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MC1696A1 - Derives d'ethylenediaminemonoamide - Google Patents

Derives d'ethylenediaminemonoamide

Info

Publication number
MC1696A1
MC1696A1 MC851793A MC1793A MC1696A1 MC 1696 A1 MC1696 A1 MC 1696A1 MC 851793 A MC851793 A MC 851793A MC 1793 A MC1793 A MC 1793A MC 1696 A1 MC1696 A1 MC 1696A1
Authority
MC
Monaco
Prior art keywords
hydrogen
aminoethyl
carboxamide
represent
halogen
Prior art date
Application number
MC851793A
Other languages
English (en)
Inventor
Rene Imhof
Emilio Kyburz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH4132/84A external-priority patent/CH661043A5/de
Priority claimed from CH2404/85A external-priority patent/CH664755A5/de
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MC1696A1 publication Critical patent/MC1696A1/fr

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Description

1
15
La présente invention concerne des dérivés d'éthy-lènediaminemonoamide. Elle concerne plus particulièrement des éthylènediaminemonoamides de formule générale
H
dans laquelle R représente un des groupes
10 R3n A X RVN\/R r5 R8
Y ,/S A ■
r4/ V N r7 N \„/7 X
(a)
(b)
S
(c)
!
r12 _il ^14 r16
\ /R n / q ./
Ri3 yx s y
R^v/X r17/V/x
(d) , (e) » l£) /
R.
18 \
'V
25
19 S"îh
R -< /"x
N/
et
R
o:
21 \
• ;
/
20
/R \
(g)
(h)
12 3
dans lesquels au moins deux des substituants R , R , R et 4
30 R représentent l'hydrogène et les deux autres représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un nitro, un amino, un hydroxy, un alcoxy inférieur, un alkyle inférieur ou.un phényloxy ou un phénylméthyloxy
5 6 7
éventuellement substitué,, R , R et R représentent chacun, in-
35 dépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un halogène, 8 9 10
R , R et R représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène ou un alkyle inférieur, l'un
2
au moins des R^, R^ et R"^ étant différent de l'hydrogène, 11 12 13
R , R et R représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un halogène, l'un au moins des R"^, R"^ et R"^ étant différent de l'hydrogène, R"^, R~^, 5 R"^, R^ et R^ représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène ou un alkyle inférieur,
17' > 2021
R représente l'hydrogène ou un halogène et R et R représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un alkyle inférieur, ainsi que leurs sels d'addition 10 avec des acides pharmaceutiquement utilisables.
Ces composés sont génériquement déjà connus, par exemple par le brevet US 4.034.106 ; cependant, on a constaté de façon surprenante qu'ils présentent, à toxicité faible, des propriétés pharmacodynamiques intéressantes et thérapeutique-15 ment exploitables. Des essais sur animaux ont en effet montré que les composés répondant à la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement utilisables possèdent des propriétés inhibitrices de la mono-aminooxydase (MAO).
20 La présente invention a pour objet des composés de formule générale I ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement utilisables en tant que principes actifs pharmaceutiques, médicaments contenant un composé de formule générale I ou un de ses sels d'addition avec des 25 acides pharmaceutiquement utilisables, la préparation de tels médicaments et l'utilisation des composés de formule générale I ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement utilisables pour la lutte ou la prévention de maladies, respectivement pour l'amélioration de la santé, no-30 tamment pour la lutte, respectivement la prévention d'états dépressifs et de la maladie de Parkinson.
Les composés englobés par la présente formule I, à l'exception du N-(2-aminoéthyl)pyridine-2-carboxamide décrit dans Acta Polon. Pharm. 3_9, 41 (1982), autrement dit les dé-35 rivés d'éthylènediaminemonoamide de formule générale
3
/^\ / \ ^ t3
V\ nm' . ia
,NH.
N / ^ /
R' N H
5
dans laquelle R' représente un des groupes r3 X X Rv./\/r5 < /R8
I II ' U pio
R4/'Vx r7'V^
(a) ,
» — «
10 (b) 3
(c) i
R
12
11
15
R13-
V
(d)
/R / \
/
0-
/
»
y
R
14
/S"'(
R
16
*15/ \/ x
(e)
*17/ V N
<f)
20
25
Ri8 r"
• — M > /
\ et 0/ =\.
N/ ^ \/ X
(g) (h)
1 1 ' 2 1 3 '
dans lesquels au moins deux des substituants R , R , R 4 1
et R représentent l'hydrogène et les deux autres représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un nitro, un amino, un hydroxy, un alcoxy inférieur,
30 un alkyle inférieur et un phényloxy ou un phénylméthyloxy
1 ' 2 ' 3 ' 4 '
éventuellement substitué, R , R , R et R ne représentant
5 6 "7
toutefois pas simultanément un hydrogène, R , R et R repré
sentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydro gène ou un halogène, R®, R9 et R"*"^ représentent chacun, indé-
35 pendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène ou un alkyle inférieur, l'un au moins des R8, R9 et R10 étant diffé-
11 12 13
rent de l'hydrogène, R , R et R représentent chacun, in-
4
dépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un halogène,
l'un au moins des R"'""'", R^ et R"*"3 étant différent de 1'hydro-
„14 „15 „16 _18 . 19 , ^ ^
gene, R , R , R , R et R représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène ou un
17
5 alkyle inférieur, R représente l'hydrogène ou un halogène 20 21
et R et R représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un alkyle inférieur, et leurs sels d'addition avec des acides sont encore nouveaux et font également, en tant que tels, l'objet de la présente invention. 10 Enfin, l'objet de la présente invention est un pro cédé pour la préparation des composés de formule la ci-dessus et de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement utilisables.
L'expression "alkyle inférieur" employé dans cette 15 description se rapporte à des restes hydrocarbonés,. à chaînes-:droite et ramifiée avec 1 à 3 atomes de carbone, à savoir un méthyle, un éthyle, un n-propyle et un isopropyle. L'expression "alco-xy inférieur" se rapporte à des groupes alkyl éthers inférieurs dans lesquels l'expression "alkyle inférieur" a la si-20 gnification précédente. L'expression "halogène" recouvre les quatre halogènes fluor, chlore, brome et iode. L'expression "phényle substitué" dans phényloxy ou phénylméthyloxy substitué se rapporte à un reste phényle dans lequel un ou plusieurs des atomes d'hydrogène sont substitués par un halogène, un 25 alkyle inférieur, un alcoxy inférieur, un nitro ou un hydroxy. L'expression "groupe sortant" désigne dans le cadre de la présente invention des groupes connus, tels qu'un halogène, de préférence le chlore ou le brome, un arylsulfonyloxy, tel que le tosyloxy, un alkylsulfonyloxy, tel que le mésyloxy et 30 similaires.
L'expression "sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement utilisables" recouvre des sels avec des acides inorganiques et organiques, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, 35 l'acide phosphorique, l'acide citrique, l'acide formique,
l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfo-
5
nique et similaires. En égard à l'état de la technique et compte tenu de la nature du composé devant être transformé en un sel, ces sels peuvent être préparés sans difficulté par toute personne compétente.
5 Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels R représente le groupe (a), (f), (g) ou (h).
Des composés de formule I dans laquelle au moins trois des substituants R"*", R^, R"^ et R^ représentent l'hydrogène et le quatrième substituant représente l'hydrogène, un 10 halogène, un amino, un hydroxy ou un alcoxy inférieur, sont particulièrement préférés.
Les composés de formule I dans laquelle un des substituants R et R^"^, respectivement R^8 et R"*"9 représente l'hydrogène et l'autre substituant représente l'hydrogène ou 15 un halogène, sont également particulièrement préférés.
Il ressort de ce qui précède que parmi les composés . de formule I, on préfère en particulier ceux dans lesquels R représente un des groupes (a), (f), (g) et (h), trois au moins des substituants R , R , R^ et R^ représentent l'hydrogène et 20 le quatrième substituant représente l'hydrogène, un halogène, un amino, un hydroxy ou un alcoxy inférieur, un des substituants R et R \ respectivement R"'"8 et R"^ représente l'hydrogène et l'autre substituant représente l'hydrogène ou un halogène.
25 Les composés de formule I tout particulièrement pré
férés sont les :
N-(2-aminoéthyl)-4-méthoxypyridine-2-carboxamide, N-(2-aminoéthyl)thiazol-2-carboxamide, N-(2-aminoéthyl)-4-bromopyridine-2-carboxamide, 30 N-(2-aminoéthyl)-4-chloropyridine-2-carboxamide, N-(2-aminoéthyl)-2-chlorothiazol-4-carboxamide, N-(2-aminoéthyl)-5-méthylisoxazol-3-carboxamide, N-(2-aminoéthyl)-6-bromopyridine-2-carboxamide, N-(2-aminoéthyl)-6-chloropyridine-2-carboxamide, 35 N-(2-aminoéthyl)-5-bromothiazol-4-carboxamide, N-(2-aminoéthyl)-3-aminopyridine-2-carboxamide, N-(2-aminoéthyl)pyridine-2-carboxamide, et itf-(2-aminoéthyl)-5-chloropyridine-2-carboxamide.
6
Conformément à 1)invention, on peut préparer les composés de formule la et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement utilisables a)en faisant réagir un composé de formule générale
5 0
II
,C-OH II
/
R'
dans laquelle R' a la signification précédente sous forme d'acide libre ou d'un de ses dérivés fonctionnels^réactifs, avec de 10 1'éthylènediaraine, ou b) en faisant réagir un composé de formule générale
15
20
III
I22 À23
2 2
dans laquelle R' a la signification précédente, R représente
2 3
l'hydrogène et R un groupe sortant avec de l'ammoniac, ou c) en transformant en le groupe amino le reste R^ dans un composé de formule générale
,24
r^V'x-/E iv
H
25 dans laquelle R' a la signification précédente et R^ représente un reste convertible en un groupe amino, ou d) en scindant le groupe phénylméthyle dans un composé de formule générale vi l1 H Ib
R3 ' ^ V"
R
2"
211 3 " a »»
dans laquelle au moins deux des substituants R , R et R
35 représentent l'hydrogène, le troisième représente l'hydrogène,
un halogène, un nitro, un amino, un hydroxy, un alcoxy infé-
7
rieur, un alkyle inférieur ou un phényloxy éventuellement 1 "
substitué et R represente un phénylméthyloxy et en transformant, le cas échéant, le composé obtenu en un sel d'addition avec des acides pharmaceutiquement utilisables.
5 Comme dérivés fonctionnels réactifs des acides de formule II, entrent par exemple en ligne de compte des halo-génures, par exemple les chlorures, des anhydrides symétriques ou mixtes, des esters, par exemple l'ester méthylique, l'ester de p-nitrophényle ou l'ester de N-hydroxysuccinimide, des 10 azides et des amides, par exemple des imidazolides ou des succinimides.
La réaction d'un acide de formule II ou d'un de ses dérivés fonctionnels réactifs avec de 1'éthylènediamine selon la variante a) du procédé ci-dessus, peut être effectuée 15 selon des méthodes classiques. C'est ainsi par exemple que l'on peut faire réagir un acide libre de formule II avec de 11éthylènediamine en présence d'un agent de condensation dans un solvant inerte. En utilisant comme agent de condensation un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide, il con-20 vient d'effectuer la réaction dans un ester d'acide alcane-carboxylique comme l'acétate d'éthyle, dans un éther comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, dans un hydrocarbure chloré comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, dans un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène ou 25 le xylène, dans 11acétonitrile ou le diméthylformamide, à une température entre environ -20°C et la température ambiante, de préférence aux alentours de 0°C. Lorsqu'on utilise du trichlorure de phosphore comme agent de condensation, il y a lieu de conduire la réaction dans un solvant comme la py-30 ridine, à une température entre environ 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel. Dans une autre forme d'exécution de la variante a), de 1'éthylènediamine est mise à réagir avec un des dérivés fonctionnels réactifs d'un acide de formule II cités plus haut. C'est ainsi par exemple que 35 l'on peut faire réagir un halogénure, par exemple le chlorure, d'un acide de formule II avec de 1'éthylènediamine à environ 0°C en présence d'un solvant comme 1'éther diéthylique.
8
Les composés de formule III sont par exemple des N-( 2-haloéthyl ) carboxamides, tels que les N-( 2-chloréthyl ) carbo-xamides, les N-(2-méthylsulfonyléthyl)carboxamides ou les N-(2-p-toluènesulfonyléthyl)carboxamides et similaires.
5 Selon la variante b), on peut faire réagir, de façon connue en soi, un composé de formule III avec de l'ammoniac à une température entre environ -40°C et 50°C, le cas échéant, en présence d'un solvant comme le diméthylformamide, le diméthyl-acétamide, le diméthylsulfoxyde et similaires. Il est préfé-10 rable d'opérer en présence d'un solvant aux alentours de la température ambiante.
24
La conversion du reste R en amino selon la variante c) a lieu également de façon connue en soi en fonction de
24
la nature du reste R . Si celui-ci est un amide, la conver-15 sion s'opère avantageusement par hydrolyse acide ou basique.
Pour l'hydrolyse acide, on utilisera avantageusement une solution d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique aqueux, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et similaires, dans un solvant inerte tel qu'un alcool, par 20 exemple le méthanol ou l'éthanol, un éther, par exemple le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. Des solutions aqueuses d'hy-droxydes de métaux alcalins telles que de la lessive de potasse ou de soude peuvent être employées pour l'hydrolyse basique. Les solvants organiques inertes, tels qu'ils sont 25 cités plus haut à propos de l'hydrolyse acide, peuvent être ajoutés comme solubilisants. On peut faire varier la température de réaction pour les hydrolyses acide et basique dans un intervalle s'étendant de la température ambiante à la température de reflux, auquel cas on travaillera de préférence à 30 la température d'ébullition du mélange réactionnel ou un peu au-dessous. Lorsque R^ est un phtalimido, on peut également effectuer, outre les hydrolyses acide et basique, une amino-lyse avec une solution aqueuse d'une alkylamine inférieure comme la méthylamine ou 11éthylamine. Comme solvant organique, 35 on peut employer un alcanol inférieur tel que l'éthanol.
Cette réaction est de préférence conduite à la température ambiante. Une troisième méthode pour la conversion du phtali-
9
mido en amino consiste à faire réagir des composés de formule IV avec de l'hydrazine dans un solvant inerte tel que l'éthanol, dans un mélange d'éthanol et de chloroforme, dans du tétrahydrofuranne ou de l'éthanol aqueux. On peut faire va-5 rier la température de réaction dans un intervalle s'étendant de la température ambiante à environ 100°C, auquel cas on opérera de préférence à la température d'ébullition du solvant choisi. Le produit résultant peut être extrait avec de l'acide minéral dilué et être ensuite récupéré par basification de la 10 solution acide. Le reste t-butoxycarbonylamino est converti de façon appropriée en le groupe amino avec de l'acide tri-fluoroacétique ou de l'acide formique en présence ou en l'absence d'un solvant inerte aux alentours de la température ambiante, alors que la conversion du groupe trichloréthoxycar-15 bonylamino s'opère avec du zinc ou du cadmium dans des conditions acides. On réalise les conditions acides en effectuant la réaction dans de 1'acide acétique en présence ou en 1'absence d'un solvant inerte additionnel tel qu'un alcool, par exemple le méthanol. Le reste benzyloxycarbonylamino peut être 20 converti de façon connue en soi en le groupe amino par hydrolyse acide comme décrit plus haut ou par hydrogénolyse. Un groupe azido peut être réduit en un groupe amino selon des méthodes connues, par exemple avec de l'hydrogène élémentaire en présence d'un catalyseur comme le palladium/charbon, le 25 nickel Raney, l'oxyde de platine et similaires. Le groupe hexaméthylènetétrammonium peut également être converti en le groupe amino selon des méthodes connues par hydrolyse acide.
La scission du groupe phénylméthyle selon la variante d) a lieu selon des méthodes connues en soi, de pré-30 férence par hydrogénolyse en présence de palladium à la température ambiante ou par hydrolyse avec de l'acide trifluoroacétique en présence ou en l'absence d'un solvant inerte, à une température comprise entre approximativement la température ambiante et 100°C, de préférence à environ 50°C. 35 Les composés de formule II utilisés comme substances de départ dans la variante a) ou leurs dérivés fonctionnels réactifs sont connus ou peuvent être obtenus par analogie
10
avec la préparation des composés connus.
Les composés de formule III utilisés comme substances de départ dans la variante b) sont également connus ou sont analogues aux composés connus et peuvent être préparés de fa-5 çon connue en soi. C'est ainsi par exemple que l'on peut faire réagir un composé de formule II ou un de ses dérivés fonctionnels réactifs avec de 1'éthanolamine dans les conditions réac-tionnelles indiquées à propos de la variante a) et transformer le N-(2-hydroxyéthyl)carboxamide obtenu, de façon connue en 10 soi, en le composé de formule III recherché, par exemple par réaction avec un agent d1halogénation comme le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, 11oxychlorure de phosphore et similaires, avec un halogénure d1arylsulfonyle comme le chlorure de tosyle ou un 15 halogénure d1alkylsulfonyle comme le chlorure de mésyle.
Les composés de formule iv utilisés comme substances de départ dans la variante c) sont également connus ou sont analogues à des composés connus et peuvent être préparés de façon connue en soi. C'est ainsi par exemple que l'on peut 20 faire réagir un composé de formule ii ou un de ses dérivés fonctionnels réactifs dans les conditions réactionnelles indiquées à propos de la variante a), avec un composé de formule générale h2n-ch2-ch2-r24 v
24
25 dans laquelle R a la signification précédente. Les composés de formule V sont connus ou peuvent être obtenus par analogie à la préparation des composés connus.
Selon un procédé alternatif, les composés de formule IV dans laquelle R24 représente un phtalimido, un azido 30 ou de 1'hexaméthylènetétrammonium, peuvent également être obtenus par réaction d'un composé de formule III avec du phtali-mide de potassium, un azide de métal alcalin ou de l'hexamé-thylènetétramine. La réaction a lieu de façon connue en soi dans les conditions réactionnelles indiquées à propos de la 35 variante b).
Les composés de formule Ib utilisés comme substances rie départ dans la variante d) entrent dans le cadre de la for
12
mule la et peuvent par conséquent être obtenus selon les méthodes décrites à propos de la préparation de ces composés.
Les composés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement utilisables présentent, 5 comme déjà indiqué précédemment, une activité inhibitrice de la monoaminooxydase (MAO). En raison de cette activité, les composés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement utilisables peuvent être utilisés pour le traitement d'états dépressifs et de la maladie de Parkinson. 10 L'activité inhibitrice de MAO des composés conformes
à 1'invention peut être déterminée à 1'aide de méthodes normalisées. C'est ainsi que les préparations à examiner ont été administrées à des rats par voie orale. Deux heures après, les animaux ont été sacrifiés et l'activité inhibitrice de 15 MAO a été mesurée dans des homogénéisats du cerveau selon la méthode décrite dans Biochem. Pharmacol. 12 (1963) 1439-1441, toutefois avec emploi de phénéthylamine (2.10 ^Mol.l ^) à la place de tyramine. L'activité de quelques composés selon l'invention ainsi déterminée ainsi que leur toxicité se dégagent 20 des valeurs suivantes (yumole/kg, p.o. sur le rat), res pectivement des valeurs DL^q (mg/kg, p.o. sur la souris).
9s\
12
Composé
DE50
DL50
Chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl
-4-bromopyridine-2-carboxamide
4
1000- 2000
5
Chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl
-4-chloropyridine-2-carboxamide
5
1250- 2500
Chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl
-2-chlorothiazol-4-carboxamide
6
2500- 5000
Chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl
10
-5-méthylisoxazol-3-carboxamide Chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)
20
> 4000
-6-bromopyridine-2-carboxamide
8
1000- 2000
Chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)
-6-chloropyridine-2-carboxamide
10
625- 1250
15
Chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)
-5-bromothiazol-4-carboxamide
10
1250- 2500
Dichlorhydrate de N-(2-amino
éthyl )-3-aminopyridine-2-carbo-
xamide
5
2500- 5000
20
Dichlorhydrate de N-(2-amino
éthyl )pyridine-2-carboxamide
1.7
> 4000
Chlorhydrate de N-(2-amino-
éthyl)-5-chloropyridine-2-car-
boxamide
0,16
1000- 2000
25
.
Les composés de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement utilisables peuvent trouver une application comme médicament^ par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques. Les préparations phar-30 maceutiques peuvent être administrées par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de dragées, de capsules en gélatine molles et dures, de solutions, d'émulsions ou de suspensions. L'administration peut également s'opérer par voie rectale, par exemple sous forme 35 de suppositoires ou par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions à injecter.
13
Pour la confection de comprimés, de comprimés enrobés, de dragées et de capsules en gélatine dures, les composés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement utilisables peuvent être traités à l'aide 5 d'excipients organiques ou inorganiques pharmaceutiquement inertes. Comme excipients de ce type, on peut utiliser par exemple pour des comprimés, des dragées et des capsules en gélatine dures, du lactose, de l'amidon de maïs ou ses dérivés, du talc, de l'acide stéarique ou ses sels, etc. 10 Pour des capsules en gélatine molles, conviennent comme excipients, par exemple des huiles végétales, des cires, des graisses, des polyols semi-solides et fluides, etc.
Pour la préparation de solutions et de sirops conviennent comme excipients, par exemple l'eau, des polyols, 15 le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc.
Pour des solutions à injecter conviennent comme excipients par exemple l'eau, des alcools, des polyols, la glycérine, des huiles végétales, etc.
Pour les suppositoires conviennent comme excipients, 20 par exemple des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses, des polyols semi-fluides ou fluides, etc.
Les préparations pharmaceutiques peuvent en outre contenir des conservateurs, des solubilisants, des stabilisants, des agents mouillants, des émulsifiants, des édulco-25 rants, des colorants, des aromatisants, des sels pour la modification de la pression osmotique, des tampons, des enrobages ou des antioxydants. Elles peuvent également contenir encore d'autres substances thérapeutiquement intéressantes.
Conformément à'1'invention, on peut utiliser les 30 composés de formule générale I ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement utilisables pour la lutte ou la prévention d'états dépressifs et de la maladie de Par-kinson. Le dosage peut varier dans de larges limites et devra naturellement être adapté dans chaque cas aux données indivi-35 duelles. D'une manière générale, une dose journalière d'environ 10 à 100 mg d'un composé de formule générale I devra être appropriée pour l'administration orale, la limite supérieure
14
qui vient d'être indiquée pouvant être dépassée si cela devait se révéler souhaitable.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer la présente invention sans la limiter en aucune façon. Toutes 5 les .températures sont .exprimées en degrés Celsius.
Exemple 1
42 ml (0,3 mole) de triéthylamine sont ajoutés goutte à goutte, à une température intérieure de 0% à une suspension de 24,6 g (0,2 mole) d'acide 2-pyridinecarboxylique 10 et de 19,9 ml (0,21 mole) de chloroformiate d'éthyle dans
250 ml de chlorure de méthylène. L'addition une fois terminée (1 heure), on introduit goutte à goutte à 0-5° une solution de 22,4 g (0,22 mole) de monoacétyléthylènediamine dans 50 ml de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est agité 15 pendant encore 30 minutes à 5° et amené ensuite à pH 2 à 0° avec de l'acide chlorhydrique à 31%. Le mélange réactionnel est filtré, la phase aqueuse acide est séparée et lavée deux fois avec chaque fois 200 ml de chlorure de méthylène.
La phase aqueuse est ensuite alcalinisée avec de 20 la lessive de soude et extraite plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène sont séchés sur sulfate de magnésium et concentrés. Le résidu est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle. On obtient le N-(2-acétaminoéthyl)-2-pyridinecarboxamide, pt.F° 96-99°. 25 12,0 g (0,058 mole) de N-(2-acétaminoéthyl)-2-pyri dinecarboxamide sont mis en suspension dans 100 ml d'alcool et 116 ml d'acide chlorhydrique 2N et chauffés au reflux pendant une nuit. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, le résidu solide (13,4 g) est mis à 30 bouillir avec du méthanol, est refroidi, essoré et séché. On recueille du dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)pyridine-2-carboxamide sous forme de cristaux blancs, pt.F° 262° (déc.).
La monoacétyléthylènediamine a été préparée selon J. Hill et coll. JACS 61 (1939) 822, pt.E° 124-127°/4 Pa.
35 Exemple 2
6,0 g (35,7 mmoles) d'acide 4-nitro-2-pyridinecar-boxylique dans 300 ml de tétrahydrofuranne absolu et 5,9 g
15
(36,4 mmoles) de 1,11-carbonyldiimidazole sont agités pendant 4 heures à une température de bain de 60°. On ajoute ensuite 6,0 g (36,1 mmoles) de (2-aminoéthyl)carbamate de t-butyle et chauffe au reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est 5 concentré sous pression réduite et partagé ensuite entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est cristallisé dans de l'acétate d'éthyle, à la suite de quoi on obtient du [2-(4-nitropyridine-2-carboxamido)-éthyl] 10 carbamate de t-butyle sous forme de cristaux blancs, pt. F" 130-131°.
On obtient selon la manière décrite plus haut :
- du [2-(5-nitropyridine-2-carboxamido)éthyl]-carbamate de t-butyle, pt.F° 141-142°, en partant de 4,0 g (23,8 mmoles)
15 d'acide 5-nitro-2-pyridinecarboxylique,
- du [2-(4-bromopyridine-2-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle, pt.F° 134°, en partant de 4,0 g (19,8 mmoles) d'acide 4-bromo-2-pyridinecarboxylique,
- du [2-(5-bromopyridine-2-carboxamido)éthylIcarbamate de 20 t-butyle, pt.F° 118°, en partant de 8,0 g (39,6 mmoles)
d'acide 5-bromo-2-pyridinecarboxylique,
- du C2-(6-bromopyridine-2-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle, pt.F° 108-109°, en partant de 16,0 g (79,2 mmoles) d'acide 6-bromo-2-pyridinecarboxylique,
25 - du [2-(6-chloropyridine-2-carboxamido)-éthylIcarbamate de t-butyle, pt.F° 114-115°, en partant de 10,0 g (63,5 mmoles) d'acide 6-chloro-2-pyridinecarboxylique,
- du [2-(4,6-dichloropyridine-2-carboxamido)-éthylIcarbamate de t-butyle, pt.F° 126-127°, en partant de 1,4 g (7,3 mmoles) 30 d'acide 4,6-dichloro-2-pyridinecarboxylique,
- du [2-(3-chloro-5-benzyloxy-2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F° 127-130° et du [2-(5-chloro-3-benzyloxy--2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F° 130-133°, en partant de 5,9 g (22,3 mmoles) d'un mélange d'acide 3-
35 chloro-5-benzyloxy-2-pyridinecarboxylique et d'acide 5-chlo-ro-3-benzyloxy-2-pyridinecarboxylique et en chromatogra-phiant ensuite le mélange brut sur du gel de silice,
16
N
- du [ 2-( 3-méthoxypyridine-2-carboxarnido ) -éthyl jcarbamate de t-butyle, pt.F° 115°, en partant de 1,6 g (6,7 mmoles)
d1 acide 3-méthoxy-2-pyridinecarboxylique,
- du [2-(4-méthoxypyridine-2-carboxamido)-éthylIcarbamate
5 de t-butyle, pt.F° 106-107°, en partant de 3,7 g (24,2 mmoles) d'acide 4-méthoxy-2-pyridinecarboxylique,
- du [2-(6-méthylpyridine-2-carboxamido)-éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F° 94-95°, en partant de 28,2 g (206 mmoles) d1 acide•6-méthyl-2-pyridinecarboxylique,
10 - du [2-(oxazol-4-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle, pt.F° 148-150°, en partant de 6,8 g (60 mmoles) d'acide oxazol-4-carboxylique,
- du [2-(thiazol-4-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle, pt.F° 112-118°, en partant de 9,8 g (75,9 mmoles) d'acide
15 thiazol-4-carboxylique,
- du [2-(2-chlorothiazol-4-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle, pt.F° 127-129°, en partant de 6,55 g (40 mmoles) d'acide 2-chlorothiazol-4-carboxylique,
- du [2-(5-bromothiazol-4-carboxamido)éthylIcarbamate de t-20 butyle, pt.F° 108-111°, en partant de 7,0 g (33,6 mmoles)
d'acide 5-bromothiazol-4-carboxylique,
- du [2-(5-bromo-2-chlorothiazol-4-carboxamido)éthyljcarba-mate de t-butyle, pt.F° 142-144°, en partant de 7,3 g
(30 mmoles) d'acide 5-bromo-2-chlorothiazol-4-carboxylique. 25 7,0 g(22,6 mmoles) de [2-(4-nitropyridine-2-carbo-
xamido)éthyl]carbamate de t-butyle sont agités à' la température ambiante avec 9 ml de chlorure de méthylène et 9 ml d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite. Le résidu est transformé en 30 chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique dans l'éthanol et celui-ci est recristallisé dans le mélange éthanol/éther. On recueille du chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-4-nitropy-ridine-2-carboxamide sous forme de cristaux blancs, pt. F ° 193-194°.
35 Le (2-aminoéthyl)carbamate de t-butyle utilisé
comme substance de départ dans le premier paragraphe a été préparé comme suit :
17
Un mélange de 600 ml (8,98 moles) d1éthylènediamine dans 3 1 de dioxanne, de 1,5 1 d'eau et de 90 g d'oxyde de magnésium sont agités sous argon à la température ambiante. A ce mélange, on ajoute goutte à goutte en l'espace de 20 mi-5 nutes. une solution de 327 g de dicarbonate de di-t-butyle dans 1,5 1 de dioxanne. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à la température ambiante, ensuite essoré sur de la Dicalite et concentré sous pression réduite. Le résidu résineux est chauffé cinq fois au reflux avec chaque fois 10 500 ml d'éther et est chaque fois séparé par décantation. Après concentration de la solution éthérée, il reste un résidu d'huile jaune qui est distillé sous un vide poussé, après quoi on obtient du (2-aminoéthyl)carbamate de t-butyle sous forme d'huile incolore. Pt.E° 84-86°/46,5 Pa.
15 De manière analogue à ce qui précède, on a obtenu le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-5-nitropyridine-2-carbo-xamide, pt.F° 249-250°, en partant de 5,7 g (0,018 mole) de [2-(5-nitropyridine-2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F ° 141-142°.
20 Exemple 3
10 g (49,5 mmoles) d'acide 3-bromo-2-pyridinecarbo-xylique à 80% (renfermant 20% d'acide 5-bromo-2-pyridinecar-boxylique) sont chauffés au reflux pendant 2 heures dans 600 ml de tétrahydrofuranne absolu et 8,1 g (50 mmoles) de 1,1'-car-25 bonyldiimidazole. On ajoute ensuite 8,4 g (52,4 mmoles) de
(2-aminoéthyl)carbamate de t-butyle et chauffe au reflux pendant 4 heures supplémentaires. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est partagé entre du chlorure de méthylène et de l'eau. Les phases organiques réunies 30 sont lavées à l'eau, séchées et concentrées. Le résidu (9,7 g) est chromatographié sur gel de silice avec du chlorure de méthylène et des mélanges de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (7:3 et 6:4) comme éluants. Les fractions contenant le produit recherché sont collectées et concentrées par évapo-35 ration, après quoi le résidu est recristallisé à partir d'acétate d*éthyle/n-hexane. On obtient du [2-(3-bromopyridine-2-carboxamido)éthyl]-carbamate de t-butyle sous forme de cristaux blancs, pt.F° 125-130°.
18
3,2 g (9,3 mmoles) de [2-(3-bromopyridin-2-carboxa-mido)éthylIcarbamate de t-butyle sont chauffés au reflux pendant 4 heures avec 3,5 ml de chlorure de méthylène et 3,5 ml d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est con-5 centré sous pression réduite, le résidu est dissous dans de l'éthanol et additionné de la quantité équimolaire d'acide chlorhydrique éthanolique. Le chlorhydrate est recristallisé à partir de méthanol/éther, à la suite de quoi on obtient du chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-bromopyridine-2-carbo-
10 xamide sous forme de cristaux blancs, pt. F° 279°.
L'acide 3-bromo-2-pyridinecarboxylique à 80% utilisé comme substance de départ a été préparé par oxydation de la 3-bromo-2-méthylpyridine selon R. Graf, J. Prakt.Chem. 133 (1932), 33, laquelle a été préparée de son côté selon J.
15 Abblard, Bull. Soc. Chim. France (1972), 2466.
On obtient selon la manière décrite plus haut :
- le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-4-bromopyridine-2-car-boxamide, pt.F° 224-225°, à partir de 4,4 g (0,013 mole) de [2-(4-bromopyridine-2-carboxamido)éthylIcarbamate de
20 t-butyle, pt. F° 134°,
- le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-5-bromopyridine-2-car-boxamide, pt.F° 220-221°, à partir de 9,2 g (0,027 mole) de [2-(5-bromopyridine-2-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle, pt.F° 118°,
25 - le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-6-bromopyridine-2-car-boxamide, pt.F° 214-215°, à partir de 8,0 g (0,023 mole) de [2-(6-bromopyridine-2-carboxamido)éthyl)carbamate de t-butyle, pt.F ° 108-109°.
Exemple 4
30 8,0 g (50,8 mmoles) d'acide 4-chloro-2-pyridine-
carboxylique sont mis à réagir comme décrit dans l'exemple 3 avec du (2-aminoéthyl)carbamate de t-butyle. Le résidu obtenu après traitement (12,6 g) est recristallisé à partir d'acétate d'éthyle/n-hexane, à la suite de quoi on obtient
35 du [2-(4-chloropyridine-2-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle sous forme de cristaux beiges, pt.F° 120-123°.
19
10,6 g (35,4 mmoles) de [2-(4-chloropyridine-2-carbo-xamido)éthylIcarbamate de t-butyle sont mis à réagir avec de l'acide trifluoroacétique selon la manière décrite dans l'exemple 3, paragraphe 2. Le résidu est transformé en chlo-5 rhydrate qui est recristallisé à partir de méthanol/éther, à la suite de quoi on obtient le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl )-4-chloropyridine-2-carboxamide sous forme de cristaux beiges, pt.F° 228-229°.
L'acide 4-chloro-2-pyridinecarboxylique employé
10 comme substance de départ a été préparé selon E. Matsumura et coll., Bull. Chem. Soc. Jap. , 4_3 (1970), 3210.
On a obtenu selon la manière décrite plus haut :
- le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-6-chloropyridine-2-carboxamide,pt,F° 223-224°, à partir de 10,5 g (0,035 mole)
15 de [2-(6-chloropyridine-2-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle, pt.F° 114-115°,
- le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-4,6-dichloropyridine-2-carboxamide, pt.F° 197-199°, à partir de 1,7 g (0,005 mole! de [2-(4,6-dichloropyridine-2-carboxamido)éthyl]carbamate
20 de t-butyle, pt.F° 126-127°,
- le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-5-chloropyridine-2-carboxamide, pt.F° 193-195°, à partir de 1,6 g (5,34 mmoles) de [2-(5-chloropyridine-2-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle, pt.F° 104-105°.
25 L'acide 5-chloro-2-pyridinecarboxylique utilisé
comme substance de départ a été préparé selon J. Oehlke et coll., Pharmazie _38 (9) (1983), 591 et R. Graf, J. prakt. Chemie 133 (1932), 31.
Exemple 5
30 40,4 g (0,138 mole) de chlorhydrate d'acide 3-ben-
zyloxy-2-pyridinecarboxylique sesquihydraté et 30,0 g (0,185 mole) de 1,1'-carbonyldiimidazole sont agités pendant 1 heure à 70° dans 600 ml de tétrahydrofuranne. A cette solution, on ajoute ensuite goutte à goutte 29,7 g (0,185 mole]
35 de N-(t-butoxycarbonyl)éthylènediamine dans 100 ml de tétra-hydrofuranne et poursuit l'agitation pendant 2 heures supplé-
20
mentaires à 70°.
Aussitôt après, le mélange réactionnel est refroidi jusqu'à la température ambiante et concentré sous pression réduite dans un évaporateur rotatif jusqu'à environ 1/4 du 5 volume, repris par de l'eau et extrait trois fois avec du chloroforme. Les extraits chloroformiques séchés sur sulfate de magnésium sont entièrement évaporés et le résidu est recristallisé à partir de chloroforme/n-hexane, à la suite de quoi on obtient du [2-(3-benzyloxypyridine-2-carboxamido) 10 éthylIcarbamate de t-butyle, pt.F° 145-147°.
Une solution de 8,0 g (0,022 mole) de [2-(3-benzylo-xypyridine-2-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle dans 100 ml d'acide trifluoroacétique est agité pendant 1/2 heure à 20°. On évapore ensuite à sec dans un évaporateur rotatif, 15 le résidu est dissous dans de l'éthanol et additionné d'acide chlorhydrique dans du méthanol (6 N). Après recristallisation à partir de méthanol/éthanol, on obtient du dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-benzyloxypyridine-2-carboxamide, pt.F° 139-142° .
20 On obtient selon la manière décrite plus haut :
- le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-chloro-5-benzyloxy-pyridine-2-carboxamide, pt.F° 223-225°, à partir de 2,25 g (0,0055 mole) de [2-(3-chloro-5-benzyloxypyridine-2-carbo-xamido)éthylIcarbamate de t-butyle, pt.F° 127-130°,
25 - le dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-(4-chlorobenzyloxy) pyridine-2-carboxamide, pt.F° 152-154°, à partir de 2,0 g (0,0049 mole) de [2-(3-((4-chlorobenzyloxy))pyridine-2-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle,
- le dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-(4-méthylbenzyloxy) 30 pyridine-2-carboxamide, pt.F° 227-228°, à partir de 3,8 g
(0,0099 mole) de [2-(3-((4-méthylbenzyloxy))pyridine-2-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle, pt.F° 139-141°,
- le dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-benzyloxy-6-méthyl-pyridine-2-carboxamide, pt.F° 174-175°, à partir de 5,0 g
35 (0,012 mole) de [2-(3-benzyloxy-6-méthylpyridine-2-carboxa-mido)éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F° 145-150°.
21
Exemple 6
8,0 g (37,2 mmoles) d'acide 3-phénoxy-2-pyridine-carboxylique sont mis à réagir avec du (2-aminoéthyl)carbamate de t-butyle selon la manière décrite dans l'exemple 3.
5 Le résidu obtenu après traitement (12 g) est recristallisé dans de 1'éther, à la suite de quoi on obtient du [2-(3-phé-noxypyridine-2-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle sous forme de cristaux blancs, pt.F° 97-98°.
8,7 g (24,3 mmoles) de [2-(3-phénoxypyridine-2-car-10 boxamido)éthylIcarbamate de t-butyle sont mis à réagir avec de l'acide trifluoroacétique selon la manière décrite dans l'exemple 3, paragraphe 2. Le résidu est transformé en chlorhydrate qui est recristallisé deux fois à partir d'éthanol/ éther, à la suite de quoi on obtient le chlorhydrate de N-15 (2-aminoéthyl)-3-phénoxypyridine-2-carboxamide sous forme de cristaux blancs, pt.F° 180-186°.
L'acide 3-phénoxy-2-pyridinecarboxylique utilisé comme substance de départ a été préparé par saponification avec de l'hydroxyde de potassium dans du n-butanol à partir 20 du 3-phénoxy-2-pyridinecarbonitrile qui, de son côté, a été obtenu selon le brevet US 4.212.980, pt.F° 120-121° (à partir d'acétate d'éthyle/n-hexane).
On a obtenu selon la manière décrite plus haut : - à partir de 5,0 g (20 mmoles) d'acide 3-(2-chlorophénoxy) 25 pyridine-2-carboxylique, le [2-(3-(2-chlorophénoxy)pyridine 2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F° 86-87°, qui, de son côté, est transformé en chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-(2-chlorophénoxy)pyridine-2-carboxamide (1,3 moles), pt.F° 117-123°,
30 - à partir de 5,0 g (20 mmoles) d'acide 3-(3-chlorophénoxy)
pyridine-2-carboxylique, le [2-(3-(3-chlorophénoxy)pyridine -2-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle, pt.F° 86-87°, qui, de son côté, est transformé en chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-(3-chlorophénoxy)pyridine-2-carboxamide, cris-35 taux blancs (alcool), pt.F° 160-161°.
22
- à partir de 5,0 g (20 mmoles) d'acide 3-(4-chlorophénoxy) pyridine-2-carboxylique, le [2-(3-(4-chlorophénoxy)-pyridine-2-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle, pt.F° 120-122°,
qui, de son côté, est transformé en chlorhydrate de N-(2-
5 aminoéthyl)-3-(4-chlorophénoxy)pyridine-2-carboxamide (1,8 moles), cristaux blancs (alcool), pt.F° 226-229°,
- à partir de 5,0 g (20,4 mmoles) d'acide 3-(3-méthoxyphénoxy)-pyridine-2-carboxylique, le [2-(3-(3-méthoxyphénoxy)pyridine -2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F° 81-82°,
10 qui, de son côté, est transformé en chlorhydrate de N-(2-
aminoéthyl)-3-(3-méthoxyphénoxy)pyridine-2-carboxamide, cristaux blancs (alcool/éther), pt.F° 142-143°.
Les acides 3-phénoxy-2-pyridinecarboxyliques substitués utilisés comme substances de départ ont été préparés
15 par saponification avec de l'hydroxyde de potassium dans du n-butanol à partir des 3-phénoxy-2-pyridinecarbonitriles substitués en conséquence qui, de leur côté, peuvent être obtenus selon le brevet US 4.212.980 :
- l'acide 3-(2-chlorophénoxy)pyridine-2-carboxylique, pt.
20 F° 122-123° (acétate d'éthyle/n-hexane) ;
- l'acide 3-(3-chlorophénoxy)pyridine-2-carboxylique, pt. F° 126-127° (acétate d'éthyle/n-hexane) ;
- l'acide 3-(4-chlorophénoxy)pyridine-2-carboxylique, pt.F° 136-137° (acétate d'éthyle/n-hexane), et
25 - l'acide 3-(3-méthoxyphénoxy)pyridine-2-carboxylique,
pt.F° 126° (acétate d'éthyle/n-hexane).
Exemple 7
4,0 g (0,024 mole) d'acide 3-éthoxy-2-pyridine-carboxylique et 4,1 g (0,025 mole) de 1,11-carbonyldiimidazole
30 sont agités pendant 2 heures à 70° dans 250 ml de tétrahydro-furanne. A cette solution, on ajoute ensuite goutte à goutte 4,1 g (0,025 mole) de N-(t-butoxycarbonyl)éthylènediamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne et poursuit l'agitation pendant encore 2 heures à 70°.
35 Aussitôt après, le mélange réactionnel est refroidi jusqu'à la température ambiante et concentré sous pression réduite dans un évaporateur rotatif jusqu'à environ 1/4 du volume,
23
est repris par de l'eau et extrait trois fois avec du chloroforme. Les extraits chloroformiques séchés sur sulfate de magnésium sont soumis à une évaporation totale et le résidu est chromatographié avec 2 à 5% de méthanol dans du chlorure 5 de méthylène comme éluant et cristallisé à partir de chlorure de méthylène/n-hexane, moyennant quoi on obtient du C 2 —(3 — éthoxypyridine-2-carboxamido)éthyl]-carbamate de t-butyle, pt.F ° 125-126°.
Une solution de 5,1 g (0,016 mole) de [2-(3-éthoxy-10 pyridine-2-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle dans 45 ml d'acide trifluoroacétique est agitée pendant 1 heure à 0°. On évapore ensuite à sec dans un évaporateur rotatif, dissout le résidu et ajoute de l'acide chlorhydrique dans de l'éthanol (6 N). Après recristallisation à partir d'éthanol/éther diéthy-15 lique, on obtient du dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-éthoxypyridine-2-carboxamide, pt.F° 188-190°.
On a obtenu selon la manière décrite plus haut :
- le dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-méthoxypyridine-2-carboxamide, pt.F° 181-183°, à partir de 0,7 g (0,0024 mole)
20 de [2-(3-méthoxypyridine-2-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle, pt.F ° 115°,
- le dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-4-méthoxypyridine-2-carboxamide, pt.F° 209-211°, à partir de 5,3 g (0,018 mole) de [2-(4-méthoxypyridine-2-carboxamido)éthylJcarbamate de
25 t-butyle, pt.F° 106-107°,
- le [2-(6-méthoxypyridine-2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F° 104-105°, qui, à son tour, est transformé en chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-6-méthoxypyridine-2-carboxamide, cristaux blancs (alcool/éther), pt.F° 124-125°,
30 à partir de 1,7 g (11,1 moles) d'acide 6-méthoxy-2-pyridine-carboxylique.
L'acide 6-méthoxy-2-pyridinecarboxylique utilisé comme substance de départ a été préparé selon E.V. Brown et M.B. Shamhu, J. Org. Chem., 36_ (14) (1971), 2002, pt.F° 129-130°.
Exemple 8
4,4 g (0,0025 mole d'acide 3-méthyl-2-pyridinecar-boxylique et 4,4 g (0,027 mole) de 1,1'-carbonyldiimidazole
24
sont agités pendant 3 heures à 70° dans 300 ml de tétrahy-drofuranne. A cette solution, on ajoute ensuite goutte à goutte 8,6 (0,054 mole) de N-(t-butoxycarbonyl)éthylènediamine dans 50 ml de tétrahydrofuranne et poursuit l'agitation pendant 5 3 heures encore à 70°.
Aussitôt après, le mélange réactionnel est refroidi jusqu'à la température ambiante et concentré sous pression réduite dans un évaporateur rotatif jusqu'à environ 1/4 du volume, est repris par de l'eau et extrait trois fois avec 10 du chloroforme. Les extraits chloroformiques séchés sur sulfate de magnésium sont soumis à une évaporation totale et le résidu est cristallisé dans de 1'éther diisopropylique, moyennant quoi on obtient du [2-(3-méthylpyridine-2-carbo-xamido)éthylIcarbamate de t-butyle, pt.F° 81-82°. 15 Une solution de 5,0 g (0,018 mole) de [2-(3-méthyl-
pyridine-2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle dans 50 ml d'acide trifluoroacétique est agitée pendant 1 heure à 20°. On évapore ensuite à sec dans un évaporateur rotatif, dissout le résidu dans du méthanol et additionne cl 'acide chlo-20 rhydrique dans le méthanol (6 N). Après recristallisation à partir de méthanol/éther diéthylique, on obtient du chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-méthylpyridine-2-carboxamide, pt. F ° 254-256°.
En partant de 2,0 g (0,007 mole) de [2-(6-méthylpy-25 ridine-2-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle, pt.F° 94-95°, on obtient selon la manière décrite précédemment le dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-6-méthylpyridine-2-carboxamide, pt.F° 218-222°.
Exemple 9
30 10,0 g (54,9 mmoles) d'acide 3-méthyl-4-nitro-2-
pyridinecarboxylique sont mis à réagir avec du (2-aminoéthyl) carbamate de t-butyle selon la manière décrite dans l'exemple 2. Le résidu obtenu après traitement (17,8 g) est recristallisé à partir d'acétate d'éthyle, à la suite de quoi on obtient 35 le [2-(3-méthyl-4-nitropyridine-2-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle sous forme de cristaux blancs, pt.F° 133-134°.
25
14,6 g (45 mmoles) de [2-(3-méthyl-4-nitropyridine-2-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle sont mis à réagir avec de l'acide trifluoroacétique selon la manière décrite dans l'exemple 2, paragraphe 2. Le résidu est transformé en 5 chlorhydrate qui est recristallisé à partir de méthanol/éther, à la suite de quoi on obtient le chlorhydrate de N-(2-amino-éthyl)-3-méthyl-4-nitropyridine-2-carboxamide sous forme de cristaux blancs, pt.F° 204-205°.
L'acide 3-méthyl-4-nitro-2-pyridinecarboxylique uti-10 lisé comme substance de départ a été préparé selon E. Matsumara et coll., Bull. Chem. Soc. Jap. , £3 (19 70), 3210 .
Exemple 10
9,2 g (53,6 mmoles) d'acide 4-chloro-3-méthyl-2-py-ridinecarboxylique sont mis à réagir avec du (2-aminoéthyl) 15 carbamate de t-butyle selon la manière décrite dans l'exemple
2. Le résidu (14,7 g) obtenu après traitement est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle, moyennant quoi on obtient le [2-(4-chloro-3-méthylpyridine-2-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle sous forme de cristaux blancs, pt.F° 134-135°. 20 12,5 g (39,8 mmoles) de [2-(4-chloro-3-méthylpyridine-
2-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle sont mis à réagir avec de l'acide trifluoroacétique selon la manière décrite dans l'exemple 2, paragraphe 2. Le résidu est transformé en chlorhydrate qui est recristallisé dans de 1'éthanol/éther, 25 moyennant quoi on obtient le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-4-chloro-3-méthylpyridine-2-carboxamide sous forme de cristaux blancs, pt.F° 180-181°.
L'acide 4-chloro-3-méthyl-2-pyridinecarboxylique utilisé comme substance de départ a été préparé selon E. 30 Matsumura et coll., Bull. Chem. Soc. Jap., 4_3 , (1970 ), 3210 .
De manière analogue, on obtient à partir de 3,3 g (17,59 mmoles) d'acide 4-chloro-5-méthoxy-2-pyridinecarboxy-lique le [2-(4-chloro-5-méthoxypyridine-2-carboxamido)éthyl ] carbamate de t-butyle sous forme de cristaux jaune clair 35 (acétate d*éthyle/n-hexane), pt.F° 132-133°, qui, de son côté, est transformé en chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-4-chloro-5-méthoxypyridine-2-carboxamide, cristaux blancs (méthanol/éther),
26
pt.F° 256-257°.
L1 acide 4-chloro-5-méthoxy-2-pyridinecarboxylique utilisé comme matière de départ a été préparé comme suit : - de l'acide kojique (5-hydroxy-2-hydroxyméthyl-4H-pyrann-5 4-one) est méthylé en 2-hydroxyméthyl-5~méthoxy-4H-pyrann-
4-one selon K.N. Campbell et coll., J. Org. Chem., L5 (1950), 221, puis transformé en 2-hydroxyméthyl-5-méthoxy-4-pyridone selon J.W. Armit et T.J. Nolan, J. Chem. Soc. (1931), 3023. Celle-ci est oxydée en acide 5-méthoxy-py-10 ridone-(4)-carboxylique(2) avec de l'acide nitrique selon
K. Heyns et G. Vogelsang, Ber. , 8J7 (1954), 13, puis mise à bouillir avec du chlorure de thionyle et consécutivement saponifiée. On obtient l'acide 4-chloro-5-méthoxy-2-pyri-dinecarboxylique sous forme de cristaux orangés, pt.F° 209°,
15 Exemple 11
5,5 g (0,040 mole) d'acide 3-aminopyridine-2-car-boxylique et 6,8 g (0,042 mole) de 1,1'-carbonyldiimidazole sont agités pendant 1 heure à 70°C dans 120 ml de tétrahy-drofuranne. A cette solution, on ajoute ensuite goutte à 20 goutte 6,75 g (0,042 molejde N-(t-butoxycarbonyl)éthylènediamine dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on poursuit l'agitation pendant 2 heures à 10°.
Aussitôt après, le mélange réactionnel est refroidi jusqu'à la température ambiante et concentré sous pres-25 sion réduite dans un évaporateur rotatif jusqu'à 1/4 environ de son volume, est repris par de l'eau et extrait trois fois avec du chloroforme. Les extraits chloroformiques sé-chés sur sulfate de magnésium sont soumis à une évaporation totale et le résidu est chromatographié sur gel de silice 30 avec du chloroforme comme éluant. On obtient du [2-(3-amino-pyridine-2-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle, pt.F° 103-105°.
Une solution de 2,8 g (0,010 mole) de [2-(3-amino-pyridine-2-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle est agitée 35 pendant 1 heure à 0° dans 50 ml d'acide trifluoroacétique.
On concentre ensuite à sec dans un évaporateur rotatif, dissout le résidu dans du méthanol et ajoute de l'acide chlorhy-
27
drique dans du méthanol (6 N). Après recristallisation à partir de méthanol/éther diéthylique, on obtient le dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-aminopyridine-2-carboxamide, pt.F° 222-225°.
5 Exemple 12
4,9 g (0,014 mole) de dichlorhydrate de N-(2-amino-éthyl)-3-benzyloxypyridine-2-carboxamide sont hydrogénés pendant 1 heure à 20° et à la pression normale dans 70 ml d'un mélange 1:1 d'éthanol et d'eau avec 0,5 g de palladium sur 10 charbon actif (10% de Pd). On sépare ensuite le catalyseur par filtration et concentre le filtrat sous pression réduite dans un évaporateur rotatif jusqu'à la moitié de son volume, à la suite de quoi le dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-hydroxy-2-pyridinecarboxamide cristallise après addition 15 d'éther diéthylique, pt.F° 256-258°.
On obtient de manière analogue, à partir de 0,6 g (0,016 mole) de dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-benzy-loxy-6-méthylpyridine-2-carboxamide, pt.F° 174-175°, (exemple 5), le dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-hydroxy-6-méthyl-20 pyridine-2-carboxamide, pt.F° 237-243°.
Exemple 13
Une solution de 1,95 g (0,0048 mole) de [2-(3-benzy-loxy-5-chloropyridine-2-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle, pt. F ° 130-133°;, dans 30 ml d'acide trif luoroacétique 25 est agitée pendant 7 heures à 50°. On évapore ensuite à sec dans un évaporateur rotatif, dissout le résidu dans du méthanol et ajoute de l'acide chlorhydrique dans du méthanol (6 N). Après recristallisation dans du méthanol, on obtient le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-hydroxy-5-chloropy-30 ridine-2-carboxamide, pt.F° 220-223°.
Exemple 14
Une solution de 25,0 g (0,2 mole) d'acide pyrazine-carboxylique dans 300 ml de chlorure de méthylène et 20,1 ml (0,21 mole) de chloroformiate d'éthyle est additionnée goutte 35 à goutte à 0° et en l'espace del/2 heure de 31 ml (0,22 mole) de triéthylamine. Après 1/2 heure, on ajoute la solution ré
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sultante, goutte à goutte et à 0°, à 68 ml (1 mole) d'éthylènediamine dans 200 ml de chlorure de méthylène et poursuit l'agitation pendant 1 heure sans refroidissement extérieur. Le produit précipité est ensuite séparé par filtration et 5 le filtrat est évaporé à sec dans un évaporateur rotatif sous pression réduite. Le résidu est recristallisé deux fois dans de 1'isopropanol, à la suite de quoi on obtient le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)pyrazine-2-carboxamide, pt.F° 205-207°.
10 Exemple 15
2,1 g (0,013 mole) d'acide 5-chloropyrazine-2-car-boxylique et 2,3 g (0,014 mole) de 1,1'-carbonyldiimidazole sont agités pendant 3/4 h à 70° dans 10 ml de tétrahydrofu-ranne. A cette solution, on ajoute ensuite goutte à goutte 15 2,2 g (0,014 mole) de N-(t-butoxycarbonyl)-éthylènediamine dans 5 ml de tétrahydrofuranne et poursuit l'agitation pendant 1 heure encore à 70°.
Aussitôt après, le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, concentré sous pression réduite 20 dans un évaporateur rotatif, dissous dans de l'acide chlorhydrique dilué (0,1 N) et extrait trois fois avec du chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène séchés sur sulfate de magnésium sont soumis à une évaporation totale et le résidu est chromatographié sur gel de silice avec 25 du chlorure de méthylène comme éluant, moyennant quoi on obtient le C2-(5-chloropyrazine-2-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle.
Une solution de 1,6 g (0,0053 mole) de [2-5-chloro-pyrazine-2-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle dans 6 ml 30 d'acide trifluoroacétique est agitée pendant 20 minutes à 20°. On évapore ensuite à sec dans un évaporateur rotatif, dissout le résidu dans du méthanol et ajoute de l'acide chlorhydrique dans du méthanol (6 N). Après recristallisation dans du méthanol/éther diéthylique, on obtient le chlorhydrate 35 de N-(2-aminoéthyl)-5-chloropyrazine-2-carboxamide, pt.F° 225°.
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Exemple 16
21,0 g (0,11 mole) d'acide 5-bromo-2-furannecarboxy-lique sont mis en suspension dans 650 ml de toluène et 40 ml (0,55 mole) de chlorure de thionyle et chauffés au reflux pen-5 dant 2 heures. La solution réactionnelle est ensuite concentrée, à la suite de quoi on obtient le chlorure d'acide 5-bromo-2-furannecarboxylique comme résidu.
A une solution de 11,0 g (0,108 mole) de monoacétyléthylènediamine dans 250 ml de chlorure de méthylène et de 10 18 ml (0,129 mole) de triéthylamine^préalablement refroidie à 0°, on ajoute goutte à goutte en l'espace de 20 minutes entre 0 et 8° une solution de 22,6 g (0,108 mole) de chlorure d'acide 5-bromo-2-furannecarboxylique dans 100 ml de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit 15 à la température ambiante, essoré et lavé avec du chlorure de méthylène. On obtient du N-(2-acétaminoéthyl)-5-bromo-2-fu-rannecarboxamide sous forme de cristaux beige clair, pt.
P° 175-176°.
22,2 g (0,08 mole) de N-(2-acétaminoéthyl)-5-bromo-20 2-furannecarboxamide, 150 ml d'éthanol et 160 ml d'acide chlorhydrique 2N sont chauffés au reflux pendant 22 heures. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite. On recueille 21,4 g de cristaux beiges qui sont chauffés au reflux dans un mélange de 750 ml d'éthanol et de 100 ml de mé-25 thanol. La suspension est ensuite ajustée à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique éthanolique et est filtrée. Le filtrat est concentré sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 300 ml, à la suite de quoi il se produit une cristallisation. On refroidit à 5° et essore le produit de cristallisa-30 tion. Après séchage, on obtient du chlorhydrate de 5-bromo-N-(2-aminoéthyl)-2-furannecarboxamide sous forme de cristaux beige clair, pt.F" 174-175°.
Exemple 17
Selon la manière décrite dans l'exemple 16, on obtient 35 à partir de 43 g (0,2 mole) d'acide 5-bromo-2-thiophènecarboxy-lique des cristaux blancs qui sont chauffés au reflux dans 500 ml d'éthanol et refroidis pendant une nuit à 2°. Après esso
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rage et séchage, on obtient le N-( 2-acétaminoéthyl )-5-brorno-2-thiophènecarboxarnide sous forme de cristaux blancs, pt. F ° 244-245°.
On fait réagir du N-(2-acétaminoéthyl)-5-bromo-2-5 thiophènecarboxamide avec de l'acide chlorhydrique selon la manière décrite dans l'exemple 1, paragraphe 3. Le résidu est dissous dans de l'alcool (pH 1), filtré et concentré sous près sion réduite jusqu'à environ 300 ml. Après refroidissement à 5°, on essore et sèche, moyennant quoi on obtient, après re-10 cristallisation dans de l'éthanol, le chlorhydrate de 5-bro-mo-N-(2-aminoéthyl)-2-thiophènecarboxamide sous forme de cristaux blancs, pt.F° 221-222°.
Exemple 18
10,0 g (70,3 mmoles) d'acide 5-méthyl-2-thiophènecarbo-15 xylique sont mis à réagir avec du (2-aminoéthyl)carbamate de t-butyle selon la manière décrite dans l'exemple 2. Après traitement, on obtient comme résidu une huile jaunâtre (20,6 g qui est dissoute dans de l'acétate d'éthyle et filtrée sur 100 g de gel de silice. Les fractions pures sont réunies et 20 concentrées. Le résidu (15,9 g d'huile) est cristallisé dans de l'acétate d1éthyle/n-hexane, à la suite de quoi on obtient du [2-(5-méthylthiophène-2-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle sous forme de cristaux blancs, pt.F° 109-110°.
14,9 g (52,4 mmoles) de 2-(5-méthylthiophényl-2-car-25 boxamido)éthyl]carbamate de t-butyle sont mis à réagir avec de l'acide trifluoroacétique selon la manière décrite dans l'exemple 2, paragraphe 2. Le résidu est converti en chlorhydrate qui est recristallisé dans de 1'éthanol/éther, à la suite de quoi on obtient le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-30 5-méthylthiophène-2-carboxamide sous forme de cristaux légèrement beiges, pt.F° 161-162°.
Exemple 19
3,1 g (0,024 mole) d'acide 5-méthyloxazol-4-carboxy-lique et 4,0 g (0,024 mole) de 1,1'-carbonyldiimidazole sont 35 agités pendant 1 heure à 70° dans 30 ml de tétrahydrofuranne. A cette solution, on ajoute ensuite goutte à goutte 3,9 g (0,024 mole) de N-(t-butoxycarbonyl)éthylènediamine dans
31
15 ml de tétrahydrofuranne et poursuit l'agitation pendant 1/2 heure supplémentaire à 20°.
Aussitôt après, le mélange réactionnel est refroidi jusqu'à la température ambiante et concentré sous pression 5 réduite dans un évaporateur rotatif jusqu'à environ 1/4 de son volume, est repris par de l'eau et extrait trois fois avec du chloroforme. Les extraits chloroformiques séchés sur sulfate de magnésium sont soumis à une évaporation totale et le résidu est cristallisé dans du chloroforme/n-hexane, à la 10 suite de quoi on obtient du [2-(5-méthyloxazol-4-carboxamido) éthylIcarbamate de t-butyle.
Une solution de 4,5 g (0,017 mole) de [2-(5-méthyl-oxazol-4-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle est agitée pendant 1/4 heure à 20° dans 20 ml d'acide trifluoroacétique. 15 On évapore ensuite à sec dans un évaporateur rotatif, reprend le résidu par du méthanol et ajoute de l'acide chlorhydrique dans du méthanol (6N). Après recristallisation dans du méthanol, on obtient le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-5-méthyl-oxazol-4-carboxamide, pt.F° 225°.
20 En partant de 9,6 g (0,037 mole) de [2-(oxazol-4-car-
boxamido)-éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F° 148-150°, on obtient le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)oxazol-4-carboxamide, pt.F° 222-224°, selon la manière décrite plus haut.
Exemple 20
25 9,8 g (0,076 mole) d'acide thiazol-2-carboxylique et 12,3 g (0,076 mole) de 1,1'-carbonyldiimidazole sont agités pendant 1 heure à 70° dans 35 ml de tétrahydrofuranne. A cette solution, on ajoute ensuite goutte à goutte 12,2 g (0,076 mole) de N-(t-butoxycarbonyl)éthylènediamine dans 20 ml de tétrahy-30 drofuranne et poursuit l'agitation pendant 1/2 heure supplémentaire à 70 ° .
Aussitôt après, le mélange réactionnel est refroidi jusqu'à la température ambiante et concentré sous pression réduite dans un évaporateur rotatif jusqu'à environ 1/4 de son 35 volume, est repris par de l'eau et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle séchés sur sulfate de magnésium sont soumis à une évaporation totale,
32
moyennant quoi on obtient le [2-(thiazol-2-carboxamido)éthyl) carbamate de t-butyle.
Une solution de 16,5 g (0,060 mole) de [2-(thiazol-2-carboxamido)éthylJcarbamate de t-butyle dans 50 ml d'acide 5 trifluoroacétique est agitée pendant 1/2 heure à 20°. On évapore ensuite à sec dans un évaporateur rotatif, reprend le résidu dans du méthanol et ajoute de l'acide chlorhydrique dans du méthanol (6N). Après recristallisation dans du méthanol, on obtient le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)thiazol-2-car-10 boxamide, pt.F° 220°.
On a obtenu selon la manière décrite précédemment :
- le dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)thiazol-4-carboxamide, pt. F ° 206-209°, à partir de 11,8 g (0,043 mole) de [2-
(thiazol-4-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle, pt. 15 F ° 112-118°;
- le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-2-chlorothiazol-4-car-boxamide, pt.F° 158-160°, à partir de 9,15 g (0,030 mole) de [2-(2-chlorothiazol-4-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle, pt.F° 127-129° ;
20 - le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-5-bromothiazol-4-carbo-xamide, pt.F° 281-283°, à partir de 7,0 g (0,034 mole) de [2-(5-bromothiazol-4-carboxamido)éthylIcarbamate de t-butyle, pt.F ° 108-111° ;
- le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-5-bromo-2-chlorothiazol-25 4-carboxamide, pt.F° 222-225°, à partir de 8,7 g (0,022 mole)
de [ 2 - ( 5-bromo-2-chlorthiazol-4-carboxarnido ) éthyl jcarbamate de t-butyle, pt.F° 142-144°.
Exemple 21
1,4 g (0,011 mole) d'acide 5-méthylisoxazol-3-carboxy-30 lique et 1,8 g (0,011 mole) de 1,1'-carbonyldiimidazole sont agités pendant 1 heure à 70° dans 10 ml de tétrahydrofuranne. A cette solution, on ajoute ensuite goutte à goutte 1,8 g (0,011 mole) de N-(t-butoxycarbonyl)éthylènediamine dans 3,5 ml de tétrahydrofuranne et poursuit l'agitation pendant encore 35 1 heure à 20°.
Aussitôt après, le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, concentré sous pression réduite dans
33
un évaporateur rotatif jusqu'à 1/4 environ de son volume, repris par de l'eau et extrait trois fois avec du chloroforme. Les extraits chloroformiques séchés sur sulfate de magnésium sont entièrement évaporés et le résidu est cristallisé dans 5 du chloroforme/n-hexane, moyennant quoi on obtient le C 2 —(5 — méthylisoxazol-3-carboxamido)éthylJcarbamate de t-butyle.
Une solution de 2,6 g (0,010 mole) de [2-(5-méthyl-isoxazol-3-carboxamido)éthylJcarbamate de t-butyle dans 14 ml d'acide trifluoroacétique est agitée pendant 1/2 heure à 20°. 10 On évapore ensuite à sec dans un évaporateur rotatif, reprend le résidu dans du méthanol et ajoute de l'acide chlorhydrique dans du méthanol (6N). Après recristallisation dans du méthanol/éther diéthylique, on obtient le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl )-5-méthylisoxazol-3-carboxamide, pt.F° 208°.
15 Exemple 22
10,0 g (81,23 mmoles) d'acide pyridine-2-carboxylique sont mis en suspension dans 150 ml de toluène et chauffés au reflux pendant 2 heures avec 17,7 ml (244 mmoles) de chlorure de thionyle et 3 gouttes de diméthylformamide. On évapore en-20 suite à sec sous pression réduite, dilue avec du toluène et
évapore à nouveau à s'ec. On obtient le chlorure d'acide picoli-nique sous forme de cristaux vert foncé qui sont directement mis en oeuvre dans l'étape suivante.
15,4 ml (254 mmoles) d'éthanolamine sont chargés sous 25 argon avec 30 ml de diméthylformamide et refroidis à 0-5°. On ajoute goutte à goutte, à 0-10°, une solution de 11,3 g (63,48 mmoles) de chlorure d'acide picolinique dans 100 ml de diméthylformamide et agite pendant une nuit à la température ambiante. Le diméthylformamide est distillé sous pression ré-30 duite. Le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène, séparé par filtration des fractions insolubles, puis chroma-tographié sur gel de silice ; éluant : chlorure de méthylène, puis chlorure de méthylène/méthanol (9:1). On obtient le N-(2-hydroxyéthyl)pyridine-2-carboxamide sous forme d'une 35 huile jaune.
3,0 g (18,0 mmoles) de N-(2-hydroxyéthyl)pyridine-2-carboxamide sont chargés dans un ballon à fond rond avec
34
20 ml de chlorure de méthylène et 2,5 ml (17,9 mmoles) de triéthylamine et refroidis à 0-5°. On ajoute goutte à goutte, avec un bon refroidissement à 0-5°, une solution de 1,4 ml (18 mmoles) de suifochlorure de méthane dans 30 ml de chlo-5 rure de méthylène. Le mélange réactionnel est agité pendant encore 2 heures à 0-5° et ensuite ajouté goutte à goutte, à 0-5°, à 30 ml (0,44 mole) d'ammoniaque conc. (à 25%). On agite le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante et concentre ensuite sous pression réduite. 10 Le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène, extrait avec de l'acide chlorhydrique 2N et lavé à l'eau. Les extraits aqueux sont réunis, basifiés avec de la lessive de soude conc. (à 28%) et extraits trois fois avec du chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de magnésium, 15 filtrés et concentrés par évaporation. On obtient une huile jaune qui est chromatographiée sur gel de silice en vue d'une purification supplémentaire. Comme éluant, on utilise tout d'abord de l'acétate d'éthyle, puis un mélange d'acétate d'éthyle/alcool et enfin de l'alcool. On obtient le N-(2-amino-20 éthyl)pyridine-2-carboxamide qui, d'après la chromatographie sur couche mince, est identique au composé décrit dans l'exemple 1.
Exemple A Gélule en gélatine à 5 mg
25
Composition
1. Chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-4-bromopyridine-2-carboxamide
2. Lactose en poudre 30 3. Amidon de maïs
4. Talc
5. Stéarate de magnésium
6. Lactose crist.
Poids de remplissage de la capsule 35 Procédé de préparation :
On mélange 1 à 5 et tamise à travers un tamis avec une ouverture de 0,5 mm. On ajoute ensuite 6 et on mélange.
★ )
5,75 mg ' 80,25 mg 40,00 mg 3,60 mg 0,40 mg 110,00 mg 240,00 mg
35
Ce mélange prêt au conditionnement est introduit dans des gélules en gélatine de dimension appropriée, (par ex. n° 2) avec an poids de remplissage unitaire de 240 mg.
5 *) correspond à 5 mg de base
Exemple B Comprimé à 5 mg
Composition
1. Chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-
10
4-bromopyridine-2-carboxamide
5, 75
mg
2.
Lactose en poudre
104,25
mg
3.
Amidon de maïs
45,00
mg
4.
Polyvinylpyrrolidone K 30
15 , 00
mg
5.
Amidon de maïs
25,00
mg
15
6.
Talc
4,50
mg
7.
Stéarate de magnésium
0,50
mg
Poids du comprimé
200,00
mg
Procédé
On mélange 1 à 3 et tamise à travers un tamis avec 20 une ouverture de 0,5 mm. Ce mélange pulvérulent est humecté avec une solution alcoolique de 4 et malaxé. La masse humide est granulée, séchée et amenée à une grosseur de grain appropriée. Aux granules séchés, on ajoute successivement 5, 6 et 7 et on mélange. Le mélange prêt au pressage est aggloméré en 25 des comprimés de dimension appropriée avec un poids brut de 200 mg.
*) correspond à 5 mg de base
36
Exemple C
Gélule en gélatine à 10 mg !
Composition
1. Chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-
•k )
5 4-chloropyridine-4-carboxamide 11,82 mg
2. Lactose en poudre 74,18 mg
3. Amidon de maïs 40,00 mg
4. Talc 3,60 mg
5. Stéarate de magnésium 0,40 mg 10 6. Lactose crist. 110,00 mg
Poids de remplissage de la capsule 240,00 mg
Procédé de préparation
On mélange à à 5 et tamise à travers un tamis avec une ouverture de maille de 0,5 mm. On ajoute ensuite 6 et mé-15 lange. Ce mélange prêt au conditionnement est introduit dans des gélules en gélatine de dimension appropriée (par ex. n° 2) avec un poids de remplissage unitaire de 240 mg.
*) correspond à 10 mg de base
2 0 Exemple D
Comprimé à 10 mg
Composition
1. Chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-
* )
4-chloropyridine-2-carboxamide 11,82 mg
25 2. Lactose en poudre 103,18 mg
3. Amidon de maïs 40,00 mg
4. Polyvinylpyrrolidone K 30 15,00 mg
5. Amidon de maïs 25,00 mg
6. Talc 4,50 mg 30 7. Stéarate de magnésium 0,50 mq
Poids du comprimé 200,00 mg
Procédé
On mélange 1 à 3 et tamise à travers un tamis avec une ouverture de maille de 0,5 mm. Ce mélange pulvérulent est 35 humecté avec une solution alcoolique de 4 et malaxé. La masse humide est granulée, séchée et amenée à une grosseur de grain
37
appropriée. Aux granules séchés, on ajoute successivement 5, 6 et 7 et on mélange. Le mélange prêt à l'agglomération est pressé en des comprimés de dimension appropriée avec un poids brut de 200 mg.
*) correspond à 10 mg de base
Exemple E
En opérant selon les procédés décrits dans les exemples A à D, on peut préparer des comprimés et des capsule à partir des composés suivants également préférés :
chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-2-chlorothiaziol-4-carboxamide,
dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-aminopyridine 2-carboxamide,
dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)pyridine-2-carbo xamide et chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-5-chloropyridine-2-carboxamide.
! /
/.^ 'tictr
10

Claims (1)

  1. Revendications
    1. Procédé de préparation de dérivés d1éthylène-diaminemonoamide de formule générale
    . • n h u \y \ / 2 T_
    R' N la
    H
    dans laquelle R1 représente un des groupes
    *'/> <-/r8
    i 5 'v • r10--( X
    R4>"V'\ vx V
    V
    15 (a'), (b) , (c)
    pl2 xi ^14 R16
    ^ / n-/ S-.7
    Ri3 j' X y
    " \/ v *15/ Si/ x «17/ N/ N
    (d) (e) .(£)
    V V *
    R
    25
    18 \
    \ / \ V
    et
    R21 /R20 w
    (g)
    (h)
    1 1 7 1 3 1
    30 dans lesquels au moins deux des substituants R , R , R et 4 1
    R représentent l'hydrogène et les deux autres représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un nitro, un amino, un hydroxy, un alcoxy inférieur,
    un alkyle inférieur et un phényloxy ou un phénylméthyloxy
    ✓ 1 ' 2 1 3 1 4 1
    35 éventuellement substitué, R , R , R et R ne représentant
    5 6 7
    toutefois pas simultanément un hydrogène, R , R et R représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydro-
    8 9 10
    gène ou un halogène, R , R et R représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène ou un alkyle inférieur, l'un au moins des R8, R9 et R étant
    11 12 13
    différent de l'hydrogène, R , R et R représentent cha-
    5 cun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un n 1112 13
    halogène, l'un au moins des R , R et R étant différent de l'hydrogène, R*^, R"^, , R"'"8 et R"*"9 représentent, chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halo-
    17
    gène ou un alkyle inférieur, R représente l'hydrogène ou
    20 21
    10 un halogene et R et R représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un alkyle inférieur, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement utilisables, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule générale
    15 ?
    c-oh ii y
    r '
    dans laquelle R' a la signification précédente, sous forme 20 d'acide libre ou d'un de ses dérivés fonctionnels réactifs, avec.de 1'éthylènediamine, ou b) on fait réagir un composé de formule générale r-c V 111
    25 R' |22 ^23
    22
    dans laquelle R' a la signification précédente, R repré-
    2 3
    sente l'hydrogène et R un groupe sortant, avec de l'ammoniac, ou
    2 4
    30 c) on transforme en le groupe amino le reste R dans un composé de formule générale
    ,24
    R-^N/ \/R IV
    H
    35
    10
    dans laquelle R1 a la signification précédente et R24 représente un reste convertible en un groupe amino, ou d) on scinde le groupe phénylméthyle dans un composé de formule générale
    R\ ^N\ /^\ /*\ /NH2
    X î H •
    R3 ' V V"
    12 11
    R
    2 " 3" 4 "
    dans laquelle au moins deux des substituants R , R et R représentent l'hydrogène, le troisième représente l'hydrogène, un halogène, un nitro, un amino, un hydroxy, un alcoxy inférieur, un alkyle inférieur ou un phényloxy éventuellement 1 "
    substitué et R représente un phénylméthyloxy et on trans-15 forme, le cas échéant, le composé obtenu en un sel d'addition avec des acides pharmaceutiquement utilisable.
    2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel R' représente le groupe (a1), (f), (g) ou (h).
    3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel
    1 ' 2 1
    20 R' représente le groupe (a')., trois des substituants R , R , 3 1 4 1
    R et R représentent l'hydrogène et le quatrième substituant représente un halogène, un amino, un hydroxy ou un alcoxy inférieur.
    4. Procédé selon la revendication 2, dans lequel
    25 R' représente le groupe (f) ou (g), un des substituants R
    17 18 19
    et R , respectivement R et R représente l'hydrogène et l'autre substituant représente l'hydrogène ou un halogène.
    5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
    en ce que l'on prépare le N-(2-aminoéthyl)-4-méthoxypyridine-30 2-carboxamide.
    6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le N-(2-aminoéthyl)thiazol-2-carbo-xamide.
    7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé 35 en ce que l'on prépare le N-(2-aminoéthyl)-4-bromopyridine-
    2-carboxamide.
    8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le N-(2-aminoéthyl)-4-chloropyridine-
    2-carboxamide.
    9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
    5 en ce que l'on prépare le N-(2-aminoéthyl)-2-chlorothiazol-4-carboxamide.
    10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le N-(2-aminoéthyl)-5-méthylisoxazol-
    3-carboxamide.
    10 11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
    en ce que l'on prépare le N-(2-aminoéthyl)-6-bromopyridine-2-carboxamide.
    12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le N-(2-aminoéthyl)-6-chloropyridine-
    15 2-carboxamide.
    13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le N-(2-aminoéthyl)-5-bromothiazol-
    4-carboxamide.
    14. Procédé selon la revendication 1, caractérisé 20 en ce que l'on prépare le N-(2-aminoéthyl)-3-aminopyridine-
    2-carboxamide.
    15. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le N-(2-aminoéthyl)-5-chloropyridine -2-carboxamide.
    25 16. Procédé de préparation de produits pharmaceu tiques, notamment pour utilisation en tant qu'antidépresseurs ou antiparkinsoniens, caractérisé en ce qu'on met un dérivé d'éthylènediamin£monoamide de formule générale
    30
    A-/"2
    H
    35 dans laquelle R représente un des groupes
    R:
    r
    R
    \ s \./
    I II
    R1
    SN (a)
    <.A/R
    I II
    r7'VN
    (b) .
    R\ /R
    R10-/"" V
    8
    (°) .
    10 R12 r11 R14 " r16
    \ /R . / „ ./K
    r!3_/"X
    v/x *15/V/n r17/ V x
    (d), (e) '(£)s
    15
    20
    R^8 R21 /R20
    • —Il • = •
    R19-' O7 >
    \ / \ et \ / \ S NX
    (g) (h)
    12 3
    dans lesquels au moins deux des substituants R , R , R et
    R4 représentent l'hydrogène et les deux autres représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halo-
    25 gène, un nitro, un amino, un hydroxy, un alcoxy inférieur, un alkyle inférieur ou un phényloxy ou un phénylméthyloxy éven-
    5 6 V
    tuellement substitué , R , R et R représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un halogène, R8, R9 et R"^ représentent chacun, indépendamment les uns des 30 autres, l'hydrogène, un halogène ou un alkyle inférieur, l'un au moins des R8, R9 et R"*"^ étant différent de l'hydrogène, R"'""'", R"*"2 et R~^ représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un halogène, l'un au moins des
    R"*"\ R"*"2 et R"^ étant différent de l'hydrogène, R"*"4, R"*""*, R^ 18 19
    35 R et R représentent chacun, indépendamment les uns des
    17
    autres, l'hydrogène, un halogène ou un alkyle inférieur, R
    \ \ 20 21
    représente l'hydrogène ou un halogène et R et R repré
    sentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un alkyle inférieur, ou un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement utilisable-^ sous la forme d'une préparation galénique.
    17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'on utilise un dérivé d'éthylènediaminemonoamide selon la formule la indiquée dans la revendication 1 ou un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement utilisables original
    Renvois
    J os Lonsci. en y .A o
    Propriété InJu^ieUe
    CViarloita
    MOM-re-CAra-'S
    26bta. Boul. Princo*»
    Y
    U M*
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CH2404/85A CH664755A5 (de) 1985-06-05 1985-06-05 Aethylendiaminmonoamid-derivat.

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