LU84775A1 - Nouveaux derives cycloaliphatiques condenses de pyrido(1,2-a)pyrimidines substituees - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
j La présente invention concerne de nouveaux dérivés h a» _ | cycloaliphatiques condensés de pyrido/1,2-a/pyriaidines substituées ! ! utiles notamment comme médicaments antiallergiques, anti-inflamma- I f toires et dans la prévention ou le traitement des ulcères çastro- | 1 5 intestinaux et un procédé pour leur préparation.
i.
Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule générale (I) i4 : R_. 1 I )CK2}n ' 2 R3 où 1 10 n est 1 du 2 ; i| R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle ! en C,-C, , un radical -CN, un radical -CONH- ou un radical -C00R. où « IA- L 8 | Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C^-Cg non % % · substitué ou substitué par un radical di-aIkyl(C^-C^)amino ; 115 chacun des symboles R^, Rg et R^ représente indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle en C^-C^, un radical ! alcoxy en C^-C^ ou un radical alcënyloxy en c3~c^ l ji !, A forme une liaison réalisant ainsi une double liaison ou, lorsque I * R^ est -COORg où Rg est comme défini ci-dessus, A peut représenter | 20 également un radical -CH -, formant ainsi un cycle cyclopropane con- v censé au cycle pyrido ; % | - · R est a) un radical furyle, thiényle ou pyridyle ; ou h) un radical de formule s k>* '6 i 25 où chacun ces symboles R., R^ et R^ représente indépendamment un atome I d'hydrogène ou d’halogène ou un radical hydrcxy, formvloxy, alca- / / noyloxy en C^-Cg, alkyle en C^-C^, alcoxy en C.-C^, nitro ou / ./'"X " • f u I , i 2 ï I » où c'nacun ^es symboles et R.^ représente indépendamment ; J *10 | » un atone d'hydrogène ou un radical al’-vle en C-C. , fornyle ou ; | '1 5 alcanoyle en C -Cc ou des radicaux adjacents représentés par deux il, 1 ° ; " des symboles R*., Rg et R^ forment ensemble un radical alkylènecioxy ; en C^-C^ ; et leurs sels acceptables en pharmacie.
; L'invention comprend également tous les isomères ;; possibles, par exemple les stéréo-isomères et les isomères optiques ( ; 10 et leurs mélanges et métabolites et précurseurs métaboliques des composés de formule (I).
La numérotation utilisée pour identifier les positions cans les composés de formule (X} est classicue, comme illustré dans les exemples suivants : 15 A) lorsque n = 1 0 ® luo ï ' fl H > î - * T - I B) lorsque n = 2 I " 0 î 9 . In i A 25 8 2 I * 7 ! ‘ i: : i | ^ ressort de la définition ci-dessus des signifi- 'ïj île 30 cations du symbole A que, quelles que soient les significations de l R., A peut toujours former une liaison, créant ainsi une double ê liaison entre les atomes de carbone 7 et 8 des composés où n est 1 p ou entre les atomes de carbone 8 et 9 des composés où n est 2, î tandis que, lorsque R^ est -COOR A peut non seulement former une 35 liaison mais également représenter un radical -CH,-.
-££ radicaux slkyles, alcoxy, alcanoyles et alcanov-loxy peuvent Être ramifiés ou droits.
//Λ 3 \l Lorsqu’un ou plusieurs des symboles R^, R2, R^ et -J R^ est un radical alkyle en C^-C^, c’est de préférence un radical * méthyle.
J Lorsque Rg est un radical alkyle en C^-Cg non subs- | 5 ti tué, c’est de préférence un radical méthyle, éthyle, isopropyle, ij hexyle ou n-butyle.
I Lorsqu'un ou plusieurs des symboles R^, R2, Rg, R^ I est un atome d'halogène, c’est de préférence un atome de chlore ou w de brome.
N 10 Lorsau'un ou plusieurs des svmbcles Rc, R, et R-.
14 * ' 5 6 7 IÜ "" est un atone d’halogène, c'est de préférence un atome de fluor ou !‘j ]} de chlore.
Lorsqu'un ou plusieurs des symboles R^, Rg et R^ est un radical alRvle en C,-C,, c’est de préférence un radical *14’ ,·; 15 méthyle ou éthyle.
| > Lorsqu’un ou plusieurs des symboles Rg, Rg et R^ est un radical alcoxy en C^-C^, c’est de préférence un radical » méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropcxy.
1 Lorsqu'un de Rrt et R.ou les deux, est un radical ;.i y lu' i; 20 alkyle en C -C., c'e3t de préférence un radical méthyle ou éthyle.
Les radicaux alcanoyloxy préférés sont les radicaux II acétoxy et propionyloxy.
p Les radicaux alcanoyles préférés sont les radicaux ; acétyle et propionyle.
25 Les composés préférés de l’invention sont les composés répondant à la formule (I) où R, représente un atome d’hydre- j * 1 | z gène ou de chlore ou un radical carboxy, méthyle, ou alccxy(C^-C^)- ’i carbonyle non substitué ou substitué par un radical 2-îï,K“di-alkyl·' (C1 -C^)amino ; R est un atome d’hydrogène; R0 est un atome d’hydro- 30 gène ou de chlore ou un radical méthyle ou méthoxy ; R, est un atome ** ji d’hydrogène ; A forme une liaison créant ainsi une double liaison, : ou, lorsque R est un radical carboxy libre, A peut représenter ega- lernent un radical -CH„-, formant ainsi un cvcle cyclcprcpsne con- î censé au cycle pyrido ; n .est 1 ou 2 ; R est a) un radical furyle, 35 thiényle ou pyridyle ; ou b) un radical de formule /
!! A
i I : Tjr *7 1 °ù I 5 chacun des symboles R_, R^ et R^ représente indépendamment un ! atome d’hydrogène, de chlore ou de fluor ou un radical alkyle en ! ^1*^25 alcoxy en Ci“C33 araino, dînéthylamino, hydroxy ou des radi- I eaux adjacents représentés par deux des symboles R^., Rg et R^ K forment ensemble un radical méthylénedioxy ; et leurs sels accep- | 10 tables en pharmacie.
j; ij Ses exemples de sels acceptables en pharmacie sont ·; ceux formés avec des bases minérales telles que les hydroxydes de ?| sodium, de potassium, de calcium et d’aluminium ou avec des bases :! " organiques telles que la lysine, la triéthylamine, la triéthano- 15 lamine, la dibenzylamine, la méthylbenzylamine, la di-(2-éthylhexy) amine, la pipéridine, la N-éthylpipéridine, la Ν,Ν-diéthylaminoéthy- jv lamine, la îî-éthylmorpholine, la 2-phénéthylaroine, la N-benzyl~ (à β-phénéthylamine, la N-benzyl-ïî,îî-dinéthylamine et d'autres amines acceptables ainsi que les sels formés avec des acides minéraux, par 20 exemple les acides chlorhydrique, bremhycrique, nitrique et sulfu- 3 rique ou avec des acides organiques, par exemple les acides citrique, tartrique, maléique, malicue, funarique, néthanesulionique et éthane- ; sulfonique. Les sels préférés sont les sels de sodium et de potas- 1 * j sium ainsi que les chlorhydrates des esters basiques, par exemple | 25 des esters diéthylaminoéthyliques et diméthylaminoétbyliques.
Des exemples de composés de l’invention particuliè-j v rement préférés sent : |. acide 3-benzylidène-l,2,3,10-tétrahydro-lO-oxo-cyclopenta[djcyrido- [l,2-a]pyrimidine-7-carbcxylique, ; 30 acide 3-(2-néthyl-benzylidène)-l}2.3.IC-tétra hvcro-IO-cxo-cvclo- penta[d]pyrido[l ,2-a ]?yri~cir.e-7-carbcxyiique, *»' acide 3-(2,5-dinéthoxy-berzylidène)-l,2,3,lC-tétrahydro-10-oxo- j cvclopenta [c Jpyrido[l ,2-a joyrisr.idine-7-carboxvliaue • / 9
/ -V
5 j acide 3-(2 ,3-dimé thoxy-benzylidène)-l,2,3,10-tétrahydro-10-oxo- 3 | cyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, jj , acide 3-(2-ôéthoxy-3-éthoxy-benzylidène)-l,2,3,10-tétrahydrc-lO-
| oxo-cyclopenta[d]pyrido[lJ2-s]pyrimidine-7-carboxyliqueJ
4} jj ^ 5 acide 3-(3-méthyl-benzylidène)-li2,3,10-tétr2hydro-10-oxo-cyclo'
Ipenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, acide 3-(4-niéthyl-benzylidène)-l }2 ,3 ^lO-tétiahydro-lO-oxo-cyclo-penta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, ; acide 3-(2-éthoxy-benzylidène)-l}2,3,10-tétrahydro-10-oxo-cyclo- I 10 penta[d]pyrido[l ,2-a]pyriinidine-7-carboxylique j I acide 3-(3-ëthoxy-benzylidène)-l32,3,10-tétrabydro-lO-oxo-cyclo-
penta[d]pyrido[l ,2-a]pyriniidine-7-carboxylique, acide 3-(4-néthoxy-berizylidène)-l,2a3,10-tétrahydro-lO-oxo-cyclo-f penta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxyliqueJ
'·; 15 acide 3-(4-éthoxy-benzylidène)-l,2,3,10-tétrahydro-lO-oxo-cyclo- I penta[dlpyrido[l,2-alpyricîidine-7-carboxylique I acide 3-(2-méthoxy-benzylidène)-l}2,3,10-tétrahydro-lC-oxo-cyclo- ; penta[d]]pyrido[lJ2-a3pyrinidine-7-carboxyliquei l acide 3-(3-méthoxy-benzylidène)-l,2,3,10-tétrabydro-10-oxo-cyclo-
ji 20 penta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxyliqueJ
acide 3-benzylidène-7 ,8-tnéthylène-l,2 ,3 ,10-téta hydro-10-oxo-cylo-I pen ta[d]pyrido[1,2-a]pyrimic ine-7-ca rboxy1ique, 'j . acide 3-(2-méthyl-benzylidèiie)-7,8-méthylène-l ,2,3,10-têtrahydro- J 10-oxo-cyclopenta[d!pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique} } ' 25 acide 4-benzylidèr.e-l ,2,3,4-tétrahydro-ll-oxo-llH-pyrico[2 1-b] ï quinzoline-8-carbcxylique, I acide 4-(2-méthyl-benzylidène) -1 }2,3 ,4-tétrahydro-ll-oxo-HE-pyrido- f: [2;l-b]quinazoline-8-carboxyliqae, acide 4-(3-nëthyl-benzylidène)-1,2,3 ,4-térxahyâro-ll-cjzc-UH-pyrico-30 [2jl-blquinazolxne-S-carboxylique, i acide 4-(4-nêthyl-benzylidène)-lj23334-tétïHhydrD-ll-oxo-llll-pyri<i9-' 5! [2 jl-blqcxnazoline-S-carbcxylicue, acide 4-(2-=étboxy-bensyli£è=e)-l ,2 ,3,4-tétranycro-ll-oxo-llH-pyrido^^l-bDquinazoline-S-carboxyliqce 35 acide 4-(3-méthoxy-benzylidène)-l ,2 ,3,4-tétrabydro-ll-oxo-llH- j pyrido[2jl-bjquinazolixe-S-carbcxyliaue, i 6 I acide 4-(4-méthoxy-benzyldiène)-l}2,3 ^-tétrahydro-ll-oxo-HH- pyrido[2 3l-b]quinazoline-8-carboxylique, acide 4-(2-éthcxy-benzylidène)-l,2,3,4-tétrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2 3l-bjquinazoline-S-carboxylique, 5 acide 4-(3-éthoxy-benzylidène)-lj2,3,4-tétrahydro-ll-ûxo-llH- pyrido[2 jl-bDquinazoline-8-carboxylique, acide 4-(4-éthoxy-benzylicène)-l}2}3,4-tétrahydro-ll-oxo-llB-, pyrido[2,l-blquinazoline-8-carboxylique, acide 4-(2^S-dinéthyl-benzylidène)-!32,3,4-tétrahydxo-ll-oxo-HH-10 pyrido[2jl-blquinazoline-S-carboxylique,
acide 4-(2J3-diméthoxy-benzylidène)-lJ2,3i4-têtrabydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b}quinazoline-8-carboxyliqueJ
acide 4-(2 35-diméthoxy-benzylidène)-l32,3 J4-tétrahydro-ll-oxo-llK-
Ipyrido[2 3l-b]quinazoliïie-8-carboxylique3 15 acide 4-(2,6-dichloro-benzylidèiîe)-l,2,3,4-tétrahydro-ll-oxo-llK- , pyrido[23l-bJquinszoline-8-carboxylique3 acide 4-(3,4-dichloro-benzyliÔene)-l,2,3,4-tétrahydro-U-oxc-llE-* pyrido[2,l-b3quinazolize-8-carboxylique, acide 4-(3,4-diméthoxy-benzylidèiîe)-l ,2,3,4-tétrahycro-ll-oxo-llE-20 pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique} ( acide 4-(3,4-mdthylènedicxy-benzylidène)-lJ233J4-tétrahydro-ll-oxc- | llH-pyrido[2 ,l-b]quiiîazoliue-8-carboxyliqtie 3 Î acide 4-(4-fluoro-benzylidène)-l32,3,4-tétrahydro-ll-oxo-UH- pyrido[2,1-bjquinazoline-S-carboxylique3 l acide 4-(2-chloro-benz3'lidèiîe)-l 2334-tétrahydro-ll-oxo-lIH-
Ipyrido[2 jl-bjquinazoline-S-carboxyliquej acide 4-(3“chloro- benzylicène)-!32,3,4-tétrahydro-ll-oxo-UE- * f- pyra.doL2,l-bjquiiïazoline-8-carboxvlique} acide 4-(4-cbloro-benzyliâère)-l323334-térr£hydro-ll-cxc-llE- | 30 Pyrido[2jl-blquinazoline-S-carboxylicue, | acide 4-(2-méthoxy-3-étnc2y-b£nzylidène)-l,2,3 4-tét-abvdro-ll- oxo-HH-pyrido[2 jl-bjquinezoline-S-carbcxyliqîie3 acide 4-(2-thénylidène)-l32,3,4-tétr2hyro-ll-cxo-llE-pyrido[2,l-bj | quinazoline-8-carboxylique 3 I 35 acide 4-[(2-pyridyl)^éthyUne]-lJ2,3,4-tétxahydro-ll-oxo-llE- / pyrido [2 31 -b]quinazol ir,ε-c-carbcxyl 1 eue, 7 I 1 : j ; i acide 4-[(3-pvridyl)-méthylène]-l,2,3,4-tétrahyGro-ll-ox°”ll^_ : i pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, '1 » acide 4-benzylidène-8,9-méthylène-l ,2,3 ,4-tétrahydro-ll-°x0-ll^- II pyrido[2 ,l-b]quinazoline-8-carboxylique, || 5 4-benzylidène-l,2,3,4-tétrahydro-ll-oxc-HH-pyrido[2, l-bjquina-, il zoline-8-carboxylate de 2-(Κ,Κ-diéthylamino)-éthyle, || 4-benzvlidène-8-méthyl-l,2,3,4-tétfahydrc-llïï-pyrido[2,1-blquina-
j S
j| zoline-ll-one, et 3-benzylidène-7-mëthyl-1,2,3 ,10-tétrahydrc-cyclopenta[d3pyrido- 10 [l,2-a]pyrimidine-10-one, j i et leur sels acceptables en pharmacie, en particulier les sels de ! sodium et les chlorhydrates, les esters basiques (par exemple ceux if formés avec le 2-aiéthylamino-éthanol) et les esters alkyliques en : * j Ci~Cg, en particulier les esters néthvliques, éthyliques, isopropy- i si 15 liques, n-butyliques et hexylicues.
ii :| Les composés de l’invention peuvent être préparés | selon un procédé qui comprend : ' él a) la réaction d’un composé de formule (H) ! ” Oul~.
:1 '
| 'Ί O
25 où j? n, R, , F-2» ^"3 et ^-4 sont comme définis ci-dessus ou un sel ccrres-
If pondant, avec un aldéhyde de formule (III) s \ » R-CHO (III) où v 30 R est comme défini ci-dessus, pour obtenir des composés de ^ formule (I) où A est une liaison ; ou b) la cyclopropylation d’un composé de formule (IV) R 0 r x - Η“ΤιΥ>Λ ™
3 *D
s j I - xi, R, s ^4 et sont concîe définis ci-dessus, ou un sel jj a correspondant, pour obtenir les composés de formule (I) où est l -C00Ro où R0 est comme défini ci-dessus et A est un radical -CH - ; i a a 2 S 5 et/ou, si on le désire, la conversion d'un composé de formule (I)
Ien un autre composé de formule (I) et/ou,si on le désire, la conversion d'un composé de formule Cl) en un sel acceptable en pharmacie et/ou, si on le désire la conversion d'un sel en un composé ; libre et/ou,si on le désire, la séparation d'un mélange d'isomères | 10 en les isomères isolés.
1 -a Les sels préférés d'un composé de formule (II) sont J par exemple ceux formés avec des bases minérales telles que les sels I de sodium, de potassium et de calcium ainsi que les sels formés avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique 15 et sulfurique.
K; On effectue de préférence la réaction d'un composé de ' ^ /·' formule (II) avec un aldéhyde ce formule (III) en présence d'agents | , de condensation basiques tels que l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium, l'hydrure de sodium, l'emidure de sodium ou le tert-huty-;‘i 20 la te de potassium dans un solvant tel que le mêthanol, l'éthanol, le ‘ · cioxanne, le tert-butanol ou leurs mélanges à des températures com- I»: prises de préférence entre environ 0°C et environ 12C°C.
v, Les sels préférés d'un composé de formule (IV) sont * par exemple ceux formés avec des bases minérales, tels que les sels P1 25 de sodium, de potassium et ce calcium.
j' , On peut effectuer ls cyclopropylation d'un composé | de formule (IV) par exemple par réaction avec le méthylure de Gimé- '· thyl suif oxonium (préparé par exemple selon le procédé décrit dans j „ J. Chem. Soc., 1967, 2495) en opérant dans un solvant organique 30 inerte tel que le dimêthylformamide, le diméthylscétamice, le |j dinéthylsulfoxyde ou le dicxanne ou leurs mélanges ; la température est de préférence comprise entre CeC et 50cC et la curée de réaction est généralement inférieure à 5 heures, de préférence inferieure i V.
à 2 heures. De préférence on utilise H 3 moles, en particulier 1 1 35 à 1,5 mole du composé réagissant ρεη mole du composé de formule (IV).
/ i 9 ' On peut transformer un composé de formule (I) comme l indiqué ci-dessus, en un autre composé de formule (I) selon des pro-, cédés connus ; par exemple on peut transformer le composé de formule (I) où est un radical carboxy estérifié en un composé de for-5 mule (I) où R^ est un radical carboxy par hydrolyse, par exemple hydrolyse basique, en employant par exemple l'hydrcxyde de sodium ou de potassium dans un solvant tel que l'eau ou un alcool aliphatique inférieur et en opérant à une température comprise entre la tempé-r rature ordinaire et 150°C ; on peut par exemple effectuer aussi la 10 même réaction par traitement avec le bromure de lithium dans le i j - dïméthylfornann.de à une température supérieure à 50°C ou par trai- j tement avec l'acide chlorhydrique, bronhydrique, iodhydrique ou sul- : firique dans l'acide acétique â une température supérieure à 50°C.
Le composé ce formule (I) où R^ est un radical 15 -COOH peut être transformé en un composé de formule (ï) où R.^ est un radical -C0NHo, par exemple par réaction du composé de formule (I) où R., est un radical carboxy avec le chlorocarbonate d'éthyle en présence de triéthylamine dans un solvant tel que le benzène, le toluène, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou le dichloroéthane à : 20 une température comprise entre 0eC et 25°C pour obtenir l'anhydride , mixte correspondant qu'on fait réagir à son tour avec de l’ammoniac gazeux dans les mêmes solvants à une température comprise entre environ 0°C et environ 25°C.
; On peut transformer un composé de formule (I) où R^ 25 est un radical -CONH,, en un compose de formule (1) où R est un J- i radical -CN, par déshydratation de l'anide, par exemple avec le : chlorure de p-toluènesulfonyle dans la pyridine et le diaéthylfor- I - mamide à une température comprise entre la température ordinaire et environ 100°C.
30 On peut transformer un composé de formule (I) où R.
est un radical carboxy en un composé de formule (I) où R. est un radical carboxy estérifié, par exemple un radical alcoxycarbonyle non substitué ou substitué par un radical cialkylsninc inférieur, selon ces procédés classiques, par exemple par réaction d'un sel 35 alcalin de l'acide avec un halogénure d'alkyle approprié dans un solvant inerte tel que l'acétone, le dicxanne, le dicéîhylfornamide 10
-I
k «
Iou 1'hexaméthylphcsphorotriamide à une température comprise entre environ 0eC et environ 100°C.
I 3 Sinon, un composé de formule Cl) où R.est un radical * ^
Icarboxy, peut être transformé en un composé de formule (I) où est 5 un radical carboxy estérifié, comme défini ci-dessus, par réaction avec le chlorure de thionyle dans un solvant tel que le dicxanne ou le dichloroéthane à la température de reflux pour obtenir le dérivé chlorocarbonylé correspondant qu'on fait réagir à son tour avec un alcanol approprié dans un solvant tel que le benzène, le toluène, le | 10 dioxanne,- le dichloroéthane, le chlorure de méthylène ou le chloro- ! - forme à une température comprise entre 0°C et environ 50°C.
jj ) On peut par exemple éthérifier les radicaux hydroxy I libres substituant u n cycle phényle par réaction avec un halogénure - d'alkyle approprié en présence d'une base telle que 1'hydroxyde de 'ί 15 sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, la carbonate fi , de potassium, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, le méthylate f j de sodium ou l'éthylate de sodium dans un solvant tel que le méthanol l'éthanol, le dioxanne, l'acétone, le diméthylformamide, l'hexaméthyl- ? phosphorotriamide, le tétrahydrofuranne ou l'eau ou leurs mélanges, ï, *1 20 à une température comprise de préférence entre 0°C et environ 150°C.
De plus, on peut transformer des radicaux hydroxy éthérifiés en des radicaux hydroxy libres par exemple par traitement I ’ avec le chlorhydrate de pyridine ou avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromnydrique ou l'acide iodhydrique 25 ou avec un acide ce Le—ïs tel que le trichlorure d'aluminium ou le f " trihromure de bore.
I De plus, on peut transformer par exemple un radical « * hydroxy ou a mine libre respectivement en un radical alcanoylcxy en C.-C0 ou alcanovl2mino en C -C_ selon ces -.recédés clsssicues bien 30 connus en chimie organique.
B Un radical nitro substituant le cycle phényle peut être transforme en un radical amino par traitement par exemple avec le chlorure s tanneur dans l'acide chlorhydrique concentré en emplcyant s '1 1 e s t nécessaire un cosolvant organique tel que l'acide acé-35 tique, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne à une température comprise entre la température ordinaire et environ 100°C.
11 j Egalement, la salification éventualle d'un composé ! de formule (I) ainsi que la conversion d'un sel en le composé libre ! et ia séparation d’un mélange d'isomères en les isomères isolés | peuvent Être effectuées selon des procédés classiques.
| 2 Par exemple la séparation d'un mélange d'isomères |'fl optiques en les isomères isolés peut être effectuée par salifica tion avec une base optiquement active puis cristallisation fractionnée.
J On peut par exemple préparer les composés de formule I 10 (II) par réaction d'un composé de formule (V) ï _ 1 R1 (V)
15 R2 T
1 *3 OÙ R^, R^, Rj et R^ sont comme définis ci-dessus, avec un composé de 3 formule (VI) 20 / ΓΟΗ ) **“*—( _j " (VI) 0 .
r. . OÙ !, j| n et ®-g comme définis ci-dessus. Gn peut par exemple effectuer " * 25 la Téaction entre un composé de formule (V) et un composé de for mule (VI) en présence d'un agent de condensation acide tel que l'acide polyphosphorique (on entend par acide polyphosphorique un , mélange en poids égaux d’E_P0 è 99 % ec de p o_), l’acide sulfuricue, - acide métbanesul^onique ou l’acide o-toluenesulfonioue, à une tem-i'®re':”re ce 5u C è iôw C ; ia réaction reut être effectuée dans un solvant organique tel que le diméthylfcrnanide, le diméthylacétamide, I 1 acide acétique, 1 acide rormique, le benzène, le toluène, le xylène, ou l’éther monométhylicue de 1’éthvlèneglvçol, mais on crère / ^ * / ce préférence en l’ebsence ce solvant * · 12 ! - ;
On peut par exemple préparer les composes de for-< ' mule (IV) par réaction d’un composé de rcrmule (Vil) t r4 0 | R 00C- ! 5 8 ] CCH2)n (VII) n, R_ R-, R. et R0 sont comme définis ci-dessus, et d'un aldéhyde 2 3 4 o 10 de formule (III) en utilisant les mêmes conditions expérimentales que celles précédemment définies pour la réaction entre un composé de formule (II) et un aldéhyde de formule (III).
1 ‘ On peut par exemple préparer les composés ce formule ! (VII) par réaction d’un composé de formule (Vlll)
I15 R
RA
R OCC f ^ Λ (VIII) j R2 I R3 I 20 où t R^, R^, R^ et Rg sont comme définis ci-dessus, avec un composé de | formule (VI) en employant les mêmes conditions expérimentales que * celles précédemment définies pour la réaction entre un composé de i · ) formule (V) et un composé de formule (VI).
f 25 Les composés de formule (III), (V), (VI) et (VIII) f sont des composés connus et on peut les préparer selon des procédés I classiques : dans certains cas ce sont ces produits commercialisés.
v Les composés ce l'invention sont utiles pour la f prévention et le traitement de toutes les maladies dans lesquelles '1 | 30 interviennent ces médiateurs inflammatoires et/ou anaphylactiques, % par exemple les arrections ailargictes et les maladies inflammatoires* Donc les composés ce 1!invention sont utiles dans la S prévention et le traitement par exemple de la rhinite allergique, du « | rhume des foins, de l'urticaire, des dermatites et ils sont en par- 35 ticulier efficaces pour la prévention et le traitement de l'asthme Λ- / ^ » _ 13 à i| De plus, les composés de 1 invention sont également I . utiles* pour le traitement par exemple de la polyarthrite rhumatoïde • | et de l'ostécarthrose.
, | L'activité ces composés de l'invention ressort per \ 5 exemple du fait qu'ils sont actifs dans les -tests biologiques sui- | vants : in vitro 1) test de production de la SRS provoquée par l’A 23187 à partir de cellules péritonéales de rats, selon M.K. Bach 10 et J.R. Brasilier (J. Imnunol., 113, 2040, 1974) ; 2) test de la production de SRS provoquée par un antigène à partir de broyât de poumon de cobaye, selon W.E. Brocklehurst (J. Physiol,, 151, 416, I960) ; et .1 in vivo .....
i 15 3) test de l'anaphylaxie péritonéale passive à médiation par l'IgG chez le rat selon H.C. Morse, K.J. Bloch et R.F. Austen (Journal Imnunology, 101, 658, 1958) ; et : 4) test de 1'anaphylaxie cutanée passive à médiation ipar l'IgE chez le rat selon A.M.J.N. Blair (Imnunology, 16_, 749, 20 1965).
. | Les résultats ce ces tests biologiques montrent que
Iles composés de l'invention sont actifs par exemple comme inhibiteurs * de la libération immunologique de médiateurs, par exemple l'histamine, à partir des mastocytes, et comme inhibiteurs de la production et/ou i 25 de la libération ces médiateurs ananhvlactiaues tels eue la "slow : i * ' i · reacting substance" (ERS) dans le système péritonéal et pulmonaire5 sous l'effet d'une provocation par un ionophere ou un antigène.
Comme exemple préféré de composé ayant une activité antiallergique, on peut citer : (30 l'acide 4-benzylïcène-l,2,3,4-tétrahyarc-li“Cxo-llH-pyrido[2,1-b]- quinazoline-8-carboxylîque (code interne FCE 21273).
Le tableau I suivant montre par exemple l'inhibition . ^ in vitro obtenue avec le ccmoosé FCE 21273 de la production de SES
| à partir de cellules péritonéales de rat et ce broyât de poumons de I 35 cobaye.
/ *· i i iu
A
j TABLEAU I
i - . î -------- " g système FCE 21273 inhibition de 1s pro-
1 sensibilisé /ug/ml duction de SRS
cellules péritonéales de !rat 1 50 7.
5 broyât de poumon de cobaye 10 47 % y! ·" -....... i — i . . — μ. m i i — — ' ' | De plus les composés de l’invention sont efficaces i lu vivo par exemple dans l'inhibition du phénomène passif d'Arthus I inversé qui est un modèle ce réaction inflammatoire induite par un 10 complexe immunitaire amorcée par l'interaction d'un antigene et I d'un anticorps provoquant la formation d'un complexe immunitaire | * suivie d'une fixation du complément et d'une accumulation de leu- i I cocytes neutrophiles dans le site focal (D.K. Gemnell, J. Cottney *' et A.J. Lewis, Agents and Actions 9/1 page 107, 1979).
1 · 15 Par exemple dans le test ci-dessus effectué sur le | rat, le composé FCE 21273 provoque une inhibition d'environ 30 7» ; du phénomène passif d'Arthus inversé lorsqu'on l'administre par voie ?' orale à la dose de 100 tng/kg.
j I De .plus les composés de l'invention sont actifs f . 20 sur le système gastro-intestinal en particulier ils sont doués d'une activité sntiulcércgèr.e et antisécretoire et sont donc utiles en jf; · thérapeutique, par exemple pour la prévention et le traitement des .1 ulcères gastro-cuodénaux, par exemple duodénaux gastriques et oeso phagiens et pour inhiber la sécrétion d'.acide gastricue. L'activité = 25 antiulcérogène des composés ce 1'invention se manifeste par exemole par le fait qu'ils sont actifs dans le test d'inhibition ces ulcères de contrainte chez le rat selon la méthode de Bor.fils et coll. (Thérapie, 1960, 15, 1096 ; Jap. J. Fharmac. 1968, 18, 9). Le tableau II suivant montre par exemole la DE a^^oximative ce l'ac- 50 * - 30 tivité antiulcérogène chez le rat obtenue avec un des composés ce l'invention après administration craie.
/i 15 i ‘t
i TABLEAU II
ï î 1 . ____
Composé activité anti-ulcérogene acide 3-benzylidène-l,2,3,10-tétra-5 hydro-10-cxo-lOH-cyclopenta[d]- ~ ~~ mg/kg pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbo-xylicue
Le composé étudié à été administré per os une 10 heure avant l'immobilisation.
On utilise pour l'expérience six rats mSles Sprague-Uavley (100-120 g) à jeun depuis 24 heures : on utilise pour l'immobilisation un morceau de grillage fin souple et quatre heures après l’immobilisation, on sacrifie les rats, on prélève les 15 estomacs et on compte les lésions avec un microscope de dissection.
| Les composés de l'invention possèdent également
Iune activité antisécrétoire comme le montre le fait qu'après administration intraduodénale ils inhibent de façon efficace la sécré-| tion gastrique des rats selon la méthode de H. Shay et coll.
ί 20 (Gastroenter., 1945, 43, 5).
t Un des comnosés préférés de l’invention avant i | une activité antisécrétoire est par exemple l’acide 3-(2-méthyl-ben- j; . zvlidène)-l ,2,3 ,lO-tétranycro-lO-cxo-lOH-cycIopenta [d]pvrido[l ,2-a] ; pyrimidine-7-caxboxylique qui a une DE?„ approximative de 10 mg/kg è- * — | 25 dans le test ci-dessus chez le rat après administration intraduo- | , dénale. En raison de leur indice thérapeutique élevé, les composés <2e l’invention peuvent Être utilisés sans danser en médecine. Par exemple la toxicité aigué approximative (EL ) ces composé suivants Ôu ί, acide 3-henzylidene-l,2,3,10-tétrahydrc-lC— oxo-cyclopentaEdjpyrido- ' 30 [ls2-ajpyrimidine-7-carboxylique, acide 3-(2-méthylhenzylidène)- 1.2,3.10-téfcrchydro-10-cxc-10H-cyclcpente[c]pyrido[l,2-aIpyrimicire- 7-carboxyllque et 4-benzylidène-I,2,3,4-tétrahydro-ll-cxo-llH-pvrico-l [2,l-b]quinazoline-8-carboxylicue, chez la souris, déterminée par administration unique de doses croissantes et mesurée le septième f , jotr'anèsle jour du traitement, est supérieure à £03 mg/kg per os.
16 ί ιί Des valeurs analogues de la toxicité Dnt été établies pour les i ? '1 autres composés de l'invention.
i ί î| La posologie dépend de l'âge, du poids, de l'état î ~ j! du patient et de la voie d'administration ; par exemple la posologie ί j| -- 5 adoptée pour l'administration orale à l'homme adulte peut être ccnil prise entre environ 50 et environ 200 ng par dose une à cinq fois par jour. L'invention comprend des compositions pharmaceutioues i contenant un composé de l'invention en association avec un excipient !| - (qui peut être un support ou un diluant) acceptable en pharmacie.
i| 10 ' Les compositions pharmaceutiques contenant les 1 ^ composés de l'invention sont généralement préparées selon des pro- *! cédés classiques et on les administre sous une force pharmaceutique i | appropriée par exemple sous forme de solutions ou suspensions i g aqueuses ou huileuses, d*aérosols et de poudres, de comprimés, de si 15 pilules, de capsules de gélatine, de sirop, de gouttes, de suppo- 4 sitoires ou de crème ou de lotions pour l'usage local.
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Donc, pour l'administration orale, les composi-i „ tions pharmaceutiques contenant les composés de l’invention sont ;i de préférence des comprimés, des pilules ou des capsules de gélatine i I 20 qui contiennent la substance active avec des diluants tels que le f lactose, le dextrose, le saccharose, la mannitol, le sorbitol, la 1 cellulose ; des lubrifiants, par exemple la silice, le talc, l'acide $ ί * stéarique, le stéarate de magnésium ou de calcium et/ou des polyé- ·'! thyleneglycols ; ou qui peuvent également contenir des liants tels 'f ’ 25 que des amidons, la gélatine, la néthylcellulose, la carboxynechyl- * , cellulose, la gomme arabique, la gomme adragante, la polyvinyipyr- rolidone ; des agents de désintégration tels aue des amidons.
i ' - ’ l'acide alginique, des alginates, le glycolate d'amidon sodique ; des mélanges effervescents ; des colorants ; ces édulcorants ; des i? 30 agents mouillants tels que la lécithine, les polysorbates et les iaurylsulfates ; et en général des substances non toxiques et sans activité pharmacologique utilisées dans les compositions tfnar-msceutiques.
·: Ces préparations pharmaceutiques peuvent être 35 fabriquées de façon connues, par exemple par mélange, granulation façonnage en comprimés, drageificaticn ou revêtement avec une
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) 17
Pour le traitement de l'asthme allergique, on administre également les composés de l'invention par inhalation. Les compositions appropriées à cet emploi peuvent Etre constituées d'une suspension ou d'une solution de 1'ingrédient actif, de préfé-r, 5 rence sous forme d'un sel tel que le sel de sodium ou le sel de triéthanolamine ou de tris-(hydroxyméthyl)-aciinométhane3 dans l'eau, pour l'administration avec un nébuliseur classique.
Sinon les compositions peuvent Être constituées d'une suspension ou d’une solution de l'ingrédient actif dans un 10 propulseur liquifié classique tel que le dichlorodifluorométhane ou le dichlorotétrafluoroéthane pour l'administration au moyen i d'un récipient sous pression, par exemple d'un distributeur d'aéro sol, Lorsque le médicament n'est pas soluble dans le propulseur, il peut être nécessaire d'ajouter à la composition un cosolvant tel que 15 l'éthanol, le dipropylèneglycol, le nyristate d'isopropvle et/ou un agent tensio-actif pour mettre le médicament en suspension dans le milieu propulsif et de tels agents tensic-actifs peuvent être | l'un quelconque de ceux couramment utilisés à cet effet tels que j j les agents tensio-actifs non ioniques, par exemple la lécithine.
• 20 Les composés de l'invention peuvent également être administrés sous forme de poudres au moyen d'un insufflateur approprié et dans ce cas des poudres fines des ingrédients actifs peuvent être mélangées avec uns matière diluante telle que le lactose.
De plus les composés de l'invention peuvent i , 25 également être administrés par injection intradermique ou intravei neuse de façon classique.
1 En plus de 1'administration interne, les composés ; de l'invention peuvent être utiles dans ces compositions pour l’ap- » plication locale telles que des crèmes, des lotions ou des pâtes > 30 pour l'emploi dans des traitements dermatologiques.
Four ces compositions les ingrédients actifs peu-peuvent être mélangés avec des excipients oléagineux ou émulsifiants classiques.
L'invention est illustrée par les exemples non 35 limitatifs suivants.
’/ 18 j EXEMPLE 1 I On fait réagir 3,8 g de 2-anino-5~chloro-pyri- i •dîne avec 9,2 g de 2-oxo-cyclopentanecarboxylate d'éthyle en présence d'acide polyphosphorique (38 g, obtenu à partir de 18,1 g de 5 PO et 19,9 g d'H,PO. à 99 %) sous agitation à 100°C pendant 1 h. Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau glacée et on neutralise à pH 6 en utilisant de 1'hydroxyde de sodium à 35 %.
On filtre le précipité et on le cristallise 10 avec de l’acétate d'éthyle pour obtenir 3,5 g de 7-chloro-l,2,3,10-tétrahydro-cyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-10-Dne, F. 146-147°C, qu'on fait réagir avec 6,7 g de benzaldéhyde dans 140 ml de mêthanol en présence de 3,38 g de méthylate de sodium en agitant à la température de reflux pendant 68 h.
15 Après refroidissement, on sépare le précipité 1 par filtration, on lave avec de l'eau iusnu'à neutralité et on
* 3 J
fl I cristallise dans un mélange de chlorure de mâthylène/acêtone pour I obtenir 3,12 g de 3-benzylidène-7-chloro-l,2,3,10-têtrahydro- | I cyclopenta[d]pyrido[l,2-£]pyrimidine-l0-or.e, F. 212-213°C.
| 20 RMN (CF^COOD)S ppm : 3,40 (s large) (4E, protons cyclopropane C-l et I C-2), 7,39 (m) (6H protons phényle et méthine), 8,27 (d) (1H, tj l proton C-5), 8,50 (d.d) (1H, proton C-5), 9,47 (d) (1H, proton C-8).
| En opérant de façon analogue à partir des X , 2-anino-pyridines halogênées appropriées, on prépare les composés I 25 suivants : .*· 3-benzylic£ne-7-bromo-l,2,3,l0-têtrahycrc-cyclopenta[dlpyrido[l,2-aj·* pyrimidine-10, one, F. 225-226°C, | 3-benzylidène-5,7-dichlDro-l,2,3,lO-têtranydro-cyclopenta[d]pyridD- | [l,2-a]pyrimidine-10-one, F. 248-250°C et 30 3-benzylidsne-5,7-cibromD-l,2,3,lO-tâtrahydro-cyclopenta[d]pyrido“ I £l,2-a)pyrimidine-10-one.
j EXEMPLE 2 ,¾ On fait réagir 4 g ce 7-chIoro-l,2,3,10-tétra- hydro-cyclopenta[d]pyrico[l,2-a]pyrimicine-lC—one (préparée selon 35 l'exemple 1) avec 8,87 g de 3,4,5-triméthoxy-benzaldéhyde dans 160 ml de raéthanol en présence de 1,65 g de méthylate de sodium à la p température de reflux pendant 140 h. Après refroidissement, on sépare ; ' 19 i i ! le précipité par filtration, on lave à l'eau jusqu’à neutralité et on cristallise dans un nélange de chlorure de cêthylàne et de j . mêthanol pour obtenir 4,4 g de 7-chlorD-3-(3,4,5-fcriméthoxy-benzyli- I - dène)-l, 2,3,10-tétrahydro-cyclopanta[d]pyrido[l,2-a]pyriiaidine-l0*· ! 5 Dne, F. 222-223°C.
' R>iN (CDCl^) v ppo : 3,13 (s large) (4H, protons cyclopentan^, ! 3,95 (s large) (SH, -OCE^), 6,82 (s) (2H, protons phênyle), 7,42 (s ! large) (1H, =CH-), 7,58 (d) (2H,' protons C-5 et C-6), 9,02 (t) j (1Ή, proton C-8), j 10 En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants : ! _ 7-chlorD-3-(2-mêthoxy-benzylidène)-l,2,3,lO-têtrahydro-cyclopenta[d]- pyrido[l,2-a]pyrimiâine-l0-one, F. 236-237°C, 7-chloro-3-(3-méthoxy-benzylidène)-1,2,3,10-têtrahydro-cyclopenta[d]-15 pyrido[l,2-a]pyrimidine-10-one, F. 206-207°C, , 7-chloro-3-(4-raêthDxy-benzylidène)-l, 2,3, lO-têtrahydro-cyclopentafdj- pyrido[l,2-a]pyrimidine-l0-one, F. 257-258°C, , 7-chloro-3-(2,3-din3é thoxy-benzylidène)-l,2,3,10- têtrahydro-cyclopenta- ; . [d]pyrido£l,2-a]pyrimidine-10-one, F. 243-245°C, 20 7-chloro-3-(2,5-dinêthoxy-benzylidène)-l,2,3,lO-têtranydro-cyciopenta-i [d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-one, 7-chloro-3-(3,4-cimêthoxy-benzylidène)-1,2,3,10-tètrahydro-cyclopenta-[ d ] pyr ido [ 1,2 -a ] pyr inid ine -10 - one, 7-chloro-3-(3,4-uiêthylfenedioxy-benzylidène)-l,2,3,10-têtrahydro-cyclD-| 25 pentaTdjpyrido[l,2-a]pyrimidine-10-one, 7-chioro-3-(2,3,4-trinê£hoxy-benzylidène)-l,2,3,10-têtrahydro-cyclo-pen.taCd jpyrido[l,2-a]pyrimicine-10-one, F. 222-224°C, ^ 7-chlDro-3-(2-mêthyl-benzylidène)-l,2,3,lO-tétrahydro-cyclDpenta[d]* pyrido[l,2-a3pyrimidine-10-one, F. 261-262°C, !' 30 7“chloro-3-(4“saéthyl-benzylidène)-l,2s3,l0-têtrahycro-cyclcpenta[d j- pyrido[l,2-a]pyrimicine-10-Dne, F. 235-237°C, 7-chloro-3-(2-méthoxy-3-é thoxv-benzylidêne)-1,2,3,10-têtrahydro-, cyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-lC-ona, 7 -chloro-3-(2-ê thoxy-2 -nê t hcxy-ber.zyl idène )-1,2,3,10-té trahydro- ; 35 cyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-lO-one, S 7-bromo-3-(2,3-diméthoxy-benzyliQène)-l,2,3,lO-tétrahydrccyclopeata[d3- pyrido[l,2-a]pyrimidine-lO-Dr.e, 20 ί j ! ί'; . · - k ο 7-chloro-3-(2,3-diéthoxy-benzylidène)-l,2,3, 10-tétrahydro-cyclo“ Ι penta[d]pyrido[l,2-a]pyrinidine-lQ-one, I! 5,7-dichlDro-3“(2-Eèthoxy-3“êthoxy-fceazylidène)-l,2,3,lO-tÊtrahydro-
| -- cyclopenta[d]pyrido[lJ2-a]pyrimidine-10-oneJ
I 5 5 J7“dichloro-3-(2“êthoxy-3-Déthoxy-ben.zyliclne) -l,2j3# 10-têtrahydro- cyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyriEidine-10-one, 5,7-dichloro-3-(2,3-diméthoxy-benzylidène)-l,2,3,10-têtrahydrD~ cyclopen.ta[d]pyrido[lJ2-a]pyrimidine-10-one et 7-chlorD-3-(2,4-dinêthoxy-benzylidène)-l, 2,3,10-têtrahydro-cyclopenta- I 10 [d3pyrido[l,2-a]pyrimidine-lO-one.
ï i EXE>1PLE 3 j On fait réagir 3,5 g de 7-chloro-l,2,3,10-têtra- jj hydro-cyclopenta[d]pyrido[l,2-a3pyrimidine-lO-one préparée selon a ί l'exemple 1 avec 3,4 g de 2-chlorobenzaldêhyde dans 150 ml de nétha- I 15 nol en présence de 1,73 g de mêthylate de sodium en agitant à la jj température de reflux pendant 36 h.
i Après refroidissement, on sépare le précipité j - par filtration, on lave avec de l'eau jusqu'à neutralité et on cris- 1 tallise dans le chloroforme oour obtenir 3 g de 7-chloro-3-(2-chloro' s j 20 benzylidène)-l,2,3,I0-têtrahydro-cyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimi- cine-10-one, F. 249-250°C.
RMi (CF^COQD) t ppm : 3,34 Cs) (4H, protons C-l et C-2), 7,45 (m) r: (3H, protons phényle 3, 4 et 5), 7,70 (m) (1H, proton phênyle 6), 7,91 (η) (1H, =CH-), 8,25 Cd) (1H, proton C-5), 8,50 Cd.d). (lïï, 25 proton C-6), 9,48 (d) (lH, proton C-8).
En opérant de façon analogue par réaction de l,2,3,lO-têtrahydro-cyclopenta[d]pyrido[l,2-£]pyrimidines halogénêes appropriées avec des benzaldéhydes substitués appropriés, on prépare les composés suivants : 30 7-chloro-3-(3-chlDro-benzylidene)-l,2,3,10-têtrahydro-cyclopenta[d]-j pyrido[l,2-a]pyrinïdine-10-one, F. 27C-272°C, 7-chiorc-3*-(4-chloro-benzylidene)-1.2,3,lO-tStrahydro-cyclop£nt2[d]-pyrido[l,2-a]pyrimicine-10-one, F. 255-256cC.
r, Ο 1 - Λ.
7-chloro-3-(2,6“dichlDro-henzylidène)-1,2,3,10-têtrahydro-cydopenta- [d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-10-one, F. 234-236°C, 7-chloro-3-(2,4-dichloro-benzylidène)-l,2j3,10-têtrahydro-cyclopenta- [d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-10-Dne, F. 29S-30Q°C, 5 7-ch loTO“3-(3,4-dichloro-benzylidène)-l,2,3,10-têtrahydrD-cyclopenta-! -, [d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-10-one, F. 279-280eC, 7-bromo-3-(2-chloro-benzylidène)-1,2,3,lO-tetrahydro-cyclopenta£d]-pyrido[l,2-a]pyrimidine-10-one, i 7-brDffiD-3-(3~chloro-benzylidène)-l,2,3, lC-têtrahydro-cyclopenta[d]- 10 pyridD[l32-a]pyrinidine-10-one} 7-bronio-3-(4~chloro-benzylidène)-l3 2,3, lO-têtrahydro-cyclopentafd]-; pyrido[13 2-a]pyrimidine-10-one3 : 7-brDmD-3-(2,6-dichlDrc-benzyliâène)-l,2,3,10-têtrabydro-cyclopenta- [d]pyrid o[1,2-a]pyrimidine-10-one3 F. 233-234°C, 15 7-brDmo“3-(2,4-dichloro-benzylidène)-l,2,3,10-têtrahydrD-cyclopenta- [d]pyrid o[13 2-a]pyrimidine-10-one, 5.7- dichlDro-3“(2, 6“dichlorD-benzylidène)-l,2,3,10-têtrshydro-cyclD-penta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-l0-one, F. 164-166°C3 5.7- dichloro-3-(2-chloro-benzylidène)-l, 2,3,lO-tetrabydro-cyclopenta- \ 20 [d]pyrido[132-a]pyrimidine-10-one, :¾ 5i7-dichlorD-3-(3-chlorD-benzylxdène)-l,2,3,lO-tétrahydro-cyclopenta- [d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-one, 5.7- dichloro“3“C4-chloro-benzylidène)-l,2,3,lO-têtrahydro-cyclopenta-[d]pyrido!l,2-s]pyrimidine-10-one, 25 7-cblorD-3-(4-fluoro-benzylidene)-l,2,3,10-tétrahydro-cyclopenta[d]- " . pyridü!1,2-a]pyrimidine-10-one, 7-brDmo-3-Î4-fIuoro-benzylidèrie)-l,2,3,lG-tetrabycrD-cyclopenta[d]-pyridd[1,2-a]pyrimidine-10-one, ; , 5j7-dichloro-3-(4-flucro-benzylidène)-l,2,3,lO-têtrabydro-cycIopenta- 30 [d]pyridD[l,2-a]pyrimidine-lO-Dn£, 5 7-QibrDno-3-(4-flaDro-benzylidène)-l,2,3,10-têtrshydrD-cyclopenta[d]-pyrido[l,2-a]pyrimicine-10-one, 7-chlorD-3-(4“K,N-dimethylan:ino-benzylld£r.e)-l, 2.3, lO-tétrabydro-cyclo-penta[c]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-cne, 35 7-bron3-3-(4-K,N-Gimêthylamlno-benzylid£ne)-l,2,3,10-têtrahydrc- cyelDpenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-lO-one, et 5.7- dichlorD-3-(4-K,K-Gir.é thylamino-benzylidène>-l,2,3,IG-têtrshydro- / r-vr' '-.r-Rntaf dlcvridc[i.2-23nvrimidine-l-C—nne.
! ! I - 22 % EXEMPLE 4
On fait réagir 3,3 g de 1,2,3,10-têtrahydro-lO-oxD-cyclDpenta[d]pyrido[l,2-a]pyrinidine-7-carboxylate de méthyle, F. 153-154°C, avec 5,52 g de 3-mêthoxybenzaldêhyde dans 145 cl ce : ^ 5 mêthanol en présence de 2,97 g de méthylate de sodium en agitant à la température de reflux pendant 144 h. Après refroidissement, on sépare le précipité par filtration et on traite avec de l’acide formique, puis avec de l'eau : on récupère le composé brut par filtration, on le lave avec de l'eau jusqu'à neutralité et on cristal-10 lise dans un mélange de chlorure de méthylène et de mêthanol pour obtenir 2,73 g d'acide 3-(3-nSthoxy-benzylicene)-l,2,3,10-tëtra-; hydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, F. 310-312°C.
RMN (CF^COOD) £ ρρα : 3,42 (large) (4h, protons cyclopentane), 15 4,11 (s) (3H, OCH3), 7,2-7,6 (b) (4K, protons phênyle), 7,61 (large) (1H, =CH-), 8,41 (d) (1H, proton C-5), 9,11 (d.d) (1H, proton C-6), 110,20 (d) (1K, proton C-8).
En opérant de façon analogue, on prépare les ij composés suivants : | 20 acide 3-(2-mèthoxy-benzylidène)-l,2,3,10-tétrahydro-lO-oxo-cyclopenta- ! [d]pyridori,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, F. 322-324°C, I acide 3-(4-mèthoxy-benzylidène)-l,2,3,10-tètrahydro-lO-oxo-cyclopenta- î [d]pyrido[l,2-a]pyrinidine-7-carboxylique, F. 368-370°_C, | acide 3-(2-êthoxy-benzylidène)-l,2,3,lO-tétrahydrD-lO-oxo-cyclopenta- ! , 25 (a]pyrido[l,2-a]pyriaidin£-7-carboxylique, acide 3-(2,3-dimèthoxy-benzylidènE)-l.2,3,10-têtrahydro-lO-cxo-cyclDpenta[d]pyrico[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, F. 309-3ll°C, acide 3-(3-êthoxy-benzylidène)-l,2,3,lO-têtrahydro-lG-oxD-cyclopenta- i a I [d]pyridD[l,2-a]p2vrimidine-7-carbcxylique, F. 328-332°C, •^ 30 acide 3-(2,5-diméthcxy-benzylidène)-l,2,3,10-tétrahydro-lQ-oxo- Îcyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique et acide 3-(3,4-dimêtn oxy-benzy1icenε)2,3,10-tétrahvcro-lO-oxo-cvclo- penta[d]pyrido[l,2-a]pyrimicine-7-carboxylique.
i EXEMPLE 5 i ' Î35 On fait réagir 5 g de 1,2,3,10-tétrahydro-lO- , oxo-cyclbpenta[d]pyridD[l,2-a1pyrimidine-7-carboxylate de méthyle ! 23 j F. 153-154eC, dans 300 ml de mêthanol contenant 6,45 g de méthylate À :j de sodium avec 10,9 g de benzaldéhyde, en agitant à la température \i de reflux pendant 96 h. Après refroidissement et concentration sous Γ-! vide à un faible volume, en sépare le orécipitê par filtration et 5 on 1ε traite avec de l'acide acétique puis avec de l'eau ; on ré eu- ,ij père le produit brut par filtration on lave à l'eau jusqu'à neutra-
•I
il litê et on cristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et de || mêthanol puis dans le dioxanne pour obtenir 3,25 g d'acide 3-benzyli- j| dène-1,2,3,lO-tétrahydro-10-oxo“cyclopenta[d]pyrido[l,2-ajpyrimidine-7- i| ' 10 carboxylique, F. 309”310°C.
:f EM (CF^COOD) ® ppm : 3,44 (m) (4H, protons cyclopentane), 7,68 (a) (6H, protons =CK- et phênyle), 8,44 (d) (1K, proton C-5), 9,15 (d.d) , (1H, proton C-6), 10,23 (d) (1H, proton C-8).
•îi i: En opérant ce façon analogue, on prépare les • i . 15 composés suivants : ; î; acide 3-(3-raêthyl-benzylidène)-l,2,3,10-têtrahydro-lO-oxD-cyclopenta- tdjpyridotljZ-ajpyriniGine-l-carboxylicue, acide 3-(4-nêthyl-benzyliôène)-l,2,3,lO-tétrafcydro-lC-oxo-cyclopenta-[d]pyrido[1,2-ajpyrimidine-7-carboxylique, - 20 acide 3-(2,5-diméthyl-benzylidène)-l,2,3,lO-têtrahydro-lO-oxo-cyclo- ·* penta[d]pyriâo[l,2-a]pyrimiàine-7-carboxylique, acide 3-(2,4-dinéthyl-benzylidène)-l,2,3,10-têtrahydro-l0-oxo-cyclo-pen ta [d]pyridD[l,2-a]pyriniidine-7-carboxylique, acide 3-(4-fluoro-benzylidène)-l,2,3,lü-têtrahydro-10-oxD-cyclDpenta[d]-25 pyrido[l,2-ajpyrimidine-7-carboxylique, acide 3-(3-chloro-benzylidène)-l,2,3,lG-tétrahydro-10-oxo-cyclopenta[dj-|>! " pyrido[l,2-s]pyrimidine-7-carboxylique, F. 31S-320°C, 1¾ acide 3-(2-nèthyl-benzylidène)-l,2,3,10-tétrahydro-10-oxo-cyclopenta- ! [d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, F. 300-302°C, 30 acide 3-(2,5-dichlDrD-benzylidène)-l,2,3,10-tétrahycrD-10-oxD-cyclo- penta[d]pyrido[l,2-a]pyrind.dine-7-csrbcxylique, F. 292-295°C, acide 3-(2,4-dichloro-benzylidène)-l,2.3, IG-têtrabycro-lO-oxo-cyclc-pen ta[d]pyrido[l,2-a]pyri mid ine-7-carboxy1le us, acide 3-(3,4-dicbloro-benzylidene}-l,2.3,10-fcêtrahydro-10-oxc-cyclo-35 penta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, acide 3-(4-N,ïî-dimêthyl£cinD-benzy!idène)-l,2,3,lô-têtrahydrD-iO-exo-cy dopen ta [ d 3pyrido[1,2-a j pyr imid ine-7 - ca rb oxy1icue, F. 230-340*c, acide 3-(2-chloro-benzyl10606)-1,2,3,lO-tètrahydro-lQ-oxo-cyclopenta- [d]pyrido[1}2-a]pyrjmidine-7-carboxylicue.
• EXEMPLE 6 24
On fait réagir 3,12 g d'acide 1,2,3,lO-têtrahycro-5 lO-oxo-cyclopenta[d] pyrido [l,2-a]pyrinicine-7-carboxylicue dans 55 ni de nêthanol contenant 2,9 g de nêthylate de sodium avec 4,S6 g de 2-néthylbenzalcêhyde sous agitation à la température de reflux pendant 144 h. Après refroidissement et concentration sous vide à un faible volume, on sépare le précipité par filtration et on 10 traite avec de l'acide acétique puis avec de l'eau ; on récupère le composé brut par filtration, on lave à l'eau jusqu'à neutralité et on cristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et de mêthanol puis dans le diüxanne pour obtenir 1,9 g d’acide 3-(2-méthyl-benzylidène)-1,2,3,10-têtrahydro-l0-oxo-cyclopenta[d]pyri“ 15 do[l,2-a]pyriinidine-7-carboxylique, F. 300-302°C.
BMH (CF3COOD) 6 ppm : 2,49 (s) (3H, -CH^), 3,36 (s) (4H, protons cyclopentane), 7,42 (m) (3H, protons phênyle), 7,64 (m) (1H, proton phênyle), 7,81 (s large) (1H, =CK-), 8,40 (d) (1H, proton C-5), 9,11 (d.d) (1H, proton C-6), 10,23 (d) (lH, proton C-8).
20 En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants : acide 3-(4-êthoxy-benzylicène)-l,2,3,lO-têtrahydrD-lO-DXD-cyclopenta-[d]pyrido[l,2-a]pyriaidine-7-carboxylique, acide 3-(3,4-mêthyièneàioxy-benzylIâ&ne)-l,2,3,10-tètrahydro-lO-oxo-25 cyclopenta[d]pyrido[l,2-E]pyrimidine-7-carbDxylique et ’ acide 3-(2,3,4-triméthoxy-benzylidène)-l,2,3,l0-tétrahyérc-10-oxc- cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylicue.
EXEMPLE 7
On chauffe 2,7 g d'acice 3-(3-êthc:-:y-bensylidène)-l,£-30 3,lO-têtrahydrD-lO-oxo-cyclopenta[d]pyrico[l,2-a]pyrimidine-7-c£rboxy-liqu^ préparé selon l'exemple 4, avec 54 ml d'acide chlorhydrique à 37 7c dans 54 ml d'acide acétique en agitant à la température de reflux pendant 20 h. Après refroidissement, on sépare le orêcipitê par filtration, on lave à l'eau puis on traire avec de l'acétate de 35 sodium aqueux sous agitation : par filtration et cristallisation du précipité dans le diméthylformamide, on obtient 1,85 g d'acide 3-(3-/ hydroxy-benzvlicène)-1,2,3,lO-tétrahycro-lO-oxo-cyclcpenta[â]pyrido- ; 25 j. [l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, F. ^3206C.
i EXEMPLE 8 j On fait réagir 5 g ce 7-nêthyl-l,2,3,10-têtrahydro- ! cyclopenta[d.]pyrido[l,2-a]pyriniidine-l0-oue avec 13,2 g de benzal- 5 déhyde dans 200 ml de nêthanol en présence de 6,8 g de nêthylate de sodium à la température de reflux pendant 96 h. Après refroidissement j.
1 et concentration sous vide à un faible volume, du filtre le précipité i j et Dn le lave avec de l'eau jusqu'à neutralité ; par cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de nêthanol, du- obtient 10 la 3-benzylidène-7-mëthyl-l,2,3,lO-tëtrahydro-cyclopentaCdjpyrido-tl^-ajpyriniidine-lO-one, F. 197-199°C.
RMN (CDC13) $ ppm : 2,45 (s) (3H, CH3), 3,10 (s large) (4H, protons C-l et C-2), 7,2-7,7 (m) (SH, protons =3H-, C-5, C-6 et phênyle), J· ‘ 8,80 (s large) (1H, proton C-8).
15 En opérant de façon analogue, on prépare les composés il suivants : | · 3-(3-oêthoxy-benzylidène)-7-nêthyl-l}2,3,lO-têtrahydro-cyclopenfca[d]- j pyrido[l,2-a]pyrimidine-10-one, | ‘ 3-(2-néthoxy-benzylidène)-7-néthyl-l,2,3,lO-têtrahydro-cyclopenta[d]- ί 20 pyrido[l,2-a]pyrimidine-10-one, j 3-(4-mêthoxy-benzylidène)-7-iriêthyl-l,2,3,10-tÊtrabydro-cyclopenta[â]- pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-one, i< 3-(2,6-dichloro-benzylidène)-7~mêthvl-l,2,3,l0-têtrahyàro-cyclDpenta-| [djpyrido[l,2-ajpyrimidine-l0-oae, F. 210-2il°C, ! . 25 3-(2-méthyl-beiizylicène)-7-aêthyl-l,2,3,lO-tétrahydro-cyclDpanta[d]- : pyr id o[1,2-a]pyr imid ine-10-one ; ' 3 -(3-mé thyl-benzylicène)-7-né thy1-1,2,3,10-tétrahycrc-cyclopenta[d]- pyrido[l,2-a]pyrimidine-l0-one et S-CA-mêthyl-benzvlidèney-y-méthv·5-1 ? ~ lO-têtrabvdro-cvclopentafcl- •7 - ; — 3 3 ' " * - 30 pyridü[l,2-a]pyrimidine-l0-cne.
EXEMPLE 9
On fait réagir 4 g de 5-mêthoxy-l,2,3,10-têtrahydro-cyclopenta[d]pyrLdo[l,2-a]pyrimicine-10-cne, F. 212-214cC, avec 8 g de benzaldéhyde dans 150 ml de méthancl en présence de 4 g de nêthylate 35 de sodium à la température de reflux pendant 150 h. Après refroidissement et concentration sous vide à un faible volume, on filtre le fj précipité et on le lave avec de lseau jusqu'à neutralité : par cris- \ 26 ï * il a s tallisation dans le dioxanne, on obtient 2,5 g de 3-benzylidène-5-mêthoxy-l,2,3,10-tétrahydrD-cyclopenta[à]pyrido[l,2-a]pyrimidine-l0-: one, F. 229-230°C.
RMN (DMSO Ö6) § ppm : 3,26 Cs large) (4K, protons C-l et 02), ' 5 4,20 Cs) (3H, OCHg), 7,5-7,9 Ce) (SH, protons =CH, G-6, C-7 et phényle 8,90 (d.d) C1H, proton 08).
En opérant de façon analogue, on prépare les composés i >i suivants : 3-(2-chlorobenzylidène)-5-néthoxy-l,2,3,10-tétrahvdro-cyclopenta[d]-10 pyrido[l,2-a]pyrimidine-lO-one et 3-C2,6-dichlorobenzylidène)-5-méthoxy-l,2,3,10-tétrahydro-cyclo-penta[d)pyrido[l,2-a]pyrimidine-lO-one, F. 247-248°C.
EXEMPLE 10 I On fait réagir 1,8 g d'iodure de trimêthyl-sulfoxonium
Ai 15 avec 0,39 g d’hydrure de sodium à 50 % dans 30 ml de diméthylforma- I mide en agitant à la température ordinaire pendant 60 min puis on | ajoute une solution de 2,49 g de 3-benzylidène-l,2,3,10-tétrahydro- I . lO-oxD-cyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylate de méthyle, | g F. 248-250°C, dans 30 ml de diméthylformamide. On laisse le mélange I 20 réagir à la température ordinaire pendant 1 h puis on le dilue avec | de l’eau glacée et on neutralise avec de l’acide acétique. On sépare ïi | le précipité par filtration et on lave à l’eau pour obtenir 2,55 g | de 3-benzylidène-7,8-mêthylène-l,2,3,10-têtrahydro-lO-Dxo-cyclD- | penta[d]pyrido[l,2-a]pyriniâine-7-carbDxylate de méthyle, F. 1S5-1S70! !; 25 qu’on traite avec 90 ml d'hydroxyde ce potassium à 0,5 % en solution â, dans l’éthanol à 95 % à la température ce reflux pendant 15 min.
Après refroidissement, on acidifie le mélange réactionnel avec de j * l'acide acétique et on dilue avec de l'eau : on sépare le préci pité par filtration, Dn lave à l'eau jusqu'à neutralité et ou I 30 cristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et de nêthanol f pour obtenir 1,8 g d'acide 3-benzylidène-7,8-méthyiene-l,2,3,10- * têtrahydro-lO-oxo-cyclc-pent£Ld]pyrid o[l,2-a]pyrir.icin£-7-c£rbcxy- lique, F. 230-240cC, décomposition.
* XKX (CF3C00D) B ppm : 1,19 Ct) (1H, proton 7,8-méthylène), 2,9î (d.d) | 35 ClH, proton 7,8-mêthylène), 3,32 (s large) (4E, protons cyclcpentane) i / 3,51 (d.d) (1H, proton C-S), 7,01 (d) (1K. proton C-5), 7,45 C^Û //Λ ' j I - 27 (1H, =CK-), 7,58 (s large) (5H, protons phényle), 8,26 Cd) (1H, | proton C-6).
1 En Dpérant de façon analogue, on prépare les composés suivants ï ; acide 3-(2-Dêthyl-benzylidène)-7,8-néthylène-l,2,3,10-tétrahydro-10- > ^ 5 oxo-cyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyriniàins-7-carboxylicue, F. 254-256°C, ; acide 3-(2-QêthDxy-benzylidène)-7,8-néthylène-l,2,3,10-tÊtrahydro- 10-oxD-cyclDpenta[d)pyrido[l,2-a]pyricicine-7-carbDxyliçue, j acide 3-(3-méthoxy-benzylidène)-7,8-nêthylène-l,2,3,10-tétrahycro-10-
Dxo-cyclopenta[d)pyrido[l,2-a]pyrinidine--7-carboxylxque, 10 acide 3-(4-méthoxy-benzylidène)-7,8-nêthjTlêne-l,2,3,lO-têtrahyarD~lO-· | cyclopenta[d]pyrido[l,2-a3pyrimidine-7-carboxylique, : acide 3-(2,3-dinéthcxy-benzylidène)-7,8-néthylène-1,2,3,10-tétrahydro- 10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyriraidine-7-carboxylique, acide 3-(4-fluoro-benzylidène)-7,8-néthylène-l,2,3,10-têtrahydro-10-15 oxD-cyclopenta[d3pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, acide 3-(3-nêthyl-benzylidène)-7,8-néthylène-l,2,3,10-tétrahycro-10-Dxo-cyclopenta[d]pyrico[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, J acide 3“(4-nêthyl-benzylidène)-7,8-néthylène-l,2,3,10-têtrahydro-l0-
Dxo-cyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique et 20 acide 3 -( 2-ê thoxy-benzylidène )-7,8-mê thylène-1,2,3,10-té trahydro-10-oxo-cyclopenta[d3pyrîdo[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique. j EXEMPLE 11 i On met en suspension 3,2 g d’acide 3-benzylidène- ! 1,2,3,lO-tétrahydro-lô-oxn-cyclopenta[d]pyrido[lJ2-a3pyriaidine-7- • , 25 carbcxylique dans 70 ni de cxcxanne et 30 ni de têtrahydrefyranns. et on fait réagir avec 4,55 g de chlorocarbouate d’éthyle en présence de 4,05 g de triéthylanine en agitant à 15°C pendant 2 h. On traite | > ensuite le né lange réactionnel avec 200 ni de dicxanne saturé d’annoniac gazeux pendant 30 nin sous agitation. Après dilution avec de l’eau 30 glacée et neutralisation avec de l’acide chlorhydrique, on sépare le précipité par filtration et on le purifie par lavage avec du dinêthyl-fornanide pour obtenir 2,52 g de 3-benzylidène-l,2,3-l0-têtrahycro-lC— oxo-cyclcpenta[d]pyrido[l;2-s]pyrir:.icine-7-carbo:-:aniice. F. 35C—357cC.
RMN (CF3COQD) l ppn : 3,40 (s large) (4K, protons C-l et C-2), 7,60 (n) 35 (6H, protons -CH- et phênyle), 8,42 (d) (1E, proton C-5), 9,03 (d.d) (1H, proton C-6), 10,09 (d) ClH, proton C-8).
28 I EXEMPLE 12 I On fait réagir 1,9 g de 3-benzylidène-l,2,3,lO-têtra- I hydro-10-DXD-cyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyriniidine-7-csrboxacide avec S 2,28 g de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 80 ml de diméthyl- I 5 formamide en présence de 2 ml de pyridine sous agitation à la tampé- I rature ordinaire pendant 24 h. On dilue avec de l’eau glacée pour '1 obtenir un précipité qu’on filtre et qu’on cristallise avec un mélange - ï ; de chlorure de céthylène et d’éther isopropylique pour obtenir 1,25 g de 3-benzylidène-7-cyano-l,2,3,I0-tetrahydro-cyclopenta[d3pyrido£l,2-10 a]pyrimidine-lO-one, F. 285-287°C.
ÎRlEï (CF-G0OD/CDC1 )h ppm : 3,34 (s large) (4Ή, protons C-l et 02), ! J 3 ! 7,52 (s large) (6H, protons =CH- et phënyle), 8,45 (m) (2H, protons | C-5 et C-6), 9,76 (s large) (lH, proton C-8).
1 EXEMPLE 13 I 15 On fait réagir 1 g d'acide 3-benzylidène-l,2,3,10- ’l | tötrahydro-lO-oxo-cyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxy- | lique avec 3,75 g d'iodure d'éthyle et 3,3 g de carbonate de potas- I o sium anhydre dans 10 ml de dinéthylformamide sous agitation à 100°C i pendant 72 h. Après refroidissement et dilution avec de l'eau glacée, I 20 on sépare le précipité par filtration et on le lave à l'eau jusqu'à ! neutralité : on obtient 0,9 g de 3-benzylidène-l,2,3,lD-têtrahydro-10- | oxo-cyclopenta[dlpyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylate d’éthyle, I F. 225-227°C.
Ü En opérant de façon analogue, on prépare les composés ! J 25 suivants : ' 3-C2-méthoxy-benzylidène)-1,2,3,10-têtrahydro-l0-oxo-cyclopenta[d]- iï * pyrido[l,2-a]pyrîmïdine-7-carbcxyIate d'éthyle, î|4-(3-méthoxy-benzylidène)-l,2,3,10-têtrahydro-10-oxD-cyclopenta[d]- ! £ Λ * pyrido[l,2-£]pyrimidine-7-carboxylate d'éthyle, 30 3-(2,3-diméthoxy-benzylidène)-l, 2,3, lO-tätrahydrc-lO-oxo-cyclspenta-[d3pyrido[l,2-a]pyriiaidine-7-carboxylate d'éthyle, ·: 3-(A“fluoro-benzylidène)-l,2,3, lO-tétrahydro-lO-oxo-cyclopenta[d]- pyriào[l,2-ajpyrinidine-7“carboxylate d'éthyle, 3-benzylidène-7,S-mêthylène-l,2,3,10-têtrahydro-iO-oxD-cyclopents[d]“ 35 pyrido[l,2-a]pyriiriidine-7-carboxylate d'éthyle, ! ï, 3-(4-mêthoxy-benzylidène)-1,2,3,10-têtr£hydro-l0-axo~cyclopenta[d]- / ^ pyrico[l,2-a]pyriEiiGine-7-CErhGxyIate d'éthyle et 3-(2-oêthyl-benzylidène)-l,2,3,10-têtrahydro-X0-oxD-cyclopenta[d]- pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylate d'éthyle.
EXEMPLE 14 29 : On traite l’acide 3-benzylidène-l,2,3, 10-têtrahydro- ?; 5 10-oxo-cyclopenta[dlpyrido[l,2-a]pyriEidine-7-carboxylique avec la Î quantité stoechiométrique de cêthylate de sodium dans le cêthanol à 60°C pendant 10 min.
I Après concentration sous vide à un faible volume, on sépare le précipité par filtration et on le lave avec une petite 10 quantité de méthanol froid puis d’hexane : on obtient le 3-benzyli-| dène-1,2,3,lO-têtrahydro-lO-Qxo-cyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrini“ I dine-7-carboxylate de sodium, F.>300eC.
I _ En opérant de façon analogue, on prépare les ; composés suivants :
H
15 3-(2-méthoxy-benzylidène)-l,2,3,10-têtrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-;i pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylate de sodium, 1 ’ 3-(3-mêthoxy-benzyliàène)-l,2,3,10-tétrahydrD-lC—oxo-cyclopenta[d]- pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylate de sodium, î 3 ~(4-mé thoxy-benzylidène )-1,2,3,10-té trahydro -10-oxo-cyclopenta [d] - '( A· | 20 pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylate de sodium, 3-(4-fluorc-benzylidène)-l,2,3,I0-tètrahydro-l0-oxo-cyclopenta[d3-pyxido[l,2-a]pyrimiâine-7“carboxylate de sodium, 3-benzylidène-7,8-néthylène-l,2,3,10-tétrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylate de sodium, 25 3-(2-mÊthyl-benzylidène)-l,2,3,10-têtrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylate de sodium et ^ 3-(2,3-diméthoxy-benzylidène)-l,2,3,I0-têtrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]- i| 5 pyridD[l,2-â]pyrimicine-7-carbDxyIate de sodium.
EXEMPLE 15 30 On fait réagir 9 g de l,2,3,4-têtr2hydro-ll-oxo-llE- pyrido[2,l-b]quinazoline-S-carboxylate de méthyle, ?. 123-124°C, avec 11 g de benzaldéhyde dans 250 ml de méthanol en présence de 7,3 g de mëthylate de sodium sous agitation à la température de reflux pendant 14G h. Après refroidissement, on concentre la solu-35 tion sous vide à un faible volume : on sépare le précipité par filtration et on lave avec un peu de méthanol puis on dissout dans l'eau. f: ί 30 L'acidification avec l'acide acétique forme un précipité qu’on sépare par filtration, qu’on lave à l’eau et qu'on } dissout dans l’acétone : par traitement avec une quantité stoechio- | métrique d’acide chlorhydrique è 37 %, on forme le chlorhydrate de 5 5 l'acide 4-benzylidène-l,2,3,4-tétrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]- jj quinazoline-8-carboxylique peu soluble, F. y 300°C, qu’on récupère
Ipar filtration et qu'on lave abondamment avec ce l'acétone.
On traite avec du carbonate de potassium aqueux pour obtenir le composé libre qu’on cristallise avec un mélange de 10 chlorure de méthylène et de nêthanol pour obtenir 2,9 g d'acide 4-benzylidène-l,2,3,4-têtrah ydro-ll-oxo-llK-pyrido[2, l-b]quinazo-line-8-carboxylique, F. 261-263°C.
I RMK (CF-COÖD) à ppm : 2,10 (m) (2H, protons C-2), 3,06 (m) (4H, i 3 protons C-l et C-3), 7,55 (s large) (5H, protons phényle), 7,76 (s 15 large) (1H, =CH-), 8,39 (d) (1K, proton C-6), 9,06 (dd) (1H, proton 'i 1 C-7), 10,13 (d) (1H, proton C-9).
I · EXEMPLE 16 jj On fait réagir 2,5 g ce 1,2,3,4-têtrahydro-ll-oxo- llH-pyrido[2, l-b]quïnazoline-8-carboxylate de méthyle avec 2, 6 g de ί 20 2-mêthoxy-benzaldêhyde dans 75 ml de tert-butanol en présence de î| 'ί 4,3 g de tert-butylate de potassium sous agitation 4 la température jj de reflux pendant 8 h. Après refroidissement, on concentre la solu tion sous vide à un faible volume, on sépare le précipité par fil“ * tration, on le lave avec un peu de méthanol puis on le dissout dans 25 ce l'eau contenant du bicarbonate ce sodium : on acidifie la solu tion à pK 4 avec de l'acide chlorhydrique à 23 % et on sépare par * filtration le précipité qu'on lave à l'eau jusqu'à neutralité. Par -ïl ’l i cristallisation dans l’acétone, on obtient 1,1 g c'acide 4-(2-mêthoxy- "Il » benzylidèae)-l,2,3,4-tâtrahycrD-ll-oxc-ilK-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-30 carboxylique, F. 300°C (décomposition./.
RMS (CDCl^-CF^COOD) § pps : 1,93 (m) (2H, protons C-2), 2,84 (m) (4H, protons C-l et C-3), 3,81 (ε) (3E, -OCE,). 6,80-7,50 (m) (4H, protons phéryle>f 7,70 (s large) (1H, ®CH-), 8,17 (c) (1E, proton C-6), 8,69 (dd) (1K, proton C-7). 9,73 (d) (1H, proton C-9).
M
/ EXEMPLE 17 31 i En opérant selon les exenoles 15 et 16. on préoare î les composés suivants : j acide 4-(3-mêthyl-benzylidène)-l,2,3,4-tètrahycrD-ll-oxo-llK-pyr:LGD- j 5 [2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, F. 281-284°C, 1 [| _ acide 4-(4-3êthyl-benzylidène)-l,2,3,4-têtrshydro-ll-DXO-llK-pyridc- ;j [2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, 'J acide 4-(2-mêthyl-benzylicène)-l,2,3,4-têtrahydro-ll-DXD-llH-pyrido- I ^ J £2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, F. 295-300°C, décomposition,
‘ I
!I 10 acide 4-(3-inêthoxy-benzylidène)-l,2,3,4-têtrahydro-ll-oxo-llH“pyrido“ j £2,l“b]quinazoline-S-carboxylique, F. 239~243°C,
J
j" acide 4-(4-méthoxy-benzylidene)-1,2,3,4-têtrabydro-ll-oxo-lln-pyrido- j| £2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, F. 263-267°C, J acide 4-(2-êthoxy-benzylidène)-l,2,3,4-têtrahydro-ll-oxo-llH-pyrido- 15 £2,l-blquinazoline-8-carboxylique, F. 269~271°C, acide 4-(3-éthoxy-benzylidene)-1,2,3,4-têtrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-\ £2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, F. 257-260°C, j acide 4-(4-êthoxybenzylidène)-l,2,3,4-têtrahydrD-ll-oxo-llK-pyrido- [2,l-blquinazoline-S-carboxylique, p. 285-288°C, 20 acide 4-(2,5-dînéthyl-beazylidène)-l,2,3,4-têtrahydro-ll-oxD-llH- _ pyrido£2, l-b]quinazoline-S-carboxylique, p# 225-227eC, • acide 4-(2,3-dirxÊthoxy-benzylidène)-l,2J3,4-tétrahydro“ll-oxo-llH-pyrido£2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, F. 280-285°C, décomposition, acide 4-(2,5-cimêthoxy-benzylidène)-l,2J3,4-têtrahydrD-ll-DXo-llH-25 pyrido£2,1-bjquinazoline-S-carboxylique, F. 265-268°C, acide 4-(3, i-cimê thoxy-benzylidene )-1,2.3,4-té trabydro-ll-oxo-HK-il - pyrido£2,l-b3quinazoline-S-carboxylique, F. 266-268°C, ; acide 4-(3,4-néthylenedioxy-benzylidène)-1,2,3,4-têtrahydro-ll-cxo"llH- pvrido£2,l-bjquinazoline-S-carboxylique, F. 294-297°C, 30 acide 4-(4-fluDro-benzylidène}-l,2,3,4-têtrEhydro-il-oxD-llH-pyrido-
£2,l-b]cuin£zoline-S-carbcxylique, F. 270-274°C
acide 4-(2-chloro-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahyoro-ll-oxo-llE-pyridD-£2,l-b]quinazoline~8-carboxyliçue, F, 245-247°C
acide 4-(3-chloro-ben.zylidène)-l,2,3,4-têtrahydro-ll-oxo-llH-pyridD-35 £2,l-b]cuinazoline-S-carboxyliQue, F. 285-2S3eC
/ 32 t i acide 4-(4-chloro-benzylidène)-l,2,3,4-tétrahydro-ll-oxo-llK-pyridc- | [2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, F. 320-327°C, acide 4-(2~n= thoxy-3-Éthoxy-benzylidène)-1,2, 3,4-têtrahyâro-ll-oxo-llK-pyrido[2,l-bjquinazoline-S-carbDxyliçue, F. 210-212°C, 5 acide 4-(2-thiënylidène)-l,2,3,4-tëtrahycrD-ll-oxo-llE-pyrido[2,l"b]-quinazoline-8-carboxylique, F. 296-299°C, | acide 4-[(2-pyriâyl)-cêthylène)-l32,334-têtrahydro“ll-oxorllH“pyJ:'idc- [2,l-blquinazoline-8-carboxylique, acide 4 — Γ(3-pyridyl)-méthylène]-13233,4-tétrahydro-ll-oxo-llH-pyrido- lO [2,1-bJquinazoline-S-carboxylique, j acide 4-[(4-pyridyl)-méthylène]-1,2,3,4-têtrabydro-ll-oxo-llK-pyrido- i [2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, | acide 4-(2-furfurylidène)-l,2,3, 4-têtrahydro-ll-Dxo-llK“pyrido[23 l-b]~ quinazoline-8-carboxylique3 15 acide 4-(2,4-diné thoxy-fcenzylidène)-l,2, S^-têtrabydro-ll-oxo-llH- pyridol^, l-b]quinazoline-8-carboxylique, acide 4-(3,5-dimêthoxy-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-ll-oxo-llH-| pyrido[23l-b]quinazoline-£-carboxylique3 acide 4-(2-éthoxy-3-méthoxy-benzylidène)-!,2,3,4-tétrahydro-ll-oxo-llH-20 pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, acide 4-(2,3,4-triméthoxy-benzylidène)-1,2,3,4-tetrahycrD-ll-oxD-llH" ! Pyrido[2,l-b]quinazoline-S-carbûxylique, F. 225-230°C, décomposition, I acide 4-(3,4,5-triméthoxy-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-ll-oxo-llH-
Pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, F. 259-2616C, décomposition, *-5 acide 4-(2,4,5-trinêthoxy-benzylidène)-l,2,3,4-têtrahyéro-ll-oxo~llH- ί Pvrido[2,l-b]quinazoline-8-carbDxylique, ! n acide 4-(3-hydroxy-benzylidène)-l,2,3,4-têtrahydro-ll-oxo-llH-pyridD- [2,l-b]qu inazoline-8-carboxylieue, scide 4-(4-hydrDxy-benzylidène)-1,2,3,4-tctrahycro-12-cxo-lln-pyridc- 3q - L2,l-bjquinazoline-S-carboxylique, acide 4-(2-nitro-benzylidène)-l,2,3,4-tê£rahydro-ll-DXD-llH-pyrido-[2,l-b]quinazDline-8-carboxyliqu£, acide 4-(3-n.itro-benzylidène5-l,2i3,4-têtrahydzo-ll-oxo-llH-pyrido- f23l-b]quin£zoline-8-carboxylique, 35 acide 4-(4-nitro-benzylidène)-l,2,3,4-têtr£hydro-ll-cxo-llïï-pyridD- / r / L2,1-blauinazoline-S-carbcxyliGue, / 1 * * 33 acide 4-(4-diniéthyla:r.inc-benzylidène)-l,2,3,4,“têtrahydro''ll“DXO-I: HH-pyrido[2,l-b3quinazoline-8-carboxylique, F. 262-267°C, acide 4-(2, ö-dichloro-benzylidene)-1 2,3,4-têtrahydro-ll-oxo-HH-; pyrido[2, l-b3quinazoline-8-carboxylique, F. 320-330°C, décomposition.
5 acide 4-(3,4-dichloro-benzylidène)-1,2,3,4-têtrahydrD-ll-oxo-llK~ | pyrido[2,l-b]quinazolins-8-carboxylique, F. 285-2SOeC, décomposition, :· acide 4-(2,4-dichloro-benzylidène)-l,2,3, 4-têtrahycro“ll"DXD“llH“ pyrido[2, l-b]quinazoline-8-carboxylique, F. 260-265°C, décomposition , acide 4-(2,4-ditnéthyl-benzylidène)-l,2,3,4-tétrahydrc-ll-oxo-llK-| " ]_0 pyrido[2 ,l.-b3quinazoIine-S-carboxylique, 5j acide 4-(2-isoprcpDxy-benzylidène)-l,2,3,4-têtrahydro-ll“Oxo-llK“ pvrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, acide 4-(3-isDprDpoxy-benzylidène)-l,2,3j4-têtrahydro~ll"OXD“l-H“ pyrido[2, l-b3q\iinazoline-8-carboxyliq\îe, 15 acide 4-(4-iEopropoxy-benzylidène)-l,2,3,4-tétrahycrc-ll-oxo-llK“ I · | pyrido[2,l-blquinazoiine-ß-carboxylique, i . acide 4“(2-prDpoxy-benzylicèr.e)-l,2,3,4-tétrahydrc-ll-oxo"HK-pyrido- [2,1-bjqud.nazoline-S-carbDxylique, acide 4-(3-propcxy-benzylidène)-l,2,3,4-tètrahydrc-ll-cxc“llH-pyrico- , 20 [2,l-b3quinazDline-S-carbDxylique et acide 4-(4-propoxy-benzylidènt:)-l,2,3,4-tétrahydrD-ll-oxo-llH-pyrido-[2, l-b]quinazolin.e-8-carboxylique.
EXEHPIS 18
En opérant selon l'exemple 15 à partir du 1,2,3,10-25 tfetrahydrO“ll-oxo-cyclopenta[d]pyridD[l,2-a3syriaidine-7“Carboxylate de 4 i: aêthyle et en utilisant les aldéhydes hétérocycliques appropriés, on | * prépare les composés suivants : j! acide 3-(2-thênylidène3-l,2,3, lO-tétr£hydrD-10-oxo-cyclopenta[d3- i 1 |; pyrido[l,2-a3pyrimicine-7-carboxylique, F. 325-327eC, 30 acide 3-[C2-pyridyl)-méthylène j-1,2,3, lO-tëtrahyôrc-lO-oxD-cyclDpentE-[d3pyrido[l,2-a3pyrimidine-7-carboxylicue/ acide 3 -[(3-pyridyl)-néthylène]-1,2,3,10-tétrshydro-lO-cxo-cyclopents-[c3?yrido[l,2-£]pyrinicine-7-c£rboxylicue, acide 3-[(4-pyridyl)-méthylène]-1,2,3,lO-tétrshydrD-lO-oxo-cyclopenta-35 [d]pyrido[1,2-a3pyrimidine-7-carboxylique et acide 3-(2-furfurylidene)-l,2,3,lO-têtrâhydro-lO-oxD*cyclopenta[d]-/ ovridofl ,2-a]pvrimidine-7 -carboxvHci·«'
L
j EXEMPLE 19 .i En opérant selon les exemples 15 et 16 à partir \ des l,2,3,4-tétrahydro-HH-pyrido[2, l-b]quinazDline-ll-ones convena- I __ bleaent substituées, on prépare les composés suivants : J 5 4-benzylidène-l,2,3,4-têtrahydro-lIK-?yrxdo[2,l-b]quinazoline-ll-one, I ». 4-(2-Dêthyl-benzylidène)-l,2J3J4-têtrahydrD-llH-pyrido[2sl-b]quinazo- Îline-ll-one, F. 130-13leC, 4-(2-chloro-benzylidène)-l,2,3,4-têtrahydrD-llH-pyrido[21l-b]quir.szo- line-ll-one, F. 145-146°C, ; . 10 4-benzylidène-8-chlorD-l,2,3,4-tétrahycro-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline- 11-one, 8-chloro-4-(2“Cé thyl“benzylidène)-l;i2,3,4-têtrahydro-llH-pyrido[2, l-b]' J quinazoline-ll-one, F. 189“190°C, :J 8-chloro-4-[(3-pyridyl)-niéthylène]-l,2,3,4-têtrahydro-HH-pyriâo- | 15 [2,1-bjquinazoline-ll-one, F. 201-202°C, 1 4-benzylidène-8-nôthyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b3quinazoline- | 11-one, ! 4-benzylidène-7-Eêthyl-'l,2,3,4-têtrahydro“llK-pyrido[2, l-b3quinazo- line-ll-one, 20 4-(2-mêthoxy-benzylidène)-8-méthyl-l,2}3,4-tétrahydro-liH-pyrido[2,l-b]- ) ’ï auinazoline-ll-one, •y * * 4-(3-mêthoxy-benzylxdène)-8-Œêtbyl-lJ2,3,4-tétrahydro“llH-pyrido[2,1-bj- quinazoline-ll-one, 4-(2,6-'dichlDrD-benzylidène)-8-nêthyl-l,2,3,4-têtrahydro-llH-pyridD- 25 [2, l-blquinazoline-ll-one, 4”(4-rhêthcxy-benzylidène)-8-néthyl-l,2,3,4-tétrahydrc-llH-pyrido[2,1-b]- quinazoline-ll-one, ^ 4-(2,3-diiaê thoxy-benzylidene)-8-r3äthyl-l,2,3.4-tetrahyäro-llH-pyridD“ - [2, l-b]quinazolxne-ll-one, 30 4-(2,5--diinêthoxy-bensylic£ne)-8-:aéthyl-l,2,3,4-té£ranycrc-llH-pyrxQO- [2,1-blquinazoline-ll-one, 4-(2-rDéthoxy-3“êthoxy-benzylidène)-8-Eéthyl"l,2,3,4-têtrahydro-llK- pyrido[2, l-b]quinazoline-ll-one} 4-(2,5~di«nÉthyl-benzylidène)-£-sÉthvl-l 2.3,4-têtrahydro-llH^pyrido- 35 [2,l-blquinazoline-ll-one, 8-mêthyl-4-(2-mè thyl-benzylidène)-lJ2,3,4-tctrahydro-llH-pyrido[2,1-b]- / quinazolipe-ll-one, 35 ’j 8-mêthyl-4-(3-mé thyl-benzylidène)-1,2,3,4-têtrahycr o-llïï-pyrido[2,1-b]- quinazoline-ll-one, : 3 ’-j 8-Eêthyl-4-(4-néthyl-benzylidène)-l,2,3,4-têtrahydrD-llE-pyrido[2,1-b]- 13 quinazoline-ll-one, jjj 5 8-méthy 1-4-(2-thênylidène)-l, 2,3,4-tetrahydro-lln-pyrido[2,l-b]cuina- Îzoline-ll-one, ^ 8-nêthyl-4-[(2-pyridyl)-méthylène]-1,2,3,4-têtrahydro-llH-pyrido- 1[2,l-b]quinazDline-ll-one, 8-mé thy1-4-[ (3 -pyridyl ) -né thylène]-1,2,3,4 - té tranycro-llK-pyrido-'1 10 [2,l-b]quinazoline-ll-one, et !| 8-mêthyl-4-[(4-pyridyl)-néthylène]-1,2,3,4-tétrahydro-llH-pyrido- 1 [2,l-bjquinazoline-ll-one 1 EXEMPLE 20 1 On fait réagir 1 g d'acide 4-benz.ylidène-l,2,3,4-têtra-
Jj 15 hydro-ll-oxm-llH-pyriào[2,l-bjquinazoline-8-carboxylique avec 1,25 g tj d'iodure de méthyle et 1,15 g de carbonate de potassium anhydre | f dans 40 ni de dimêthylfDrnanide sous agitation à la température ! ordinaire pendant 24 h. On dilue avec de l'eau glacée pour obtenir 3 un précipité qu’on sépare par filtration et qu'on lave à l'eau 1' 20 jusqu'à neutralité : on obtient 0,9 g de 4-bensylicène-l,2,3,4- I tétrahydro-ll-oxo-llE-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylate de îi méthyle, F. 166-168°C.
-9,
En opérant de façon analogue, on prépare les composés ij | " suivants : 1 25 4-benzylidène-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxD-llH-pyriâo[2, l-b]quinazoline-8- carboxylate d’éthyle, y · 4-(2-n£thyl-benzylidène)-l,2,3,4-tê£rahydro-ll-oxD-llE-pyrido[2,1-b]- 'f „ quinazoline-8-carboxylate de méthyle, ^ _ ' 4-(3-méthyl-benzylidène)-l,2,3,4-tétrahycro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]- 30 quinazoline-8-carboxylate de méthyle, 4-(4-nâthyl-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-llH-pyrido[2,l-b]- J ouinazoline-8-carboxvlate de méthvle 4-{2-Eéthoxy-benzylidène)-l,2,3,4-té£r2hydrc-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b1-quinazcline-S-carboxylste ce méthvle, 35 4-(3-aéthoxy-benzylidène)-l,2,3,4-têtrahycro-ll-cxc-llrI-pyriGo[2,1-b]-B quinazoline-8-carboxylate de méthyle et “ / 4-(4-néthDxy-benzylicène)-l,2.3,4-tétrahydrD-ll-cxo-Ilr>pyrico[2,1-b]- 36 2 ; ij exemple 21 j I On fait réagir 1,8 g d'induré de triméthylsulfoxonium j avec 0,39 g d'hydrure de sodium à 50 7c dans 20 ml de dioêthylforna- ; aide sous agitation à la température ordinaire pendant 60 mm, puis 5 on ajoute une solution de 2,7 g de 4-benzylidene-l,2,3,4~têtrahydro- 11-oxo-llH-pyrido[2,l-bJquinazoline-8-carboxylate de méthyle dans 30 ml de dimêthylformaaide. On laisse le mélange réagir à la température ordinaire pendant 1 h puis on le dilue avec de l'eau glacée et on neutralise avec de l'acide acétique. On sépare le précipité 10 par filtration et on lave à l'eau pour obtenir 2,25 g de 4-benzyli-dène-8,9~n5éthylène-l, 2,3,4-têirahydro-11-oxo-llH-pyrido [2,1-bjquinazo- 1 line-8-carboxylate de méthyle, F. 228-230cC, qu'on traite avec 80 ml I d'une solution à 0,5 % d'hydroxyde de potassium dans ce l’éthanol à 95 7» à la température de reflux pendant 15 min. Après refroidisse-15 ment, on acidifie le mélange réactionnel avec ce l'acide acétique - ! et on dilue avec de l'eau : ση sépare le précipité par filtration, on lave à l'eau jusqu'à neutralité et on cristallise avec un mélange t ' de chlorure de méthylène et de mêthanol pour obtenir 1,3 g d'acide ^ t 4-benzylidène-8,9-niêthylène-l,2,3,4-têtr3hydro-ll-oxo-llH.*pyriâo[2,1-b]- I 20 quinazoline-8-carboxylique, F. 240-243°C.
: I En opérant de façon analogue, on prépare les composés
A
l suivants : > acide 4-(2-mâthyl-benzylidène)-S,9-méthyiène-l,2,3,4-tétrahydrD-ll- . t i | ’ oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, t ΐ; I | 25 acide 4-(3-mêthyl-benzylidène)-8,9-mêthyIène-l,2,3,4-têtrahydro-ll- ! ï oxo-llE-pyrido[2,1-b]quin£zoline-8-carboxylique, acide 4-(4-méthyl“benzylidène)-8,9-mÈthylene-l,2,3,4-tétrahydrD-ll- » *) ; f; oxo-HE-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique,
; I
; f acide 4-(2-méthoxy-benzylicène)-8,9-méthylène-l,2,3,4-têtrahycrc-ll- 30 oxo-llH_pyrido[2,l~b]quinazolins-8-carbDxyIique, acide 4-(3-n5êtho>:y-benzylidene)-8,S-nêthvlène-1.2.3.4-tëtrahvdro-ll*· • ;gj * * J* 2 } J * I oxo-HH~pyrido[2, l-bJçuinazoline-8-carboxylique, ^ acide 4-(4-mêthoxy-benzylidène)-8,5-r:éthylene-l,2,3,4-tétrahydro-ll- DXO-llH-pyrido[2,1-bjquinazoline-8-carhoxylique 35 acide 4-(2-êthoxy-benzylicène)-8,9-aéthylène-lJ2,3,4-tétrahydro-ll- oxo-llE“pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, i acide 4~(3-êthoxy-henzyliàèr.e)-8,S-méthylène-1,2 3,4-tétrahydro-Il- / / 1 ’î _____· ? _ r * *î ____·_____-î ·__e __ , T.
i 37 ! acide 4-(4-éthoxy-benzylidène )-8,9-né thylène-1,2,3,4-têtrahydro-H- oxD-llH-pyrido[2, l-b]quinazoline-8-carboxylique, acide 4-(2,5 -dimèthyl-benzylidène)-8,9-néthylène-1,2,3,4-tétra- f hvdro-ll-oxo-llH-pvridD[2 l-b]quinazoline-8-carboxyliaue I - * 3 ! 5 acide 4-(2,3-dimêthcxy-benzylidène)-8,9-méthylène-l,2,3,4-têtrahydro- ll-oxo-llK-pyrido[2,l-b]quinazoline-S-carboxylique, acide 4-(2,5-dînéthoxy~benzylidène)-8,9-néthylène-1,2,3 4-têtrahydro-ll-Dxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-S-carboxylique, acide 4-(3,4-diméthoxy-benzylidène)-8,9-mëthylène-l,2,3,4-têtrahycro~ 10 ll-oxo-HH-pyrido[2, l-b]quinazoline-8-carboxvliqee, l'acide 4-(2,3,4-triméthoxy-benzylidène)-8,9-néthylène-1,2,3,4-têtra- hydrD-ll-oxD-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, acide 4-(3,4,5-triméthoxy-benzylidène)-8,9-néthylène-1,2,3,4-têtra- I hydrD-ll-DXD-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, I 15 acide 4-(3,4-nêthylènedioxy-benzylidène)-S,9-néthylène-l,2,3,4-têtra- !hydro-ll-oxo-llH-pyriào[2, l-b]quinazoline-8-carboxyliqt:e, acide 4-(4-fluoro-benzyliaène)-8,9-néthylène-1,2,3,4-têtr ahydxo-il-cxc-HE-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, || acide 4-(2-chlorD-benzylidène)-8,S-néthylène-1,2,3,4-tetrahycro-11 -ηχεί 20 llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, ! acide 4-(3-chlDro-benzylidène)-8,9-oèthylène-l,2,3,4-tétiahydro-ll- oxo-llK-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, | acide 4-(4-chlorD-benzyliàène)-8,9-néthylène-1,2,3,4-tétrahydro-ll- ii 1 oxo-llH-pyrido[2,l-bjquinazoline-8-carboxylique, î 25 acide 4-(2,6-àichlDro-b£nzylidène)-8j9-nêthyiène-l,2,3,4-têtrahydrD-ll- ; oxo-llH-pyridD[2,l-bjcuinazoline-S-carboxylique, I * acide 4-(3,4-dichlDro-benzylidène)-8,9-nêthylène-l,2,3,4-tÉtrahydrD-ll- _jh | oxo-HK-pyrido£2, l-b]quinazoline-8-carboxylicue, I- acide 4-(2-mêthoxy-3-éthoxy-benzylidène)-8,9-méthylène-1,2,3,4-tétra- 30 hydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-bjquinazDline-B-carboxylique, ; acide 4-(2-th4nylidene)-8,9-nüthylene-1.2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH- *·· '* pyrido[2, l-b]qninazoline-8-carboxylicue, acide 4-[(2-pyridyl)-méthylène]-8,9-néthylène-1,2,3,4-tétrehydrn~ll- oxo-llH-pyrido[2,1-b]quinasoiine-S-carhoxyliçue, ^ 35 acide 4-[3-pyridyl)-néthylène]-8,9-méthylène-1,2,3,4-té tra hydro-il- » oxo-HH-pyrido[2,l-blcuinazoline-8-carbcxylicue et - / 38 acide 4-[(it-pyridyl)-mêthylène]-8,9-mêthylène-l,2,3,4-têtrahydro-ll-pjco-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique.
EXEMPLE 22
On fait réagir 0,5 g d'acide 4-benzylidène-l,2,3,4-5 têtrahydrD-ll-oxo-llE-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique avec 0,25 g de chlorure de thionyle dans 250 cl de dioxanne à la température de reflux pendant 2 h. Apres'refroidissement, on évapore le né lange réactionnel à sec sous vice et on dissout le résidu dans 70 ml de dioxanne puis on fait réagir avec 3,5 g de 2-(N,N-diêthyl-10 anino)-éthanol sous agitation à la température ordinaire pendant 20 h.
On concentre le mélange réactionnel sous vide à un faible volume puis on dilue avec de l'eau glacée : on extrait le précipité avec du chloroforme et on évapore la solution or.ganique à 15 sec sous vide.
par cristallisation du résidu avec un mélange de chlorure de méthylène et d’éther isopropyliqne, on obtient 2,9 g de 4-benzylidène-l,2,3,4-têtrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylate de 2-(N,N-diéthylamino)_éthyle, F. 95“97°C.
20 RMN (CDC13) S ppm : 1,08 (t) (6H, -CH^CILj), 1,84 Cm) (2ÏÏ, protons C-2), 2,62 (q).(4K, -CF^-CH^), 2,85 Cm) C6H, protons C-l et 03, -C00CH2CH2^-N C)7~M1 (2H, -COOCh^CH^Ï< ), 7,35 Cm) C5H, protons phênyleTT”7,48 Cd) ClH, proton 06)7~7,98 (dd) (1E, proton C-7), 8,12 Cs large) ClH, =CH-)} 9,50 Cd) ClH, proton 09).
.25 En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants : 4-benzylidène-l,2,3,4-tétrahydro-H-oxo-11H-pyrido[2,l-b]quinazoline- 8-carboxylate de 2-CN,N-dinêthyl£minc)-éthyle, 4-C2-thênylicène)-l,2,3,4(tétrahydro-ll-oxD-llH-pyridD[2,l-b]quinazo-30 line-ü-carboxylate de 2-(N,K-ciéthylS52lr*°)"ê‘:l;ylej 4-[C2-pyridyl)-méthylène]-1,2,3,4-tétrahycro-ll-oxo-llE-pyrico[2,1-b]-quinazoline-8-carboxylate de 2-CN,N"diét'nylacino)-éthyle, 4-[C3-pyricyl)-méthylènej-1,2.3.4-têtranycro-li-cxo-llH-pyrido[2,l~oj-quinazoline-8-carbcxylate de 2-CN,N_diûthylemino)-éthyle, 35 4-C2-méthyl-benzylidène)-l, 2,3,4-têtr2hycrD-ll-DXo-llE-pyridor2,1-b]-quinazoline-8-carboxylate ce 2-(K,N-diéthylacino)-éthyle,
P
/ i 39 4-(3-c£thyl-benzylidène)-l,2,3i4-têtrahydro-ll-Dxc-llE-pyrido[2,1-b]- 4
| quinazoline-8-carboxylate de 2-(N,N-diêthylacinD)-êthyleJ
I
I .. 4-(4-nêthyl-benzylidène)-l,2,3,4-têtrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]-
' I
I quinazoline-8-carbDxylate de 2-(N,lî-ciéthyla::inD)-éihyle> 15 4-(2-nêthoxy-benzyliàène)~l,2,3 ,4-tétrahydro-ll-oxo-llH-pyridc[2,1-b]- quinazoline-8-carboxylate de 2-(NJN-diêthylaEino)-êthyleJ 4-(3-n£thoxy-benzylidène)-li2,3,4-tétrahycro-ll-DXo-llK-pyrido[2,1-b]-quinazoline-8-carboxylats de 2-(N,N-diéthylaEino)-êthyle, , 4-(4-nêthoxy-benzylidène)-l,2,3,4-tétrahydro-ll-exo-llE-pyrido[2,1-b]- ; ^ 10 quinazoline-S-carboxylate de 2-(N,N-diêthylanino)-êthyle, 4-(2-ê thoxy-benzylidène)-13 23 33 4-têtrahydro-ll-oxt3-llH-pyrido[2 31-b]-quinazoline-8-carboxylate de 2-(N3N-di4thylasino)-ethyle3 I 4-(3 -éthoxy-benzylidène)-lJ 2,3,4-têtrahydro-ll-oxD-llH-pyrido[2,1-b] - | quinazoline-S-carboxylate de 2-(K3K-diéthylanino)-êthyle3 Ί ί 15 4-(4-êthoxy-benzylidène)-l,2,3,4-tétT2hyâro-ll-cxD-Hn-pyrido[2,l-b]- 3 quinazoline-8-carboxylate de 2-(N3N-diéthylanino)-éthyle | 4“(235-diméthyl-ben.zylidène)-l3 2,3,4-tétrahydro-ll-oxo-llH-pyrido- I [2,l-b]quinazoline-8-carboxylate de 2-(N,N-diäthylanino)-*thyle, i 4-(2,3-dinêthoxybenzylidène)-l, 2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido- | 20 [2,l-b]quinazoline-8-carboxylate de 2-(K,N-diéthylanino)éthyle, I 4-(2,5-diméthoxy-benzylidène)-l;2,334-tétrahydro-ll-oxo-llïï-pyrido- jj [2,l-b]quinaZoline-8-carboxylate de 2-(N3K-diethylanino)-dthyle3 Ί 4-(3s4-dznê thoxy-benzylidène)-1,2,3,4-tétrah ycro-ll-oxo-llK-pyriôo- I [2, l-b]quinasoline-8-carboxylate de 2-(N,N-diêthyla=ino)-éthyle, { 25 4-(2-2êthoxy-3-êthoxy-benzylidène)-li2J3,4-t£trahycrD-ll-oxD-llE- ί . pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylate de 2-(K,K-diéthylamino)-êthyle, | 4-(2-chloro-benzylidène)-lJ2,334-tÉtrahydro-ll-Dxo-llH-pyrido[231-b]- I - quinazo 1 ine -8 - es rboxy la te de 2-(K.K-diéthyla:riuc)-éthyle, ! 4-(3-chloro-beasylicène)-l,2,3,4-têtrahydro-ll-oxo-llE-pyrido[2,l-b3- 30 quinazoline-S-carboxylate de 2-{K,lî-diêthvlar:inD)-éthvle, îj 4-(4-chIoro-benzylidène)-l323334-têtrahydro-ll-ox:o-llîi-pyrido[231-b]“ quinazoline-S-carboxylate de 2-(K3K-diéthylaz:ino)-éthyle3 l-(23 ô-dichlcro-benzylidène)-1,2,3,4-têtrahycrc-11-oxc-llïï-pyrido-[2,l-b]quinazDline-8-carbDxylatE de 2-(K,N-diêthylazd.no)-éthyle, 35 4-(3,4-dichloro-benzylidène)-l, 2,3,4-têtrahydro-ll-oxo-llH-pyrido- * i [2,l-b]quinazoline-S-Ce:rboxyiate de 2-(K,N-diêthylanino)-éthyle et ( ! 40 ; i J jj 4-(2,4-dichloro-benzylidène)-l, 2,3,4-tétrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-
Hi [j [2,l-b]quinazoline-8-carboxylate de 2-(N,N-diêthylEmino)-éthyle.
Il EXEMPLE 23 H - !| On fait réagir 3,23 g de 4-(4-nitro-benzylidène)- j| 5 l,2,3,4-tétrahyGro-ll-oxo-llH~pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylate *i S de méthyle avec 17 g de chlorure stannique dihydratê dans 12,5 ml I d’acide chlorhydrique à 37 7. et 40 ml d’acide acétique sous agi tation à 60°C pendant 2 h. Après refroidissement, on sépare par filtration le précipité constitué de 4-(4-amino-benzylidène)-l,2,3,4- I ^ 10 tétrahydrD-ll-oxo-llK-pyrido[2,l-b]quinafoline-8-carboxylate de
! H
I méthyle et on le lave avec de l’eau puis on le dissout dans 60 ni
* de diméthylformamide et on traite avec 15 ml d'hydroxyde de sodium 2N
» ’ à la température ordinaire pendant 3 h. Après acidification avec de à '! l'acide acétique et dilution avec de l'eau glacée, on sépare par it! jn 15 filtration le précipité formé et on le lave avec de l'eau : par |2 ‘ cristallisation dans le dimèthylforcanide, on obtient 2,1 g d'acide 4-(4-amino-benzylidène)-l,2,3,4-têtrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-quinazoline-8 —carboxylique.
I» En opérant ce façon analogue, on prépare les f l'i 20 composés suivants : !" acide 4-(3-anino-benzylidène)-l,2,3,4-têtrahyGro-ll-oxo-llK-pyrido- [2,l-b]quinazDline-S-carboxylique, acide 4-C2-amino-benzyliâène)“l,2,3,4-têtrahydrD-ll-oxD-llïï-pyrido-λ . [2,l-b]quinazoline-8-carboxylique et 25 4-(4-aminD-benzylidène)-8-Déthyl-l,2,3,4-têtrabycro-lln-pyrïdo[2,1-b]-quinazoline-ll-one.
!| EXEMPLE 24 15 - :¾ . On fait réagir 1 g d'acide 4-(4-amino-benzyIidène)- ! ' ' 1,2,3,4-têtrahydro-ll-cxo-llïï-pyridD[2,l-blquinazoline-S-carboxylicue 30 dans 40 ml de aimêthylformamide avec 4 ml d’anhycride acétique en présence de 8 ml de pyridine à 60°C pendant 7 h. Après refroidissement et dilution avec ce l’eau glacée, on sépare le précipité par filtration et on le lave avec de l'eau : par cristallisation à partir d'un mélange de dînéthyiformanide et c'éthanol, on obtient 0,7 g 35 d'acide 4-(4-acêtylamino-benzylidène)-lJ2,3,4-tétrahycrD-ll-oxo-llH- pvrido[2,l-b]ouinasoline-8-carboxylicue.
; 41 i i •f λ En opérant de façon analogue, on prépare les ï composés suivants :
S
I acide 4-(3-acêtylaaino-benzylidène)-l 2,3,4-têtrsfcydro-ll-oxc-llK- s I pyrido[2, l-b.]quinazoline-S-carboxylique, | 5 acide 4-(2-acêtylacinD-benzylidène)-l,2,3,4-tétrahydrD-ll-oxo-llH- 1 pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxyliçue, I acide 4-(4-acétoxy-ber.zylidène)-l, 2,3,4-tètrahydrD-ll-9XD-llK- I pyrido[2, l-b]quinazoline-S-carboxylique, acide 4-(3-acêtoxy-benzylidene)-l,2,3,4-têtrahydrD-ll-oxD-llE- 10 pyrido[2,i-b]quinazoline-S-carboxylicue et ; . 4-(4-acêtylamino-bensylidène)-8-nÊ thyl-l,2,3,4-têtrahydro-llE-pyri- do[2,l-b]quinazoline-ll-one.
EXEMPLE 25 - 3 f On traite l'acice 4-benzylidène-l,2,3,4-tétrahydro- f| 15 ll-cxo-ilH-pyriâo[2,l-blquinazoline-S-carboxylique avec la quantité
I stoechiométrique de méthylate de sodium dans le nêthanol à 60°C
f pendant 10 min.
ji Après concentration sous vide à un faible volume, ?! on sépare le précipité par filtration et on le lave avec une petite f I 20 quantité de mêthanol froid puis avec de l'bexane : on obtient le 1 4-benzyliâène-l,2,3,4-têtrahydrD-ll-oxD-llE-pyriâo[2,l-b3quinazoline-8- * carboxylate de sodium. F. )»300oC.
i En opérant de façon analogue, on prépare les à* I composés suivants : ' ï! ? - 25 4-(2-né.thDxy-benzylicène)-l32J3,4-tétrahydro-ll-oxo-llH-pyridD[2,1-b]- auinazoline-8-carboxvlcte de sodium, i. * w 3 I 4-(3-mêthoxy-benzyiicène)-l,2J3,4-têtrahydrc-ll-DXO-llH-pyrido[2,1-b]- S: quinazoline-S-carboxylate de sodium, 11- 4-(4-mêthDxy-benzyliQène)-lJ2,3,4-têtrahycro-ll-oxo-Hn-pyrico[2J 1-bj- 30 quinazoline-8-carhoxylste ce sodium, 4-(2,3-diséthDxy-benzylidène)-l,2,3,4-têtrabydro-ll-oxo-llH-pyrido- v [2,1-b]quinazoline-S-carboxylate de socium, 4-(2-mêthyl-bensyIidene)-l,2,3,4-têtrahycro-lI-oxo-lln-pyrico[2,1-bl- quinazoline-S-carboxylate ce sodium et 35 4-(2,6-dichloro-benzylicène)-1,2,3,4-tétrahycrc-ll-oxo-ilK-pvrido-e [2,l-b]quinazoline-8-carboxylat£ de sodium.
( r\ . 42 \ i !! EXEMPLE 26
On prépare corme suit ces comprimés pesant chacun 200 tng et contenant 100 mg de la substance active.
Composition (pour 10-000 comprimés) 5 acide 3-benzylidène-l,2,3, lO-têtrahydro-lÛ-cxo- cyclopenta[d]pyridD[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique 1000 g lactose 710 g amidon de mais 237,5 g poudre de talc 37,5 g 10 . stéarate de magnésium 15 g
On mélange l’acide 3-benzylidène-l,2,3,lO- ÎtêtrahydrD-lO-oxo-cyclopenta[djpyrido[l,2-a]pyriaidine-7-carboxy- lique, le lactose et la moitié de l’amidon de mais. On force § ensuite le mélange à travers un tamis ayant des ouvertures de 0 15 0,5 mm. On met en suspension 18 g d’amidon de maïs dans 180 ml V; * s d’eau chaude. On utilise l’empois obtenu pour granuler la poudre.
| On sèche les granules et on les fragmente sur un tamis ayant des ouvertures de 1,4 nm. On ajoute le reste de l’amicon, le talc et le *! stéarate de magnésium, on mélange soigneusement et on façonne en t! 2 20 comprimés avec des poinçons de 10 mm de diamètre.
EXEMPLE 27 t On prépare comme suit des comprimés pesant chacun 200 mg et contenant 100 mg de la substance active : | Composition (pour 10 000 comprimés) || -'- » . 25 acide A-benzylidène-ljZjS^-tétrahydro-ll-oxo-llïï-pyridD- [2j.-b ]quinazoline-8-carboxylique 1000 g . lactose 710 g " amidon de mais 237,5 g ' poudre de talc 37,5 g 3,0 stéarate de magnésxue 15 g
On mélange l’acide 4-benzylidène-l,2,3,4-têtr2-hydro-ll-DXD-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxy!ique, le lactose et la moitié de l’amidon de mais. On force ensuite le mélange à travers un tamis ayant ces ouvertures de 0,5 mm. On mat en suspension 35 18 g d’amidon de maïs dans 180 ml d’eau chaude. On utilise l’empois : / / 7 43 • obtenu pour granuler la poudre. On sèche les granules et on les » fragmente sur un tamis ayant des ouvertures de 1,4 ns. On ajoute le J reste de l'amidon, le talc et le stéarate de magnésium, on mélange ï soigneusement et on façonne en comprimés en utilisant des poinçons Ί5 :| 5 de 8 mm de diamètre.
. < 1 Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés ï qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non liai- i tatifs sans sortir du cadre de l'invention.
Γ h -i
Claims (7)
1. R,_,T,
1 I <®Λ ' i: *3 I où 1. n est 1 ou 2 ; % Rj_ représente un atone d’hydrogène ou d’halogène, un radical alkyle en C^-C^, un radical -CN, un radical -CONK^ ou un radical -C00Rg, où Rg représente un atone d'hydrogène ou un radical alkyle en C^~Cg Ou dialkyl(C^-C^)aaino ηση substitué ou substitué ; ; -5 chacun de R^, R^ et R^ représente indépendamment unatome d’hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^ ou alcênyloxy en Cg-C^ ; A forme une liaison en créant ainsi une double liaison ou, lorsque *: R^ nst -CQORg où Rg est comme défini ci-dessus, A peut représenter 20 également un radical -CR^-, en formant ainsi un cycle cyclopropane condensé au cycle pyrido ; | R est a) un radical furyle, thiênyle ou pyridyle, ou b) un radical ce formule 25 [ '-jl— r6 : ' N où chacun des symboles Rg, Rg et représente indépendamment un atone d’hydrogène ou d’halogène ou un radical hvcrcxy, formyloxy, alcanoyloxy en C,-CSJ alkyle en C.-Ch, alcoxy Λ «i· w X 4· etî C. -C,, nitro ou -N S où chacun ces svmboles R.- et 1 4 '9 *10 R^q représente indépendamment un atone d'hydrogène ou un ! radical alkyle en Ch-Ch , fcrmyle ou alcanoyle en C„-Cg ou à5 des radicaux adjacents représentés par ceux des symboles '1 R_, R, et R_, forcent ensemble un radical alkylènedioxy en • b’ 6 7 C„-C ; et leur sels acceptables en pharmacie. ; 13 ;J 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, 5 caractérisés en ce que R« représente un atome d’hydrogène ou de chlore ; j 1 fi ou un radical carboxy méthyle ou alcoxy(C, -C, jcarbonvle non substitué if 1 4 i| ou substitué par un radical 2-N3K-£lkvl(C-C )amino ; R représente un Îij ' atome d’hydrogène ; R, représente un atone d'hydrogène ou de chlore ou ^ un radical méthyle ou méthoxy ; R^_ représente un atome d'hydrogène ; - 10 A forme une liaison réalisant ainsi une double liaison ou, lorsque π
1 R, représente un radical carboxy libre, A peut représenter également i * | un radical -CH^” pour former ainsi un cycle cyclopropane condensé ;| au cycle pyrido ; n est 1 ou 2 ; R est a) un radical furyle, thiényle ;l ou pyridyle ; ou b) un radical de formule 15 :i "rtû : . - K* où chacun des symboles R^j 5.^ et R^ représente indépendamment un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou un radical· alkyle en 20 C^-C^, alcoxy en Cl“C3’ amino, dimêthylamino ou hydroxy ou des radi caux adjacents représentés par deux des symboles R^} Rg et R^ forment |. ensemble un radical méthylënedioxy · et leurs sels acceptables en pharmacie. ii 3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce ! · * 3 ! qu'ils consistent en acide A-benzylidène-l^^ 4-tltrahydro-H-cxo-llïî- } ‘ 25 pyridc[2Jl“bjquinazoline-8-carbaxylique et ses sels acceptables en pharmacie,
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en : acide 3-benzylidètie-l,2,3, lO-têtrahycro-lO-DXD-cyclDpenta[d]pyridc-[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, 3q acide' 3-(2-méthyl-benzylidène)-1,2,3,10-té trahydro-lO-oxo-cyclcpenta-[d]pyrido[l,2-a]pyrini c ine-7 -carbcxy1iqne, acide 3-(2,5-diEéthcxy-benzvlidène)-l, 2,3,10-tétrahydro-lO-cxo-cyclo-penta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, acide 3-(2,3“diméthoxy-benzylidène)-l,2,3,10-tétrahydro-10-dxo-cycle-/ __nonfs Γι4Ττΐ\ττ-·ΐ An Π C — s 1 T^rrr* n~" r’rf —7 rJr'-’-.vi·'· ΐ ¢6 « I acide 3-(2-nôthoxy-3-êthoxy-benzylidène)-la2a3a10-têtrahydro-10- ioxo-cyclopenta[â]pyrido[l,2-a]pyriEidine-7“Csrboxylique} acice 3-(3-néthyl-benzylidène)“1,2a3alO-tetrahydro-lO-oxo-cyclo-penta[d jpyridofl^-slpyrimidine-T-carboxylicae^ 5 acide 3-(4-Eêtbyl-beRzyliàène)-lJ2}3,i0-têtrahydro-10-oxo-cyclo- 1peata[d]pyriâo[l,2-a]pyri!ni(iine-7-carboxylioue, acice 3-(2-êthôxy-benzylicène)-la2a3,lO-tétrahydro-10-oxo-cyclo-penta[d]pyrido[l,2-s]pyrimidine-7-carboxyliquea acide 3-(3-êthoxy-benzylidène)-la2a3,lO-têtrahydro-lO-oxo-cyclo- *=? 10 penta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylicueJ acide 3-(4-raêthDxy-benzylidène)-la2,3a10-têtrahydrD-l0-oxo-cyclD- peata[d]pyriâo[l,2-a]pyriaidine-7-cErboxyliquea acide 3-(4-êthoxy-beRzylidène)-la2a3a10-têtrahydro-l0-oxo-cyclo- ipenta[d3pyriào[l,2-a]pyrinidir.e-7-côrboxyliflueJ 15 acide 3-(2-tné thoxy-beRzylidène)-la 2a3a 10-têtrahydro-10-oxo-cyclo-! penta[djpyrido[1,2-a]pyrisidine-7-carbcxylieuea $ , acide 3-(3-nét:hoxy-benzylidèr:e)“la2a3a lO-tétranydro-lO-oxo-cyclo- | penta[d]pyrido[l}2“e]pyri3idine-7-carboxylicuea î * acide 3-benzylidène-7 }8-inêthylène-l 2a3a lG-tétrahydro-lO-oxo-cyclo- « 2. penta[d3pyrido[la2-a3pyriaidine-7-carboxylicuea | acide 3-(2-mêthyl-benzylidène)-7,8-sêthylène-l,2a3al0-têtrahydro-10- ç oxo-cyclopenfcä[d3pyrido[la2-a]pyrimiciRe-7-carboxyliquea v acide 4-(2-o&thyl-benzylidène)-la2a3a4-tétrahycrD-ll-oxo-llH-pyrido- | [2,l-b]quinazoline-8-carbDxyliquea f 25 acide 4-(3-nèthyl-benzyliôène)-la2a354-tétranydro-ll-oxo-llïï-pyridci- sV « z [2,l-b]cuinazoline-8-carboxylicnea I acide 4-(4-néthyl-benzylidène)-la2a3,4-têtrahydrD-ll-Dxo-llB-pyrido- I . [2al-bjquinazoline-S-carfccxylique, * , acide 4-i2-néthQxy-bensylidène>la2a3,4-têtrahydro-ll-oxo-HE-pyridD- ΐ 30 [2al-b)quinazoline-S-carboxyliquea ‘f acide 4-(3~néthDxy-benzylidène)-la2a3a4-tétrahycro-ll-oxD-llïï*pyrido- [2, l-b]quinazoline-8-carboxyliquea acide 4-(4-nÆthoxy-benzylidè:ie)-la2a3a 4-têtrshydrD-ll-ozo-llH-pyricD-[2jl-b]quinazoline-S-carboxyliquea Λ· ¥ f [ / 47 ί acide 4-(2-éthoxy-benzylidène)-l,2,3,4-têtrshydro-ll-oxo-lln-pyridc- 1 [2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, 'acide 4-(3-ethoxy-benzylïdène)-1,2,3,4-tétrahydro-ll-cxo-llH-pyriào- - [2,l-b3quinazDline-8-carboxylique, | 5 acide 4-(4-éthoxy-benzylidène)-l,2,3J4-têtrabydro-ll-oxo-llb“pyrido- : | [2,l-b3quinazoline-8-carboxylique, ! I acide 4~(2,5-dinèthyl-benzylidène)-l,2,3,4"*têtr2hyôrO“ll_oxo-lln“ Ipyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, acide 4-(2,3-dînéthoxy-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-ll-oxc-llH-^ 10 pyrido[2,l-b3quinazoline-8-carboxylique, ί Ι “ acide 4-(2,5-dinêthDxy-benzylidène)-l,2,3,4-têtrshydrD-ll-oxo-llH- i pyrido[2, l-b3quinazoline-8-carboxylique, j acide 4-(2, 6-dichlorD-benzvlidène)-l,2,3.4-têtrshycro-ll-DXO-llK- j 3 *333 ] pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, 1 15 acide 4-(3,4-dichloro-benzylidène)-l,2,3,4-tÊtrahydro-ll-DXO-llH- : ;| pyrido[2, l-b]quiRazoline-8-carboxylique, ; I ^ acide 4-(3,4-diraethoxy-benzylidlne)-l,2,3,4-tétrahydro-ll-oxo-llE- I pyrido[2,l-b]quinazoline-S-carboxylique, f - acide 4-(3,4-aêthylènedioxy-benzylidène)-l;2,3,4-têtrahydro-ll-oxo- fÎ{
2. HH-pyridD[2 l-b3quinazoline-8-carbDxylique ' *1 * I acide 4-(4-fluoro-ben.zylidène)-l,2,3,4-tÊtrahydrD-ll-oxD-llH-pyrido- [2,l-b]çuinazoline-8-carboxvlique £ ' , , Ι acide 4-(2-cbloro-benzylidène)-l,2,3,4-têtrahydrD-ll-oxo-llH-pyrioo“ I [2,l-blquinazoline-S-carboxylique, '' 25 acide 4-(3-chlDro-benzvrlidène}-l,2,3,4-têtrahydrc-ll-oxo-llH—oyridc- [2, l-b]qiiinasolin£-8-carbDxylique} ;f ' acide 4-(4-chlDrD-benzylicène)-l,2,3,4-têtrahydrD-ll-oxo-llH-pyridc- .f [2,l-blquinazoline-S-carboxvlicue, - f 4 * .. acide 4-(2-mÊthoxy-3-êthoxy-beïizyliQène}-l,2,3,4-C£î:rahycro-ll“Cxo" 30 llH-pyrido[2, l-b]quinazolin.e-8-carboxyliqu£, acide 4-(2-thênvliôèrïe)-l,2,3,4-têtrahvdro-il-oxo-llH-pyrido[2,1-b]- quinazoline-8-carboxylique, acice 4-[(2-pyridyl)-éthylène]-1.2,3,4-têtrahydro-11-oxo-llH-pyridc“ [2,l-b]quinazoline-8-carboxyliçue, 35 acide 4-[(3-pyridyl)-zjètnylènej-l,2,3,4-tétrahydrD-ll-oxo-llE-pyricc- ;! [2, l-blquinazoliRe-S-carboxylique, / / 48 i Î acide 4-benzylidène-S, 9-méthylène-l, 2,3 ,4-té trahydro-ll-oxD-llK- pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carbQxylique, : | -, 4-benzylidène-l,2,3,4-têtrahydro-ll-oxD-llK-pyridoI^,l-bjquinazoline- I ’ i I 8-carboxylate de 2-(N3N-dièthylaaino)-éthyle, 11 5 4-benzylidène~S-mêthyl-l,233,4-têtrahydro-llK-pyrido[2,l-b]cuinazo- j line-ll-one et i - 3-benzylidène-7-nêthyl-1,2,3,lO-têtrahydro-cyclopenta[d]pyridD[l,2-a]- |; pyrimidine-10-one, | 3 | et leurs sels acceptables en pharmacie. S . 1 ’j 10 5 . On procédé pour préparer un composé de formule (I) I - selon la revendication 1, caractérisé en ce qu’il comprend : | a) la réaction d'un composé de formule (II) S > "VW> : . ·.· ' ··· ·- · : s :i OÙ | n, R,, R-, R,, R^ sont comme définis dans la revendication 1 ou un 20 sel correspondant, avec un aldéhyde de formule (III) ;i R-CHO (III) où R est comme défini dans la revendication 1. * pour obtenir des composés de formule (l) où A est une liaison, ou Ü 3 b) la cyclopropylation d’un composé de formule (IV) 25 c t 14 il - rr°°c—r^1 i r2 T |i *3 / ? 30 R où n3 R3 R^a Rg, \ et Rg sont comme définis dans le revendication 1, ou d’un sel correspondant, pour obtenir des composés de formule (I) où Rj^ est -COOSg où Rg est comme défini dans la revendication 1 et A est un radical -CH - ; et/ou, si on le désire la conversion d'un Jm * 35 composé de formule (I) en un autre composé ce formule (I) et/ou, si 49 îr * Isels acceptables en pharmacie et/ou, si on le désire, la conversion d'un sel en un composé libre et/ou, si on le désire, la séparation ï ; d'un mélange d'isomères en les isomères isolés. S
6. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antiallercricues, 5 anti-inflammatoires et dans la prévention ou le traitement des ulcères gastro-intestinaux, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un des composés selon l'une quelconque ces revendications la 4 ou de leurs sels acceptables en pharmacie. *«r
7. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles ! 10 contiennent en tant que composant actif au moins un des composés selon ! ; | ï j l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou de leurs sels acceptables : * en pharmacie. j ; ^ A ï · ! !î; ! I if « % » " s \ 11 ! ï S ' \ ^ i »· . / ! i ! #ê; ! I'
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