1H) ; 6,71 (t, 1H) ; 7,0 (d, 1H) ; 7,1 (m, aromatiques) ; 7,2 à 7,9 (m, aromatiques) ; 9,20 (d,NH) ;
9,33 (d,NH) ; 9,65 (sl,NH) ; 10,38 (sl,NH).
EXEMPLE 36
Acide 4- [2 , 3-dihydro-l- [2- [ (3-phénoxyphényl) amino] -2- oxoéthyl] 3- [ [l-oxo-2- [ [ (1 , 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -3- [4- [ [dihydroxy (phosphinyl] oxy]phényl]propyl] amino] -2-oxo-lH-
1 , 4-benzodiazepin-5-yl] -benzoïque
On opère comme à l'exemple 33, la dernière étape de déprotection s 'effectuant ici avec de l'hydrogène en présence de Pd/C (cf exemple 9) . RMN (1H, DMSO)
1,30 et 1,32 (s, Boc) ; 2,70 à 3,10 (m,2H) ; 3, 95 (m) ; 4,19
(m) ; 4,60 à 4,85 (m) ; 5,37 (d) ; 6,67 (m, 1H) ; 6,9 à 7,4
(m,14H) ; 7,59(m,4H) ; 8,01(m,2H) ; 9, 14 (m) ; 10,48(sl).
EXEMPLE 37 4- [2 , 3-dihydro-l- [2- [ [2- (1-naphtalényl) éthyl] amino] -2- oxoéthyl] -3- [ [l-oxo-2- [ [ (1 , 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -
3- [4- [ [hydroxy(phénylméthoxy) hosphinyl] oxy] phényl]propyl] amino] -2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-5-yl] - benzoate de 1,1-diméthyléthyle On opère comme à l'exemple 32 mais en mettant en oeuvre le
1-naphtalèneméthanamide .
RMN (1H, DMSO)
1,33 à 1,37 (s, 9H, Boc) ; 2,70 à 3,10(m) ; 4,30 à 4,85
(m,6H) ; 5,35(m,lH) ; 6,92 à 8,11 (m, aromatiques) ; 8,77 (tl,lH) ; 9,07 (m, 1H) .
Etude pharmacologique des produits de l'invention : Mesure des IC50 par scintillation proximity essay (SPA) .
La capacité des molécules à se lier à la protéine SrcSH2 est
évaluée par compétition (mesure de l'IC50) dans un test appelé Scintillation proximity assay (SPA) . Ce test utilise des billes PVT (Amersham) qui contiennent le scintillant. Ces billes coatées avec de la streptavidine sont incubées dans un tampon MOPS dans des plaques 9- puis avec 50nM de protéine SH2 préalablement biotinylée puis avec le ligand EPQpYEEIPIYJ-i marqué à l'iode 125. En se liant à la protéine fixée sur la bille le ligand active le scintillant qui émet une lumière mesurée dans un compteur à scintillation allac microβeta. La valeur obtenue en absence de tout compétiteur correspond à la liaison maximale du ligand sur la protéine. Cette méthode ne nécessite pas de séparer le ligand libre du lié. Les molécules à tester sont diluées dans le tampon MOPS contenant 2% DMSO et ajoutées à différentes concentrations de 0,lnM à lOOμM dans les puits contenant le ligand, avant l'addition des billes coatées avec Src-SH2. Après 1 heure d'incubation une mesure de la liaison est effectuée au compteur à scintillation. L'inhibition de la liaison du ligand radiomarqué par les différentes concentrations de compétiteur permet d'évaluer les IC50 des molécules testées.
Résultat Résultats SPA Peptide de référence PYEEI _ 0,2-0,4 μmol
Claims
Revendications
1) Les composés de formule (I)
dans laquelle
- Ri représente un atome d'hydrogène, un groupement choisi parmi -(CH2)m-Alk, -(CH2)m-Ar, -(CH2)m-Het,
- (CHRa) -CO- (CH2)m-Alk, - (CHRa) -CO- (CH2)m-Ar,
- (CHRa) -CO- (CH2)m-Het, - (CHRa) -CONRi- (CH2)m-Alk,
- (CHRa) -CONRi- (CH2)m-Ar, - (CHRa) -CONRi- (CH2)m-Het,
- (CHRa) -C02- (CH2)m-Alk, et - (CHRa) -C02- (CH2) m-Ar, m étant égal à 0, 1, 2, 3 ou 4 ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi C02Rb, CONHRb, NHRb, NHCORb, NHSORb, CONHS02Rb, NHC02Rb, CH2OH, alkyle, alkenyle, alkynyle et cycloalkyle, les dits groupements étant substitués ou non substitués ; - [Ai] représente un groupement choisi parmi CH(Z)-CH2- (Arl) , (CH2)ι- (Arl) , CH(Z) -CH2- (Hetl) , (CH2) i- (Hetl) dans lesquels Z est un atome d'hydrogène, un tétrazole, NH2, NHCORc, NHC02Rc, NHSORc ou NHS02Rc et 1 est un entier égal à 0, 1 ou 2 ; - [A2] représente un groupement choisi parmi : -PO (ORd) (ORe) , -OPO(ORd) (ORe) , B(ORd) (ORe) , -CRfRgPO(ORd) (ORe) , -O-CRfRgPO (ORd) (ORe) , -CRfRg-C02Rd, -CRf (C02Rd)2, -0-CRfRg-C02Rd, -O-CRf (C02Rd) 2, -N (CRf-C02Rd) 2,
-C02Rd, -CRfRg-CH2-C02Rd, -CRfRgS03H, -0-CRfRgS03H, -OS03H, OS02NH2, -S02NH2, -NHCO-PO(ORd) (ORe) et -CO-PO(ORd) (ORe). Alk représentant un radical alkyle, alkenyle ou alkynyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou cycloalkyle renfermant de 3 à 12 atomes de carbone, les dits radicaux étant substitués ou non substitués ; Ar représentant un aryle substitué ou non substitué, Het représentant un hétérocycle substitué ou non substitué ; Ra, Rb, Rc, Rd, Re ou Ri, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkenyle, alkynyle, cycloalkyle,
(cycloalkyl) alkyle, aryle ou aralkyle, les dits radicaux étant substitués ou non substitués ; (Arl) représentant un aryle bivalent substitué ou non substitué et (Hetl) représentant un hétérocycle bivalent substitué ou non substitué ; Rf et Rg identiques ou différents représentant un atome d'hydrogène, un halogène, un radical C02Rd, S03Rd, PO (ORd) (ORe) ou tétrazole ; les dits composés de formule (I) étant sous toutes leurs formes stéréoisomères possibles, isolés ou en mélanges ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables, étant entendu que les composés suivants sont exclus :
3 (S) -3- (2-N-carboxyméthylindole) carbonylamino) -1, 3-dihydro- 1-méthyl-5-phényl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one - Acide (S) -4- [2- ( ( (2,3-dihydro-l-mêthyl-2-oxo-5-phényl-lH- 1, 4-benzodiazépin-3-yl) amino) carbonyl) -lH-indolyl-1] - butanoïque
1, 3-dihydro-3- (5-carboxyméthyloxyindole-2-carbonylamino) -1- méthyl-5-phényl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one . 2) Composés selon la revendication 1 répondant à la formule générale (la)
dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis à la revendication 1, Rd représente un hydrogène ou un benzyle, et Z représente NHCORc, NHC02Rc ou NH2, Rc étant tel que défini à la revendication 1.
3) Composés selon la revendication 1 répondant à la formule générale (Ib)
dans laquelle 1, Ri et R2 sont tels que définis à la revendication 1, et Rd représente un hydrogène ou un benzyle. 4) Composés de formules (I) , (la) ou (Ib) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans lesquelles Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi
-CH2CONH- ( CH2 ) m-Ar , - CH2CONH- ( CH2 ) m-Het , - ( CH2 ) m-Alk et
- (CH2) m-cycloalkyle, m, Alk, Ar et Het étant tels que définis à la revendication 1.
5) Composés selon la revendication 4 caractérisés en ce que Ar représente un groupement Napht-1-yle, Napht-2-yle, phényle, 1, 3-benzodioxole-5-yle, biphényle, m- (phényloxy) phényle ou p- (phényloxy) phényle, et Het représente un groupement indolyle .
6) Composés de formules (I) , (la) ou (Ib) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lesquelles R2 est un atome d' hydrogène .
7) Composés de formules (I) , (la) ou (Ib) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lesquelles R2 représente C0Rb, Rb étant tel que défini à la revendication 1. 8) Composés de formules (I) , (la) ou (Ib) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lesquelles R2 représente NHC02Rb ou NHS02Rb étant tels que définis à la revendication 1.
9) Composés de formules (I) , (la) ou (Ib) telles que définies à l'une des revendications 1 à 8 dans lesquelles les substituants éventuels,
- des radicaux alkyle, alkenyle, alkynyle, cycloalkyle, aryle, aralkyle ou hétérocycle
- ou des groupements bivalents (Arl) et (Het) peuvent être choisis parmi un ou plusieurs des radicaux suivants : halogène, (d-C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, cyclo (C3-Cι2) alkyle nitro formyle, carboxy, alkoxycarbonyle , (C2-C6) alkoxy, méthylènedioxy, amino, (d-C6) alkylamino, (C2-Cι2) dialkylamino éventuellement sous forme oxydé, hydroxyle éventuellement acylé, (C2-C6) -acyle, aryle ou aryloxy éventuellement substitués par les radicaux ci-dessus.
10) Composés de formules (I) selon la revendication 1 dont les noms suivent : - [1- [ [4 [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2, 3-dihydro-l- [2- [ (4-phénoxyphényl) amino] -2- oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-yl] amino] -2- oxoéthyl] -carbamate de 1,1-diméthyléthyle,
- [1- [ [4- [ [bis (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] - 2- [ [2,3-dihydro-l- [2- [ [ (1-naphthalényl) méthyl] amino] -2- oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l, 4-benzodiazépin-3-yl] amino] -2- oxoéthyl] -carbamate de 1,1-diméthyléthyle, - [1- [ [4 [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2, 3-dihydro-l- [2- [ [ (1, 3-benzodioxolan-5-yl) méthyl] amino] -2-oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-1H-1,4- benzodiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1,1- diméthyléthyle, - [1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2, 3-dihydro-l- [2- [[ (2-naphthalényl) méthyl] amino] -2-oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-1H-1, 4-benzodiazepin-3- yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1,1-diméthyléthyle,
- [1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2 , 3-dihydro-l- [2- [ [lH-indol-5-yl] amino] -2- oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-yl] amino] -2- oxoéthyl] -carbamate de 1,1-diméthyléthyle,
- [1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2, 3-dihydro-l- [2- [ (9-éthyl-9H-carbazol-3-yl) amino] -2-oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l, 4-benzodiazépin-3- yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1,1-diméthyléthyle,
- [1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2, 3-dihydro-l- [2- [ (3-phénoxyphényl) amino] -2- oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-yl] amino] -2- oxoéthyl] -carbamate de 1,1-diméthyléthyle,
- [1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2, 3-dihydro-l- [2- [ [2- (1-naphthalényl) éthyl] amino] -2-oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l, 4-benzodiazépin- 3 -yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1,1-diméthyléthyle, - [1- [ [4- [ (dihydroxy)phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2,3- dihydro-1- [2- [ [2- (1-naphthalényl) éthyl] amino] -2-oxoéthyl] -2- oxo-5-phényl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] - carbamate de 1,1-diméthyléthyle,
- [1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2 , 3-dihydro-l- [2- [ [ [(1,1' -biphényl] -4- yl] méthyl] amino] -2-oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l,4- benzodiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1,1- diméthyléthyle,
- [1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] hényl] méthyl] -2- [ [2, 3-dihydro-l- [2- [ [ (4-phénoxyphénylméthyl] amino] - 2-oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l, 4-benzodiazépin-3-yl] amino] - 2-oxoéthyl] -carbamate de 1,1-diméthyléthyle, - 2- [1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] - méthyl] -2- [ [2, 3-dihydro-l- [2- [ (2 cyclohexyléthyl) methylamino] -2-oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l, 4-benzodiazépin- 3 -yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1,1-diméthyléthyle,
- 2- [1- [ [4- [ [dihydroxyphosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2,3- dihydro-1- [2- [ (2-cyclohexyléthyl) methylamino] -2-oxoéthyl] -2- oxo-5-phényl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] - carbamate de 1,1-diméthyléthyle,
- [1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] hényl] méthyl] -2- [ [2, 3-dihydro-l- (3-cyclohexylpropyl) -2-oxo-5- phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate 1, 1-diméthyléthyle,
- [1- [ [4- [ [dihydroxyphosphinyl] oxy] hényl] méthyl] -2- [ [2,3- dihydro-1- (3-cyclohexylpropyl) -2-oxo-5-phényl-1H-1,4- benzodiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1,1- diméthyléthyle,
- 3- [ [3- [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] -1- oxo-propyl] -amino] - 2, 3-dihydro-N- [2- (1-naphthalényl) éthyl] - 2-oxo-5-phényl-1H-1, 4-benzodiazépine-1-acétamide,
- 3- [ [2- [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy. ] phényl] - 1-oxoéthyl] -amino] - 2, 3-dihydro-N- (lH-indol-5-yl) -2-oxo-5- phényl-1H-1, 4-benzodiazépine-1-acétamide,
- Acide 4- [ [1- [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2, 3-dihydro-l- [2- [ [2- (1-naphthalényl) éthyl] amino] 2-oxoéthyl] -2-oxo-5-phényl-lH-l, 4-benzodiazépin- 3-yl] amino] -2-oxoéthyl] amino] -4-oxo-butanoïque,
- 3 - [ [3- [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] -2- [2- (3-hydroxyphényl) -1-oxoéthyl] -1-oxo-propyl] -amino] -N- [2- (1-naphthalényl) éthyl] - 2, 3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4- benzodiazépine-1-acétamide, - 4- [2, 3-dihydro-l- [2- [ (4-phénoxyphényl) amino] -2-oxoéthyl] - 3- [ [l-oxo-2- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -3- [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] propyl] amino] -2-oxo-lH-l, 4-benzodiazépin-5-yl] -benzoate de 1,1-
diméthyléthyle,
- 4- [2, 3-dihydro-3- [ [2- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -3- [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy]phényl] -1- oxopropyl] amino] -2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-5-yl] -benzoate de 1,1-diméthyléthyle,
- 4- [2 , 3-dihydro-3- [ [2- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] aminoj -3- [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] -1- oxopropyl] amino] -2-oxo-l, 4-benzodiazépin-5-yl] -benzoate de cyclohexylméthyle, - [1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2, 3-dihydro-l- [2- [ (4-phénoxyphényl) amino] -2- oxoéthyl] -2-oxo-5- [4- [ [ (methylsulfonyl) amino] carbonyl] phényl] -1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1, 1-diméthyléthyle, - [1- [ [4- [ (dihydroxyphosphinyl) oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2,3- dihydro-1- [2- [ (4-phénoxyphényl) amino] -2-oxoéthyl] -2-oxo-5- [4- [ [ (methylsulfonyl) amino] carbonyl] phényl] -1H-1,4- benzodiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1,1- diméthyléthyle, - [1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2 , 3-dihydro-l- [2- [ (4-phénoxyphényl) amino] -2- oxoéthyl] -2-oxo-5- [4- (aminocarbonyl) phényl] -1H-1,4- benzodiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1,1- diméthyléthyle, - 4- [2, 3-dihydro-l- [2- [ (4-phénoxyphényl) amino] -2-oxoéthyl] 3- [ [l-oxo-2- [2- [4- [hydroxy (phénylméthoxy) -phosphinyl] oxy]phényl] éthyl] amino] -2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-5-yl] - phényl-carbamate de 1,1-diméthyléthyle,
- 4- [2, 3-dihydro-l- [2- [ (4-phénoxyphényl) amino] -2-oxoéthyl] 3- [ [l-oxo-2- [2- [4- (dihydroxyphosphinyl) oxy] phényl] éthyl] amino] -
2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-5-yl] -phényl-carbamate de 1,1- diméthyléthyle,
- 3- [ [2- [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] -1- oxoéthyl] -amino] - 2, 3-dihydro-N- (4-phénoxyphényl) -2-oxo-5- (4- aminophényl) -1H-1,4-benzodiazépine-1-acétamide,
- 3- [ [2- [4- [ (dihydroxyphosphinyl) oxy] phényl] -1-oxoéthyl] - amino] - 2, 3-dihydro-N- (4-phénoxyphényl) -2-oxo-5- (4- aminophényl) -1H-1, 4-benzodiazépine-l-acêtamide,
- [1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2- [ [2 , 3-dihydro-2-oxo-5- [4- [ (cyclohexylméthylamino) méthyl] phényl] -1H-1, 4-benzodiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] - carbamate de 1,1-diméthyléthyle, - 4- [2, 3-dihydro-l- [2- [ (3-phénoxyphényl) amino] -2-oxoéthyl] - 3- [ [l-oxo-2- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -3- [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) hosphinyl] oxy] phényl] propyl] amino] - 2-oxo-lH-l, 4-benzodiazépin-5-yl] -benzoate de méthyle,
- Acide-4- [2, 3-dihydro-l- [2- [ (3-phénoxyphényl) amino] -2- oxoéthyl] -3- [ [l-oxo-2- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] - 2-oxo-1H-1, 4-benzodiazepin-5-yl] -benzoïque,
- Acide-4- [2, 3-dihydro-l- [2- [ (4-phénoxyphényl) amino] -2- oxoéthyl] -3- [ [l-oxo-2- (amino) -3- [4- [ [ (dihydroxy) phosphinyl] - oxy] phényl] propyl] amino] -2-oxo-lH-l, 4-benzodiazépin-5-yl] - benzoïque,
- 4- [2, 3-dihydro-l- [2- [ (3-phénoxyphényl) amino] -2-oxoéthyl] - 3- [ [l-oxo-2- [amino] -3- [4 [ [hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyl] oxy] phényl] ropyl] amino] -2-oxo-lH-l, 4-benzodiazépin-5-yl] - benzoate de 1,1-diméthyléthyle, - 4- [2, 3-dihydro-l- [2- [ (3-phénoxyphényl) amino] -2-oxoéthyl] 3- [ [l-oxo-2- [2- [4- (hydroxy(phénylméthoxy) phosphinyl) oxy] phényl] éthyl] amino] -2-oxo-lH-l, 4-benzodiazépin-5-yl] - phényl-carbamate de 1,1-diméthyléthyle,
- Acide 4- [2, 3-dihydro-l- [2- [ (3-phénoxyphényl) amino] -2- oxoéthyl] 3- [ [l-oxo-2- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -3- [4- [ [dihydroxy (phosphinyl] oxy] hényl] propyl] amino] -2-oxo-lH- 1,4-benzodiazepin-5-yl] -benzoïque,
- 4- [2, 3-dihydro-l- [2- [ [2- (1-naphtalényl) éthyl] amino] -2- oxoéthyl] -3- [ [l-oxo-2- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] - 3- [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] propyl] amino] -2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-5-yl] - benzoate de 1,1-diméthyléthyle.
11) Procédé de préparation des composés de formules (I) tel que défini à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) on soumet un composé de formule (II)
dans laquelle R est tel que défini à la revendication 1 à l'action de l'acide de formule (III)
Rb étant tel que défini à la revendication 1, afin d'obtenir le composé de formule (IV)
b) on soumet le composé de formule (IV) à l'action de l'ammoniac afin d'obtenir le composé de formule (V)
c) on cyclise le composé de formule (V) en milieu acide afin d'obtenir le composé de formule (VI)
d) on soumet le composé de formule (VI) i) soit le cas échéant, à l'action de R'iX en présence d'une base, R'i représentant outre les valeurs de Ri, (CHRa) -C02Rc , et X représentant un halogène afin d'obtenir un composé de formule (VI ' )
puis à l'action, après retour à l'amine libre, de
[A'2] - [Ai] -C02H, [Ai] étant tel que défini à la revendication 1 et [A'2] représentant outre les valeurs de [A2] , le radical hydroxy, ii) soit, après retour à l'amine libre, à l'action de [A'2] - [Ai] -C02H afin d'obtenir le composé de formule (VI'')
puis à l'action, le cas échéant de R'iX en présence d'une base afin d'obtenir dans les deux cas (i, ii) un composé de formule (I' ) :
correspondant à certains composés de formules (I) , les composés de formules (VI), (VI'), (VI'') ou (I') pouvant si désiré ou si nécessaire, subir une ou plusieurs des réactions suivantes dans un ordre approprié :
- action d'un agent de monodébenzylation lorsque [A'2] représente OPO(OBn)2, - action d'un agent de déprotection totale,
- action de NHRi- (CH2)m-Alk, NHRi- (CH2)m-Ar ou NHRi- (CH2)m-Het, en présence d'un agent couplant, lorsque R'i représente le groupement -CHRa-C02H,
- action de P(O) (H) (ORd) (ORe) lorsque [A'2] représente OH, - obtention des différentes valeurs de R2 à partir de l'acide carboxylique (R2=C02H) correspondant,
- obtention des différentes valeurs de Z (NHCORc, NHSORc, NHC02Rc, NHS02Rc) à partir de l'amine (Z=NH2) correspondante,
- salification. 12) Procédé de préparation des composés de formules (II) avec R2=C02Rb tel que défini à la revendication 11 dans lequel on soumet l'amide de formule (lia)
O
Rb étant tel que défini à la revendication 1, en présence d'une base telle que le n-butyllithium afin d' obtenir le composé de formule ( II ) avec R2=C02Rb
13) A titre de médicaments, les composés de formules (I) , (la), (Ib) ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement
20 acceptables, tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9.
14) A titre de médicaments, les composés de formules (I) ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables tels que définis à la revendication 10.
2515) Médicaments selon la revendication 13 ou 14 pour la prévention ou le traitement de l'osteoporose incluant les composés tels que définis à la revendication 1, ainsi que ceux définis dans le disclaimer.
16) Compositions pharmaceutiques renfermant comme principe 30 actif au moins l'un des médicaments tels que définis aux revendications 13 à 15.
17) A titre de composés intermédiaires, les composés de formules générales (IV), (V), (VII1') et (I') tels que définis à la revendication 11,, étant entendu que
35 a) les composés de formules (IV) et (V) , dans lesquelles R2 représente un atome d'hydrogène, sont exclus, b) les composés de formule (VI ' ' ) , dans laquelle [Ai] représente un phényle et [A'2] représente un groupement
hydroxy, sont exclus, c) les composés de formule (I1), dans laquelle [A'2] représente un groupement hydroxy et R'i représente un méthyle, sont exclus, d) les composés de formule (I1), dans laquelle [Ai] représente un phényle et [A'2] représente un groupement hydroxy et R'i _ représente un groupement -CH2-CONH-CH(CHO) -CH2C02H, sont exclus .
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