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JPH0676405B2 - １，４―ジヒドロピリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

１，４―ジヒドロピリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物

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JPH0676405B2
JPH0676405B2 JP61136152A JP13615286A JPH0676405B2 JP H0676405 B2 JPH0676405 B2 JP H0676405B2 JP 61136152 A JP61136152 A JP 61136152A JP 13615286 A JP13615286 A JP 13615286A JP H0676405 B2 JPH0676405 B2 JP H0676405B2
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Japan
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group
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pyridyl
quinolyl
oxide
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裕康 小山
良邦 鈴木
利寿 菅井
浩一 渡辺
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Nisshin Seifun Group Inc
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血管拡張、血圧低下作用などを有し冠状動脈拡
張剤および降下剤としてきわめてすぐれた効果を有する
新規化合物、その数種の製造方法および血管拡張剤およ
び降圧剤としてのその用途に関する。
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−フエニルピリジン
−3,5−ジカルボン酸ジエチルが２−ベンジリデンアセ
ト酢酸エチルをβ−アミノクロトン酸エチルまたはアセ
ト酢酸エチルおよびアンモニアと反応させた場合に得ら
れることは既知で、Ber、Deutsch Chem.Ges.31、743（1
971）に報告されている。またドイツ特許公開明細書第
2,117,517号および2,117,573号に同様な化合物が冠状動
脈拡張剤および降圧剤として使用しうることが明らかに
されており、就中、ここに開示された1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチル−４−（２−ニトロ−フエニル）ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸ジメチルがニフエジピンの名称
で広く用いられている。このニフエジピンの商業的成功
以来、同様の化学構造を有する化合物の多くのものが開
発されており、米国特許第3,574,843、同4,264,611、同
3,799,934、同4,239,893、同4,317,768、同4,044,141、
同4,258,042、ヨーロッパ特許出願0012180、およびフラ
ンス特許第2,182,983号に多数の化合物が記載されてい
る。更に1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−フエニル
ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジエステルの３位のエス
テル部分にアルキレン基を介して複素環基を結合した化
合物も報告されている（WO84/02132）。
上記したニフエジピンをはじめとする既知の1,4−ジヒ
ドロピリジン誘導体は細胞へのカルシウムの流入を阻止
する作用を有し、狭心症などの心臓疾患、脳梗塞等の脳
血管障害、高血圧等の治療薬として使用されているが、
例えば作用持続時間が短かく、心拍数の増加をもたらす
などの副作用を有するなどの欠点が報告されている。
本発明者らはこれら公知の1,4−ジヒドロピリジン誘導
体についてその薬理効果が更に改良されまた副作用の少
ない化合物を開発すべく研究を重ねた結果下記した新規
化合物を見出し本発明を完成したのである。
本発明によれば、一般式、 （式中、R1はニトロまたはトリフルオロメチルであり、
R2は低級アルキル基であり、R3はピリジルＮ−オキシ
ド、キノリルＮ−オキシド、ヒドロキシ基で置換されて
いるピリジルもしくはキノリル、またはベンゾキノリル
基を表わし、これら各基は、ハロゲン原子、ヒドロキ
シ、ハロアルキル、低級アルコキシまたは低級アルキル
で置換されていてもよい）で示される1,4−ジヒドロピ
リジン誘導体およびその薬学的に許容しうる酸との付加
塩が提供される。
「薬学的に許容しうる酸との付加塩」なる語は、塩の陰
イオンが治療的投与量で用いられる場合に動物組織に対
して比較的無毒であり、その結果陽イオンの有利な性質
が陰イオンに起因する副作用によつて無効にされないよ
うな塩を意味する。
また、本明細書において一般式（Ｉ）の化合物に言及す
る場合はいつでも前記の酸付加塩にも言及されることが
意図される。
本発明の化合物は上記一般式（Ｉ）から明らかなよう
に、基R3がアルキレン基にエステル結合を介して結合す
るものであつて、上記した先行技術文献のWO84/02132に
示された化合物の複素環基が1,4−ジヒドロ−2,6−ジメ
チル−４−フエニルピリジン−3,5−ジカルボン酸ジエ
ステルの３位のエステル部分でアルキレン基にアミド結
合を介して結合するものとは相違する。そして本発明に
よつて見出された化合物は先行文献に示された化合物に
比較して著しい薬効を有することで特徴づけられるもの
である。
本発明の化合物は上記した一般式（Ｉ）で表わすことが
できるが、式中のR1で表わされる置換基には２−トリフ
ルオロメチル、３−トリフルオロメチル、２−ニトロお
よび３−ニトロなどが挙げられ、R2で表わされる基に
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、ｉ−ブチルおよびtert−ブチルなどが挙げら
れる。R3で表わされる基はピリジルＮ−オキシド、キノ
リルＮ−オキシド、ヒドロキシ基で置換されたピリジル
もしくはキノリル、またはベンゾキノリル基であ。これ
らの基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ハロアルキル、
低級アルコキシまたは低級アルキル基で置換されていて
もよい。
本発明の化合物は次の一般式(II) （式中、R1およびR2は上述したとおりであり、そしてＸ
はハロゲン原子を表わす）で示されるジヒドロビリジン
誘導体と、等モルまたはそれ以上の量の一般式(III) （式中、R3は上述したとおりであり、Ｍはアルカリ金属
を表わす）で示されるカルボン酸塩を反応させることに
より製造することができる。
上記した一般式(II)で示される化合物の具体例としては
式中、R1がニトロまたはトリフルオロメチルであり、そ
してR2がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたはtert−ブチルであ
り、そしてＸがクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキ
シ、ベンゼンスルホニルオキシまたはトシルオキシであ
るものが挙げられる。
上記した反応は好ましくは不活性の有機溶媒の存在下に
行なうことができ、反応溶媒としてはN,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジオキサ
ン、アセトニトリル、Ｎ−メチルモルホリンまたは1,2
−ジメトキシエタン等が適当であり、反応温度は80〜16
0℃位が適当である。これらの条件下で通常数時間で反
応が完了する。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の薬学上許容しうる
酸との付加塩は有機塩基の塩の製造のために知られた方
法を適用または採用することによつて、例えば一般式
（Ｉ）の化合物を適当な溶媒中の適当な酸と反応させる
こととによつて製造することができる。付加塩の具体例
としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、お
よびフマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、プロ
ピオン酸塩、酪酸塩などの有機酸塩を挙げることができ
る。
上記の新規な化合物は出発物質および操作過程の選択に
より光学的対掌体またはラセミ化合物として存在する可
能性があり、得られたラセミ化合物は既知の方法により
たとえば微生物を用いるか、または光学活性の酸との反
応によりその化合物の塩を形成し、そしてこのようにし
て得られた塩をたとえばジアステレオマー塩の溶解度の
差により分離し、それから対掌体を適当な試薬の作用に
より遊離させることにより分離できる。適当に使用しう
る光学活性の酸はたとえばＬ型およびＤ型の酒石酸、ジ
−ｏ−トリル酒石酸、りんご酸、マンデル酸、カンフア
ースルホン酸またはキニン酸である。
本発明の化合物は以下に示される薬理試験結果からも明
らかなように、細胞への著しいカルシウム流入阻止活性
を有しており、血管拡張剤および血圧低下剤としての用
途を有する。従つて本発明の化合物は種々の疾患の治療
に用いられる。かかる疾患としては本態性高血圧症、冠
状動脈の疾患、急性心不全、などを挙げることができ
る。
臨床的に使用する場合には本発明の化合物は通常薬学的
に許容しうる添加剤とともに遊離塩基として有効成分を
含有する薬学的製剤の形態で経口的にか、または非経口
的に投与される。
従つて本発明の新規な化合物に関する記載は本明細書中
では、たとえそれらの化合物が一般的に記載されている
場合であれ特定的に記載されている場合であれ、そのよ
うな表現が（たとえば実施例１において）使用されてい
る文脈がこの広い意味と矛盾しない限り遊離のアミン塩
基に関するものとする。添加剤は、固体状、半固体状ま
たは液体状希釈剤またはカプセル剤であつてもよい。こ
れらの薬学的製剤はもう一つの本発明の対象である。通
常有効成分の量は製剤の0.1〜99重量％であり、適当に
は注射用製剤の場合には0.5〜20重量％であり、そして
経口投与のための製剤の場合には20〜50重量％である。
経口投与のための薬量単位形態で本発明の化合物を含有
する薬学的製剤を製造する場合には、選ばれた化合物を
固体状粉末添加剤たとえば乳糖、スクロース、ソルビト
ール、マンニトール、殿粉たとえばじやがいも殿粉、と
うもろこし殿粉、アミロペクチン、セルロース誘導体ま
たはゼラチン、ならびに滑沢剤たとえばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレング
リコールワツクスまたはその類似物と混合し、そして圧
縮して錠剤を製造することができる。錠剤が所望される
場合には、上記のようにして製造された錠剤芯を濃厚な
糖溶液で被覆することができ、その溶液はたとえばアラ
ビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンまたはその
類似物を含有することができる。さらに錠剤は容易に揮
発しうる有機溶媒または溶媒混合物に溶解されたラツカ
ーで被覆することができる。
ゼラチンおよびたとえばグリセリンから成る軟質ゼラチ
ンカプセルを製造するか、または同様のカプセルを製造
する場合には、有効成分は植物油と混合される。硬質ゼ
ラチンカプセルは固体状の粉末添加剤たとえば乳糖、ス
クロース、ソルビトール、マンニトール、殿粉（たとえ
ばじやがいも殿粉、とうもろこし殿粉またはアミロペク
チン）、セルロース誘導体またはゼラチンとともに有効
成分の顆粒を含有することができる。
直腸投与のための薬量単位は中性脂肪基剤との混合物中
に有効成分を含有する坐剤の形態で製造することができ
るか、またはそれらは植物油またはパラフイン油との混
合物中に有効成分を含有するゼラチン直腸カプセルの形
態で製造することができる。
経口投与のための液体状製剤はシロツプ剤または懸濁物
たとえば約0.01〜約1.0重量％の上記の有効成分、グリ
セロールおよびプロピレングリコールを含有する溶液の
形態で存在することができる。
経口的に使用するための薬学的錠剤の製造はつぎの方法
により行なわれる。
含有される固体状物質を粉砕するかまたは篩にかけて一
定の粒子サイズにする。結合剤を均一にし、そして一定
量の溶媒に懸濁する。治療上の化合物および必要な補助
剤を継続的且つ一定の撹拌下に上記の結合剤溶液と混合
し、そしてどの部分も湿りすぎることなくこの溶液がそ
の物質に均等に分配されるように湿らせる。溶媒の量は
通常その塊が湿つた雪を連想させるコンシステンシーを
得るように加減される。粉末状混合物を結合剤溶液で湿
らせると粒子がわずかに集合して凝集し、そして実際の
造粒過程は約１mmの大きさの網目を有するステンレスス
チールの網状のその塊を押しつけて通すような方法で行
なわれる。つぎにその物質を盆の上に薄層状に広げ乾燥
箱で乾燥する。この乾燥は10時間行なわれ、そして顆粒
の湿りの程度がつぎの操作および錠剤の形状に対して最
も重要であるので注意深く標準化されなければならな
い。あるいは流動床中での乾燥を使用することができ
る。この場合にはその物質は盆にのせられないで網底を
有する容器に入れられる。
乾燥段階ののち顆粒を篩にかけて所望の粒子サイズを得
る。一定の環境下に粉末は除去されなければならない。
このいわゆる最終混合物に崩壊剤、滑沢剤および賦形剤
を加える。この混合ののちにその物質は打錠段階に対し
て適当な組成を有すべきである。
多くの錠剤特にざらざらしているかまたは苦いものは剤
皮で被覆される。このことはそれらが糖または他の適当
な剤皮の層で被覆されることを意味する。
有機成分の１日あたりの投与量は一様ではなく、投与の
型によるが、一般的に経口投与の場合１日あたり有効成
分１〜100mgである。
次に本発明の実施例を示す。これらの実施例は本発明を
説明するためのものであつて本発明の範囲を限定するも
のと解してはならない。
参考例 2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフエニ
ル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−
〔２−（４−クロロ−６−メチル−３−キノリンカルボ
キシ）エチル〕エステル−５−メチルエステル 2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフエニ
ル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−
（２−クロロエチル）エステル−５−メチルエステル1.
00gおよび４−クロロ−６−メチル−３−キノリンカル
ボン酸ナトリウム0.64gをN,N−ジメチルホルムアミド10
ml中アルゴン気流下120〜130℃で４時間加温撹拌した。
反応終了後これに酢酸エチル20mlを加え、吸引過し、
過を減圧蒸留した。得られた残留物を酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン（容量比1:1）を溶出液とするシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、目的物を非結晶性無色
粉末として得た。収量1.14g（79％）。この化合物の核
磁気共鳴を測定したところ、次の結果を得た。1 H NMR（CDCl3）δ2.28（s,3H）、2.33（s,3H）、2.61
（s,3H）、3.55（s,3H）、4.26〜4.65（m,4H）、5.58
（s,1H）、5.99（b,1H）、7.01〜7.15（m,1H）、7.25〜
7.75（m,4H）、8.09（d,1H）、8.10〜8.21（m,1H）、9.
04（s,1H） 実施例１〜４ 参考例と同様の方法により以下の表に記載する各化合物
を製造した。
上記の実施例によつて製造した新規化合物の夫々につい
て、M.Fiol de Cureo et al.の方法（Arch.int.Pha
rmacodyn.,263,28〜39,1983）に従つてそのカルシウム
流入阻止活性を測定した。この方法は対象とする化合物
が、摘出ラツト門脈の自発的な収縮を50％挿制する濃度
からそのカルシウム流入阻止活性を評価するものであ
る。その測定結果を既知化合物であるニフエジピンを1.
0とした比活性値で以下の表に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−26872（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−174070（ＪＰ，Ａ) 特表 昭60−500255（ＪＰ，Ａ)

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 （式中、R1はニトロまたはトリフルオロメチルであり、
    R2は低級アルキル基であり、R3はピリジルＮ−オキシ
    ド、キノリルＮ−オキシド、ヒドロキシ基で置換されて
    いるピリジルもしくはキノリル、またはベンゾキノリル
    基を表わし、これら各基は、ハロゲン原子、ヒドロキ
    シ、ハロアルキル、低級アルコキシまたは低級アルキル
    で置換されていてもよい）で示される1,4−ジヒドロピ
    リジン誘導体およびその薬学的に許容し得る酸との付加
    塩。
  2. 【請求項２】一般式 （式中、R1はニトロまたはトリフルオロメチルであり、
    R2はC1〜C6アルキルであり、R3はピリジルＮ−オキシ
    ド、キノリルＮ−オキシド、ヒドロキシ基で置換されて
    いるピリジルもしくはキノリル、またはベンゾキノリル
    基を表わし、これら各基は、ハロゲン原子、ヒドロキ
    シ、ハロアルキル、低級アルコキシまたは低級アルキル
    で置換されていてもよい）で示される1,4−ジヒドロピ
    リジン誘導体およびその薬学的に許容し得る酸との付加
    塩を有効成分とし、必要によってこれに製剤のための添
    加剤を配合してなる、血管拡張および血圧低下のための
    医薬組成物。
JP61136152A 1984-12-14 1986-06-13 １，４―ジヒドロピリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 Expired - Fee Related JPH0676405B2 (ja)

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