LU86812A1 - Sels pharmaceutiques d'amlodipine ameliores et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents
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Description
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La présente invention a pour objet des sels pharmaceutiques améliorés de l'amlodipine et des compositions pharmaceutiques les contenant.
Le composé appelé amlodipine (5-méthyl-5 2-(2-aminoéthoxyméthyl)-4-(2-chlorophényl)-1,4-dihydro- 6-méthylpyridine-3,5-dicarboxylate de 3-éthyle) est un agent bloquant les canaux de migration du calcium puissant et d'action prolongée utile comme agent antiischémique et antihypertenseur.
10 La demande de brevet européen publiée sous le N° 89 167 fait connaître plusieurs sels d'amlodipine pharmaceutiquement acceptables différents. En particulier, les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sont considérés comme étant ceux formés 15 à partir d'acides qui forment des sels d'addition d'acides non toxiques contenant des anions pharmaceutiquement acceptables, tels que les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates ou phosphates acides, acétates, maléates, fumarates, lactates, tartrates, citrates 20 et gluconates. Parmi ces sels, le maléate est décrit comme étant particulièrement apprécié.
Il a été trouvé à présent de manière inattendue que le benzènesulfonate (désigné ci-après sous le nom de bésylate) présente un certain nombre d'avan-25 tages sur les sels d'amlodipine connus et, en outre, il a été trouvé de manière inattendue qu'il possède une association remarquable de propriétés de formulation avantageuses qui le rendent particulièrement approprié pour la préparation de formulations pharma-30 ceutiques d'amlodipine.
Ainsi, conformément à la présente invention, le bésylate d'amlodipine est proposé.
Dans un autre aspect, la présente invention propose une composition pharmaceutique du bésylate 35 d'amlodipine en association avec un diluant ou support * 2 pharmaceutiquement acceptable.
I.a présente invention propose en outre une formulation pour comprimés, comprenant le bésylate d'amlodipine en mélange avec des excipients. Une formu-5 lation préférée comprend le bésylate, un adjuvant de compression tel que la cellulose microcristalline, un additif destiné à conférer un aspect luisant aux comprimés, tel que le phosphate . . monocalcique anhydre, un désintégrant tel que le glycolate d'amidon 10 sodique et un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
En outre, la présente invention propose une formulation pour capsules comprenant le bésylate d'amlodipine en mélange avec des excipients. Une formu-15 lation préférée comprend le bésylate, un diluant inerte, un désintégrant déshydraté et un lubrifiant, tels que décrits ci-dessus.
La présente invention propose de plus le bésylate d'amlodipine en solution aqueuse stérile pour 20 l'administration parentérale. Cette solution contient de préférence 10 à 40 % en volume de propylène-glycol, ainsi que de préférence une quantité suffisante de chlorure de sodium pour éviter l'hémolyse, par exemple environ 1 % en poids/volume.
25 La présente invention propose également ]e bésylate d'amlodipine pour l'utilisation dans le traitement d'une maladie cardiaque ischémique, notamment l'angine de poitrine ou l'hypertension, chez un être humain.
30 La présente invention propose également un procédé de préparation du bésylate d'amlodipine par réaction d'amlodipine-base avec une solution d'acide benzènesulfonique ou de son sel d'ammonium dans un solvant inerte et séparation du bésylate d'amlodipine.
3
Le solvant inerte préféré est l'alcool dénaturé.
Bien que 1'amlodipine soit efficace sous forme de base libre, il est meilleur dans la pratique 5 de l'administrer sous forme d'un sel d'un acide pharma-ceutiquement acceptable. Afin de convenir à cet effet, le sel pharroaceutiquement acceptable doit répondre aux quatre critères physiochimiques suivants : (1) bonne solubilité ; (2) bonne stabilité ; (3) non- 10 hygroscopicité ; (4) aptitude au traitement pour une formulation pour comprimés, etc.
Il a été trouvé que, bien que la plupart des sels indiqués ci-dessus répondent à certains de ces critères, aucun ne répond à la totalité et même 15 le maléate préféré, bien que présentant une solubilité excellente, tend à se dégrader en solution après quelques semaines. En conséquence, un certain nombre de sels d’amlodipine pharmaceutiquement acceptables a été préparé et essayé en utilisant ces critères : 20 1. Généralement, on sait dans la pratique qu'une bonne solubilité aqueuse est nécessaire pour une bonne biodisponibilité. Habituellement, une solu-bilité supérieure à 1 mg.ml à pH 1-7,5 est recherchée, bien que des solubilités supérieures soient nécessaires 25 pour la formulation des préparations injectables. En outre, des sels qui donnent des solutions ayant un pH proche de celui du sang (7,4) sont préférés car ils présentent une biocompatibilité aisée et peuvent facilement être tamponnés à l'intervalle de pH requis 30 sans altérer leur solubilité.
Comme on peut le constater d'après les résultats comparatifs suivants, le bésylate d'amlodipine présente de bonnes caractéristiques de solubilité, comparativement aux autres sels.
4
TABLEAU I
Sel solubilité pH à la satu- -, — 1 ration mg.ml
Bensènesulfonate (bésy- 5 late ) 4,6 6,6
Toluènesulfonate (tosy- late) 0,9 5,9 Méthanesuifonate (mésylate) 25 3,1 10 Succinate 4,4 4,9
Salicylate 1,0 7,0
Maléate 4,5 4,8
Acétate 50 6,6
Chlorhydrate 50 3,5 15 2. Une bonne stabilité à l'état solide est très importante pour les comprimés et les capsules, tandis qu'une bonne stabilité en solution est nécessaire pour une préparation aqueuse injectable.
Afin d'évaluer la stabilité chimique, chacun 20 des sels a été mélangé à un véhicule en poudre et mis sous forme de comprimés ou capsules. Dans le cas des comprimés, le véhicule comprenait de la cellulose microcristalline en association dans le rapport 50:50 avec du phosphate monocalcique anhydre. Dans le 25 cas des capsules, le véhicule comprenait du mannitol en association dans le rapport 4:1 avec de l'amidon de maïs déshydraté. Ceux-ci ont été alors entreposés dans des flacons bouchés à 50 et 75°C pendant une durée allant jusqu'à trois semaines. Le médicament 30 et tous les produits de dégradation ont été extraits avec un mélange méthanol:chloroforme (50:50) et ont été séparés sur des plaques de silice pour chromatographie sur couche mince en utilisant divers systèmes de solvants.
5
Les résultats ont été comparés et les sels ont été classés suivant le nombre et la quantité de produits de dégradation formés.
Par comparaison des résultats, l’ordre 5 de classement suivant est établi, le bésylate étant le sel le plus stable et le chlorhydrate étant le moins stable.
Sel Stabilité Bésylate le plus stable 10 Mésylate
Tosylate Succinate Salicylate Maléate 15 Acétate Ψ
Chlorhydrate instable 3. Afin d’obtenir des formulations stables, il est souhaitable d'avoir un sel non hygroscopique. A l'état solide, lorsque la teneur en médicament est 20 élevée, des films d'humidité absorbés peuvent agir comme vecteur pour l'hydrolyse et la dégradation chimique. C'est la nature hygroscopique d'un médicament ou de son sel qui intervient dans l'humidité libre qui est normalement responsable de l'instabilité.
25 Seuls le maléate, le tosylate et le bésylate ne fixent pas une quantité quelconque d'humidité lorsqu'ils sont exposés à une humidité relative de 75 % à 37°C pendant 24 heures. Même lors d'une exposition à une humidité relative de 95 % à 30°C pendant 3 jours, 30 le bésylate et le maléate restent anhydres, tandis que le tosylate forme le sel dihydraté. I.e bésylate peut donc être considéré comme étant non hygroscopique et donne ainsi des formulations stables tout en rédui- 6 sant au minimum le risque de dégradation chimique intrinsèque .
4. La caractéristique finale d'un sel acceptable à considérer est l'aptitude au traitement, c'est-5 à-dire les propriétés de compression et également l'aptitude à ne pas coller ou adhérer à la machine·de production de comprimés.
Pour des formulations de doses élevées, une bonne aptitude à la compression est très impor- 10 tante pour la préparation de comprimés d'aspect satis faisant. Avec des comprimés contenant des doses inférieures, la nécessité d'une bonne aptitude à la compression peut être éliminée dans une certaine mesure par l'utilisation d'excipients de dilution convenables 15 appelés adjuvants de compression. La cellulose micro cristalline est un adjuvant de compression couramment utilisé. Cependant, quelle que soit la dose, l'adhérence du médicament aux poinçons de la machine à comprimés doit être évitée. Lorsque le médicament s'accu-20 mule sur les faces des poinçons, cela provoque l'altération de la surface du comprimé et est donc inaccep table. De même, le collage du médicament de cette manière a pour résultat des forces d'éjection élevées lorsque le comprimé est chassé de la machine. Dans 25 la pratique, il est possible de diminuer le collage par agglomération à l'eau, sélection soigneuse des excipients et utilisation de teneurs élevées en agents anti-adhérents, par exemple en stéarate de magnésium. Cependant, le choix d'un sel ayant de bonnes propriétés 30 d'anti-adhérence réduit au minimum ces problèmes.
Afin de comparer l'adhésivité des divers sels d ' amlodipine, le procédé suivant a été mis en oeuvre en utilisant une machine classique de production de comprimés : cinquante comprimés contenant du 35 sulfate de calcium dihydraté, de la cellulose micro- 7 cristalline et du bésylate d'amlodipine ont été préparés (47,5:47,5:5), la matière collant aux poinçons de production de comprimés a été alors extraite en utilisant du méthanol et la quantité a été mesurée 5 par spectrométrie. Ce procédé a été alors répété pour des essais de production de 100, 150, 200, 250 et 300 comprimés. Après chaque essai, la quantité de matière collant aux poinçons de production de comprimés a été mesurée après extraction avec du méthanol. Les 10 valeurs sont portées sur un graphique et une valeur moyenne est calculée d'après la pente de la courbe obtenue.
Ce même procédé a été alors répété pour chacun des sels d'amlodipine. La quantité mesurée d'amlo-15 dipine collant aux poinçons de production de comprimés est indiquée sur le tableau II pour chaque sel, par rapport au maléate.
TABLEAU II
Sel Adhésivité — 20 Ug d'amlodipine.cm . Relativement comprimé'1 au maléate Mésylate 1,16 58 % Bésylate 1,17 59
Tosylate 1,95 98 25 Maléate 1,98 100
Base libre 2,02 102
Succinate 2,39 121
Chlorhydrate 2,51 127
Salicylate 2,85 144 30 II est clair que le bésylate possède des propriétés d'anti-adhérence supérieures à celles du maléate. Bien que le mésylate "présente également une bonne aptitude au traitement, il tend à être isolé 8 sous forme d'anhydride mais celui-ci se met à l'équilibre avec le monohydrate, donnant une composition variable après production, ce qui le rend inacceptable . pour l’utilisation dans des comprimés.
5 Ainsi, le bésylate d'amlodipine présente une association remarquable de bonne solubilité, bonne stabilité, non-hygroscopicité et bonne aptitude au traitement qui le rend éminemment approprié pour la préparation de formulations pharmaceutiques d'amlodi-10 pine.
Pour permettre une -compréhension plus aisée de la présente invention, il est fait à présent référence aux exemples suivants.
Exemple 1 15 Préparation de bésylate d’amlodipine
De 1'amlodipine-base (65,6 g, 0,161 mole) a été mise en suspension dans de l'alcool dénaturé (326,4 ml) et a été refroidie à 5°C. De l'acide benzène-sulfonique (26,2 g, 0,168 mole) a été dissous dans 20 de l'alcool dénaturé (65,6 ml) à 5°G et a été ajouté à la suspension de la base. La suspension résultante a été alors granulée, filtrée et lavée avec deux volumes d'alcool dénaturé (65,6 ml). La substance solide humide a été mise en suspension à 5°C pendant 1 heure dans 25 de l'alcool dénaturé (327,6 ml), a été filtrée, lavée avec 2 volumes d’alcool dénaturé (65,6 ml) et a été déshydratée sous vide à 55°C pendant 24 heures. Une quantité de 76,5 g (rendement 83,8 %) a été obtenue, avec l'analyse suivante.
30 Point de fusion 201,0°C.
Analyse % C H N
Calculé 55,07 5,51 4,94
Trouvé 54,91 5,46 4,93 9
Exemple 2
Formulation de comprimés contenant du bésylate d1amlodipine
Du bésylate d'amlodipine a été mélangé 5 à du glycolate d'amidon sodique et du phosphate monocalcique anhydre pendant 5 minutes. Ce mélange a été alors tamisé, mélangé à nouveau et tamisé à nouveau, puis mélangé à de la cellulose microcristalline. Le mélange résultant a été alors tamisé de nouveau 10 et mélangé pendant une durée additionnelle de 10 minutes. Finalement, du stéarate de magnésium a été ajouté et la masse totale a été mélangée pendant 5 minutes. Le mélange a été alors mis sous forme de comprimés en utilisant une machine classique de production de 15 comprimés.
Ce procédé a été utilisé pour préparer des comprimés contenant différentes concentrations du bésylate d'amlodipine, comme le montre le tableau III.
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Exemple 3
Formulation de capsules contenant du bésylate d'amlodipine » De la cellulose microcristalline et de 5 l'amidon de maïs déshydraté ont été mélangés préalablement. Le bésylate d'amlodipine a été alors mélangé à une partie de ce prémélange et a été alors tamisé. Le reste du prémélange a été alors ajouté et mélangé pendant 10 minutes. Celui-ci a été alors tamisé de nouveau 10 et mélangé pendant une durée additionnelle de 5 minutes.
Ce procédé a été utilisé pour préparer des mélanges contenant différentes concentrations du bésylate d'amlodipine, comme le montre le tableau IV, et les mélanges ont alors servi à remplir des capsules 15 de dimensions appropriées.
Exemple 4
Formulation d'une solution aqueuse stérile de bésylate d'amlodipine Du chlorure de sodium a été dissous dans 20 de l'eau pour préparations injectables et du propylène-glycol a été mélangé à cette solution. Le bésylate d'amlodipine a été ajouté et, lorsqu'il a été dissous, une quantité supplémentaire d'eau pour préparations injectables a été ajoutée pour ajuster le volume afin d'obte-25 nir la concentration d'amlodipine désirée (1 mg/ml). La solution a été alors filtrée à travers un filtre stérilisant et a servi à remplir des récipients stériles convenables, par exemple des ampoules, pour l'utilisation par administration parentérale, par exemple par adminis-30 tration intraveineuse.
Ce procédé est utilisé pour préparer les formulations indiquées sur le tableau V.
12
TABLEAU V
Solutions aqueuses stériles (1) (2) Bésylate d'amlodipine 1,389 g 1,389 g 5 Chlorure de sodium 9,000 g 9,000 g
Propylène-glycol 200,000 g 400,000 g
Eau pour préparations pour pour 1 litre injectables 1 litre 13
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Exemple 5
Autre préparation de bésylate d’amlodipine i Du benzènesulfonate d’ammonium (0?943 g) a été ajouté à une suspension d'amlodipine-base (2 g) dans de 5 l’alcool dénaturé (10 ml) et la solution résultante a été chauffée au reflux pendant 10 minutes- Le mélange réactionnel a été refroidi et granulé a 5°C pendant 1 heure. Le benzènesulfonate d'amlodipine a été filtré? lavé avec de l'alcool dénaturé (2 x 2 ml) et déshydraté 10 sous vide.
Quantité obtenue : 1?9 g (rendement égal à 70 % de la valeur théorique).
Point de fusion : 201?0°C
Analyse % : C H N
15 Calculé : 55?07 5?51 4?95
Trouvé : 54?98 5?46 4?90.
Claims (12)
1. Bésylate d'amlodipine.
2. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend le bésylate d'amlodipine suivant 5 la revendication 1 en association avec un diluant ou support pharmaceutiquement acceptable.
3. Formulation pour comprimés, caractérisée en ce qu'elle comprend le bésylate d'amlodipine suivant la revendication 1 en mélange avec des excipients.
4. Formulation pour comprimés suivant la revendication 3, caractérisée en ce que les excipients comprennent un adjuvant de compression, un additif destiné à conférer un aspect luisant au comprimé, un désintégrant et un lubrifiant.
5. Formulation pour comprimés suivant la revendication 4, caractérisée en ce que les excipients comprennent la cellulose microcristalline, le phosphate monocalcique - anhydre, le glycolate d'amidon sodique et le stéarate de magnésium.
6. Formulation pour capsules, caractérisée en ce qu'elle comprend le bésylate d'amlodipine suivant la revendication 1 en mélange avec des excipients.
7. Formulation pour capsules suivant la revendication 6, caractérisée en ce que les excipients 25 comprennent un diluant inerte, un désintégrant déshydraté et un lubrifiant.
8. Formulation pour capsules suivant la revendication 1 , caractérisée en ce que les excipients comprennent la cellulose microcristalline, l'amidon 30 de maïs déshydraté et le stéarate de magnésium.
9. Solution aqueuse stérile, caractérisée en ce qu'elle comprend le bésylate d’amlodipine pour l'administration parentérale.
10. Solution aqueuse stérile suivant la 35 revendication 9, caractérisée en ce qu'elle comprend ψ 16 10 à 40 % en poids/volume de propylène-glycol.
11. Solution aqueuse stérile suivant la revendication 9 ou la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 1 % en poids/volume de 5 chlorure de sodium.
12. Bésylate d'amlodipine destiné à être utilisé dans le traitement d'une maladie cardiaque ou de l'hypertension.
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