MC1365A1 - Derives du cyclohexene - Google Patents

Description

-1-

La présente invention concerne des dérivés du cyclohexène. Elle concerne plus spécialement des 1-phényl-2~cyclohexène-1-alkylamines de formule générale

1

dans laquelle R représente un groupe hydroxy ou al-

2

coxy inférieur, n est égal à 1 ou 2, R représente un 15 groupe alkyle inférieur et R représente l'hydrogéné, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou (cycloalkyle inférieur)-méthyle. Ces composés sont nouveaux et se distinguent par des propriétés pharma-codynamiques intéressantes.

20 Les objets de l'invention sont les composés de formule générale I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, en tant que tels et en tant que substances actives pharmaceutiques, la préparation de ces compo-25 sés et les produits intermédiaires de la préparation de ces composés; des médicaments contenant un composé de formule générale I ou un sel d'un tel composé formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique, et la préparation de ces médicaments; 30 l'utilisation des composés de formule générale I ou de leurs sels formés par addition avec des acides accep-

-2-

tables pour l'usage pharmaceutique dans la prévention ou le traitement de maladies.

Les composés de formule générale I définie en introduction contiennent un atome de carbone asymé-5 trique; l'invention comprend à la fois les formes énan-tiomères isolées de ces composés et leurs mélanges, en particulier les racémates.

Parmi les composés répondant à la formule I

-■]

ci-dessus, on préfère ceux pour lesquels R représente

2 3

10 un groupe hydroxy ou éthoxy, R et R représentent chacun un groupe alkyle inférieur (en particulier méthyle) et n est égal à 1.

Un composé particulièrement apprécié parmi ceux qui répondent à la formule générale I, dans le 15 cadre de l'invention, est la 1-(m~méthoxyphényl)-N,ÎT-diméthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine; l1observation s'applique à la fois aux deux énantiomères isolés de ce composé et à leurs mélanges, en particulier au ra-cémate, lequel est particulièrement apprécié dans le 20 cadre de l'inventiono

Un composé répondant à la formule générale I et qu'on apprécie également dans le cadre de l'invention est la 1-(m-hydroxyphényl)~N,N-diméthyl-2-cyclo~ hexè ne-1-éthylamine.

25 Comme autres exemples représentatifs de composés appartenant à la classe définie par la formule générale I, on citera la 1-(m-méthoxyphényl)-N,N-diméthyl-2-cyclohexène-1-propylamine, la 1-(m-méthoxy-phényl)-N-méthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine, la N-30 al ly 1 -1 - (m-mê t hoxy-phé ny 1 ) -N-mé thy 1 -2 -c yc 1 ohexè ne -1 -méthylamine et la K-cyclopropylméthyl-1-(m-méthoxy-phényl) -lî-mé thyl-2-cyclohexène-1 -éthylamine.

Les composés répondant à la formule générale I et leurs sels formés par addition avec des acides 35 acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être

S

-3-

préparôs conformément à l'invention.

a) en introduisant le substituant voulu sur l'atome d'azote d'un composé de formule générale ou dans laquelle n a la signification indiquée ci-dessus

11 ✓ 31

et R représente un groupe alcoxy inférieur, R-^ représente l'hydrogène, un groupe alcényle inférieur ou

32

25 (cycloalkyle inférieur)-méthyle et R un groupe al-kyle inférieur,

b) en réduisant un composé de formule générale

-4-

ou

5

10 dans laquelle E', E4-, E-' et n ont les significations

33

indiquées ci-dessus et ou bien E représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur

4.

ou (cycloalkyle inférieur)-méthyle et R représente un groupe formyle, alcanoyle inférieur ou alcoxycarbonyle

33 '

15 inférieur, ou bien H represente un groupe alkyle inférieur et E^ un groupe (cycloalkyle inférieur)-carbo-nyle, ou bien c) on fait réagir un composé de formule générale

20

11

dans laquelle E et n ont les significations indi-30 quées ci-dessus et X représente un groupe éliminable,

avec une aminé de formule générale

/R2

m vi

"^E5

2 3

35 dans laquelle E et E^ ont les significations indi-

S

-5-

quées ci-dessus, ou bien d) 011 chauffe une base d'ammonium quaternaire de formule générale

5

10

0

OH

VII

15

ch3

j ^

dans laquelle R a les significations indiquées ci-dessus, ou on chauffe ou on traite par une base un sel d'ammonium quaternaire correspondant approprié, ou bien e) dans un composé de formule générale

20

25

/R

(CH2)n CH2—N

XR3

|b ou

50

/

,(CH2)n CH2—

R2

R3

VIII

55

-6-

2 3

dans laquelle R , E et n ont les significations indiquées ci-dessus et R^ représente un groupe alkyle inférieur et R^ un groupe protecteur,

on élimine le groupe alkyle E ou le groupe protecteur 6

E respectivement, ou bien f) on éthérifie un composé de formule générale

10

.(CH2)r

R2

/

-CH2—N

\r3^

le

15

dans laquelle n et E ont les significations indiquées 34-

ci-dessus et E^ représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieiu? ou (cycloalkyle inférieur)méthyle 20 ou bien g) on fait réagir un composé de formule générale

25

50

,(CH2)n CHO

IX

dans laquelle E et n ont les significations indiquées ci-dessus,

dans des conditions réductrices, avec une aminé de 35 formule générale VI, ou bien ,

h

-7-

h) 011 résout un composé racémique de formule générale I ci-dessus en les antipodes optiques ou bien i) on convertit un composé de formule I ci-dessus en un sel formé par addition avec un acide ac-

5 ceptable pour l'usage pharmaceutique.

L'expression "alkyle inférieur" désigne des restes hydrocarbonés saturés contenant au maximum 4- atomes de carbone, et qui peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, comme les restes méthyles et ana-10 logues.

L'expression "alcoxy inférieur" -isolée ou dans l'expression "alcoxycarbonyle inférieur"- désigne un groupe (alkyle inférieur)-oxy au sens de la définition donnée ci-dessus pour l'expression "alkyle infé-15 rieur". L'expression "alcényle inférieur" désigne des restes hydrocarbonés contenant de 3 à 5 atomes de carbone et une double liaison oléfiniaue et qui peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, comme les restes allyles et analogues«

20 L'expression "alcanoyle inférieur" désigne des restes acyles d'acides alcanoïques contenant 2 à 4 atomes de carbone et qui peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, par exemple un reste acétyle ou analogue.

Les expressions "(cycloalkyle inférieur)-25 méthyle" et "(cycloalkyle inf érieur) -carbonyle" s'appliquent à des radicaux contenant au total 5 atomes de carbone au maximum, comme les radicaux cyclopropyl-méthyles, cyclopropylcarbonyles et analogues.

La substitution à l'azote des composés de 30 formule générale II ou la est effectuée selon des modes opératoires connus en soi, par exemple à l'aide d'un halogénure ou d'un sulfate de dialkyle correspondant au reste à introduire mais de préférence cependant par réduction, par exemple à l'aide d'un aldéhyde 35 correspondant au reste à introduire en présence d'acide

formique ou par réaction avec un aldéhyde correspondant au reste à introduire en faisant suivre d'un traitement par un agent réducteur approprié tel que le cyanoborohydrure de sodium, le borohydrure de so-5 dium ou un agent réducteur analogue.

Ainsi par exemple, en partant d'un composé

7p de formule la dans laquelle R représente un groupe méthyle, on parvient par réaction avec le bromure d'allyle à un composé correspondant de formule I dans p ,3

10 laquelle R représente un groupe méthyle et R un groupe allyle. A l'aide de formaldéhyde et d'acide formique, on obtient par exemple, a partir d'un compo-

31

sé de formule II dans laquelle R représente l'hydrogène, ou à partir d'un composé de formule la dans la-

15 quelle R^ représente un groupe méthyle, un composé

2 3

correspondant de formule I dans laquelle R et R sont tous deux des groupes méthyles, ou bien, à partir d'un composé de formule II dans laquelle représente le groupe cyclopropylméthyle, un composé

2

20 correspondant de formule I dans laquelle R repré-

x sente le groupe méthyle et R le groupe cyclopropylméthyle»

Les conditions opératoires à respecter dans les divers modes de réalisation de la substitution à 25 l'azote des composés de formule II et la sont'bien connues des techniciens en lamatière. Naturellement, on doit veiller à utiliser uniquement des procédés donnant sélectivement la substitution voulue à l'azote et, en particulier lorsqu'on fait appel à des 30 procédés par réduction, à se limiter à ceux qui' n'affectent pas la double liaison oléfinique de la partie cyclohexène de la molécule.

La réduction des composés de formule générale III ou IV est effectuée selon des modes opéra-33 toires connus en soi. Naturellement, on ne peut utili-

-9-

ser que les procédés qui conduisent sélectivement aux composés correspondant recherchés de formule I et il faut veiller en particulier à ce que la double liaison oléfinique de la partie cyclohexène de la molécule ne 5 soit pas affectée. La réduction est effectuée avantageusement à l'aide d'hydrures complexes très réactifs comme l'hydrure de lithium et d'aluminium et l'hydrure de diisobutyl-aluminium, en présence d'un solvant organique inerte approprié comme l'éther, le tétrahydro-10 furanne, le monoglym, le diglym ou un solvant analogue.

bole X dans la formule V peut consister en un atome d'halogène, en particulier de chlore, de brome ou d'iode; cependant, il peut aussi s'agir d'autres grou-15 pes éliminables équivalents et par exemple de restes arylsulfonyloxy tels que toluènesulfonyloxy, de restes alkylsulfonyloxy tels que méthane-suifonyloxy, etc. Les conditions de réaction à respecter pour la réaction des composés de formule V avec les aminés de for-20 mule VI sont bien connues des techniciens en la matière. On opère avantageusement en présence d'un solvant organique inerte approprié, par exemple dans un alcool tel que le méthanol, l'éthanol ou un alcool analogue, dans le diméthylformamide, le toluène, le 25 benzène, le xylène, le monoglym, le diglym ou un solvant analogue, et en présence d'un agent fixant les acides, par exemple en présence d'une base minérale telle que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium ou une base analogue, d'une aminé tertiaire 30 telle que la triéthylaminé, la N-éthyl-diisopropyl-amine, la quinuclidine, la pyridine, ou un réactif analogue; toutefois, l'agent fixant les acides peut également consister en un excès de 1'aminé de formule générale VI qui constitue également un composant de 35 la réaction.

Le groupe éliminable représenté par le sym-

-10-

Lorsqu'on chauffe une base d'ammonium quaternaire de formule générale VII ou un sel quaternaire correspondant approprié ou lorsqu'on traite un tel sel par une base, il y a scission du noyau hétéro-

5 cyclique à 5 chaînons et introduction d'une double liaison dans le noyau alicyclique à 6 chaînons et on obtient un composé correspondant de formule I dans

2 7>

laquelle n est égal a 1 et R et R sont tous deux des groupes méthyles.

10 Lorsqu'on utilise comme produit de départ une base d'ammonium quaternaire de formule générale VII, on procède avantageusement de la manière suivante : on chauffe cette base en l'absence de solvant à une température d'environ 100 à 200°G, de préférence 15 d'environ 160 à 180°C, et on distille 1'aminé correspondante formée, répondant à la formule I, sous haut vide.

pondant aux bases d'ammonium quaternaire de formule 20 générale VII, les fluorures conviennent tout particulièrement dans cet aspect de l'invention. A partir de ces fluorures on obtient avantageusement les composés correspondants de formule I en les chauffant dans un solvant approprié tel que 1'acétonitrile ou un sol-25 vant analogue, pendant une durée d'environ 1 heure, de préférence au voisinage de la température de reflux du solvant choisi, ou en les traitant dans un solvant approprié par une base appropriée, par exemple par le tert-amylate de sodium dans un mélange de tert-butanol 30 et de toluène ou analogue, de préférence au voisinage de la température ambiante.

Ib est réalisée par des modes opératoires connus du 35 technicien en la matière pour une telle scission

Parmi les sels d'ammonium quaternaire corres-

L'élimination du groupe alkyle inférieur re-présenté par le symbole R dans les composés de formule

-11-

d'éther, De préférence, pour cette scission d'éther, on utilise des réactifs acides tels que le tribromure de bore dans un solvant organique inerte approprié, par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le chlo-5 rure de méthylène, le chloroforme, etc., l'acide brom-hydrique, le chlorhydrate de pyridine ou analogue.

Naturellement, dans les composés de formule VIII, les groupes protecteurs qui conviennent (repré-sentés par le symbole H ) sont uniquement ceux qu'on 10 peut éliminer par des procédés permettant une élimination sélective de ces groupes protecteurs sans participation d'autres éléments de structure de la molécule. Parmi les groupes protecteurs qui conviennent ainsi, on citera par exemple les groupes organo-métalliques 15 faciles à éliminer, en particulier les groupes tri-alkylsilyles comme triméthylsilyle et analogues, les groupes protecteurs acétals faciles à éliminer comme le groupe tétrahydropyranne-r2-yle et •analogues, etc. L'élimination du groupe protecteur dans les composés 20 de formule VIII est effectuée par des techniques connues en soi et naturellement en tenant compte pour le choix de cette technique de la nature du groupe protecteur à éliminer, et en veillant à ce que ce groupe protecteur soit seul à être éliminé sélectivement, les 25 autres éléments de structure présents dans la molécule restant non attaqués. Ainsi par exemple, on peut éliminer le groupe triméthylsilyle par traitement à l'acide chlorhydrique dilué dans le tétrahydrofuranne ou un solvant analogue et on peut éliminer le groupe tétra-30 hydropyranne-2-yle dans des milieux aqueux modérément acides (par exemple dans l'acide chlorhydrique 0,1 N).

L1éthérification d'un composé de formule générale le est effectuée selon des modes opératoires connus en soi et courants pour les techniciens en la 35 matière, en veillant naturellement à ce que lo^roupe

-12-

hydroxy phénolique soit alkylé sélectivement, les autres éléments de structure de la molécule restants non affectés. Cette éthérification est avantageusement effectuée à l'aide de diazo-alcanes comme le diazo-5 méthane, dans un solvant organique inerte approprié, par exemple un éther tel que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc., ou un solvant analogue à des températures de 0 à 50°C environ et de préférence au voisinage de la température ambiante. 10 Les modes opératoires permettant la réaction dans des conditions réductrices d'un composé de formule IX avec une aminé de formule VI sont bien connus des techniciens en la matière. Naturellement, on doit veiller à se limiter à des procédés dans lesquels ni 15 la double liaison oléfinique présente dans la partie cyclohexène des composés de formule IX, ni les groupes réductibles éventuellement présents dans les aminés de formule VI ne soient affectés. Les agents réducteurs utilisables sont des borohydrures tels que le cyano-20 borohydrure de sodium, le borohydrure de sodium ou analogue. De préférence, on opère en présence d'un solvant organique inerte approprié, par exemple un alcanol inférieur tel que le méthanol, l'éthanol, 11isopropanol ou analogue.

25 La résolution des composés racémiques de formule I en les deux composants énantiomères optiques isolés est effectuée selon des modes opératoires connus en soi, de préférence par réaction avec un acide énantiomère comme l'acide (+)-di-0,0'-p-toluoyl-D-30 tartrique, en faisant suivre d'une séparation des sels diastéréoisomères obtenus, par exemple par cristallisation fractionnée; à partir des sels, on peut alors libérer les composés énantiomères de formule I à l'aide d'une base.

-13-

La conversion des composés de formule I en sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique est effectuée selon des modes opératoires généraux et usuels. Il s'agit aussi 3 bien de sels d'acides minéraux que de sels d'acides organiques, et par exemple des chlorhydrates, bromhy-drates, sulfates, méthane-suifonates, p-toluènesulfo-nates, oxalates, tartrates, citrates, maléates, ascor-bates, acétates, etc.

10 Comme on l'a dit précédemment, les produits intermédiaires de la préparation des composés de formule I constituent également un objet de l'invention, et il s'agit de ceux qui répondent aux formules générales II, III, IV, V, VII, VIII et IX ci-dessus. Pour 15 une description détaillée de la préparation de ces produits intermédiaires, on se reportera en premier lieu aux schémas de réaction ci-après dans lesquels n et X

n ont les significations indiquées précédemment et R représente un groupe alcoxy inférieur ou un groupe 20 hydroxy protégé.

-14-

,(CH2)n CH2—NH2

XVII

(CH2)n COOAlkyl

XI

-COOAlkyl

XIV

(CH2) n COOAlkyl

XVI

-16-

Les composés répondant à la formule générale

X, comme la 2-(m-méthoxyphényl)-cyclohexanone, sont connus ou peuvent être préparés par des modes opératoires connus en soi et courants pour les tachniciens 5 en la matière» Les composés répondant aux formules XI et XII sont obtenus à partir des composés de formule X par réaction avec le chloracétonitrile, le p-chloro-propionitrile, 1'acrylonitrile ou un réactif analogue, ou encore le bromacétate d'éthyle, le p-propionate d'é-10 thyle, l'acrylate d'éthyle ou analogue en présence d'une base forte. On obtient les composés répondant aux formules XIII et XIV à partir des composés répondant respectivement aux formules XI et XII par réduction; la réduction des composés de formule XI est effectuée 15 avantageusement à l'aide de borohydrure de sodium ou d'un réactif analogue et la réduction des composés de formule XII est effectuée avantageusement par hydrogénation catalytique (par exemple sur platine). Les composés répondant aux formules XV et XVI sont obtenus à 20 partir des composés répondant respectivement aux formules XIII et XIV, par exemple par traitement à l'aide de 1'oxychlorure de phosphore dans la pyridine ou par réaction avec le méthane-sulfochlorure suivi d'un traitement du produit obtenu par l'acétate de potassium 25 dans 1'hexaméthylphosphorotriamide ou analogue. Les composés répondant aux formules XVII et XVIII sont obtenus à partir des composés répondant respectivement aux formules XV et XVI ou XIX, avantageusement par réduction à l'aide d'hydrures complexes réactifs comme 30 l'hydrure de lithium et d'aluminium ou l'hydrure de diisobutyl-aluminium ou un réactif analogue. Les composés répondant à la formule XIX sont obtenus à partir des composés de formule XVI par hydrolyse alcaline, par exemple à l'aide d'hydroxyde de potassium dans un 35 mélange éthanol/eau. Les composés répondant à la for-

-17-

mule XX sont obtenus à partir des composés de formule XVIII en remplaçant le groupe hydroxy, par des modes opératoires connus en soi, par un groupe éliminable, par exemple à l'aide de chlorure de thionyle, de chlo-5 rure de toluène-suifonyle, le chlorure de méthane-sulfonyle ou d'un réactif analogue. Les composés répondant à la formule XXI sont obtenus à partir des composés de formule XIX par des modes opératoires connus en soi, par exemple à l'aide du chlorure d'oxa-10 lyle, du chlorure de thionyle ou d'un réactif analogue.

Les composés répondant à la formyle XVII n dans laquelle R représente un groupe alcoxy inférieur sont identiques aux composés répondant à la formule II

31

dans laquelle R représente l'hydrogène. Les autres 15 composés de formule II ainsi que les composés de formule la sont obtenus à partir des composés de formule n

XVII dans laquelle R représente un groupe alcoxy inférieur par une substitution appropriée à l'azote :

pour introduire des groupes alkyles inférieurs ou 20 (cycloalkyle inférieur)-méthyle, on opère avantageusement en préparant d'abord un dérivé formylé, alcoxy-carbonylé, alcanoylé ou cycloalkylcarbonylé correspondant qu'on réduit ensuite à l'aide d'un hydrure complexe tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, 25 l'hydrure de diisobutyl-aluminium ou un réactif analogue.

On peut également préparer les composés de formule II et la en faisant réagir les composés de n

formule XX dans laquelle R représente un groupe al-30 coxy inférieur avec l'ammoniac ou une aminé correspondante, ou en faisant réagir les composés de formule n

XXI dans laquelle R' représente un groupe alcoxy inférieur avec l'ammoniac ou une aminé primaire correspondante, après quoi on réduit le composé obtenu à l'aide 33 d'un hydrure complexe tel que l'hydrure de lithium et

-18-

10

15

20

25

30

d'aluminium, l'hydrure de diisobutyl-aluminium ou un réactif analogue.

Les composés de formule III sont obtenus à partir des composés de formule XVII par mono- ou di-substitution appropriée à l'atome d'azote selon des modes opératoires connus en soi et courants pour les techniciens en la matière; on élimine ensuite un groupe protecteur éventuellement présent sur l'oxygène.

Les composés de formule IV sont obtenus à partir des composés de formule XXI par réaction avec une aminé de formule VI selon des modes opératoires connus en soi et courants pour tous les techniciens en lamatière, après quoi on élimine un groupe protecteur éventuellement présent sur l'oxygène.

Les composés répondant à la formule XX dans n

laquelle R' représente un groupe alcoxy inférieur,

sont identiques aux composés de formule V.

Les composés de formule VIII sont obtenus à

n partir des composés de formule XVII dans laquelle R représente un groupe hydroxy protégé, par mono- ou di-substitution appropriée à l'azote, laquelle est réalisée selon des modes opératoires connus en soi et courants pour tous les techniciens en la matière. On peut également obtenir les composés de formule VIII en faisant réagir des composés de formule XX dans la-

n quelle R' représente un groupe hydroxy protégé avec une aminé de formule VI ou en faisant réagir un compo-

O

sé de formule XXI dans laquelle R représente un groupe hydroxy protégé avec une aminé de formule VI et en réduisant ensuite le composé obtenu par un hydrure complexe comme l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure de diisobutyl-aluminium ou un réactif ana-1ogue.

Les composés de formule IX sont obtenus par oxydation des composés de formule XVIII, de préférence

-19-

à l'aide du complexe anhydride sulfurique-pyridine dans le diméthylsulfoxyde, le chlorure d'oxalyle et le diméthylsuif oxyde ou d'autres réactifs appropriés, avec élimination subséquente éventuelle d'un groupe 5 protecteur éventuellement présent sur l'oxygène.

Pour la préparation des composés de formule VII ou des sels correspondants appropriés on soumet des composés de formule XI dans laquelle n est égal à 1 à cyclisation réductrice en composés de formule géné-10 raie n

dans laquelle R a les significations indiquées ci-20 dessus, de préférence par hydrogénation catalytique

(par exemple sur palladium). On réduit la double liaison carbone-azote, de préférence à l'aide du borohydrure de sodium, du cyanoborohydrure de sodium ou d'un réactif analogue, on convertit ensuite le composé obtenu, 25 selon des modes opératoires connus en soi et courants pour tous les techniciens en la matière, en 1*hydroxy de de diméthylammonium quaternaire ou en le sel de diméthylammonium quaternaire correspondant respectivement, de préférence par monométhylation à l'aide du 30 formaldéhyde et de l'acide formique en faisant suivre d'une quaternisation par l'iodure de méthyle et, pour finir, du remplacement de l'ion iodure par l'anion voulu, de préférence à l'aide d'un échangeur d'anions approprié. Dans un stade opératoire approprié de la 35 synthèse de la base ou du sel de diméthylammonium qua-

-20-

10

15

ternaire, on élimine un groupe protecteur éventuellement présent sur l'oxygène.

Les composés répondant à la formule IV dans

2 3

laquelle n est égal à 1 et R et R sont tous deux des groupes alkyles inférieurs peuvent non seulement être obtenus comme décrit ci-dessus à partir des composés correspondants répondant aux formules XXI et VI mais également par réduction d'un composé de formule générale

R

7

XXIII

n

20 dans laquelle R a les significations indiquées ci-dessus ,

en un composé de formule

>7

25

30

XXIV

n dans laquelle R a les significations indiquées ci-dessus,

35 de préférence à l'aide de borohydrure de sodium, de

-21-

cyanoborohydrure de sodium ou d'un réactif analogue, après quoi le composé obtenu, répondant à la formule XXIV est chauffé avec un dialkylacétal de N,N-dialkyl-acétamide correspondant, comme le diméthylacétal du 5 NjK-diméthylacétamide, puis on élimine le cas échéant un groupe protecteur éventuel à l'oxygène.

Les composés répondant à la formule générale XXIII sont connus ou peuvent être obtenus selon des modes opératoires connus en soi et courants pour tous 10 les techniciens en la matière.

Comme on l'a dit précédemment, les dérivés du cyclohexène répondant à la formule générale I sont des composés nouveaux possédant des propriétés pharma-codynamiques intéressantes. On a pu mettre en évidence 15 dans le "Writhing-Test" (YJrithing = contorsions) bien connu, leur activité analgésique. On trouvera dans le tableau ci-après les valeurs de DE 50 obtenues dans cet essai pour des représentants typiques de la classe de composés définie par la formule générale I; on 20 trouvera également dans ce tableau des indications sur la toxicité aiguë des composés soumis à l'essai (DL 50, en mg/kg, pour une administration orale unique à des souris).

-22-

Composé DE 50 au DL 50

"Writhing-Test"

5 chlorhydrate de la 1-(m-méthoxyphényl)-N,Itf-dimé-thyl -2 -cycl ohexè ne -1 -

éthylamine racémique 33 mg/kg p.o. 150-300 mg/kg

(après-30 min) 10 35 mg/kg p.o.

(après 60 min)

chlorhydrate de la (+)-1 - (m-mé thoxyphé nyl ) -ÏT, N-15 diméthyl-2-cyclohexène-

1-éthylamine 24 mg/kg p.o. 250-500 mg/kg

(après 60 min)

chlorhydrate de la (-)-20 1 -(m-mé thoxyphényl ) -If ,i\T-diméthyl-2-cyclohexène-

1-éthylamine 19 mg/kg p.o. 250-500 mg/kg

(après 60 min)

25 chlorhydrate de la 1-(m-hydroxyphényl)-N,N-dimé-thyl-2-cyc1ohexè ne-1-

éthylamine racémique 41 mg/kg p.o. 250-500 mg/kg

(après 30 min) 30 26 mg/kg p.o.

(après 60 min)

L'activité des composés ci-dessus se situe à peu près au niveau de celle de la codéine et du 35 propoxyphène. Comparativement à la codéine et au

V)

-23-

propoxyphène cependant, ils se distinguent par des effets secondaires indésirables amoindris, en particulier par l'absence ou l'amoindrissement d'accoutumance.

Comme on l'a dit précédemment, on peut uti-5 User les composés de formule générale I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, conformément à l'invention,

dans la prévention et le traitement de maladies, et en particulier dans le traitement des douleurs. Le dosage 10 des composés de formule I et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peut varier dans des limites étendues et dépend naturellement dans chaque cas particulier des circonstances individuelles. En général, en admi-15 nistration orale, une dose individuelle de 100 à 300 mg et une posologie quotidienne de 400 à 1200 mg devrait convenir.

Comme on l'a dit précédemment, les médicaments contenant un composé de formule générale I ou 20 un sel d'un tel composé formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique constituent également un objet de la présente invention; il en est de même d'un procédé de préparation de ces médicaments, procédé qui se caractérise en ce que l'on 25 met un ou plusieurs composés de formule générale I ou leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique et le cas échéant une ou plusieurs autres substances présentant de l'intérêt en thérapeutique sous une forme d'adminis-30 tration galénique.

Les composés répondant à la formule générale I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme 35 de produits pharmaceutiques. Les produits pharmaceu-

-24-

tiques peuvent être administrés par voie orale, par exemple sous la forme de comprimés, de comprimés revêtus, de dragées, de capsules de gélatine dure et molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions.. L'adminis-5 tration peut également être ectale, par exemple sous la forme de suppositoires, locale ou percutanée, par exemple sous la forme de pommades, de crèmes, de gelées, de solutions, ou parentérale,_par exemple sous la forme de solutions pour injections. 10 Pour préparer les comprimés, comprimés revê

tus, dragées et capsules de gélatine dure on peut mélanger les composés de formule I et leurs sels formés par addition avec les acides acceptables pour l'usage pharmaceutique avec des excipients pharmaceutiques 15 minéraux ou organiques inertes. Parmi ces excipients utilisables, on citera par exemple pour les comprimés, dragées et capsules de gélatine dure le lactose, l'amidon de maïs ou ses dérivés, le talc, l'acide stéa-rique et ses sels, etc.

20 Les excipients qui conviennent pour les cap sules de gélatine molle sont par exemple les huiles végétales, les cires, graisses, polyols semi-solides et liquides, etc; toutefois, selon la forme physique de la substance active, on peut être amené à préparer 25 des capsules de gélatine molle sans excipient.

Les excipients qui conviennent pour la préparation de solutions et de sirops sont par exemple l'eau, les polyols, le saccharose, le glucose et les excipients analogues.

30 Les excipients qui conviennent pour les solutions pour injections sont par exemple l'eau, des alcools, des polyols, la glycérine, des huiles végétales, etc.

Les excipients qui conviennent pour les sup-35 positoires et les formes d'administration locales ou

-25-

percutanées sont par exemple les huiles naturelles ou hydrogénées, les cires, les graisses, les polyols semi-liquides ou liquides et les excipients analogues.

Les produits pharmaceutiques peuvent en ou-5 tre contenir des préservateurs, des agents solubilisants, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsionnants, les agents édulcorants, des colorants, des agents aromatisants, des sels servant à modifier la pression osmotique, des tampons, des pro-10 duits de revêtement ou des anti-oxydants. Ils peuvent également contenir d'autres substances présentant un intérêt en thérapeutique.

Dans les exemples qui suivent et qui illustrent la présente, invention sans toutefois en limiter 15 la portée, toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius.

Exemple 1

A 57 g d'hydrure de sodium (1,2 mole, dispersion à 50 % dans l'huile) dans 700 ml de diméthyl-20 formamide absolu on ajoute goutte à goutte sous agitation en atmosphère d'azote une solution de 204 g (1,0 mole) de 2-(m-méthoxyphényl)-cyclohexanone dans 150 ml de diméthylformamide en 30 minutes environ; la température monte à 40°G environ. On agite pendant encore 25 1 heure, on refroidit à 10°C et on ajoute goutte à

goutte, sous agitation, une solution de 76 ml de chlor-acétonitrile (90,6 g/1,2 mole) dans 150 ml de diméthyl-formamide absolu en maintenant la température à 10-15°C par refroidissement à l'eau glacée. On agite en-30 core 2 heures à température ambiante, on ajoute 50 ml d'éthanol, on coule le mélange dans 2 litres environ d'eau glacée et on extrait à deux reprises par 2 litres d'éther à chaque fois. On lave la phase éthérée à trois reprises par 250 ml d'eau, on la sèche sur sul-35 fate de magnésium et on l'évaporé. On chromatographie

-26-

1'huile brune résiduelle sur 1 kg de gel de silice. On élue d'abord par un mélange éther/éther de pétrole, 1 : 9 (environ 10 litres) jusqu'à élimination de toutes les impuretés non polaires. On élue ensuite 5 par un mélange éther/éther de pétrole, 1 : 4- (environ 15 litres) le 1-(m-méthoxyphényl)-2-oxo-cyclohexane~ 1-acétonitrile. On combine les fractions homogènes à laéhromatographie sur couche mince, on distille le mélange solvant et on recristallise le résidu cris-10 tallisé dans l'éther isopropylique. On obtient des cristaux incolores fondant à 62,2°C.

phényl)-2-oxo-cyclohexane-1-acétonitrile dans 2,5 litres d'éthanol et on ajoute par portions sous agita-15 tion au total 25 g (0,66 mole) de borohydrure de so-. dium. La température monte à 4-5°C environ. 1 heure plus tard, on ne trouve plus de 1-(m-méthoxyphényl)-2-oxo-cyclohexane-1-acétonitrile à la chromatographie sur couche mince. Après distillation du solvant, on 20 ajoute au résidu 500 ml d'eau glacée et on extrait à deux reprises avec 1,5 litre d'éther à chaque fois. On lave les extraits combinés successivement une fois par 0,5 litre d'eau, une fois par 0,5 litre d'acide chlorhydrique N et une fois par 0,5 litre d'eau, on 25 sèche le sulfate de magnésium et on distille le solvant. On obtient 24-0 g de 1-(m-méthoxyphényl)-2-hydro-xy-cyclohexane-1-acétonitrile à l'état d'huile visqueuse incolore qu'on dissout sans la purifier, sous forme de produit brut, dans 2 litres de pyridine; on 30 ajoute 130 ml (1,4- mole) d'oxychlorure de phosphore. On fait bouillir lé mélange au reflux pendant 3 heures puis on évapore sous le vide de la trompe à eau. Au résidu, on ajoute de l'eau en refroidissant à la glace et on extrait à deux reprises avec 1,5 litre d'éther 35 à chaque fois; on combine les phases éthérées, on lave

On dissout 24-3 g (1?0 mole) de 1-(m-méthoxy~

-27-

successivement une fois par 0,5 litre d'eau et une fois par 0,5 litre d'acide chlorhydrique N puis deux fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On purifie l'huile brune obtenue sur 10 fois 5 son poids de gel de silice. Après élution des impuretés par le mélange éther/éther de pétrole 1 : 9 (environ 10 litres) on élue le 1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclo-hexène-1-acétonitrile par le mélange éther/éther de pétrole, 1 : 3 (environ 10 litres). On combine les frac-10 tions homogènes à la chromâtographie sur couche mince et on distille le solvant; on obtient le produit en résidu sous forme d'une huile jaune clair.

dans 1,5 litre de tétrahydrofuranne absolu et on ajoute 15 goutte à goutte à une dispersion de 152 g (4,0 moles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 1,5 litre de tétrahydrofuranne absolu, sous agitation et en refroidissant de temps à autre à la glace, à une vitesse telle que la température ne dépasse pas 28°0. On pour-20 suit l'agitation du mélange pendant une nuit à température ambiante puis on ajoute en refroidissant à la glace et en atmosphère d'azote, avec précaution, d'abord 50 ml d'éthanol puis 400 ml d'un mélange tétrahydrofuranne -eau, 1 : 1. On essore le précipité qui 25 s'est formé et on le lave avec soin par le tétrahydrofuranne puis on évapore le filtrat. A l'huile brune épaisse résiduelle on ajoute 2 litres d'acide chlorhydrique îl, on extrait à trois reprises par 0,5 litre d'éther à chaque fois. On alcalinise la phase aqueuse 30 par addition d'ammoniaque concentrée en refroidissant à la glace et on reprend le précipité dans 2 litres d'éther. On lave la solution éthérée une fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on 1'évaporée On obtient en résidu la 1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclo-55 hexène-1-éthylamine à l'état d'huile brun-clair qu'on

On dissout 454 g (2,0 moles) de cette huile

«

-26-

soumet aux opérations subséquentes sans la purifier, à l'état de produit brut.

A 344 g (1,5 mole) de cette huile brune on ajoute en refroidissant à la glace un mélange de 5 380 ml d'acide formique à 90 °/o (7,5 moles) et 297 ml de solution aqueuse de formaldéhyde à 35 °/° (3,3 moles). On agite le mélange pendant une nuit à 100°G, on refroidit, on ajoute 310 ml d'acid.e chlorhydrique à 20 % (1,7 mole) et on évapore à sec. On extrait le résidu 10 à trois reprises par un mélange de 500 ml d'éthanol et 500 ml de benzène à chaque fois et on évapore les extraits combinés à sec. On recristallise le chlorhydrate brut de la 1-(m-méthoxyphényl)-N, II-diméthyl-2-cyclo-hexène-1-éthylamine racémique dans l'acétate d'éthyle 15 par addition d'un peu d'éthanol; on obtient des cristaux incolores fondant à 161-162°C.

Exemple 2

On obtient le 1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclo-hexène-1-propionitrile à l'état d'huile légèrement 20 jaunâtre par un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 1 pour la préparation du 1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1-acétonitrile, par réduction du 1-(m-méthoxyphényl)-2-oxo-cyclohexane-propionitrile par le borohydrure de sodium et déshy-25 dratation subséquente du 1-(m-méthoxyphényl)-2-hydroxy-cyclohexane-1-propionitrile obtenu par 1'oxychlorure de phosphore dans la pyridine.

A une suspension de 20 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 300 ml de tétrahydrofuranne 30 absolu on ajoute goutte à goutte une solution de

31,5 S âe 1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1-propionitrile dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu. On fait ensuite bouillir le mélange de réaction pendant 4 heures au reflux, on refroidit et on ajoute, d'abord 35 20 ml d'éthanol puis un mélange tétrahydrofuranne-eau

-29-

à parties égales. On essore le précipité et on le lave avec soin au chlorure de méthylène puis on évapore le filtrat. Au résidu huileux, on ajoute un excès d'acide chlorhydrique 3 N, on extrait à l'éther, on alcalinise 5 la solution aqueuse acide par addition de lessive de soude 3 N et on reprend la base dans le chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur carbonate de potassium et on l'évaporé. La 1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1-propylamine obtenue en résidu est sou-10 mise aux opérations ci-après sans purification préalable :

à 23,0 g du produit obtenu on ajoute un mélange de 23 ml d'acide formique à 90 % et 20 ml de solution de formaldéhyde à 37 % et on agite pendant 15 12 heures à 100°C. Après refroidissement, on alcalinise par la lessive de soude 3 N et on reprend la 1 - (m-mé thoxyphé nyl ) -N, N-dimé thyl -2 -cycl ohexè ne -1 -propylamine racémique dans le chlorure de méthylène. L'oxalate de ce composé forme des cristaux incolores 20 fondant à 107 - 109°0 après reprécipitation dans l'acétate d'éthyle.

Exemple 3

On dissout 4-5 g de 1 -(m-méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1-éthylamine dans 300 ml de formiate d'é-25 thyle et on fait bouillir pendant 8 heures au reflux. Après distillation de l'excès de forniate d'éthyle on reprend l'huile obtenue dans l'éther et on lave la phase organique successivement par l'acide chlorhydrique N et l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium 30 et on évapore. Le N-^2-[1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclo-hexène-1-yl]-éthyl^-formamide obtenu, dissous dans 200 ml de tétrahydrofuranne absolu, est ajouté goutte à goutte à une dispersion de 24 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 250 ml de tétrahydrofuranne absolu. 35 On fait bouillir le mélange au reflux pendant une nuit,

-30-

on refroidit à température ambiante et on ajoute un mélange de tétrahydrofuranne et d'eau, 1 : 1 ; on essore le précipité et on évapore le filtrat; on obtient la 1-(m-méthoxyphényl)-N-mé thyl-2-cyclohexène-1-éthyl-5 aminé racémique à l'état de résidu. Le chlorhydrate de ce composé fond à 177 - 179°C, (cristaux incolores, après recristallisation dans le mélange acétate d'é-thyle/méthanol)•

Exemple 4-

10 A 5,0 g de 1-(m-méthoxyphényl)-N-méthyl-2-

cyclohexène-1-éthylamine on ajoute un mélange de 1,5 litre de solution aqueuse de formaldéhyde à 35 % et 2,0 ml d'acide formique à 90 % et on maintient pendant 2 heures à 100°C. Après distillation du solvant on 15 ajoute au résidu une solution d'acide chlorhydrique N, on absorbe la partie neutre dans l'éther, on alcalinise la phase aqueuse par addition de lessive de soude 3 N et on reprend la 1-(m-méthoxyphényl)-IT,N-diméthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine racémique dans le chlorure 20 de méthylène. Après distillation du solvant, on purifie l'huile obtenue sur 10 fois son poids d'alumine. Les fractions extraites par le toluène sont rassemblées et évaporées; on obtient en résidu la 1-(m-méthoxy-phényl)-N,K-diméthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine racé-25 mique pure. Le chlorhydrate de ce composé fond à 161-162°C (après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/éthanol).

Exemple 5

On dissout 2,5 g de 1-(m-méthoxyphényl)-N-30 méthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine dans 50 ml de chloroforme, on ajoute une solution de 1,65 g de chloral dans 10 ml de chloroforme, on agite le mélange à température ambiante pendant une nuit puis on ajoute de l'acide chlorhydrique N en refroidissant. On lave la phase 35 organique à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sul

-31-

fate de magnésitim et on évapore.On obtient le N-^2-[1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1-yl]-éthyl^-N-méthyl-formamide huileux qu'on soumet aux opérations ci-après sans purification préalable :

5 on ajoute goutte à goutte une solution de

2,1 g de cette huile dans 50 ml de tétrahydrofuranne absolu à une suspension de 2,0 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 ml de tétrahydrofuranne absolu, on fait bouillir le mélange au reflux pendant une nuit, 10 on refroidit, on ajoute de l'eau et on termine de la manière habituelle. On obtient la 1-(m-méthoxyphényl)-îï,I'ï-diméthyl-2-cyclohexène-1 -éthylamine racémique. Le chlorhydrate de ce composé fond à 161-162°C (cristaux incolores après recristallisation dans le mélange 15 acétate d'éthyle/éthanol).

Exemple 6

On dissout 4,9 g de 1-(m-méthoxyphényl)-N-méthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine dans 50 ml d'acétone. On ajoute 5,5 g de carbonate de potassium,on ajoute 20 goutte à goutte, lentement, sous agitation 1,8 ml de bromure d'allyle et on agite le mélange de réaction pendant une nuit. On filtre le précipité et on évapore le filtrat; on obtient en résidu la N-allyl-1-(m-méthoxyphé nyl)-N-méthyl-2-cyclohexène-1-éthylaminé racémique. 25 Le chlorhydrate de ce composé fond à 114-116°C'(après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/

éther isopropylique).

Exemple 7

On introduit 3,45 g de chlorure de l'acide 50 cyclopropane-carboxylique dans 50 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 5>0 g de carbonate de potassium puis goutte a goutte, sous agitation, une solution de 7,0 g de 1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1-éthylamine dans 10 ml de chlorure de méthylène. On agite 55 le mélange pendant une nuit à température ambiante

-32-

puis pendant 30 minutes à la température de reflux puis on refroidit; on essore le précipité, on évapore le filtrat et on reprend l'huile résiduelle dans l'éther.

On lave la solution éthérée par l'acide chlorhydrique 5 N puis à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore; on obtient en résidu le N-^2-[1-(m-méthoxyphényl) -2-cycl ohexène-1 -ylj-é thyl ^ -cycl opropane-c arbox-amide. On dissout 6,3 g de ce composé dans 30 ml de tétrahydrofuranne absolu et on ajoute goutte à goutte 10 à une dispersion de 6 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu; on fait bouillir au reflux pendant 3 heures, on refroidit et on termine de la manière habituelle. On obtient la N-(cyclopropylméthyl)-1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclo-15 hexène-1-éthylamine; le chlorhydrate fond à 141-142°C.

A 4,0 g de N-(cyclopropylméthyl)-1-(m-méthoxyphényl) -2-cyclohexène-1-éthylamine on ajoute un mélange d'1 ml de solution aqueuse de formaldéhyde a 35 % et 1,5 ml d'acide formique à 90 %, on chauffe 20 pendant 1 heure à 100°G, on ajoute de l'acide chlorhydrique 3 N, on distille le solvant et on recristallise le précipité obtenu, cristallisé, dans le toluène. On obtient le chlorhydrate de la N-cyclopropylméthyl-1-(m-méthoxyphényl)-N-méthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine à 25 l'état de cristaux incolores fondant à 140-141°C.

Exemple 8

On dissout 10 g de 3-(m-méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1-ol, obtenu par réduction de la 3-(m-méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1-one à l'aide du boro-30 hydrure de sodium, dans 100 ml de xylène; on ajoute 12 g de diméthylacétal du N,N-diméthylacétamide et on fait bouillir pendant 8 heures au reflux. Après distillation du solvant, on chromâtographie l'huile résiduelle sur 30 fois son poids de gel de silice. Les 35 fractions homogènes à la chromâtographie sur couche t i i

-33-

mince, obtenues par élution au chlorure de méthylène, sont rassemblées et évaporées; on obtient le 1-(m-méthoxyphényl) -N,îl-diméthyl-3-cyclohexène-1 -acétamide pur à l'état d'huile légèrement jaunâtre.

et d'aluminium dans 50 ml de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute une solution de 1,0 g de 1-(m-méthoxyphényl)-N,IÎ-diméthyl-3-cyclohexène-1 -acétamide dans 10 ml de tétrahydrofuranne absolu et on fait bouillir pendant 10 une nuit au reflux. Après addition d'eau, on essore le précipité et on le lave avec soin au tétrahydrofuranne, on évapore le filtrat, on ajoute de l'acide chlorhydrique N à l'huile résiduelle, on reprend la partie neutre dans l'éther, on alcalinise la phase acide par 15 addition d'ammoniaque concentrée et on reprend la 1 -(m-méthoxyphényl)-N,ïï-diméthyl-2-cyclohexène-1 -éthylamine racémique libérée dans le chlorure de méthylène. Le chlorhydrate de ce composé fond à 161-162° C (après recristallisation dans le mélange acétate d'é-20 thyle/éthanol).

diméthyl'-2-cyclohexène-1-éthylamine racémique, en solution dans 25 ml de chloroforme, à une solution de 25 5,8 ml de tribromure de bore dans 175 ml de chloroforme, en deux minutes à -50°C sous agitation. On poursuit l'agitation pendant 1/2 heure à -50°C, on laisse revenir a température ambiante et on coule le mélange de réaction sur glace. On alcalinise le mé-30 lange de réaction par addition d'un excès d'ammoniaque concentrée puis on extrait au chloroforme. On lave la phase organique a l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé; on obtient en résidu la 1-(m-hydroxyphé nyl)-N,N-dimé thyl-2-cyc1ohexène-1-35 éthylamine racémique. Le chlorhydrate de ce composé

5

A une suspension d'1 g d'hydrure de lithium

Exemple 9

On ajoute 2,6 g de 1-(m-méthoxyphényl)-N,N-

-34-

fond à 179 - 181°C (après reprécipitation dans le mélange méthanol/acétate d'éthyle). La base cristallisée libérée du chlorhydrate fond à 127 - 129°C (après re-prècipitation dans la méthyléthylcétone).

5 Exemple 10

On dissout 34-,4- g de 1-(m-méthoxyphényl)-N,LT-diméthyl-2-cyclohexène-1 -éthylamine racémique dans 250 ml d'éthanol absolu et on ajoute une solution de 33,6 g d'acide (+)-di-0,01-p-toluoyl-D-tartrique dans 10 250 ml d'éthanol absolu. On évapore le mélange, on ajoute au résidu un mélange d'éthanol et de benzène et on évapore à nouveau. On ajoute au résidu 600 ml d'acétate d'éthyle et on chauffe jusqu'à obtention d'une solution claire qu'on laisse reposer une nuit; on es-15 sore le précipité qui s'est formé. On concentre le filtrat à volume final de 4-00 ml et on abandonne au repos pendant 6 heures puis on essore le précipité qui s'est formé. On recristallise les produits cristallisés combinés dans un mélange éthanol/éther; on obtient 20 le 2,3-di-0-p-toluoyl-I)-tartrate de la (+)-[1-(m-

méth oxyphé nyl) -K",N-dimé thyl -2-cycl ohexène-1 -éthylamine] (1 : 1) fondant à 138°C; La]p = + 73,8° (c = 1, mé-thanol).

On met ce sel en suspension dans l'eau et on 25 alcalinise par un excès de lessive de soude'3 N. On reprend la base libérée dans le chlorure de méthylène, on sèche la solution chlorométhylénique sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On obtient en résidu la ( -) -1 - (m-méthoxyphényl ) -N, îl-dimé thyl -2-cycl ohexè ne -30 1-éthylamine à l'état d'huile incolore, [aj-p = - 35,9° (c = 1, méthanol). Le chlorhydrate de ce composé a été obtenu sous forme de cristaux incolores fondant à 156 - 157°C, [a]D = -32° (c = 1, méthanol).

Le filtrat obtenu après séparation du (+)-35 di-toluoyl-D-tartrate est évaporé; on ajoute au résidu

-35-

un excès de lessive de soude 3N, on reprend la base libérée dans le chlorure de méthylène et on évapore la solution chlorométhylénique. On redissout le résidu dans 200 ml d'éthanol absolu, on ajoute une solution 5 de 32,7 g d'acide (~)-di-0,0'-p-toluoyl-L-tartrique dans 250 ml d'éthanol, on évapore, on ajoute au résidu un mélange d'éthanol et de benzène et on évapore à nouveau. On dissout le résidu dans 150 ml d'éthanol et on laisse la solution reposer pendant une nuit. On essore 10 les cristaux qui ont précipité et on les lave à l'acétate d'éthyle. On obtient le 2,3-di-O-p-toluoyl-L-tartrate de la (+ )-[1 -(m-méthoxyphényl)-N,I7-diméthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine] (1 : 1) fondant à 138°C, [a]D =73,2° (c = 1, méthanol). La (+)-1-(m-méthoxy-15 phényl)-N,I\-diméthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine libérée à partir de ce sel comme décrit ci-dessus est une huile incolore, [ct]jj = +36,4-° (c = 1, méthanol). Le chlorhydrate de ce composé fond à 156 - 157°G (après recristallisation dans le mélange éthanol/éther), 20 La]j) - +31,6° (c = 1, méthanol).

Exemple 11

On dissout 200 g de 1-(m-méthoxyphényl)-2-oxo-cyclohexane-acétate d'éthyle dans 2 litres d'éthanol; après addition de 20 g d'oxyde de platine, 25 on réduit par l'hydrogène à 50°C sous 50 bars. Après séparation du catalyseur, on distille le solvant. On obtient le 2-hydroxy-1-(m-méthoxyphényl)-cyclohexane-acétate d'éthyle à l'état d'huile jaune clair.

Dans un ballon de 3 litres équipé d'un ther-30 momètre, d'un agitateur et d'une ampoule à brome, on dissout 195 g de 2-hydroxy-1-(m-méthoxyphényl)-cyclo-hexane-acétate d'éthyle dans 1800 ml de chlorure de méthylène (séché sur tamis moléculaire), on ajoute 93,8 g (0,93 mole) de triéthylamine et on refroidit le 35 mélange de réaction à 0°C à l'aide d'un mélange glace-

-56-

méthanol. On ajoute sous agitation, à la même température, en 50 minutes environ, et goutte à goutte, une solution de 78 g de méthane-suifochlorure dans 4-00 ml de chlorure de méthylène, suffisamment lentement pour 5 que la température ne dépasse pas 0°C. On poursuit l'agitation pendant encore 1 heure à température ambiante, on coule le mélange de réaction dans 2 litres d'eau glacée et on extrait la phase aqueuse par 500 ml de chlorure de méthylène. On lave la phase organique à 10 deux reprises avec 250 ml d'eau à chaque fois et on la sèche sur sulfate de magnésium. On distille le solvant. On obtient le 1-(m-méthoxyphényl)~2-[(méthylsulfonyl)-oxy]-cyclohexane-acétate d'éthyle à l'état d'huile jaunâtre.

15 Dans un ballon à sulfoner de 2,5 litres

équipé d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un condenseur à reflux, on dissout 100 g de 1-(m-méthoxyphényl) -2-[(méthylsulfonyl)-oxy]-cyclohexane-acétate d'éthyle dans 1 litre d'hexaméthylphosphorotriamide, 20 on ajoute à la solution 290 g d'acétate de potassium (fondu et conservé à 1'exsiccateur) et on agite le mélange à 100°G pendant 16 heures en atmosphère d'azote. Après refroidissement, on coule le mélange de réaction dans 5 litres d'eau glacée et on agite à 25 deux reprises avec 2 litres d'éther à chaque fois. On lave la solution éthérée à trois reprises avec 500 ml d'eau à chaque fois' et on la sèche sur sulfate de magnésium. On distille le solvant. On obtient une huile jaune qui, d'après le chromatogramme en phase gazeuse, 50 consiste en 1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1-acétate d'éthyle et octahydro-5a-(m-méthoxyphényl)-benzofuranne-2-one et qu'on dissout dans 375 ml d'éthanol; on ajoute une solution de 15>5 g d'hydroxyde de potassium dans 155 ml d'eau et on agite pendant 55 16 heures à température ambiante. On ajoute 100 ml

-37-

d1acide chlorhydrique 3 N et on distille la plus grande partie du solvant sous le vide de la trompe à eau. Au résidu, on ajoute 200 ml d'eau glacée et 100 ml de lessive de soude 3 N et on extrait la partie 3 neutre à deux reprises avec 500 ml d'éther à chaque fois. On lave la solution éthérée à deux reprises avec 50 ml d'eau à chaque fois et on règle les phases aqueuses combinées acides au Rouge Congo par addition d'acide chlorhydrique 3 L'acide 1-(m-méthoxyphényl)-10 2-cyclohexène-1-acétique qui précipite est repris deux fois dans 1 litre d'éther à chaque fois; on lave la solution éthérée à deux reprises avec 100 ml d'eau à chaque fois et on sèche sur sulfate de magnésium. On distille le solvant sous le vide de la trompe à eau; 15 on obtient une huile de couleur jaune qui cristallise lorsqu'on ajoute 50 ml d'éther isopropylique. On essore les cristaux et on les sèche à 30°C. L'acide

1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1-acétique cristallisé fond à 59 - 61°C.

20 On dissout 38 g d'acide 1-(m-méthoxyphényl)-

2-cyclohexène-1-acétique dans 500 ml de chlorure de méthylène (séché sur tamis moléculaire). Après addition de 0,2 ml de diméthylformamide absolu, on ajoute goutte à goutte à 20°C sous agitation, en refroidissant

25 à la^laoe, en 30 minutes environ, 39,5 ml de chlorure d'oxalyle. On agite encore 1 heure à température ambiante. Après distillation du solvant on ajoute à deux reprises 250 ml de toluène puis on distille le solvant sous le vide de la trompe à eau. Le chlorure de 1-(m-30 méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1-acétyle brut est dissous dans 400 ml d'éther anhydre dans un ballon d'1 litre équipé d'un thermomètre, d'un raccord de Claisen et d'un réfrigérant à ammoniac. Après refroidissement à -10°C (acétone/glace carbonique) on distille 100 ml 35 de dimèthylamine, condensée au préalable dans un ballon

-yo-

équipé d'un raccord de Claisen et d'un réfrigérant à ammoniac, dans le ballon qui contient la solution éthérée du chlorure de 1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclo-hexène-1-acétyle. On poursuit l'agitation du mélange 5 de réaction pendant 1 heure à -10°G puis pendanfûne nuit à température ambiante, on ajoute 200 ml d'eau glacée et on agite. On lave la solution éthérée successivement par 100 ml d'eau, 100 ml d'acide chlorhydrique N, 100 ml d'eau, 100 ml de lessive de soude N 10 et 2 fois 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On obtient le 1-(m-méthoxyphényl)-N,It-dimé thyl -2-cycl ohexène-1 -acétamide brut.

Dans un ballon à sulfoner d'1,5 litre équipé d'un condenseur à reflux, d'un thermomètre, d'un agi-15 tateur et d'une ampoule à brome, on introduit en atmosphère d'azote 10,0 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute goutte à goutte sous agitation en 1 heure environ une solution de 42 g de 1-(m-méthoxyphényl)-N,H-20 diméthyl-2-cyclohexène-1-acétamide dans. 4^0 ml de tétrahydrofuranne anhydre en veillant à ce que la température ne dépasse pas 30°C. On poursuit l'agitation du mélange de réaction pendant une nuit à une température de bain d'huile de 90°C, on refroidit à 25 température ambiante et on ajoute goutte à goutte

50 ml d'éthanol puis un mélange de tétrahydrofuranne et d'eau à parties égales jusqu'à ce qu'une nouvelle addition de ce mélange ne provoque plus de réaction exothermique. On ajoute alors 50 g de carbonate de 50 potassium, on essore le précipité qui s'est formé et on lave au chlorure de méthylène. Après distillation du solvant, on ajoute à l'huile brune obtenue 200 ml d'acide chlorhydrique N et on extrait à deux reprises avec 500 ml .d'éther à chaque fois. On lave la solution 35 éthérée une fois par 100 ml d'eau. On combine les

-39-

phases aqueuses et on les alcalinise en refroidissant à la glace par addition d'ammoniaque concentrée. On reprend la base qui précipite dans 2 fois 500 ml d'éther. On lave la phase organique à deux reprises avec 5 50 ml d'une solution de chlorure de sodium à chaque fois et on sèche sur sulfate de magnésium puis on distille le solvant. On chromâtographie l'huile obtenue sur 4-00 g d'alumine (neutre). On élue à l'aide de 2500 ml de toluène la 1-(m-méthoxyphényl)-N,ft-diméthyl-10 2-cyclohexène-1-éthylamine racémique à l'état d'huile incolore qu'on dissout dans 200 ml d'éthanol; on ajoute un excès d'acide chlorhydrique éthanolique. Après distillation du solvant, on ajoute au résidu, à deux reprises, un mélange de 100 ml d'éthanol et 100 ml de 15 toluène et on distille le solvant sous le vide de la trompe à eau. On dissout les cristaux obtenus dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol, 20 : 1, au bouillon. Après 6 heures de repos, on essore les cristaux qui ont précipité. On obtient le chlorhydrate de 20 la 1-(m-méthoxyphényl)-N,N-diméthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine racémique à l'état de cristaux incolores fondant à 161-162°C.

Exemple 12

On dissout 4-,6 g d'hexahydro-3a-(m-méthoxy~ 25 phényl)-1-méthyl-indoline dans 100 ml d'acétone et on ajoute 10 ml d'iodure de méthyle. On fait bouillir le mélange au reflux pendant 10 heures puis on distille le solvant et on recristallise le résidu dans l'acétone. On obtient l'iodure d'hexahydro-3a-(m-méthoxy-30 phényl)-1,1-diméthyl-indolinium fondant à 195-196°C.

On dissout 1 g d'iodure d'hexahydro-3a-(m-méthoxyphényl)-1,1-diméthylindolinium dans 4-0 ml d'eau. On applique cette solution sur une colonne de 50 g d'Amberlite IRA 4-00 (traitée au préalable par la les-35 sive de soude et lavée à l'eau distillée jusqu'à neu

-40-

tralité), et on élue par 500 ml d'eau distillée. Après distillation de l'eau, on chauffe l'hydroxyde d'hexa-hy dro-3 a-(m-m é th oxyphé ny1)-1,1-dim éthyl-indolinium obtenu en résidu dans un appareil à distiller, sous 5 haut vide, à 170°0; il distilleùne huile qui contient la 1 -(m-mé thoxyphé nyl ) —IST, 1T-dimé thyl-2-cycl ohexène-1 -éthylamine avec une quantité relativement faible d'hexahydro-5a-(m-méthoxyphényl)-1-méthyl-indoline.

Exemple 15

10 On disperse 50 g d'Amberlite IRA 400 dans

100 ml d'eau et on ajoute une solution de 10 g de fluorure de sodium dans 100 ml d'eau. Après 1 heure d'agitation, on essore l'échangeur d'ion, on le lave à l'eau et on l'introduit dans une colonne de chromato-15 graphie; on lave à l'eau jusqu'à ce qu'on ne trouve plus d'ions fluorure. On applique sur la colonne une solution d'1 g d'iodure d'hexahydro-5a-(m-méthoxyphé-nyl)-1,1-diméthyl-indolinium dans 50 ml d'eau puis on élue par 500 ml d'eau. Après distillation du solvant, 20 on ajoute au fluorure d'hexahydro-3a-(m-méthoxy-

phényl)-1,1-diméthyl-indolinium obtenu en résidu, à 5 reprises, un mélange alcool/benzène (à parties égales, 50 ml à chaque fois) en distillant chaque fois le solvant. On sèche ensuite le résidu sous haut vide 25 à 40°C, on le redissout dans 10 ml de tert-butanol, on ajoute 1,46 ml d'une solution 1,955 N de tert-amylate de sodium dans le toluène et on agite pendant 1 heure à température ambiante. Après distillation du solvant, on ajoute de l'eau au résidu et on reprend le 50 produit dans l'éther. L'huile obtenue contient, d'après le chromâtogramme en phase gazeuse, 75 % de 1-(m-méthoxyphényl)-N,N-diméthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine.

Exemple 14

On opère d'abord comme décrit dans le premier 55 paragraphe de l'exemple 13• Après distillation du sol

-vivant, on dissout le fluorure d'hexahydro-3a-(m-méthoxyphé nyl)-1,1-diméthyl-indolinium obtenu en résidu dans 10 ml d'acétonitrile et on chauffe au reflux pendant 1 heure. Après distillation du solvant, on ajoute de 5 l'eau au résidu, on reprend la base obtenue dans l'éther et on distille à 150°C sous haut vide. L'huile obtenue contient, d'après le chromatogramme en phase gazeuse, 86 % de 1-(m-méthoxyphényl)-N,H-diméthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine.

10 Exemple 15

thium et d'aluminium dans 50 ml de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute goutte à goutte une solution de 6,2 g d'acide 1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1-acé-15 tique dans 50 ml de tétrahydrofuranne absolu et on porte au reflux pendant une nuit. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute 20 ml d'alcool puis 50 ml d'une solution aqueuse de tétrahydrofuranne (1 : 1), on essore le précipité et on évapore. On re-20 prend le résidu dans l'éther; on agite la phase organique avec de la lessive de soude N puis avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. Le 1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1-éthanol obtenu en résidu est une huile incolore. 25 On arrive au même produit lorsqu'on réduit le 1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1-acétate d'éthyle par l'hydrure de lithium et d'aluminium.

cyclohexène-1-éthanol dans 10 ml de chlorure de méthy-30 lène et on ajoute 650 mg de triéthylamine. On ajoute sous agitation en refroidissant à 0°C 54-0 mg de chlorure de méthane-suifonyle puis on agite pendant 1 heure à température ambiante. On coule le mélange de réaction dans4'eau glacée. On reprend le méthane-suifonate de 35 2-[1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1-yl]-éthyle dans

A une suspension de 2,4- g d'hydrure de li-

On dissout 1,0 g de 1-(m-méthoxyphényl)-2-

-42-

l'éther; il s'agit d'une huile incolore.

On dissout 1 g de méthane-suifonate de 2-[1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1-ylJ-éthyle dans 10 ml d'isopropanol et on ajoute 10 ml de diméthyl-5 aminé fraîchement distillée. On agite le mélange pendant une nuit à température ambiante au tube scellé à l'aide d'un agitateur magnétique. Après évaporation du solvant, on ajoute de l'acide chlorhydrique H au résidu; on extrait la phase aqueuse et on ajoute de 10 l1ammoniaque concentrée; on reprend la 1-(m-méthoxyphényl )-ïï,IT-dimé thyl -2-cycl ohexène-1 -éthyl aminé racémique qui précipite dans le chlorure de méthylène. Le chlorhydrate de ce composé fond à 161 - 162°C.

Exemple 16

15 On dissout 1,0 g de 1-(m-méthoxyphényl)-2-

cyclohexène-1-éthanol dans 1 ml de toluène. Après addition de 350 mg de pyridine et 540 mg de chlorure de " thionyle, on agite 3 heures à température ambiante et on coule le mélange de réaction dans l'eau glacée. Le 20 1-[1-(2-chloréthyl)-2-cyclohexène-1-yl]-3-méthoxy-

benzène est repris dans l'éther; c'est une huile incolore.

On dissout 1 g de 1-[1-(2-chloréthyl)-2-cyclohexène-1-yl]-3-méthoxybenzène dans 10 ml de to-25 luène et on ajoute 10 ml de diméthylamine. On maintient le mélange pendant 5 heures à 150°C au tube scellé. Après évaporation du solvant, on ajoute de l'acide chlorhydrique 3 N au résidu. On extrait la phase aqueuse par. l'éther et on alcalinise par un 30 excès d'ammoniaque; on reprend la 1-(m-méthoxyphényl)-N,N-diméthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine racémique qui précipite dans le chlorure de méthylène. Le chlorhydrate de ce composé fond à 161 - 162°C.

-43-

Exemple 17

On refroidit à -60°C une solution d'1 ml de chlorure d'oxalyle dans 25 ml de chlorure de méthylène. A la même température, on ajoute goutte à goutte 5 une solution de 1,7 ml de diméthylsuifoxyde dans 5 ml de chlorure de méthylène sous agitation,, 5 minutes plus tard, on ajoute goutte à goutte en 5 minutes à -60°C une solution de 2,32 g de 1~(m--méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1 -éthanol dans 10 ml de chlorure de méthylène; 10 on agite pendant 15 minutes à -50°C, on ajoute 7 ml de triéthylamine et on agite encore en 5 minutes à -50°C. Lorsque le mélange de réaction est revenu à température ambiante, on le coule dans l'eau glacée et on reprend le 1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1-15 acétaldéhyde dans le chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. Le composé obtenu est une huile incolore.

20 cyclohexène-1-acétaldéhyde dans 10 ml de méthanol, on ajoute 10 ml de méthylamine et on agite pendant une nuiy à température ambiante au tube scellé à l'aide d'un agitateur magnétique. Après évaporation du solvant on dissout le résidu dans 1'éthanol, on ajoute 25 0,5 g de borohydrure de sodium, on agite 2 heures à température ambiante, on évapore le solvant et on reprend le résidu dans l'acide chlorhydrique 3 N. La phase aqueuse est extraite avec de l'éther et alcalinisée par addition d'ammoniaque concentrée ; on reprend la l-(m-30 méthoxyphényl)-N-méthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine racémique obtenue dans le chlorure de méthylène. Le chlorhydrate de ce composé fond à 177 - 179°C.

On dissout 1,0 g de 1-(m-méthoxyphényl)-2-

-44-

Exemple A Capsule de gélatine dure :

a) composition :

chlorhydrate de la 1-(m-méthoxy-5 phényl ) -l'T, IT-dimé thyl -2-cyclo-hexène-1-éthylamine (substance active) 100,0 mg lactose cristallisé 102,0 mg amidon de maïs blanc 4-5,0 mg

10 talc 10,4 mg stéarate de magnésium 2,6 mg

260,0 mg b.) préparation :

On mélange la substance active avec l'amidon 15 de maïs, le talc et le stéarate de magnésium. On tamise le mélange, on ajoute le lactose, on mélange et on tamise à nouveau. Le mélange pulvérulent est introduit dans des capsules de dimensions appropriées„ ^^

Claims (1)

1. -45-

   RAN 4002/23 - Monaco

   - RSTOIDICATIOKS -

   1 - Procédé de préparation de dérivés du cyclohexène répondant à la formule générale

   1

   dans laquelle R représente un groupe hydroxy ou al-

   15 coxy inférieur, n est égal à 1 ou 2, R2 représente un

   3

   groupe alkyle inférieur et R l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou (cycloalkyle inf érieur)-méthyle,

   et des sels des composés de formule I formés par addi-20 tion avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, caractérisé en ce que :

   a) dans un composé répondant à la formule générale ou

   -4-6-

   RAN 4002/23 - Monaco

   R

   11

   (CH5)

   2yn

   -CH2 HH R

   la

   32

   10 dans laquelle n a les significations indiquées ci-

   11

   dessus et R représente un groupe alcoxy inférieur, 31

   R l'hydrogène, un groupe alcényle inférieur ou

   7p

   (cycloalkyle inférieur)-méthyle et R un groupe alkyle inférieur,

   13 on fixe les substituants appropriés sur l'atome d'azote , ou bien b) on réduit un composé répondant à la formule générale

   ,1

   20

   25

   -R

   33

   (CH2)n—CH2—N

   NR

   4-

   III

   ou

   30

   35

   (0Ho) 00 N

   2'n

   Rc

   E-

   IV

   -47-

   RAN 4002/23 - Monaco

   12 3

   dans laquelle E , R , r et n ont les significations indiquées ci-dessus et ou bien R^représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou (cycloalkyle inférieur)-méthyle et R^ représente un

   5 groupe formyle, alcanoyle inférieur ou (alcoxy infé-

   33

   rieur)-carbonyle, ou bien R représente un groupe alkyle inférieur et R^ un groupe (cycloalkyle inférieur )-carbonyle, ou bien c) on fait réagir un composé de formule géné-

   10 raie

   15

   25

   (OHo)

   2yn

   -CH,

   V

   11

   £0 dans laquelle R a les significations indiquées ci-dessus et n les significations indiquées ci-dessus et X représente un groupe éliminable,

   avec une aminé de formule générale

   ,2

   HN

   R

   R-

   IV

   2 3

   dans laquelle R et R^ ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien d) on chauffe une base d'ammonium quaternaire 50 de formule générale

   -48-

   RAN 4002/23 - Monaco

   5

   VI

   / \

   CH3 c H3

   ©

   OH

   10 dans laquelle E a les significations indiquées ci-dessus ,

   ou bien on chauffe un sel d'ammonium quaternaire correspondant approprié ou on le traite par une base, ou bien

   15

   20

   e) dans un composé de formule générale OR5

   CGH2)n-

   -CïïoT N

   R

   Xr3

   Ib

   25 ou

   OR

   30

   Rc

   (0Ho) 0Ho TS

   K 2yn 2 -n

   "R-

   VIII

   35

   RAN 4002/23 - Monaco

   2 3

   dans laquelle E , R et n ont les significations mdi-quées ci-dessus et R^ représente ur^roupe alkyle inférieur et R^ un groupe protecteur, on élimine le groupe

   5 6

   alkyle R ou le groupe protecteur R respectivement,

   5 ou bien on éthérifie un composé de formule générale

   10

   15

   (CHQ) CH., N

   v 2'n 2

   /

   R

   R

   54

   Ic dans laquelle n et R ont les significations indiquées

   54- / '

   ci-dessus et R représente un groupe alkyle inférieur,

   alcényle inférieur ou (cycloalkyle inférieur)-méthyle,

   20 ou bien g) on fait réagir un composé de formule générale

   25

   50

   .(CH0)

   2yn

   -CHO

   IX

   dans laquelle R et n ont les significations indiquées

   «

   ci-dessus,

   dans des conditions réductrices avec une aminé de for-55 mule générale VI ci-dessus, ou bien b

   -50-

   RAN 4002/23 - Monaco

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   h) on résout en ses antipodes optiques un composé racémique de formule générale I, ou bien i) on convertit un composé de formule générale I en un âel formé par addition avec.un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.

   2 - Procédé selon la revendication 1, carac-

   térisé en ce que R représente un groupe hydroxy ou

   2 5

   méthoxy, R et R représentent chacun un groupe alkyle inférieur et n est égal à 1.

   3 - Procédé selon la revendication 1 ou 2,

   2 3

   caractérisé en ce que R et R sont tous deux des groupes méthyles.

   4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on prépare la 1-(m-méthoxyphényl )-N,N-dimé thyl-2-cyc1ohex ène-1-éthylaminé.

   5 - Procédé selon la revendication 3» caractérisé en ce que l'on prépare la l-(m-hydroxyphényl) -N,N-diméthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine.

   6 - Procédé de préparation de médicaments, utilisables notamment en tant qu'analgésiques, caractérisé en ce que l'on met sous une forme d'administration galénique un ou plusieurs composés de formule générale I selon la revendication 1 ou leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique et le cas échéant une ou plusieurs autres substances présentant un intérêt en thé rapeuti que.

   7 - Composés répondant à la formule générale

   (CH2)G-

   -CÏL

   -m—r

   31

   II

   S

   RAN 4002/2 3 - Monaco

   11

   dans laquelle R représente un groupe alcoxy infé-

   31

   rieur, R représente l'hydrogène, un groupe alcényle inférieur ou (cycloalkyle inférieur)-méthyle et n est égal à 1 ou 2.

   8 - Composés répondant à la formule générale

   1

   dans laquelle R représente un groupe hydroxy ou al-

   33

   coxy inférieur, n est égal à 1 ou 2 et ou bien R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou (cycloalkyle inférieur)-méthyle 4

   et R représente un groupe formyle, alcanoyle infé-

   33

   rieur ou alcoxycarbonyle inférieur, ou bien R représente un groupe alkyle inférieur et R^ un groupe (cycloalkyle inférieur)-carbonyle.

   9 - Composés répondant à la formule générale ,1

   (CH2)n CO N

   R

   R-

   IV \

   i

   'JL--

   RAN 4002/23 - Monaco

   -1 ^

   dans laquelle R représente un groupe hydroxy ou al-

   2

   coxy inférieur, n est égal à 1 ou 2, R représente un groupe alkyle inférieur et R l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou (cycloalkyle inférieur)-méthyle.

   10 - Composés répondant à la formule générale ,11

   (CHp)

   ■2'n

   -CE

   2

   V

   11

   dans laquelle R représente un groupe alcoxy inférieur , X représente un groupe éliminable et n est égal à 1 ou 2.

   11- Bases d'ammonium quaternaire répondant à la formule dans laquelle R représente un groupe hydroxy ou al-