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LU86049A1 - Aethylendiaminmonoamid-derivate - Google Patents

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Publication number
LU86049A1
LU86049A1 LU86049A LU86049A LU86049A1 LU 86049 A1 LU86049 A1 LU 86049A1 LU 86049 A LU86049 A LU 86049A LU 86049 A LU86049 A LU 86049A LU 86049 A1 LU86049 A1 LU 86049A1
Authority
LU
Luxembourg
Prior art keywords
hydrogen
aminoethyl
halogen
carboxamide
independently
Prior art date
Application number
LU86049A
Other languages
English (en)
Inventor
Emilio Kyburz
Rene Imhof
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH4132/84A external-priority patent/CH661043A5/de
Priority claimed from CH2404/85A external-priority patent/CH664755A5/de
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of LU86049A1 publication Critical patent/LU86049A1/de

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Description

ç. » F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft,Basel,Schweiz ».
îp RAN 4081/77 5 ©' 10 Aethvlendiaminmonoamid-Derivate 15 Die vorliegende Erfindung betrifft Aethylendiaminmono-amid-Derivate. Im speziellen betrifft sie Aethylendiamin-monoamide der allgemeinen Formel 20 /^\ /*\ /NH2 i
R N H
worin R eine der Gruppen 2 - 25 o3 T r1 R® ä R5 9 8 ® R\ ^ \ / K /r8 1 ii 1 11 \./ : s^v' r^v^ ' <a) , (b) , - 3 ' (c) f 30 _ _ .
R^2 /R11 7R14 r16
pis y‘~\, /°"% /S~V
\/Λ Ri^’\//,X r17/’V/,’s 35 <*>; (·) , <*? ,
Kb?/ 4.6.; 85 * a - 2 - ê ! * R18 R^1 7R20
B R19_/''\ <=')X
N/" -* V' (g) (h) Ä 10 bedeutet.
. . . 12 3
worin mindestens zwei der Substituenten R , R , R
Λ und R Wasserstoff bedeuten und die beiden übrigen un-15 abhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro,
Amino, Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylmethyloxy 5 6 7 .
bedeuten, R , R und R unabhängig voneinander je 8 9 io
Wasserstoff oder Halogen bedeuten. R . R und R 20 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nie-
Q
der-Alkyl bedeuten, wobei mindestens einer von R , R9 und R10 von Wasserstoff verschieden ist, R11, 12 13 . .
R und R unabhängig voneinander je Wasserstoff 11
oder Halogen bedeuten, wobei mindestens einer von R
25 R12 und R13 von Wasserstoff verschieden ist, R14, R^·8, R^·8, R·1·8 und R^·9 unabhängig voneinander je . 17 ^ Wasserstoff, Halogen oder nieder-Alkyl, R Wasser- 20 21 ~ Stoff oder Halogen und R und R unabhängig von einander je Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, 30 sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.
Diese Verbindungen sind generisch bereits aus beispielsweise der US Patentschrift 4.034.106 bekannt, doch wurde überraschenderweise gefunden, dass sie bei geringer Toxizi-35 tät interessante und therapeutisch verwertbare pharmakody-namische Eigenschaften aufweisen. In Tierversuchen konnte nämlich gezeigt werden, dass die Verbindungen der obigen » - 3 - ~ a
Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze Monoaminooxidase (MAO) hemmende Eigenschaften besitzen.
5 Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwend-baren Säureadditionssalze als pharmazeutische Wirkstoffe. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureaddi-10 tionssalz davon, die Herstellung solcher Arzneimittel und die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten bzw. bei der Verbesserung der Gesundheit, insbesondere bei der Be-15 kämpfung bzw. Verhütung von depressiven Zuständen und Parkinsonismus.
Die von der vorliegenden Formel I umfassten Verbindungen mit Ausnahme des in Acta Polon. Pharm. 39., 41 (1982) 20 beschriebenen N-(2-Aminoäthyl)pyridin-2-carboxamids, d.h. die Aethylendiaminmonoamid-Derivate der allgemeinen Formel A'V· *
H
25 σ* worin R1 eine der Gruppen 'Ä <A/5 - î II ! ü rIO j \
R4‘/V X
(b) , <a) J J (c) j 35 , s - 4 - R ' R12 R11 /R14 /R16 r13 S°-\. ./3"Λ.
'\/S Κ17/\/Ν 5 (-3) , (£> v <£)( ?xa R1 /R2 ,·—Ν. · = · R19-< V und < V io \/ N \/ v ^ ^ bedeutet, 11 2 1 15 worin mindestens zwei der Substituenten R , R , R und R Wasserstoff bedeuten und die beiden übrigen unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenyl- 11 21 3 1 4 '
20 methyloxy bedeuten, wobei R , R , R und R
. . 5 jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, R , R6 und R7 unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen bedeuten, R , R und R unabhängig voneinander je Wasserstoff. Halogen oder nieder-Alkyl be- 8 9 10 25 deuten, wobei mindestens einer von ß , ß und ß 11 12 13
von Wasserstoff verschieden ist, R , R und R
unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen be-. . . 11 12 v deuten, wobei mindestens einer von R , R und R13 von Wasserstoff verschieden ist, R14. R15, 16 18 19 30 R , R und R unabhängig voneinander je Wasser- . 17
Stoff, Halogen oder nieder-Alkyl, R Wasserstoff oder
Halogen und R und R unabhängig voneinander je Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, und ihre Säureadditionssalze sind noch neu und als solche 35 ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
2 21 - 5 - i Gegenstand vorliegender Erfindung ist schliesslich ein
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel Ia und ihren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen.
5
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "nieder— Alkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlen-wasserstoffreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen, d.h. Methyl,
L
Aethyl, n-Propyl und Isopropyl. Der Ausdruck "nieder^Alkoxy" 10 bezieht sich auf niedere Alkyläthergruppen, in denen der Ausdruck "nieder-Alkyl" die obige Bedeutung besitzt. Der Ausdruck "Halogen" umfasst die vier Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" in substituiertes Phenyloxy oder Phenylmethyloxy betrifft einen 15 Phenylrest, in welchem eines oder mehrere der Wasserstoffatome durch Halogen, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, Nitro oder Hydroxy substituiert sind. Der Ausdruck "Abgangsgruppe" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung bekannte Gruppen, wie Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Arylsul-20 fonyloxy. wie etwa Tosyloxy, Alkylsulfonyloxy, wie etwa Mesyloxy, und dergleichen.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze" umfasst Salze mit anorganischen und organischen Säu-25 ren, wie Salzsäure. Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure. Phosphorsäure. Citronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure. Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Solche Salze können im Hinblick auf den Stand der Technik und unter 30 Berücksichtigung der Natur der in ein Salz zu überführenden Verbindung durch jeden Fachmann ohne weiteres hergestellt werden.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin 35 r die Gruppe (a), (f), (g) oder (h) bedeutet.
- 6 -
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel i .12 3
I, worin mindestens drei der Substituenten R , R , R
4 und R Wasserstoff bedeuten und der vierte Substituent Wasserstoff. Halogen, Amino. Hydroxy oder nieder-Alkoxy be-ς deutet.
Besonders bevorzugt sind auch solche Verbindungen der 16 17
Formel I, worin einer der Substituenten R und R bzw.
18 19 6 R und R Wasserstoff bedeutet und der andere Substi- 10 tuent Wasserstoff oder Halogen bedeutet.
Aus dem obigen folgt, dass von den Verbindungen der
Formel I diejenigen besonders bevorzugt sind, worin R eine der Gruppen (a), (f), (g) und (h) bedeutet, mindestens drei 12 3 4 ]_5 der Substituenten R , R , R und R Wasserstoff bedeuten und der vierte Substituent Wasserstoff, Halogen,
Amino, Hydroxy oder nieder-Alkoxy bedeutet, einer der Sub- 16 17 18 19 stituenten R und R bzw. R und R Wasserstoff bedeutet und der andere Substituent Wasserstoff oder Halogen 20 bedeutet.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind: N-(2-Aminoäthyl)-4-methoxypyridin-2-carboxamid.
25 N-(2-Aminoäthyl)thiazol-2-carboxamid, N-(2-Aminoäthyl)-4-brompyridin-2-carboxamid, N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorpyridin-2-carboxamid, c N-(2-Aminoäthyl)-2-chlorthiazol-4-carboxamid, N-(2-Aminoäthyl)-5-methylisoxazol-3-carboxamid, 3Q N-(2-Aminoäthyl)-6-brompyridin-2-carboxamid, N-(2-Aminoäthyl)-6-chlorpyridin-2-carboxamid, N-(2-Aminoäthyl)-5-bromthiazol-4-carboxamid, N-(2-Aminoäthyl)-3-aminopyridin-2-carboxamid, N-(2-Aminoäthyl)pyridin-2-carboxamid und 35 N-(2-Aminoäthyl)-5-chlorpyridin-2-carboxamid.
Die Verbindungen der Formel Ia und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze lassen sich erfindungsgemäss - 7 - ; hersteilen, indem man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Loh ii & worin R1 obige Bedeutung hat.
10 in Form der freien Säure oder in Form eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates hiervon mit Aethylendiamin umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel 15 l .
e/ι Xî/ X.__ III
ï«i23·· 20 worin R' obige Bedeutung hat. R22 Wasserstoff und 23 R eine Abgangsgruppe bedeuten, mit Ammoniak umsetzt, oder c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel 25 S R24
A /*N /R IV
& H
24 30 worin R' obige Bedeutung hat und R einen in eine
Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, 24 den Rest R in die Aminogruppe überführt, oder 35 «ί - 8 - - d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel ' ',N C · NH-, \ t\ / V,/ \ / 2 • · N « X 'J H Ib s ^yy r2" — 211 311 worin mindestens zwei der Substituenten R , R und * 4« R Wasserstoff bedeuten und der dritte Wasserstoff, 10 Halogen. Nitro. Amino, Hydroxy. nieder-Alkoxy. nieder—
Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy be-1" deutet und R Phenylmethyloxy bedeutet, die Phenylmethylgruppe abspaltet, und erwünschtenfalis, eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares 15 Säureadditionsalz überführt.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Säuren der Formel II kommen beispielsweise Halogenide, z.B. Chloride, symmetrische oder gemischte Anhydride, Ester, 2.B. Methyl-20 ester, p-Nitrophenylester oder N-Hydroxysuccinimidester, Azide und Amide, z.B. Imidazolide oder Succinimide, in Betracht.
Die Umsetzung einer Säure der Formel II oder eines reak-25 tionsfähigen funktionellen Derivates davon mit Aethylendia-min nach Variante a) des obigen Verfahrens, kann man nach üblichen Methoden durchführen. So kann man z.B. eine freie Säure der Formel II mit Aethylendiamin in Gegenwart eines Kondensationsmittels in einem inerten Lösungsmittel um-30 setzen, wird ein Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, als Kondensationsmittel verwendet, so wird die Umsetzung zweckmässig in einem Alkancarbonsäureester, wie Aethylace-tat, einem Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder 35 Chloroform, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Acetonitril oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen etwa -20°C und der Raumtempe- - 9 - rarur, vorzugsweise bei etwa 0°C, durchgeführt. Wird Phos-phortrichlorid als Kondensationsmittel verwendet, so wird die Umsetzung zweckmässig in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und der Rück-5 flusstemperatur das Reaktionsgemisches durchgeführt. In - einer anderen Ausführungsform der Variante a) wird Aethylen- diamin mit einem der weiter oben genannten reaktionsfähigen funktionellen Derivate einer Säure der Formel II umgesetzt.
«
So kann man z.B. ein Halogenid. z.B. das Chlorid, einer 10 Säure der Formel II bei etwa 0°C mit Aethylendiamin in
Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Diäthyläther, umsetzen.
Die Verbindungen der Formel III sind beispielsweise N-(2-Haloäthyl)carboxamide, wie N-(2-Chloräthyl)carboxamide, 15 N-(2-Methylsulfonyläthyl)carboxamide oder N-(2-p-Toluolsul-fonyläthyl)carboxamide und dergleichen.
Gemäss Variante b) kann man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel III mit Ammoniak bei einer Tem-20 peratur zwischen etwa -40°C und 50°C. erwünschtenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dimethylformamid. Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd und dergleichen, umsetzen. Zweckmässigerweise arbeitet man in Gegenwart eines Lösungsmittels bei etwa Raumtemperatur.
25 24 .
Die Ueberführung des Restes R m Anno gemäss Variante c) erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise in 24 ' Abhängigkeit von der Art des Restes R . Ist dieser ein
Amid, so erfolgt die Ueberführung zweckmässig durch saure 30 oder basische Hydrolyse. Für die saure Hydrolyse verwendet man vorteilhafterweise eine Lösung einer Mineralsäure, wie Salzsäure, wässriger Bromwasserstoff. Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Methanol oder Aethanol, einem 35 Aether, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan. Für die basische Hydrolyse können wässrige Lösungen von Alkalimetallhydroxyden, wie Kali- oder Natronlauge, verwendet werden. Inerte - 10 - organische Lösungsmittel, wie sie oben für die saure Hydrolyse genannt sind, können als Lösungsvermittler zugegeben werden. Die Reaktionstemperatur kann für die saure und basische Hydrolyse in einem Bereich von etwa Raum- bis Rück-5 flusstemperatur variiert werden, wobei man vorzugsweise bei
Siedetemperatur des Reaktionsgemisches oder wenig darunter 24 arbeitet. Ist R Phthalimido, so kann neben der sauren und basischen Hydrolyse auch eine Aminolyse mit einer wäss- t rigen Lösung eines niederen Alkylamins, wie Methylamin oder 10 Aethylamin, durchgeführt werden. Als organisches Lösungsmittel kann man ein niederes Alkanol, wie Aethanol, verwenden. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Eine dritte Methode zur Ueberführung von Phthalimido in Amino besteht darin, dass man Verbindungen 15 der Formel IV mit Hydrazin in einem inerten Lösungsmittel, wie Aethanol, einer Mischung aus Aethanol und Chloroform. Tetrahydrofuran oder wässrigem Aethanol umsetzt. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 100°C variiert werden, wobei man vorzugsweise 20 bei Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels arbeitet. Das entstandene Produkt kann mit verdünnter Mineralsäure ausgeschüttelt werden und anschliessend durch Basischstellen der sauren Lösung erhalten werden. Der t-Butoxycarbonyl-aminorest wird zweckmässig mit Trifluoressigsäure oder Amei-25 sensäure in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei etwa Raumtemperatur in die Aminogruppe überführt, während die Ueberführung der Trichloräthoxycar-" bonylaminogruppe mit Zink oder Cadmium unter sauren Bedin gungen erfolgt. Die sauren Bedingungen werden zweckmässig 30 dadurch erreicht, dass man die Reaktion in Essigsäure in Gegenwart oder Abwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z.B. Methanol, durchführt. Der Benzyloxycarbonylaminorest kann in bekannter Weise durch saure Hydrolyse wie weiter oben beschrieben oder 35 hydrogenolytisch in die Aminogruppe überführt werden. Eine Azidogruppe kann nach bekannten Methoden, beispielsweise mit elementarem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Ä , i -11-
Palladium/Kohle, Raney-Nickel, Platinoxid und dergleichen, zur Aminogruppe reduziert werden. Eine Hexamethylentetram-moniumgruppe kann nach ebenfalls bekannten Methoden durch saure Hydrolyse in die Aminogruppe überführt werden.
5
Die Abspaltung der Phenylmethylgruppe gemäss Variante d) erfolgt nach an sich bekannten Methoden, zweckmässigerweise durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladium bei Raumtemperatur oder durch Hydrolyse mit Trifluoressigsäure in Ge-10 genwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und 100°C, vorzugsweise bei etwa 50°C.
Die in Variante a) als Ausgangsstoffe verwendeten Ver-15 bindungen der Formel II bzw. deren reaktionsfähige funktioneile Derivate sind bekannt oder können in Analogie zur Herstellung der bekannten Verbindungen erhalten werden.
Die in Variante b) als Ausgangsstoffe verwendeten Ver-20 bindungen der Formel III sind ebenfalls bekannt oder Analoga zu bekannten Verbindungen und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel II oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat hiervon unter den für Variante a) angegebenen 25 Reaktionsbedingungen mit Aethanolamin umsetzen und das erhaltene N-(2-Hydroxyäthyl)carboxamid in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpenta-chlorid, Phosphoroxychlorid und dergleichen, einem Arylsul-30 fonylhalogenid, wie Tosylchlorid, oder einem Alkylsulfonyl-halogenid, wie Mesylchlorid, in die erwünschte Verbindung der Formel III überführen.
Die in Variante c) als Ausgangsstoffe verwendeten Ver-35 bindungen der Formel IV sind ebenfalls bekannt oder Analoga zu bekannten Verbindungen und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man beispielsweise eine - 12 -
Verbindung der Formel II oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat hiervon unter den für Variante a) angegebenen Reaktionsbedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 5 24
h2n-ch2-ch2-r** V
24 worin R obige Bedeutung hat,
X
umsetzen. Die Verbindungen der Formel V sind bekannt oder 10 können in Analogie zur Herstellung der bekannten Verbindungen erhalten werden.
Gemäss einem Alternativverfahren können die Verbindungen der Formel IV. worin R Phthalimido. Azido oder Hexa-15 methylentetrammonium bedeutet, auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel III mit Phthalimidkalium, einem Alkalimetallazid oder Hexamethylentetramin erhalten werden. Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise unter den für die Variante b) angegebenen Reaktionsbedingungen.
20
Die in Variante d) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel Ib fallen unter die Formel Ia und können demnach nach den für die Herstellung dieser Verbindungen beschriebenen Methoden erhalten werden.
25
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze haben - wie bereits oben v erwähnt - Monoaminooxydase (MAO) hemmende Aktivität. Auf
Grund dieser Aktivität können die Verbindungen der Formel I 30 und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze zur Behandlung von depressiven Zuständen und Parkinsonismus verwendet werden.
Die MAO hemmende Aktivität der erfindungsgemässen Ver-35 bindungen kann unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden. So wurden die zu prüfenden Präparate p.o. an Ratten verabreicht. Zwei Stunden danach wurden die Tiere ge- & - 13 - tötet und die MAO hemmende Aktivität in Homogenaten des Gehirns nach der in Biochem. Pharmacol. 12 (1963) 1439-1441 beschriebenen Methode, jedoch unter Verwendung von Phen-—5 —1 äthylamin (2·10 Μο1·1 ) anstelle von Tyramin als 5 Substrat, gemessen. Die so ermittelte Aktivität einiger erfindungsgemässer Verbindungen sowie deren Toxizität wird aus den folgenden ED5Q-Werten (μιηοΐ/kg, p.o. an der Ratte) bzw. LD5Q-Werten (mg/kg, p.o.. an der Maus) ersichtlich: 10 ---
Verbindung ED5Q LDso N-(2-Aminoäthyl)-4-brompyridin- 2-carboxamid-hydrochlorid 4 1000- 2000 N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorpyridin- 2-carboxamid-hydrochlorid 5 1250- 2500 N-(2-Aminoäthyl)-2-chlorthiazol- 4-carboxamid-hydrochlorid 6 2500- 5000 N-(2-Aminoäthyl)-5-methylisoxa-2o zol-3-carboxamid-hydrochlorid 20 > 4000 N-(2-Aminoäthyl)-6-brompyridin- 2-carboxamid-hydrochlorid 8 1000- 2000 N-(2-Aminoäthyl)-6-chlorpyridin- 2-carboxamid-hydrochlorid 10 625- 1250 25 N-(2-Aminoäthyl)-5-bromthiazol- 4-carboxamid-hydrochlorid 10 1250- 2500 N-(2-Aminoäthyl)-3-aminopyridin- 2-carboxamid-dihydrochlorid 5 2500- 5000 N-(2-Aminoäthyl)pyridin- 3Q 2-carboxamid-dihydrochlorid 1.7 > 4000 N-(2-Aminoäthyl)-5-chlorpyridin- 2-carboxamid-hydrochlorid 0.16 1000- 2000 i_!_!_
Die Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeu-, 35 tisch verwendbare Säureadditionssalze können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, z.B. in f - 14 -
Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragées, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z.B. in Form von Suppositorien, oder paren-5 teral, z.B. in Form von Injektionslösungen, erfolgen.
Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragées und Hartgelatinekapseln können die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze 10 mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien verarbeitet werden. Als solche Excipientien kann man z.B. für Tabletten, Dragées und Hartgelatinekapseln, Lactose. Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze etc. verwenden.
15 Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien z.B. vegetabile Oele, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole etc.
20 Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Excipientien z.B. Wasser, Polyole, Saccharose. Invertzucker, Glukose etc.
Für Injektionslösungen eignen sich als Excipientien 25 z.B. Wasser, Alkohole. Polyole, Glycerin, vegetabile Oele etc.
Für Suppositorien eignen sich als Excipientien z.B. natürliche oder gehärtete Oele, Wachse, Fette, halbflüssige 30 oder flüssige Polyole etc.
Die pharmazeutischen Präparate können daneben noch Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Süssmittel, Färbemittel, 35 Aromatisierungsmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes. Puffer, Ueberzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wert-
S
- 15 - , volle Stoffe enthalten.
Erfindungsgemäss kann man Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureaddi-5 tionssalze bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von depressiven Zuständen und Parkinsonismus verwenden. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist natürlich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen dürfte bei oraler Verabreichung 10 eine Tagesdosis von etwa 10 bis 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I angemessen sein, wobei aber die soeben angegebene obere Grenze auch überschritten werden kann, wenn sich dies als angezeigt erweisen sollte.
15 Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfin dung erläutern, sie jedoch in keiner Weise einschränken.
Alle Temperaturen sind in Celsius Graden angegeben.
Beispiel 1 20
Zu einer Suspension von 24.6 g (0.2 Mol) 2-Pyridincar-bonsäure und 19,9 ml (0,21 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 250 ml Methylenchlorid, werden bei 0° Innentemperatur 42 ml (0,3 Mol) Triäthylamin getropft. Nach beendeter Zugabe 25 (1 stunde), tropft man bei 0-5° eine Lösung von 22,4 g (0,22 Mol) Monoacetyläthylendiamin in 50 ml Methylenchlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird noch 30 Minuten bei 5® gerührt und danach bei 0® mit 37%iger Salzsäure auf pH 2 gestellt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, die saure, wässrige 30 Phase abgetrennt und zweimal mit je 200 ml Methylenchlorid gewaschen.
Die wässrige Phase wird danach mit Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die 35 Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält N-(2-Acetaminoäthyl)-2-pyridincar- a - 16 - boxamid, Smp. 96-99®.
12.0 g (0,058 Mol) N-(2-Acetaminoâthyl)-2-pyridincar-boxamid werden in 100 ml Alkohol und 116 ml 2N Salzsäure 5 suspendiert und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, der feste Rückstand (13,4 g) mit Methanol aufgekocht, abgekühlt, abgenutscht und getrocknet. Man erhält N-(2— ' Aminoäthyl)pyridin-2-carboxamid-dihydrochlorid als weisse 10 Kristalle, Smp. 262° (Zers.).
Das Monoacetyläthylendiamin wurde nach J. Hill et al. JACS 61 (1939), 822, hergestellt. Sdp. 124-127®/4 Pa.
15 Beispiel 2 6.0 g (35,7 mMol) 4-Nitro-2-pyridincarbonsäure werden in 300 ml abs. Tetrahydrofuran und 5,9 g (36.4 mMol) 1,1'-Car-bonyldiimidazol 4 Stunden bei 60® Badtemperatur gerührt. Da- 2o nach fügt man 6,0 g (36,1 mMol) t-Butyl-(2-aminoäthyl)car-bamat zu und erhitzt 4 Stunden zum Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und danach zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet 25 und eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigester kristalli-- siert, wobei man t-Butyl-[2-(4-nitropyridin-2-carboxamido)- äthyljcarbamat als weisse Kristalle erhält, Smp. 130-131®.
In analoger Weise wie oben beschrieben werden erhalten: 30
Ausgehend von 4,0 g (23,8 mMol) 5-Nitro-2-pyridincarbon-säure t-Butyl-[2-(5-nitropyridin-2-carboxamido)äthyl]-carbamat, Smp. 141-142®.
Ausgehend von 4,0 g (19,8 mMol) 4-Brom-2-pyridincarbon-35 säure t-Butyl-[2-(4-brompyridin-2-carboxamido)äthyl]car- bamat, Smp. 134®.
s» - 17 - , - Ausgehend von 8,0 g (39,6 mMol) 5-Brom-2-pyridincarbon- säure t-Butyl-[ 2-(5-br,ompyridin-2-carboxamido)äthyl]car-baraat, Smp. 118°.
Ausgehend von 16.0 g (79.2 mMol) 6-Brom-2-pyridincarbon-5 säure t-Butyl-[2-(6-brompyridin-2-carboxamido)äthyl]car-bamat, Smp. 108-109°.
Ausgehend von 10,0 g (63,5 mMol) 6-Chlor-2-pyridincar-bonsäure t-Butyl-[2-(6-chlorpyridin-2-carboxamido)-äthyl]carbamat, Smp. 114-115°.
10 - Ausgehend von 1,4 g (7,3 mMol) 4,6-Dichlor-2-pyridincar- bonsäure t-Butyl-(2-(4,6-dichlorpyridin-2-carboxamido)-äthyl]carbamat, Smp. 126-127°.
Ausgehend von 5,9 g (22,3 mMol) eines Gemisches von 3-Chlor-5-benzyloxy-2-pyridincarbonsäure und 5-Chlor-3— 15 benzyloxy-2-pyridincarbonsäure und anschliessendem Chro- matographieren des Rohgemisches an Kieselgel t-Butyl— [2-(3-chlor-5-benzyloxy-2-carboxamido)äthyl]carbamat. Smp. 127-130° und t-Butyl-[2-(5-chlor-3-benzyloxy-2-carboxamido)äthyl]car-20 bamat, Smp. 130-133°.
Ausgehend von 1,6 g (6,7 mMol) 3-Methoxy-2-pyridincar- bonsäure t-Butyl-[2-(3-methoxypyridin-2-carboxamido)-äthyl]carbamat, Smp. 115°.
Ausgehend von 3.7 g (24.2 mMol) 4-Methoxy-2-pyridincar-25 bonsäure t-Butyl-[2-(4-methoxypyridin-2-carboxamido)- äthyljcarbamat.Smp. 106-107°.
Ausgehend von 28,2 g (206 mMol) 6-Methyl-2-pyridincar-bonsäure t-Butyl-[2-(6-methylpyridin-2-carboxamido)-äthyljcarbamat, Smp. 94-95°.
30 - Ausgehend von 6,8 g (60 mMol) Oxazol-4-carbonsäure t-Butyl-[2-(oxazol-4-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 148-150°.
Ausgehend von 9,8 g (75,9 mMol) Thiazol-4-carbonsäure t-Butyl-[2-(thiazol-4-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp.
35 112-118°.
s - 18 - . - Ausgehend von 6,55 g (40 mMol) 2-Chlorthiazol-4-carbon- säure t-Butyl-[2-(2-chlorthiazol-4-carboxamido)äthyl]-carbamat, Smp. 127-129°.
Ausgehend von 7,0 g (33,6 mMol) 5-Bromthiazol-4-carbon-5 säure t-Butyl-[2-(5-bromthiazol-4-carboxamido)äthyl]car- bamat, Smp. 108-111°.
Ausgehend von 7,3 g (30 mMol) 5-Brom-2-chlorthiazol-4— carbonsäure t-Butyl-[2-(5-brom-2-chlorthiazol-4-carboxa-mido)äthyl]carbamat, Smp. 142-144°.
io 7,0 g (22,6 mMol) t-Butyl-[2-(4-nitropyridin-2-carboxa-mido)äthyl]carbamat werden mit 9 ml Methylenchlorid und 9 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der 15 Rückstand wird mit Chlorwasserstoff in Aethanol ins Hydrochlorid übergeführt, und dieses aus Aethanol/Aether umkristallisiert. Man erhält N-(2-Aminoäthyl)-4-nitropyridin-2— carboxamid-hydrochlorid als weisse Kristalle, Smp. 193-194°.
20 Das im ersten Absatz als Ausgangsmaterial verwendete t-Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat wurde wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 600 ml (8,98 Mol) Aethylendiamin in 3 1 Dioxan, 1,5 1 Wasser und 90 g Magnesiumoxid werden unter 25 Argon bei Raumtemperatur gerührt. Dazu tropft man innert 20 Minuten eine Lösung von 327 g Di-t-butyl-dicarbonat in 1,5 1 Dioxan. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend über Dicalit abgenutscht und unter vermindertem Druck eingeengt. Der schmierige Rück-30 stand wird fünfmal mit je 500 ml Aether zum Rückfluss erhitzt und jedesmal abdekantiert, getrocknet und über Dicalit abgenutscht. Nach dem Einengen der ätherischen Lösung bleibt ein gelbes Oel als Rückstand, welches am Hochvakuum destilliert wird, wobei man t-Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat als 35 farbloses Oel erhält. Sdp. 84-86°/46,5 Pa.
5¾ - 19 -
In analoger Weise wie oben beschrieben wurde ausgehend « von 5,7 g (0,018 Mol) t-Butyl-[2-(5-nitropyridin-2-carboxa-mido)äthyl]carbamat, Smp. 141-142°, das N-(2-Aminoathyl)-5— nitropyridin-2-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 249-250°, er-5 halten.
«r
Beispiel 3 10 g (49,5 mMol) 3-Brom-2-pyridincarbonsäure 80% (ent-10 hält 20% 5-Brom-2-pyridincarbonsäure) werden in 600 ml abs. Tetrahydrofuran und 8.1 g (50 mMol) l.l'-Carbonyldiimidazol 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach gibt man 8,4 g (52.4 mMol) t-Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat zu und erhitzt weitere 4 Stunden zum Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird 15 unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (9.7 g) wird mit Methylenchlorid und Gemischen von Methylenchlorid und Essigester 2o (7:3 und 6:4) als Eluierungsmittel an Kieselgel chromato-graphiert. Die das erwünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und eingedampft, und der Rückstand wird aus Essigester/n-Hexan umkristallisiert. Man erhält t-Butyl-[2-(3-brompyridin-2-carboxamido)äthyl]-25 carbamat als weisse Kristalle, Smp. 125-130°.
3,2 g (9,3 mMol) t-Butyl-[2-(3-brompyridin-2-carboxami-- do)äthyl]carbamat werden mit 3,5 ml Methylenchlorid und 3,5 ml Trifluoressigsäure 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt.
30 Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Aethanol gelöst und mit der äquimola-ren Menge aethanolischer Salzsäure versetzt. Das Hydrochlorid wird aus Methanol/Aether umkristallisiert, wobei man N-(2-Aminoäthyl)-3-brompyridin-2-carboxamid-hydrochlorid als 35 weisse Kristalle erhält, Smp. 279°.
- 20 - . Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Brom-2-pyridincar- bonsäure 80% wurde durch Oxidation von 3-Brom-2-methylpyri-din gemäss R. Graf, J. Prakt. Chem., 133 (1932), 33, hergestellt, welches seinerseits nach J. Abblard, Bull. Soc.
5 Chim. France (1972), 2466, hergestellt wurde.
In analoger Weise wie oben beschrieben wurden erhalten:
Ausgehend von 4,4 g (0,013 Mol) t-Butyl-[2-(4-brompyri-10 din-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 134°, das N-(2—
Aminoäthyl)-4-brompyridin-2-carboxamid-hydrochlorid,
Srnp. 224-225°.
Ausgehend von 9,2 g (0,027 Mol) t-Butyl-[2-(5-brompyri-din-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 118°, das N-(2— 15 Aminoäthyl)-5-brompyridin-2-carboxamid-hydrochlorid.
Smp. 220-221°.
Ausgehend von 8,0 g (0,023 Mol) t-Butyl-[2-(6-brompyri-din-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 108-109°, das N-(2-Aminoäthyl)-6-brompyridin-2-carboxamid-hydrochlorid, 20 Smp. 214-215°.
Beispiel 4 8,0 g (50,8 mMol) 4-Chlor-2-pyridincarbonsäure werden in 25 analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben mit t-Butyl— (2-aminoäthyl)carbamat umgesetzt. Der nach der Aufarbeitung erhaltene Rückstand (12,6 g) wird aus Essigester/n-Hexan umkristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(4-chlorpyridin-2-car-boxamido)äthyl]carbamat als beige Kristalle erhält, Smp.
30 120-123°.
10.6 g (35,4 mMol) t-Butyl-[2-(4-chlorpyridin-2-carboxa-mido)äthyl]carbamat werden in analoger Weise wie in Beispiel 3, Absatz 2, beschrieben mit Trifluoressigsäure umgesetzt.
35 Der Rückstand wird in das Hydrochlorid übergeführt, welches aus Methanol/Aether umkristallisiert wird, wobei man N-(2— Aminoäthyl)-4-chlorpyridin-2-carboxamid-hydrochlorid als * - 21 - . * beige Kristalle erhält. Smp. 228-229°.
«
Die als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlor-2-pyridin-carbonsäure wurde nach E. Matsumura et al.. Bull. Chem. Soc.
5 Jap., 43. (1970), 3210, hergestellt.
In analoger weise wie oben beschrieben wurden erhalten: c - Ausgehend von 10,5 g (0,035 Mol) t-Butyl-[2-(6-chlorpy- -|_q ridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 114-115°, das N-(2-Aminoäthyl)-6-chlorpyridin-2-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 223-224°.
Ausgehend von 1,7 g (0,005 Mol) t-Butyl-[2-(4,6-dichlor-pyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 126-127°, das 15 N-(2-Aminoäthyl)-4,6-dichlorpyridin-2-carboxamid-hydro- chlorid, Smp. 197-199°.
Ausgehend von 1,6 g (5,34 mMol) t-Butyl-[2-(5-chlorpyri-din-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 104-105°, das N-(2-Aminoäthyl)-5-chlorpyridin-2-carboxamid-hydrochlorid. 2o Smp. 193-195°.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 5-Chlor-2-pyridin-carbonsäure wurde nach J. Oehlke et al., Pharmazie (9) (1983), 591 und R. Graf, J. prakt. Chemie 133 (1932), 31, 25 hergestellt.
Beispiel 5 40,4 g (0,138 Mol) 3-Benzyloxy-2-pyridincarbonsäure— 30 hydrochlorid-sesquihydrat und 30,0 g (0,185 Mol) 1,1'-Car-bonyldiimidazol werden in 600 ml Tetrahydrofuran 1 Stunde bei 70° gerührt. Zu dieser Lösung tropft man dann 29,7 g (0,185 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)äthylendiamin in 100 ml Tetrahydrofuran und lässt weitere 2 Stunden bei 70° rühren.
35 - 22 -
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtempera- b tur abgektihlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt, in Wasser auf-genommen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die über 5 Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden vollständig eingedampft, und der Rückstand aus Chloroform/n— Hexan umkristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(3-benzyloxypy-ridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat erhält, Smp. 145-147°.
10 Eine Lösung von 8,0 g (0,022 Mol) t-Butyl-[2-(3-benzyl- oxypyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat in 100 ml Trifluoressigsäure wird 1/2 Stunde bei 20° gerührt. Danach wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Aethanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Methanol 15 (6 N) versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Aethanol erhält man N-(2-Aminoäthyl)-3-benzyloxypyridin-2-carboxa-mid-dihydrochlorid, Smp. 139-142°.
In analoger Weise wie oben beschrieben wurde erhalten: 20
Ausgehend von 2,25 g (0,0055 Mol) t-Butyl-[2-(3-chlor-5--benzyloxypyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 127-130°, das N-(2-Aminoäthyl)-3-chlor-5-benzyloxy-pyridin-2-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 223-225°.
25 - Ausgehend von 2,0 g (0,0049 Mol) t-Butyl-[2-(3-(4- -chlorbenzyloxy}pyridin -2-carboxamido)äthyl]carbamat das N-(2-Aminoäthyl)-3-(4-chlorbenzyloxy)pyridin -2-car-- boxamid-dihydrochlorid, Smp. 152-154°.
Ausgehend von 3,8 g (0,0099 Mol) t-Butyl-[2-(3-(4-3Q -methylbenzyloxy}pyridin -2-carboxamido)äthyl]carba- mat, Smp. 139-141° das N-(2-Aminoäthyl)-3-(4-methyl-benzyloxy)pyridin -2-carboxamid-dihydrochlorid, Smp. 227-228°.
Ausgehend von 5,0 g (0,012 Mol) t-Butyl-[2-(3-benzyl-35 oxy-6-methylpyridin -2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp.
λ * - 23 - * 145-150° das N-(2-Aminoäthyl)-3-benzyloxy-6-methylpyri- din -2-carboxamid-dihydrochlorid, Smp. 174-175°.
Beispiel 6 5 8,0 g (37,2 mMol) 3-Phenoxy-2-pyridincarbonsäure werden in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben mit t-Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat umgesetzt. Der nach der Aufarbeitung erhaltene Rückstand (12 g) wird aus Aether umkri-10 stallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(3-phenoxypyridin-2-car-boxamido)äthyl]carbamat als weisse Kristalle erhält. Smp. 97-98°.
8,7 g (24,3 mMol) t-Butyl-[2-(3-phenoxypyridin-2-car-15 boxamido)äthyl]carbamat werden in analoger Weise wie in Beispiel 3, Absatz 2, beschrieben mit Trifluoressigsäure umgesetzt. Der Rückstand wird in das Hydrochlorid überführt, welches zweimal aus Aethanol/Aether umkristallisiert wird, wobei man N-(2-Aminoäthyl)-3-phenoxypyridin-2-carboxamid— 20 hydrochlorid als weisse Kristalle erhält. Smp. 180-186°.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Phenoxy-2-pyridin-carbonsäure wurde durch Verseifung mit Kaliumhydroxyd in n-Butanol aus dem 3-Phenoxy-2-pyridincarbonitril herge-25 stellt, welches seinerseits nach US Patent Nr. 4,212,980 erhalten wurde, Smp. 120-121° (aus Esssigester/n-Hexan).
In analoger Weise wie oben beschrieben wurde erhalten: 30 - Ausgehend von 5.0 g (20 mMol) 3-(2-Chlorphenoxy)pyridin -2-carbonsäure das t-Butyl-[2-(3-(2-chlorphenoxy)pyridin -2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 86-87°, welches seinerseits zum N-(2-Äminoäthyl)-3-(2-chlorphenoxy)pyri-din -2-carboxamid-hydrochlorid (1,3 Mol) umgesetzt wird, 35 weisse Kristalle. Smp. 117-123°.
Ausgehend von 5,0 g (20 mMol) 3-(3-Chlorphenoxy)pyridin -2-carbonsäure das t-Butyl-[2-(3-(3-chlorphenoxy)pyridin - 24 - -2-carboxamido)äthyl]carbamat. Smp. 86-87°, welches seinerseits zum N-(2-Aminoäthyl)-3-(3-chlorphenoxy)pyri-din -2-carboxamid-hydrochlorid umgesetzt wird, weisse Kristalle (Alkohol), Smp. 160-161°.
5 - Ausgehend von 5,0 g (20 mMol) 3-(4-Chlorphenoxy)pyri- din-2-carbonsäure das t-Butyl-[2-(3-(4-chlorphenoxy)-pyridin -2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 120-122°, welches seinerseits zum N-(2-Aminoäthyl)-3-(4-chlor-phenoxy)pyridin -2-carboxamid-hydrochlorid (1,8 Mol) 10 umgesetzt wird, weisse Kristalle (Alkohol), Smp.
226-229°.
Ausgehend von 5,0 g (20,4 mMol) 3-(3-Methoxyphenoxy)-pyridin-2-carbonsäure das t-Butyl-[2-(3-(3-methoxy-phenoxy)pyridin -2-carboxamido)äthyl]carbaraat, Smp.
15 81-82°, welches seinerseits zum N-(2-Aminoäthyl)- -3-(3-methoxyphenoxy)pyridin -2-carboxamid-hydrochlorid umgesetzt wird, weisse Kristalle (Alkohol/Aether), Smp. 142-143°.
20 Die als Ausgangsmaterialien verwendeten substituierten 3-Phenoxy-2-pyridincarbonsäuren wurden durch Verseifung mit Kaliumhydroxid in n-Butanol aus den entsprechend substituierten 3-Phenoxy-2-pyridincarbonitrilen hergestellt, welche ihrerseits nach US Patent Nr. 4.212.980 erhalten werden 25 können: 3-(2-Chlorphenoxy)pyridin-2-carbonsäure, Smp. 122-123° (Essigester/n-Hexan); 3-(3-Chlorphenoxy)pyridin-2-carbonsäure, Smp. 126-127° 30 (Essigester/n-Hexan); 3-(4-Chlorphenoxy)pyridin-2-carbonsäure, Smp. 136-137° (Essigester/n-Hexan) und 3-(3-Methoxyphenoxy)pyridin-2-carbonsäure. Smp. 126° (Essigester/n-Hexan).
35 - 25 - » Beispiel 7 4.0 g (0,024 Mol) 3-Aethoxy-2-pyridincarbonsäure und 4.1 g (0.025 Mol) 1,1'-Carbonyldiimidazol werden in 250 ml 5 Tetrahydrofuran 2 Stunden bei 70° gerührt. Zu dieser Lösung tropft man dann 4,1 g (0,025 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)- a äthylendiamin in 20 ml Tetrahydrofuran und lässt weitere 2 Stunden bei 70° rühren.
10 Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtempera tur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt, in Wasser aufgenommen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Über Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden voll-15 ständig eingedampft, und der Rückstand an Kieselgel mit 2-5% Methanol in Methylenchlorid als Eluierungsraittel chromato-graphiert und aus Methylenchlorid/n-Hexan kristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(3-äthoxypyridin-2-carboxamido)äthyl]-carbamat erhält, Smp. 125-126°.
20
Eine Lösung von 5,1 g (0,016 Mol) t-Butyl-[2-(3-äthoxy-pyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat in 45 ml Trifluoressigsäure wird 1 Stunde bei 0° gerührt. Danach wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 25 Aethanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Aethanol (6 N) versetzt. Nach Umkristallisieren aus Aethanol/Diäthyläther erhält man N-(2-Aminoäthyl)-3-äthoxypyridin-2-carboxamid— dihydrochlorid, Smp. 188-190°.
30 In analoger Weise wie oben beschrieben wurden erhalten:
Ausgehend von 0,7 g (0,0024 Mol) t-Butyl-[2-(3-methoxy-pyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat,Smp. 115°, das N-(2-Aminoäthyl)-3-methoxypyridin-2-carboxamid-dihydro-35 Chlorid, Smp. 181-183°.
Ausgehend von 5.3 g (0,018 Mol) t-Butyl-[2-(4-methoxy-pyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat,Smp. 106-107°, das -26- N-(2-Aminoäthyl)-4-methoxypyridin-2-carboxamid-dihydro- «
Chlorid. Smp. 209-211°.
Ausgehend von 1.7 g (11.1 mMol) 6-Methoxy-2-pyridincar- bonsäure das t-Butyl-[2-(6-methoxypyridin -2-carboxami-5 do)äthyl]carbamat, Smp. 104-105°. welches seinerseits zum N-(2-Aminoäthyl)-6-methoxypyridin -2-carboxamid- -hydrochlorid umgesetzt wird, weisse Kristalle (Alko-* hol/Aether), Smp. 124-125°.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methoxy-2-pyri-dincarbonsäure wurde nach E.V. Brown und M.B. Shamhu, J.
Org. Chem., 36 (14) (1971), 2002. hergestellt, Smp. 129-130°.
Beispiel 8 15 4,4 g (0,025 Mol) 3-Methyl-2-pyridincarbonsäure und 4,4 g (0,027 Mol) l.l'-Carbonyldiimidazol werden in 300 ml Tetrahydrofuran 3 Stunden bei 70° gerührt. Zu dieser Lösung tropft man dann 8.6 g (0,054 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)-2o äthylendiamin in 50 ml Tetrahydrofuran und lässt weitere 3 Stunden bei 70° rühren.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem 2ς Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt, in Wasser aufgenommen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden vollständig eingedampft, und der Rückstand aus Diisopropyläther kristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(3-methylpyridin-2-car-3q boxamido)äthyl]carbamat erhält, Smp. 81-82°.
Eine Lösung von 5,0 g (0.018 Mol) t-Butyl-[2-(3-methyl-pyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat in 50 ml Trifluoressigsäure wird 1 Stunde bei 20° gerührt. Danach wird am Rota-35 tionsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Methanol (6 N) versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Diäthyläther « - 27 - , erhält man N-(2-Aminoäthyl)-3-methylpyridin-2-carboxamid— hydrochlorid, Smp. 254-256°.
ln analoger Weise wie oben beschrieben wurde ausgehend 5 von 2,0 g (0,007 Mol) t-Butyl-[2-(6-methylpyridin-2-carboxa-mido)äthyl]carbamat, Smp. 94-95°, das N-(2-Aminoäthyl)-6— methylpyridin-2-carboxamid-dihydrochlorid erhalten, Smp. 218-222°.
10 Beispiel 9 10,0 g (54,9 mMol) 3-Methyl-4-nitro-2-pyridincarbonsäure werden in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben mit 15 t-Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat umgesetzt. Der nach der Aufarbeitung erhaltene Rückstand (17,8 g) wird aus Essigester umkristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(3-methyl -4-nitropy-ridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat als weisse Kristalle erhält. Smp. 133-134°.
20 14,6 g (45 mMol) t-Butyl-[2-(3-methyl-4-nitropyri-din-2-carboxamido)äthyl]carbamat werden in analoger Weise wie in Beispiel 2, Absatz 2. beschrieben mit Trifluoressigsäure umgesetzt. Der Rückstand wird in das Hydrochlorid 25 überführt, welches aus Methanol/Aether umkristallisiert 4 wird, wobei man N-(2-Aminoäthyl)-3-methyl -4-nitropyridin— 2-carboxamid-hydrochlorid als weisse Kristalle erhält, Smp. 204-205°.
30 Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Methyl-4-nitro-2— pyridincarbonsäure wurde nach E. Matsumara et al.. Bull. Chem. Soc. Jap., 43. (1970), 3210, hergestellt.
35 - 28 - -. *
Beispiel 10
H
9,2 g (53,6 mMol) 4-Chlor-3-methyl-2-pyridincarbon-säure werden in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben 5 mit t-Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat umgesetzt. Der nach der Aufarbeitung erhaltene Rückstand (14,7 g) wird aus Essigester umkristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(4-chlor-3— " methylpyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat als weisse Kris talle erhält, Smp. 134-135°.
10 12,5 g (39,8 mMol) t-Butyl-[2-(4-chlor-3-methylpyridin— 2-carboxamido)äthyl]carbamat werden in analoger Weise wie in Beispiel 2, Absatz 2, beschrieben mit Trifluoressigsäure umgesetzt. Der Rückstand wird in das Hydrochlorid überführt, 15 welches aus Aethanol/Aether umkristallisiert wird, wobei man N-(2-Aminoäthyl)-4-chlor-3-methylpyridin-2-carboxamid-hydro-chlorid als weisse Kristalle erhält. Smp. 180-181°.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlor-3-methyl-2— 20 pytidincarbonsäure wurde nach E. Matsumura et al.. Bull. Chem. Soc. Jap., 43., (1970), 3210, hergestellt.
In analoger Weise erhält man aus 3,3 g (17,59 mMol) 4-Chlor-5-methoxy-2-pyridincarbonsäure das t-Butyl-[2-(4-25 -chlor-5-methoxypyridin -2-carboxamido)äthyl]carbamat als - hellgelbe Kristalle (Essigester/n-Hexan), Smp. 132-133°, welches seinerseits zum N-(2-Aminoäthyl)-4-chlor-5~methoxy-pyridin -2-carboxamid-hydrochlorid umgesetzt wird, weisse Kristalle (Methanol/Aether)» Smp. 256-257°.
30
Die als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlor-5-methoxy--2-pyridincarbonsäure wurde wie folgt hergestellt:
Kojicsäure (5-Hydroxy-2-hydroxymethyl-4H-pyran -4-on) 35 wird nach K.N. Campbell et al., J. Org. Chem., 15. (1950), 221, zum 2-Hydroxymethyl-5-methoxy-4H-pyran-4-on methyliert, danach nach J.W. Armit und T.J. Nolan. J. Chem. Soc. (1931), * - 29 - 3023, zum 2-Hydroxymethyl-5-methoxy-4-pyridon umgesetzt.
*
Dieses wird nach K. Heyns und G. Vogelsang, Ber., 87 (1954), 13, mit Salpetersäure zur 5-Methoxy-pyridon-(4)-carbonsäu-re-(2)- oxydiert und danach mit Thionylchlorid gekocht und 5 anschliessend verseift. Man erhält die 4-Chlor-5-methoxy-2--pyridincarbonsäure als orange Kristalle, Smp. 209°.
* Beispiel 11 5,5 g (0,040 Mol) 3-Aminopyridin-2-carbonsäure und 6,8 g (0,042 Mol) 1,1'-Carbonyldiimidazol werden in 120 ml Tetrahydrofuran 1 Stunde bei 70° gerührt. Zu dieser Lösung tropft man dann 6,75 g (0,042 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)äthylendia-min in 10 ml Tetrahydrofuran und lässt weitere 2 Stunden bei 70° rühren.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt, in Wasser aufge-20 nommen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden vollständig eingedampft, und der Rückstand an Kieselgel mit Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält t-Butyl-[2-(3-aminopyridin-2-carboxamido)äthyl]carba-25 mat. Smp. 103-1050.
Eine Lösung von 2,8 g (0,010 Mol) t-Butyl-[2-(3-amino-pyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat in 50 ml Trifluoressigsäure wird 1 Stunde bei 0° gerührt. Danach wird am Rota-30 tionsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Methanol, gelöst und mit Chlorwasserstoff in Methanol (6 N) versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Diäthyläther erhält man N-(2-Aminoäthyl)-3-aminopyridin-2-carboxamid— dihydrochlorid, Smp. 222-225°.
35 - 30 -Beispiel 12 4,9 g (0,014 Mol) N-(2-Aminoäthyl)-3-benzyloxypyridin— 2-carboxamid -dihydrochlorid werden in 70 ml eines l:l-Ge-5 misches von Aethanol und Wasser mit 0,5 g Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) 1 Stunde bei 20° und Normaldruck hydriert. Anschliessend filtriert man den Katalysator ab, engt das ' Filtrat am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen ein, worauf nach Zugabe von Diäthyläther 10 N-(2-Aminoäthyl)-3-hydroxy-2-pyridincarboxamid-dihydrochlorid auskristallisiert, Smp. 256-258°.
ln analoger Weise erhält man ausgehend von 0,6 g (0,0016 Mol) N-(2-Aminoäthyl)-3-benzyloxy-6-methylpyridin 15 -2-carboxamid-dihydrochlorid, Smp. 174-175°, (Beispiel 5), das N-(2-Aminoäthyl)-3-hydroxy-6-methylpyridin-2-carboxa-mid-dihydrochlorid. Smp. 237-243°.
Beispiel 13 20
Eine Lösung von 1,95 g (0,0048 Mol) t-Butyl-[2-(3— benzyloxy-5-chlorpyridin -2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 130-133°, in 30 ml Trifluoressigsäure wird 7 Stunden bei 50° gerührt. Danach wird am Rotationsverdampfer zur Trockene 25 eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst und mit Chlor-; Wasserstoff in Methanol (6 N) versetzt. Nach Umkristallisie ren aus Methanol erhält man N-(2-Aminoäthyl)-3-hydroxy-5— chlorpyridin-2-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 220-223°.
30 Beispiel 14
Eine Lösung von 25,0 g (0,2 Mol) Pyrazincarbonsäure in 300 ml Methylenchlorid und 20,1 ml (0,21 Mol) Chlorameisensäureäthylester wird bei 0° innerhalb von einer 1/2 Stunde 35 tropfenweise mit 31 ml (0,22 Mol) Triäthylamin versetzt.
Nach einer 1/2 Stunde tropft man die erhaltene Lösung bei 0° zu 68 ml (1 Mol) Aethylendiamin in 200 ml Methylenchlorid s -'31 - und lässt 1 Stunde ohne externe Kühlung weiterrühren. Danach wird das ausgefallene Material abfiltriert. und das Filtrat am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Isopropanol um-5 kristallisiert, wobei man N-(2-Aminoäthyl)pyrazin-2-carboxa-mid-hydrochlorid erhält, Smp. 205-207°.
^ Beispiel 15 10 2,1 g (0,013 Mol) 5-Chlorpyrazin-2-carbonsäure und 2,3 g (0,014 Mol) 1,11-Carbonyldiimidazol werden in 10 ml Tetrahydrofuran 3/4 Stunden bei 70° gerührt. Zu dieser Lösung tropft man dann 2,2 g (0,014 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)-äthylendiamin in 5 ml Tetrahydrofuran und lässt eine weitere 15 Stunde bei 70° rühren.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt, in verdünnter Salzsäure (0,1 N) gelöst und 20 dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchloridextrakte werden vollständig eingedampft, und der Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert. wobei man t-Butyl-[2-(5-chlorpyrazin-2-carboxamido)äthyl]carbamat er-25 hält.
Eine Lösung von 1,6 g (0,0053 Mol) t-Butyl-[2-(5-chlor-pyrazin-2-carboxamido)äthyl]carbamat in 6 ml Trifluoressigsäure wird 20 Minuten bei 20° gerührt. Danach wird am Rota-30 tionsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Methanol (6 N) versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Diäthyläther erhält man N-(2-Aminoäthyl)-5-chlorpyrazin-2-carboxamid— hydrochlorid, Smp. 225°.
35 |t - 32 - *r ♦ w • Beispiel 16 21.0 g (0.11 Mol) 5-Brom-2-furancarbonsäure werden in 650 ml Toluol und 40 ml (0,55 Mol) Thionylchlorid suspen-5 diert und 2 stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird danach eingeengt, wobei man als Rückstand 5-Brom-2-furancarbonsäurechlorid erhält.
**
Zu einer auf 0° vorgekühlten Lösung von 11.0 g 10 (0,108 Mol) Monoacetyläthylendiamin in 250 ml Methylenchlo rid und 18 ml (0,129 Mol) Triäthylamin, tropft man innert 20 Minuten bei 0-8° eine Lösung von 22,6 g (0,108 Mol) 5-Brom-2-furancarbonsäurechlorid in 100 ml Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur ge-15 rührt, abgenutscht und mit Methylenchlorid gewaschen. Man erhält N-(2-Acetaminoäthyl)-5-brom-2-furancarboxamid als hellbeige Kristalle, Smp. 175-176®.
22,2 g (0,08 Mol) N-(2-Acetaminoäthyl)-5-brom-2-furan-20 carboxamid. 150 ml Aethanol und 160 ml 2 N Salzsäure werden 22 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 21,4 g beige Kristalle, welche in einem Gemisch von 750 ml Aethanol und 100 ml Methanol zum Rückfluss erhitzt werden.
25 Die Suspension wird danach mit äthanolischer Salzsäure auf 2 pH 2 gestellt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ca. 300 ml eingeengt, wobei Kristallisation eintritt. Man kühlt auf 5° und nutscht das Kristallisat ab. Nach dem Trocknen erhält man 5-Brom-N-(2— 30 aminoäthyl)-2-furancarboxamid-hydrochlorid als hellbeige Kristalle, Smp. 174-175®.
Beispiel 17 35 In analoger Weise wie in Beispiel 16 beschrieben erhält man aus 43 g (0,2 Mol) 5-Brom-2-thiophencarbonsäure weisse Kristalle, welche in 500 ml Aethanol zum Rückfluss erhitzt ÿ - 33 - und über Nacht bei 2° gekühlt werden. Nach dem Abnutschen und Trocknen erhält man N-(2-Acetaminoäthyl)-5-brom-2-thio-phencarboxamid als weisse Kristalle, Smp. 244-245®.
5 In analoger Weise wie in Beispiel 1, Absatz 3, beschrie ben, wird N-(2-Acetaminoäthyl)-5-brom-2-thiophencarboxamid mit Salzsäure umgesetzt. Der Rückstand wird in Alkohol ge-löst (pH 1), filtriert und unter vermindertem Druck auf ca. 300 ml eingeengt. Nach dem Kühlen auf 5® wird abgenutscht ^0 und getrocknet, wobei man nach Umkristallisieren aus Aetha-nol 5-Brom-N-(2-aminoäthyl)-2-thiophencarboxamid-hydrochlo-rid als weisse Kristalle erhält, Smp. 221-222®.
Beispiel 18 15 10.0 g (70,3 mMol) 5-Methyl-2-thiophencarbonsäure werden in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben mit t-Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat umgesetzt. Nach der Aufarbeitung erhält man als Rückstand ein gelbliches Oel (20,6 g), 20 welches in Essigester gelöst und über 100 g Kieselgel filtriert wird. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand (15,9 g Oel) wird aus Essigester/n— Hexan kristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(5-methylthio-phen-2-carboxamido)äthyl]carbamat als weisse Kristalle er-25 hält, Smp. 109-110°.
14,9 g (52,4 mMol) t-Butyl-[2-(5-methylthiophen-2— carboxamido)äthyl]carbamat werden in analoger Weise wie in Beispiel 2, Absatz 2, beschrieben, mit Trifluoressigsäure 30 umgesetzt. Der Rückstand wird in das Hydrochlorid überführt, welches aus Aethanol/Aether umkristallisiert wird, wobei man N-(2-Aminoäthyl)-5-methylthiophen-2-carboxamid-hydrochlorid als leicht beige Kristalle erhält, Smp. 161-162°.
35 Beispiel 19 3,1 g (0,024 Mol) 5-Methyloxazol-4-carbonsäure und 4,0 g - 34 - ί (0.024 Mol) 1.1'-Carbonyldiimidazol werden in 30 ml Tetra hydrofuran 1 Stunde bei 70° gerührt. Zu dieser Lösung tropft man dann 3,9 g (0,024 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)äthylendiamin in 15 ml Tetrahydrofuran und lässt eine weitere 1/2 Stunde 5 bei 20° rühren.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtempera-tur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem x
Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt, in Wasser aufge-10 nommen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden vollständig eingedampft, und der Rückstand aus Chloroform/n— Hexan kristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(5-methyloxazol— 4-carboxamido)äthyl]carbamat erhält.
15
Eine Lösung von 4,5 g (0,017 Mol) t-Butyl-[2-(5-methyl-oxazol-4-carboxamido)äthyl]carbamat in 20 ml Trifluoressigsäure wird 1/4 Stunde bei 20° gerührt. Danach wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 20 Methanol aufgenommen und mit Chlorwasserstoff in Methanol (6N) versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man N-(2-Aminoäthyl)-5-methyloxazol-4-carboxamid-hydro-chlorid, Smp. 225°.
25 ln analoger Weise wie oben beschrieben wurde ausgehend * von 9.6 g (0.037 Mol) t-Butyl-[2-(oxazol-4-carboxamido)- äthyl]carbamat, Smp. 148-150°, das N-(2-Aminoäthyl)oxazol— 4-carboxamid-hydrochlorid erhalten, Smp. 222-224°.
30 Beispiel 20 9,8 g (0,076 Mol) Thiazol-2-carbonsäure und 12,3 g (0,076 Mol) 1.11-Carbonyldiimidazol werden in 35 ml Tetrahydrofuran 1 Stunde bei 70° gerührt. Zu dieser Lösung tropft 35 man dann 12,2 g (0,076 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)äthylendi- r - 35 - » « j amin in 20 ml Tetrahydrofuran und lässt eine weitere 1/2
Stunde bei 70° rühren.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtempera-5 tur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt, in Wasser aufge-nommen und dreimal mit Essigester extrahiert. Die über Mag-nesiumsulfat getrockneten Essigesterextrakte werden vollständig eingedampft, wobei man t-Butyl-[2-(thiazol-2-carbo-10 xamido)äthyl]carbamat erhält.
Eine Lösung von 16,5 g (0,060 Mol) t-Butyl-[2-(thiazol— 2-carboxamido)äthyl]carbamat in 50 ml Trifluoressigsäure wird 1/2 Stunde bei 20° gerührt. Danach wird am Rotations-15 Verdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Methanol aufgenommen und mit Chlorwasserstoff in Methanol (6N) versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man N-(2-Aminoäthyl)thiazol-2-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 220°.
20 In analoger Weise wie oben beschrieben wurden erhalten:
Ausgehend von 11,8 g (0,043 Mol) t-Butyl-[2-(thiazol-4— carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 112-118°. das N-(2— Aminoäthyl)thiazol-4-carboxamid-dihydrochlorid, Smp.
25 206-209°.
**
Ausgehend von 9.15 g (0.030 Mol) t-Butyl-[2-(2-chlor-thiazol-4-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 127-129°, das N-(2-Aminoäthyl)-2-chlorthiazol-4-carboxamid-hydrochlorid, 30 Smp. 158-160°.
Ausgehend von 7,0 g (0,034 Mol) t-Butyl-[2-(5-bromthia-zol-4-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 108-111°, das N-(2-Aminoäthyl)-5-bromthiazol-4-carboxamid-hydrochlorid. 35 Smp. 281-283°.
Y
- 36 - i - Ausgehend von 8,7 g (0,022 Mol) t-Butyl-[2-(5-brom-2— chlorthiazol -4-carboxamido)âthyl]carbamat. Smp. 142-144®, das N-(2-Aminoäthyl)-5-brom-2-chlorthiazol -4-carboxamid-hydrochlorid. Smp. 222-225®.
5
Beispiel 21 h ^ 1,4 g (0,011 Mol) 5-Methylisoxazol-3-carbonsäure und 1.8 g (0,011 Mol) 1,1'-Carbonyldiimidazol werden in 10 ml 10 Tetrahydrofuran 1 Stunde bei 70® gerührt. Zu dieser Lösung tropft man dann 1,8 g (0,011 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)-äthylendiamin in 3,5 ml Tetrahydrofuran und lässt eine weitere Stunde bei 20® rühren.
15 Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtempera tur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt, in Wasser aufgenommen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden voll- 20 ständig eingedampft, und der Rückstand aus Chloroform/n— Hexan kristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(5-methylisoxa-zol-3-carboxamido)äthyl]carbamat erhält.
Eine Lösung von 2.6 g (0,010 Mol) t-Butyl-[2-(5-methyl- 25 isoxazol-3-carboxamido)äthyl]carbamat in 14 ml Trifluores- * sigsäure wird 1/2 Stunde bei 20° gerührt. Danach wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand * in Methanol aufgenommen und mit Chlorwasserstoff in Methanol (6N) versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Diäthyl- 30 äther erhält man N-(2-Aminoäthyl)-5-methylisoxazol-3-carbo-xamid-hydrochlorid. Smp. 208°.
Beispiel 22 35 10,0 g (81.23 mMol) Pyridin-2-carbonsäure werden in 150 ml Toluol suspendiert und mit 17,7 ml (244 mMol)
Y
- 37 -
Thionylchlorid und 3 Tropfen Dimethylformamid während
S
2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, dann mit Toluol verdünnt und nochmals zur Trockene eingedampft. Man erhält das 5 Picolinsäurechlorid als dunkelgrüne Kristalle, die direkt in die nächste Stufe eingesetzt werden.
15,4 ml (254 mMol) Aethanolamin werden mit 30 ml Dimethylformamid unter Argon vorgelegt und auf 0-5° abge-kühlt. Dazu tropft man bei 0-10° eine Lösung von 11,3 g (63,48 mMol) Picolinsäurechlorid in 100 ml Dimethylformamid und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Das Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und von den unlöslichen !5 Teilen abfiltriert, danach an Kieselgel chromatographiert; Eluationsmittel: Methylenchlorid, danach Methylenchlorid/-Methanol (9:1). Man erhält N-(2-Hydroxyäthyl)pyridin-2-car-boxamid als gelbes Oel.
20 3,0 g (18,0 mMol) N-(2-Hydroxyäthyl)pyridin-2-carboxamid werden mit 20 ml Methylenchlorid und 2,5 ml (17,9 mMol) Triäthylamin in einem Rundkolben vorgelegt und auf 0-5° abgekühlt. Dazu tropft man unter gutem Kühlen bei 0-5° eine Lösung von 1,4 ml (18 mMol) Methansulfochlorid in 30 ml 25 Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunden w bei 0-5° gerührt und danach zu 30 ml (0,44 Mol) Ammoniak conc. (25%) bei 0-5° getropft. Man rührt das Reaktionsge-υ misch über Nacht bei Raumtemperatur und engt danach unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in Methylenchlo-30 rid gelöst, mit 2N Salzsäure extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die wässrigen Extrakte werden vereinigt, mit Natronlauge conc. (28%) basisch gestellt und 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. 35 Man erhält ein gelbes Oel, welches zur weiteren Reinigung an Kieselgel chromatographiert wird. Als Eluationsmittel wird zunächst Essigester, danach ein Essigester/Alkohol-Gemisch £ - 38 - s » i und schliesslich Alkohol verwendet. Man erhält N-(2-Amino- äthyl)pyridin-2-carboxamid, welches gemäss Dünnschichtchromatographie mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identisch ist.
5
Beispiel A
& w' Gelatinesteck-Kapsel à 5 mg 10 Zusammensetzung 1. N-(2-Aminoäthy1)-4-brompyridin- *) 2-carboxamid-hydrochlorid 5,75 mg 2. Milchzucker pulv. 80,25 mg 15 3. Maisstärke 40,00 mg 4. Talk 3,60 mg 5. Magnesiumstearat 0,40 mg 6. Milchzucker krist. 110.00 mg
Kapselfüllgewicht 240,00 mg 20
Herstellungsverfahren: 1-5 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0.5 mm Maschenweite gesiebt. Danach wird 6 zugefügt und gemischt. 25 Diese abfüllfertige Mischung wird in Gelatinesteckkapseln ·?· geeigneter Grösse (z.B. Nr. 2) mit einem Einzelfüllgewicht von 240 mg abgefüllt.
VJ
30 1) entspricht 5 mg Base 35 *
- 39 -Beispiel B
• ^Η··ι·ϋιι>ι .......
Tablette à 5 mg 5 Zusammensetzung 4 1. N-(2-Aminoäthyl)-4-brompyridin- * 2-carboxamid-hydrochlorid 5,75 mg 2. Milchzucker pulv. 104,25 mg 10 3. Maisstärke 45,00 mg 4. Polyvinylpyrrolidon K 30 15,00 mg 5. Maisstärke 25,00 mg 6. Talk 4,50 mg 7. Magnesiumstearat 0,50 mg 15 Tablettengewicht 200,00 mg
Verfahren: 1-3 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm 20 Maschenweite gesiebt. Diese Pulvermischung wird mit einer alkoholischen Lösung von 4 befeuchtet und geknetet. Die feuchte Masse wird granuliert, getrocknet und auf eine geeignete Korngrösse zugerüstet. Dem getrockneten Granulat werden nacheinander 5. 6 und 7 zugefügt und gemischt. Die 25 pressfertige Mischung wird zu Tabletten geeigneter Grösse % mit einem Sollgewicht von 200 mg verpresst. 1 35 entspricht 5 mg Base 30 - 40 - * w
4 Beispiel C
Gelatinesteck-Kapseln à 10 mq 5 Zusammensetzung : £ . . .
1. N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorpyridm- i « · * \
* 4-carboxamid-hydrochlond 11,82 mg J
2. Milchzucker pulv. 74,18 mg 10 3. Maisstärke 40,00 mg 4. Talk 3,60 mg 5. Magnesiumstearat 0,40 mg 6. Milchzucker krist. 110,00 mg
Kapselfüllgewicht 240,00 mg 15
Herstelungsverfahren: 1-5 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Danach wird 6 zugefügt und gemischt. 20 Diese abfüllfertige Mischung wird in Gelatinesteckkapseln geeigneter Grösse (z.B. Nr. 2) mit einem Einzelfüllgewicht von 240 mg abgefüllt.
25 *) entspricht 10 mg Base 30 35 - 41 - r «
Beispiel D Tablette à 10 mq 5 Zusammensetzung ; t . .
1. N-(2-Ammoäthyl)-4-chlorpyridin- * 2-caEboxamid-hydEochlorid 11,82 mg 1 2. Milchzucker pulv. 103,18 mg 10 3. Maisstärke 40,00 mg 4. Polyvinylpyrrolidon K 30 15,00 mg 5. Maisstärke 25,00 mg 6. Talk 4,50 mg 7. Magnesiumstearat 0.50 mq 15 Tablettengewicht 200,00 mg
Verfahren: 1-3 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm 20 Maschenweite gesiebt. Diese Pulvermischung wird mit einer alkoholischen Lösung von 4 befeuchtet und geknetet. Die feuchte Masse wird granuliert, getrocknet und auf eine geeignete Korngrösse zugerüstet. Dem getrockneten Granulat werden nacheinander 5. 6 und 7 zugefügt und gemischt. Die 25 pressfertige Mischung wird zu Tabletten geeigneter Grosse mit einem Sollgewicht von 200 mg verpresst.
35 entspricht 10 mg Base 30 - 42 - r *
Beispiel E
Wenn man nach den in den Beispielen A-D beschriebenen Verfahren arbeitet, können aus den folgenden, ebenfalls 5 bevorzugten Verbindungen Tabletten und Kapseln hergestellt werden: v' N-(2-Aminoäthyl)-2-chlorthiazol-4-carboxaraid- ' hydrochlorid, 10 N-(2-Aminoäthyl)-3-aminopyridin-2-carboxamid- dihydrochlorid, N-(2-Aminoäthyl)pyridin-2-carboxamid-dihydrochlorid und N-(2-Aminoäthyl)-5-chlorpyridin-2-carboxamid-hydro-chlorid, 15 20 25 r 30 35

Claims (37)

1. Aethylendiaminmonoamid-Derivate der allgemeinen Formel H '0 IQ worin R eine der Gruppen , / , „6 ,, r5 9 8 Rw-x/R \.A/ i II ' ü R10.Z \
15 AV" r7/ V ' - \/ ' (a) t (bl i (c) , R/ /R11 /R14 /r16
20 R13_./—V. y°-\. V/v r15/\/v r17/V/x (d) ( (e) χ (£) ,
25 R\8 Rll /r2° R19-Z"\ O1"’)· \/ X und \*/ X (g) (h) 3. bedeutet, . . . . l 2 worin mindestens zwei der Substituenten R , R , R3 und R4 Wasserstoff bedeuten und die beiden übrigen unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, nieder-Alkoxy. 35 nieder-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes 5 6 Phenyloxy oder Phenylmethyloxy bedeuten, R . R und R unabhängig voneinander je Wasserstoff oder - 44 - DS 4081/77
8. XO Halogen bedeuten, R , R und R unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nieder-Alkyl 8 9 bedeuten, wobei mindestens einer von R , R und R10 von Wasserstoff verschieden ist, R11, R12 13 5 und R unabhängig voneinander je Wasserstoff oder 11 Halogen bedeuten, wobei mindestens einer von R - 12 13 R und R von Wasserstoff verschieden ist, ^ R14, R15. R16, R18 und R19 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nieder-Alkyl, 17 20 21
10. Wasserstoff oder Halogen und R und R unabhängig voneinander je Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon zur Anwendung als therapeutische Wirkstoffe. 15
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R die Gruppe (a), (f), (g) oder (h) bedeutet.
3. Verbindungen gemäss Anspruch 2, worin R die Gruppe 12 3 20 (a) und mindestens drei der Substituenten R , R , R 4 und R Wasserstoff und der vierte Substituent Wasserstoff, Halogen, Amino, Hydroxy oder nieder-Alkoxy bedeuten.
4. Verbindungen gemäss Anspruch 2, worin R die Gruppe ic η n 25 (f) oder (g) und einer der Substituenten R und R 1 ft 19 *- bzw. R und R Wasserstoff und der andere Substituent Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
5. N-(2-Aminoäthyl)pyridin-2-carboxamid als Verbindung 30 gemäss Anspruch 3. 1 35 Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-5 zur Anwendung als Antidepressiva oder Anti-Parkinsonmittel.
45. DS 4081/77 - * , 7. Aethylendiaminmonoamid-Derivate der allgemeinen Formel C · ,NH9 /K / \ / 2 la
5 K' N H t? worin R' eine der Gruppen \ i
10 V Ψ n' R6 N r5 R\ /r8 vV w ·“><. „./•ν'" .*'V' V"λ (a1) j (b) j (<=) j 15 R*2 /R11 /R14 /R16 r13 /°’\ /S~ *A \/ ' Rl5/ ' R17/ \ / V 20 (d) . (e) (f) * j j R\8 R21 /R20 r19-/‘~\ 0/,= *X. \s// \ und \ (g) (h) bedeutet, 30 1 ' 2 1 worin mindestens zwei der Substituenten R , R , 3 i δ · . R und R Wasserstoff bedeuten und die beiden übrigen unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkyl oder 35 gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenyl- . 11 2 1 3 1 4 1 methyloxy bedeuten, wobei R , R , R und R c jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, R , ' ' 46 DS 4081/77 6 7 ί R und R unabhängig voneinander je Wasserstoff 8 9 10 oder Halogen bedeuten, R , R und R unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nieder-Alkyl 8 9 bedeuten, wobei mindestens einer von R , R und
5 R10 von Wasserstoff verschieden ist, R11, R12 und 13 R unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halo- - 11 12 gen bedeuten, wobei mindestens einer von R . R fe- 13 14 und R von Wasserstoff verschieden ist, R , 15 16 18 19 R , R . R und R unabhängig voneinander je . 17
10 Wasserstoff, Halogen oder nieder-Alkyl, R Wasser- 20 21 Stoff oder Halogen und R und R unabhängig voneinander je Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.
8. Verbindungen gemäss Anspruch 7, worin R'die Gruppe (a'), (f), (g) oder (h) bedeutet.
9. Verbindungen gemäss Anspruch 8, worin R' die Gruppe » 11 2 ' 31 (a) und drei der Substituenten R , R , R und
20 R4' Wasserstoff und der vierte Substituent Halogen. Amino, Hydroxy oder nieder-Alkoxy bedeuten.
10. Verbindungen gemäss Anspruch 8, worin R' die Gruppe 16 17 (f) oder (g) und einer der Substituenten R und R 18 19 25 bzw. R und R Wasserstoff und der andere Substituent - Wasserstoff oder Halogen bedeuten. *
11. N-(2-Aminoäthyl)-4-methoxypyridin-2-carboxamid. 30 12. N-(2-Aminoäthyl)thiazol-2-carboxamid.
13. N-(2-Aminoäthyl)-4-brompyridin-2-carboxamid.
14. N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorpyridin-2-carboxamid. 35 à
47. DS 4081/77 ' « ] 15. N-(2-Aminoäthyl)-2-chlorthiazol-4-carboxamid.
16. N-(2-Aniinoäthyl)-5-ntethylisoxazol-3-carboxamid. 5 17. N-(2-Aminoäthyl)-6-bEompyridin-2-carboxamid. i-T
18. N-(2-Aminoäthyl)-6-chlorpyridin-2-carboxamid. i r V
19. N-(2-Aminoäthyl)-5-bromthiazol-4-carboxamid. 10
20. N-(2-Aminoäthyl)-3-aminopyridin-2-carboxamid.
21. N-(2-Aminoäthyl)-5-chlorpyridin-2-carboxamid. ]_5 22. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 7-21 sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon zur Anwendung als therapeutische Wirkstoffe.
23. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 7-21 sowie 20 pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon zur Anwendung als Antidepressiva oder Anti-Parkinsonmittel.
24. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 7 definierten Formel Ia sowie von pharmazeutisch 25 verwendbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet. dass man ff l a) eine Verbindung der allgemeinen Formel 30 ?:-0H II worin R' die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung hat. 35 in Form der freien Säure oder in Form eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates hiervon mit Aethylendiamin um- «
48. DS 4081/77 ^ ·. . setzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel 5 8 v R W23 trv worin R' die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung hat, 22 23
10. Wasserstoff und R eine Abgangsgruppe bedeuten, mit Ammoniak umsetzt, oder c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel 15 E · ,R24 RY V \./ IV H worin R' die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung hat und
20 R24 einen in eine Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, 24 den Rest R m die Aminogruppe überführt, oder d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel R\/\Ä /\/NH2 * _ xi. ü H Ib i* R3'7VV" I o I I R2 30 21' ο ii worin mindestens zwei der Substituenten R , R 411 und R Wasserstoff bedeuten und der dritte Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl- 1" 35 oxy bedeutet und R Phenylmethyloxy bedeutet, die Phenylmethylgruppe abspaltet, und erwünschtenfalls, eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendba- i P - 49 - DS 4081/77 ~ res Säureadditionsalz überführt.
25. Arzneimittel enthaltend eine in einem der Ansprüche 1-5 und 7-21 definierte Verbindung und ein therapeutisch 5 inertes Excipiens. / '
26. Antidespressivum oder Anti-Parkinsonmittel enthal-tend eine in einem der Ansprüche 1-5 und 7-21 definierte Verbindung und ein therapeutisch inertes Excipiens. 10 15 20 25 30 35 ft , - 50 - ; * DS 4081/77 ft
27. Verwendung einer in einem der Ansprüche 1-5 und 7-21 definierten Verbindung bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten.
28. Verwendung einer in einem der Ansprüche 1-5 und 7-21 definierten Verbindung bei der Bekämpfung bzw. ___ Verhütung von depressiven Zuständen und Parkinsonismus. f> 29. Verwendung einer in einem der Ansprüche 1-5 und v 10 7-21 definierten Verbindung zur Herstellung eines Antidepressivums oder Anti-Parkinsonraittels. *** 15 20 25 30 35
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