FR2778103A1

FR2778103A1 - Compositions pharmaceutiques contenant en association un antagoniste v1a de l'arginine-vasopressine et un antagoniste des recepteurs at1 de l'angiotensine ii

Info

Publication number: FR2778103A1
Application number: FR9805591A
Authority: FR
Inventors: Dino Nisato
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 1998-04-29
Publication date: 1999-11-05
Also published as: WO1999055340A1; AU3425999A

Abstract

L'invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association un antagoniste V1a de l'arginine-vasopressine et un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II.L'utilisation de l'association selon l'invention est utile dans le traitement de la défaillance cardiaque, de l'hypertension et de la néphropathie.

Description

1 /2778103

La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association un composé antagoniste des récepteurs AT1 de 1'angiotensine II, avec

un composé antagoniste des récepteurs de Via de l'arginine-vasopressine.

La vasopressine est une hormone connue pour son effet antidiurétique et son effet sur la régulation de la pression artérielle. Elle stimule plusieurs types de récepteurs V1 (Via, Vlb OU V3), V2. Ces récepteurs sont localisés dans le foie, les muscles lisses: les vaisseaux coronaires, rénaux, cérébraux, les plaquettes, le rein, l'utérus, les glandes surrénales, le système nerveux central, l'hypophyse. La localisation des différents récepteurs est décrite dans: Jard S. et al., " Vasopressin and oxytocin receptors: an overview in Progress " dans Endocrinology., Imura H. and Shizume K. ed., Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188, ainsi que dans les articles suivants: Presse Médicale, 1987 16 (10), 481-485, J. Lab. Clin. Med., 1989, 114 (6), 617-632 et Pharmacol. Rev., 1991, 43 (1), 73-108. En particulier la vasopressine exerce des effets' hormonaux, cardiovasculaires, hépatiques, rénaux, antidiurétiques, agrégants et des effets sur les systèmes nerveux central et périphérique, sur les sphères utérine et

intestinale et sur le système oculaire et pulmonaire.

Les antagonistes des récepteurs de la vasopressine permettent d'inhiber les effets de l'hormone de façon sélective. Us peuvent intervenir sur la régulation de la circulation centrale et périphérique, notamment les circulations vasculaires: coronaire, rénale et gastrique, ainsi que sur la régulation hydrique et la libération de l'hormone

adrénocorticotrophique (ACTH), (F.A. Laszlo et al., Pharmacol. Rev., 1991, 43, 73-

108). La vasopressine elle-même ainsi que certains de ses analogues peptidiques sont utilisés en thérapeutique et ont montré leur efficacité. On peut citer plusieurs revues et de nombreux articles de la littérature: Vasopressin: P. Gross et al. ed. John Libbey Eurotext, 1993, en particulier p. 243-257 et p. 549-562. F.A. Laszlo and F.A. Laszlo Jr., Clinical perspectives for vasopressin antagonists, Drug News Perspect., 1993, 6

(8); W.G. North, J. Clin. Endocrinol., 1991, 73, 1316-1320. J.J. Legros et al., Prog.

Neuro-Pharmacol. Biol. Psychiat., 1988, 12, 571-586; K.E. Andersson et ai., Drugs Today, 1988, 24 (7), 509-528; D.L. Stump et al., Drugs, 1990, 39, 38-53; S. Caltabiano et al., Drugs Future, 1988, 13, 25-30; Y. Mura et al., Clin. Nephrol. 1993,

, 60-61; Faseb J., 1994, 8 (5), A 587: 3398.

De plus, une revue récente de J.D. Albright et ai. (Current Pharmaceutical Design, 1997, 3, 615-632) fait le point sur les récepteurs de l'arginine-vasopressine et leurs antagonistes et expose les études pharmacologiques et les applications potentielles en

thérapeutique humaine.

Des composés ayant une activité antagoniste de la vasopressine V1 sont décrits dans des brevets ou demandes de brevets, par exemple:

US 5 612 334, US 5 521 173, US 5 610 156, US 5 624 923, US 5 686 445,

US 5 693 635, US 5 512 563, US 5 516 774, WO 97/49707, WO 97/47624,

WO 96/22282, WO 96/22294, WO 96/41795, WO 95/29152, WO 96/35122,

WO 97/30707, WO 97/22591, WO 95/34540, WO 95/18105, EP 469 984,

EP 450 097, JP 08 143 565, JP 08 059 624, JP 08 231 512, JP 09 221 476, JP 08 081

460, JP 09 168 396, JP 09 022 175, JP 09 020 779, US 5 489 686, US 5 525 614.

Parmi les antagonistes VI de la vasopressine décrits dans la littérature, on peut citer en particulier les composés suivants: - le N-[3[4-[[4-(3,4-dihydro-2-oxo- 1-(2H)quinolinyl)- l-pipéridinyl]carbonyl] phénoxy]propyl]acétamide, dont le nom de code est OPC-21268 décrit dans la

demande de brevet européen EP 382 185.

- le chlorhydrate de (Z)-N-[4-[5-[4-(diméthylamino)pipéridin-1- ylcarbonyl méthylène]-4,4-difluoro-2,3,4,5-tétrahydro- 1 H- 1- benzazépin1-ylcarbonyl]phényl] biphényl-2-carboxamide, dont le nom de code est YM471 est décrit dans la demande de brevet WO 95/6035; - le chlorhydrate de N-[4-(2-méthyl-1I,4,5,6-tétrahydroimidazo[4,5-d] [1] benzazépin-6-ylcarbonyl)phényl]biphényl-2-carboxamide dont le nom de code est

YM-087 est décrit dans les demandes de brevet WO 95/03305 et EP 709 386.

- le N-[2-[3-(4-méthylperhydro-1,4-diazépin-1-yl)propoxy]-4-[(5,6,7,8tétrahydro-

4H-thiéno[3,2-b]azépin-4-yl)carbonyl]phényl]-[ 1, 1 '-biphényl]-2carboxamide est

décrit dans la demande de brevet WO 97/17349.

Tout particulièrment, le (2S)-i1-[(2R, 3S)-5-chloro-3-(2-chlorophényl)1-(3,4-

diméthoxybenzènesulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro- lH-indole-2carbonyl]pyrrolidine-

2-carboxamide, dont le nom de code est SR 49059, de formule: Ci ci HO

I H

CON (I)

SO2

HH CONH2

OCH3

OCH3 ci-après dénommé composé A, a été décrit dans la littérature comme étant un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs Vla de l'arginine-vasopressine chez différentes espèces, en particulier des récepteurs Via humains, (C. Serradeil-Le Gal et al., J. Clin. Invest., 1993, 92, 224-231). Il ne possède qu'une faible affinité pour les récepteurs V2. Le composé A est le plus puissant antagoniste sélectif des récepteurs

Via humains connu à ce jour.

Le SR 49059 est préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet EP 0

526 348 A.

Selon la présente invention, par antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II, on entend des composés non peptidiques qui présentent une forte affinité pour les récepteurs de l'angiotensine II du sous-type AT1: (M.I. Steinberg et al., Cardiovascular Drug Reviews, 1993, 11(3), 312-358). Il s'agit généralement d'hétérocycles azotés substitués par un groupe biphénylméthyle portant lui-même un' groupe acide. Parmi les hétérocycles azotés on peut citer en particulier les imidazoles ainsi que d'autres cycles à 5 chaînons tels que des pyrroles, pyrazoles, isoxazoles isothiazoles et triazoles. De tels composés sont décrits dans les brevets ou demandes de brevet suivants: EP 28 834-A, EP 253 310-A, EP 324 377-A, EP 392 317-A,

EP 403 159-A, EP 475 206-A, EP 503 785-A, EP 514 198-A, EP 573 271-A, EP 646

584-A, US 4 207 324, US 4 340 598, US 4 576 958, US 4 582 847, WO 91 14679,

WO 91-17148, WO 92-20662, WO 93-341, WO 94-08989, WO 94-08990, WO 96-

228, WO 9640255, WO 96-40256, WO 96-40257, WO 96-40258.

D'autres composés inhibiteurs de l'angiotensine II sont décrits dans des brevets ou demandes de brevets relatifs à des dérivés formés sur des hétérocycles condensés

notamment des benzimidazoles et des imidazopyridines: EP 245 637-A, EP 399 731-

A, EP 400 974-A, EP 392 317-A, EP 260 613-A, EP 412 848-A, EP 420 237-A, EP

426 021-A, EP 459 136-A, EP 502 314-A, EP 503 162-A, EP 504 888, EP 546 358-A,

EP 552 765-A, EP 595 151-A, EP 598 702-A, US 4 880 804, WO 93-190067, WO 94-

01436, WO 94-204 498, DE 4 031 635.

Par ailleurs, d'autres composés inhibiteurs de l'angiotensine II sont formés à partir d'hétérocycles azotés à 6 chaînons éventuellement condensés. De tels composés sont

décrits en particulier dans les brevets ou demandes de brevets suivants: EP 412 848-

A, EP 434 249-A,, EP 443 983-A, EP 475 206-A, EP 487 252-A, EP 487 745-A, EP

500 409-A, EP 503 838-A, EP 514 198, EP 566 060-A, EP 569 013-A, EP 628 045-A,

GB 2 234 748-A, US 5 187 168, US 5 385 894, WO 91 07404, WO 93-3018, WO 93-

20816, WO 94-03449, WO 94-07492, WO 94-11369, WO 94-11379, WO 95-002596.

4 2778103

Enfin d'autres types de structure ont été décrits pour des composés inhibiteurs de l'angiotensine II, par exemple dans les brevets ou demandes de brevet suivants: EP

425 921-A, EP 488 532-A, EP 540 209-A, EP 586 513-A, EP 604 259-A, US 5 149

699, US 5 332 744, WO 94-00450, WO 94-17067.

De façon particulière et non limitative, on peut citer les composés suivants parmi les antagonistes de l'angiotensine Il convenant pour les associations selon l'invention et dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention; ces composés sont connus par leur dénomination commune internationale ou par leur nom de code, la structure chimique associée à chaque code étant indiquée ci-après: Irbesartan, losartan, pomisartan, saprisartan, valsartan, telmisartan, candésartan, éprosartan, tasosartan, embusartan,

CL-329 167: 2-Butyl-6-( 1 -méthoxy- 1 -méthyléthyl)-3-[[2'-(1 H-tétrazol5-yl)[1,1'-

biphényll-4-yl]méthyl]-4(3H)-quinazolinone,

CS-866: Ester 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-méthylique de l'acide 4-(1-

hydroxy- 1 -méthyléthyl)-2-propyl- 1 -[2'-( iH-tétrazol-5-yl)biphényl-4ylméthyl] imidazole-5-carboxylique,

GA-0050 = GA-0056: 2-(6-((2-Ethyl-5,7-diméthyl-3H-imidazo(4,5-b)pyridin3-

yl)méthyl)quinolin-2-yl)benzoate de sodium,

KT3-671: 2-Propyl-8-oxo- 1 -[[2'-( iH-tétrazol-5-yl)[1,1 '-biphényl]-4yl]méthyl]-

4,5,6,7-tétrahydrocycloheptimidazole, L-159-282 ou MK-996: N-[[4'-[(2Ethyl-5,7-diméthyl-3H-imidazol[4,5-b]pyridin -3-yl)méthyl] [1,1 'biphényl]-2-yl]sulfonyl]-benzamide,

Milfasartan ou tiénartan ou LR-B-081: Méthyl 2-((4-butyl-2-méthyl-6-oxo((2'-

(1 H-tétrazol-5-yl)-(1, I'-biphényl)-4-yl)méthyl)- 1 -(6H)pyrimidinyl)méthyl)-3-

thiophèncarboxylate, ME-3221: 3-Méthoxy-2,6-diméthyl-4-[[2'-(1 Htétrazol-5-yl)[ l '-biphényl]-4-yl] méthoxy]-pyridine,

SC-52458 ou forasartan: 5-[(3,5-dibutyl- 1 H- 1,2,4-triazol- 1yl)méthyl]-2-[2-( 1H-

tétrazol-5-yl)phényl]-pyridine,

SL-910-102: 6-Butyl-(2-phényléthyl)-5-((2'-(1 H-tétrazol-5-yl)( 1,1 'biphényl)-4-

yl)méthyl4(1 H)pyrimidinone,

TAK-536: Acide 2-éthoxy-1-((2'-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3- yl)-

biphényl-4-yl)méthyl) I H-benzimidozole-7-carboxylique,

Ripisartan ou UP-269-6: 5-Méthyl-7-propyl-8-((2'-(1H-tétrazol-5yl)biphényl-4-

yl)méthyl)- 1,2,4-triazolo(1,5-c)pyrinmidin-2(3H)-one,

2778103

KRH-594 = WK-1492: Sel dipotassique de l'acide 2-(5-éthyl-3-(2-(lHtétrazol-5-

yl)biphényl-4-yl)méthyl- 1,3,4-thiadiazoline-2-ylidène)aminocarbonyl- 1 cyclopenten carboxylique,

YM-358: 2,7-Diéthyl-5-[[2'-(l H-tétrazol-5-yl)[1,1 '-biphényl]4yl]méthyl]-5H-

pyrazolo[1,5-b] [1,2,4]-triazole,

606-A: Di sel de sodium de l'acide 5-acétyl-2-propyl-3-[2'-(1H-tétrazol5-

yl)biphényl-4-ylméthyl]-4,5,6,7-tétrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridine-4carbo-

xylique l'irbesartan étant particulièrement préféré, soit tel quel, soit sous forme

polymorphe, soit sous forme d'un de ses sels ou solvats.

Plusieurs composés antagonistes des récepteurs AT1 de l'angiotensine Il sont maintenant commercialisés pour leur action cardiovasculaire, notamment dans

l'hypertension (Arie J. Man in't Veld, J. Hypertension, 1997, 15 (suppl. 7), S27-S33.

Chez la femme, le SR 49059 réduit les contractions utérines induites par administration de lysine-vasopressine (T. Bossmar et al., Br. J. Obstet. Gynaecol., 1997, 104 (4), 471-477). Ce composé est actuellement étudié dans le traitement de la

dysménorrhée (T. Bossmar et al., Acta Obstet. Gynecol. Scand., 1997, 76 (Suppl.

167), Pt. 5,17).

Par ailleurs, le SR 49059 inhibe les effets vasoconstricteurs induits par une administration d'arginine-vasopressine chez le volontaire sain (R. Weber et al.,

Hypertension, 1997,30 (5), 1121-1127).

Cependant, sur des sujets hypertendus, l'administration du SR 49059 n'a induit aucun effet sur la pression sanguine (M. Thibonnier et al., J. Hypertens., 1997, 15

(suppl. 4), S36-S37).

On a maintenant trouvé que l'association d'un antagoniste Via de l'arginine-

vasopressine, avec un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine Il présente un

effet synergique.

En paticulier, une telle association peut permettre en thérapeutique de diminuer les doses de chacun des composés de l'association tout en conservant la même réponse

pharmacologique que celle obtenue lorsqu'ils sont utilisés seuls.

L'association selon la présente invention peut être utilisée dans le traitement de différentes affections cardiovasculaires notamment: l'hypertension, la défaillance cardiaque, l'insuffisance veineuse, l'ischémie cardiaque, la cardiomyopathie dilatative, l'attaque, la prévention de la mortalité après infarctus, l'arythmie; de différentes affections du système rénal comme la néphropathie, la néphropathie diabétique; de différentes affections du système nerveux central comme l'ischémie cérébrale, les

6 2778103

démences, notamment la démence vasculaire ou la démence de type Alzheimer, les déficits mnésiques, ainsi que dans le traitement du diabète de type 1I, de l'obésité et dans le traitement des troubles du comportement sexuel, notamment le traitement ou

l'amélioration des fonctions érectiles.

Tout particulièrement, l'association selon l'invention est utile dans le traitement

de la défaillance cardiaque, de l'hypertension et de la néphropathie.

L'utilisation de l'association selon l'invention est particulièrement intéressante dans le traitement des hypertensions sévères ou malignes, notamment celles résistant habituellement au traitement par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II

seul.

Plus spécifiquement, l'association selon l'invention peut être utile pour soigner

l'hypertension affectant des personnes d'origine africaine.

L'association selon l'invention comprenant le composé A et l'irbesartan a été'

étudiée sur différents modèles animaux.

Ainsi, on crée une insuffisance cardiaque chez le porc en augmentant la fréquence

cardiaque par entrainement électrique (pacing) pendant une longue période de temps.

Les animaux sont répartis en plusieurs groupes qui reçoivent chacun un traitement différent afin de comparer l'effet de chacun des composés de l'association administré

seul à l'effet des 2 composés de l'association administrés ensemble.

On compare avec les effets observés sur des groupes d'animaux témoins non traités et soit soumis à l'entrainement électrique, soit non soumis à l'entrainement électrique. Les effets des différents traitements sur l'évolution de la pathologie sont évalués par l'étude de la fonction ventriculaire, de la performance contractile des

myocites isolés ainsi que par les dosages neurohormonaux.

On constate que le traitement par l'association selon l'invention a un effet supérieur à celui de chacun des composants administré séparément, pour rétablir les différents paramètres relatifs à l'insuffisance cardiaque à un niveau proche de celui observé pour le groupe témoin non soumis à l'entrainement électrique, c'est à dire non

sujet à l'insuffisance cardiaque.

Par ailleurs, les rats de souche spontanément hypertendue de Okamoto, ou SHR sont utilisés (K. Okamoto, Jap. Circ., 1963, 27, 282-293). Cette souche est réputée représenter une hypertension essentielle, avec toutes ses conséquences. Les animaux sont répartis en plusieurs groupes qui reçoivent chacun un traitement différent afin de comparer l'effet de chacun des composés de l'association administré seul à l'effet des 2

composés de l'association administrés ensemble.

Ces effets seront également comparés à ceux obtenus sur des animaux témoins

non traités.

On mesure les paramètres de pression artérielle et fréquence cardiaque.

On constate que l'antagoniste de l'angiotensine 1l seul diminue la pression artérielle des rats SHR alors que le composé A n'a aucun effet. Le traitement par

l'association potentialise l'effet antihypertenseur de l'antagoniste de l'angiotensine II.

Pour son utilisation en tant que médicament, l'association du composé antagoniste des récepteurs Vla de l'arginine-vasopressine et d'un composé antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II selon l'invention doit être formulée en composition pharmaceutique. Ladite composition est généralement formulée en unités

de dosage.

Ainsi selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant: le (2S)-1-[(2R, 3S)-5-chloro-3(2-'

chlorophényl)- 1-(3,4-diméthoxybenzène sulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydrolH-indole-

2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide (composé A); et un antagoniste des récepteurs

AT1 de l'angiotensine II en association avec au moins un excipient pharmaceutique.

Plus particulièrement, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant le composé A et l'irbesartan en association avec au

moins un excipient pharmaceutique.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs de l'association peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les formes d'administration topique, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes

d'administration rectale.

Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on ajoute aux principes actifs de l'association, micronisés ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon et des adjuvants de formulation comme des liants (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylcellulose, etc...), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le

le tribéhénate de glycérol, le stéarylfumarate de sodium.

Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent

être ajoutés à la formulation.

Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression

directe, granulation sèche, granulation humide, fusion à chaud.

Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés (par du saccharose par exemple) ou

enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées.

Les comprimés peuvent avoir une libération flash, retardée ou prolongée en réalisant des matrices polymériques ou en utilisant des polymères spécifiques au

niveau du pelliculage.

On obtient une préparation en gélule par mélange des principes actifs avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange ou granulation sèche, granulation

humide, fusion à chaud), liquides ou semi-solides.

Les gélules peuvent être molles ou dures, pelliculées ou non de manière à avoir

une activité flash, prolongée ou retardée (par exemple par une forme entérique).

Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir les principes actifs conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant

approprié.

Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir les principes actifs conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir les principes actifs en mélange avec des agents de dispersion, des agents mouillants ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des

édulcorants ou des correcteurs du goût.

Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse on peut utiliser un cosolvant comme par exemple un alcool tel que l'éthanol ou un glycol tel que le polyéthylèneglycol ou le propylèneglycol, et un tensioactif hydrophile tel que le Tween 80. Pour préparer une solution huileuse injectable par voie intramusculaire, on peut solubiliser les principes actifs par un triglycéride ou un ester

de glycérol.

Pour l'administration locale on peut utiliser des crèmes, des pommades, des gels,

des collyres.

Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches sous forme multilaminée ou à réservoir dans lequel les principes actifs peuvent être en solution alcoolique. Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible; on peut également utiliser un système contenant les principes actifs seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre. Les principes actifs peuvent être également présentés sous forme de complexe

avec une cyclodextrine, par exemple, ac, [3, y-cyclodextrine, 2hydroxypropyl-1-

cyclodextrine, méthyl-p-cyclodextrine.

Les principes actifs peuvent être formulés également sous forme de microcapsules

ou microsphères, éventuellement avec un.ou plusieurs supports ou additifs.

Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de traitements chroniques, on peut utiliser les implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de microsphères dans un milieu isotonique. Dans chaque unité de dosage les principe actifs de l'association sont présents dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de 2,5 à 1000 mg d'antagoniste des récepteurs Vla de l'arginine-vasopressine, de préférence de 2,5 à 250 mg, et de 0,5 à 500 mg d'antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II, de préférence de 1 à 300 mg, ladite unité de dosage devant être administrée une à quatre

fois par jour.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation de l'association comprenant un antagoniste des récepteurs Vla de l'arginine-vasopressine, avec un antagoniste des récepteurs AT, de l'angiotensine II, pour la préparation de

médicaments destinés à traiter toutes pathologies pour lesquelles soit l'arginine-

vasopressine, soit l'angiotensine II sont impliqués. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation de l' association selon l'invention pour la préparation de médicaments destinés à traiter les affections du système cardiovasculaire, du système nerveux central, de la sphère rénale, ainsi que le diabète de type 11, l'obésité et les troubles du comportement sexuel,

chez l'homme et chez l'animal.

Tout particulièrement, la composition pharmaceutique selon l'invention est utile pour la fabrication d'un médicament pour traiter les affections du système cardiovasculaire, notamment la défaillance cardiaque ou l'hypertension, notamment'

l'hypertension maligne ou résistante.

Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté de l'association selon l'invention, d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le

traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus.

Ainsi, selon la présente invention, on peut préparer des compositions pharmaceutiques contenant l'association selon l'invention associée à un autre composé agissant sur le système rénine-angiotensine tel qu'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ou un inhibiteur de la rénine. On peut également associer l'association selon l'invention, par exemple, avec un vasodilatateur périphérique, un inhibiteur calcique, un bêta- bloquant, un alpha-l-bloquant ou un diurétique. De telles compositions seront utiles en particulier dans le traitement de l'hypertension ou de la

défaillance cardiaque.

Ces associations permettront de renforcer les activités thérapeutiques de l'association selon l'invention, EXEMPLE 1 Gélule Composé A micronisé 25,00 mg Irbesartan 75,00 mg Lactose monohydrate 252,35 mg Amidon de mais modifié 57,77 mg Silice colloïdale anhydre 2,13 mg Stéarate de magnésium 4,25 mg Talc 8,50 mg Pour une gélule blanc opaque n 0 remplie à 425 mg EXEMPLE 2 Gélule Composé A micronisé 100,00 mg Irbesartan 150,00 mg Lactose monohydrate 113,60 mg Amidon de mais modifié 46,52 mg Silice colloïdale anhydre 2,13 mg Stéarate de magnésium 4,25 mg Talc 8,50 mg Pour une gélule blanc opaque n 0 remplie à 425 mg

12 2778103

Claims

REVENDICATIONS

1. Composition pharmaceutique contenant en association un composé antagoniste des récepteurs VI, de l'arginine-vasopressine et un composé antagoniste des

récepteurs AT1 de l'angiotensine II.

2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle les principes

actifs de l'association sont mélangés à au moins un excipient pharmaceutique.

3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, sous forme d'unité de dosage.

4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, contenant de 2,5 à 1000 mg d'un antagoniste des récepteurs Vla de larginine-vasopressine et de 0,5 à 500 mg

d'un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II.

5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4 contenant de 2,5 à 250 mg d'un antagoniste des récepteurs Via de l'arginine-vasopressine et de 1 à 300 mg

d'un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II.

6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5

contenant le (2S)- 1- [(2R, 3S)-5-chloro-3-(2-chlorophényl)- 1-(3,4diméthoxy

benzènesulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro- IH-indole-2-carbonyl]pyrrolidine2-

carboxamide.

7. Composition pharmaceutique selon la revendication 7 contenant le (2S)1-

[(2R, 3S)-5-chloro-3-(2-chlorophényl)-i-(3,4-diméthoxybenzène sulfonyl)3-

hydroxy-2,3-dihydro- lH-indole-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide et l'irbesartan.

8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7

contenant en outre un autre principe actif.

9. Utilisation de compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des

revendications 1 à 8 pour la fabrication d'un médicament pour traiter toutes

pathologies pour lesquelles soit l'arginine-vasopressine, soit l'angiotensine II sont impliqués.

10. Utilisation selon la revendication 9 pour la fabrication d'un médicament pour traiter les affections du système cardiovasculaire, du système nerveux central, de la sphère rénale, ainsi que le diabète de type II, l'obésité et les troubles du

comportement sexuel, chez l'homme et chez l'animal.

11. Utilisation selon la revendication 10 pour la fabrication d'un médicament pour

traiter les affections du système cardiovasculaire.

12. Utilisation selon la revendication 11 pour la fabrication d'un médicament pour

traiter l'hypertension maligne ou résistante.