[go: up one dir, main page]

LT3064B - Indolineamide derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Indolineamide derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same Download PDF

Info

Publication number
LT3064B
LT3064B LTIP114A LTIP114A LT3064B LT 3064 B LT3064 B LT 3064B LT IP114 A LTIP114 A LT IP114A LT IP114 A LTIP114 A LT IP114A LT 3064 B LT3064 B LT 3064B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
group
substituted
alkyl
dcm
compound
Prior art date
Application number
LTIP114A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Wagnon
Claude Plouzane
Claudine Serradeil-Legal
Dino Nisato
Bernard Tonnerre
Original Assignee
Sanofi Elf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Elf filed Critical Sanofi Elf
Publication of LTIP114A publication Critical patent/LTIP114A/xx
Publication of LT3064B publication Critical patent/LT3064B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Šie junginiai pasižymi stipriu farmakologiniu aktyvumu ir ateityje numatomi taikyti centrinės nervų sistemos, širdies kraujagyslių, taip pat skrandžio ligų gydymui. LT 3064 B
Išradimas priklauso chemijos sričiai, konkrečiai organinių junginių klasei - N-sulfonilindolino dariniams su amidine funkcija, kurie pasižymi farmakologiniu veikimu.
'5 ; ~ '' . · '
Yra žinomi hormoniniai preparatai, ?· tokie kaip vazopresinas ir oksitocinas, kurie pasižymi farmakologiniu veikimu atitinkančiu indolino darinių savybes. Vazopresinas tai hormonas, žinomas savo · antidiuretiniu veikimu reguliuojant arterinį spaudimą.
Jis stimuliuoja įvairių tipų receptorius: Vir Ū2, Vla, Vla, taip pat veikia širdies kraujagyslių sistemą,
- < centrinę nervų sistemą, kepenis, turi atidiuretinį, prijungiantį poveikį. Vazopresino antagonistiniai receotoriai gali daryti įtakos· centrinės ir periferinės 7 kraujotakos reguliavimui, būtent vainikinei, inkstų ir skrandžio kraujotakai,taip pat vandens metabolizmui ir adrenokor-tikotropinio hormono (ΑΚΤΗ) Išlaisvinimui. ' Vazopresino receptoriai, taip pat kaipį oksitocino receptoriai yra gimdos lygiame audinyje . 3 Oksitocinas yra peptidinės struktūros, 'panašios į vazopresino struktūrą. Šie receptoriai taip pat yrą pieno liaukos : mioepitelialinėse ląstelėse ir centrinėje'· nervų sistemoje (žr.; Presse Medicale, 1987,3 16 (10) , 481-485, ’
J.Lab.Clin.Med., 1989, 114(6), 617-632 et Pharmacol.
Rev., 1991, 43(1), 73-108).
Artimiausi pagal struktūrą ir savybes. yra Nsulfonilindolino dariniai, turintys struktūrinę formulę ‘ (1)
SO2R”3
j. kurioje ; RV^-vandenilis, / ' alkilas arba ifenilas, pagal reikalą)pakeistas;
R” ,-halogenas, alkilas, alkoksilas,nitro arba 5 trif luormetilas ;
: R^'3-atlkiląs, fenilas arba alkilfenilas;
R^-alkilas, fenilas, pagal reikalą pakeistas, 10 alkoksilo arba fenoksigrupė;
n' - 0,1 arba 2.
Šie junginiai (1) yra. tarpiniai sintezuojantys 15 . produktai, reikalingi indolino darinių, aktyviai veikiančių centrinę nervų sistemą, gamybai. Šių darinių bendra formulė (2):
kurioje: R alkilas, fenilas, pagal reikalą pakeistas arba hidroksilas (žr. JAV patentą Nr; 3838167j.
Šio išradimo tikslas y yra susintezuo’ti naujus indolino darinius, pasižyminčius 1; stipriu farmakologiniu aktyvumu. ''
Minėtas tikslas pasiekiamas naujų indolino darinių su i amidine funkcija sintezės būdu, pagal kurį reakcija vykdoma tarp amino-2-fenono darinio ir atitinkamo
:; Λ. ,5'5 / sųlfonilo darinio, veikiant gautą junginį halogenintais organiniais dariniais.
šio / išradimo objektas ; yrą dariniai pagal struktūrinę
(I) kurioje R._ - halogeno atomas, alkilas C1-C4, hidroksilas, alkoksilas C1-C4 beriziloksigrupė, ciano grupė,. trifluormetilo grupė, nitro grupė, amino grupė;
R2 - alkilas Cį-Cg, cikloalkilas C3-C7, cikloalkenas 20 C5-C7, fenilas, nepakeistas arba pakeistas vieną kartą ar daug kartų alkilu Cx-C4, alkoksilu C^-Cį, > halogenu, trifluormetilo grupe, amino grupe, arba
R2 - nepakeistas nitrofenilaš arba viępą kartą pakeistas trifluormetilo grupe arba vieną kartą ar daug kartų pakeistas alkilu C}-C4 arba halogenu;
R3 - vandenilio atomas;
R4 - karbamoilo grupė pagal formulę CONR6R7;
30‘
R55/ alkilas/1-naftilas, 2-naftilas, 5dimetilamino-l-naftilas, -nepakeistas fenilas arba pakeistas vienu ar keliais pakaitalais, parinktais iš halogeno, alkilo Cį-Cį,, trifluormetilo grupės, /amino grupės, laisvos ar pakeistos vienu ar dviem alkilais C7 -C4, hidroksilo, alkoksilo C3 —C4, // /' alkenoksilo C2-C4, alkiltio C,-C4, trifluormetoksi grupės, benziloksi grupės,, ciano grupės, .karboksilo grupės, alkokai-karbonilo grupės Cj-C4, karbamoilo grupės, laisvos arba pakeistos vienu ar dviem alkilais· Cj-C4, arba alkilamidinės' grupės ąrbh R5 - tai nepakeistas nitrofenilas arba vieną trifluormetilo grupe arba alkenoksilu C2-C4, arba vieną kartą ar daug kartų halogenu, alkilu </-(/, alkoksilu (/-C/ alkiltio trifluormetoksilo grupe arba benziloksilo grupe; R6 - tai alkilas Cj-Cg arba R6. - panašus į R?; :
R7 piperidin-4-ilo grupė, acetidin-3-ilo grupė,' . tos grupės pakeistos arba nepakeistos prie azoto + alkilu ' </-</, benziloksikarbonilu arba alkoksikarbonilo grupe Cj-Gy; grupė (CH2) r pakeistą 2-,.3- arba 4-pi r i dilo grupe, karboksilo grupe, amino grupe laisva arba pakeista vienu ar dviem alkilais Cj//, .karboksilo grupe, alkoksikarbonilo
C1-C4grupe, -benziloksikarbonilo grupe,-karbamoilo grupe laisva ar pakeista vienu ar dviem alkilais
3-C,; 7..··'//73'//· /+..../. +/-7.73-/ + arba R6 ir R7 kartu su azotą atomu, . su kuriuo jie sujungti heterocikle iš:
+ .- -morfolino, ·, + 3/
-tiomorfolino, .30 -tiazolidino arba 2,2-dimetiltiazolidino, nepakei-stų arba pakeistų R6,
-piperazino - nepakeisto arba pakeisto padėtyje 4 grupėmis R8,
-neprisotinto monoazotinio ciklo su 5 grandimis pakeisto R8 arba prisotinto 'monoazotinio su 3, > 4, 5, 6 arba 7 grandimis pakeisto Re ir R9,
../< ;74-5-/4 77'
R8 tai R'8 arba grupė (CH2)r pakeista hidroks.iių arba - aminu, laisvu arba pakeistu vienu ar dviem · -4-' 4 4— -4- '4...' .44 alkilais Cj-C^; 5 R’8 tai (CH2)q grupė pakeista karboksilo grupe, aikoksikarbonilo grupe :ę1-ę4 >benzilkoksikarbbnilo grupe, karbamoilo grupe ‘ laisva arba pakeista hidroksilo arba vienu arba dviem alki arba aminokarbotioilo grupe laisva ar’ .pakeista vienu arba dviem alkilais Cį-Cį,
R θ tai R ’ θ arba. grupė (CH2) 2/NH2 laisva ar pakeis t a vienu arba dviem alkilais C.-C4,
R9 tai vandenilis, halogenas, grupė (CH2)rOR10, grupė (CH2) rNR1lR12, grupė (CH2) I.CONR11R'1X, azido grupė, '?>7Rlo vandenilis, alkilas Cx-C4, mesilas arba .tosilas,
Rn, R'n ir R12 tai po vandenilį arba alkilą Cį-Cį arba Rn tai vandenilis,, .. -o//4.—tai benzilokslkarbonilasarba alkoksikarbonilas 0,-0^,
-///44//: /-/---4/,:44-. //--4--: /0--- -4b-/-/
n tai 0 1 arba 2, 4b
m tai 0,. 1 arba 2,
p tai 4, 5--arba';·'6, -/'-' . -..-/---././.
q tai 0, 1, 2 arba 3',
r tai 0 arba Ί, 2, 3, kartu nesumažinant r,
kai . /Rg b arba / Rg -yra alfa padėtyje
intracikliniameazoto amide, //-/ s tai 0 arba 1, ,7 .
o taip pat galimas jų druskas.
'' ..¾¾¾
Formulės (1) junginių druskos pagal šį -išradimą apima druskas su mineralinėmis arba organinėmis rūgštimis, kurios leidžia tinkamai atskirti arba iškristalinti / formulės* (1) junginius, kaip pvz.: pikrino, oksalo arba , ©etiškai aktyvias rūgštis, ' tokias kaip migdolų arba kamparosulfoninė rūgštis, arba su rūgštimis, kurių farmaciškai aktyvios druskų formos, tokios kaip chlorhidratas, hidrogensūlfatas, dihidrogenfosfatas, metansulfonatas, maleatas, fumaratas, 2-naftalen10 sulfonatas. .
Junginių pagal formulę (1> druskos taip pat apima druskas su mineralinėmis arba organinėmis bazėmis, pavyzdžiui/ šarminių arba -žemės šarminių metalų · druskas, tokias kaip natrio, kalio ir kalcio druskos, pagrindinai natrio ir kalio druskos, .arba su aminu, tokiu kaip trometamolas arba arginino, lizino arba bėt kokio amino, priimtinų farmacijoje, druskosi/lį/;//..· :y. Z120 Junginiai' pagal formulę (1), apie indoli’no 2,3' jungtis išsidėsto cis-trans izameriškai. Išradimo sudėtine dalimi yra įvairūs izomerai.
Izomeras eis reiškia junginius {!>, kuriuose R2 ir yra vienoje ciklo pusėje. // 1¾¾^)
Izomeras trans reiškia junginius (1 >, kuriuose R2 ir R4 kiekviena yra vienoje ciklo pusėje.
Izomeras trans
Be to, junginiai pagal išradimą turi du arba 'daug i-a u asimetriškus anglies atomus, kai R4 apima vieną arba du asimetrinius anglies atomus.
Šiame išradime halogenu vadinamas fluoro, chloro, bromo arba jodo atomas, alkilo grupė reiškia linijinius arba išsišakojusius angliavandenilius.
- Junginiai pagal išradimą turi atitikti bent vieną iš 20 šių sąlygų:
R7 tai chloro, bromo atomas arba metoksi- grupė, o
R2 tai chlorfenilas, metoksifenilas arba cikloheksilas,
R4 tai grupė CONR6R7, kur R6, R7 arba NR6R7 turi vieną iš pateikiamų apibūdinimų:
·
NR6R- tai pirolidino grupė, -pozicijoje 2 pakeista grupe ’(€Η2)9, taip pat pakeista ' karboksilo arba karbamoilo grupe su q = 0, 1, 2 arba 3,.
NR6R7tai piperidino grupė, pakeista pozicijoje 4.
amino grupe, alkilaminu C1-C4 arba dialkilaminu CxC„
NR6R7·- tai tiazolidino grupė pakeista (CH2)q grupe, taip pat pakeista'karboksilo arba karbamoilo grupe su q - 0, 1, 2 arba 3,
NR6R7 tai pirolidino grupė, pakeista pozicijoje 2 grupe (CH2)q, taip pat . pakeista karboksilo arba karbamoilo grupe su q = 0, 1, 2 arba 3, ir pakeista pozicijoje 4 amino grupe, aIki laminu Cy -C, arba dialkilaminu C1-C4,
R6 tai alkilas ^-C^, o R7 tai 'grupė (CH2)r pakeista karboksilo arba karbamoilo grupe su r = 1, 2 arba 3,
Rs tai fenilas, pakeistas' pozicijose 3 ir 4 arba pozicijose 2 ir 4 metoksi grupe, arba R5. fenilas, pakeistas pozicijoje 4 metilu, m = 0.
( '·'· (;'·/··'-'·' <7 /(/...--,73-/, /3.- ' 7/''/·/3 //.'- .= (3/3,( 1 .(
Pirmenybė ypač teiktina junginių (1) eis-izomero formoms.
Aprašyme ir pavyzdžiuose naudojamos sekančios santrumpos:
'?'D®r7:dichlornietanas/'/('-J3(-//=(7'//, (
Izoeteris - izopropilo eteris
AcOEt - etilacetatas
MeOH - metanolis
EtOH - etanolis
Ether - etilo eteris
DMF- dimetilformamidas
THF - tetrahidrofuranas
7TEA - trietilaminas 3 DMSO·- dimetilsulfoksidas·
DCC - N,N’-dicikloheksilkarbodiimidas
T.'; x//F/3 33.;..33 f/39 ' 33- ../3 ,.3;f3
DBU - 1-8-diazabiciklo/5 ; 4O/undec~7-ena5 , /
TBD - triaza-1,5,7 biciklo/4.4.0/dec-5-enas / /
DBN - diaza-1,5'biciklo/4.3.0/non-5-enas 0MAP - dimetilamino-4-piridinas .
.. 5 DMPU - dimetil-1,3 okso-2 heksahidropirimidinonas
TMEDA - tetrametiletilendiaminas LDA -ličio diizopropilamidas HMPA - tie ksamet i 1 f o s forami das
HOBT - hidroksi-1 benzotriazolo hidratas .
3-33-3 BOP - benztriazoliloksi fosforo tridimetilamino
....... heksafluorfosfatas . ” .
TFA - trifluoracto rūgštis
Lawesson reaktyvas - bis(metoksi-4 fenil)-2,4 ditia~l,3 disfosfetan-2,4 disulfidas-2,4
Druskos tirpalas -.vanduo, prisotintas natrio chlorido ’
Kieta angliarūgštė - kietas anglies dioksidas .<..i
CCM, - plonasluoksnė chromatografija
- HPLC - didelio efektyvumo skystinė chromatografija
BMR(RMN) - branduolinis magnetinis rezonansas s - singletas . / ~ 'i-/? m - multipietas
s. e. — išplėstas singletss 3 d - dupletas / i.
m.d. (milijoninės dalys)
t. v. - tūrio vienetas
Chlorhidratinis vanduo - druskos rūgšties tirpalas apie 1 N. iy.l.·
NaH80% - natrio hidrido dispersija mineralinėje 30 ' alyvoje (Janssen Chemiča)
Me - metilas
Et - etilas iPr - izopropilas, Pr -propilas iPentil - izopentilas iBu - izobutilas tBu - tretinis, butilas, Bu.- butilas Bz - benzilas .
Ph - fenilas
Šio išradimo objektas taip pat yra junginių (1) gavimo būdas,, kuris pasižymi tuo, kad:
a) reakcija vykdoma su išvestiniu 2-aminofenonu pagal formulę (XI):
kurioje Rir R2 ir n turi reikšmes, nurodytas formulėje 15 (I), yra pateiktas sulfonilo darinys pagal formulę (UI):
Hal-SO?-(CH->) -Rs (III) kur Hal tai halogenas, geriau chloras arba bromas, m ir R5 turi reikšmes nurodytas formulėje (I),
b) produktas, gautas tuo būdu, turi formulę'
amas dariniais, kurių formulė (V):
Hal’-CąCOA ' (V) kur Hal’ tai halogenas, geriau bromas, ir A tai viena iš NR6R7 arba grupė OR, kurioje R tai tretinis butilas arba benzilas,
c) esant reikalui,' kai A yra OR grupė, nuo esterio, gauto pagal formulę (VI’):
CORn%^-N-CH2COOR
SO2 (VI” ) nuimama apsauga įprastomis'sąlygomis;
d) esant reikalui, rūgštis, gauta šiuo būdu (c) etape, turinti formulę (VI)
(gng>gH2C0°H (VI )
arba chloranhidrido formulė (VI * ' ’J :
.(ch2)
BU » I II veikiama junginiu HNR6R7, naudojantis įprasta peptidinio .jungimosi metodika;
e) junginys, gautas šiuo būdu (b) arba (d)-etape, turintis formulę (VI):
. .COR-y 2 (Rl)n%
N-CH2CONR6R7 SCb (VI)
Re sudaro ciklą šarminėje aplinkoje, skirtoje junginį (D’pagal išradimą;
f) .esant reikalui yra atskiriami; junginio trans- izomerai, o taip pat enantiomerai.
eis- ir
2-Aminofenono ; (II) dariniai; žinomi ' arba gaunami naudojant žinomus metodus, aprašytus, pavyzdžiui, A,K.
; §ingh e.a. Synth. Commun. 1986, 16(4), 485 ir G.N.
Walke.r, . J. Org. Chem., 1962, 27, 1929. ... Amino-2-» trifluormetil-2-benzofenonai ir kiti trifluormetilo dariniai paruošti pagal JAV patentą Nr. 3341592.
· Chloriddįmetoksi-2, 4-benzensulfonilas gaunamas . pagal . metodiką, aprašytą J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2000.
Sulfonilo. dariniai pagal, formulę (III) yra žinomi ir gaunami žinomais būdais (žr. C, N. Sukenik ir kt..,'J.
Am. Chem. Soc., 1977, 99, 851-858). p-Benziloksi benzensulfonilo chloridas 1 gaunamas pagal metodiką, aprašytą Europos patente Nr.'229566.
Alkoksibenzensulfonilo chloridas gaunamas pradedant nuo natrio alkoksibenzensulfonato, veikiant natrio ''hidroksibenzensulfonatą alkilo halogenidu/
Halogenrnti dariniai pagal formulę (V) yra žinomi ir gaunami žinomais būdais, aprašytais, pvz.,^A-J. Vogei:
a Text Book of Practical Organic Chemistry, Longman, 3rd ed. 1956, p. 383, arba G’. Kirchner-ir kt.., J. Am. Chem..Soc., Γ985, 107, 24, 7072.
Būdo etapas (a) ’ atliekamas piridine, pašildant iki kambario temperatūros ir tirpalo virimo temperatūros nuo kelių valandų iki kelių parų. Esant reikalui galima dirbti su katalitiniu arba stechiometriniu dimetilamino piridino kiekiu.
Būdo etapas “ (b) atliekamas tarp -sulfonamido pagal formulę (Ii7) ir formulės (V) halogenintų darinių su pertekliumi, pvz.., dimetilformamido arba dimetilsulfoksido, inertiškoje aplinkoje prie temperatūros nuo 0°C iki kambario nuo kelių iki 24 vai;, esant natrio hidrido.
Kai grupė NR6K7.turi kitą amino· funkciją, ,t'.y. kai R6 ir arba R7 pakeičiamos .amino grupe galima- naudojimui pasirinkti formulės (Y) halogenintą darinį Hal’-CH2CO2R, kuriame R tai tretinis butilas arba benzilas, '5 gauti, tarpiniams produktams pagal formules (VI*) ir (VI). Tokiu atveju rūgšties gavimo stadija (c) pagal formulę (VP’) atliekama veikiant vandeniliui su pridedamu katalizatoriumi* pavyzdžiui paladžiu ant anglies, kai R benzilas, arba rūgščioje.terpėje, kai R tretinis butilas.,. pridėjus pavyzdžiui TFA arba;
, pridėjus bromhidrido rūgšties acto rūgštyje arba; DCM, pridėjus ZnBr2.
Etapas (d) vykdomas klasikinėmis peptidinio jungimosi sąlygomis, pavyzdžiui, pridedant EOF arba HOBT ir DCC.
Junginiai HKR6R7 yra žinomi ir .gaunami žinomais būdai š. Pavyzdžiui, acto (R) ir (S) pirolidin—2-ilo 'rūgštys gaunamos pagal H. Rueger ir kt,.Heterocycles, 1982,
19(9), 1677, pradedant nuo atitinkamos 'konfigūracijos miltelių , darinio. N—Boc dihidro-3,4 0 metilo prolinatas gaunamas pagal J-R. Rozmoy. Synthesis,, 1982, 753- Optiškai švarių pipekolinės . rūgšties darinių gavimas aprašytas Tetrahedron, 1992, 48(3) 431—442 ir
Tetrahedron, 1991, 47 (24) 4039-4062.
Karboksiletilenimininės·rūgšties dariniai gaunami pagal K- Nakajima ir kt.. Bulių Chem. Soc. Jap., 1978, 51(5), 1577
3Q
Būdo etapas (e) susijęs su aldoline reakcija: metileno amido padėtyje yra deprotonuojama, fenonę karbonilinė .grupė veikia kaip vidinis elekfrofilas, o tai veda prie ciklizacijos atsirandant dviem asimetrinėm anglims (C*).
Reakciją galima užrašyti sekančiai:
O
baze ; tirpiklis
Aldolinės prijungimo reakcijos principai buvo nagrinėti C. H. Heathckock Asymetric Synthesis, vol: 3: Stereodifferentiating additions reactions,'part B, 111112; Academic Press, 1984, J.D. Morrison ir kt.
Yra žinoma', kad achiralinių amidų anijonų aldolinė reakcija veda prie dviejų raceminių diasteroizomerų 20 hidroksiamidų susidarymo tokiu santykiu, kuris priklauso nuo eksperimentui- parenkamų sąlygų. Prie tokių sąlygų galima priskirti; mineralinės arba organinės bazės prigimtis, katijonų arba^ kontrjonų •prigimtis, esant reikalui, priedų buvimas reakcijos terpėje, taip pat junginio, kurį veikia ta reakcija struktūra.
Kada grupėse . R6 ir R7 nėra hidrolizuojančios funkcijos šarminėje terpėje, galima naudoti natrio- hidroksidą, ‘ pridedant ' papildomo - tirpiklio, pridedant- ' arba nepridedant fazės perkėlimo katalizatoriaus; taip pat galima naudoti ketvirtinį ... amoniaką,......pavyzdžiui, benztrimetilamonio hidroksidą metanole.
Aldolinės reakcijos atlikimui galima naudoti organines bazes, pavyzdžiui:
16 guanidinus, taip pat triaza-1, 5/ 7 biciklo /4.4.0/ dec-5-eną;
amidus, kaip dįaza-1,8. biciklo /5.4.0/ undec-5-eną . ’V..·. . . .......
arba diaza-1,5 biciklo /4.3.0/ non-5-eną.
mišinyje, parinktame, dichloretano, metanolo, vykdoma inertiškoje
Tirpiklyje arba tirpiklių pavyzdžiui, iš benzolo, .THF, dimetilformamido, reakcija atmosferoje tarp -10°C ir 110°C, .naudojamos bazės kiekis stechiometrinis, taip pat galima vykdyti reakciją be tirpiklio prie aukštesnės temperatūros.
Paprastai būde pagal išradimą etapas (e) vykdomas naudojant diaza-1,8 biciklo /5.4.0/ undec-5-eną (DBU) tirpiklyje, dichlormetane arba metanolyje, esant tirpiklio mišinio temperatūrai tarp -10°C su grįžtamu šaldytuvu.
Taip pat galima naudoti pirminio, antrinio arba tretinio alkoholio alkoholiatą su ličiu, natriu, kaliu, kalciu arba magniu.
Alkpholi'atas naudojamas katalitiniu arba stechiometriniu kiekiu bevandeniame”' tirpiklyje, pavyzdžiui, alkoholyje · (esant reikalui, pridedant papildomą kiekį tirpiklio, tokio kaip THF) arba stechiometriniu kiekiu THF, , DMF arba DMSO, esant reikalui su eterio žiedais, pavyzdžiui, 18dicikloheksil-6-žiedas, reakcija vykdoma tarp -15°C ir 80°C.
Metalų amidų, tokių kaip RR’NLi arba RR’NMgBr, kur R ir R' vienvalenčiai radikalai, naudojimąs kaip deprotonacijos agentų yra amidinių enoliatų, tarpinių produktų aldolinės kondensacijos reakcijoje, formavimo būdas. Tą būdą neseniai nagrinėjo R.E. Ireland ir kt., J. Org.
-..A'. 7-7· ; -/^'7-7 7'/,/ /
Chem., 1991, 56, 650. Reakcijos tirpikliais gali būti· benzolas, heksanas arba THF, naudojami bevandenėje būsenoje inertiškoje atmosferoje. Taip pat galima' '7 7· 7 , . · .. 7.· '7 - 7- . .. / 7 ·7'···-·' .'-·’ 7· ·...·· .77: ,·. ./.'.' pridėti priedų, tokių' kaip LiF,~ LiCI, LiBr, LiBu, · TMEDA, DMPU, HMPA arba eterio žiedą (M. Murakate ir kt., J. Chem. Soc. Comrnun., 1990, 1657). Kaip pavyzdį galima nurodyti ličio diizopropilamido naudojimą įpriėLiBu, temperatūros nuo -78°C iki -30°C bevandeniame .THF, inertiškoje atmosferoje arba THF terpėje su -tokiais priedais, kaip tetrametilendiaminas, DMPU arba HMPA.
Kiti žinomi ir naudojami metalų amidai,. pavyzdžiui, ličio cikloheksilamidas, ličio tetrametil-2, 2, 6, 6cikloheksilamidas. Taip pat galima paruošti kitų metalų amidų junginius' veikiant reikiamą butilličio kiekį heksane antriniais linijiniais arba cikliniais aminais, dėka ko reakcija įvykdoma viename iš aukščiau nurodytų tirpiklių.
Yra daug publikacijų, aprašančių antrinių .optiškai aktyvių aminų metalų amidus: L. Duhamel ir kt., Bull.
Soc. Chim. France, 1984, II, 421; J.K. Whistesell ir kt., J.. Org. Chem., 1980, 45, 755; M. Murakata ir kt.,
J. Chem. Soc. Chem. Comrnun., 1990, 1957; M. ¥amaguchi,
Tetrahedron Lett., 1986, 27 (8), 959; P.J. Cox ir N.S.
Simpkins, Tetrahedron, Asymetry, 1991, 2(1), 1.
Ličio, natrio arba. kalio šililamidai sudaro kitą grupę naudojamų bazių, tarp kurių galima paminėti (Me3Si.)2NLi, (Me2PhSi-)2NLi, - (Et3Si)2NLi, (Me3Si)2NK, (Me-Si)2NNa. .
'30/7/7///////7 //./^//-7/'^/-77-y//. .7-/^./··/.· ////-/Ay/////'/·-/7/yj//;./' -.-7//.^/^.//-,.. 7^
Galima tcip pat ' naudoti mišrius metalų amidus, pavyzdžiui, aprašytus Y. Yamamoto, Tetrahedron, 1990 .
46, 7: 4563, N- (trimetilsilil)benzilamino ličio druską arba analogą, kuriame benzilaminas pakeistas pirminiu chiraliniu aminu kaip (R) arba (S)-metilbenzilaminu.
Kada formulės (1) junginys turi du asimetrinius anglies atomus, metalų amidų arba chiralinių ' alkoholiatų naudojimas etape (e) padeda kiekvieno iš stereoizomerų eis- arba·.trans- enantiometriniam praturtinimui. Tokiu
...U ; S- ' .R··.·'.·';.·-·.·:·',···.'.'·:·..·. : būdu - nustatoma kiekvieno iš eis- arba transenantiomerų proporcija. Kiekvieno eis- arba transizomero proporcija nustatoma dozuojant . į chiralinę didelio efektyvumo skystinės chromatografijos kolonėlę.
Kada.junginys pagal (I) formulę yra gautas su 3 arba 4 asimetriškais anglies atomais, ciklizacijos etapą· (c) gali lydėti diasteroizomerinis praturtinimas, o specialios chiralinės bazės naudojimas duoda galimybę modifikuoti diasteroizomerinį praturtinimą..
Etape (f) izomerai atskiriami junginio (I) geometriniai eis- ir transekstrahuojami klasikiniais būdais ir chromatografijos būdu arba frakcine kristalizacija.,
Cis- ir trans- izomerų optiniai izomerai gali būti atskirti, pavyzdžiui, · naudojant paruošiamąją chromatografiją i chiralinę kolonėlę, po kurios, esant reikalui, seka frakcinė kristalizacija, arba formuojant optiškai aktyvią ' druską, naudojant atitinkamai parinktas chiralinės rūgštis arba bazes
Taigi, kai junginys pagal išradimą turi du asimetrinius anglies' .atomus, enantiomerai gal būti atskirti chiralinę HPLC.
Kada junginyje pagal išradimą yra 3 arba 4 asimetriški angįies atomai, dia s tero i zomerus galima atskirti naudojant ' chromatografijos metodus ir kristalizaciją.
? ίΤ3064Β
Tam, kad būtų galima diferencijuoti ir charakterizuoti eis- ir trans- izomerus junginyje (I), galima naudoti įvairius metodus. Kadangi R3 yra vandenilis, atliekama lyginamoji, analizė su aukšto lauko BMR (250 MHz), .pavyzdžiui, gali 'būti išanalizuotas Overhauser'io . efektas (N.O.E.) tarp indolino protono (R3=H) ir hidroksilo protono. :
Cis- ir trans- izomerų IR spektrai DCM tirpale yra 10 skirtingi. Cis-izomeras dažniausiai sudaro stiprią absorbcinę juostą, ploną ir simetrišką prie .3550-3520 cm-1, kurią sąlygoja hidroksilo vibracija, gi transizomeras nesudaro jokios vibracijos- juostos, išskiriamos toje srityje.
Pagal gautus duomenis nustatyta, kad cis-izomeras yra judresnis CCM ant aliuminio oksido plokštelės (60F245 neutralus, tipas E, Mere) 'išplaunant su DCM, turinčių įvairias AcOEt proporcijas. Atliekant chromatografiją aliuminio kolonėlėje (aliuminio oksidas 90, granulių dydis 0.063-0.200 mm) .... cis-izomeras yra išplaunamas 0 dažniausiai pirmas, kada eliuentas yra DCM, turintis ' įvairias -AcOEt arba MeOH proporcijas.
Taip pat junginio (I) cis- ir trans-izomerai pagal išradimą dažniausia/ gali būti nustatyti analitiniu metodu. Tokie tyrimai analogišku būdu gali būti atlikti tarp artimų junginių ir junginių, gautų vienas iš kito.
• 30 Kai kurių junginių, pagal išradimą absoliuti struktūra buvo nustatyta Rentgeno spindulių analize. Kitų junginių, . gautų analogišku būdu absoliuti struktūra buvo nustatyta dedukcijos būdu, 'atsižvelgiant į lyginamąjį poliarizacijos plokštumos pasisukimą.
Galima gauti junginį (I), kur Rr tai amino grupė ir/arba junginys, kur R5 yra fenilinė grupė,.pakeista
LT3G64B ' (7((( 20(- ..
.aminu transformuojant junginį·' (VI), gautą etape (b), kur Rx yra nitrogrupė ir/arba Rs yra fenilinė grupė, pakeista nitrogrupė ir kiti pakaitalai turi reikšmes, reikalingas junginiui (I), katalitine hidrogenizacij a,
.. pavyzdžiui, -esant paladžiui ant anglies arba radžiui ant aliuminio arba Renėjaus nikeliui:.
Junginiai (I), kuriuose pakaitalai R6 ir/arba R7 arba grupė NR6R7 apima alkoksikarbonilinę grupę C7-C4, duoda galimybę esterio hidrolizės pagalba gauti .junginius (I), kuriuose R6 ir/arba R7 arba grupė NR6R7 apima karboksilinę grupę. Kiti junginio (I) pakaitalai lieka nepakeisti. Be to,' junginiai, kur R6 ir/arba R7 arba NR6R7 apima · karboksilinę grupę, duoda galimybę klasikinės amidinio sujungimo reakcijos pagalba · gauti • - junginius (I), kuriuose R6 ir/arba R7 arba grupė NR6R7 apima laisvą karbamoilo grupę arba pakeistą vienu ar dviem alkilais Cx-C4/ kiti pakaitalai lieka tie patys.
Galiausiai, junginiai (I), kuriuose R6 i'r/arba R7 arba grupė NR6R7 apima karbamoilo grupę, leidžia Hofmano pergrupavimo būdu gauti junginius (I), kuriuose minėtos grupės apima amino grupę, o kiti pakaitalai lieka tie patys (J. Org. Chem., 1979, 44 (10), 1746)
Sutinkamai su šiuo išradimu junginių (I), kuriuose Rj ir/arba R7 arba NR6R7 turi amino grupę, laisvą ar pakeistą vienu arba dviem alikilais gavimo būdus galima pateikti dviem variantais:
. , 7
i) etape (b) junginys (IV), gautas etape (a) ; apdoroj amas halogeno dariniu (V) su f ormule Hal ’ CH2 CONR6R7, kur R6 ir/arba R7 arba grupę NR6R7 apima amino pirmtako, grupę, pavyzdžiui, karboksi35 esterį, karboksilą arba · karbamoiląCiklizacijos etapas (e) yra įvykdomas ir tada amino pirmtako grupė pertvarkoma į aminą, gauto junginio (I)
I T 3064 R ' /. : /,. //-:/21/-/ karboksiesterio grupės hidrolize į karboksi grupę,kuri yra transformuojama į karbamolilo grupę ir po to į amino grupę Hofmano pergrupavimo būdu.
ii) etape (b)’ junginys (IV), gautas etape (a) apdorojamas halogeno dariniu (V) su formule Hal’CH2COOR, kurioje R tai b'enzilas arba tretinis butilas. Gauto junginio' (IV’) esterio apsauga nuimama atitinkamu apdorojimu pagal etapą (c).
Sujungimas įvykdomas su HNR6R7, kur amino grupė R6 ir/arba R7 esant reikalui · apsaugota. 'Gautas junginys (VI)yrą- ciklizuojamas pagal etapą' (e)·. Amino apsaugos būdu, galima gauti junginį (I), kuriame amino grupė yra laisva.
Junginiai (I), kuriuose grupės R6 ir/arba R7 arba grupė NR6R7 apima benziloksikarbonilo arba alkoksikarbonilo grupes kaip amino funkcijos pakaitalus, leidžia gauti junginius (I), kuriuose amino funkcija yrą laisva, o kiti pakaitalai yra tie patys.
Junginiai (VI) naudojami kaip tarpiniai produktai ruošiant junginius (I) pagal išradimą, yrac nauji ir sudaro dalį išradimo. Taip pat junginiai (VI') ir (VI) yra nauji ir sudaro išradimo dalį. ' .
Šio išradimo objektu taip pat yra junginiai pagal formulę (6):
kurioje
A’tai grupė, parinkta iš NR6R7, OH, OtBu, OBz 7
R-l tai halogeno atomas, alkilas C1-C4, hidroksilas, alkoksilas -C1-C4, benziloksilo grupė, ciano grupė, trifluormetilo grupė, nitro grupė arba amino grupė;
tai alkilas C1-C cikloalkilas
C 3 ~C7 , arba cikloalkenas C5-C7, fenilas, pakeistas nepakeistas vieną ar kelis kartus alkilu C1-C4, alkoksilu ą-ą, halogenu, trifluormetilo grupe, amino grupe, arba R2 tai nitrofenilas nepakeistas arba pakeistas vieną kartą trifluormetilo grupe, arba vieną ar kelis kartus alkilu Cj-ą, alkoksilu Cx“4 arba halogenu,
R5 alkilas
-na f t i1as, ' 2-naft ilas, . 5 - dimetilamino-l-naftilas, fenilas, ftepakeistas ar pakeistas vieną ar' kels kartus’ keliais pakaitalais, parinktais iš halogeno, alkilo C1-C4< amino grupės, · laisvos ar dviem alkilais Cj-C,., ą-c,, trifluormetilo grupės, pakeistos vienu ar hidroksilo, alkoksilo tioalkilo Cj-C,,, trifluormetoksi grupės, benziloksi grupės, ciano grupės, karboksilo grupės, alkoksikarbonilo grupės C7-C4, karbamoilo grupės, laisvos arba pakeistos vienu arba dviem alkilais C1-C4 -arba alkilamido grupės . C1-C4, arba R5 tai nitrofenilas, nepakeistas arba pakeistas vieną kartą trifluormetilo grupe arba alkenoksilu C2-C4, arba vieną ar kelis kartus halogenu, a 1 kilu_ C7-C4,. alkoksilu C,-C4, tioalkilu Cj-C,,, trifluormetoksilo grupe arba benziloksilo grupe, ą-ą, .alkenoksilo Co-C
4*·'
R6 tai alkilas C,-C6 arba R6 yra panašus į R7,
R7 tai piperidin-4-ilo grupė, grupė, kurios . pakeistos arba nepakeistos prie azoto alkilu C1-C4, benziloksikarbonilu arba alkoksikarbonilu C^-C^, grupė (CH2)r pakeista 2-, 3- arba 4-piridilo grupe, hidroksilo grupe, amino grupe, laisva .ar pakeista vienu ar dviem alkilais C1-C4, karboksilo grupe, alkoksikarbonilo grupe CxC4, benžiloksikarbonilo grupe, karbamoilo grupe, laisva arba pakeista vienu ar dviem alkilais C7-C4, tai acėtidin-4-ilo.
arba R6 ir R7 kartu su azoto atomu, su kuriuo jos sujungtos sudaro heterociklą parinktoje terpėje iš morfolino, tiomorfolino, tiazolidino arba 2,2dimetiltiazolidino, pakeisto ar nepakeisto. R8, piperazino,' pakeisto ar nepakeisto padėtyje 4 grupe R8, monoazotinio neprisotinto ciklo su 5 grandimis pakeisto ! R8 arba, monoazotinio prisotinto ciklo su '3, 4, 5, 6 ir 7 grandimis pakeisto Rg ir R9,
Rq tai
R’9 arba grupė ’(CH2) r, ’ taip pat pakeista hidroksilu arba aminu, laisvu arba pakeistu vienu ar dviem alkilais Cx-C4,
R’θ tai (CH2)q grupė pakeista karboksilo grupe, alkoksikarbonilo grupe C^-C^, benzilkoksikarbonilo grupe, karbamoilo grupe laisva arba pakeista hidroksilo arba vienu arba dviem alkilais Cj-C^, arba aminokarbotioilo grupe laisva , ar pakeista vienu arba dviem alkilais C1-C4, .
R 8 tai R’8 arba grupė {CH2)2 NH2 laisva ar pakeista vienu arba dviem alkilais C1-C4,
Rg. tai vandenilis, halogenas, grupė (CH2), OR10, grupė (CH2) r NRn R12, grupė (CH2)S CONRn R!n, azido grupė,
R10 vandenilis, alkilas C,-C4, mezilas arba tozilas,
Rllf R'p!· ir R12 tai po vandenilį arba alkilą C1-C4 arba Rn tai vandenilis, · o ’ R12 tai- benziloksikarbonilas arba alkoksikarbonilas C1-C4, n tai 0, 1 arba 2, mitai 0, 1 arba 2, p tai 4, 5 arba 6, q tai 0,' 1, .,2 arba 3, '·' /· Ii·?. '7-5f 535''...į'-'ii. 3 ' /3.. J/'·'/‘k..·'·.' . 73-/.( y J' 3.'/3 - (3 / .· '/ 33 ' 3 ( 3 .../· r tai. 0 arba 1, 2, 3, kartu nesumažinaiit r,· kai :R8 arba R9 yra alfa padėtyje intracikliniame azoto amide, s tai 0 arba'1.
Sutinkamai su kitu šio išradimo aspektu, junginiai (I) pagal išradimą, kuriuose R7 arba grupė NR6R7 apimd karboksilinę grupę, naudojami' gauti' analogiškus dekarboksilinius junginius.
Išradimas taip pat susijęs su junginių pagal (Ir) formulę naudojimu:
25 kurioje /'.'/.i.
Rr, R2, R3, R5, m ir n turi formulėj e (I) nurodytas reikšmes,
RVI tai alkilas CJ-Cg,
RVII tai grupė (CH2) rCOOH su r=l, 2 arba 3, arba RVI ir RVII kartu su azoto atomu, su kuriuo jie sujungti, sudaro parinktos aplinkos heterociklą:
-tiazolidino arba 2, 2-dimetiltiazolidino, pakeisto grupe (CH2)qCOOH,
-piperazino, pakeisto, grupe' (CH2)qCOOH 4 pozicijoje;
-neprisotinto monoazoto ciklo su 5 grandimis pakeisto (CH2)qCOOH,
-prisotinto monoazoto ciklo su 3, 4, 5, 6 ar
7 grandimis pakeisto grupe (CH2)qCOOH, prie q=0, 1, 2 ar 3, junginiui pagal formulę (Γ') su tokia pat konfigūracija apie indolino jungtis 2,3 kaip pradiniam produktui gauti:
j kuriame Rlf R2, R3, R5, m ir n turi formulėje ii) nurodytas reikšmes,
R’VI tai alkilas C^-Cg,
R’vj! tai grupė (CH2)rH, arba
75/7 - ./?/:- .7·/::.
R*VI ir RVII kartu su azoto atomu, sū kuriuo jie B sujungti, sudaro heterociklą parinktoje aplinkoje^
-tiazolidino arba 2, 2-d^gietiltiazolidino, 10 pakeisto grupe . (CH2)qH,
-piperazino, pakeisto 4 pozicijoje grupe (CH2)qH, ; ...
-neprisotinto monoazoto- ciklo su 5 grandimis
/.:/.,. pakeisto grupe (CH2)qfl,
-prisotinto monoazoto ciklo su 3, 4, 5, 6., 7 grandimis pakeisto grupe (CH2) H.
Radikalinė dekarboksilinimo reakcija a'tliekama pagal D. H.R. Barton ir kt., J. Chem,., Soc.. Commun., 1984,
1298. · ‘
Junginių - pagal išradimą giminingumas vazopresino receptoriams buvo nustatytas in , vitrd naudojant metodiką, -aprašytą J. Biol.' Chem. 1985, 260 (3), 284425 2851...Ši metodika susideda iš tr’ičio turinčio fiksuoto vazopresino -judėjimo su kampais- Vj žiurkių kepenų membranose.,, tyrinėjimo. Inhibuojančios koncentracijos 50% (Cl5Q), skirtos tričio turinčiam vazopresinui fiksuoti, junginiuose pagal išradimą yra silpnos, siekia 10’^.
- iBetof- buvo. išmatuota plokštelių sukibimo inhibiciją vazopresinui veikiant daug plokštelių turinčią -žmogaus plazmą (žmogaus PRP), naudojant metodiką, e aprašytą
-· 35 7 Thrombdsis:7-Rės... ^:.:4^.77-/^/^-:-.:/7^6/7: /Junginiai : ///pagal išfadimą inhibuoja sulipimą, / sąlygojamą 50-100· nM. vazopresino koncentracij oš su Dl507 (inhibitoriaus dozė) / :27 / silpna, siekia 10'9M. Tie' rezultatai rodo antagonistini, junginių pagal išradimą poveikį receptoriams Vx.
Jungiųių (I) . giminingumas receptoriams V2 buvo išmatuotas' pagal metodiką, priimtą P. Crause ir kt., Molecular and Cellular Endocrinology, 1982, 28, 529541. Cis-'konfigūracija apie indolino 2, 3 jungtis pagal išradimą turi receptoriams Vx selektyvinį aktyvumą.
Junginių (I) pagal išradimą giminingumas oksitocino receptoriams buvo nustatytas in vitro pagal oksitocino, turinčio fiksuoto tričio judėjimą į nėščių žiurkių liaukų membraninio ekstrakto receptorius. -Junginių Cl50 pagal išradimą yra žema, siekia 10*5M-10~8M.
Junginiai pagal išradimą yra aktyvūs įvedant įvairiu būdu, konkrečiai oraliniu.
Nepastebėta jokių toksiškumo požymių priimant farmakoligiškai .aktyvias tokių junginių dozes..
'•B,' ,'b ..?/'/.< y''';į·,·,'· y· B/B,, A'· . : .B'·· · . ·' B'B-B B ' j'.': B'··'/'.·. - A:·'·
Taigi, junginiai pagal išradimą gali būti naudojami ’ įvairių ligų, priklausančių nuo vazopresino gydymui arba profilaktikai, būtent, tokių·širdies, kraujagyslių ligų, kaip . hipertonija, širdies nepakankamumas, kraujagyslių koronariniai spazmai, ypač rūkantiems, centrinės nervų sistemos ligos, smegenų tinimas, psichozines būsenas, atminties sutrikimas, inkstų-ligas dėl inkstų kraujagyslių spazmų, antinksčių žievės nekrozės, . skrandžio ligas, opas, nenormalus antidiuretiko išskyrimo sindromas . (SIADH). Junginiai pagal išradimą gali būti naudojami prieš vėmimą, pavyzdžiui sergant vėžiu arba ateroskleroze.
7,5 ././-.50528¾
Junginiai pagal išradimą taip pat gali būti naudojami gydyti dismenorėją, priešlaikinius gimdymus
Šio išradimo junginiai ' vartojami per burną, po
t.
liežuviu, po oda, i, . raumenis, į veną, topįškai, į trachėją, į nosį, per >odą ar per tiesiąją žarną, aukščiau nurodytos formulės (I) aktyvios medžiagos arba jų druskos gali būti naudojamos vienodu būdu mišinyje su klasikinėmis farmacijos priemonėmis, tiek žmonėms, tiek gyvūnams/· aukščiau_ išvardintų ligų gydymui ar .profilaktikai. Gydymo priemonių formos,' tai tabletės, želatininės kapsulės, milteliai, granulės, .peroraliniai tirpalai ir suspensijos naudojamos ‘ per burną, poliežuvinės formos į burną, trachėjiniai vidiniai, į nosį, poodiniai arba intraveniniai,- rektaliniai pavidalai. Topiniam naudojimui vartojami tepalai, pomados arba losjonai.
Norint gauti pageidaujamą profilaktinį arba terapinį efektą principinė aktyvi dozė gali siekti nuo 0,01 iki 50 mg vienam kūno svorio kg per dieną.
,./····.·.··. ; , ,.
Kiekvienoje vieningoje dozėje gali būti nuo 0', 5 iki
1000 mg, paprastai nuo 1 iki 500 mg aktyvių ingredientų, derinamų su farmaciniu pagrindu.. Tokia vienoda dozė gali būti priimama 1-5 kartus per dieną taip, kad dienos dozė būtų 0,5-500 mg, paprastai 1-2500 mg.
Gaminant 7 tabletes, pagrindinis aktyvus komponentas maišomas su , farmaciniais . pagrindais, pavyzdžiui,želatina, kr akmolu, lakto ze, magnio s tea.ra tu, talku, gumiarabi ku / ir pan. Tabletes gal ima padengt i sacl^aroze, celiuliozės dariniais, kt. ‘ priemonėmis, · kad įgautų ilgalaikį ar suvėlintą veikimą... 7/ / < '7 29 Rj,' -.7-/71.
želatininės kapsul'ės gaunamos maišant aktyvų komponentą su skiedikliu, gautas mišinys fasuojamas į kietas arba minkštas kapsules.
Kai vaistai ruošiami sirupo, eleksyro, lašelių pavidalu, juose aktyvus komponentas gali būti su saldinančiomis medžiagomis antiseptikais, metilparabenu, skonio ir dažančiais priedais.
(gėriau nekaloringomis), propilparabenu,' taip pat tirpstančiose granulėse būti sumaišytas su
Milteliuose ir vandenyje aktyvus komponentas , gaIi disperguojančiomiš arba drėkinančiomis ' medžiagomis, pavyzdžiui, polivinilpirolidonu, taip pat saldinančiais ir skonio priedais.
Rektaliniam gydymui naudojamos - žvakutės gaminamos, pridedant rišančiosios medžiagos, besilydančios prie rėktalinės temperatūros, pavyzdžiui kakao riebalų arba polietilenglikolio.
Gydant parenteraliai naudojamos vandens suspensijos, , a izotopiniai druskų tirpalai arba sterilus tirpalai ir tirpalai injekcijoms, kuriuose yra dispersinių ir/arba drėkinančių medžiagų, propil^nglikolio ar butilenglikolio.’
Aktyvus elementas taip pat gali būti. padarytas mikrokapsulės. pavidalu, esant reikalui su vienu ar daugiau p rriridų ir prįe'dų.
Išradimas iliustruojamas pavyzdžiais.
Junginiai apibūdinami jų lydymosi / tašku / (F°Ci) j arba virimo tašku (vir.t.) ir/arbaj BMR spektru, užrėgistruotū prie 200 mHz DMSO ir/arba jų rotacinėmis
' 30 : savybėmis (“D), išmatuotomis -prie 25°C (išskyrus priešingus duomenis). . , ,
Išmatuota rotacinių savybių reikšmė priklauso nuo 5 likusio tirpalo paruoštame produkte kiekio.
Išskyrus priešingus: duomenis, pavadinimas cis-izomeras ar trans-izomėras reiškia, ' kad atskira: sudėtis: yra ciskonfigūracijos enantiomerų arba trans-konfigūracij oš enantiomerų mišihys,^- :/
Optinis junginių švarumas labai tiksliai gaunamas didelio - . efektyvumo skystinės chromatogra.fi jos būdu.
/ (HPLC) <g;ggvė ;/,/.<<:'/ .: gg. '/g,15 , . '.'.'''g 'g.:gi'ė, . gg:g.
·. PAVYZDYS 1.
N-meti 1-N-me toks ikarbonilmetil-b.rom-5 (fluor-2-fenil) - 3 '. (dimetoksi-3, 4-fenilsulfonil)~l-hidroksg3-indolin-2 karboksiamido cis-izomeras.
A) : : N-bromačetilmėtilo .. sarkos.inatas. Šis junginys gaunamas pagal T .D. Harris ir kt.,_ J. 'Heterocyclic Chem., 1981, 18, 423. . ’ . : g/ g g .g g/'g/'g- g gg·'/g -ggg/,/ . gg g g g:.
B) Brom-5 (dimetoksi-3, 4-fenilsulfonilamido)-2-fluor-2benzofenonas. ' /g85°C temperatūroje 48 vai. 120 ml sauso piridino 30 šildoma 20 ' g amino-2-brom-5-f luor-2 ’ ;. benzofenono, pridedant 20 g dimetoksi-3, 4-fenilsulfonilchlorido..
Aušinama išpilant į ledinį vandenį, · filtruojama, nuosėdos ištirpinamos AcOEt, organinė fazė plaunama vandeniu,po to druskos rūgšties tirpalu (IN), po to vėl vandeniu ir sūriu, vandeniu. Tirpalas džiovinamas magnio sulfatu . ir tirpiklis išgarinamas vakuume,10 ,15
1 · gaunama kieta medžiaga, kuri perkristalizuojama ii DCM/izoeterio mišinio.'.
Gauta: 28 g, lyd.t. = 125-128°C
C) Brom-5-[ N-(dimetoksi-3, metil-N'-metoksikarbonilmetil)] fenonas.
4-fenilsulfonil)-N-(N’amino-2-fluor-2'-benzoBevandeniame DMF 0°C temperatūroje argono aplinkoje tirpinami 3,5 g junginio, pagaminto etape B, pridedant 250 mg 80% natrio hidrido, po 15 min. pridedama 4,85 g junginio, gauto etape A vis maišant, laikoma 12 vai. kambario temperatūroje. Reakci jos terpė išpilama 7į(('. vandenį, kieta dalis nufiltruojama, . tirpinama AcOEt, organinė fazė plaunama vandeniu, po to sūriu vandeniu ir vakuume išgarinamas tirpiklis. Gautas aliejus filtruojamas per silicio dioksidą, išplaunant mišiniu DCM/AcOE t 7/(8 5 /15 (;i 7 p aga į /1 ū r į)/./', i Pe f kr i s t ai i z u o j amas DCM/izoeteris/MeOH mišinyje. 7
Gauta: 3,2 g, lyd.t. =,136-137cC.
D) N-metil-N-metoksika.rbonilmet'il-brom-5.- (fluor-2--fenil) -·.' 3(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-3-indolin-2karboksamidas, cis-izomeras.
3,2 g medžiagos, gautos ankstesniame etape, tirpinama DCM' (3 ml), pridedama 750 mg DBU 7 p .t. karna 24 vai. kambario Lemperatūrbję:7 Reakcijos srpė išpilama į s iiicio 1 vvlonėlę, . plauriama DčM/AcOE t mi šįniU / (.(.90./10; pagal tūrį) ir gaunamas produktas/ kuris yra - dviejų ' izomerų : (eis- , 7' r ( trans-) mišinys. Sis produktas trinamas į miltelius heksano/izoetefi-o mišinyje t ir gauta kieta ( medžiaga filtruojama.( TFiltratas chrdmatografuojamas aliuminio oksido kolonėlėje .esant pusiausvyrai DCM/AcOEt mišiniu (70/30; t.v.). Junginys
.....
išplaunamas mišiniu DCM/AcOEt' (60/40,- t. v .), po to perkristalizuojamas DCM/heksano/izoeterio mišinyje.
Lyd.t. =95°C (skyla).
®5t®' / < .
PAVYZDŽIAI 2 ir 3.
[ (Benziloksikarbonil-4)piperazin-l-il] -karbonil-2chlor-5-(chlor-2-fenil}-3-(dimetoksi-3, 4-fenilsulfo10 nil)-l hidro'ksi—3-indolinąs, eis- ir trans-izomerai.
A) Bromacetil-1(benziloksikarbonil)-4 piperazinas
0°C temperatūroje atšaldomas mišinys iš 22 g 15 benziloks.ikarbonil-4 piperazino ir.10,1 g trietilamino
200ml eterio. Per 30 min. pridedama 20,2 g bromacetilo bromido ir 100 ml eterio ir grąžinama į kambario temperatūrą. Po 4 vai. reakcijos terpė praplaunama vandeniu, džiovinama, koncentruojama, chromątogra; 2 0 fuo j ama ant silicio dioksido. Mišinys DCM/AcOEt.(95/5;
t.v.) išplauna skystą frakcijąkuri pe rkr i s ta1i zuoj ama iš DCM/izoeterio mišinio.
Gauta: 9 g, lyd.t. = 100-101°C.
®'®®)t®/®®®·j/f''®®®2y^2^ ' '.1®2-®t,j\.t;®®2® ' .··./· : B) Di chl or-2 r,5 -(di met oks i-3,4-fen i1su1fon i1amid)-2benzof enonas. Z;'-.:)...:.17);
.·· Piridine 100°C temperatūroje šildoma per naktį 5,6 g 30 amino-2-dičhlor-2',5-benzofenono ir· 5 g dimetoksi-3, 4fenilsu1fonil chlorido. Piridinąs išgarinamas - iki sausumo, pridedama vandens ir ekstrahuojama etilace.tatu, turinčiu truputį DCM. Po praplovimo .vandeniu ir džiovinimo natrio sulfatu, gautas produktas išgarinAmas vakuume ir perkristalizuojamas iš DCM/AcOEt mišinio.
Gauta: 7,7 g, lyd.t. = 164°C.
C) Dichlor-2 ' ,·5-[ N-(dimetoksi-3, 4-fenilsulfonil)-N(benzįlOksikarbonil-4-piperazin-l-ilkarbonilmetil)j amino-2-benzofenonas.
' .
2,3 g benzofenono, gauto etape B ištirpinama 10 ml DMF ir apdorojama. 200 ml 80% natrio hidridu aliejuje. Pp 30 min. pridedama 5,3 g junginio, gauto etape A ir plakama 60 vai. kambario temperatūroje. Terpė išpijama į vandenį, nuosėdos filtruojamos ir išskiriamos su DCM, toliau džiovinamos, koncentruojamos ir chromatogra-j fuojamos silicio dioksidu. Mišinys DCM/AcOEt (90/į0; t.v.) išplauna gautą produktą, kuris kristalizuojamas DCM/izoeterio mišinyje.
Gauta: 2 g, lyd.t. = 173-175°C.
D) [ (Benziloksikarbonil-4)piperazin-l-il] karbonil-2chlor-5- (chlor-2-fenil) -3 (dimetoksi-3, 4-feni-J.su-lfonil) 20 l-hidroksi-3-indolinas, eis- ir trans- izomerai.
g . junginio, gauto ankstesniame etape, suspensijos pavidalu, dedama į 20 ml metanolio ir 20 ml THF ir veikiama 75 mg natrio mėtilato. Po 2 vai. neutrali25 zuojama .pridedant nedidelį kiekį kietos angliarūgštės, koncentruojama iki sauso pavidalo, po to išskiriama vandeniu. Išgarinamas DCM. džiovinama ir koncentruojama. Produktas chromatografuoj amas aliuminio oksidu,
.....DCM/AcOEt mišinys (80/20; t.v.) nuosekliąi išplauna du izomerus. Mažiau poliarinis izomeras perkristalizuo j amas DCM^heksano mišiniu. Tai cis-izomeras.
Gauta: 262 mg, lyd.t. - 169-179cC.
Labiau poliarinis izomeras perkristalizuoj amas iš
DCM/izoeterio mišinio.
Gauta: 200 mg,“ lyd.t. = 209-211eC..
. PAVYZDYS 4.
· Chlor-5(chlor-2-fenil)-3-(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)l-hidroksi-3 (piper.azin-1-ii karbonil) -2-indolas, cisizomeras.
200 mg cis-izomero, gauto kaip ankstesniame etape, 10 tirpinama 10 ml, etanolio ir 5 ml THF, hidrinama kambario- -temperatūroje, esant 10% Pd/Č. Po 30 min. terpė filtruojama ant Celite, R, filtratas koncentruojamas, chromatografuojama silicio dioksidu. Mišinys
DCM/MeOH (90/10; t.v.) išplauna gautą produktą, kuris 15 perkristalizuojamas DCM/izoeterio mišiniu.
Gauta: 110 mg, lyd.t. = 230-233°C.
PAVYZDŽIAI 5 ir 6.
Chlor-5 (chlor-2-fenil)-3- (dimetoksi-3, 4-feni'lsulfonil) l-hidroksi-3-morfolinkarbonil-2-indolinaš, cis- ir trans- izomerai.
A) Dichlor-2 1,5-[ N-dimetoksi-3, 4-feniįsui'fonil-N-(morfolinkarbonilmetil)] amino-2-benzofenonas.
g dichlor-2''5-(dimetoksi-3,4-fenilsulfonamido)-2benzofenono veikiama 350 mg 80% natrio hidrido 30 ml
DMF kambario temperatūroje 20 morfolino bromacetamido, po temperatūroje 45 vai. Terpė R· nuosėdos filtruojamos, po ' džiovinamos ir Rkoneentruojamos. Gautas iš mišinio produktas kristalizuoj amas.
min. Pridedama 4,5 g to plakama kambario išpilama . į vandenį, to tirpinamos vDCM, izoeterio
Gauta: 5,4 g, lyd.t. = 173-176°C
B) Chlor-5-(chlor-2-fenil)-3-(dimetoksi-3,4-fenil'sulfonil)-l-hidroksi-3-morfolinkarbonil-2-indolinas, cisizomer as . .
/Sll®+7//i3S/w l -g produkto, gauto ankstesniame etape tirpinama, metanolio (10 ml) THF (20 ml) mišinyje'ir veikiama 92 mg natrio metilato kambario temperatūroje 1 vai. Terpe neutralizuojama kieta angliarūgšte, dalinai išgarinami tirpikliai, išskiriama .vandeniu, išgarinamas DCM, džiovinama, koncentruojama _ ir chromatografuojama aliuminio oksidu. Mišinys DCM/AcOEt (70/30; -t.v.) išplauna mažiausiai poliarinį izomerą, kuris perkristalizuojamas iš DCM/izoeterio mišinio.
Gauta: 215 mg eis-izomero, lyd.t. = 260-264°C.
++ /+////-++/// ?· + ' + ·/ -,+////./ + +/’+: : ’// · 7++.// ; //,,:++-.+ : . + /-//+,-+:+ / /·/ '/'+ ++++/7/+://./ ++/-+/ // +/ -. / '+'/
C) Chlor-5-(chlor-2-fenil)-3-(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-3-morfolinkarbonil-2-indolinas, trans/-++/--7 + +-/ -+·'+/+·'· ·; '·.///+'+'·-'·' '’·+.'' '/+·:' + +;//- + +++- ---.-- : T Τ' ..-/-. ·' '+ -+/. +.'·+·+'·+·· +,+-/ //--//-:- +-'./.+' * :/ //+' /*»..·. + ++/ : ·+:+.' /--:- -,/ // :./ izomeras.
+/++’·.+////-'. +//+ ;'/ +· +++,/ //. / ·./..'+. ·'/; /.:-- + //+ /:/ .·. / 7+ ; ./ / /.//·/+ //+-/./7 /,.+ /-.·/. --:/./.++- ' +/--+./ -//++++ '/:-· 77 + / - ; '/·
Poliariškesnis produktas gaunamas išplaunant AcOEt/MeOH (90/10'; t.v.) mišiniu chromatografijos būdu pagal ankstesnį -etapą. Po perkristalizacijos iš DCM/izoeterio mišinio: Gauta; 513 mg, trans-izomeras, lyd.t. = 240 ,241°C. · ,
PAVYK DYS 7.
N-metil-N-karboksimetil'-brom-S- (fįuor-2-fenil) (dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-3-indolin~2 karboksiamidas, cis-izomeras. .
.200 mg junginio, gauto pagal pavyzdį 1, .tirpinama 3 ml
MeOH ir 1 ml vandens, turinčiame 13 mg natrio šarmo.. Po 24 vai. plakant kambario temperatūroje pridedama 1 lašas koncentruoto natrio ' šarmo, dėl reakcijos užbaigimo. Po to, po 15 min. ' į . parūgštintą iki pff 3 tirpalą pridedama kalcio bisuifato. Pridedama .vandens, ekstrahuojama AcOEt, praplaunama vandeniu, džicvinama magnio sulfatu ir tirpalas garinamas .vakuume. Gautas
-3. .3 /'t/./ (·-(.. '35.5/5· 3.3.'·'·· *»··( '·' ·3· /·./ „ 3'33'-'’: j/./·/3/ .;(··// / '5-n / (3(,..-3/(--(./,(:(.' /53, ··.(·.. ''./3-( '·.·,' ' . > .35(/-///'//-·/'/·<,/( / (/./· '/·'· (-/7-3- '3 -5 - produktas perkristalizuoj.amas ’š -BCM/izoeterio mišinio-..
Lyd.i. = 206-208°C'.
. ·. '/·.- / 3< // ’·/ύ. 1-1 '-i/ 5 : 5--.3 -J, /3 //3· 55··.· 3 3-5 /·(/- /'.'..55. . -./7'--‘./ '/·.;/ ./-/-(/ 5/-/7 .,?//( -.3-/-3:/./: ./?.< ; . 53 //--' '
PAVYZDŽIAI 8 ir 9.
Ch/Lor—5- (chlor—2—fęnil) -3- (dimetoksi-3, 4— f enilsuLfonil) -l-hidroksi-3 (etilkarb-oksilat-4 piperidinkarbonil)-2-iudolinas, -eis— ir trans-izomerai.
A) N-bromacet ii-piperidin-4-etilo karboksilatas.
//· --3(-.-.3-/3.5//-53.-33./-:(//;-- ·( 53((:3 /5/7 (/.//į//./(5,///( (55.·'- - /3//-..(5(5(-/3-./(./(((3:(3 :-(3//:/-3///(3./3/5./ -55-u?' -(3-53/37/ · (-/7/-5/-(-7./(,.7-3..-5/. /.(5 ''3 /- :5'(.y .· 3/ :/ Šitas produktas gaunamas iš komercinio piperidin-4 etilo karboksilato. . 20 B) Dichiar-2r, 5--[ N-(dl·metoksi-3,’4-fe^il·su.l.fαπil)-iĘ-<etil— karboksilat-4—piperidinkarbonilmetil}} amino-2benzofenonas . . ' 25 g dichlor— 2r,5-(dimetoksi-3,4-feniIsulfonii)-Z—ben~ zofenono tirpinama 100 ml - DBF/ pd to pridedama 541 mg natrio’ hidrido. Po 30 min. plakant pridedama 5 g junginio iš etapo A ir kambario temperatūroje, regeneruojama vandeniu, paliekama plakant 18 vai* Koncent ruoj- ama vakuume, ekstrahuojama etilacetatu, džiovinama · ir koncentruojama.. · ' Gautas aliejus chromatografuajamas silicio dioksidu, išplaunamas AeOEt/DCM/heksano mišiniu (40/10/503 t~vu)~ . Gautas produktas kristalizuojamas* .
Gauta: 3,5 g, lyd..t.. = 128°C.
C) Chlor-5- (chlor-2 fenil)-3(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-l hidroksi-3 (etilkafboksilat-4 piperidinkarbonil)2 indolinas, eis- ir trans- izomerai.
5-· 60°C -temperatūroje 18 vai. mišinys, kuriame yra ,3,4 g junginio, gauto ankstesniame etape ir 869 mg DBU ištirpinama 10 - ml 'chloroformo. Reakcijos terpė
10 . filtruojama ‘per kolonėlę išplaunant DCM/AcOEt· mišiniu cis-izomeras. su aliuminio (90/10; t.v.). oksidu, Gaunamas
Gauta: 700 mg,''lyd.t, - 110°C.
Grynu 1 et ii acetatu išplaunamas trans-izomerąs.
/Gauta: 610 mg,‘lyd.t. = 187ŪC.
15 /PAVYZDŽIAI 10 ir 11.
' 'N-metil ,'N-(pirid-2-il etil) chlor-5(chlor-2 fenil)-
(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-I- hidroksi-3 -indolin-2 '20 .karboksiamida's, eis- ir trans- izomerai ' ' A) »4 chlor-2. fenil karbonil)-2 ' chlor-5 fenil]N~ (dimetoksi-3, 4 fenilsulfdnil)' glicino .rūgštis.
.25 a) ’ dichlor-2’', 5-(dimetoksi-3, 4 fenilsulfonamid) -2
·.; ' benzofenonas. ' 1 ’
Šis junginys pagamintas pavyzdžių 2 ir 3 etape B. 30 b) dichlor-2', 5-[ N-(dimetoksi-3,4 fenilsulfonil) N-. benziloksikarbonilmetil] amino-2 benzofenonas. .
172 g iš anksto gauto produkto tirpinama 800 ml DCM ir atšaldoma iki 0°C. Palaipsniui azoto atmosferoje pridedama 11*7. g 80% natrio .hidrido, po 30 min. pridedama 256 g benzil'o bromacetato ir 24 vai. maišoma kambario temperatūroje. Išgarinamas DMF, regeneruojama vandeniu, ekstrahuojama DCM, · džiovinama ir koncentruojama. Gautas produktas kristalizuojamas -izoeteryje, po to perkri.stalizuojam.as DCM/izoeterio mišinyje.
Gauta: 136,5.g, lyd.t. - 102-104°C.
' c-) N-[ (chlor-2 fenilkarbonil)-2 chlor-5-fenil/N(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-glicino rūgštis.
50 g aukščiau ‘ gauto benzilo eterio tirpinama 500 ml
AcOEt ir.. azoto -aplinkoje pridedama 2,5 -g Pd/C 5%.. Tirpalas smarkiai -plakamas,, 5 vai., per jį leidžiamas vandenilis. Hidrinimo pabaigoje produktas kristalizuojamas.- Terpė filtruojama. Celite R, gausiai ' praplaunama šiltu' DCM, po- to koncentruojama organinė fazė. Gautas produktas kristalizuojamas, po · toperkrist'alizuojamas DCM/izoeterio mišinyje.
Gauta: 33,7 g, lyd.t. - 177-178°C.
’ B) dichlor-2·*, 5['Ν~ (dimetoksi-3,4~fenil.sulfoniT)S-(EM pirid-2-il-2etil~N*-metil)karbamallmetil] amino-2 benzofenonas.
2 g rūgšties, gautas ankstesniame, etape Ά ištirpinama ml DCM ir pridedama 1,13 g (metilamin-2 etilj-2 piridino, po to 844 mg trietilamino' ir, galiausiai, 1,92 g BOP, po to plakama 18 vai. kambario temperatūroje. 'Regeneruojama .vandeniu, nusodinama ir organinė fazė, - plaunama natrio -karbonato tirpalu, džiovinama ir koncentruojama- Po chromatografijos . silicio dioksidu- gautas produktas praplaunamasDCM/.M.eOH mišiniu (95/5; t..v.).
Gauta: 2 g, lyd.t. = 150°C„
C).......'N-meti!-N- (pirid-2-il-etil) chlor-5 (chl0r-2-fenil) 3(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-lhidroksi-3-indolin-2 karboksiamidas.
Ϋ . Mišinys, kuriame yra 1,7 g produkto, gauto ankstesniame etape ir 442 mg, DBU . ištirpinto DCM, yra šildomas 18 vai. 55°C temperatūroje. Reakcijos terpė chromatografuojama aliuminio oksidu. AcOEt/DCM mišiniu (40/60; t~v. j išplaunamas .cis-izomeras.
Gauta.: 410 mg, lyd.t. = 191°C..
Grynu AcOEt išplaunamas trans-izomeras.. , ' . . Gauta: 790 mg, lyd.t. = 154°C.
PAVYZDYS .12 (Karboksi-4-piperidinkarbonil)-2-chlor-5(chlor-2f'en-il)-3'( dimetoksi-3,-4-fenilsulf onil)-1 hidroksi-3indolįnas, cis-izomeras. - ;
500 mg cis-izomero, gauto pavyzdyje 9, ištirpinama 5 ml metanolio,, esant. 47 g natrio šarmo ir 1 ml .vandens. Po 18 vai. plakimo išplaunama ant vandens, -parūgštinama druskos rūgšties tirpalu, ekstrahuojama DCM, džiovinama ir koncentruojama. Gautas kietas produktas gryninamas chromatografuojaht silicio dioksidu, ..praplaunamas .DCM/MeOH mišiniu (95/5; t.v.).
Gautas produktas kristalizuojamas DCM/i.zoeterio mišiniu.
Gauta: 250 mg, lyd.t. = 150°C. 35
N-metil-N-(metil—l-piperidin-4-il)-chlor“5“(chlor-2< . feniii-ūTdimėtbksibSiy 4-fėniisuifonil/)-i-bldr0/ksi-3~ • 5 -lEidbIin<2-kaibpksįafedas^/::Cisv/<ir:/:trans-'i/izomerai '
A) dichlor-2 ’,5-[ (N- (dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)N-(Ν’metil-N'-metilpiperidin-4-il)karbamoilmetil] amino-2Ί563ΐ2.σ£©ηοηΗ3.
b/į / ' * . · 17/-/-/-,-/7 g rūgšties, gautos pagal pavyzdžių 10 ir 11 etapą A ištirpinama 50 ml DCM, maišoma su 650 mg metilamin-4metil-l-piperidino, esant 1,90 g BOP. Po 2 vai., plakimo kambario temperatūroje organinė fazė plaunama vandeniu . prisotintomis angliarūgšties dujomis, džiovinama ir — koncentruojama. Chromatografuojama silicio dioksidu, plaunama DCM/MeQH iaišiniu (90/10; t.v.) .
Gauta: 1,2 g, lyd.;t.:::-.;/165-i65°C.‘./ /11/ <.,..
/ '/'i'·-··/ / ;/ /?'-,-'jb7; b/77/;- ..//b-bb 7.1-'. '
B) N-metil-N- (metilpiperidin-4-il) - chlor-5 {chlor-2-fenil)3 (dimetoksi-3, 4. fenilsulfoni)-1—hidroksi—3 indolin-2~kar< / bbkslamidas, eis- ir t raus ^izomerai.
650 mg produkto, gauto ankstesniame etape, per naktį
4'/veikiama/o-lOO/-?/„g/‘<.hatrio metilato, ištirpinto 5 ml 7/metanolio, /'/pridėdama b/kietos angliarūgštės,· išgarinamas tirpiklis, / regeneruojama vandeniu prisotintomis angliarūgštės dujomis, bėkstrahuojama'-l-DO^//:džibyinam--/ir;.b koncentruojama. Po to / chromatografuojama silicio dioksidu. /Mišinys^ nuosė/kllai / išplauna -/; / du izomerus. Po to 1 kiekvienas /izomeras / perkristalizuojamas DCM/izoeterio mišiniu. .
Trans-izdmęras mažiausiai poliarinis tomis sąlygomis....
Gauta: 205 mg, lyd.t. 4= 181°C.
//1///:Ci.s-iz.omeras;//1' 1-.: -/
Gauta: 150 mg, lyd.t. = 97°C,; turi 0,25 M izoeterio.
PAVYZDŽIAI 15 ir 16.
Chlor-5(chlor-2-fenil)-3(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)~ l-hidroksi-3Į (metil-4)piperazip-l-il ' karbonil)] -2indolinas, ci's- ir trans-izomerai.-
A) dichlor-2*,5-[ N-(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-N//7l:l/11/-(7ė7il/4i/pl77f7zin^l/71:):karbąmdilmatįl/]iamind'-21i/i::1''/;''''' benzofenonas. . .
il/f/Sifi ;/:7ūngih7s'-//1:73-hhamasi./:/':/vęil77at/'1177netiipi77rązl7u1 ;į.S//-.7i1''bSgšbįį///gaUtą-/pagaI\'/pavyž:dšįU/l70i:/ir/4i'iėbapą1'7//i1''''1/1/1
1į7j1/7:iyd/į^ 1//////j://:/// .
/11// jl/B)/;//7/1///77:/1/ chlor-5(chlor-2-fenil)-3 (dimetoksi-3, 4-' 120 . fenilsulfonil) -l-hidroksi-3[ l(7bfi'-174j:pipeiazin/li/l-'.1-.:1 ii) karbonil]-2-indolinas, eis- ir trans-izomerai.
/^././//1/1^7^37^//173^/33 įiAhkšb.ęšhiame':'i<ietnpę/:/yri-//cįkįiz:ūpjąma:s pagal pavyzdžius 1.2-13, Susidarę du izomerai atskiriami:
chromatografija ant'aliuminio oksido. Mišinys DCM/AcOEt izomerą, kuris perkristalizuojamas DCM/izoeterio mišiniu.
lyd.t. = 120°C, turi 0,25 M izoeterio.
Toks mišinys DCM/MeOH išplauna labiau poliarinį transizomerą, kuris po to perkristalizuojamas metanoliu, lyd,t. /= 189°C.
PAVYZDŽIAI 17 ir 18.
N-izopropil N—metoksikarboniletil chlo.r-5 (chlor-2 fenil)' -71 fdiraetoks:i-3r4 fenilsulfonil) -1 hidroksi-3 iAdolrn—2 karboksiamidas, eis— ir trans-izomerai.
A) N—izoprapil-S-metoksikarbaniletil hromacetainidas.
Po lašą pridedama - 90 g izoprdpilamino į 130 g 1Ό metakriiatcų. ištirpinto -300 įsi metanolio ir atšaldyto iki —105. Po 72 vai. kambario- temperatūroje terpė išgarinama, . liekana distiliuojama. Gautas . aliejus (168r3 g) yra (K—zopropil>amino-3 metilo p regioną tas.
vir.t.. = 73-78°G prie 15 nm Hg /75-.- :> '·”·'·Χ5----7:- 77757//.75-75»5 ...../(d--....-/75/5-. 7/--5/5 .57-7-7.-/7:··/;./5 7-- · //7.G°C temperatūroje sumaišoma 29 g gauto junginio 100 ml DCM su 20,2 g bromącetilo bromido 100 ml DCM. Po 12 vai. kambario temperatūroje išgarinamas tirpiklis, regeneruojama vandeniu, ekstrahuojama e-t ii acetate, ; 7/ 5---/77-7/.7-/77 5:-7/-7-:,./,--.,./7-./-:-7-- ,../-/777/-. --/.-77.77.-y'^k-:;·/;/,/^5////:..75-77-./-: /;/75/5;77>/;·// /'57/V-7-7/5/'/7/-/- 7/-:5-7/ ·’'55/////5/<///·7'·/./:/·7/-;/5- /-.7-7,7 džiovinama ir fconcent-ruojama. Gautas aliejus naudojamas kaip aprašyta sekančiame 'etape.
B) Dichlor-2*,5[ N— (dimetoksi-3, 4-fenils-ulfonil)N- (N’’25 izopropil-N*-meto7ksikarbonilę-til>karbamoilmetilI amino-2 benzofenanasŠis junginys gaunamas įprastu būdu: veikiant produktu, gautu etape A dichIor-2’,5(dimetoksi-3,4 fenilsulfon30 amid)-2 benzofenoną, pridedant natrio hidrido.
lydit. -=535.-1375 (perkristaližavimas: DCM/izoeteris)
...... ·.:..·: Λ · . .
.. I
C) N-izopropiį-N—mefcoksikarboniletil-chlor-5.(ciiĮor-2'35 fenil)-3(dimetoksi-3,4 - fenilsulfonil)-1 hidroksi-3 indolin-2-karboksiamidas, eis- ir trans-izomerai.
Šis produktas gaunamas ciklizuojant jungini, gautą i etape B, dalyvaujant DBU. Cis-izomeras atskiriamas chromatografija ant aliuminio oksido, išplaunant
DCM/AcOEt · mišiniu (90/10; t.v.).- Po to produktas kristalizuojamas AcČEt/heksano mišinyje. ,0 lyd.t. = 153-155°C.
Trans-izomeras gaunamas išplaunant -/ aliuminio. · oksido 10 ' kolonėlę etilacetatu. Po to BB- produktas perkristalizuojamas MeOH/izoeterio mišinyje.
: lyd.t.= 182-1852C. //-¾¾
PAVYZDŽIAI 19 ir 20. B /7.¾ /''-'-// N-metil-N-metoksik.arbonilmetil-chlor-5 (chlor-2-fenil) - .
;/·' 3(dimetcksi-3,4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-3-indolin~2-* karboksiamidas, eis- ir trans- izomerai.
<7, /'//-B' -//.//-7 /.//.-///B 0.0//
Du šio junginio izomerai/ gaunami pagal būdą, aprašytą pavyzdyje 1. Jie atskiriami chromatografija ant aliuminio oksido. Mišinys DCM/AcOEt (80/20; / t .v.) .
/ išplauna „cis-izomerą, < kuris kristalizuojamas
B DCM/izoeterio /./-/ mišiniu, ' baltų miltelių 0 //pavidalų,././ kuriuose yra 0,25 M izoeterio. Šildant. vakuume/ 'jis transformuojamas į putas.
// Cis-izomero BMR spektras (pavyzdys.19) parodytas fig.1. /30 / / .B .·/' / / 7' // / / /./..' / / /'/-////./ //-///// / / -///¾. .
Trans-izomeras / išplaunamas su AcOEt.
Perkristalizuojamas DCM/izoeterio mišiniu.
lyd.t. = 176-178°C. / /SS'//·/ /'/,/.0-:-/'/ Z/ B/ -0 0.//;'0/' ·Λ//·' ///'// 0--'/'.
7/- Trans-izomero BMR spektras (pavyzdys 20) parodytas fig.//2.///.
PAVYZDŽIAI 21 ir 22.
N-metil N-kerbikšimetii--ctoi:or--5(:chlor-2-feniI)-.3 (dimetoksi-3, 4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-3 indolin-2rkarbok5 . sįamidas, eis-; ir /trahsrizomerai. /
Šie j ung iniai gaun ami naudojant / pagrindu j ung i n i n s, gautus pavyzdžiuose 19 ir 20, kurie pagaminti pavyzdyje 8 aprašytu būdu.
Cis-izomeras: lyd.t. = 220-222°C po pėrkristalizavimo
DCM/izoeterio/MeOH mišinyje.
Trans-izomeras: lyd.t. = 222-225°C po pėrkristalizavimo
DCM/izoeterio'mišinyje.
PAVYZDŽIAI 23 ir 24.
F i N-metil N-karbamoilmetil chlo.r-5 (chlor-2 fenil) 20 3(dimetoksi-3,4 fenilsulfonil)-1 hidroksi-3 indolin-2 karboksiamidas, eis- ir trans-izomerai.
Kiekvienas izomeras gaunamas .atitinkamo : rūgšties? izomero pagrindu, kuris gautas pagal pavyzdžius 21-22.
/'i5/-/'^F-'/3į//';F. F/Fį- ./F
605 mg rūgšties trans-.izomero, gauto ankstesniame etape, tirpinama 10 ml DCM, pridedama 435 mg BOP ir 260 mg DIPEA. Po 5 min.' kambario temperatūroje smarkiai
..F.: plakant pridedama 6 ml 20% amoniako tirpalo ir 4 vai.
paliekama -maišant. Pridedama natrio karbonato tirpalo, po to ekstrahuoja su DCM. Plaunama organinė fazė,
F· -j nuosekliai, vandeniu, natrio bisulfato tirpalu, vandeniu, džiovinama kalcio sulfatu. Po išgarinimo likutis . chromątografuoj amas ant silikagelio ir .35 F išplaunamas: AcOEt/MeOH p mišiniu (95/5; t.v.). , Gautas produktas du kartus kristalizuojamas DCM/EtOH' mišinyje 0°C temperatūroje. .
lyd.t. = 236°C. ' 3·'
Trans-izomero BMR spektras .(pavyzdys 23) parodytas fig.3. /'d/'' - -7,. '=-.:= 7 ;///:;-':'-' .<5'X//(/((Į./77(/../. _ 3.(7^7//(7 .·; 7 /3;
Tokiu pat būdu gaunamas cis-izomeras.
Gautas produktas kristalizuojamas DCM/izoeteryje. Mikronizuotas junginys, išdžiovintas vakuume 70°C temperatūroje per 8 vai. turi 0,25 M izoeterio.
Cis-izomero BMR spektras (pavyzdys 24) parodytas fig.4.
PAVYZDŽIAI 25 ir 26. ((7.77(p;((/;/( :1-5/:/: -(( (3///3.( 73=7 /3///7/// (3( (/. 7/=/7/((.3((/:3 \ (/3^((3((///7^
Chlor-5(chlor-2-fenil)-3(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)l-hidroksi-3(hidroksi-4 piperidin-l-il)karboni1-1-.
indolina-s, trans-izomeras/ .
Šis junginys gaudamas N-[ (chlor-2 fenilkarbonil)-2 chlor-5 fenil]N-(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)glicinorūgštiespag4 rindu, aprašytos pavyzdžiuose 11, 12, etape-TV/;/'/ =-:/7=/=//0=/-3=:==
Po /to veįkiama kaip minėtuose:/pavyzdžiuose, pridedant 25 hidroksi-4 piperidino, esant BOP ir trietilamino.
Gautas produktas' eiklizuoj amas įprastu būdu,:esant DBU. / Izomerai atskiriami chromatografija ant aliuminio oksido, mišinys DCM/MeOH (99/1; t.v.) išplauna eis-’ izomerą. . '-'=(//' =:(7=.-.-/=--.=
--30(:./(=// /7..(((:'/ (/7.--/..//.7( (3 3 (7' =(3//(7///7' :(//7 //(((^3/3(/(/// :='Produktas .kristalizuojamas DCM/heksano/MeOH mišinyje.
Gautas kietas kūnas, sutrintas· į miltelius DCM/heks ano mišinyje paverčiamas amorfiškais milteliais.·.//(/
Cis-izomeras·chrakterizuojamas BMR spektru prie 388°K.
1-1,8 m.d.: m: 4H: CH? 3 ir 5 piperidine
2,8-3,65 m.d.: m: 5Η: CH2 2 ir 6'piperidino ir CH prie -4 3,75 m.d.: 2s: 6H: 20CĘ3 /-..... r ,y /'/./· .
:4,15 m.d.: d: 1H: OH ant piperidino ·'··.. ·'·;·.·- 5,45 m.d. :· s: 1H: CH (indolinas) '·-.. y< / · 6Λ,1 m-.d.: s: 1H: CH indolinas - .
6, 8-7, 6 m.d. ; m: 1CH: H aromatiniai' / :7 //7/
DMSO: 2,4 m.d. '''Γ
DOH: 2,75 m.d.
y Mišinys DCM/MeOH (97/3; yt. v.) išplauna trans-izomerą, kuris po-to- perkristalizuojamas DCM/izoeterio mišinyje., lyd.t. = 232-234°C. .
yy (L) Prolino šerijos sintezes žr. PAVYZDŽIUOSE 27, 28, ://:7/729,y'3o////// y7+' /-++/:+ +/:/// 7///. /+// /+0: ' //++ PAVYZDYS 27 ir 27L·.' : / Chlor-5-(chlor-2-fenil)-3(dimetoksi-3, 4-fenilsulfonil) .7.1 -hidroks.1 — 3[ (2S) (metoksikarbonil-2) pirolidinkarbonil] - : 7 2 indolinas, eis-izomeras, du junginiai.
7y7;y A) (L) N-(bromacetil)metilo prolinatas / /25 -///+.7//: .7/+//++/7./7/+/-'/'/7///+///7:+//:^ /// //: Į 16,7 g (L) metilo prolinato chlorhidrato tirpalo 20 :
'/y/·/ ml DCM vienu y metu pridedama 20 g t riet i lamino/ ir 20 / g bromacetilbromido, ištirpintų 30 ml DCM, /- palaikant temperatūrą / -5 °C, / po r t o maišoma kambario temperatūroje
3.0 /24 vai. / Pridedama vandens, plaunama KHSO4 tirpalu, vandeniu, natrio bikarbonato 7 tirpalų, './ vandeniu ir džiovinama magnio sulfatu. Po išgarinimo gaunamas aliejus, kuris džiovinamas vakuume. Šis aliejus, grynas y 7 CCM, naudojamas sekančiame etape..
•35 7 '
:./0// AcOEt, plaunama 7/.. magnio '/ su 1 f a tu / 7,y / graf uo j ama ant / 7 ' mišiniu 7/7(85/15; nedidelį kiekį / / / - / / .,..47. : . // ' //B) /dichlor-2 ’, 5[ N- (dimetoksi-3, 4-f nilsulfonil)N- ((2S) me- 7 toksikarbonil-2)pirolidixikarbonilmetil] amino-2benzofenonas.
. · 4,66 g(dichlor-2’,5(dimetoksi-3,4 fenilsulfonamid)-2 benzofenono ištirpinama. / 40 ml DMF bevandeniame argone/
0°C temperatūroje. Pridedama 340 mg &>.% natrio hidrido, po 30 min. 6, 5 g gauto etape A junginio. Po 4 dienų kambario temperatūroj e dedama į vandenį, ekstrahuojama./ vandeniu,; sūriu vandeniu, džiovinama / / ir išgarinamaj / vakuume/7/ Chromą tosilikagelio,/·// išplaunama DCM/AcOEt ·' t.v.) . Gautas kietas· kūnas turi /pradinių: bromo/7 darinių.Mėginys perkristalizuoj amas /DCM/izoėteri o mišiniu . / /-7//,:-,.
Gauta: 1,2 g, lyd.t. == 141-142^0.77 · = _43z 7 (c = ! z Me0H/THF: 8,/2; t. v.) 7
07.-.^:7-7/77./ 7/7/7/7 7 //7.,/7/// 1/ // i.'/ /7· 7.///7:7/-/77-: A.///:/ \
Analizės duomenys: išskaičiuota: C 54,81 H 4,44 N 4,41 surasta: C 54,40 H 4,54 N 4,55 :^'··
..- / 70./77 Cha or-5- (chlor-2-feni 1) -3(dimetoks i-3,4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-3[ (2S)(metoksikarbonil-2)pirolidin- 7 karbonil] -2-indolinas, cis-izomeras. :/·///·'' /7 /7 ,1/1 g junginio, gauto 7 ankstesniame etape. -,/:307/-7 ekvivalentišku' kiekiu DBU šildoma 4 ml metilenchlorido'7 24 vai. Alikvoto; HPLC /analizė rodo, kad yra gauti 4 izomerai. Po 24 vai. reakcijos terpė išoilama ant aliuminio kolonėlės, kurioje iš anksto yra DCM/AcOEt mišinys (90/10;71.v.), išplaunarna mišiniu DCM/AcOEt 7 (9 0 / i 0; t .v ./ iki 70/ 30; t.v.) . Gaunama 510 mg miš inio, / /7 7 susidedančio iš dviejų mažiausiai poliarinių junginių . santykiu 4/1 (matuojant HPLC) . / .7
3064Β . 1) Dvi. nuoseklios kristalizacijos šaltame DCM/ izoeteryje duoda mažorįtarinį junginį.
Gauta: 180 mg; “D25 =- -247 (c=0,4 chloroformas) *>
lyd.t-. = 187-190°C. ' / : 2) Ankstesnės sudėties kristalizacijos tirpalai . 'chromatografuojami ant aliuminio išplaunant mišiniu,
DCM/AcOEt (85/15; v/v) . Tuo būdu atskiriamas ankstesnis 10 · / junginys : nuo //; paskesnio, / paskesnis tirpinamas :/ minimaliame DCM kiekyje, po to nusodinamas, pridedant minimalų kiekį heksano.
k-·“D25 ./--/ +136 (c~0,24; chloroformas) . -///.'<
PAVYZDYS 28.
//.·'//( (2S) (Karboksi-2 pirolidinkarbonil)-2-chlor-5(chlor-2fenil)-3(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-320 indolinas; cis-izomeras.
430 mg junginio, gauto pavyzdyje 27, / tirpinama 6 ml metanolio, pridedama 41 mg natrio šarmo 1 ml vandens ir ; plakama 24 vai. kambario temperatūroje. Parūgštinama7 25 - iki pH 3 /keliais 7 lašais natrio, bisulfato ir ekstrahuojama etilacetatu. Plaunama ../vandeniu,/. .// ' džiovinama magnio sulfatu. Chromątografuojama silicio dioksido / kolonėlėje su/ DCM/pentano /mišiniu (80/20;
- ///. · t. v.) . / -/ .Esteri s -'··- (pavyzdžio 27 j unginys), 3/ kuri s 30 / nesureagavo, išplaunamas DCM/AcOEt mišiniu (70/30;
t.V.) . 7
X - - .
Mišinys AcOEt/MeOH (80/20; t.v.) išplauna rūgštį, kuri po to perkristalizuo j ama. DCM/izoete/riu.
'//’/·/.'-- /7/7/ // ,/77.7// /7.//7 lyd.t. = 232-234°C ap25 = -254 (c=0,3, chloroformas)
R'RRR-''r R., ' RR. Λ ' f ''<5 RRr
PAVYZDYS 29 ir 29b.
(2S)(Karbamoil-2-pirolidinkarbonil)-2-chlor-5(chlor-2fenill-3-(dimetčksi-3; 4 fenilsulfonil)-l hidroksi-35 indolinas, cis-izomęras., du junginiai.
230 mg junginio, gauto pavyzdyje 28, -tirpinama 5 ml DCM, pridedama 50 mg DIPEA, po to 165 mg BOF- ir paliekama 5 min. kambario temperatūroje. Terpė atšaldoma lędinėje vonioje, po to 1 min. purškiamas dujinis amoniakas, o po 15 min. purškimas vėl kartojamas 1 min. Pridedama vandens, po to didelis kiekis' etilacetato, ' kad gauti dvi fazes. Organinis tirpalas plaunamas natrio karbonato tirpalu, vandeniu, kalio bisulfato tirpalu, vandeniu, paskui sūriu vandeniu. Po džiovinimo chromatografuojama silicio dioksidu, išplaunant DCM/MeOH mišiniu (93/7; t.v.). Gautas produktas trinamas DCM/izoeterio/heksano mišinyje. Jame yra 1/3 M izoeterio..
“D26 = -189(c=0,23, chloroformas).
Junginys pagal pavyzdi 29 gali būti gaunamas kitu būdu.
A) Dichlor-2',5-[ N-(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)N-{(2S)karbamoil-2-pirolidinkarbonilmetil)] amino-2 benzofenonas.
33.9g rūgšties, gautos pagfid pavyzdžių 11,12 (A) etapą, tirpinama 300 ml chloroformo, pridedama .15g' tionilo chlorido ir 1,5 vai virinama su grįžtamu šaldytuvu. Išgarinama iki sausumo, regeneruojama naudojant DCM ir vėl garinama. Terpė ištirpinama 300 ml DCM ir esant 0°C pridedama 10,5 g (L) prolinamido _ chlorhidrato, paskui lėtai pridedama 18 g DIPEA 20 ml DCM, reakcijos'terpės temperatūra neturi viršyti 30°C. Po nakties 'kambario temperatūroje reakcijos terpė plaunama du kartus natrio bikarbonatu, paskui du kartus kalio bisulfatu, džiovinama ir koncentruojama. Gauta :žaliava tirpinama :./minimaliame DCM kiekyje ir po lašą dedama į izoeterį (1,21) plakant. Po Τ’ vai. plakimo gautos nuosėdos
... filtruojamos, . džiovinamos .vakuume G . vai. prie 60°C. 5. Gaunama *-42 g. / : B «D25 = -40, 8 (c=l,007; chloroformas) . --/:/.B) ((2S) karbamoil-2-pįrdiidinkafbonil) -2-ęhįor-5fch.lQrf 10 2-fenil)1—3(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-3- .// / Bindolinas: (eis-izomeras; du -j/ųnginiaį),./ B· . B B, ' 5 g junginio, gauto ankstesniame etape, tirpinama -50 ml '7:7' metanolio7/ Atšaldoma iki - 10GC, . pridedama 1,35 g DBU ir - išlaikoma 60 / vai. B /: esant -10°C. Junginys . kristalizuojamas, ;B filtruojamas /7 (eis-1/B-.'.B' junginys)’.
/ / Kr i s t ai i zacinis . tirpalas .neutrali zuo j amas B su KĘSO 4 - · ir. terpė išgarinama iki sausumo. Regeneruojama vandeniu, dukart // ekstrahuojame. DCK -aplinkoje,: B džiovinama/ 7 ir :; / koncentruojama 7 Gauta žaliava chromatografuojama ant
B siličio, išplaunant AcOEt/DCM (28/727: v/vj-:.B.;mišinįu.-.
/ 7: Mišinys surenkamas; i r tirpinamas minimaliame karšto metanolio kiekyje,. nufiltravus . netirpias - medžiagas, filtratas paliekamas per naktį -4°C /ir--/krį/štaįlzudjamas antras eis-junginys. k-'-RBcf:/::
m = 1, 25 g --7B ::/ // ' B;/.' /77/ “D25 = -196 (c=0,351; chloroformas).
BMR spektrinė analizė rodo esant vieną MeOH molį vienam produkto molyje. .
Produkto -pėnkrištaližavimas / etanolyje z pašalina iš kristalų tirpiklius. .
/35//-7:/---7/7--:7/-// lyd.U = 154~162°C 7/ : aD25 = -204 (c=0,3; chloroformas) / / ; ;γ/ y si : aD25 — -131 (c=Q, 27; chloroformas /metanolis 8/2; v/v) .
Šitas junginys yra indentiškas junginiui, pagal šio pavyzdžio pirmąjį būdą.. ;
Junginys, kristalizuotas (B) etape, pavadintas junginys cis-1, per kris t ai izuo j ame s metanolyje·, lyd-t. = 190°C γ//γγί/4/Υ 3 Y/A ·;υ33α·Α A',/ aD25 = -115{c=0,3; chloroformas).
pavyzdys 30. ·α//α;αλυ
Chlor-5(chlor-2-fenii)-3(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)15 l-hidroksi-31 (2R) metoksikarbonil-2) pirolidinkarbonil] 2-indolinas, cis-izomeras.
A) dichlor-21,5-1 N- (dimetoksi-3, 4-fenilsulfonil)-N- ( (2Ė) (metoksikarbonil-2) pirolidinkarbonilmetil] amino-220 benzofenonas y Šis junginys gaunamas ·’··-.· iš rūgšties, gautos pagal pavyzdžių 10 ir 11 etapą A(3 g) , į kurią pridedama 1,2 g (D) metilp'rolinato ir 2,8 g BOP, ištirpinto 10 ml
DCM, . esant l/\15 · g trietilamino.. Paliekama 1 vai. kambario temperatūroje/ po to tirpinama DCM, organinė fazė plaunama natrio karbonatu, po to kalio hidrosulfatu,. džiovinama ir koncentruojama. Žaliava chromatografuojama silicio y dioksiduy' A / išplaunamay
DCM/AcOEt mišiniu (95/5; t.v -).. Gautas produktas perkristalizuoj amas DCM/izoeterio mišinyj e. / , :
A A· · lyd.t. = 140-141°C.
. «d25 = +28,5 (c=0,27, chloroformas) .
\y γ' Α.γ';' γ a;
.B) chlor-5-(ch.lor“2-fenil)-3(diiHetoksi-3,4-fenilsulfonil)-1-hidroksi-3[ { (2R\, (metoksikarbohil-2}.pirolidin'karbonil} -2 .indalinas, cis-izomeras*
1,«5 ~<į ankstesnio - junginio - virinama su grįžtamu šaldytuvų 5 ml ,D€M per. naktį, .esant-360 mg DBG.· Terpė : .chromatografuojama , ant -aliuminio -oksido* Mišinys ' DCM/AcOEt (95/5; ' t.v..) išplauna,-mažiausiai poliarinę frakciją - (gauta -· 300 : - mg)® , kuri .‘-.du .· kartus
10' , •perkristalizpojsaoa'.DCM/izoeterio mišinyje..,, .
lyd.t. - 186-188QC «q25 _ -i-245.(c-0,4z. chloroformas) ..
Šis junginys 'tai enantiomeras? -gaunamas . <jE>> prolino, aprašyto pavyzdyje 27f pagrindu., Ί , PAVYZDYS '31.
' Chlor-5-Cchlor-'2-fenil>-3-7<dimetoksi-3P 4-fenilsul·^ fonil>-l-hidroksi-3f (2Si,(hidroksimetil-2)pirolid.inkarbonil] -2-indoIinas,. -eis—izomeras* '·
A) dichlo??“2*J,5-( (E-dimetoksi-3, 4-fenilsulfonil) E-’hid2 5 roksimetil-2 )pi.rolidinkarboni Įmeti I] amino-2 -benzofenonas.
Šis junginys -gaunamas· veikiant (L) prolinolu rūgštį,, gautą pavyzdžių įG ir 11 -etape. A, įprastu, būdu.
\1.· .r,,,/..-//'λ'' '.i? 7Λ/'-ρ·''ή;/ί/7ρ77Γ<777i7dį 7.jp·'·;-/·/'/.':-'/7· · ·
B) ch-lor-5-<chlor-2-fenil)-3r4-fenilsulfonil)-1-hidroksi3[ (2S) (hidroksimetil-2)pirolidinkarbonilj -2-indolinazg cis-izomeras.
1,5- g junginio, gauto ankstesniame etape ciklizuojama.
esant 380 mi DBG 2'.ml.DCM* Po 3· dienų kambario temperatūroje pridedama 1 ml DCM, po to šildoma -.iki 40°C per naktį. Pastebimas 3 mažoritarinių junginių :'λ·53 ' susidarymas iš CCM ant silicio dioksido(eliuantas AcOEt)./:·'
Chromatografuojant ant silicio dioksido išplaunama 5 mažiau poliarinė frakcija DCM/AcOEt mišiniu (60/40 iki .80/20 t.v.). Po to atliekama chromatografija ant aliuminio oksido, išplaunama su’DCM/MeOH <99/1; t.v.),
Gauta frakcija iš CCM yra homogeniška. Produktas tris kartus · perkristalizuojamas .DCM/izoeteryje; Gautas . produktas pagal HPLC?yra>99% švarumo.
Gauta:.155 mg, lyd.t., = 194-197°C,
Y25 = -195 <c=0,2 chloroformas).
'PAVYZDYS' 32'ir 32b.
N-metil N-metoksikarb'onilriet'il- chlor-5 {chlor-2 fenil)'3 (etoksi—4 fenilsulfonilj -1 hidroksi-3 indolin--2 karboksiamidas, eis- ir ffans-izomerai.
A) dichlor-21,5 Į N-(etoksi-4-fenilsulfonil)N-(N?-metil N *-metoksikarbonilmetil)] amino-2-benzofenonas.
ml DMF 'argono'aplinkoje tirpinama 5,7 g·dichlor-2’,5 25 etoksi-4 fenilsulfonilamid-2 benzofenono ir 0°C temperatūroje pridedama 400 mg 80% natrio, -hidrido,· po min. pridedama 4,3 g metilo N-bromacetil sarkosinato. Po 48 vai. gautas produktas ekstrahuojamas įprastu būdu, gryninamas, chromatografūojamas ant .silicio dioksido, išplaunant su· DCM/AcOEt (90/10; t.v.) ir perkristalizuojamas DCM/izoeterio mišinyje.
lyd.t. = 158~l€0°C,
B) N-meiil-N-metoksikarbonilmetii-chlor-5(chlor-2 fenil)3 (etoksi-4 fenilsulfonil) -l-hidroksi-3' °.indolin-2///karboksimidasy trans-izomeras. : .
g produkto, gauto ankstesniame etape, tirpinama 4 ml DCM ir per 90 min. kambario temperatūroje veikdama312 mg TBD. Pridedama -kalio bisulfato tirpalo, .vakuume
4h išgarinamas · DCM., ekstrahuojama AcOEt, plaunama ir džiovinama magnio sulfatu. Chromatografuojama ant silikagelio, išplaunant DCM/AcOEt mišiniu (90/10;
t. v
Gauta: 590 mg, lyd.t. = 160-171°C po perkristalizavimo . DCM/heksane.?/ :;-λΖ·7).'Ζ.)ζΖΖ^);/<-Ζ'';Ζ''7ΖΖΖ/;):/.-f ji··a'; ///
C> N-metil-N-metok'sikarbonilmetil-chlor-5 (chlor-2-fenil) 15
3-(etoksi-4 f enil sul f dnil/yi^hiNrpkšIy, 3; /) y c indolin-2 karboksiamidas, į eis-Izomeras.
x Į suspensiją, susidedančią iš junginio, gauto (A)· etape dedama 20 ml metanolio ir 10 ml THF, pridedama 100 mg
Ζζ natrio metilato, paliekama stovėti 7 vai.. šaldytuve. yZ Pridedama Z vandens, neutrali zuo j ama kai i o bisulfato tirpalu ir vakuume išgarinama dalis' metanolio. Po
Z eks trahavimo su AcOEt chromą tografuoj ama ant)aliuminio, paskui išplauna DCM/AcOEt mišiniu (80/20; t.v.).
Gaunama 850 mg produkto, kuris perkristalizuojamas DCM/izoeterio mišinyje. idxZzZZyyyyz//>Z/Z/)'/i/////'x
Lentelė 1
R’r / >/WR/.. K’2 R n RR -r ! ·'. \ . J R R Tirpiklis, lyd.t. C arba IR
Br- CH3O-3/4 F- ch3 ' R. 82-83
RR.·' i R,' R-N-OįOOyOįC^ DCM/izoeteris..
'Čl-Λ i CH3O-3,4 Cl- ch3 'r - - Xr 1 Ar-ArR/II ' -N-OįCiįOO^Hg . R 1: RR64-166 ..-R'- i-.R DC^
cl-rr: CH30-3,4 Cl- CH, . Et KbWiAR<\ αί -N-CHpCBNREt 1 R 128 R R R/ DCM/izoeteris
Cl- 01,0-3,4 Cl- Et· <R Ά'· 1 . -n-oi7ch7oo7ch, r .r· AR''r105RR-ArR· ' DCM/izoeteris
Cl- ch3o-2,4 ;ci-'i A/žaR-IR'· '' -N N-COįCH^C^Hį R' \_7 ^R- 142-143 ; 1 MeOH
ch3o- \Ctį--3,4<:i ;C1-R R·Et<. - · >U;;rR:<VRl/-;Rl^RR-;;RR -N-CIį.OI7007CH, RR,·
Cl- CH3O-3,4 ;ci-/ iPentyl:: -n-ch7ch7oo7ch. R rrR185R-r'RR· ' izoeteris/DCM
Br-. o CK3O-3,4 •A-R; Et 'R·?·'·. R'··'-·'··'' -'-z/R Ri<2Rl^/?lRl.-.il-?Rl/l.Rl -N-CH?CH2CD7CH, '··,. IR(2) A rI'-C
Cl- CH3O-3,4 Cl- 1R= RR· i 1. DCM/izoeteris
Cl- CH3O-3,4 Cl- Pr J -n-ch7oo7ch. 135 R; -b eteris ižo/DCM/AcOH
Cl- CH,O-3,4 Cl- Pr . 1 ••-RR..4: ··';'/ -N-CH^ą-ocįcą < \'y.R 113' R R DCM izoeteris ·
Cl- CH3O-3,4 Cl- Et ' 1 -n-ch7oo7ch, · C'RRrc' 160 ’R izoeteris .
: Cl - R CH3O-3,4 Cl- R A - -N VNH-C024Bu 197-1-98 Ar i
Cl- CH3O-3,4 ; Cl . ://-<[ >-L.C02CH2CiH5 , ..:(--::-:,:../-://3)-+/
IR (1) JDCM) 1740 cm'1 plonas
1680 cm'1 platus
IR (2) (DCM) 1735 cm'1 plonas
1660-1680 cm'1 suskaidytas (3) šitas junginys išsiskiria savo rotacinėmis savybėmis:
“D25 - '-«S'i+.Ž įC^ū',44; chloroformas) .
Lentelė 2
Pavyz- dys R’i il/t|;// ii// -3* /7 - Tirpiklis, lyd. t. °C arba .. //+/: BMR '
33 34 (Brf/ CH,O-3,4 /fi// - ch3 i -N-CH?CO?CH?CrHs. // /:,/: 87-95
35 36 ,/čį-/: CH.p-3,4 Cl- ch3 1 -N-CH?CEįCO?Ciį 100-103 154-157 DCM izoeteris
37 eis ęį-+ CH3O-3,4 Č1-.+ ch3 . //1+Π/+::.'/·///// /,- /// //+/ -N-CąCIįCO/i 140-144 DCM izoe'teris
38 mišinys ei- ch3o-3,4 ;:CH/ . CBj Ei , 222-22S / -N-CH2cH,N-a / : : f f™ i=:-=ri5
39 . .,, 40 / ei- CH3O-3,4 Cl- Et 1 · ;/ ·'-</,/ -N-CH?CH?007CH3 0 BMR BMR 0
4.1 cis Cl- .* CH3O-3,4 Cl- Et 1 -N-O/O/OO^H /.,· 166 DCMizoeteris
42 43 Cl- CH3O-3,4 Cl- z~\ · ,CH, -N /b/ ' - V-/ XCH3 L -/ SU 119 AcOEtizoeteris • 228 MeOH g
44 eis Cl- CH3O-3,4 Cl- ·ιΓ* CH2C6H5 179 gj-CH2CH2N:įg3 / ^DCMizoeteris
/;grC;?/ ///g . -N N-CH2CO2Ei
45 4 6 Cl- CH3O-3,4 / Cl- 109 DCMizoeteris 196 DCMizoeteris '
00/47 48 Cl- CH3O-2,4 Cl- //---/gy'/.'< g/// 134 (iPr)2° 0 ,< - 195 /;/// /DCMizoeteris /
49 c ei- CH,O-3,4 Cl- /Et ./' i -N-C.H,CH?CONH? :/ -/','.,236//// izoeteris - .-
50 51 CH3< CK,-3,4 ei- Et 1 · 'g-..··’·-?·.'// -n-ch2ch2oo2ch, /. /154 ; 0 izoeteris /0/87</'///'- izoeteris
/2 c C1-. /0/0-2, 4 : Ci- gg '<///// ^NH -//,, 194 ; MeOHizoeteris 0
0/3.--c// ei-/ 0/0-3, 4 Cl- iPentyl .··. Ι//·;''·-.'\·^.'^^;-/·>/:···;ί: -N-CH?CH?CO?CH, ///0////195//, / izoeteris/DCM 0
54 55 Br- 0/0-2, 4 ei-y -'-.Et ,/ ' gclc<.//./.<g -Ν-α/Ο/ω2α/ 138-140 izoeteris < t /./--/140//'/.'/:'. o izoeteris
56 57 Cl- 0/0-3,4 Cl- //-' ^—/. //.. 242-245 DCMizoeteris 225 MeOHizoeteris.
: 58 58b Cl-/; 0/0-2,4 Cl- ->θ-Ν(0Η3)2 228 MeOHizoeteris ./.-:221 :'o /' / o DCM/MeOH /
59 59b Cl- CH3O-3,4 Cl- c Et / ·· 7. . 1 7'/' -n-ch2ch2ch2ce/ch3 • 131-134 ( DCMizoeteris 7heksanas 121 DCMeteris/ heksanas e
60 61 ,4 -7' · ” ' -S - ' . ' 7·' · , ' cr- CH3O-3,4 Cl- iBu /7 / -n-ce2ch2oo2ch3 162-166 DCMizoeteris/ y:/.. 130 DCMizoeteris /.(heksanas (;
62 63 ei- CH3O-3,4 Cl- Pr 1 -n-ch2co2ch3 176 izoeteris (DCM . BMR / 7(7;
64-65 Cl- CH3O-3,4 /ei-/ Pr 1 -n-ch2ch2oo2ch., 1 148 izoeteris DCM 122 '.·//.(. izoeteris (DCM -
66 67 Cl- CH3O-3,4 jciC Et 1 -N-CH?OO?CH, BMR 168 :.( izoeteris
68 c ei-/ CH-P-3,4 Cl- iBu 1 -N-(CH?) ?CO?H 1((/:./1 179-182 7( DCM/izoeteris(
69 c 'ei-/ CH,O-3,4 Cl- Et T -N-CH2OO2H 139 /(../ DCM/izoeteris :
70 c ei- CH,O-3, 4 Cl- i; Pr 1 -N-CHjOO-įi 130/, (77/ izoeteris
71 c , . ei- CHjO-3,4 Cl- .. Et 1 -N-(CH?) ,OO.Z.H /. 7 -7 : (/^(((/..(/136//(1..// DCMizoeteris ('
72c ei- CH,O-3,4 ei- 7,Et7 ((-/':( '-7//.7 7 1 -N-Cą-CDNE, /7135((/(/7/(. .' DCMizoeteris ,
73 74 ei- CH3O-3,4 Cl- N \-NHCO->C(CHd 777^7(/7/(7-/ 7/7 (/(/.(/(/197(( :/(:- (/, MeOHizoeteris - /I// 21177 MeOH / -: - -(1
75 c ei- CH3O-3,4 T ·-/ ./. ηκττπ ,
Cl- N T-NH? \ / .· 7 . .· / . hW\ i
76 c Cl- CH-p-3,4. ei- N^~^bNH2 Fumaratas 1 152-156 ( • DCMizo'eteris
76 b 7 76 t Cl- CH3O-3,4 Cl- 71 < — N - 77.CO2CH2C6H5i 777(/h77/· t 137 1 izoeteris MeOH ( 183-185 heksanas
Naudo j ant . aukščiau aprašytus . būdus gaunamas tarpinis junginio (I) sintezės produktas (VI). ·
Gautas junginys (VI) aprašytas lentelėje 1.
.5 -7 '.-.Z. .7 ' / 7 Gautas7junginys. (I) aprašytas lentelėje 2.
Kiekvienam j ungin iui (I), turinei am pakaitalus R’, R ’ 5, R'2 ir NReR? pateikiamose lentelėse nurodytas pirma eis, · o po to trans izomeras, išskyrus priešingus .duomenis.
Pvz. 34. Analizė: išskaičiuota: 7 C.'55,54.7 .*'·&.4,24N 3, 93 /3//.3 rasta: //.·;' f C 55,72 H 4,57 N 3,83 3
BMR spektras prie 200 MHz (DMSO: 2,5 m.d.)
Pvz.34: Fig. 5
Pvz.38: 0,7-1,1 m.d.:m:6H:2CH3(Et) . 2-4 m.d. :m: 17H:2CH2 (Et) , 2CH2-N, N-CH3, 20CH, /
5.2- 5,7 m.d.:3S:1H:H (indolinas)
6.2- 8,2 m.d.:m:llH:OH-aromatiniai junginiai ?
:Pvz/39i-73;O33-l,2;.m/d:./mi3H..:.CH3-IEt);3
3;7' \i-3 ;3/j3534j:'3/į'm7d2.::m':15H;GH23G0;i3OH/(Ėt') ,3'’/:CH^N;/' • 20CH3, CO?CH3 7 > '
5.2- 5,6 m;d:3S:1H:H (indolinas):
/7-6; 2-8,2 m.d.:m:llH:OH-aromatiniai junginiai
Pvz .40: 0, 8-1,'1 m. d. :m: 3H: CH3 (Et): /3/.3- .
2.2- 3,9 m.d.:m:15H:CH2CO, CH2(et) , CH2N,
CO2CH3, 20CH3 '//'.,7 7'';7,<:3
5, 3-5,7 m.d. :2S:1H:H (indolinas) 3-/ '
6,6-8,2 m.d. :m':HH:OH-aromatiniai junginiai
Pvz.63 0,4-1 m.d.; t suskaidytas: 3H:CH2-CH2-CH3
Ė 5 m.d. :m:2H;CH2-CH2-CH3 :3·/:3;3 3'į ·: ' '/
J 2,5-4,4 m.d. :m:H:CH2-CH2-CH3, . NCH2 COOCH,, .3 2OCH, 3 3 .. / ; f
5.,2-5,8 m.d. :s,e.:lH (indolinas) 7 .6,5-8,3 m.d. :m. :11H:OH 7 +3 aromatiniai junginiai
/
Pvz.66 0 prie 1,5 m.d. :m:3H:CHį-CH3 i 2,3 prie 5/8 m.d. :m:CH2 : CH3, 2OCH3, H (indolinas) - 6,1-8,3 m ,'d.: m: 11H: OH + ar omą t in: nch2 cooch3, lai jūnginiai
P/z.75 1,95 m.d. :s,e.:2H:NH2 2,7-prie / 5,3 m.d.:m:12H: 2OCH2 , 2NCH3, H
(indolinas), CHNH2
Pvz.76b aD25=+102 (c=0, 36; chloroformas)
Pvz.76ter “D25=7l58 (c=Q,2; chloroformas)
Ka i kurie : j ųng ihia i pagališradimą aprašyti lentelėje
2,1 naudoj ami gauti kitus junginius pagal išradimą,
pavyzdžiui / junginys.: 41 buvo gautas iš junginio 39,
veikiant pagrindinėje metanolio terpėje MeOH/H2O. Iš junginio 41 gautas junginys' 49, veikiant amoniaku, esant DIPEA ir BOP. /./.-71-. .-/1/j/7-' ·. 1-11ΕΑνΥ2ΌΫ3/16ΐ7ΐ77/ΐ7/ΐ1;·1/ί177/17.'7
N-metil N-(amino-2etii)-chlor-5(chlor-2 fenil)-3 (dimetoksi-3,? 7 // feni-lsulfoni 1)-1-hidroksi-3-indol in-2karboksiamidas, eis-izomeras. /,7...7/1 g j unginio, gauto pavyzdyje 4 9 (žr. lentelę 2) tirpinama 10 ml acetonitrilo ir 10 ml vandens, pridedama 252 mg piridino ir 1 380 mg bis(trifluoracetoksi)j odbenzoio, po 2 vai. plakant. tirpalas regeneruojamas druskos rūgšties tirpalu, ekstrahuojama 'eteriu;, pašarminama . iš t i rpin tu natriu, eks trahuo j ama DCM, ' džiovinama ir koncentruojama. Gaunamas , aliejus..
Gautas produktas Įkristaii zuoj amas eteryj e
Gauta: 150 mg, lyd,t. - 164°C\
PAVYZDYS 77 ' ·': ' 61
N-etil-N-(amino-2 /etil)-chlor-5(chlor-2 ' . fenil)3(dimetoksi-3, 4 fenilsulfonilj-l-hidroksi-3-indolin-2 karboksiajnidas, cis-izomeras.
: 5 . 500 mg junginio '49 tirpinama ;10 ml acetonitrilo, / pridedama 10 ml vandens, 252 mg piridino ir 380 mg bis (trifluoracetoksi) jodo benzolo. Po 7/2 . vai maišant mišinys regeneruojamas druskos rūgšties tirpalu, ( i ekstrahuojama eteriu, pašarminama ištirpintu .natriu, . - ekstrahuojama DCM, džiovinama / ir.'-('/(^'oncsnt'bubj'alria'(.(·-..'
Gaunamas aliejus. Gautas produktas kristalizuojamas 3/////eteryje////:/(: . 5/ --7(-.7:-//
3/3/ ,(5?m3ld0/mg/5dyd./?t/-'/-==/7l640C:'/·/ ///--(.//7-7
15?(3/4 (/(3(/(¾ (--/--^ 5
PAVYZDYS 78. - 5.3((. : 5/75--(/,(( .N-etil N.-[ (1 S) - (etoksikarbonil-1)etil] chlor-5- (chl.or-2- 4
-3//7. - fenil)-3(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil) -l-hidroksi-3- 7 ::-:773:5/:7.3-/ -7/..//..:/. 5-/4,-..-55////,// / ./' /4&· -..--/--.. /-^7--/.:--/3 / , --.7-:520 indolin-2-kar-boksiamidas, cis-izomeras . / / .77(A)(į( N-[ (chlor-2 fenilkarbonil) -2 chlor-5 fenil] N- 3(dimetoksi-3,4 fenilsulfor.il) -glicino rūgšties chlor- anhidridas. //--7./
-(25//7-7(/ / :/47 3(/--7(((33./ - ... ; , ... . - (7/35,(/,.:( 5,. -./
Esant 60 2C temperatūrai 1 vai. šildomas mišinys,.
4(5 kuriame yra 11 g rūgšties, gautos pagal pvz. 10,11 (A) etapa ir 5 g tionilo chlorido 10 ml chloroformo. Aušinama‘/ iki kambario temperatūros, 55 koncentruojama . vakuume, regeneruojama ' vakuume 2 kartus su DCM.
Gaunamas geltonas aliejus, kuris naudojamas sekančiame /
z.--- etape. (4'-?4 -'45
IR: 1800cm-J (C=0) . i
B j j/ /-'B
B) Dichlor-2·', 5 N(dimetoksi-3, 4 B fenilšulfonil) N-[ N' - . . et ii N’-((1S) etoksikarboniletil-1)etoksikarbamoilmetil] amino-2 benzofenonas .
Šis junginys gaunamas pagal J.. Org., Chem., 1985, 50,
945-950. V/-/7< BB- /¾ B
G / Su 10 ml TFA esant 0°C apdorojama ;· 5,15g (L)Boc (NEtjAlaOEt, kad ' pašalinti/ Boc grupę< nKdncehtrudjama10 // vakuume, regeneruojama su 20 ml DCM, aušinama iki -78°C ir pridedama 2 ekvivalentai TEA ir chloranhidridas,
- gautas ankstesniame etape, kuris ištirpintas DCM, · Po 18 vai. kambario temperatūroje ekstrahuojama DCM, plaunama vandeniu, chromatografuoj ama ant siličio, praplaunama , DCM/AcOEt (90/10; ·:·.B/t.v.) . 0 ;B Gautas produktas kristalizuojamas izoeteryje.
Lyd.t.=112°C, m=8g. 0/0B
0 C) N-etii-N-[ (1S) (etoksikarbonil-lj ėtil] chlor-5 (chlor2 fenil.) -3 (dimetoksi—3, 4 fenilšulf onil) -l-hidroks.i.-3indolin-2-karboksiamidas, cis-izomeras. //0/-0
Junginys, gautas ankstesniame etape maišomas /kambario/ 25 temperatūroje 18 vai . su 10 ml THF ir 20 ml /etanolio,
0/ esant/ 1,46 g DBU. Koncentruojama vakuume, nuosėdos regeneruojamos su . - DCM., plaunama vandeniu, koncentruojama ir /produktas chromatografuoj amas' ant aliuminio, plaunantsu AcOEt/DCM(10/91; t.v.) mišiniu. 30 B. ei '?B -^B.b'b-B '/ bB'-b /.(-?'' v - '.'.-''i- e; .-..../,./ BMR: 0-09 m.d..-d suskaidytas: 3H: CB-CH·,
0,9-1,7 ir,.c.:T.:6B:2CH,ietilas)
2,6 prie 5, 8 / m.d.,:m:12H;-' 2OCH3,:/ NCH2y OCH2, \ ' NCH, COCH - . B .
6,1 prie 8,3 m.d.:m:11H:OH-10H aromatiniai junginiai ’
PAVYZDŽIAI 79 ir 80.
N, N-di (metpksikarbonil-2-etil)chlor-5(chlor-2-feriil)» ‘ (dimetoksi-3, 4-fenilsulfonil) -lhidroksi-3-indolin-25 - karboksiamidas; eis- ir trans- izomerai ,
A) N, N—di (met0ksikarbonil-2 eti'l) benzi'laminas
Gaminama pagal J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 3298·.
I ||iB Ji y;
Stiklinėje vonioje aušinamas mišinys iš 107g benzilamino,'200 ml etanolio ir lėtai pridedama 172,2g metilakrilato, ištirpinto .250 ml etanolio. Po 13 dienų kambario temperatūroje vakuume išgarinamas tirpiklis, po to distiliuojama aliejinio likučio dalelės.
Vir.t.=135-140°C prie 0,6 mm Hg, m=30g, IR: 1730 cm'1.
B) N,N-(dimetoksikarbonil-2 etil) aminas
27,'9g amino,, gauto ankstesniame' etape, dedama į 500 ml * metanolio,-sumaišoma su 3 g paladžio ant anglies prie
5% ir 1 vai. apdorojama .slėgimu vandenilyje. Terpė : filtruojama ant 'CeliteR, ' praplaunama metanoliu- ir , vakuume išgarinamas tirpiklis. Likęs aliejus naudojamas sekančiame etape'.
•C) (N, N-dimetoksikarbonil-2 etil) bromacetamidas
Stiklinėje vonioje aušinamas mišinys, kuriame yra 14,3 g amino, gauto ankstesniame etape,' 100 ml DCM ir 10,6 ml TEA, po lašą pridedama 15,-3g bromacetilbromido, · po. to paliekama 48 vai kambario temperatūroje. Ękstrahuojama DCM aplinkoje, plaunama vandeniu,' chromato35 grafuojama ant silicio,' išplaunant . DCM/MeOH' ' (97/3; t.v,). Gautas produktas yra aliejaus pavidalo.
m=15,9g, IR:1650 cm-1 .ir. 1730 cm'1.
D) Dichlor-2' ,5{ N-dimetoksi-3, 4-fenilsulf onil) N-[ (Ν’, ridi (metoksikarbon.il-2-etil) karbamoilmetil] J amino-2
- benzo-fenonas.
14,3g- dichlor-25(dimetoksi-3,4-fenilsulfonamid)-2benzofenono dedama į 180 ml DMF ir porcijomis pridedama l,lg natrio hidrido, po 1 x vai maišymo kambario temperatūroje aušinama ledinėje vonioje ir pridedama 14,3g produkto, gauto ankstesniame etape, ir.paliekama 72 vai. kambario .temperatūroje. Ekstrahuojama* .CCM, plaunama vandeniu, ekstrahuojama, ant .silicio plaunant DCM/AcOEt (9'3/7; t;V.). ' ~m=28,4g, lyd. t. =L30°C
E) N, N-di[ (metoksikarbo'nil-2) etil] chlor-5 (chlor-2fenil) -3 (dimetoksi-3, 4-fen'ilsulfonil) -l-hidroksi-3Yo/Y/YSindof'irrZY^ĖiYolcšid^idąsjs^
0°C temperatūroje sumaišoma. 12' g junginio, -.gauto: ankstesniame etape, ir 0,930 .g natrio metilato ištirpinto 150 ml metanolio, maišoma per naktį kambario temperatūroje. Reakcijos 'terpė , neutralizuojama,: pridedant 5% KHSO4,- tirpiklis išgarinamas vakuume, likutis chromatografūojamas ant aliuminio, išplatinamas iY://;Y/;:prpd:ųktp//7kuį:iš/lkristiiiZUdj amas me tanpiyjei jY;Y j/ .3υ'ι>;/:Υ7';/υ/;?|υυ/||ο «'γ ' y/· y
F) N, N-di[ (metoksikarbonil-2)etil] chlor-5 (cfilor-2. fenil) -3 (dimetoksi-3, 4-fenilsulfonil) - l-h.idroksi-3- .
35'//n'//indolihYY-karbokšiamidas,;/tr'ans-i2omėras^;/;;/'Y;./' 65
Tęsiant ankstesnio etapo chromatografiją, atliekamas išplovimas su /DCM/MeOH /(9,5/0,5; t.v.). Gaunama 1, 82 g trans-izomero, kuris kristalizuojamas izoetėryjet 7>·.//eavyzdžiai'/bi^^ /. / /// . 7// /./-,///.
((2R) karbainoil-2 tiazolidinkarbo'nil) -2-chlor-5Įchlor-2 10 fenil)-3-(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-3indolinas, cis-izomeras; du junginiai ir transizomeras.
A) (L) tiazolidihkarboksiamidas-4
15'7'7//7/' '/ 7 7//-/;/'7'///;7/):-/--.: /7-///7//'/ //-//// . Šis junginys gaminamas pagal J. Med. Chem., 1981, 24,
..://7/7^92/7//'
B) Dichlor-2’ , 5[ N-(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)N-(((2R) karbamoil-2)tiazolidinkarbonilmetil)] amino-2:-bsnzofen©nas^: ,./n---';Šis junginys gaunamas įprastu -būdu iš rūgšties, gautos pagal pavyzdžių 10,11 (A) etapą.
-/f//://../;..//'/7/./’/ A·-;7'7 //¾ ' /
7/7 /7 lyd. t. =125°C po kristalizacijos seteryje.
C) ((2R)4mrbambil/2/tiazGĮ -2-^chl or-5 (chlor/- /// 2+iehįI) -73 (dimetofcsi30 /indolinas. ”
4, '3g produkto, gauto (B) / etape-ciklizuoj ama ?0 ml MeOH 7 kambariobe e, daiyyaujant Ig /^ ;j/a^ vandeniu ir DCM, nusodinama, /plaunama KHSO4,' džiovinama ir koncentruojama. Chroma' tografuojama ant aliuminio, praplaunama/DCM/MeOH /{97/3; t .v.). Gaunama 1,5g cis-junginio (dviejų diasteroizo66 merų mišinys}, po to 1 g- trans-junginio (dviejų diasteroizomerų mišinys}.
a} Cis-frakcija kristalizuojama su MeOH/DCM, kad būtų *· »
- gauta-s junginys cis-1.
Lyd.t.=176°C po kristalizacijos eteryje. aD=+57 (c=Q-, 1; chloro formas }'.
b) Ankstesnio produkto kristalizacijos tirpalas chromatografuojamas ant silicio* praplaunamas AcOEt/DCM (30/70; t.v.} mišiniu.
Junginys ei s-2 gaunamas per kristalizuojant eteryje.
isi, 'Zi2®®®®®O®®®®®S®®®l®®i®®®Sx3®®
Lyd. t .=205°C .
aD=-185 (c=0,3, chloroformas)
c) trans-frakcija (2 diasteroizomerų mišinys) i yra perkristalizuojamas izoeteryje.
Lyd..t=17'0°C ’
PAVYZDŽIAI 84, 85-, 86 ir 86b. ChlOr-5(chlor-2 fenil)-3(dimetoksi—3,4 fenilsulfonil)-! hidroksi-3 (N, N-(2.S) dimetiltiokarbarnoil—2 piroLidinkarbonil)-2 indolinas, cis-izomero· du junginiai, transizome.ro du junginiai.
A) (L)N, N-dimetil (Nr-Boc)proli.nt.ioamidas
Šis junginys gaminamas pagal J. Med. Chem., 1989* 2178.
Į toluolo anhidridą esant 80°C per 4 vai.., kaitinant pridedama 2,36 g N, N-dirnetil~(NT-Boc} prolinaraido, esant 2,3g Lawes:son reagento. Po 24 vai. tirpiklis . 67 // .
.išgarinamas, pridedama izopropanolio. Nusėdus likučiams · išgarinamas izopropanolis ir chromatografuojama ant· silicio išplaunant ' heksanu/AcOEt(30/70; t.v.). Gautas produktas . perkristalizuojamas šaltame - DCM/izoeterio . y- y ''-5 ; y
B) Dichlor-2’,5[ N-(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)N-((2S) amino-2-benzofenonas. - .
3g produkto, gauto ankstesniame etape tirpinama 10 ml ‘DCM esant 0°C, apdorojama 2 vai 10 ml TFĄ. Išgarinama 15 ’ iki sausumo, po to esant 0°C pridedama 20 ml' DCM, 6,1 g ' rūgšties, gautos ' (A) .etape (pavyzdžiai 107.11) .ir · neutralizuojama 3g DIPEA-. 5,15g'BOP dedama į' ankstesnį tirpalą esant 0°C 30 min., išlaikoma' neutraliame pH, pridedant DIPEA ir maišant 3 vai. esant 055 Po nakties kambario' temperatūroje ekstrahuojama įprastu būdu, po to chromatografuojama ant silicio, išplaunant
DCM/AcOEt(85/15; t.v.). Gautas- produktas perkristalizuojamas izoeteryje.
Lyd., t. =182-1855 “D=-72(c=0,32, chloroformas).
C) Chlor-5(čhlor-2-fenil)-3(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-1hidroksi-3(N, N- (2S)dimetiltiokarbamoil-2 pirolidinkarbonil)-230 ' indolinas (cis-izomeras: 2 junginiai, trans-izomeras: du junginiai).
3,8g -junginio, gauto ankstesniame etape, tirpinama 15 ml DCM ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 36 vai., esant · 850 mg DBU. Gauti' įvairūs izomerai atskiriami nuoseklia chromatografija ant silicio.
a) su DCM/AcOEt(85/15; t.v.) išplaunama gautas dviejų diasteroizomerų eis-junginys. ' Mažiausiai tirpus diasteroizomeras- dukart kristalizuojamas DCM/i2.oeterio/MeOH mišiniu, po- to perkristalizuojamas minimaliame
- DMF kiekyje esant €0°C, po to pridedama du tūriai etanolio. ' ,
Lyd.t.=270°C t ' ' , aD=-278 (c=l, chloroformas} lllilSSSIi^
b) ankstesnio -mišinio kristalizacinis tirpalas regene— : ruojamas, o- antras' cis-diastęroizameras ..kristalizuojamas DCM/izoeterio mišiniu. J 15 Lyd.t.=249-251-C - · * '/ ' · / -'j ‘ - aD=+42(c=0, 22, chloroformas)
c) ankstesnės chromatografijos frakcijos taip pat kaip -motininis frakcijų a) - ir b) kristalizacijos tirpalas sujungiamos ir atliekama nauja chromatografija ant silicio, išplaunant heksano/AcOEt (20/80; ’ t., v.} mišiniu. Pradžioje izomeru©jama frakcija, kuri tris kartus buvo pėrkristalizuota iš DCM/izoeterio mišinio ir, pašalinama neištirpusi medžiaga ' ant popieriaus tarp kiekvieno parkristai i žavimo. Tokioj- būdo /gaunamas -trans-1 ' izomeras.. ’ - Lyd.t.=191-193oC />=+74,5 (c=0,2, chloroformas) iiSfSliSils^
d) antroje frakcijoje . yra trans-2 izomeras, kuris perkristalizuojamas iš DCM/izoeterio . ,mišinio . ir kristalizuojamas iš l/'3 molio izoeterio. ·
Lyd. t.=17Q°C .“D=-266(c=0,14, chloroformas)
( <
PAVYZDŽIAI 87, 88, 89.
{(2S)Karbamoil-2-piroiidinkarbonil)-2-chlor-5-cikloheksil-. ' 3 (dimetoksi-3., 4 fenilsulfonil)-1 hidroksi-3-indolinas, (eis5 · izomeras: 2 junginiai, trans izomeras)
A) Chlor-5[ N- (dimetoksi-3, 4-feniisulf.onil’) amino] -2-cikloheksilfenonas. ·
24 vai. kambario temperatūroje maišant paliekamas mišinys, susidedantis iš --35,6g amino-2 chlor-5 cikloheksilfenono ir . 39,5g dimetoksi-3 j, 4 fenilsulfonil chlorido, ištirpinto 340 ml piridino. Tirpiklis išgarinamas vakuume, ' plaunama vandeniu ir -rūgšties tirpalu (HCl 0,5 N). Gautas produktas kristalizuojamas etanole.
Lyd.t.=135°C, m=56,1 g .20 B)( (B-benziloksikarbonilmetil-N-dimetoksi-3,4' fenilsulfonil) amino]'—2-chlor-5-cikloheksilf enonas.
Porcijomis dedama o3,2g natrio -hidrido Į 52,6 junginio, gauto ankstesniame etape 520 ml DMF ir maišoma 1 vai.
. kambario temperatūroje- Po atšaldymo ledinėje vonioje . po lašą pridedama 21 ml benziloksikarbonilmetil bromido
-ir paliekama maišant 24 vai. kambario temperatūroje. Tirpiklis išgarinamas vakuume ir -regeneruojama vandeniu. Ekstrahuojama DCM' ir -plaunama vandeniu.
Gautas produktas naudojamas sekančiame etape.
C) N-(chlor-4-cikloheksi.lkarbonil-2) fenil, N-(dimetoksi3,4 fenilsulfonil) glicinas.
3-5 Gautas ankstesniame etape .junginys .patalpinamas į vandenilio aplinką (1 atm) su 3,9g 5% paladžio ant / anglies 700 ml acto rūgštyje./ Ręakcijgs / pabaigoje paladis filtruojamas su CeliteR. ir . praplaunama karšta acto rūgštimi, tirpiklis išgarinamas -vakuume ir regeneruojama vandeniu. -Ekstrahuojama DCM, plaunama vandeniu, - po to koncentruotu EaHCO3 tirpalu. Gantas . ‘ likutis- chromatografuo j amas ant silicio, išplaunant DCM/MeOH (97/3; t .v:} mišiniu/ Gautas produktas kristalizuojamas etanole.
Lyd. t. =160°C, m=22,4.
D) Ghlor-5[ N- (dimetoksi-3, -4-fenilsulfonil) -N- ((23) karbamoil2-pirolidinkarbonilmetil)} amino-2 cikloheksilfenonas.
0°C temperatūroje atšaldamas mišinys, kuriame yra 9,92g rūgšties, gautos .ankstesniame .etape, 3g (1) protinamidn chlorhidrato ir 3,5 ml DI'PEA 75 ml
Pridedama 8,84 tirpalu,, druskos g BOP, ištirpinto DCM ir išlaikoma pH, pridedant DT'PEA. 24 vai. išlaikoma kambario temperatūroje. Terpė ekstrahuojama su DCM, plaunama koncentruotu KaHCO3 druskos tirpalu, 5% KHSQ4 tirpalu ir vėl tirpalu.' Chromatografuo j ama ant silicio, išplaunama DCM/MeOH (96/4; t.v.) mišiniu.. Gantas produktas kristalizuojamas rzoeteryje.
Lyd. t.=HQ°C, m=7,3g.
aD--53, 9 (c=l, chloroformas)
E) (2S) (Karb.amoil-2-pirolidinkarbonil)-2-chlor—5-cikloheksil-3(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-330 indolinas/ cis-izomeras (du junginiai), trans-izomeras.
5,9g junginio, gauto ankstesniame etape .maišoma prie 0°C 48\val. su 1,67g DB(J 60 ml metanolio. Tirpiklis išgarinamas vakuume, pridedama vandens, ekstrahuojama . 35 DCM, praplaunama 5% KHSO4 tirpalu. Chromatografuojama ant aliuminio, plaunant DCM/MeOH (98/2; t„V.) mišiniu.
a) mažiau poliarinėje frakcijoje yra du cis-izomerai7Ši frakeij a perkristalizuoj ama metanole./ Tokiu būdu gautas cis-1 junginys yra gryninamas HPLC..
Lyd. t^ = 1/85 °Č ' /.,'/// ?
Motininio tirpalo .perkristalizavimu iš MeOH gaunamas antras junginys (cis-2). Švarumas' HPLC: 75% (jame yra 25% cis-1). .
Lyd'. t.=132°C
b) labiau poliarinėje frakcijoje yra trans-izomeras, išoriškai vientisu pavidalu, gautas perkristalizavus iš metanolio.
Lyd.t.=240°C “D=-55,l (,c=l, chloroformas)”
PAVYZDYS 89b.
((2S)Karbamoil-2-pirolidinkarbonil) -2rchlor-5-cikloheksil3-(dimetoksi-3, 4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-3-indcįinas, /©. -/,/7,'i·. </·:.’ ../j 7-, y '7 A- ,-//7- /-77/ '..'77 ·,'.//7 .'7·,'·’ ;.·/; . //'·/;' /' '.· .
cis-izomeras (du junginiai), trans-izomeras.
Naudojant būdą, 'panašų į aprašytą Pvz. 87, 88,' 89, gaminamas junginys, analogiškai serijai (D) prolinas.
Junginys, gautas po kristalizacijos MeOH/DCM mišinyje turi trans-konfigūraciją.*
Lyd.t.=238°C aD=+164 (c=0, 245; chloroformas/metanolis, 3/2;-t.7
Junginio BMR 'spektras'aprašytas /ankstesnio/ pavyzdžio (E) etapo b skyriuje./ / . 1^2,..7/7.77
PAVYZDYS 90 '//i··/· X,·. 7
Chlor-5(chlor-2-fenil)-3-(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)1[ (2S)(N-metilaininokarbonil) -2-pirol idinkarboni 1] -25 hidroksi-3-indolinas, cis-izomeras.
9z.O mg junginio, gauto pvz. 28 maišant dedama. į .20 ml DCM, kur yra 371 mg BOP, po 15 min. per 10 min. 1 įpurškiamas monometilaminas ir dar 30 min. maišoma.
Regeneruojama vandeniu, nusodinama, plaunama kalio bisulfatu, natrio karbonatu, džiovinama ir ,Λ.Ι'ς^νίρη,όρηΙ.Ιύρ^άιή^/^ίί/Χ^ίΐβνΡΚίόώΜίΡρΙ^.ίρρ jąrttap;;:ąht7šiXidiO.;;;'i praplaunant DCM/MeOH(97,5/2,5; t.v.) mišiniu.
Surenkamas : gautap>77loduktąš7:///lųrrs kristalizuojamas /' izoeteryje/DCM.
m=750 mg, Fc=178°C.
(c--0, 3, chloroformas) . · , '
Veikiant kaip aprašyta pavyzdžiuose 27-31 ir 90 ir naudojant (L) prolirto darinius (išskyrus priešingus nurodymus), gaunami' kiti junginiai (VI) tarpinei sintezei (I) pagal išradimą. . .
Junginiai (VI) aprašyti lentelėje 3.
Junginiai (I) aprašyti lentelėje 4
/^6 -N X Lyd.t°C '/’··'· -7-/ «D25 :++./'· (chloroformas)
CH3O-3,4 (D) -N • hA- +//:S r nh2 +45 c=l,015 • '7 ' '· · - /4
CH3O-3,4 , -Z- J-Ji ΐ«· — ch3 .161-163 /+7.7++,:, DCMizoeteris -70,8 c=0,48
CH3O-2,4 coock3 ; :++7:-7//1457148+7+ //+/+/7 -17,5 c=3,36
CH3O-3, 4' /~Ί -N H··^—— COOCH- //+/=110'+++/+.+++++:+':++:. /: DCM/izoeteris
CH3O-3,4 -N ch2cooch3 ./+-./:/--+-//-/14.8+/.++++//+/+:+ izoeterįsMęOH -/ .. -+'+.:-+.' / - +' +
PAVYZDŽIO 107 junginys yra enantiomeras iš PAVYZDŽIO 106.'
PAVYZDŽIO 108 junginys buvo gautas pagal PAVYZDĮ 28, veikiant hidrokšilamino chlorhidratą DMF· terpėje ir aktyvuojant reagentu BOPesant DIPEA.·
Kai kurie junginiai pagal išradimą, aprašyti 4 10 lentelėj e, naudojami / gaunant , kitus · junginius. Taip, /pavyzdžio 799 junginys leidžia gauti pavyzdžio 101 junginį, po to pavyzdžio 103/ junginį, ir galiausiai pavyzdžio 104 junginį. 15
PAVYZDYS 109..
b ((2S,4S)azid-4-metoks ikarbonil-2-pirolidinkarboni1)-2chlor-5 (chlor-2-f en-' 1) -3 (dimetoksi-3, 4- : fenil sulfonil) 5 . l-hidroksi-3—indolinas, cis-izomeras.
A) Dichlor-2’, 5-[ N-(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-N-((2S,4R), hidroksi-4metokslkarboni.l-2 pirolidinkarbonilmetil.)] amino-2benzofenonas.
10
0°C temperatūroje 150 ml . DCM šildoma 15g rūgšties, gautos pavyzdžių 10,11 (A) etape' ir 6, 25g (2S,4R) e hidroksi-4 metilprolinato chlorhidrato, esant 7,4g DIPEA. Po lašą 30 min. laikotarpyje pridedama 12,7g BOP tirpalo 30 ml'DCM ir DIPEA kiekis, reikalingas tirpalui — neutralizuoti. Po nakties kambario temperatūroj.e įpras tu būdu e ks t r ahuo j ama ir· chr omą t ogra tuo j ama ant ’ /,ū· silicio, išplaunant DCM/AcOEt(60/40; t. v.) .Gautas t. produktas kr is tai i zuo j amas DCM/i zoe ter i o mišiny j e r -j <r.
Lyd.t.=128-131°C aD=+8,5(c=0,38, chloroformas)
B) Dichlor-2’,5-[ N-(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-N25 ((2S, 4R)meziloksi-4metoksikarbonil-2-pįrolidinkarbonilmetil)] amino-2-benzofenonas.
2g junginio, gauto ankstesniame etape, esant 0cC tirpinama 10 ml DCM. Pridedama 550 mg trietilamino, po p to 550l mg metansul f onilchlorido ir '20 vai.. laikoma 0°C , temperatūroje. Pridedama vandens, plaunama C.5 N.
.. · chlorhidrato // . tirpalu, vandeniu, natrio . bikarbonato , tirpalu, džiovinama ant magnio sulfato, išgarinama.
p Gautas aliejus naudojamas sekančiame etape.
b.,· ;ū ?.btp,pb. 7,.....7. ' / ' / ' .
C)[ N-( (2S, 4S) azid-'4-metoksikarbonil-2pirolidinkarbonilmetil)-N-(dimetoksi-3,4fenilsulfonil)] -amino} -2-dichlor-2’,5-behzofėnonas
97 eis ei ch3o- 3,4 -N ίΐ,,,λ- CO1 rcr37 ,, -214 c=0,32
98 eisi j/Cl// /Of 7/ B -ii H»..\— CH^i . · L. cooch3 105-115 DCM/izo- eteris +174,6 c=0,3
99 eis 2 100 trans 1 - 101 trans 2 175 . DCM/izo- /Bėtferiš.B: ' 177 DCM/izo- eteris -214,6 c=0,3 -155 c=0,2 +95/2 c=0,2
102 eis 1 Cl ch3o- 3,4 ' -N·' H7' CH , COOH· U,. - ' 135 izoeteris -162
103 eis 1 Cl ch3o- 3,4 -N H — 7//»/ch; ,conh2 :/7:747://// ' DCM/izo/:ętėuiš;: -167 c=0,4
103 b. eis 1 eis 2 ei ch3o- '3,4 -N ČH ? CONH?
104 eisi Cl ch3o- 3,4 Z -N ' H ‘j— CH? nh2 210· ETERIS .1 -177,5 c=0,2
104 bis' eis 1 eis 2 Cl ch3o- 3,4 -n čh2 NH0 -
///:105:/: 106 ; /0%// -/-:-0///:. CRp- 3,4 / -N cor • j Ψ 4H-, : 200 EtOH 215 MeOH B -195 c=0,2 +i27:c=0,2
107 ' ch3 0 CH3O3,4 ' (D) -N ČC ? 198 -63,? - c=0,117 (CHC13/MeO' H 8/2v/v)
108 yci® žOzBl CO? jh2. 274. DCM/MeO H -225 c=0f372 (CHC13/MeO H 8/2v/v)
108 bis eis Cl ch3o- 3,4 / -N CON ΗΌΗ ’ -198,7 c=0,24 .
g produkto, gauto ankstesniame etape, šildoma 18 vai. prie 80-90°C 60 ml DMSO, dalyvaujant' 2,7g natrio azido„ Išpilama į vandenį, ekstrahuojama etilacetatu, plaunama vandeniu, džiovinama ir chromatografuojama ant , silicio, išplaunant heksano/AcOEt (50/50; t. v.,) mišiniu. Gaunamas aliejus (lOg).
aD=-25,5 (c=0,39, chloroformas·, T=26°C)., 10 t
D)- ((2Sj 4S) azid-4-metoksikarbonil-2-pirolidink('įrbonilj 2-chlor-5(chlor-2-fenil)-3(dimetoksi-3, 4fenilsulfonil)-l-hidroksi-3-indolinas, cis-izomeras.
3,38g produkto, gauto ankstesniame etape, ciklizuojama įprastose sąlygose, esant DBU. Gautas produktas perkristalizuojamas DCM/izoeterio mišinyje.
m=755 mg, Lyd.t=200-202°C aD=-176 (c=0,21, chloroformas, Te26°C - '
PAVYZDYS 110. ‘ .
[ (2S,4S)(N-benziloksikarbonilrN-metil)amino-4- Z metoksikarbonil-2-pirolidinkarbo-nil] -2-chlor-5(chlor-2 fenil)-3 (dimetoksi-3,4 fenilsulfonil)-l-hidroksi-3indolinas,. cis-izomeras.
A) N-Boc-hidroksi-4 prolino metilo esteris..
Pirmiausia gaminamas (2S,4S) hidroksi-4 prolino metilo esterio chl.orh.idratas.
19g to junginio, suspensijos pavidalu dedama į 100 ml
THF, pridedama 22, 9g (Boc)20, atšaldoma esant 0°C. Po lašą pridedama 21,2g trietilamino, ištirpinto 25 ml THF, maišoma 12 vai. esant 0°C ir 4 vai. esant -60°C. Pridedama vandens, ekstrahuojama etilacetatu, plaunama vandeniu, 4 kartus kalio bisulfato tirpalu, vandeniu, sūriu vandeniu. Išgarinamas ir atskiriamas aliejus (21,6 g), kuriame' yra nedaug (Boc)20.
B) (2S,4R)N-Boc-meziloksi-4 prolino metilo esteris. .
20. Tirpalas, susidedantis .iš 22,9g produkto, gauto ankstesniame etape, ištirpinto 250 ml DCM aušinamas iki 0°C. Po lašą pridedama 22, 9g mezilo chlorido 10 ml DCM, po to po lašą 9, 4g trietilamino, ištirpinto 100 ml DCM i'r per naktį paliekama nusistovėti.. Išgarinama -iki sausumo, pridedama vandens, ekstrahuojama su AcOEt, plaunama vandeniu, sūriu vandeniu ir džiovinama ant magnio sulfato. Po naujo išgarinimo gaunamas aliejus, kuris naudojamas sekančiame etape.
C)(2S,4Š)N-Boc-azid-4 prolino metilo esteris.
Šis_.junginys gaunamas iš junginio, gauto etape (B) . 70 ml DMSO '.tirpinama 15,2g N-Boc-mezilokši-4 .prolino metilo esterio ir šildoma esant 9O'°ę 5 ' vai., dalyvaujant 3,05g natrio azido. Aušinama, plaunama vandeniu, ekstrahuo j ama- AcOEt., vėl plaunama vandeniu, sūriu vandeniu, džiovinama ant magnio sulfato. Gautas aliejus valomas chromatografuojant ant silicio;
//.=// 2.^hpLėuhant/AcOEt/hėksano{40Z60r,/t,v.j, mišiniu// /3//( aD=-37,8(cfO; chloroformas).
Literatūros duomenys: D=-36,6{c=2, 8; -chloroformas) D. J. Abraham ir kt., J. Med. Chem., 1983, 549,-26.
D)(2S, 4S)N-Boc amino-4 prolino metilo esteris.
8,45g junginio, gauto etape (C) . tirpinama 100 ml metanolio, pridedama 500 mg 10% Pd/C ir hidrogenizuojama esant 40°C 1§ vai. Filtruojamas- katalizatorius, išgarinama 1/2 metanolio, pridedama 100 ml 0,5 N 'HCl, po to išgarinamas metanolio likutis ir pradinis produktas, kuris nedalyvavo reakcijoje ekstrahuojamas su AcOEt. Vandeninė' fazė apdorojama natrio- karbonatu ir frakcija, turinti galutinį produktą (m=4,35g) ///:/://=/ėkštrahuo j atoa/su/: AcOEt /==-'
E) (2S, 4S')N-Boc{N’-benziloksikarbonilamino)~4 prolino = -'=/ //metįię/fes=beris.//'=/=..-=='==-=. ' /=;=//3;t/;.:0'///rv/:'=/?:/..//' --./,:,// -//3.-//
Žaliavos produktas, gautas ankstesniame etape, tirpinamas 15 ml eterio ir 15 ml DCM esant 0°C. Pridedama 2,3 g DIPEA, po to 3,03 g benzilo chlorformiato 5ml DCM per 70 min. esant oC. Po 3 vai. vakuume kambario temperatūroje ·išgarinami tirpikliai, pridedama vandens ir etilacetato, organinė fazė plaunama nuosekliai kalio sulfato tirpalu {3 kartus), vandeniu {3 kartus), natrio karbonato tirpalu (3 kartus), /andeniu {3 kartus), sūriu vandeniu. Chromatografuo j ama ant silicio, išplaunant heksano/AcOEt (40/607/ t.V(j=:mišlhiu,/=/kad:gauti/:r-ė.ikiamą/produktą. / aD=-/l 6/4 (c=0,3/ chloroformas) .35
5,/// ///ΰ/δΟ///);/^/..//· .':/'/.<
F) (2S, 4S)N-Boc(N*-benziloksikarbonil-N’-metil)amino-4 prolino metilo esteris.
2g junginio, gauto ankstesniame etape, tirpinama 20 ml
5' ' V·.·· V .· ·.. .--,.6 ' ' 7 Λ,'.
DCM esant 0°C argono atmosferoje, dalyvaujant 2,25g metilo jodido. .Porcijomis pridedama 170 mg 80% natrio hidrido, maišoma 90 min. esant 05. Ekstrahuojama vandeniu ir etilacetatu; organinė fazė plaunama vandeniu,- paskui sūriu vandeniu. Chromatografuojama ant silicio, plaunama heksano/AcOEt(50/50; t.v.) mišiniu. Gaunama—b, 55g produkto.
aD=-38,8(c=0,38, chloroformas)
G) Dichlor-2 *, 5[ 2S, 4S)N-(dimetoksi-3., 4-fenilsulfonil)N((N’-benziloksikarbonil-N’-metil)amino-4 metoksikarbonil-2)pirolidinkarbonilmetil] amino-2 benzofenonas.
Šis produktas gaminamas įprastais būdais.
“D=-22,4(c=0,37, chloroformas).
H) [ ( (2S, 4S)N-benziloksikarbonil-N-metil) amino-4 met.ok25 sikąrbonil-2-pirolidinkarbonil] -2' chlor-5(chlor-2 fenil)-3(dimetoksi-3,4 fenilsulfonil)-1 hidroksi-3indolinas, cis-izomeras.
Šis produktas gaunamas ciklizuojant su DBU įprastais būdais. Gauti kristalai kristalizuojami DCM/izoeteryje.
Lyd.t.=1295 ' aD=-129(c=0,321, chloroformas)
Izomerinis. švarumas HPL.C yra 99%/ j +/J^ gauti pavyzdžiuose 109 ir 110 yra naudojami gauti junginius pagal išradimą, aprašytus 5 lentelėje.
» .....
Pavyzdžio , 112 junginys duoda galimybę vėliau gauti 5 . pavyzdžių 115 ir 116 junginius, aprašytus 6 lentelėje, o'pavyzdžio 114 junginys duoda galimybę gauti pavyzdžio
116b junginį.
Pavyzdžio 116b junginys' gali būti gautas arba 10 pertvarkant pavyzdžio 114 junginį,' arba iš (2S,4S)N-Boc dimetilamino-4 prolinamido, kuris gaunamas tokiu būdu:*
1) gautas metilo(2S,4S)N-Boc amino-4 prolinatas iš metilo (2S,4S)azid-4 prolinato pagal T. R. Webl, J. Org. Chem., 1991, 56, 3009.
2)(2S/4SD)N-Boc dimetilamiho-4 metilo prolinatas.
4g gauto 1) junginio tirpinama 50 ml acetonitrilo, pridedama 12,8 ml 30% formalino, po to per 5 min. 3 g vai pridedama acto Po 3, vai. acetonitrilas //++/: ·'. ' /+ i<(7/J/3//+/\<7;/+++-;//'+//// /jV3 + ' j?//'//kalio karbonatas ir natrio cianoborhidrido. Po rūgšties, kad pasiekti pH 6 + /++ .+.://'+':'*/·+/ /./'/ /+//;/' + + + ./''':'';·+:'.+ //.//+(·''3/·+/// //' išgarinamas, pridedama vandens, kietas natrio chloridas ekstrahuojami keturiais etilacetato tūriais. Organinė fazė išgarinama, likutis tirpinamas IN’ druskos rūgšties tirpale ir ekstrahuojamas su AcOEt. Pridedama kieto natrio karbonato, po to kieto natrio chlorido į vandeninę fazę ir ekstrahuojama su AcOEt. Po išgarinimo likutis chromatografuojamas su silikageliu, išplaunant DCM/MeOH($5/5; t.v.) mišiniu. Gaunamas kietėjantis aliejus'..·' m=2,lg
LT3064JB +//++ / : :+/+:82:/:
Lentelė 5
Pavyzdys Rg · “D(chloroformas)
111 eis -NH2 -189,6 c=0, 4
112 eis -NHCOOCH2 J . -174 c=0,24
113 eis -NHCH3 -152,6. c=0,28
114 eis . -N (CH3)2 ’ -191 c=0,19
IR (DCM) :1755 cm-1, 1695 cm-1 /+/' v' ;/·+.' +: y y./+/./.-+ +/:-/+/+ y./ +.'/':/<// ++7 +7-./-+.;/. y·/; -+/+7-+ -.++/:: /-//++/+ //+//;+ 7: -77/ + ^/-///.. ·: /yy 7/ --7+/:+++/ // ·/ 7y+: +-++-/-:
3) 534g esterio, gauto pagal 2), tirpinama 4 ml MeOH ir 48 vai. kambario temperatūroje apdorojama 116 mg natrio šarmo,- ištirpinto 1 ml vandens. Parūgštinant 0,5 N druskos rūgštimi iki pH 3,5 išgarinama iki sausumo. Likutis džiovinamas aceotropiškai, esant benzolo (5 kartus), .paskui džiovinama vakuume 8 vai. Pridedama 2 ml DMF ir 3 -ml DCM ir aušinama iki 0°C. Pridedama 865 mg BOP ir DIPEA, neutralizuojant reakcijos «terpę? Po 15 min. du kartus ;per 30 min. įpurškiamas du-jinis amoniakas./ Po 2 vai. kambario temperatūroje išgarinamas DCM, pridedama karbonizuoto vandens, natrio chlorido, paskui ekstrahuojama 4 tūriais AcOEt. Po išgarinimo likutis chromatografuoj amas ant silicio. ‘ Išplaunamą DCM/MeOH/NH,OH (8 4,5/15/0,5; t.v.), gauta kieta 'medžiaga (m=l85 mg) perkristalizuojama DCM/izoeterio
Fc=183-186°C /. //' ®D=-63,1{c=0,24/ chloroformas)
Lentelė
Pavyzdys “D(chloroformas)
115 eis -NHCOOCHg^-^ -151 c=0,27
116 eis 7/.717// -NH27''/;'/'/<'.//7' -161,4 c=0,26
116 bis eis 7/7 '///-N (CH,) ?^//>/77./
PAVYZDYS 117.
N-(karboksl-2 etil)-N-etil(chlor-2 fenil)-3-chlor5(dimetoksi-3,4 fenilsulfonil)-1 hidroksi-3 indolin-2 karboksiamido cis-izomero dekarboksilinimas
Į 20 ml THF argono terpėje dedama 630 mg junginio gauto pavyzdyje 41, po to pridedama 101 mg N-metilmorfolino esant -15°C ir 118 g izobutilo chlorformiato. Po 5 min.
maišymo pridedama 127 mg N-hidroksipiridin-2 tiono, 101 mg TFA ir maišant išlaikoma 15 min. prie -15°C, po to pridedama 900 mg tretinio butilmerkaptano ir išlaikoma kambario, temperatūroje. Po to reakcijos terpė -1,5 vai švitinama Tungsteno' lempa (150 W) . Terpė koncen- truojama, plaunama -vandeniu, 'ekstrahuojama DCM, džiovinama ir koncentruojama. Likutis ehromatografuojamas ant silicio, išplaunant DCM/AcOEt (95/5; t.v.) mišiniu.
m=300 mg,- Lyd.t. =21.5°C.
Šis· junginys panašus į. pavyzdžio 125 junginį, .aprašytą paraiškoje Europos patentui EB 469984. Jis turi cis15 konfigūraciją’apie indolino 2,3 jungtis.
PAVYZDYS 118.
((2R)karboksimetil-2-pirolidinkarbonil)-2-chlor20 5(chlor-2-fenil)-3 (dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-1 hidroksi-3-indoliho cis-izomero dekarboksilinimas.
Veikiama kaip ankstesniame pavyzdyje, pradiniu produktu naudojant junginį, gautą pavyzdyje 102. Gautas . produktas perkristalizuojamas'DCM/izoeterio mišinyje.
Lyd.t.=215-220°C aD=-214,5(c=0,2, chloroformas)
Šis junginys tai ((2S)metil-2-pirolidinkarbonil)-2chlor-5(chlor-2-fenil)-3(dimetoksi-3, 4 fenilsulfonil)- l-hidroksi-3 indolinas, cis-izomeras.
' V ' ////<7-7.7· 85 /'7/. ' 7 — — 7///7:/7/'
PAVYZDYS 119.
(Karboksi-2-pirolidinkarbonil)-2-chlor-5(chlor-2fenil)-3(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-l-hidroksi-35 - indolino cis-izomero dekarboksilinimas.
Veikiama kaip ankstesniame pavyzdyje, pradiniu produktu naudojant ' junginį, gautą pavyzdyje 28. Gaunamas produktas -perkristalizuojamas izoeterio/DCM mišinyje.
Lyd.t.~263°C aD=-201,5(c=0,2; chloroformas)
Šis junginys - tai pirolidinkarbonil-2-chlor-5(chlOr-215: - fenil)-3(dimetoksi-3,4-fenilsulfonil)-1-hidroksi-3indolinas, cis-izomeras.

Claims (5)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Indolino su amidine funkcija dariniai struktūrinės formulės.;
    (CH2>
    (I)
    R<
    kurioje - Rr tai halogeno -atomas, alkilas C1-C4., hidroksilas> alkoksilaš C^-C^, benziloksigrupė, ciano grupė,.trif luormetilo grupė, nitro grupė arba amino grupė; ,r ·
    - R2 tai alkilas Cx-C6, cikloalkilas C3-C7, cikloalkenilas C5-C7, fenilas, nepakeistas arba pakeistas viena ar kelis kartus alkilu CL-C4, alkoksilu Cx-C4, halogenu, grupe, arba tai
    25 trifluormetilo grupe, amino nitrofenilas,. nepakeistas -arba pakeistas vieną kartą trifluormetilo grupe arba vieną ar kelis kartus alkilu Cx-C4 arba halogenu;
    - R3 tai va'ndenilio atomas;
    R4 tai karbamoilo grupė su formule CONR6R7;
    - R5‘ tai- alkilas 1-naftilas; 2-naftilas; 5-di35 metilamino-l-naftilas; fenilas, nepakeistas arba pakeistas vienu ar keliais pakaitais, parinktais - iš halogeno, alkilo C1-C4, trifluormetilo grupės, amino
    1.//--/,7-grupės, laisvos ar pakeistos vienu ar dviem alkilais C1-C4, hidroksilo, alkoksilo C1^-C4, alkenoksilo C2-C4, alkiltio C1-C4 trifluormetoksigrupės, benziloksi grupės, ciano grupės, karboksi grupės, alkoksikarbonilo grupės
    5 - Cx-C4, karbamoilo grupės, laisvos arba pakeistos vienu arba dviem alkilais Cx-C4, arba alkilamido grupės Cx-C4; arba R5 nitrofenilas, nepakeistas ar pakeistas vieną kartą trifluormetilo grupe arba alkenoksilu C2-C4, arba vieną ar kelis kartus halogenu, alkilu Cx-C4, alkoksilu
    10 Cx-C4, alkiltio Cx-C4, trifluormetoksi grupe arba ; · ·.:' . ,· ..R. t R-RV-R: R·:· '· benziloksi grupe;
    - R6 tai alkilas Cy-Cg, arba R6 panašus į R7;
    15 - R-, tai piperidin-4-il grupė, azetidin-3-il grupė, tos grupės pakeistos arba nepakeistos prie azoto alkilu CxC4, benziloksikarbonilu arba · alkoksikarbonilu C1-C4; grupė (GH2)r , taip pat pakeista .2-,3- arba 4-piridil grupe, arba hidroksilo grupe, arba amino .grupe, laisva
    20 ar pakeista vienu ar dviem alkilais Cx-C4, karboksilo grupe, alkoksikarbonilo grupe Cx-C4, benziloksikarbonilo grupe,, karbamoilo grupe, laisva ar 'pakeista vienu ar dviem alkilais Cx-C4;
    - arba R6 ir R? kartu su azoto atomu, su kuriuo 30S iš: sujungtos, sudaro vieną heteroci'klą, parinktą morfolino, tiomo.rfolino, tiazolidino arba 2,2- dimetiltiazolidino, nepakeisto ar pakeisto Rg,' piperazino, nepakeisto ar pakeisto 4 padėtyje R e
    30 grupe; monoazotinio, neprisotinto ciklo su 5 grandimis, pakeisto R arba monoazotinio prisotinto ciklo su 3,4,5,6 ar 7 grandimis, pakeisto R8 ir R9;
    - R8 tai R'g arba grupė (CH2)r, taip’ pat pakeista
    35 hidroksilu arba amino grupe, laisva ar pakeista vienu ar dviem alkilais C1tC4;
    - R’g tai grupė (CH2)q taip pat pakeista karboksilo grupe, alkoksikarbonile grupe Cx-C4, benziloksikarbonilo grupe, karbamoilo grupe, laisva ar pakeista hidroksilu arba viepu ar dviem alkilais . arba aminokarbotiolo
    5 grupėj laisva ar pakeista vienu ar dviem alkilais Cr-C4;
    - R8 tai R’g arba. grupė (CH2)2NH2, laisva ar pakeista vienu ar dviem alkilais C1-Č4;
    10 - R9 tai vandenilis, halogenas, (CH2)2OR10 grupe, (CH2) 2NR'{1R12 grupė, (CH2) SCONR11R’ n, azido grupė;
    - Rlo tai vandenilis, alkilas Οχ-Ο4, mezilas arba tozilas;
    - Rn, R’X1 ir R12 kiekvienas iš jų tai vandenilis arba alkilas ¢/-¾ arba. R1X tai vandenilis, o · R12 tai benziloksikarbonilas arba alkoksikarbonilas C1-C4;
    - n = 0,1’arba 2;
    - m = 0,1 arba 2;
    - p = 4,5 arba .6;
    - q = 0,1,2 arba 3; λ - r = 0,1,2Barba 3 su apribojimu, kad r nelygu nuliui, kai Rg arba R9 yra alfa padėtyje intracikliniąme amidiriiame azote;
    B - s = 0 arba 1, taip pat atitinkamos druskos, pasižyminčios farmakologiniu aktyvumu.
  2. 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame R7 tai chloro ar bromo atomas arba metoksi grupė, o n = 1. . .
    5 - 3. Junginys pagal 1'ir 2 punktus, besiskiriantis tuo, kad jame R2 tai chlorfenilas arba metoksifenilas arba cikloheksilas.
    4. Junginys pagal vieną iš 1-3 punktų, b e sis k i10 riantis tuo, kad jame R5 tai fenilas, pakeistas padėtyse 3 ir 4 arba 2 ir 4' metoksilo grupe, arba R5 tai fenilas, pakeistas padėtyje 4 metilu.
    5. Junginys pagal vieną iš 1-4 punktų, b e s i s . k i15 riantis tuo, kad jame m=0.
    6. - Junginys pagal vieną iš 1-5 punktų, b e s i skiri a n- t i s tuo, kad jame R4 tai CONR6R7, o NR6R7 tfi pirolidono grupė, pakeista padėtyje'2 grupe (CH2)q, taip
    20 pat pakeista karboksilo grupe arba karbamoilo grupe, kai q=0,l,2 arba 3; arba NR6R7 tai piperidino grupė, pakeista padėtyje 4 amino grupe, alkilamino grupe arba dialkilamono grupe C5-C7 arba 4IR6R7 _ tai tiazolidino grupė, pakeista grupe (CH2)q, taip pat
    25 pakeista karboksilo grupe arba karbamoilo grupe, kai q=0,l,2 arba 3’; arba NR6R7 tai1 pirolidino grupė, pakeista padėtyje 2 grupe {CH2)q, taip pat pakeista karboksilo grupe arba karbamoilo grupe, ir pakeista padėtyje 4 amino grupe, alkilamino grupe CJ-C^ arba
    30 dialkilamino grupe C1-C4; arba NR6R7 tai alkilas C1-C4, o R7 tai viena grupė (CH2)r, taip pat pakeista karboksilo grupe arba karbamoilo grupe,kai r=l,2 arba 3.
    7. Junginys pagal vieną iš 1-6 punktų, b e s i' s k i35 riantis tuo, kad yra cis-izomero pavidalu, kuriame R2 ir R4 yra vienoje indolino ciklo pusėje.
    δΙΛ
    8. Junginio (I), nurodyto 1 punkte, gavime būdas, b esiskiriantis tuo, kad
    a) reakcija vyksta- tarp 2-aminpfeono darinio, kurio 5 bendra fhrmulė:
    tl (Rf)S—b (II).
    kurioje Rir R2 ir n turi 1 punkte nurodytas reikšmes, ir sulfonilo darinio, kurio bendra formulė:
    Hal-SO2-(CH2)m-Rs (III) kurioje
    - Hal tai halogenas,.paprastai chloras arba bromas, m ir Rr turi reikšmes, nurodytas, 1 punkte,
    b) tokiu būdu gautą junginį formulės:
    CO-R<Rl>n
    NH f
    s°2 (IV) apdoroja dariniais:
    halogenizuotais žemiau nurodytos formulės
    Hal’-CH2COA (V) kurioj e
    - Hal* tai halogenas, paprastai bromas, ' o A tai grupė NR€R7 arba grupė OR, kurioje R tai tretinis butilas arba benzilas;
    c) esant reikalui, kai A tai OR grupė, nuo tokiu būdu gaunamo esterio, kurio formulė;
    s
    COKr
    -r
    so.
    (VI“)
    Rs nuima apsaugą įprastomis sąlygomis;
    25 d) esant-reikalui, rūgštį, gautą etape (c) formulės:
    ^;\^COR2 .Jr JĮ ' .
    {Rl^^^^N^HnCOOH so2 .
    4H2)m R5 (VI ) (VI ** · ).
    arba rūgšties chloranhidridą formulės:
    , C0R2 ^H2c°a l *
    I·.·'·
    -¾ apdoroja junginiu. NR&RT atitinkamais būdais, naudojant amidinius junginius;
    15 e) junginius, gautus etape lb) arba etape <d) formulės:
    COR.
    CRl)nVjL-fi-CH2CONR6R7 (VI)
    - SO2 (CH2)i R5
    25 ciklizuoja šarminėje, terpėje gaunant junginį (I) pagal 1 punktą;
    f) gali būti atskiriami junginio (I) eis- ir transizomerai ir taip pat gali būti atskiriami enantiomerai.
    7'7/7 .. ...
    ' P/.
    7//7/::-7-7 m?.
    7/7-7-7/ '--//-į/ /7',/777-7::' ·:
    JO /:/ -:/.7-7,.: 177:77/7//777/7 777 777
    K/SF’Seifts*'
    IBM®/......
    A /;//93/
    9„ Junginys, turintis formulę:
    10 kurioje
    - Δ tai grupė, parinkta iš NR6R7, hidroksilo, tretinio butiloksilo arba benziloksi grupių; kur - Rr tai ' halogeno atomas, alkilas Cx-C4, hidroksilas, alkoksilaš
    15 Cx-C4, benziloksi grupė, ciano grupė., - trifluormetilo grupė, nitro grupė arba amino grupė;
    - R2 taį alkilas C^-Cg, cikloalkilas . C3-C7, cikloalkenas C5-C7, fenilas,-· nepakeistas arba pakeistas vieną ar
    20- kelis kartus alkilu Cx-C4, alkoksilu Cx-C4, halogenu, trifluormetilo- grupe, amino grupe, - -arba R2 tai ·? nitrofenilas, - nepakeistas arba pakeistas vieną kartą trifluormetilo grupe arba vieną ar kelis kai&us alkilu Cx-C4, alkoksilu Cx-C4 arba halogenu;
    - K5 tai alkilas Cx-C4; 1-naftilas; 2-naftilas; 5dimetilamino-l-naftilas; fenilas, nepakeistas arba pakeistas vienu ar keliais pakaitais, parinktais iš ' halogeno, alkilo Cx-C4, trifluormetilo grupės, amino 30 ‘ grupės,’laisvos ar- pakeistos vienu ar dviem alkilais C^-C^, hidroksilo, alkoksilo C.,-C4, alkenoksi C2-C4, alkiltio Čx-C4 trifluormetoksi grupės, benziloksi grupės, ciano grupės, karboksi grupės, alkoksikarbonilo grupės Cx-C4, karbamoilo grupės, laisvos·arba pakeistos
    35 ' vienu arba dviem alkilais €χ-04, arba alkilamido grupės
    Cx-C4; arba' R5 nitrofenilas, nepakeistas ar pakeistas vienąkartą trifluormetilo grupe arba alkenoksiluC^Cz, arba vieną ar' kelis kartus halogenu, alkilu C^-C*, alkoksilu Ci~C4, alkiltlo Cį-Cį, trif luormetoksi grupe arba benziloksi grupe;
    5 - -R6 tai alkilas Cj-Cg, arba R& panašus į R7;
    - R7 tai piperidin-4-ii. grupė, azėtidin-3-il grupė, tos grupės pakeistos arba nepakeistos prie azoto alkilu C4C4, benziloksikarbonilu arba alkoksikarbonilu g-C,;
    10 grupė (CH ) taip pat -pakeista 2-,3-arba 4-piridil grupe, '. arba hidroksilo grupe, arba amino grupe, laisva ar pakeista vienu ar dviem alkilais Cį-g, karboksilo grupe, alkoksikarbonilo grupe Cx-C4, benziloksikarbonilo grupe, karbamoilo grupe, laisva ar pakeista vienu ar
    15 dviem alkilais C^-C*;
    - arba R6 ir R7 kartu su azoto, atomu, su kuriuo· jos sujungtos, sudaro vieną heterociklą, parinktą iš: morfolino, t i omo rf o lino, tiazolidino . arba 2,220 dimetiltiazolidino, nepakeisto ar pakeisto R8; piperazino, nepakeisto ar pakeisto padėtyje 4 R 8; monaazotinio,. neprisotinto ciklo sū 5 grandimis, pakeisto R8 aęba monoazotinio prisotinto ciklo su
  3. 3,
  4. 4,5,6 ar 7 grandimis, pakeisto R8 ir R9;
    - R8 tai Rr8 arba grupė (CH2)r, taip pat pakeista hidroksilu arba amino grupe, laisva ar pakeista vienu ar dviem alkilais C1-C4;
    30 - R’8 tai grupė (CH2)q taip pat' pakeista karboksilo ·: 35
    - R 8 tai R’ 8 vienu ar dviem arba alkil grupė (ČH2)2NH2, laisva ar pakeista ais Cx-C4; 5 R? tai vandeni (CH2) rNR11RL2 grupė, ( lis, halogenas, (CH2)rOR10 grupė, CH2)SCONR11R,11, azido grupė; ·;?·'. ·\1 R.. . M/..'· '· ''///7/·/ ,.'..< .''/· Rl/I -7 - R1D tai ve tozilas; indeni lis, alkilas Cx-C4, mezilas arba 10 ~ Rii' R’n ir alkilas C1-C4 benziloksikarb· R12 k: arba onilas Lėkvienas iš jų tai vandenilis arba Ru tai vandenilis, 0 &12 tai i .arba ai ko ksi karbonil as CX~C4; ' T C - - n = 0,1 arba -2;:/-1; - m = 0,1 arba 12;..''į'l ;. - p /=- 4,5 arba 6; -7 20 - q = 0,1,2 arba. 3; - r =; 0,1,2 a: kai R8 arba amidiniame azo :ba 3 R9 '-i te; . su apribojimu, kad r nelygu nuliui, /ra alfa padėtyjeintr«cikliniame 25 / -s = 0 arba 1 1 'i··/' . /.y - -,1/.7/<r</-/1/.-.
    10 .Junginio (I) , turinčio formulę:
    : 7 ( / ( /9:6/7. - ( :
    kurioje Rt, R2, R3, Rs, m ir · n . yra tokie patys kaip nurodyta 1 punkte, junginyje. (I),u/ (<7( / /.,./ - RVI tai alkilas Cį-Cg,· /5 ;/ j'j/37; .' j >glS77'/^ (((/-7:^-^'(''-y( '/( '((
    - RVII tai grupė (CH2)rCQOH, kai r=l,'2 arba 3,
    - arba RVI ir Rvn kartu su azoto atomu, su kuriuo jos sujungtos,. sudaro vieną heterociklą, parinktą iš:
    10 tiazolidino arba 2,2-dimetiltiazolidino, pakeisto grupe (CH2) qCOQH; 7 piperazino, pakeisto padėtyje 4 grupe (CH2) qCOOH; neprisotinto monoazotinio ciklo su 5 grandimis, pakeisto grupe (CH2)qCOOH; prisotinto monoazotinio ciklo su 3,4,5,6 arba 7 grandimis,
    15 pakeis to grupe (CH2) qCOOH, q= 0,1,2 arba 3,.. pan audo j ima s » gauti junginius pagal formulę; (1) , tokios pat konfigūracijos apie . indolino jungtis 2,3, kaip ir pradiniame produkte:
    kurioje Rr, R2, R3, R5, m ir n tokie patys, kaip
    30 / nurodyta anksčiau,
    - R.' vr tai alkilas (λ-Οθ;
    7 - R\n tai grupė (CH2)qH, - ( /
    35 '73. . 37 ' 3 7' .
    . - arba R'yI ir R’VII kartu su azoto atomu, su kuriuo.jos sujungtos, sudaro vieną heterociklą, parinktą · iŠ:
    . 97 /: ' 7/ tiazolidino arba 2,2-dimetiltiazolidino, pakeisto grupe (CH2) qH, piperazino, pake i s t o padėtyj ė 4 grupe (CH2) qH, neprišotinto monoazotinio ciklo su 5 grandimis pakeisto grupe (CH2)q H, prisotinto monoazotinio ciklo su 3,4,5,6
  5. 5 ‘ ir 7 grandimis, pakeisto grupe (CH^gH.
LTIP114A 1991-08-02 1992-07-31 Indolineamide derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same LT3064B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9109908A FR2679903B1 (fr) 1991-08-02 1991-08-02 Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP114A LTIP114A (en) 1994-06-15
LT3064B true LT3064B (en) 1994-10-25

Family

ID=9415909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP114A LT3064B (en) 1991-08-02 1992-07-31 Indolineamide derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0526348B1 (lt)
JP (1) JP2633085B2 (lt)
KR (1) KR100241583B1 (lt)
AT (1) ATE163289T1 (lt)
AU (2) AU658664B2 (lt)
BR (1) BR9205336A (lt)
CA (2) CA2206776C (lt)
CZ (1) CZ288173B6 (lt)
DE (1) DE69224450T2 (lt)
DK (1) DK0526348T3 (lt)
ES (1) ES2117038T3 (lt)
FI (2) FI104069B1 (lt)
FR (1) FR2679903B1 (lt)
HU (2) HUT68927A (lt)
IL (3) IL117592A (lt)
LT (1) LT3064B (lt)
LV (1) LV10091B (lt)
MX (1) MX9204487A (lt)
MY (1) MY110517A (lt)
NO (1) NO180047C (lt)
NZ (1) NZ243795A (lt)
PH (1) PH30661A (lt)
RU (1) RU2104268C1 (lt)
SG (1) SG47501A1 (lt)
SK (1) SK283463B6 (lt)
UA (1) UA27238C2 (lt)
WO (1) WO1993003013A1 (lt)
ZA (1) ZA925781B (lt)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2665441B1 (fr) * 1990-07-31 1992-12-04 Sanofi Sa Derives de la n-sulfonyl indoline, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2708608B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés de N-sulfonylbenzimidazolone, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2756736B1 (fr) * 1996-12-05 1999-03-05 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives de n-sulfonyl indoline
HUP0003921A3 (en) * 1997-07-31 2001-03-28 Wyeth Corp Sulfonylated dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
PL338506A1 (en) * 1997-07-31 2000-11-06 Elan Pharm Inc Compounds inhibiting adhesion of leucocytes occuring through the mediation of vla-4
HUP0002495A3 (en) * 1997-07-31 2001-01-29 American Home Prod Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
FR2775598A1 (fr) * 1998-03-06 1999-09-10 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques contenant en association un antagoniste selectif des recepteurs v1a de l'arginine-vasopressine et un antagoniste selectif des recepteur v2 de l'arginine-vasopressine
FR2778103A1 (fr) * 1998-04-29 1999-11-05 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques contenant en association un antagoniste v1a de l'arginine-vasopressine et un antagoniste des recepteurs at1 de l'angiotensine ii
FR2786486B3 (fr) * 1998-11-16 2000-12-08 Sanofi Sa Procede de preparation du (2s)-1-[(2r,3s)-5-chloro-3-(2- chlorophenyl)-1-(3,4-dimethoxy benzenesulfonyl)-3-hydroxy- 2,3-dihydro-1h-indole-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide, de ses solvats et/ou hydrates
PL350050A1 (en) 1999-01-22 2002-10-21 Elan Pharm Inc Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders
EP1147091A2 (en) 1999-01-22 2001-10-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
MXPA01007394A (es) * 1999-01-25 2002-04-09 Wyeth Corp Compuestos que inhiben la adhesion de leucocitos mediada mediante alfa4 beta1 integrina y cd49d/cd29 (vla-4).
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
GB9902461D0 (en) * 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
FR2792834A1 (fr) * 1999-04-29 2000-11-03 Sanofi Sa Utilisation du sr 49059, de ses solvats et/ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention du phenomene de raynaud
FR2805536B1 (fr) * 2000-02-25 2002-08-23 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2805992A1 (fr) * 2000-03-08 2001-09-14 Sanofi Synthelabo Compositions pharmaceutiques orales contenant des derives de n-sulfonylindoline
IL155333A0 (en) 2000-10-17 2003-11-23 Applied Res Sulfanilide derivatives for use in medicine, certain such new derivatives and their preparation
CA2425892A1 (en) 2000-11-28 2003-04-11 Hiroyuki Koshio 1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d]diazepine derivative or salt thereof
JP4044740B2 (ja) * 2001-05-31 2008-02-06 信越化学工業株式会社 レジスト材料及びパターン形成方法
IL162615A0 (en) 2001-12-20 2005-11-20 Applied Research Systems Triazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
CA2485681C (en) 2002-05-24 2012-10-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
CA2498946A1 (en) * 2002-09-17 2004-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag 2,4-substituted indoles and their use as 5-ht6 modulators
ATE362469T1 (de) * 2002-09-17 2007-06-15 Hoffmann La Roche 2,7-disubstituierteindole und ihre verwendung als 5-ht6 modulatoren
JP4528125B2 (ja) * 2002-10-11 2010-08-18 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド スルホニルアミノ−酢酸誘導体
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
ATE363470T1 (de) 2002-11-18 2007-06-15 Chemocentryx Inc Arylsulfonamide
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US7227035B2 (en) 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
JP5049013B2 (ja) * 2004-10-27 2012-10-17 キッセイ薬品工業株式会社 インドリン化合物およびその製造方法
KR20080059268A (ko) 2005-09-29 2008-06-26 엘란 파마슈티칼스, 인크. Ｖｌａ-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는피리미디닐 아미드 화합물
ATE502031T1 (de) 2005-09-29 2011-04-15 Elan Pharm Inc Carbamatverbindungen, die die durch vla-4 vermittelte leukozytenadhäsion inhibieren
TWI389904B (zh) 2006-02-27 2013-03-21 Elan Pharm Inc 抑制由ｖｌａ-４所調節的白血球黏附之嘧啶磺醯胺化合物
EP2424841A1 (en) 2009-04-27 2012-03-07 Elan Pharmaceuticals Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
HU231206B1 (hu) 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepinek
TW201938171A (zh) 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物
TW202542165A (zh) 2023-12-19 2025-11-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 大環食慾素激動劑

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3838167A (en) 1972-08-01 1974-09-24 Lilly Co Eli Process for preparing indoles

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4479963A (en) * 1981-02-17 1984-10-30 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
DE3705934A1 (de) * 1987-02-25 1988-09-08 Nattermann A & Cie Indolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
FR2665441B1 (fr) * 1990-07-31 1992-12-04 Sanofi Sa Derives de la n-sulfonyl indoline, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3838167A (en) 1972-08-01 1974-09-24 Lilly Co Eli Process for preparing indoles

Also Published As

Publication number Publication date
FI980175L (fi) 1998-01-27
FI980175A0 (fi) 1998-01-27
HK1008741A1 (en) 1999-05-14
EP0526348A1 (fr) 1993-02-03
SK283463B6 (sk) 2003-08-05
EP0526348B1 (fr) 1998-02-18
DE69224450T2 (de) 1998-07-30
FR2679903A1 (fr) 1993-02-05
IL117592A (en) 1999-04-11
MY110517A (en) 1998-07-31
HUT68927A (en) 1995-08-28
IL117592A0 (en) 1996-07-23
WO1993003013A1 (fr) 1993-02-18
CA2206776A1 (en) 1993-02-03
NZ243795A (en) 1995-04-27
ES2117038T3 (es) 1998-08-01
KR100241583B1 (ko) 2000-03-02
NO180047C (no) 1997-02-05
JP2633085B2 (ja) 1997-07-23
ZA925781B (en) 1993-03-02
MX9204487A (es) 1993-02-01
CZ288173B6 (en) 2001-05-16
DE69224450D1 (de) 1998-03-26
SK42693A3 (en) 1993-10-06
FI104069B (fi) 1999-11-15
NO931262D0 (no) 1993-04-01
SG47501A1 (en) 1998-04-17
LV10091A (lv) 1994-05-10
LTIP114A (en) 1994-06-15
DK0526348T3 (da) 1998-11-23
FI931476A0 (fi) 1993-04-01
NO180047B (no) 1996-10-28
IL102703A0 (en) 1993-01-14
HU211884A9 (en) 1995-12-28
FI104069B1 (fi) 1999-11-15
AU1154195A (en) 1995-05-04
JPH06501960A (ja) 1994-03-03
CA2093221A1 (en) 1993-02-03
FI107048B (fi) 2001-05-31
AU691223B2 (en) 1998-05-14
RU2104268C1 (ru) 1998-02-10
AU658664B2 (en) 1995-04-27
FR2679903B1 (fr) 1993-12-03
UA27238C2 (uk) 2000-08-15
PH30661A (en) 1997-09-16
ATE163289T1 (de) 1998-03-15
NO931262L (no) 1993-05-26
LV10091B (en) 1995-04-20
IL102703A (en) 1997-03-18
BR9205336A (pt) 1993-11-16
CA2206776C (en) 2002-02-26
HU9300951D0 (en) 1993-06-28
FI931476A7 (fi) 1993-04-01
CA2093221C (en) 1998-09-22
AU2475892A (en) 1993-03-02
CZ68293A3 (en) 1994-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3064B (en) Indolineamide derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5397801A (en) N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
AU664491B2 (en) Intermediates useful in the preparation of N-sulfonyl-indoline derivatives
EP0576357B1 (fr) Dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
AU662960B2 (en) N-sulphonyl-2-oxoindole derivatives having affinity for vasopressin and/or ocytocin receptors
US5578633A (en) N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
EP1643986A2 (en) Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer s disease
HK1008741B (en) Indoline derivatives carrying an amide function, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ248566A (en) Sulphonic acid amide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
TK9A Rectifications: patents

Free format text: 1. INDOLINO SU AMIDINE FUNKCIJA DARINIAI STRUKTURINES FORMULES: (I),KURIOJE - R1 TAI HALOGENO ATOMAS, ALKILAS C1-C4, HIDROKSILAS, ALKOKSILAS C1-C4, BENZILOKSI GRUPE, CIANO GRUPE, TRIFLUORMETILO GRUPE, NITRO GRUPE ARBA AMINO GRUPE;- R2 TAI ALKILAS C1-C6, CIKLOALKILAS C3-C7, CIKLOALKENAS C5-C7, FENILAS, NEPAKEISTAS ARBA PAKEISTAS VIENA AR KELIS KARTUS ALKILU C1-C4, ALKOKSILU C1-C4, HALOGENU, TRIFLUORMETILO GRUPE, AMINO GRUPE, ARBA R2 TAI NITROFENILAS, NEPAKEISTAS ARBA PAKEISTAS VIENA KARTA TRIFLUORMETILO GRUPE ARBA VIENA AR KELIS KARTU

PD9A Change of patent owner

Free format text: SANOFI,32-34 RUE MARBEUF, 75008 PARIS,FR,19971113

PC9A Transfer of patents

Free format text: SANOFI-SYNTHELABO, 174 AVENUE DE FRANCE, 75013 PARIS,FR, 0000515,

MM9A Lapsed patents

Effective date: 20040731