DE10133277A1 - ß-Alanin-Derivate - Google Patents
ß-Alanin-DerivateInfo
- Publication number
- DE10133277A1 DE10133277A1 DE2001133277 DE10133277A DE10133277A1 DE 10133277 A1 DE10133277 A1 DE 10133277A1 DE 2001133277 DE2001133277 DE 2001133277 DE 10133277 A DE10133277 A DE 10133277A DE 10133277 A1 DE10133277 A1 DE 10133277A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- hydrogen
- optionally
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 title claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 title claims description 3
- YBZUJSGPOVUZSQ-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-4,5-dihydro-1h-pyrimidin-6-one Chemical class NC1CN=C(N)NC1=O YBZUJSGPOVUZSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- -1 trifluoromethoxy, phenoxy Chemical group 0.000 claims description 41
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 11
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 11
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 11
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- JKJFDCXDGDERCX-UHFFFAOYSA-N 5-(methylamino)-2-(pyridin-2-ylamino)-4,5-dihydro-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(NC)CN=C1NC1=CC=CC=N1 JKJFDCXDGDERCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKNIYMQNONRAIJ-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxypropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCCCN)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 BKNIYMQNONRAIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical class NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- MHKKXORDMOOEOB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-(phenylmethoxycarbonylamino)propylamino]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCNCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MHKKXORDMOOEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LBKJNHPKYFYCLL-UHFFFAOYSA-N potassium;trimethyl(oxido)silane Chemical compound [K+].C[Si](C)(C)[O-] LBKJNHPKYFYCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- JVVXZOOGOGPDRZ-UHFFFAOYSA-N (1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl)methanamine Chemical compound NCC1(C)CCCC2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CCC21 JVVXZOOGOGPDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PWNQRCRMEYGPNQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-d][1,4]diazepine Chemical compound C1CNCCN2CCCC=C21 PWNQRCRMEYGPNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYSJASPYIUUAEX-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)-[3-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]amino]propanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NCCCN(CCC(=O)O)CCC(=O)OCC VYSJASPYIUUAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHCMHPULUYWJQ-UHFFFAOYSA-N 3-[phenylmethoxycarbonyl-[3-(phenylmethoxycarbonylamino)pentyl]amino]propanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N(CCC(=O)O)CCC(CC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HCHCMHPULUYWJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRQYPFKALDNMLB-UHFFFAOYSA-N 3-[phenylmethoxycarbonyl-[3-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]amino]propanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N(CCC(=O)O)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZRQYPFKALDNMLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCSYVYFGMFODMY-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxyaniline Chemical compound NC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 UCSYVYFGMFODMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxyaniline Chemical compound CCOC1=CC=C(N)C=C1 IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- HHZRYMDRQLGPHB-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(3-hydroxypropylamino)propanoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(CCNCCCO)=O HHZRYMDRQLGPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CANCPUBPPUIWPX-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-aminopropanoate Chemical compound NCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANCPUBPPUIWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXWABCYGGVHAHB-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(3-aminopropyl)carbamate Chemical compound NCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXWABCYGGVHAHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTPMLUUWLLESL-UHFFFAOYSA-N benzyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GCTPMLUUWLLESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WUYJDAOFLFZAHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)-[3-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]amino]propanoate Chemical compound C(C)OC(CCN(CCC(=O)OCC)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1)=O WUYJDAOFLFZAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUFYQIBITPCXOL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[phenylmethoxycarbonyl-[3-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]amino]propanoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N(CCC(=O)OCC)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YUFYQIBITPCXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N heptane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCS(O)(=O)=O AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- APTNXGQTESXKBG-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(C(C)C)C(C)C APTNXGQTESXKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSAQVGDZLPTBS-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CN=C1 MCSAQVGDZLPTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Die folgende Anmeldung betrifft neue beta-Alanin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen bei Menschen oder Tieren.
Description
- Die folgende Anmeldung betrifft neue β-Alanin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen bei Menschen oder Tieren.
- Die WO 00/12484 offenbart Antibiotika der allgemeinen Formel (I)
worin unter anderem
X eine Gruppe der Formel -(CH2)m darstellt, worin m 0, 1 oder 2 ist, D ausgewählt wird aus Gruppen der Formeln D1 bis D3
- Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen mit neuer Substruktur in dieser Strukturklasse zur Verfügung zu stellen, die antibakterielle Wirkung aufweisen.
- Die Aufgabe wird dadurch gelöst, dass neue β-Alanin-Derivate zur Verfügung gestellt werden.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
Y eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-C5-Alkandiylgruppe bedeutet, in der gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch -O- oder -NH- ersetzt sein kann,
Z eine Gruppe -NRZ1RZ2 bedeutet, worin
RZ1 C6-C10-Aryl bedeutet, welches mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano oder einer Gruppe -SO2 NRZ11RZ12 substituiert ist, worin
RZ11 gleich Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet, und
RZ12 gleich Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl bedeutet, oder
RZ1 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-C6- Cycloalkyl, Pyridyl oder -NRZ3RZ4 bedeutet,
RZ2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl oder -NRZ3RZ4-, worin
RZ3 und RZ4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, C1-C4- Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus bedeuten, wobei die letztgenannten Ringe mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Phenoxy substituiert sein können,
oder
RZ3 und RZ4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier- bis sechsgliedrigen Ring, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aufweist, und der substituiert ist mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen oder (C1-C6)-Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino oder
RZ1 und RZ2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier- bis sechsgliedrigen Ring, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aufweist, und der substituiert ist mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen oder Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4 -Dialkylamino
oder
Z steht für eine Gruppe der Formel
worin RZ5, RZ6 und RZ7 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkanoyl, Benzyl und Pyridylmethyl besteht,
RZ8 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
Q für doppelt gebundenes O oder S oder für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-RZ9 steht, RZ9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkanoyl, Benzyl oder Pyridylmethyl steht,
oder
Z steht für einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N oder für Phenyl, wobei der Heterocyclus oder Phenyl gegebenenfalls substituiert sein können mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, Halogen Trifluormethyl, Amino-C1-C4 -Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino,
Z steht für C1-C6-Alkyl, was gegebenenfalls substituiert sein kann, mit einem fünf oder sechsgliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann,
R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder
R2 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoff und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf bis sechsgliedrigen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann,
R3 steht für eine Gruppe
-C(O)R3-1
worin
R3-1 C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino, C1-C4- Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino bedeutet oder
R3-1 für einen fünf bis sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O,
oder
R3 steht für einen fünf bis sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O,
R4 steht für Wasserstoff oder
R4 bildet zusammen mit R2 einen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon. - Gegenstand der vorliegenden Verbindung sind außerdem Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
Y eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-C5-Alkandiylgruppe, in der gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch -O- oder -NH- ersetzt sein kann,
Z eine Gruppe -NRZ1RZ2 bedeutet, worin
RZ1 = Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit Pyridyl oder -NRZ3RZ4-, worin
RZ3 und RZ4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder C1-C4- Alkyl bedeuten, C3-C6-Cycloalkyl, einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, wobei die letztgenannten Ringe mit C1-C4-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Phenoxy substituiert sein können, oder
RZ1 und RZ2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier- bis sechsgliedrigen Ring, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aufweist, und der gegebenenfalls bis zu dreifach substituiert ist mit Halogen oder Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino oder
Z steht für einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N oder für Phenyl oder
Z steht für C1-C6-Alkyl, was gegebenenfalls substituiert sein kann, mit einem fünf oder sechsgliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann, oder für Phenyl, wobei der Heterocyclus oder Phenyl gegebenenfalls substituiert sein können mit C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Amino- C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino,
R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Cl-C4-Alkoxycarbonyl oder
R2 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoff und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf bis sechsgliedrigen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann, R3 steht für eine Gruppe
-C(O)R3-1
worin
R3-1 C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino, C1-C4- Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino bedeutet oder
R3-1 für einen fünf bis sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O,
R4 steht für Wasserstoff oder
R4 bildet zusammen mit R2 einen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann. - Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in verschiedenen stereoisomeren Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch die Diastereomeren sowie deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
- Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
- Die erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (I) können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
- Pharmazeutisch verträgliche (physiologisch unbedenkliche) Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
- Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbesondere in Form ihrer Hydrate vorliegen.
- (C1-C6-)Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und bevorzugt seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und t-Butyl.
- (C2-C6)-Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkandiyl-Rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkandiyl-Rest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt ist ein 1,ω-Alkandiyl-Rest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Propan-1,3-diyl, Butan-1,4-diyl und Pentan-1,5-diyl.
- (C6-C10)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugter Arylrest ist Phenyl.
- (C1-C6)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und bevorzugt seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und t-Butoxy.
- (C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonykest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und bevorzugt seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl.
- Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
- Ein 4- bis 6-gliedriger, partiell ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen monocyclischen Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten oder aromatisch sein kann, ein bis drei gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, 1,2-Dihydropyridinyl, 1,4-Dihydropyridinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, 3,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl.
- In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht die Gruppe Y für eine geradkettige C3-Alkandiylgruppe.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht die Gruppe Z für eine Gruppe -NRZ1RZ2-.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht die Gruppe R1 für Methyl.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht die Gruppe R4 für Wasserstoff.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht die Gruppe R2 für Wasserstoff.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen antibakterielle Wirkung auf und können daher bei der Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bei Menschen und Tieren wirksam sein.
- Außerdem wurde ein einfaches Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
oder deren Salze,
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
PG für eine geeignete Aminoschutzgruppe, vorzugsweise für Benzyloxycarbonyl steht,
in Anwesenheit einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R1, R3 und PG die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend die Aminoschutzgruppe PG nach üblichen Bedingungen abspaltet und mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R2, R4 und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
und
Z für eine der oben unter Z aufgeführten Formeln steht, wobei in diesen gegebenenfalls vorhandene freie Amino- und/oder Imino-Gruppen in vorzugsweise durch tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl geschützter Form vorliegen,
in inerten Lösungsmitteln in Anwesenheit eines Amid-Kupplungsreagenzes und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls in einem letzten Schritt die jeweiligen Aminoschutzgruppen nach üblichen Methoden abspaltet. - Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden: Reaktionsschema
- Als Kupplungsmittel in der Reaktion des aus Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) nach Abspaltung der Schutzgruppe abgeleiteten Amins und der Carbonsäure der allgemeinen Formel (V) können bekannte Reagenzien wie z. B. [O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium]hexafluorophosphat (HATU) oder [Bromtrispyrrolidino-phosphonium]hexafluorophosphat (PyßroP) verwendet werden, da mit ihnen die Kupplung glatt und mit hohen Ausbeuten verläuft.
- Als Aminoschutzgruppe können jeweils die üblichen in der Peptidchemie verwendeten Aminoschutzgruppen eingesetzt werden. Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxy-carbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Isovaleroyl, 2-Chloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brom-benzoyl, 4- Nitrobenzoyl, Benzyloxymethylen, Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl, 4- Nitrophenyl, 4-Methoxyphenyl oder Triphenylmethyl, wobei tert.-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl besonders bevorzugt sind.
- Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe erfolgt jeweils nach konventionellen Verfahren (vgl. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley and Sons, New York, 1991), und zwar vorzugsweise tert.- Butoxycarbonyl mit Salzsäure in Dioxan oder mit Trifluoressigsäure, Fluorenyl-9- methoxycarbonyl mit Piperidin und Benzyloxycarbonyl durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Katalysatoren wie z. B. Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Kohle, Palladium(II)-chlorid oder Platin, oder mit Bromwasserstoff in Eisessig.
- Die Reaktionen werden in der vorliegenden Erfindung in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether wie Diethylether, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan oder Tetrachlorethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Alkohole wie Methanol, Ethanol oder iso-Propanol, Nitromethan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösungsmittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Dimethylformamid oder Acetonitril.
- Die Reaktionen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von 0°C bis 70°C durchgeführt. Die Umsetzungen können bei nomalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
- Als Basen für die erfindungsgemäßen Verfahren können im allgemeinen Natrium- oder Lithiumbistrimethylsilylamid, Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat, Alkalimetallacetate wie Natriumacetat oder Kaliumacetat, Natriumhydrid, organische Tri(C1-C6)alkylamine wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, N-Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin eingesetzt werden. Bevorzugt sind Lithiumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumacetat, Pyridin, Diisopropylethylamin und Triethylamin.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder können, wie in WO-A-00/12484 und A. de Meijere et al., Eur. J. Org. Chem., 1998, 777 beschrieben, hergestellt werden.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind bekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden [vgl. WO-A-00/12484 und H. M. M. Bastiaans et al., Tetrahedron Lett. 35, 7659 (1994)].
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1I) sind teilweise neu und können hergestellt werden, in dem man Amine der allgemeinen Formel (VI)
R3-NH2 (VI),
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel (VII)
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, in einem nächsten Schritt in Gegenwart einer Base die Benzoylgruppe zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
abspaltet und abschließend mit Alkylierungsmitteln der allgemeinen Formel (X)
CH3-X (X),
in welcher
X für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Tosylat oder Mesylat, vorzugsweise für Iod steht,
umsetzt. - Die Reaktionen werden in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether wie Diethylether, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan oder Tetrachlorethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Alkohole wie Methanol, Ethanol oder iso-Propanol, Nitromethan, Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösungsmittel oder Gemische einzelner Lösungsmittel mit Wasser einzusetzen. Besonders bevorzugt sind für die Verfahrensschritte (VI) + (VII) → (VIII) und (IX) + (X) → (II) Aceton oder Acetonitril.
- Die Reaktionen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von 0°C bis 100°C durchgeführt. Die Umsetzungen können bei nomalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
- Als Base für die Abspaltung der Benzoylgruppe im Verfahrensschritt (VIII) → (IX) können im allgemeinen Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat eingesetzt werden. Bevorzugt sind Lithiumhydroxid und Natriumhydroxid.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI), (VII) und (X) sind an sich bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) und (IX) sind bekannt oder neu und können beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.
- Aufgrund der beschriebenen Verfahrensschritte ist das Verfahren besonders für Kombinationschemie geeignet.
- Das Herstellungsverfahren soll durch folgende Reaktionsschemata beispielhaft veranschaulicht werden: Beispiel 1 und 2
Beispiel 3
Beispiel 13
- Bestimmung der Minimalen Hemmkonzentration (MHK)
- Die MHK wurde im Flüssigdilutionstest bestimmt. Übernachtkulturen der Testkeime (S. aureus 133) wurden 1 : 1000 in fötalem Kälberserum (FKS) verdünnt und mit Verdünnungen der Testsubstanzen (Verdünnungsstufen 1 : 2) inkubiert.
- Der MHK-Wert für einige Beispiele ist in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt: Tabelle 1
- Die Verbindungen sind gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch sensitive Erreger, insbesondere Staphylokokken, hervorgerufen werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen ein antibakterielles Spektrum mit besonders guter Wirkung gegen gram-positive Keime auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin.
- Mit ihrer Hilfe können gram-positive Keime (mit besonders guter Wirkung gegen Staphylokokken, einschließlich Methillicin-resistentem Staph. aureus), bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
- Sie sind gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch solche Erreger hervorgerufen werden.
- Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen oder Exzipienten eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
- Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
- Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung, vorhanden sein.
- Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
- Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg, Körpergewicht.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen, auch mit anderen Antibiotika kombiniert werden.
-
- Zu einer Lösung von 0,68 g (0,01 mol) Imidazol und 0,75 g (0,01 mol) 3-Amino-1- propanol wurden 2,75 g (0,01 mol) tert-Butyl-diphenylsilylchlorid portionsweise zugegeben. Es wurde 16 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wurde mit 20 ml Wasser versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit je 20 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer abdestilliert. Man erhielt 3.59 g (quant.) 3-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}propylamin.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,05 (s, 9H), 1,82 (quint, 2H), 2,98 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 4,60 (s, breit, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,65 (m, 4H). - Unter Eiskühlung in einer Argonatmosphäre wurden 44,6 g (275 mmol) Acrylsäurebenzylester tropfenweise zu einer Lösung von 90,1 g (250 mmol) 3-{[tertbutyl(diphenyl)silyl]oxy}propylamin in 500 ml Acetonitril innerhalb 1 h zugegeben. Es wurde 16 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Alle flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde über eine Flash-Säule gereinigt (Laufmittel: Essigester / Cyclohexan 1 : 1 polarer werdend auf 4 : 1). Man erhielt 3,4 g (33%) des gewünschten N-(3-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy)propyl)-β-alaninbenzylesters.
MS (DCI, NH3): [M+H] = 476
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1,0 (s, 9H), 1,64 (m, 2H), 2,41-2,62 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,33 (m, breit, 1H), 3,70 (t, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,31-7,45 (m, 11H), 7,61 (m, 4H). - Eine Aufschlämmung von 12,0 g (25,2 mmol) N-(3-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy} propyl)-β-alaninbenzylester, 6,38 g (63,1 mmol) Triethylamin und 12,9 g (12,6 mmol) Rapp-Chlortritylpolystyrolharz (Beladung 0,98 mmol/g) in 300 ml Dichlormethan wurde 16 h bei RT geschüttelt.
- Es wurde filtriert und anschließend dreimal mit je 100 ml DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen. Das Harz wurde im Ölpumpenvakuum von Lösungsmittekesten befreit.
- Das so erhaltene Harz wurde in 200 ml THF aufgeschlämmt, mit 15,5 ml (17,0 mmol) einer 1 M Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung in THF versetzt und 48 h bei RT geschüttelt. Es wurde filtriert und dreimal mit jeweils 100 ml Wasser, DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen. Es wurde im HV von Lösungsmittelresten befreit. Man erhielt 13,3 g polymer gebundenen N-(3-Hydroxypropyl)- β-alaninbenzylester, der direkt weiter umgesetzt wurde.
- Es wurden 6,0 g (Beladung 0.71 mmol/g) dieses Harzes in 200 ml 1,2-Dichlorethan aufgeschlämmt und mit 25.5 ml (146 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 18,6 g (97.6 mmol) Toluol-4-sulfonylchlorid versetzt. Anschließend wurden katalytische Mengen DMAP zugegeben und es wurde 24 h bei 40°C und 24 h bei RT vorsichtig gerührt. Es wurde filtriert und das Harz wurde dreimal mit je 100 ml Dichlormethan, DMSO und erneut mit Dichlormethan gewaschen. Man erhielt 7,0 g des gewünschten Tosyl-Harzes.
- Man versetzte eine Suspension von 60 mg (42.3 µmol) diese Harzes in 1 ml DMSO und 0,5 ml N,N-Diisopropylamin mit 500 mg N-methyl-N-(3-pyridinylmethyl)amine und ließ bei 80°C über Nacht schütteln. Es wurde auf RT abgekühlt, filtriert und dreimal mit je 3 ml DMSO, Methanol und Dichlormethan gewaschen.
- Es wurde in 2 ml eines 1 : 1 Gemisches von Wasser/Dioxan aufgenommen und mit 9,5 mg (0,40 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Man ließ bei 80°C über Nacht schütteln. Es wurde auf RT abgekühlt, filtriert und dreimal mit je 3 ml Dioxan/Wasser (1 : 1), DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen.
- Das so erhaltene Polymer wurde in 0,5 ml abs. NMP aufgeschlämmt und mit einer Lösung von 51,3 mg (135 µmol) HATU und 17,4 mg (135 µmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Man ließ 10 min bei RT schütteln und gab dann eine Lösung von 29,6 mg (135 µmol) 5-(methylamino)-2-(2-pyridinylamino)-5,6-dihydro-4(1H)- pyrimidinon in NMP zu. Es wurde über Nacht geschüttelt.
- Es wurde dreimal mit je 1,5 ml DMSO, DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen. Man versetzte mit 0,5 ml einer Lösung von Dichlormethan/ Trifluoressigsäure (5%) / Trüsopropylsilan (5%), ließ 30 min bei RT schütteln und filtrierte. Es wurde zweimal mit je 1 ml einer Lösung von Dichlormethan/Methanol (1 : 1) nachgewaschen und das vereinigte Filtrat wurde eingedampft. Man erhielt 42,7 mg der Titelverbindung.
MS (ESI): [M+H] = 453; HPLC Rf = 4,03 HPLC-Bedingungen Säule: Kromasil RP-18 125 × 4 mm
Eluent: A: PIC B 7 low UV, 4 Flaschen/l H20; PIC B7 ist Heptansulfonsäure (WAT 084282 Fa. Waters)
B: Acetonitril
Gradientenprogramm:
0-1 min 90% A
1-9 min 90%A nach 90% B
9-13 min 90% B
Fluss: 2 ml/min
Temp.: Raumtemperatur Beispiel 2
- Die Synthese von Beispiel 2 erfolgte in Analogie zu Beispiel 1
MS (ESI): [M+H] = 433,5; HPLC (Bedingungen vgl. Beispiel 1) Rf = 3,60 Beispiel 3
- Als Startmaterial für die Synthese von Beispiel 3 wurden 100 mg (ca. 70,5 µmol) des Tosyl-Harzes eingesetzt, dessen Synthese bei Beispiel 1 beschrieben ist.
- Man versetzte eine Suspension von 100 mg (70,5 µmol) diese Harzes in 0,5 ml DMSO und 0,2 ml N,N-Diisopropylethylamin mit einer Lösung von 200 mg 4- Ethoxyanilin in 0,5 ml DMSO und ließ bei 80°C über Nacht schütteln. Es wurde auf RT abgekühlt, filtriert und dreimal mit je 3 ml DMSO, Methanol und Dichlormethan gewaschen.
- Das Harz wurde in 1 ml einer Lösung von Dioxan/Isopropanol (3 : 1) aufgenommen, mit 154 mg BOC-Anhydrid und 20 µl Triethylamin versetzt. Es wurde über Nacht bei RT geschüttelt. Anschließend wurde filtriert und der Rückstand wurde zweimal mit je 2 ml DMF, Dioxan / Wasser (1 : 1), Methanol und Dichlormethan gewaschen.
- Es wurde in 2 ml eines 1 : 1 Gemisches von Wasser/Dioxan aufgenommen und mit 16,8 mg (0,71 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Man ließ bei 80°C über Nacht schütteln. Es wurde auf RT abgekühlt, filtriert und dreimal mit je 3 ml Dioxan/- Wasser (1 : 1), DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen.
- Von dem so erhaltenen Polymer wurden 50 mg in 0,5 ml abs. NMP aufgeschlämmt und mit einer Lösung von 51,3 mg (135 µmol) HATU und 17,4 mg (135 µmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Man ließ 10 min bei RT schütteln und gab dann eine Lösung von 29,6 mg (135 µmol) 5-(methylamino)-2-(2-pyridinylamino)-5,6- dihydro-4(1H)-pyrimidinon in NMP zu. Es wurde über Nacht geschüttelt.
- Es wurde dreimal mit je 1,5 ml DMSO, DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen. Man versetzte mit 0,5 ml einer Lösung von Dichlormethan / Trifluoressigsäure (5%)/Trüsopropylsilan (5%), ließ 30 min bei RT schütteln und filtrierte. Es wurde zweimal mit je 1 ml einer Lösung von Dichlormethan / Methanol (1 : 1) nachgewaschen und das vereinigte Filtrat wurde eingedampft. Man erhielt 21,2 mg der Titelverbindung.
MS (ESI): [M+H] = 468,4; HPLC (Bedingungen vgl. Beispiel 1) Rf = 4,67 - Beispiele 4-12 wurden analog zu Beispiel 3 synthetisiert.
Beispiel 13
- Es wurden 4,50 g (Beladung: 0,82 mmol/g) polymer gebundener N-(3-Hydroxypropyl)-β-alaninbenzylester (Darstellung vgl. Beispiel 1) in 20 ml Dichlormethan suspendiert. Man versetzte mit 5,10 ml (36.6 mmol) Triethylamin und gab bei 0°C tropfenweise eine Lösung von 2,91 g (18.3 mmol) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex in 5 ml DMSO zu. Man ließ auf RT kommen und rührte 20 h bei RT. Es wurde dreimal mit je 20 ml Methanol und Dichlormethan gewaschen. Das Polymer wurde im Ölpumpenvakuum von Lösungsmittelresten befreit.
- Es wurden 90 mg (ca. 73,4 µmol) des so erhaltenen Harzes in 0,8 ml eines Gemisches von Trimethylorthoformiat / DMF (8 : 1) aufgeschlämmt, mit 0,2 ml Methanol, 20 µl Eisessig, 70 mg Benzotriazol und 100 mg 3-Phenoxyanilin versetzt und 20 h bei RT geschüttelt. Es wurde 1 ml einer 1 M Natriumcyanoborhydrid- Lösung in THF zugegeben und 16 h bei RT geschüttelt. Es wurde filtriert und dreimal mit je 2 ml Wasser, DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen.
- Das Harz wurde in 1 ml THF aufgenommen, mit 87 µl Triethylamin, 69 mg BOC- Anhydrid und 8,6 mg DMAP versetzt. Man ließ 7 h bei RT schütteln, filtrierte und wusch zweimal mit je 2 ml DMF, Methanol und Dichlormethan.
- Es wurde in 1 ml eines 1 : 1 Gemisches von Wasser/Dioxan aufgenommen und mit 18 mg Lithiumhydroxid versetzt. Man ließ bei 80°C über Nacht schütteln. Es wurde auf RT abgekühlt, filtriert und zweimal mit je 2 ml Dioxan/ges. aq. Ammoniumchlorid-Lsg. (1 : 1), Dioxan/Wasser (1 : 1), DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen.
- Von dem so erhaltenen Polymer wurden 50 mg in 0,5 ml abs. NMP aufgeschlämmt und mit einer Lösung von 69,5 mg (183 µmol) HATU und 33,1 mg (257 µmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Man ließ 10 min bei RT schütteln und gab dann eine Lösung von 40,1 mg (183 µmol) 5-(methylamino)-2-(2-pyridinylamino)-5,6- dihydro-4(1H)-pyrimidinon in NMP zu. Es wurde über Nacht geschüttelt.
- Es wurde dreimal mit je 2 ml wässrige Essigsäure-Lösung (5%ig), wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung (S %ig), DMSO, DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen.
- Man versetzte mit 0,5 ml einer Lösung von Dichlormethan / Trifluoressigsäure (5 %)/ Triisopropylsilan (5%), ließ 30 min bei RT schütteln und filtrierte. Es wurde zweimal mit je 1 ml einer Lösung von Dichlormethan / Methanol (1 : 1) nachgewaschen und das vereinigte Filtrat wurde eingedampft. Man nahm in 1 ml einer 2 M Trifluoressigsäure-Lösung in Dichlormethan auf, ließ 2 h bei RT stehen und dampfte ein. Man erhielt 26,2 mg der Titelverbindung.
MS (ESI): [M+H] = 516.4; HPLC (Bedingungen vgl. Beispiel 1) Rf = 5.44 - Beispiele 14-19 wurden analog zu Beispiel 13 synthetisiert.
Beispiel 20
- Beispiel 20 wurde analog zu Beispiel 13 hergestellt. Hier wurde an Stelle des 5- (methylamino)-2-(2-pyridinylamino)-5,6-dihydro-4(1H)-pyrimidinons das N-[5- (methylamino)-4-oxo-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl]cyclopropanecarboxamid eingesetzt. Man erhielt 16.8 mg der Titelverbindung.
MS (ESI): [M+H] = 507.5; HPLC (Bedingungen vgl. Beispiel 1) Rf = 5.41 Beispiel 21
- Beispiel 21 wurde analog Beispiel 20 hergestellt.
MS (ESI): [M+H] = 483.4; HPLC (Bedingungen vgl. Beispiel 1) Rf = 5.20. Beispiel 22
- Eine Lösung von 3,00 g (12,3 mmol) Benzyl 3-aminopropylcarbamat in 10 ml Ethanol wird auf 0°C gekühlt. Man tropft eine Lösung von 1,35 g (13,5 mmol) Ethylacrylat in 20 ml Ethanol zu. Nach vollständiger Zugabe wird auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Man engt im Vakuum ein und chromatographiert an Kieselgel. Man erhält zwei Fraktionen:
Fraktion 1: Eluent Cyclohexan : Ethylacetat = 1 : 1, 1,92 g (51%) Ethyl-N-(3- {[(benzyloxy)carbonyl]amino}propyl)-β-alaninat. 1H-NMR (DMSO): 1,21 (t, 3H), 1,73 (quin., 2H), 2,74 (t, 2H), 2,88 (dd, 2H), 3,09 (m, 4H), 4,12 (q, 2H), 5,02 (s, 2H), 7,34 (m, 6H), MS (ESI): 309 [M+H]+.
Fraktion 2: Eluent Ethylacetat : Methanol = 10 : 1, 1,50 g (30%) Ethyl-N-(3-{ [(benzyloxy)carbonyl]amino}propyl)-N-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-β-alaninat. 1H-NMR (DMSO): 1,18 (t, 6H), 1,49 (quin., 2H), 2,35 (t, 6H), 2,66 (dd, 4H), 2,98 (q, 2H), 4,02 (q, 4H), 5,00 (s, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,34 (m, 5H). MS (ESI): 409 [M+H]+. - Eine Lösung aus 1,9 g (6,2 mmol) Ethyl-N-(3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}- propyl)-β-alaninat und 690 mg (6,8 mmol) Triethylamin in 50 ml Dichlormethan wird bei 0°C mit 1,16 g (6,8 mmol) Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Man rührt nach vollständiger Zugabe 2 h bei Raumtemperatur nach, engt im Vakuum ein und chromatographiert an Kieselgel (Eluent Cyclohexan : Ethylacetat = 1 : 1). Man erhält 2,64 g (97%) Ethyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-N-(3-{[(benzyloxy)carbonyl]- amino}-propyl)- β-alaninat. 1H-NMR (DMSO): 1.17 (t, 3H), 1.63 (quin., 2H), 2,52 (m, 2H), 2,98 (q, 2H), 3,23 (dd, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,03 (q, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,35 (m, 11H). MS (ESI): 443 [M+H]+.
- Eine Lösung von 2,60 g (5.9 mmol) des Zwischenprodukts in 20 ml Dichlormethan wird mit 830 mg (6,5 mmol) Kaliumtrimethylsilanolat versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, wäscht mit 1 M Salzsäure, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösemittel im Vakuum. Man erhält 2,1 g (86%) N-[(Benzyloxy)- carbonyl]-N-(3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-propyl)-β-alanin. 1H-NMR (DMSO): 1,62 (quin., 2H), 2,45 (m, 2H), 2,96 (q, 2H), 3,22 (dd, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,33 (m, 11H), 12,30 (s, br, 1H). MS (ESI): 415 [M+H]+.
- Eine Lösung von 200 mg (0,48 mmol) der Zwischenverbindung, 89 mg (0,48 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-Tetrahydro-2-acetylamino-5-methylaminopyrimidin-4-on, 367 mg (0,97 mmol) [O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium]hexafluorophosphat (HATU) und 125 mg (0,97 mmol) Diisopropylethylamin in 10 ml DMF wird bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 2 M Salzsäure verrührt. Die wässrige Phase wird vom Rückstand abdekantiert. Der Rückstand wird in Dichlormethan auf genommen. Die resultierende Lösung wird zweimal mit 2 M Salzsäure extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 155 mg (55%) des Kupplungsprodukts als weißen Feststoff [MS (ESI): 581 (M+H)+]. Dieser wird in 50 ml Dichlomethan : Methanol = 1 : 1 gelöst. Die Lösung wird mit 66 mg (0.37 mmol) Palladium(II)chlorid versetzt und 4 h unter einer Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) gerührt. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben. Abdekantieren und Trocknen des Rückstands im Vakuum ergeben die Titelverbindung als weißen Feststoff (96 mg, 99%). 1H-NMR (CD3OD): 2,12 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 3,08 (dd, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 4,07 (dd, 1H), 5,20 (dd, 1H). MS (ESI) 313 [M+H]+. Beispiel 23
- Ausgehend von 89 mg (0,48 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-Tetrahydro-5-methylamino-2- ureidopyrimidin-4-on erfolgen Kupplung und anschließende Abspaltung der Schutzgruppen wie bei Beispiel 22 beschrieben. Man erhält 112 mg (60%) der Titelverbindung als weißen Feststoff. 1H-NMR (CD3OD): 2,11 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,07 (dd, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,85 (dd, 1H), 3,99 (dd, 1H), 5,17 (dd, 1H). MS (ESI) 314 [M+H]+. Beispiel 24
- Ausgehend von 101 mg (0.48 mmol) N-[S-(Methylamino)-4-oxo-1,4,5,6-tetrahydro- 2-pyrimidinyl]cyclopropancarboxamid erfolgen Kupplung und anschließende Abspaltung der Schutzgruppen wie bei Beispiel 22 beschrieben. Man erhält 80 mg (41%) der Titelverbindung als weißen Feststoff. 1H-NMR (CD3OD): 1,17 (m, 4H), 1,91 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 2,97 (dd, 2H), 3,08 (dd, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H), 4,07 (dd, 1H), 5,21 (dd, 1H). MS (ESI) 339 [M+H]+. Beispiel 25
- Eine Lösung von 200 mg (0,53 mmol) N-[(tert-Butoxy)carbonyl)-N-(3-{[(benzyloxy)carbonyl)amino}-propyl)-β-alanin, 134 mg (0,53 mmol) 5-(Methylamino)-2-(2- pyridinylamino)-5,6-dihydro-4(1H)-pyrimidinon, 400 mg (1,05 mmol) HATU und 136 mg (1,05 mmol) Diisopropylethylamin in 10 ml DMF wird bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Anschließend werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser digeriert und im Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Kupplungsprodukt wird in 5 ml 33% Bromwasserstoff in Eisessig suspendiert. Man rührt 2 h bei Raumtemperatur, filtriert und wäscht mit Aceton Trocknen im Vakuum ergibt 208 mg (77%) der Titelverbindung. 1H-NMR (CD3OD): 2,12 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,10 (dd, 2H), 3.18 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 4,00 (dd, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 5,28 (dd, 1 H), 7,24 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H). MS (ESI): 348 [M+H)+. Beispiel 26
- Eine Lösung von 1,40 g (3.4 mmol) Ethyl-N-(3-f [(benzyloxy)carbonyl)amino}- propyl)-N-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-β-alaninat (vgl. Beispiel 22) in 20 ml Dichlormethan wird mit 970 mg (7,5 mmol) Kaliumtrimethylsilanolat versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Es wird mit 1 M Salzsäure extrahiert. Der wässrige Extrakt wird durch Zugabe von konzentrierter Natromlauge alkalisch geteilt. Das dabei erhaltene weiße Präzipitat wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,25 g (97%) N-(3-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}propyl)-N-(3-ethoxy-3- oxopropyl)- β-alanin. 1H-NMR (DMSO): 1,21 (t, 3H), 1,81 (quin., 2H), 2,82 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 4,12 (q, 4H), 5,03 (s, 2H), 7,35 (m, 6H), 12,7 (s, br, 1H). MS (ESI): 381 [M+H]+.
- Ausgehend von 145 mg (0.79 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-Tetrahydro-2-acetlyamino-5- methylaminopyrimidin-4-on erfolgen Kupplung und anschließende Abspaltung der Schutzgruppen wie bei Beispiel 22 beschrieben. Man erhält 110 mg (29%) der Titelverbindung als weißen Feststoff. 1H-NMR (CD30D): 1.29 (t, 3H), 2.23 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.95 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.23 (q, 2H), 5.20 (dd, 1H). MS (ESI) 413 [M+H)+. Beispiel 27
- Ausgehend von 146 mg (0,79 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-Tetrahydro-5-methylamino-2- ureidopyrimidin-4-on erfolgen Kupplung und anschließende Abspaltung der Schutzgruppen wie bei Beispiel 22 beschrieben. Man erhält 112 mg (29%) der Titelverbindung als weißen Feststoff. 1H-NMR (CD3OD): 1.27 (t, 3H), 2.23 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,12 (m, 4H), 3,19 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 4,04 (dd, 1H), 4,23 (q, 2H), 5,16 (dd, 1H). MS (ESI) 414 [M+H]+. Beispiel 28
- Die benötigte Säure N-[(Benzyloxy)carbonyl]-N-(3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}- pentyl)-β-alanin wird analog der in Beispiel 22 beschriebenen Prozedur hergestellt.
1H-NMR (DMSO): 1,21 (m, 2H), 1,42 (m, 4H), 2,43 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,33 (m, 11H), 12,30 (s, br, 1H). MS (ESI): 443 [M+H]+. - Ausgehend von 42 mg (0,23 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-Tetrahydro-5-methylamino-2- ureidopyrimidin-4-on erfolgen Kupplung und anschließende Abspaltung der Schutzgruppen wie bei Beispiel 22 beschrieben. Man erhält 70 mg (73%) der Titelverbindung als weißen Feststoff. 1H-NMR (CD3OD): 1,53 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 2,96 (m, 4H), 3,07 (dd, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,88 (dd, 1H), 4,02 (dd, 1H), 5,19 (dd, 1H). MS (ESI) 342 [M+H]+. Beispiel 29
- Ausgehend von 42 mg (0,23 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-Tetrahydro-2-acetylamino-5- methylaminopyrimidin-4-on und unter Verwendung der in Beispiel 29 beschriebenen Säure erfolgen Kupplung und anschließende Abspaltung der Schutzgruppen wie bei Beispiel 22 beschrieben. Man erhält 70 mg (32%) der Titelverbindung als weißen Feststoff. 1H-NMR (CD3OD): 1,52 (m, 2H), 1,76 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,95 (m, 4H), 3,05 (dd, 2H), 3,16 (s, 3H), 3.31(m, 2H), 3,91 (dd, 1H), 4,07 (dd, 1H), 5,20 (dd, 1H). MS (ESI) 341 [M+H]+
Claims (14)
1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin
Y eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-C5-Alkandiylgruppe bedeutet, in der gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch -O- oder -NH- ersetzt sein kann,
Z eine Gruppe -NRZ2RZ2 bedeutet, worin
RZ1 C6-C10-Aryl bedeutet, welches mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano oder einer Gruppe
-SO2 N RZ11RZ12 substituiert ist, worin
RZ11 gleich Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet, und
RZ12 gleich Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl bedeutet, oder
RZ1 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-C6-Cycloalkyl, Pyridyl oder -NRZ3RZ4- bedeutet, RZ2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl oder -NRZ3RZ4-, worin
RZ3 und RZ4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff,
C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus bedeuten, wobei die letztgenannten Ringe mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Phenoxy substituiert sein können,
oder
RZ3 und RZ4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier- bis sechsgliedrigen Ring, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aufweist, und der substituiert ist mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen oder Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino oder
RZ1 und RZ2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier- bis sechsgliedrigen Ring, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aufweist, und der substituiert ist mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen oder Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino
oder Z steht für eine Gruppe der Formel
worin
RZ5, RZ6 und RZ7 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1- C6)-Alkanoyl, Benzyl und Pyridylmethyl besteht,
RZ8 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
Q für doppelt gebundenes O oder S oder für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-RZ9 steht,
RZ9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkanoyl, Benzyl oder Pyridylmethyl steht,
oder
Z steht für einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N oder für Phenyl, wobei der Heterocyclus oder Phenyl gegebenenfalls substituiert sein können mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, Halogen Trifluormethyl, Amino-C1-C4-Alkylamino oder C1-C4 -Dialkylamino,
Z steht für C1-C6-Alkyl, was gegebenenfalls substituiert sein kann, mit einem fünf oder sechsgliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann,
R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder
R2 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoff und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf bis sechsgliedrigen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann,
R3 steht für eine Gruppe
-C(O)R3-1
worin
R3-1 C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino bedeutet oder
R3-1 für einen fünf bis sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O,
oder
R3 steht für einen fünf bis sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O,
R4 steht für Wasserstoff oder
R4 bildet zusammen mit R2 einen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann,
sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
worin
Y eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-C5-Alkandiylgruppe bedeutet, in der gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch -O- oder -NH- ersetzt sein kann,
Z eine Gruppe -NRZ2RZ2 bedeutet, worin
RZ1 C6-C10-Aryl bedeutet, welches mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano oder einer Gruppe
-SO2 N RZ11RZ12 substituiert ist, worin
RZ11 gleich Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet, und
RZ12 gleich Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl bedeutet, oder
RZ1 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-C6-Cycloalkyl, Pyridyl oder -NRZ3RZ4- bedeutet, RZ2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl oder -NRZ3RZ4-, worin
RZ3 und RZ4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff,
C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus bedeuten, wobei die letztgenannten Ringe mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Phenoxy substituiert sein können,
oder
RZ3 und RZ4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier- bis sechsgliedrigen Ring, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aufweist, und der substituiert ist mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen oder Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino oder
RZ1 und RZ2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier- bis sechsgliedrigen Ring, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aufweist, und der substituiert ist mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen oder Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino
oder Z steht für eine Gruppe der Formel
worin
RZ5, RZ6 und RZ7 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1- C6)-Alkanoyl, Benzyl und Pyridylmethyl besteht,
RZ8 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
Q für doppelt gebundenes O oder S oder für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-RZ9 steht,
RZ9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkanoyl, Benzyl oder Pyridylmethyl steht,
oder
Z steht für einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N oder für Phenyl, wobei der Heterocyclus oder Phenyl gegebenenfalls substituiert sein können mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, Halogen Trifluormethyl, Amino-C1-C4-Alkylamino oder C1-C4 -Dialkylamino,
Z steht für C1-C6-Alkyl, was gegebenenfalls substituiert sein kann, mit einem fünf oder sechsgliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann,
R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder
R2 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoff und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf bis sechsgliedrigen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann,
R3 steht für eine Gruppe
-C(O)R3-1
worin
R3-1 C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino bedeutet oder
R3-1 für einen fünf bis sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O,
oder
R3 steht für einen fünf bis sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O,
R4 steht für Wasserstoff oder
R4 bildet zusammen mit R2 einen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann,
sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1,
worin
Y eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-C5-Alkandiylgruppe, in der gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch -O- oder -NH- ersetzt sein kann,
Z eine Gruppe -NRZ1RZ2- bedeutet, worin
RZ1 = Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit Pyridyl oder -NRZ3RZ4-, worin
RZ3 und RZ4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeuten, C3-C6-Cycloalkyl, einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, wobei die letztgenannten Ringe mit C1-C4-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Phenoxy substituiert sein können, oder
RZ1 und RZ2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier- bis sechsgliedrigen Ring, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aufweist, und der gegebenenfalls bis zu dreifach substituiert ist mit Halogen oder Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino oder
Z steht für einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N oder für Phenyl oder
Z steht für C1-C6-Alkyl, was gegebenenfalls substituiert sein kann, mit einem fünf oder sechsgliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann, oder für Phenyl, wobei der Heterocyclus oder Phenyl gegebenenfalls substituiert sein können mit C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Amino-C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino,
R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder
R2 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoff und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf bis sechsgliedrigen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann,
R3 steht für eine Gruppe
-C(O)R3-1
worin
R3-1 C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino bedeutet oder
R3-1 für einen fünf bis sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O,
R4 steht für Wasserstoff oder
R4 bildet zusammen mit R2 einen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, 5 und N aufweisen kann, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Y eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-C5-Alkandiylgruppe, in der gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch -O- oder -NH- ersetzt sein kann,
Z eine Gruppe -NRZ1RZ2- bedeutet, worin
RZ1 = Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit Pyridyl oder -NRZ3RZ4-, worin
RZ3 und RZ4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeuten, C3-C6-Cycloalkyl, einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, wobei die letztgenannten Ringe mit C1-C4-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Phenoxy substituiert sein können, oder
RZ1 und RZ2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier- bis sechsgliedrigen Ring, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aufweist, und der gegebenenfalls bis zu dreifach substituiert ist mit Halogen oder Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino oder
Z steht für einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N oder für Phenyl oder
Z steht für C1-C6-Alkyl, was gegebenenfalls substituiert sein kann, mit einem fünf oder sechsgliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann, oder für Phenyl, wobei der Heterocyclus oder Phenyl gegebenenfalls substituiert sein können mit C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Amino-C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino,
R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder
R2 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoff und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf bis sechsgliedrigen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann,
R3 steht für eine Gruppe
-C(O)R3-1
worin
R3-1 C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino bedeutet oder
R3-1 für einen fünf bis sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O,
R4 steht für Wasserstoff oder
R4 bildet zusammen mit R2 einen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, 5 und N aufweisen kann, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
3. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1,
worin
Y eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-C5-Alkandiylgruppe, in der gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch -O- oder -NH- ersetzt sein kann,
Z eine Gruppe -NRZ1RZ2 bedeutet, worin
RZ1 = Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit Pyridyl oder -NRZ3RZ4-, worin
RZ3 und RZ4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeuten, C3-C6-Cycloalkyl, einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, wobei die letztgenannten Ringe mit C1-C4-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Phenoxy substituiert sein können, oder
RZ1 und RZ2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier- bis sechsgliedrigen Ring, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aufweist, und der gegebenenfalls bis zu dreifach substituiert ist mit Halogen oder Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino oder
Z steht für einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N oder für Phenyl oder
Z steht für C1-C6-Alkyl, was gegebenenfalls substituiert sein kann, mit einem fünf oder sechsgliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann, oder für Phenyl, wobei der Heterocyclus oder Phenyl gegebenenfalls substituiert sein können mit C1- C6-Alkyl, Trifluormethyl, Amino-C1-C4-Alkylamino oder C1-C4- Dialkylamino,
R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder
R2 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoff und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf bis sechsgliedrigen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann,
R3 steht für eine Gruppe
-C(O)R3-1
worin
R3-1 C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino,
C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino bedeutet oder
R3-1 für einen fünf bis sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O,
R4 steht für Wasserstoff oder
R4 bildet zusammen mit R2 einen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann.
worin
Y eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-C5-Alkandiylgruppe, in der gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch -O- oder -NH- ersetzt sein kann,
Z eine Gruppe -NRZ1RZ2 bedeutet, worin
RZ1 = Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit Pyridyl oder -NRZ3RZ4-, worin
RZ3 und RZ4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeuten, C3-C6-Cycloalkyl, einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, wobei die letztgenannten Ringe mit C1-C4-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Phenoxy substituiert sein können, oder
RZ1 und RZ2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier- bis sechsgliedrigen Ring, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aufweist, und der gegebenenfalls bis zu dreifach substituiert ist mit Halogen oder Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino oder
Z steht für einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N oder für Phenyl oder
Z steht für C1-C6-Alkyl, was gegebenenfalls substituiert sein kann, mit einem fünf oder sechsgliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann, oder für Phenyl, wobei der Heterocyclus oder Phenyl gegebenenfalls substituiert sein können mit C1- C6-Alkyl, Trifluormethyl, Amino-C1-C4-Alkylamino oder C1-C4- Dialkylamino,
R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder
R2 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoff und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf bis sechsgliedrigen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann,
R3 steht für eine Gruppe
-C(O)R3-1
worin
R3-1 C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino,
C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino bedeutet oder
R3-1 für einen fünf bis sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O,
R4 steht für Wasserstoff oder
R4 bildet zusammen mit R2 einen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin
Y für eine geradkettige C3-Alkandiylgruppe steht.
Y für eine geradkettige C3-Alkandiylgruppe steht.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin
Z für eine Gruppe -NRZ1RZ2- steht.
Z für eine Gruppe -NRZ1RZ2- steht.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R1 für Methyl steht.
R1 für Methyl steht.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R4 für Wasserstoff steht.
R4 für Wasserstoff steht.
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R2 für Wasserstoff steht.
R2 für Wasserstoff steht.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
oder deren Salze,
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
PG für eine geeignete Aminoschutzgruppe steht,
in Anwesenheit einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R1, R3 und PG die oben angebenene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend die Aminoschutzgruppe PG abspaltet und mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R2, R4 und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
und
Z für eine der oben aufgeführten Formeln steht, wobei in diesen gegebenenfalls vorhandene freie Amino- und/oder Imino-Gruppen in geschützter Form vorliegen, in inerten Lösungsmitteln in Anwesenheit eines Amid-Kupplungsreagenzes und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls in einem letzten Schritt die jeweiligen Aminoschutzgruppen nach üblichen Methoden abspaltet.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
oder deren Salze,
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
PG für eine geeignete Aminoschutzgruppe steht,
in Anwesenheit einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R1, R3 und PG die oben angebenene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend die Aminoschutzgruppe PG abspaltet und mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R2, R4 und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
und
Z für eine der oben aufgeführten Formeln steht, wobei in diesen gegebenenfalls vorhandene freie Amino- und/oder Imino-Gruppen in geschützter Form vorliegen, in inerten Lösungsmitteln in Anwesenheit eines Amid-Kupplungsreagenzes und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls in einem letzten Schritt die jeweiligen Aminoschutzgruppen nach üblichen Methoden abspaltet.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Verwendung
als Arzneimittel.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen
Formel (I) nach Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch
verträglichen Träger oder Exzipienten umfasst.
12. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1
bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels.
13. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung bakterieller Infektionen.
14. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach
Anspruch 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2001133277 DE10133277A1 (de) | 2001-07-09 | 2001-07-09 | ß-Alanin-Derivate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2001133277 DE10133277A1 (de) | 2001-07-09 | 2001-07-09 | ß-Alanin-Derivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE10133277A1 true DE10133277A1 (de) | 2003-01-23 |
Family
ID=7691155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2001133277 Withdrawn DE10133277A1 (de) | 2001-07-09 | 2001-07-09 | ß-Alanin-Derivate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE10133277A1 (de) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9193731B2 (en) | 2009-10-16 | 2015-11-24 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
| US9221827B2 (en) | 2011-04-15 | 2015-12-29 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
| US9573962B2 (en) | 2009-10-16 | 2017-02-21 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
| US9845297B2 (en) | 2009-10-16 | 2017-12-19 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
| US9937183B2 (en) | 2013-09-09 | 2018-04-10 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
| US10106543B2 (en) | 2013-09-09 | 2018-10-23 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
| US10947237B2 (en) | 2015-03-11 | 2021-03-16 | BioVersys AG | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
| US11999739B2 (en) | 2016-05-06 | 2024-06-04 | BioVersys AG | Antimicrobials methods of making and using the same |
-
2001
- 2001-07-09 DE DE2001133277 patent/DE10133277A1/de not_active Withdrawn
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9193731B2 (en) | 2009-10-16 | 2015-11-24 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
| US9573962B2 (en) | 2009-10-16 | 2017-02-21 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
| US9845297B2 (en) | 2009-10-16 | 2017-12-19 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
| US10259825B2 (en) | 2009-10-16 | 2019-04-16 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
| US9221827B2 (en) | 2011-04-15 | 2015-12-29 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
| US9937183B2 (en) | 2013-09-09 | 2018-04-10 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
| US10106543B2 (en) | 2013-09-09 | 2018-10-23 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
| US10947237B2 (en) | 2015-03-11 | 2021-03-16 | BioVersys AG | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
| US11999739B2 (en) | 2016-05-06 | 2024-06-04 | BioVersys AG | Antimicrobials methods of making and using the same |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60102702T2 (de) | Azabicyclische verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel, insbesondere als antibakterielle mittel | |
| EP0153277B1 (de) | Neue Pleuromutilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE4425609A1 (de) | Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone | |
| EP0785201A1 (de) | Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone | |
| EP0789026A1 (de) | Heteroaryl-Oxazolidinone und ihre Verwendung als antibakterielle Arzneimittel | |
| DE4425613A1 (de) | 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone | |
| EP0509398B1 (de) | Chinoxaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE3530046C2 (de) | Äthylendiaminmonoamid-Derivate | |
| EP0271795A2 (de) | Octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| WO2005028451A1 (de) | Tetrahydrochinoxaline und ihre verwendung als m2 acetylcholinrezeptor agonisten | |
| DE69708340T2 (de) | Arylsulfonylimidazolon-derivate als antitumormittel | |
| DE69024322T2 (de) | Dreizyklische Chinoline als antineoplastische Wirkstoffe | |
| EP1117652B1 (de) | Tan-1057 derivate | |
| EP0657166B1 (de) | Kombinationspräparate, enthaltend ein Chinoxalin und ein Nukleosid | |
| DE10208256A1 (de) | Piperidinouracile | |
| EP0119428A2 (de) | Biscarboxamide zur Bekämpfung von Erkrankungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE10133277A1 (de) | ß-Alanin-Derivate | |
| DE10061537A1 (de) | beta-Alanin-Derivate | |
| DE10061538A1 (de) | Ureido-Dihydropyrimidinone | |
| DE10141271A1 (de) | Neue Tetrahydro-1,3,5-triazin-2-on-Derivate und ihre Verwendung | |
| DE68924221T2 (de) | Imidazolderivate. | |
| DE10061541A1 (de) | Arylamino-Dihydropyrimidinone | |
| EP1685123A2 (de) | Substituierte dihydrochinazoline ii | |
| DD253616A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen pleunromutilinderivaten | |
| WO2003000665A1 (de) | Antibakterielle uracilderivate. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |