LT4303B - Modafinilas su apibrėžtu dalelių dydžiu - Google Patents
Modafinilas su apibrėžtu dalelių dydžiu Download PDFInfo
- Publication number
- LT4303B LT4303B LT97-060A LT97060A LT4303B LT 4303 B LT4303 B LT 4303B LT 97060 A LT97060 A LT 97060A LT 4303 B LT4303 B LT 4303B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- modafinil
- particle size
- particles
- dose
- mean
- Prior art date
Links
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 144
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 title claims abstract description 140
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 120
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 13
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 6
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 6
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 5
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000012538 light obscuration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N Alfalone Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 208000016588 Idiopathic hypersomnia Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- -1 acetamide compound Chemical class 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- QARQPIWTMBRJFX-UHFFFAOYSA-N modafinil acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 QARQPIWTMBRJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 2
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010000372 Accident at work Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000000528 Ricinus communis Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040981 Sleep attacks Diseases 0.000 description 1
- 208000005439 Sleep paralysis Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005323 electroforming Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000001962 neuropharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000001259 photo etching Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008430 psychophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004621 scanning probe microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Oscillators With Electromechanical Resonators (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Šis išradimas susijęs su acetamido dariniu modafilinu. Modafilinas (C15H15NO2S) yra 2-(benzhidrilsulfinil)acetamidas, taip pat žinomas kaip 2[(difenilmetil)sulfinil]acetamidas.
Išradimo kilmė
Buvo aprašyta, kad modafilinas turi “neuropsichofarmakologinį spektrą, apibūdinamą kaip turintį sužadinimą su hiperaktyvumu ir hiperjudrumu, ir kaip neturintį stereotipijos (išskyrus jo dideles dozes), bei pasižymintį apomorfino ir amfetamino efektų stiprinimu” (US patentas Nr.4177290; toliau ‘290 patentas). Vienkartinis modafilino panaudojimas padidina pelių lokomotorinį aktyvumą ir padidina beždžionių naktinį aktyvumą (Duteil et ai., Eur. J. Pharmacol. 180:49 (1990)). Buvo nustatyta, kad modafilino neurofarmakologinis profilis skiriasi nuo amfetaminų profilio (Salėtu et ai., Int. J. Clin. Pharm. Res. 9:183 (1989)). Manoma, kad modafilinas moduliuoja centrinį posinapsinį cų-adrenerginį receptorių, nedalyvaujant dopaminerginei sistemai (Duteil et ai., supra). Modafilinas buvo sėkmingai išbandytas su žmonėmis idiopatinės hipersomnijos ir narkolepsijos gydymui (Bastuji et ai., Progr. Neuro-Psych. Bio. Psych. 12:695 (1988)).
Narkolepsija yra chroniškas sutrikimas, apibūdinamas besikaitaliojančiomis miego atakomis, pastoviu, perdėtu mieguistumu dieną ir nenormaliais greito akių judėjimo (REM) miego pasireiškimais, tokiais kaip staigaus REM miego laikotarpiais, katalepsija, miego paralyžiumi ir hipnozinėmis haliucinacijomis, arba ir tuo ir tuo (Assoc. of Sleep Disorders Centers, Sleep 2:1 (1979)). Dauguma narkolepsija sergančių pacientų taip pat turi sutrikusį nakties miegą (Montplaisir, in Guilleminault et ai. eds., Narcolepsy, Spectrum Pub., New York, pp. 43-56). Patologinė somnolencija, esanti dėl narkolepsijos arba kitokių priežasčių, žaloja žmogų ir yra potencialiai pavojinga. Patologinės somnolencijos priežastys, kitokios nei narkolepsija, yra chroniška nemiga (Carskadon et ai., Sleep, 5:S73 (1982); Carskadon et ai., Psychophysiology, 18:107 (1981)), miego apnėja (Kryger et ai., Principles and Practice of Sleep Medicine, W. B. Sauders Co., Philadelphia, PA (1989)), ir kitokie miego sutrikimai (International Clasification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual, American Sleep Disorder Association, Rochester, MN (1990)). Patologinė somnolencija, esanti dėl narkolepsijos arba kitokių priežasčių, sukelia nelauktus miego epizodus, sumažintą dėmesingumą ir elgsenos klaidas. Dėl šios priežasties ji yra susijusi su įvairiais nelaimingais atsitikimais transporte ir pramonėje (Mitler et ai., Sleep, 11:100 (1988)). Terapinis agentas, kuris mažina arba pašalina patologinę somnolenciją, būtų labai svarbus ne tik atskiriems pacientams, bet taip pat ir visuomenės sveikatai ir saugumui. Nurodomos ir kitokios modafilino panaudojimo galimybės. US patente Nr.5180745 aprašomas modafilino panaudojimas neuroapsauginio efekto sukėlimui žmonėms, ypatingai Parkinsono ligos gydymui. Modafilino L-forma, t.y. (-)benzhidrilsulfinilacetamidas, gali duoti potencialią naudą, gydant depresiją, hipersomniją ir Alchaimerio ligą (US patentas Nr.4927855). Europos publikuotoje paraiškoje Nr.547952 (publikuotoje 1993 m. birželio 23 d.) aprašomas modafilino, kaip priešišeminio agento, panaudojimas. Europos publikuotoje paraiškoje Nr.594507 (publikuotoje 1994 m. balandžio 27 d.) aprašomas modafilino panaudojimas šlapimo nelaikymo gydymui.
Išradimo santrauka
Mūsų išradime aprašomos farmacinės kompozicijos, į kurias įeina modafilinas su tam tikru dalelių dydžiu, ir tokių kompozicijų panaudojimas. Mes atradome, kad modafilino dalelių dydis yra svarbus faktorius vaisto veiksmingumo ir nekenksmingumo profiliui. Čia naudojamas terminas “dalelė” reiškia acetamidinio junginio agreguotą fizikinį vienetą, t.y. acetamido gabaliuką arba grūdelį. Pavyzdžiui, 2-5 figūrose duotos įvairių modafilino dalelių iš E-D ir L-l partijų fotografijos.
Čia naudojamas terminas “vidutinis”, skirtas modafilino dalelių dydžiui nusakyti, reiškia visų išmatuojamų dalelių dydžių išmatavimų sumą, padalintą iš bendro išmatuotų dalelių skaičiaus. Pavyzdžiui, penkių išmatuojamų dalelių, kurias galima buvo išmatuoti, ir kurių nustatyti skersmenys buvo 20, 23, 20, 35 ir 20 pm, atveju, vidutinis skersmuo bus 23,6 μιη. Čia naudojamas terminas “skersmuo” yra paimtas iš tūrinių matavimų, remiantis prielaida, kad modafilino dalelės yra sferinės.
Čia naudojamas terminas “vidurinis”, skirtas modafilino dalelių dydžiui nusakyti, rodo, kad apie 50 % visų išmatuojamų matuotų dalelių turi dalelių dydį, mažesni nei apibrėžta vidurinė dalelių dydžio reikšmė, ir apie 50 % visų išmatuojamų matuotų dalelių turi dalelių dydį, didesnį nei apibrėžta vidurinė dalelių dydžio reikšmė. Pavyzdžiui, aukščiau minėtų penkių dalelių atveju vidurinis skersmuo bus 20 pm.
Čia naudojamas terminas “moda”, skirtas modafilino dalelių dydžiui nusakyti, rodo dažniausiai stebimą dalelių dydžio reikšmę. Pavyzdžiui, aukščiau minėtų penkių dalelių atveju modos skersmuo bus 20 pm.
Čia naudojamas terminas “sankaupos procentas”, skirtas modafilino dalelių dydžiui nusakyti, reiškia individualių procentinių reikšmių visumą visoms išmatuojamoms dalelėms, turinčioms tiksliai apibrėžtus skersmenis.
Čia naudojamas terminas “maždaug” reiškia plius arba minus 10 procentų nuo nurodytos reikšmės, pavyzdžiui “maždaug 20 pm” yra apytikriai 18-20 pm. Dalelių dydį galima nustatyti, pavyzdžiui, žemiau norodomais metodais, o taip pat ir kitais šios srities specialistams žinomais metodais.
Pagal šį išradimą, tinkamas vidutinis modafilino dalelių dydis yra nuo maždaug 2 pm iki maždaug 19 pm, geriau - nuo maždaug 5 pm iki maždaug 18 pm, geriausia nuo maždaug 10 pm iki maždaug 17 pm.
Pagal šį išradimą, tinkamas vidurinis modafilino dalelių dydis yra nuo maždaug 2 pm iki maždaug 60 pm, geriau - nuo maždaug 10 pm iki maždaug 50 pm, geriausia nuo maždaug 20 pm iki maždaug 40 pm.
Pagal šį išradimą, tinkamas modos modafilino dalelių dydis yra nuo maždaug 2 pm iki maždaug 60 pm, geriau - nuo maždaug 10 pm iki maždaug 50 pm, geriausia nuo maždaug 20 pm iki maždaug 40 pm.
Mes manome, kad vidurinio dydžio matavimai yra svarbesni, lyginant su modos arba vidutinio dydžio matavimais, nes vidurinės reikšmės parodo išmatuotų dalelių pasiskirstymą populiacijoje. Nors tai nėra būtinas apribojimas, bet tik matuotos populiacijos vienodumo rodiklis, idealiu atveju santykis tarp vidurinio:vidutinio:modos dydžio turėtų būti 1:1:1, tačiau yra priimtinas ir santykis tarp vidurinio ir vidutinio dydžio lygus 1:2,50, bei santykis tarp vidurinio ir modos dydžio nuo 1:2,50 iki 1:0,50. Idealiu atveju modafilino dalelių populiacijos vidutinio, vidurinio ir modos dydžių matavimų standartinis nukrypimas turėtų artėti į nulį, kas rodytų, kad visos dalelės išmatuotoje populiacijoje yra iš esmės identiškos, arba atitinkančios idealaus normalinio pasiskirstymo kriterijų. Priimtinas mažesnis nei 25 vidutinio, vidurinio ir modos dydžių matavimo standartinis nukrypimas, kuris rodo išmatuotų dalelių populiacijos vienodumą.
Pagal šį išradimą, pageidautina, kad kokioje nors žinduoliui skirtoje dozėje ne daugiau nei maždaug 5 % nuo bendro modafilino dalelių kiekio (sankaupos procentai) būtų didesnio nei 200 pm skersmens dalelių; geriau, kad kokioje nors žinduoliui skirtoje dozėje ne daugiau nei maždaug 5 % nuo bendro modafilino dalelių kiekio (sankaupos procentai) būtų didesnio nei 190 pm skersmens dalelių; ir visų geriausia, kad kokioje nors žinduoliui skirtoje dozėje ne daugiau nei maždaug 5 % nuo bendro modafilino dalelių kiekio (sankaupos procentai) būtų didesnio nei 180 pm skersmens dalelių. Taigi, čia naudojamas terminas “iš esmės homogeniškas mišinys” reiškia modafilino dalelių mišinį, kuriame bent maždaug 95 % dalelių yra mažesnio, nei apibrėžtas, dydžio.
Aukščiau nurodyti reikšmių intervalai yra paremti matavimais, atliktais naudojant Hiac/Royko Division of Pacific Scientific (11801 Tech Road, Silver Spring, MD 20904, USA) ištobulintą technologiją ir prietaisus. Reikia pripažinti, kad kiti prietaisai, gaminami kitų kompanijų, gali duoti kitokius tų pačių dalelių išmatavimus. Pavyzdžiui, būdingos modafilino partijos (L-2 partijos) dalelių vidutinio, vidurinio ir modos dydžių matavimai, gauti naudojant Coulter Counter TA II dydžių skaičiuoki}, buvo atitinkamai 43, 31 ir 29 pm. Naudojant Hiac/Royko Model 9064 dydžių skaičiuoki}, L-2 partijos dalelių vidutinio, vidurinio ir modos dydžių matavimai buvo atitinkamai 18,75, 31,41 ir 25,31 pm. Šie skirtumai, matyt, atsiranda dėl skirtingų priėjimų, naudojamų matuojant tokių mažų dydžių daleles. Taigi, aukščiau nurodyti dalelių dydžių intervalai yra santykiniai, ir pageidautina juos nagrinėti, Hiac/Royko gaminamų prietaisų ir operacinių sistemų, pavyzdžiui, Hiac/Royko Model 9064 sistemos dydžių skaičiuoklio, panaudojimo požiūriu. Šio išradimo modafilino dalelės gali būti farmakologiškai tinkamos druskos formoje, pvz., adityvinės druskos su rūgštimi arba baze formoje.
Kitu pažiūriu, šiame išradime pateikiamas somnolentinės būsenos, pvz., narkolepsijos, idiopatinės hipersomnijos ir giminingų miego sutrikimų, pakeitimo būdas, panaudojant tam tikro dydžio modafilino daleles. Šis būdas apima farmacinės kompozicijos, į kurią jeina modafilino, esančio tam tikro dydžio dalelių formoje, skyrimą žinduoliui.
Čia naudojamas terminas “efektyvus kiekis” reiškia farmacinės kompozicijos, kiekį, kuris yra efektyvus, gydant somnolentinę arba somnolescentinę būseną, t.y. tam tikro dydžio modafilino dalelių kiekį, kuris gali sumažinti arba pašalinti somnolescentinės būsenos simptomus. Efektyvus išradimo farmacinės kompozicijos kiekis tinka budrumo arba miego ritmo reguliarumo padidinimui.
Čia naudojamas terminas “farmacinė kompozicija” reiškia vaistą žinduolių gydymui, į kurį įeina tam tikro dydžio modafilino dalelės, pagamintą žinduoliams vartoti tinkamu būdu. Šio išradimo farmacinėje kompozicijoje taip pat gali būti, nors ir nebūtinai, netoksiškas farmaciškai tinkamas nešiklis.
Šio išradimo farmacinėje kompozicijoje gali būti bent apie 50 mg, geriau bent apie 100 mg ir geriausia bent apie 200 mg modafilino, turinčio aukščiau nurodytą dalelių dydį. Pageidautina, kad farmacinėje kompozicijoje būtų ne daugiau nei apie 700 mg, geriau ne daugiau nei 600 mg ir geriausia ne daugiau nei 400 mg modafilino, turinčio aukščiau nurodytą dalelių dydį.
Kitos šio išradimo ypatybės ir privalumai paaiškės iš toliau duodamo smulkaus aprašymo ir apibrėžties.
Smulkus išradimo aprašymas
Pirmiausia trumpai aprašome brėžinius.
I. Brėžiniai
Fig.l yra grafikas, vaizduojantis šešių modafilino partijų (L-l, L-2, E-A, E-B, ΕΟ ir E-D) dalelių dydžių pasiskirstymus.
Fig.2 yra skanuojančiu elektroniniu mikroskopu gauta modafilino E-D partijos mėginio fotografija, esant 50x padidinimui.
Fig.3 yra skanuojančiu elektroniniu mikroskopu gauta modafilino E-D partijos mėginio fotografija, esant 100x padidinimui.
Fig.4 yra skanuojančiu elektroniniu mikroskopu gauta modafilino L-l partijos mėginio fotografija, esant 50x padidinimui.
Fig.5 yra skanuojančiu elektroniniu mikroskopu gauta modafilino L-l partijos mėginio fotografija, esant 100x padidinimui.
Fig.6 yra grafikas, vaizduojantis E-D partijos (vidurinis dalelių dydis 94,05 ųm) ir L-l partijos (vidurinis dalelių dydis 50,18 ųm) modafilino dalelių tirpimo greitį.
Fig.7 yra grafikas, vaizduojantis E-B partijos (vidurinis dalelių dydis 89,10 ųm), E-D partijos (vidurinis dalelių dydis 94,05 ųm) ir L-l partijos (vidurinis dalelių dydis 50,18 ųm) modafilino dalelių tirpimo greitį.
Fig.8 yra grafikas, vaizduojantis vidutinę modafilino koncentraciją šunų, gavusių vienkartines peroralines skirtingų modafilino dalelių dydžių dozes, plazmoje.
Fig.9 yra grafikas, vaizduojantis vidutinę modafilino ekvivalentų, t.y. modafilino ir modafilino rūgštinio metabolito, koncentraciją šunų, gavusių vienkartines modafilino partijų su skirtingų dydžių dalelėmis, plazmoje.
II. Išradimas
Šis išradimas kyla iš mūsų atradimo, kad modafilino dalelių dydis ir dalelių dydžių vienodumas gali turėti svarbų poveikį jo veiksmingumo ir nekenksmingumo profiliui.
Pirmieji modafilino panaudojimo žmonių narkolepsijos gydymui bandymai atlikti ne Jungtinėse Amerikos Valstijose. Pradiniuose tyrimuose naudotas modafilinas buvo pagamintas nekomercinio masto partijomis (čia vadinamomis “ankstyvosios” arba “E” partijos). Sutinkamai su mūsų šiame išradime aprašomu atradimu, buvo pastebėta, kad ankstyvųjų partijų vidurinis dalelių dydis yra tarp 80 ir 150 ųm. Pradiniuose nekenksmingumo tyrimuose, atliktuose ne Jungtinėse Valstijose, ankstyvosios modafilino partijos buvo skiriamos žmonėms, nepranešant apie klinikiškai reikšmingus nepageidaujamus poveikius ūmaus vartojimo atveju.
Vėliau atskiri modafilino nekenksmingumo ir efektyvuo tyrimai buvo atlikti Jungtinėse Valstijose, vadovaujant Cephalon, Ine., kuriuose buvo naudojamos modafilino partijos, pagamintos komercinės gamybos masto metodu (čia vadinamos “vėlyvosios” arba “L” partijos). Kai vėlyvosios modafilino partijos buvo skiriamos žmonėms Jungtinėse Valstijose, pradiniai klinikiniai bandymai parodė, kad, vartojant dozių lygį (800 mg/per dieną), nurodytą kaip tinkamą ne Jungtinėse Valstijose atliktuose tyrimuose, atsiranda nepageidaujami poveikiai. Mes atradome, kad šių vėlyvųjų partijų vidurinis dalelių dydis yra tarp 30 ir 50 ųm. Taigi, pradiniai klinikiniai bandymai su žmonėmis Jungtinėse Valstijose, buvo atlikti, naudojant modafiliną, turintį daug mažesnes daleles.
Kaip vėliau buvo atrasta, partijos, turinčios mažesnio dydžio daleles, duoda modafilino veiksmingumo padidėjimą, ir iš to galėjome padaryti išvadą, kad vaistas gali būti lengviau absorbuojamas, lyginant su modafilinu, paimtu iš partijų, turinčių didesnes daleles. Tokiu būdu, modafilinas su tam tikro dydžio dalelėmis turi mažiausiai du reikšmingus ir nelauktus privalumus. Pirmasis yra veiksmingumo padidėjimas. Mažesnio vidutinio dydžio dalelės leidžia pasiekti tam tikrą modafilino koncentraciją plazmoje, vartojant mažesnę peroralinę dozę. Antrasis yra tas, kad žinant dalelių dydžio svarbą veiksmingumui, galima tiksliau kontroliuoti vaisto nekenksmingumo profilį, nes vienodo ir apibrėžto dydžio dalelių dozė, reikalinga norimam efektui pasiekti, gali būti nustatoma daug patikimiau.
III. Klinikinio nekenksmingumo tyrimai su žmonėmis (užsienyje)
Modafilino nekenksmingumas ir farmakodinamika iš pradžių buvo apibūdinta keliuose tyrimuose, atliktuose ne Jungtinėse Valstijose, naudojant modafiliną, gautą ankstyvosiose partijose. Šiuose tyrimuose buvo naudota net iki 4500 mg modafilino peroraliniu būdu ir didelių pašalinių klinikinių efektų nepastebėta (žr., pavyzdžiui,
Bastuji, supra; žr. taip pat Lyons, T.J. and French, J. Aviation, Space and Environmental Medicine, May, 1991, 432). Pacientų arba sveikų savanorių, naudojusių tiriamąsias modafilino dozes užsienyje atliktuose tyrimuose, statistiškai arba kliniškai reikšmingų širdies plakimo greičio hemodinaminių pokyčių arba kraujo spaudimo pokyčių aprašyta nebuvo.
IV. Klinikinio nekenksmingumo tyrimai su žmonėmis (Jungtinėse Valstijose)
Nors svarbus modafilino testavimas jau buvo atliktas ne Jungtinėse Valstijose, naujas vaistas-kandidatas, toks kaip modafilinas, Jungtinėse Valstijose paprastai praeina klinikinius tyrimus, norint patvirtinti informaciją, gautą užsienyje atliktuose tyrimuose. Pirmasis modafilino klinikinis įvertinimas Jungtinėse Valstijose buvo dvigubai aklas, didinant modafilino dozę, įvedamą peroraliniu būdu sveikiems vyriškos lyties subjektams (t.y. fiziškai ir protiškai sveikiems 18-50 metų amžiaus vyrams; vidutinis kūno svoris buvo nuo -10 % iki +15 %, skaičiuojant nuo normalaus svorio atitinkančioo amžių, ūgį, kūno sudėjimą ir lytį; 2101).
Suplanuotos dozės pirmuosiuose Jungtinių Valstijų klinikiniuose tyrimuose buvo 200, 400, 600, 800, 1000, 1200 ir 1400 mg/per dieną modafilino arba placebo. Dozių pasirinkimą nulėmė nekenksmingumo profilis, nustatytas užsienyje atliktų klinikinių modafilino tyrimų metu. Didesnė dozė buvo duodama tik tada, kai buvo nustatyta, kad prieš tai duota dozė buvo nekenksminga ir gerai pernešama. Pavyzdžiui, prieš duodant kitiems savanoriams 400 mg dozę, buvo aptariami ir įvertinami 200 mg dozės nekenksmingumo duomenys.
Šiuose pirmuosiuose Jungtinių Valstijų I fazės klinikiniuose tyrimuose buvo naudotas L-l partijos modafilinas. Pilni duomenys buvo gauti trims iš septynių numatyti} testuoti modafilino dozių, t.y. 200, 400 ir 600 mg/per dieną. Tačiau, paėmus 800 mg dozę, pastebėtas dviejų savanorių širdies plakimo greičio ir kraujo spaudimo padidėjimas. Šie simptomai dingo be gydymo, praėjus tam tikram laikui po vaisto vartojimo nutraukimo. Tai buvo stebėtinas ir visiškai nelauktas faktas ryšium su duotu išplėstu modafilino dozių intervalu, tirtu užsienyje. Kadangi šie rezultatai buvo netikėti ir kadangi jie pastebėti sveikų savanorių atveju, dėl tokių nepalankių rezultatų 1000,
1200 ir 1400 mg/per dieną dozių progresijos tyrimai buvo nutraukti tol, kol bus surasta tokių rezultatų priežastis.
V. Prieštaravimas tarp užsienyje ir Jungtinėse Valstijose gautų rezultatų
Ieškant šio prieštaravimo priežasčių, mes lyginome modafilino kiekį plazmoje, išmatuotą pirminiuose tyrimuose Jungtinėse Valstijose ir ankstesniuose tyrimuose užsienyje. Mes radome, kad imant tam tikrą peroralinę dozę ir lyginant su užsienyje tirtais subjektais, Jungtinėse Valstijose tirtų subjektų plazmoje modafilino kiekio maksimumai yra didesni.
Modafilino tabletės, naudotos užsienyje atliktuose tyrimuose, buvo pagamintos iš ankstyvųjų modafilino partijų, o modafilino tabletės, naudotos Jungtinėse Valstijose atliktuose tyrimuose, buvo pagamintos iš vėlyvųjų modafilino partijų. Mes padarėme išvadą, kad įvairių modafilino partijų bioprieinamumo skirtumas yra atsakingas už maksimalios pernešamos dozės skirtumus tarp užsienio ir Jungtinių Valstijų klinikinių tyrimų. Nors tai ir nėra akivaizdu arba lengvai pastebima, vienas iš galimų paaiškinimų, kuriuos mes iškėlėme, yra galimas skirtumas tarp modafilino, naudoto užsienyje ir Jungtinėse Valstijose, dalelių dydžio.
VI. Dalelių dydžio analizė
Pagal šią prielaidą, mes lyginome įvairius vaisto didžiosios dalies iš įvairių partijų parametrus; anksčiau tokie palyginimai nebuvo atlikti, laikant kad Jungtinėse Valstijose tirtas modafilinas yra “toks pats”, kaip ir ne Jungtinėse Valstijose tirtas modafilinas. Tarp tirtųjų parametrų buvo ir vaisto didžiosios dalies dalelių dydžių pasiskirstymas. Mes analizavome modafilino dalelių dydį Hiac/Royko Model 9064 dydžių skaičiuoklių, Coulter Counter dydžių skaičiuoklių, optinės mikroskopijos metodu ir elektroninės skanuojančios mikroskopijos metodu.
Mūsų dalelių dydžių matavimai buvo atlikti, naudojant Hiac/Royko Model 9064 dydžių skaičiuoklį pagal gamintojo instrukcijas (400 pm apertūra; sotus modafilino tirpalas vandenyje; PDAS programa). Šių matavimų rezultatai susumuoti 1 lentelėje, kurioje duota šešių pavyzdinių modafilino partijų dalelių vidutinis, vidurinis ir modos dydžiai. Palyginimui pateikiamos standartinio nukrypimo reikšmės, išvestos iš vidutinio, vidurinio ir modos dydžių matavimų, o taip pat ir vidurinio:vidutinio:modos dydžių santykio reikšmės. E-A, E-B, E-C ir E-D partijos yra tarp taip vadinamų ankstyvųjų partijų, o L-l ir L-2 - tarp taip vadinamų vėlyvųjų partijų.
lentelė
Modafilino daleliu skersmenys
| Partija | Vidutinė reikšmė* (pm) | Vidurinė reikšmė* (pm) | Modos reikšmė* (pm) | Standartinis nukrypimas tarp vidutinės, vidurinės ir modos reikšmių | Vidurinio: vidutinio: modos dydžiai |
| E-A | 34,60±5,21 | 143,65± 3,26 | 176,48± 5,32 | 74,27 | 1:4,15:0,81 |
| E-B | 29,99±l,09 | 89,10±4,28 | 78,59+2,60 | 31,53 | 1:2,97:1,13 |
| E-C | 28,27±4,10 | 79,00 ±3,78 | 101,00± 40,92 | 37,30 | 2:2,79:0,78 |
| E-D | 22,14±0,76 | 94,05± 13,78 | 158,63± 63,81 | 68,28 | 1:4,25:0,59 |
| L-l | 21,40±2,52 | 50,18± 12,57 | 56,56± 22,39 | 18,73 | 1:2,34:0,89 |
| L-2 | 18,75±1,89 | 31,41±3,57 | 25,31 + 1,34 | 6,36 | 1:1,68:1,24 |
| *n=4; ± reikšmės yra stanc | artiniai nukrypimai |
Fig.l yra vėlyvųjų L-l, L-2 partijų ir ankstyvųjų E-A, E-B, E-C ir E-C partijų dalelių skersmens priklausomybės nuo dalelių sankaupos procento grafikas. L-l ir L-2 partijų dalelių sankaupos 50 procentų sudaro apytikriai 30-50 pm dydžio dalelės, tuo tarpu E-A, E-B, E-C ir E-D partijų dalelių sankaupos 50 procentų sudaro apytikriai 80140 pm dydžio dalelės.
Apart Hiac/Royko duomenų, modafilino dalelių dydžiui ir morfologijai patikrinti panaudota elektroninė mikroskopija ir optinė mikroskopija. Ankstyvosios ED partijos dalelių tipingos fotografijos, gautos skanuojančiu elektroniniu mikroskopu, parodytos fig.2 (50x padidinimas) ir fig.3 (100x padidinimas). Tipingos vėlyvosios L-l partijos skanuojančiu elektroniniu mikroskopu gautos fotografijos parodytos fig.4 (50x padidinimas) ir fig.5 (100x padidinimas).
Buvo pažymėta, kad modafilino dalelių dydį galima nustatyti keletu įprastų metodų. Metodai, tinkami dalelių dydžiams, esantiems 100 angstremų - 100 pm ribose, tirti, apima, bet neapsiriboja: dalelių dydžių analizę lazerio spindulių difrakcijos metodu, mechaninį sijojimą, optinę mikroskopiją, ultracentrifugavimą, sedimentaciją, oro laidumą, elektroninę mikroskopiją, skanubjančią elektroninę mikroskopiją ir Coulter Counter metodikas. Bendrą dalelių dydžių nustatymo metodų apžvalgą galima rasti Martin et ai., Physical Pharmacy, 3rd Ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1983). Žr. taip pat O’Conner in Remington’s, infra., Section IX.
Optinė mikroskopija tinka dalelių dydžiams, esantiems 0,2-100 pm intervale, matuoti. Optinėje mikroskopijoje praskiesta arba nepraskiesta emulsija arba suspensija uždedama ant stiklelio arba suliniuotos celės. Prie mikroskopo akutės pritaisytas mikrometras, kuriuo galima įvertinti dalelių dydį.
Mechaniniame sijojime naudojama eilė standartinių sietų, sukalibruotų nacionaliniame standartų biure (National Bureau of Standarts). Mechaniniai sietai gali būti naudojami net 44 pm (sietas Nr.325) dydžio medžiagos atskyrimui. Prieinami sietai, pagaminti fotoėsdinimo ir elektroformavimo būdu, turintys nuo 90 pm iki 5 pm skylutes.
Pirmenybė teikiama matavimams, atliekamiems Hiac/Royco ištobulintais prietaisais ir metodais. Hiac/Royco dydžių matuoklyje dalelių dydžiams nustatyti naudojamas šviesos ekstinkcijos (užtamsinimo) principas. Šio metodo naudojamas principas yra toks: kai skystyje suspenduota dalelė pereina per sensorinę celę, per kurios langelį yra nukreiptas lazerio spindulys, skystyje esančios dalelės užtveria lazerio spindulį nuo šviesos ekstinkcijos fotodiodo (fotodetektoriaus), ir gaunamas šviesos intensyvumo sumažėjimas. Šis šviesos intensyvumo sumažėjimas, kurį detektuoja fotodetektorius, duoda signalą kiekvienai dalelei. Tokių signalų amplitudės yra proporcingos šviesos intensyvumui (šviesos ekstinkcijai), kuri yra dalelės dydžio matas.
VII. Modafilino dalelių dydžio įtaka į modafilino tirpimo greitį
Mes tyrėme modafilino dalelių dydžio įtaką j tirpimo greitį. Šių eksperimentų rezultatai susumuoti fig.6 ir fig.7.
Pirmąjame eksperimente į 1 litro talpos stiklinę įpilama 500 ml dejonizuoto vandens ir pridedama 50 mg E-D arba L-l. Suspensija visą laiką maišoma teflonu padengtu magnetiniu strypo pavidalo maišikliu ir magnetinio maišiklio plokštele (Thermolyne model # 546725). 1 ml tūrio mėginiai išimami po 0,1,5,10,15, 20, 25, 30, 40, 50 ir 60 minučių, ir vietoj kiekvieno mėginio įpilama 1 ml dejonizuoto vandens. Magnetinės plokštelės greitis buvo “2” padėtyje per pirmąjį 20 min. laikotarpį ir “7” padėtyje nuo 20 iki 60 min. Neištirpusių dalelių pašalinimui kiekvienas mėginys tuoj pat nufiltruojamas per 0,45 pm filtrą. Nufiltruotuose mėginiuose nustatomas modafilino kiekis, panaudojant didelio efektyvumo skysčių chromatografiją, remiantis Moachon et ai. (J. Chromatog. B 654:91 (1994)) metodu. Modafilino L-l partija (vidurinis dydis: 50,18 pm) turėjo didesnį tirpimo greitį, nei modafilino E-D partija (vidutinis dydis: 94,05 pm). Pirmojo eksperimento rezultatai susumuoti fig.6.
Antras tirpimo greičio eksperimentas buvo atliktas, norint nustatyti santykinius modafilino ištirpimo greičius iš kapsulių, panaudotų nustatant modafilino kiekius plazmoje po modafilino iš E-B, E-D ir L-l partijų peroralinio įvedimo bandymuose su šunimis (aprašyti žemiau). Antrąjame tirpimo greičio eksperimente tirpiklis buvo 900 ml 0,01 N HC1, išlaikytos 37 °C temperatūroje. Kiekvienas mėginys, dedamas į tirpiklį, buvo 200 mg modafilino, supakuoto į želatinos kapsulę. Norint apsaugoti nuo iškilimo į paviršių, prie kapsulių prirašami ratukai iš nerūdijančio plieno. Maišymui naudota 100 aps./min. greičiu besisukanti maišymo mentė. Tirpalo mėginiai imami po 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 ir 60 minučių. Modafilino kapsulės ištirpimo eksperimento rezultatai susumuoti fig.7.
VIII. Modafilino dalelių dydžio įtaka į modafilino koncentraciją plazmoje
Esant neatitikimui tarp užsienyje ir Jungtinėse Valstijose gautų rezultatų, kai buvo laikoma, kad modafilinas yra “identiškas”, prieš tęsiant klinikinius bandymus su žmonėmis, reikėjo atlikti papildomus bandymus ne su žmonėmis. Šiam tikslui buvo atlikti bandymai su šunimis, norint nustatyti modafilino su skirtingais vidutiniais dalelių skersmenimis, grubiai pažymėto kaip turinčio “mažus” (L-l partija) ir “didelius” (E-B ir E-D partijos) vidurinius dalelių dydžius, farmakokinetiką in vivo. Devyni šunys13 patinai buvo atsitiktinai padalinti į tris dozės grupes. Kiekvienai grupei peroraliniu būdu buvo duota viena 200 mg modafilino dozė kartą per savaitę, iš viso tris savaites pagal atsitiktinį, kryžminį planą, kaip aprašyta 2 lentelėje.
lentelė
| Grupė | Šunų skaičius | Savaitė | ' Vaisto partija ir vidurinis dalelių dydis |
| 1 | 3 | 1 | E-D (94,05 ųm) |
| 2 | L-l (50,18 pm) | ||
| 3 | E-B (89,10 pm) | ||
| 2 | J | 1 | L-l (50,18 pm) |
| 2 | E-B (89,10 pm) | ||
| 3 | E-D (94,05 pm) | ||
| 3 | 3 | 1 | E-B (89,10 pm) |
| 2 | E-D (94,05 pm) | ||
| 3 | L-l (50,18 pm) |
Po kiekvienos savaitinės dozės iš kiekvieno gyvulio imami kraujo mėginiai (2 ml), panaudojant venos pradūrimą, prieš dozę (vienos valandos laikotarpyje) ir praėjus 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24 ir 36 valandoms po dozės įvedimo. Kraujo mėginiai surenkami į heparinizuotus (ličio heparinu) mėgintuvėlius ir centrifuguojami 2500-3000 aps./min. greičiu. Plazma išimama stikline pipete ir laikoma užšaldyta (-20 °C) iki analizavimo. Modafilino ir jo rūgštinio ir sulfoninio metabolitų koncentracija plazmoje nustatoma tuo pačiu metu aukšto slėgio skysčių chromatografijos metodu pagal Moachon et ai. (J. Chromatog. B 654:91 (1994)) metodiką.
Devynių šunų modafilino koncentracijos plazmoje, praėjus 0-36 valandoms po modafilino įvedimo, atvaizduotos fig.8. Esant “mažoms” dalelėms (L-l partija), modafilino koncentracijos plazmoje maksimumas yra 10 pg/ml. Priešingai, esant “didelėms” dalelėms (E-D arba E-B partijos), modafilino koncentracijos plazmoje maksimumas yra 8 pm/ml. Taigi, modafilinas, kurio vidurinis dalelių dydis yra 50,18 ųm, duoda didesnę maksimalią koncentraciją plazmoje nei ta pati modafilino dozė, kurioje yra didesnės dalelės. Panašūs rezultatai stebimi ir tiriant modafilino rūgštinį metabolitą - 2-benzhidrilsulfinilacto rūgštį, kaip parodyta fig.9.
Šiuse rezultatuose atsispindi skirtingų dalelių dydžių pasekmės ir modafilino dalelių dydžio kontrolės svarba. Kontroliuojant dalelių dydį, galima užtikrinti nekenksmingumą. Pavyzdžiui, nehomogeninis modafilino dalelių dydžių mišinys gali neužtikrinti pastovaus veiksmingumo ir gali neleisti išvengti nepageidaujamų modafilino koncentracijos plazmoje svyravimų; tokie svyravimai gali sukelti nepageidaujamus ir nelauktus įvykius. Be to, tam tikro dydžio modafilino dalelių panaudojimas yra efektyvesnis, nes reikiama modafilino koncentracija plazmoje gali būti pasiekiama, panaudojant mažesnę peroralinę dozę.
Išsprendus prieštaravimus tarp užsienyje ir Jungtinėse Valstijose atliktų pirmųjų bandymų ir nustačius, kad šie nesutapimai yra susiję su dalelių dydžiais, Jungtinėse Valstijose atliktas antrasis I fazės klinikinis tyrimas, norint geriau nustatyti apibrėžto dalelių dydžio modafilino klinikinį nekenksmingumą, toleruojamumą ir farmakokinetines savybes. Antrąjame tyrime dalyvavo normalūs jauni vyrai, o eksperimento planas buvo panašus į pirmąjį Jungtinėse Valstijose atliktą tyrimą (aprašytas aukščiau).
Antrasis tyrimas buvo pradėtas, visiems subjektams skiriant 200 mg/per dieną dozę, naudojant L-l arba L-2 partijų modafiliną. Tada dozės buvo palaipsniui didinamos, pridedant 200 mg/per dieną dozę, iki tikslinės dozės. Šio tyrimo rezultatai leidžia manyti, kad 600 mg/per dieną dozė yra maksimali pernešama modafilino dozė (“MTD”), o 800 mg/per dieną dozė yra minimali nepernešama dozė.
IX. Modafilino su tam tikru dalelių dydžiu gavimo būdai
Modafilinas ir giminingi modafilinui junginiai gali būti pagaminami įprastais būdais. Modafilino ir giminingų modafilinui junginių gavimo būdai duoti ‘290 patente. Čia aprašytas modafilinas su tam tikru dalelių dydžiu gali būti gaunamas įvairiais keliais, naudojant įprastus būdus, pvz. ‘290 patente aprašytus būdus, o po to modafiliną su neapibrėžtu dalelių dydžiu apdorojant įprastais malimo ir sijojimo metodais. Smulkinimo (t.y. mechaninio dalelių arba agregatų dydžių sumažinimo) metodai yra žinomi šios srities specialistams. Jų pavyzdžiai yra duoti O’Conner et ai. Chp. 88, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990). Po susmulkinimo, daleles galima skirstyti pagal sietų tankumą į atskiras serijas, praleidžiant daleles žemyn per vertikalų judinamų sietų su vis mažėjančiais skylučių dydžiais įrenginį ir surenkant granules, esančias ant kiekvieno sieto arba apatiniame padėkle. Dalelės, kurios nepatenka į norimą intervalą, vėl gali būti malamos ir sijojamos.
X. Receptūros ir vartojimas
Tinkamos modafilino su tam tikru dalelių dydžiu dozės yra tarp maždaug 50 mg ir maždaug 700 mg.
Čia aprašytą farmacinę kompoziciją geriausia vartoti peroraliniu būdu vaisto formoje, tokioje kaip tabletė, kapsulė, milteliai, piliulė, suspensija arba emulsija skystyje. Į vartojamą vaisto formą gali įeiti farmaciškai tinkamas nešiklis. Nešikliais gali būti agentai, kurie gerina vaisto formos tirpumą, absorbciją, skonį, spalvą, tekstūrą arba jos turinį. Taip pat priimtinas ir topinis vartojimo būdas per epiderminius pleistrus arba pan., arba tiesioginis vaisto suleidimo būdas. Šio išradimo vaisto formoje gali būti ±10-15 % modafilino dalelių, priimant dėmesin faktorius, tokius kaip jo išsilaikymas gamyboje ir numatomas modafilino saugojimo laikas. Pavyzdžiui, vaisto forma, kurioje nurodyta, kad yra 50 mg modafilino, iš pradžių gali būti pagaminta su pvz., 55 arba 58 mg modafilino, tikintis, kad po mėnesio arba po dviejų laikymo metų aktyvaus modafilino kiekis sumažės. Vaisto formos, pagamintos pagal tokį sureguliavimą, norint kompensuoti numatomą vaisto degradaciją, įeina į šj išradimą.
Nors išradimas yra aprašytas gana detaliai, jis neturi būti apribotas šiuo konkrečiu aprašymu; jo apimtis nusakoma toliau duodama apibrėžtimi ir galimais ekvivalentais. Nors čia pateikti būdingi pavyzdžiai yra skirti modafilino su tam tikru dalelių dydžiu panaudojimui narkolepsijos gydymui, nurodomos ir kitokios žinomos modafilino panaudojimo galimybės (pvz., Parkinsono ligos, šlapimo nelaikymo, Alchaimerio sutrikimo ir t.t. gydymui), ir toks panaudojimas taip pat įeina į šį išradimą.
Claims (3)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į ją įeina iš esmės homogeninis modafilino dalelių mišinys, kuriame bent 95 % bendro šios kompozicijos modafilino dalelių kiekio sudaro dalelės, turinčios mažesnį nei maždaug 200 ųm skersmenį.
- 2. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtosios dalelės turi vidurinį skersmenį nuo 2 ųm iki 60 ųm.
- 3. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad joje yra nuo 50 mg iki 700 mg minėto modafilino.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/319,124 US5618845A (en) | 1994-10-06 | 1994-10-06 | Acetamide derivative having defined particle size |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT97060A LT97060A (en) | 1997-10-27 |
| LT4303B true LT4303B (lt) | 1998-03-25 |
Family
ID=23240954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT97-060A LT4303B (lt) | 1994-10-06 | 1997-04-03 | Modafinilas su apibrėžtu dalelių dydžiu |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5618845A (lt) |
| EP (3) | EP0966962B1 (lt) |
| JP (1) | JP2915146B2 (lt) |
| KR (1) | KR100249360B1 (lt) |
| AT (3) | ATE188607T1 (lt) |
| AU (1) | AU703087B2 (lt) |
| BG (1) | BG62952B1 (lt) |
| BR (1) | BR9509257A (lt) |
| CA (2) | CA2201967C (lt) |
| CZ (1) | CZ291700B6 (lt) |
| DE (3) | DE69520161T2 (lt) |
| DK (3) | DK0731698T3 (lt) |
| EE (1) | EE9700082A (lt) |
| ES (3) | ES2156457T3 (lt) |
| FI (1) | FI121454B (lt) |
| GB (1) | GB2293103B (lt) |
| GR (2) | GR3033152T3 (lt) |
| HU (1) | HU226411B1 (lt) |
| IS (1) | IS1987B (lt) |
| LT (1) | LT4303B (lt) |
| LV (1) | LV11852B (lt) |
| MD (1) | MD970143A (lt) |
| MX (1) | MX9602176A (lt) |
| NO (1) | NO318818B1 (lt) |
| NZ (1) | NZ295869A (lt) |
| PL (1) | PL181523B1 (lt) |
| PT (3) | PT966962E (lt) |
| RO (1) | RO118928B1 (lt) |
| RU (1) | RU2287987C2 (lt) |
| SI (1) | SI9520106B (lt) |
| SK (1) | SK283632B6 (lt) |
| UA (1) | UA42023C2 (lt) |
| WO (1) | WO1996011001A1 (lt) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA71629C2 (en) * | 1999-08-03 | 2004-12-15 | Lilli Icos Llc | Composition containing free drug particulate form of ?-carboline (variants), method for its manufacture (variants), and method for treating sexual dysfunction |
| US6821975B1 (en) | 1999-08-03 | 2004-11-23 | Lilly Icos Llc | Beta-carboline drug products |
| US6346548B1 (en) | 1999-08-16 | 2002-02-12 | Cephalon, Inc. | Compositions including modafinil for treatment of attention deficit hyperactivity disorder and multiple sclerosis fatigue |
| US6455588B1 (en) | 1999-08-20 | 2002-09-24 | Cephalon, Inc. | Compositions including modafinil for treatment of eating disorders and for appetite stimulation |
| FR2804322B1 (fr) * | 2000-01-31 | 2002-04-19 | Lafon Labor | Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament destine a corriger les troubles de la vigilance associes aux myopathies |
| US20010034373A1 (en) * | 2000-02-09 | 2001-10-25 | Matthew Miller | Low dose modafinil for enhancement of cognitive function |
| US6492396B2 (en) | 2000-05-16 | 2002-12-10 | Cephalon, Inc. | Substituted thioacetamides |
| CN100500651C (zh) * | 2000-07-27 | 2009-06-17 | 特瓦制药工业有限公司 | 晶体和纯莫达非尼及其制备方法 |
| IL155322A0 (en) * | 2000-10-11 | 2003-11-23 | Cephalon Inc | Compositions comprising modafinil compounds |
| US6489363B2 (en) * | 2000-10-11 | 2002-12-03 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds |
| US6919378B2 (en) * | 2000-10-11 | 2005-07-19 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds |
| ATE417608T1 (de) * | 2000-10-11 | 2009-01-15 | Cephalon Inc | Arzneizusammensetzungen enthaltend modafinilverbindungen |
| US7141555B2 (en) | 2000-12-19 | 2006-11-28 | Cephalon, Inc. | Modafinil compound and cyclodextrin mixtures |
| US7704975B2 (en) * | 2000-12-19 | 2010-04-27 | Cephalon, Inc. | Modafinil compound and cyclodextrin mixtures |
| KR100911779B1 (ko) * | 2001-05-25 | 2009-08-12 | 세파론, 인코포레이티드 | 모다피닐을 포함하는 고형 제약 제제 |
| US20080058424A1 (en) * | 2002-05-23 | 2008-03-06 | Cephalon, Inc. | Novel pharmaceutical formulations of modafinil |
| US7576133B2 (en) | 2002-03-11 | 2009-08-18 | Carl Henry Lawyer | Methods and compositions for nasal administration of modafinil |
| US7229644B2 (en) * | 2002-05-23 | 2007-06-12 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| WO2004004692A1 (en) * | 2002-07-08 | 2004-01-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of oral dosage formulations of modafinil |
| US20040048931A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-03-11 | Craig Heacock | Modafinil pharmaceutical compositions |
| AU2003247001A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-02-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of oral dosage formulations of modafinil |
| US6992219B2 (en) | 2002-08-09 | 2006-01-31 | Cephalon France | Modafinil polymorphic forms |
| US20040116532A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-06-17 | Craig Heacock | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| US20040138180A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-07-15 | Barr Laboratories, Inc. | Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof |
| IL153098A0 (en) * | 2002-11-26 | 2003-06-24 | Chemagis Ltd | Pharmaceutical compositions containing modafinil |
| CA2420180A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-08-28 | Bernard Charles Sherman | Tablets comprising modafinil |
| CA2519117C (en) * | 2003-03-17 | 2010-03-02 | Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. | High potency dopaminergic treatment of neurological impairment associated with brain injury |
| US20040253308A1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-12-16 | Barr Laboratories, Inc. | Surface-treated modafinil particles |
| ATE442352T1 (de) * | 2003-05-16 | 2009-09-15 | Cephalon France | Verfahren zur herstellung von modafinil |
| US7368591B2 (en) | 2003-09-19 | 2008-05-06 | Cephalon France | Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation |
| US20050137264A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Patel Ashish A. | Modafinil compositions |
| EP2292213A1 (en) | 2004-02-06 | 2011-03-09 | Cephalon, Inc. | Compositions comprising a polymorphic form of armodafinil |
| US20060024370A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Cephalon France | Modafinil oral lyophilizate |
| GT200600008A (es) * | 2005-01-18 | 2006-08-09 | Formulacion de compresion directa y proceso | |
| US20090123545A1 (en) * | 2005-07-21 | 2009-05-14 | Ron Eyal S | Rapid Onset and Short Term Modafinil Compositions and Methods of Use Thereof |
| CA2628716C (en) * | 2005-11-10 | 2016-09-27 | Alphapharm Pty Ltd | Process to control particle size |
| JP2009543803A (ja) * | 2006-07-12 | 2009-12-10 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | モダフィニルのナノ粒子製剤 |
| CA2660565C (en) * | 2006-08-14 | 2012-10-09 | Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. | Modafinil-based treatment for premature ejaculation |
| US20080181966A1 (en) * | 2006-10-18 | 2008-07-31 | Cephalon, Inc. | Modafinil pharmaceutical compositions |
| CA2673418A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Alphapharm Pty Ltd | Pharmaceutical compound and composition |
| US8173169B2 (en) * | 2007-07-11 | 2012-05-08 | Hikma Pharmaceuticals | Formulation and process for the preparation of modafinil |
| US20090325999A1 (en) * | 2008-06-27 | 2009-12-31 | Jie Du | Personalized pharmaceutical kits, packaging and compositions for the treatment of allergic conditions |
| CN102105427A (zh) * | 2008-07-25 | 2011-06-22 | 阿尔法制药有限公司 | 粒度直径范围(D90)为大于3μm至约10μm的阿托伐醌 |
| US20100036164A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Srinivas Areveli | Preparation of armodafinil form i |
| EP2238973A1 (en) | 2009-04-07 | 2010-10-13 | Cephalon France | Lyophilized preparations of proteasome inhibitors |
| FR2987267B1 (fr) * | 2012-02-28 | 2015-01-16 | Debregeas Et Associes Pharma | Application du modafinil dans le traitement de substitution des cacainomanes |
| FR2987265B1 (fr) * | 2012-02-28 | 2014-02-28 | Debregeas Et Associes Pharma | Composition pharmaceutique sous forme de sirop a base de modafinil, son procede de fabrication et son application |
| FR2987266B1 (fr) * | 2012-02-28 | 2014-12-19 | Debregeas Et Associes Pharma | Procede d'obtention d'une composition pharmaceutique a base de modafinil, composition pharmaceutique ainsi obtenue et son application |
| US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4177290A (en) | 1977-03-31 | 1979-12-04 | Laboratoire L. Lafon | Acetamide derivatives |
| US4927855A (en) | 1986-01-31 | 1990-05-22 | Laboratoire L. Lafon | Levorotatory isomer of benzhydrylsulfinyl derivatives |
| EP0547952A1 (fr) | 1991-12-13 | 1993-06-23 | Laboratoire L. Lafon | Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un médicament ayant un effet anti-ischémique |
| EP0594507A1 (fr) | 1992-10-23 | 1994-04-27 | Laboratoire L. Lafon | Utilisation du modafinil pour le traitement de l'incontinence urinaire et fécale |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4002718A (en) * | 1974-10-16 | 1977-01-11 | Arnar-Stone Laboratories, Inc. | Gelatin-encapsulated digoxin solutions and method of preparing the same |
| FR2408345A1 (fr) * | 1976-11-30 | 1979-06-08 | Besins Jean Louis | Nouvelle composition a action anti-conceptionnelle |
| US4122157A (en) * | 1977-03-04 | 1978-10-24 | Richardson-Merrell Inc. | Nitrofurantoin sustained release tablet |
| IT1130924B (it) * | 1980-03-06 | 1986-06-18 | Secifarma Spa | Procedimento per la preparazione di spironolattone micronizzato |
| FR2551761B1 (fr) * | 1983-09-12 | 1985-10-18 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Resines polystyrylpyridines a tenacite amelioree et materiau composite comprenant ces resines |
| US4600614A (en) * | 1983-09-12 | 1986-07-15 | The Dow Chemical Company | High-frequency heatable plastics |
| US4713246A (en) * | 1984-03-19 | 1987-12-15 | Bristol-Myers Company | Etoposide oral dosage form |
| IT1187751B (it) * | 1985-10-15 | 1987-12-23 | Eurand Spa | Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute |
| DE3720493A1 (de) * | 1987-06-20 | 1989-01-26 | Nattermann A & Cie | Arzneizubereitungen mit mikronisierten ebselen-kristallen |
| FR2627696B1 (fr) * | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
| JP2642486B2 (ja) * | 1989-08-04 | 1997-08-20 | 田辺製薬株式会社 | 難溶性薬物の超微粒子化法 |
| FR2663225B1 (fr) * | 1990-06-14 | 1994-11-04 | Lafon Labor | Nouvelle utilisation du modafinil. |
| FR2702968B1 (fr) * | 1993-03-23 | 1995-06-23 | Lafon Labor | Procédé de préparation de particules renfermant un ingrédient actif par extrusion et lyophilisation . |
| ES2181716T3 (es) | 1993-04-05 | 2003-03-01 | Sds Pty Ltd | Mejoras de sondeo por percusion. |
| FR2706767B1 (lt) * | 1993-06-22 | 1995-09-08 | Lafon Labor | |
| FR2708201B1 (fr) * | 1993-06-30 | 1995-10-20 | Lafon Labor | Utilisation de dérivés d'acétamide pour la fabrication de médicaments. |
| US5493146A (en) | 1994-07-14 | 1996-02-20 | Vlsi Technology, Inc. | Anti-fuse structure for reducing contamination of the anti-fuse material |
-
1994
- 1994-10-06 US US08/319,124 patent/US5618845A/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-10-04 UA UA97041604A patent/UA42023C2/uk unknown
- 1995-10-04 DK DK95937389T patent/DK0731698T3/da active
- 1995-10-04 CZ CZ19971032A patent/CZ291700B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-04 HU HU9800737A patent/HU226411B1/hu unknown
- 1995-10-04 PL PL95319480A patent/PL181523B1/pl unknown
- 1995-10-04 AT AT95937389T patent/ATE188607T1/de active
- 1995-10-04 EP EP99202603A patent/EP0966962B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 DK DK00125091T patent/DK1088549T3/da active
- 1995-10-04 DE DE69520161T patent/DE69520161T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 JP JP8512675A patent/JP2915146B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 EE EE9700082A patent/EE9700082A/xx unknown
- 1995-10-04 DK DK200001006T patent/DK0966962T3/da active
- 1995-10-04 MX MX9602176A patent/MX9602176A/es unknown
- 1995-10-04 AT AT00125091T patent/ATE400260T1/de active
- 1995-10-04 DE DE69514497T patent/DE69514497T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 ES ES99202603T patent/ES2156457T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 RO RO97-00664A patent/RO118928B1/ro unknown
- 1995-10-04 NZ NZ295869A patent/NZ295869A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-10-04 KR KR1019970702247A patent/KR100249360B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 EP EP95937389A patent/EP0731698B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 SK SK445-97A patent/SK283632B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-10-04 MD MD97-0143A patent/MD970143A/ro unknown
- 1995-10-04 PT PT99202603T patent/PT966962E/pt unknown
- 1995-10-04 BR BR9509257A patent/BR9509257A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-10-04 ES ES95937389T patent/ES2142499T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 GB GB9524328A patent/GB2293103B/en not_active Revoked
- 1995-10-04 SI SI9520106A patent/SI9520106B/sl unknown
- 1995-10-04 ES ES00125091T patent/ES2308960T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 PT PT95937389T patent/PT731698E/pt unknown
- 1995-10-04 CA CA002201967A patent/CA2201967C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 CA CA002382275A patent/CA2382275C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 PT PT00125091T patent/PT1088549E/pt unknown
- 1995-10-04 EP EP00125091A patent/EP1088549B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 AT AT99202603T patent/ATE199216T1/de active
- 1995-10-04 WO PCT/US1995/012944 patent/WO1996011001A1/en not_active Ceased
- 1995-10-04 AU AU39514/95A patent/AU703087B2/en not_active Expired
- 1995-10-04 DE DE69535786T patent/DE69535786D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-24 IS IS4451A patent/IS1987B/is unknown
- 1997-04-03 LT LT97-060A patent/LT4303B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-04-04 LV LVP-97-55A patent/LV11852B/xx unknown
- 1997-04-04 BG BG101389A patent/BG62952B1/bg unknown
- 1997-04-04 NO NO19971541A patent/NO318818B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-04-04 FI FI971417A patent/FI121454B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-01 US US09/285,166 patent/USRE37516E1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-04-04 GR GR20000400845T patent/GR3033152T3/el unknown
-
2001
- 2001-02-22 GR GR20010400165T patent/GR3035451T3/el unknown
- 2001-05-17 RU RU2001113686/15A patent/RU2287987C2/ru active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4177290A (en) | 1977-03-31 | 1979-12-04 | Laboratoire L. Lafon | Acetamide derivatives |
| US4927855A (en) | 1986-01-31 | 1990-05-22 | Laboratoire L. Lafon | Levorotatory isomer of benzhydrylsulfinyl derivatives |
| EP0547952A1 (fr) | 1991-12-13 | 1993-06-23 | Laboratoire L. Lafon | Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un médicament ayant un effet anti-ischémique |
| EP0594507A1 (fr) | 1992-10-23 | 1994-04-27 | Laboratoire L. Lafon | Utilisation du modafinil pour le traitement de l'incontinence urinaire et fécale |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| BASTUJI H. ET AL.: "Successful Treatment of Idiopathic Hyper somnia and Narcolepsy with Modafinil", PROG. NEURO-PSY CHOPHARMACOL. & BIOL. PSYCHIAT., 1988, pages 695 - 700 |
| DUTEIL J ET AL.: "Central alpha 1-adrenergic stimulation in relation to the behaviour stimulating effect of modafinil; studies with experimental animals.", EUR. J. PHARMACOL., 1990, pages 49, XP023769947, DOI: doi:10.1016/0014-2999(90)90591-S |
| KRYGER ET AL.: "Principles and Practice of Sleep Medicine" |
| LYONS T. J. ET AL.: "Modafinil: The Unique Properties of a New Stimulant", AVIATION, SPACE AND ENVIRON. MED., 1991, pages 432 |
| M. A. CARSHADON: "Nocturnal determinants of daytime sleepiness", SLEEP, 1982, pages 73 |
| MARY A. CARSKADON ET AL.: "Cumulative Effects of Sleep Restriction on Daytime Sleepiness", PSYCHOPHYSIOLOGY, 1981, pages 107 - 113 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT4303B (lt) | Modafinilas su apibrėžtu dalelių dydžiu | |
| ES2285189T3 (es) | Composiciones farmcaeuticas de modafinilo. | |
| AU729586B2 (en) | Modafinil having defined particle size | |
| Limpa et al. | Comparative evaluation of bromhexine HCl mucoadhesive microspheres prepared by anionic, cationic and nonionic polymers | |
| RU2171674C2 (ru) | Модафинил с определенным размером частиц | |
| HK1024625B (en) | Modafinil having defined particle size | |
| Mahdi Alsammarraie et al. | Novel extended-release carbamazepine oral suspension: Formulation, evaluation and drug-release kinetic study. | |
| HK1034676B (en) | Modafinil having defined particle size |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK9A | Expiry of a patent |
Effective date: 20151004 |