DE69520161T2

DE69520161T2 - Modafinilpartikel mit definierter Korngrössenverteilung

Info

Publication number: DE69520161T2
Application number: DE69520161T
Authority: DE
Inventors: Vincent Corvari; Peter E. Grebow; David Stong
Original assignee: Cephalon LLC
Current assignee: Cephalon LLC
Priority date: 1994-10-06
Filing date: 1995-10-04
Publication date: 2001-08-02
Anticipated expiration: 2015-10-05
Also published as: SK44597A3; WO1996011001A1; IS4451A; HK1024625A1; UA42023C2; ATE400260T1; PT1088549E; FI971417A0; EP0731698A1; RU2287987C2; ATE188607T1; DE69514497T2; NO318818B1; LT4303B; RO118928B1; MD970143A; EE9700082A; DE69520161D1; SK283632B6; GB2293103B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Acetamidderivat Modafinil. Bei Modafinil (C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;NO&sub2;S) handelt es sich um 2-(Benzhydrylsulfinyl)acetamid, das auch als 2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]acetamid bekannt ist.
Laut Beschreibung weist Modafinil ein "neuropsychopharmakologisches Spektrum auf, das durch Vorliegen einer Anregung mit Hyperaktivität und Hypermotilität und Abwesenheit von Stereotypie (ausgenommen in hohen Dosen) und der Potenzierung der Effekte von Apomorphin und Amphetamin gekennzeichnet ist" (US Patent 4,177,290; im Folgenden das "'290-Patent"). Eine einzelne Verabreichung von Modafinil führt zu verstärkter lokomotorischer Aktivität bei Mäusen und verstärkter Nachtaktivität bei Affen (Duteil et al., Eur. J. Pharmacol. 180: 49 (1990)). Das neuropsychopharmakologische Profil von Modafinil unterscheidet sich von dem der Amphetamine (Saletu et al., Int. J. Clin. Pharm. Res. 9: 183 (1989)). Vermutlich moduliert Modafinil den zentralen postsynaptischen alphal-adrenergenen Rezeptor ohne Mitwirkung des dopaminergen Systems (Duteil et al., aaO). Modafinil wurde beim Menschen erfolgreich zur Behandlung idiopathischer Schlafsucht und Narkolepsie getestet (Bastuji et al., Prog. Neuro- Psych. Biol. Psych. 12: 695 (1988)).
Narkolepsie ist eine chronische Erkrankung, die durch stoßweise Schlafanfälle, anhaltende übermäßige Schläfrigkeit bei Tage und anomale Manifestationen der schnellen Augenbewegung (rapid eye movement, REM) im Schlaf, wie REM-Perioden beim Einschlafen, Kataplexie, Schlafparalyse und kurz vor dem Einschlafen auftretende Halluzinationen oder beides gekennzeichnet ist (Assoc. of Sleep Disorders Centers, Sleep 2: 1 (1979)). Die meisten Patienten mit Narkolepsie leiden auch unter nächtlichen Schlafunterbrechungen (Montplaisir, in Guilleminault et al. Hrsg., Narcolepsy, Spectrum Pub., New York, S. 43 bis 56). Pathologische Schläfrigkeit, entweder aufgrund von Narkolepsie oder anderen Ursachen, ist beeinträchtigend und potentiell gefährlich. Ursachen der pathologischen Schläfrigkeit sind neben Narkolepsie unter anderem chronischer Schlafverlust (Carskadon et al., Sleep, 5: S73 (1982); Carskadon et al., Psychophysiology, 18: 107 (1981)); Schlafapnoe (Kryger et al., Principles and Practice of Sleep Medicine, W. B. Saunders Co., Philadelphia, PA (1989)); und andere Schlafstörungen (International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual, American Sleep Disorder Association, Rochester, MN (1990)). Pathologische Schläfrigkeit aufgrund von Narkolepsie oder anderen Ursachen führt zu ungewollten Schlafanfällen, verminderter Aufmerksamkeit und Funktionsfehlern. Demzufolge ist eine Vielzahl von Verkehrs- und Betriebsunfällen damit verbunden (Mitler et al., Sleep 11: 100 (1988)). Ein Wirkstoff, der pathologische Schläfrigkeit vermindert oder eliminiert, hätte nicht nur für einzelne Patienten sondern auch für die öffentliche Gesundheit und Sicherheit wichtige Auswirkungen. Es sind weitere Verwendungen von Modafinil vorgestellt worden. Das US Patent 5,180,745 offenbart die Verwendung von Modafinil zur Erlangung eines Nervenschutzeffektes beim Menschen und insbesondere zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung. Die linksdrehende Form von Modafinil, d. h. (-)Benzhydrylsulfinylacetamid, ist unter Umständen nützlich zur Behandlung der Depression, Schlafsucht und Alzheimer-Erkrankung (US Patent 4,927,855). Die veröffentlichte europäische Patentanmeldung 547952 (veröffentlicht am 23. Juni 1993) offenbart die Verwendung von Modafinil als anti-ischämischen Wirkstoff. Die veröffentlichte europäische Patentanmeldung 594507 (veröffentlicht am 27. April 1994) offenbart die Verwendung von Modafinil zur Behandlung von Harninkontinenz.
In der WO 94/21371 ist ein Verfahren zur Extrusion und Gefriertrocknung eines wirkstoffhaltigen Materials beschrieben. Bei einem der erwähnten Wirkstoffe handelt es sich um Modafinil; beim beschriebenen Extrusions- und Gefriertrocknungsverfahren werden Teilchen mit 1 mm Durchmesser erhalten.

Zusammenfassung der Erfindung

In einem Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung von Modafinil zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend Modafinil-Teilchen mit einem Medianwert der Teilchengröße von etwa 2 bis etwa 60 um, zur Beeinflussung der somnolenten Verfassung eines Säugers, wobei dem Säuger etwa 50 bis 700 mg der Modafinil- Teilchen verabreicht werden.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Modafinil zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend Modafinil-Teilchen mit einem Mittelwert der Teilchengröße von etwa 2 bis etwa 19 um, zur Beeinflussung der somnolenten Verfassung eines Säugers, wobei dem Säuger etwa 50 bis 700 mg der Modafinil-Teilchen verabreicht werden.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Modafinil zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend Modafinil-Teilchen mit einem Modalwert der Teilchengröße von etwa 2 bis etwa 60 um, zur Beeinflussung der somnolenten Verfassung eines Säugers, wobei dem Säuger etwa 50 bis 700 mg der Modafinil-Teilchen verabreicht werden.
Wir haben entdeckt, dass die Größe der Modafinilteilchen für die Wirksamkeit und das Sicherheitsprofil des Wirkstoffs wichtig ist. "Teilchen" bezeichnet für die vorliegenden Zwecke eine aggregierte physikalische Einheit der Acetamidverbindung, d. h. ein Partikel oder ein Korn Acetamid. Z. B. stellen die Fig. 2-5 photographische Wiedergaben verschiedener Modafinilteilchen der Lote E-D und L-1 dar.
Der vorliegend verwendete Begriff "Mittelwert" bezeichnet bei Verwendung in Bezug auf die Größe der Modafinilteilchen die Summe der Größenmessungen aller gemessenen messbarer Teilchen, dividiert durch die Gesamtzahl der gemessenen Teilchen. Z. B. wäre der Mittelwert des Teilchendurchmessers bei 5 messbaren Teilchen, die gemessen werden konnten und deren Durchmesser zu 20 um, 23 um, 20 um, 35 um und 20 um bestimmt wurde, 23,6 um. Der vorliegend verwendete Begriff "Durchmesser" stellt ein volumetrisches Maß unter Annahme einer sphärischen Gestalt der Modafinilteilchen dar.
Der vorliegend verwendete Begriff "Medianwert" bezeichnet bei Verwendung im Bezug auf die Größe der Modafinilteilchen, dass etwa 50% aller gemessenen messbaren Teilchen eine Teilchengröße von weniger als dem definierten Medianwert der Teilchengröße und etwa 50% aller gemessenen messbaren Teilchen eine Teilchengröße von mehr als dem definierten Medianwert der Teilchengröße aufweisen. Z. B. wäre der Medianwert des Durchmessers für die fünf vorstehend angegebenen Teilchenwerte 20 um.
Der vorliegend verwendete Begriff "Modalwert" bezeichnet bei Verwendung in Bezug auf die Größe der Modafinilteilchen den am häufigsten auftretenden Teilchengrößenwert. Z. B, wäre der Modalwert für die fünf vorstehend angegebenen Teilchenwerte 20 um.
Der vorliegend verwendete Begriff "kumulierter Prozentwert" bezeichnet bei Verwendung in Bezug auf die Größe der Modafinilteilchen eine Häufung der einzelnen Prozentwerte für alle gemessenen messbaren Teilchen spezifizierter Durchmesser.
"Etwa" bedeutet für die vorliegenden Zwecke plus oder minus etwa zehn Prozent des angegebenen Werts, so dass "etwa 20 um" etwa 18 bis 22 um bedeutet. Die Größe der Teilchen kann z. B. durch die nachstehend angegebenen Verfahren und dem Fachmann geläufige übliche Verfahren bestimmt werden.
Erfindungsgemäß beträgt der Mittelwert der Teilchengröße eines Modafinilteilchens vorzugsweise etwa 2 um bis etwa 19 um, insbesondere etwa 5 um bis etwa 18 um, und am meisten bevorzugt etwa 10 um bis etwa 17 um.
Erfindungsgemäß beträgt der Medianwert der Teilchengröße des Modafinils vorzugsweise etwa 2 um bis etwa 60 um, insbesondere etwa 10 um bis 50 um und am meisten bevorzugt etwa 20 um bis etwa 40 um.
Erfindungsgemäß beträgt der Modalwert der Teilchengröße des Modafinils vorzugsweise etwa 2 um bis etwa 60 um, insbesondere etwa 10 um bis etwa 50 um und am meisten vorzugt etwa 20 um bis etwa 40 um.
Der Messung des Medianwerts wird im Vergleich zu den Modal- oder Mittelwerten größere Bedeutung zugemessen, da der Medianwert einen Hinweis auf die Verteilung der gemessenen Teilchen in einer gegebenen Gesamtheit gibt. Obgleich es sich nicht notwendigerweise um eine Einschränkung sondern eher um einen Hinweis auf die Konsistenz der gemessenen Gesamtheit handelt, beträgt das Verhältnis von Medianwert zu Mittelwert zu Modalwert idealerweise 1 : 1 : 1; ein Verhältnis des Medianwerts zum Mittelwert von 1 : 2,50 bis 1 : 0,50 ist jedoch annehmbar und ein Verhältnis des Medianwerts zum Modalwert von 1 : 2,50 bis 1 : 0,50 ist annehmbar. Idealerweise liegt die Standardabweichung zwischen den Mittelwert-, Medianwert- und Modalwertmessungen einer Modafinilgesamtheit nahe bei 0, was darauf hinweist, dass jedes Teilchen in der gemessenen Gesamtheit im Wesentlichen identisch war oder die Kriterien für eine ideale normalisierte Verteilung erfüllte. Eine Standardabweichung von weniger als etwa 25 zwischen den Mittelwert-, Medianwert- und Modalwertmessungen ist als Indikator für die Konsistenz der Gesamtheit der gemessenen Teilchen akzeptabel.
Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, dass nicht mehr als etwa 5% der kumulierten Summe (kumulierter Prozentwert) der Modafinilteilchen in einer an einen Säuger verabreichten Einzeldosis eine Teilchengröße von mehr als etwa 200 um aufweist; es ist stärker bevorzugt, dass nicht mehr als etwa 5% der kumulierten Summe (kumulierter Prozentwert) der Modafinilteilchen in einer an einen Säuger verabreichten Einzeldosis eine Teilchengröße von mehr als etwa 190 um aufweist; es ist am stärksten bevorzugt, dass nicht mehr als etwa 5% der kumulierten Summe (kumulierter Prozentwert) der Modafinilteilchen in einer an einen Säuger verabreichten Einzeldosis eine Teilchengröße von mehr als etwa 180 um aufweist. Somit bezeichnet ein "im Wesentlichen homogenes Gemisch" von Modafinilteilchen für die vorliegenden Zwecke ein Gemisch von Modafinilteilchen, in dem wenigstens etwa 95% der Teilchen in dem Gemisch kleiner als eine definierte Größe sind.
Die vorstehend definierten Wertbereiche beruhen auf Messungen, die unter Anwendung von Verfahren und Apparaten durchgeführt wurden, die von der Hiac/Royko Division of Pacific Scientific (11801 Tech Road, Silver Spring, MD 20904, USA) entwickelt wurden. Wie dem Fachmann geläufig ist, können von verschiedenen Herstellern gefertigte verschiedene Apparaturen für die gleichen Teilchen unterschiedliche Messungen liefern. In einem charakteristischen Modafinil-Lot (Lot L-2) lauteten die unter Verwendung eines Coulter Counter TA II Sizing Counters erhaltenen Mittelwert-, Medianwert- und Modalwertteilchenmessungen beispielsweise 43, 31 bzw. 29 um. Unter Verwendung eines Hiac/Royko Model 9064 Sizing Counters lauteten die für das Lot L-2 erhaltenen Mittelwert-, Medianwert- und Modalwertteilchenmessungen 18,75, 31,41 bzw. 25,31 um. Diese Unterschiede beruhen vermutlich auf den unterschiedlichen Methoden, die zur Messung von Teilchen derart geringer Größe herangezogen werden. Daher sind die vorstehend angegebenen Wertbereiche relativ und beziehen sich vorzugsweise auf die Verwendung von Apparaten und Betriebssystemen, die von Hiac/Royko hergestellt sind, beispielsweise und vorzugsweise des Hiac/Royko Model 9064 Sizing Counter. Erfindungsgemäße Modafinilteilchen können in Form eines pharmakologisch verträglichen Salzes, z. B. eines sauren oder basischen Additionssalzes vorliegen.
In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines im Wesentlichen homogenen Gemisches von Modafinil- Teilchen, wovon wenigstens etwa 95% der kumulierten Summe der Teilchen einen Durchmesser von weniger als etwa 200 um aufweisen, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zwischen etwa 50 mg und etwa 700 mg Modafinil enthält, zur Beeinflussung der somnolenten Verfassung eines Säugers. Ein Verfahren zur Beeinflussung eines somnolenten Zustandes, z. B. Narkolepsie, idiopathischer Schläfrigkeit und verwandter Schlafstörungen, unter Verwendung der Modafinilteilchen umfasst die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine wirksame Menge Modafinil in Form von Teilchen einer definierten Größe enthält, an einen Säuger.
"Eine wirksame Menge" bedeutet für die vorliegenden Zwecke eine Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung eines somnolenten oder somnoleszenten Zustandes wirksam ist, d. h. eine Menge Modafinil einer definierten Teilchengröße, die zur Verringerung oder Eliminierung der Symptome eines somnoleszenten Zustandes fähig ist. Eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung ist zur Erhöhung der Aufmerksamkeit oder zur Stärkung der Regelmäßigkeit der Schlafrhythmen geeignet.
Eine "pharmazeutische Zusammensetzung" bedeutet für die vorliegenden Zwecke ein Medikament zur Behandlung eines Säugers, das Modafinil einer definierten Teilchengröße umfasst, welches in zur Verabreichung an einen Säuger geeigneter Weise zubereitet ist. Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung kann einen nicht- toxischen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen, muß dies jedoch nicht notwendigerweise.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthält wenigstens etwa 100 mg, oder vorzugsweise wenigstens etwa 200 mg Modafinil mit einer vorstehend definierten Teilchengröße. Die pharmazeutische Zusammensetzung enthält vorzugsweise nicht mehr als etwa 600 mg und insbesondere nicht mehr als etwa 400 mg Modafinil mit einer vorstehend definierten Teilchengröße.
Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden genauen Beschreibung und aus den Ansprüchen ersichtlich.

Genaue Beschreibung

Kurze Beschreibung der Zeichnungen.

1. Zeichnungen

Fig. 1 ist ein Graph, der die Teilchengrößenverteilungen für sechs Modafinil-Lote wiedergibt: Lote L-1, L-2, E-A, E-B, E-C und E-D.
Fig. 2 ist eine Rasterelektronenmikrofotografie einer Probe des Modafinil-Lots E-D bei 50-facher Vergrößerung.
Fig. 3 ist eine Rasterelektronenmikrofotografie einer Probe des Modafinil-Lots E-D bei 100-facher Vergrößerung.
Fig. 4 ist eine Rasterelektronenmikrofotografie einer Probe des Modafinil-Lots L-1 bei 50-facher Vergrößerung.
Fig. 5 ist eine Rasterelektronenmikrografie einer Probe des Modafinil-Lots L-1 bei 100-facher Vergrößerung.
Fig. 6 ist ein Graph, der die Auflösungsgeschwindigkeit von Modafinil-Teilchen des Lots E-D (Medianwert der Teilchengröße 94,05 um) und des Lots L-1 (Medianwert der Teilchengröße 50,18 um) wiedergibt.
Fig. 7 ist ein Graph, der die Auflösungsgeschwindigkeit von Modafinilteilchen des Lots E-B (Medianwert der Teilchengröße 89,10 um), des Lots E-D (Medianwert der Teilchengröße 94,05 um) und des Lots L-1 (Medianwert der Teilchengröße 50,18 um) wiedergibt.
Fig. 8 ist ein Graph, der den Mittelwert der Plasmakonzentration von Modafinil in Hunden nach einmaligen oralen Dosen von Modafinil aus Loten unterschiedlicher Teilchengrößen wiedergibt.
Fig. 9 ist ein Graph, der den Mittelwert der Plasmakonzentration von Modafiniläquivalenten, d. h. Modafinil und Modafinil-Säuremetaboliten, in Hunden nach einmaligen oralen Dosen von Modafinil aus Loten unterschiedlicher Teilchengrößen wiedergibt.

II. Die Erfindung

Die Erfindung resultiert aus unserer Entdeckung, dass die Teilchengröße und die Konsistenz der Teilchengröße von Modafinil einen erheblichen Einfluß auf dessen Wirksamkeit und Sicherheitsprofil haben kann.
Die ersten Untersuchungen zur Verwendung von Modafinil zur Behandlung von Narkolepsie beim Menschen fanden außerhalb der Vereinigten Staaten von Amerika statt. Das bei den anfänglichen Studien verwendete Modafinil wurde in Loten im nicht-kommerziellen Maßstab (vorliegend als "frühe" oder "E" Lote bezeichnet) hergestellt. Nach unserer Entdeckung der vorliegenden Erfindung wurde beobachtet, dass die frühen Lote einen Medianwert der Teilchengröße zwischen 80 um ("Mikron") und 150 um aufwiesen. Bei den anfänglichen Sicherheitsstudien, die außerhalb der Vereinigten Staaten durchgeführt wurden, wurde Modafinil der frühen Lote an Menschen verabreicht, ohne dass bei akuter Verabreichung von klinisch signifikanten Nebenwirkungen berichtet wurde.
Im Folgenden wurden eigene Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien von Modafinil in den Vereinigten Staaten unter Anleitung von Cephalon, Inc. durchgeführt, wobei Modafinil-Lote verwendet wurden, die nach einem auf kommerzielle Herstellung vergrößerten Verfahren hergestellt waren (im Folgenden als "späte" oder "L" Lote bezeichnet). Bei der Verabreicherung später Modafinil-Lote an Menschen in den Vereinigten Staaten traten bei der ersten klinischen Untersuchung unvorhergesehene Nebenwirkungen bei Dosierungshöhen (800 mg/Tag) auf, die während der außerhalb der Vereinigten Staaten durchgeführten Studien als akzeptabel ermittelt wurden. Wir entdeckten, dass die späten Lote einen Medianwert der Teilchengröße zwischen 30 und 50 um aufwiesen. Somit wurden die in den Vereinigten Staaten durchgeführten ersten Untersuchungen beim Menschen mit Modafinil durchgeführt, das eine wesentlich kleinere Teilchengröße aufwies.
Wie im Folgenden festgestellt wurde, führten Lote mit einer kleineren Teilchengröße zu einer Zunahme der Wirksamkeit von Modafinil, was uns zu dem Schluß veranlasste, dass der Wirkstoff im Vergleich zu Modafinil aus Loten größerer Teilchengröße schneller absorbiert werden kann. Daher führen Modafinilteilchen einer definierten Größe wenigstens zu zwei signifikanten und unerwarteten Vorteilen. Erstens ist die Wirksamkeit erhöht. Mit einer kleineren durchschnittlichen Teilchengröße lässt sich eine gegebene Modafinilplasmakonzentration bei einer niedrigeren oralen Dosis erreichen. Zweitens kann in Kenntnis der Bedeutung der Teilchengröße für die Wirksamkeit das Sicherheitsprofil des Wirkstoffs genauer kontrolliert werden, weil eine Dosierung mit konsistenten und definierten Teilchengrößen eine größere Verlässlichkeit der Dosierung des Wirkstoffs gestattet, die zur Erzielung eines gewünschten Ergebnisses erforderlich ist.

III. Klinische Sicherheitsstudien beim Menschen im Ausland

Die Sicherheit und Pharmakodynamik von Modafinil wurden ursprünglich in verschiedenen Studien charakterisiert, die außerhalb der Vereinigten Staaten unter Verwendung von Modafinil durchgeführt wurden, das aus den frühen Loten erhalten wurde. Während dieser Untersuchungen wurde Modafinil in Mengen von bis zu 4500 mg ohne Auftreten signifikanter klinischer Nebenwirkungen aufgenommen (siehe z. B. Bastuji, aaO., siehe auch Lyons, T. J. und French, J. Aviation, Space and Environmental Medicine May, 1991, 432). Es wurden keine statistisch oder klinisch signifikanten hämodynamischen Veränderungen der Pulszahl oder des Blutdrucks bei Patienten oder gesunden Freiwilligen bei Verwendung der in den ausländischen Studien getesteten Modafinildosen berichtet.

IV. Klinische Sicherheitsstudien beim Menschen in den Vereinigten Staaten

Obgleich eine weitgehende Untersuchung von Modafinil bereits außerhalb der Vereinigten Staaten durchgeführt wurde, werden neue Wirkstoffanwärter wie Modafinil üblicherweise in den Vereinigten Staaten der klinischen Forschung unterworfen, um die in ausländischen Studien erhaltene Information zu bekräftigen. Bei der ersten klinischen Untersuchung von Modafinil in den Vereinigten Staaten handelte es sich um eine Doppelblindstudie mit steigender Dosierung bei oraler Verabreichung von Modafinil an gesunde Männer (d. h. physisch und mental gesunde männliche Patienten eines Alters von 18 bis 50 Jahren; durchschnittliches Körpergewicht -10% bis +15% des Normalgewichts für Alter, Größe, Körperbau und Geschlecht; 2101).
Die geplanten Dosierungen für die erste klinische Untersuchung in den Vereinigten Staaten waren 200, 400, 600, 800, 1000, 1200 und 1400 mg/Tag Modafinil bzw. Placebo. Die Dosierungshöhen beruhten auf dem Sicherheitsprofil, das während der klinischen Untersuchung von Modafinil im Ausland beobachtet wurde. Die nächste Dosierung wurde nur verabreicht, wenn festgestellt worden war, das die zuvor verabreichte Dosierung sicher war und gut vertragen wurde. Z. B. wurden die Sicherheitsdaten für die Untersuchungsdosis 200 mg zusammengestellt und ausgewertet, bevor weitere Freiwillige die Dosis 400 mg erhielten.
Bei dieser ersten klinischen Studie der Phase I in den Vereinigten Staaten wurde Modafinil des Lotes L-1 verwendet. Für 3 der sieben zur Untersuchung vorgesehenen Dosierungshöhen, d. h. 200, 400 und 600 mg/Tag wurden vollständige Daten erhalten. Bei zwei Freiwilligen wurden bei der Dosierungshöhe von 800 mg Erhöhungen des Pulsschlags und Blutdrucks festgestellt. Diese Symptome verschwanden ohne Behandlung oder Folgeerscheinungen nach Unterbrechung der Wirkstoffverabreichung. Dieser Befund war überraschend und völlig unerwartet angesichts der in den ausländischen Studien beobachteten Eskalation der Modafinildosierung. Da diese Ergebnisse unerwartet waren und bei gesunden Freiwilligen auftraten, führten diese Nebenwirkungen dazu, dass die Dosierungshöhe nicht weiter auf 1000, 1200 und 1400 mg/Tag erhöht wurde, bis die Ursache dieser Ergebnisse bestimmt worden war.

V. Diskrepanz zwischen den Ergebnissen im Ausland und den Vereinigten Staaten

Bei der Suche nach der Ursache der Diskrepanz verglichen wir die Plasmakonzentrationen von Modafinil, die bei der ersten Studie in den Vereinigten Staaten und den vorhergehenden ausländischen Studien gemessen wurden. Wir fanden, dass bei einer gegebenen oralen Dosis die Patienten bei der Studie in den Vereinigten Staaten im Vergleich zu den Patienten bei den ausländischen Studien höhere Spitzenwerte der Modafinilplasmakonzentration zeigten.
Die in den ausländischen Studien verwendeten Modafinil-Tabletten beruhten auf frühen Loten von Modafinil, wohingegen die bei der Studie in den Vereinigten Staaten verwendeten Modafinil-Tabletten auf späten Loten von Modafinil beruhten. Wir stellten die Theorie auf, dass ein Unterschied der Bioverfügbarkeit der verschiedenen Modafinil-Lote für die Unterschiede in der maximal verträglichen Dosis verantwortlich war, die in den klinischen Studien im Ausland und den Vereinigten Staaten beobachtet wurden. Obgleich dies nicht naheliegend oder ohne Weiteres ersichtlich war, war eine der postulierten verschiedenen möglichen Erklärungen ein möglicher Unterschied der Modafinilteilchengröße, die bei der Studie im Ausland und in den Vereinigten Staaten verwendet wurde.

VI. Teilchengrößenanalyse

Im Anschluß an diese Vermutung verglichen wir verschiedene Parameter aus Loten des losen Wirkstoffs; derartige Vergleiche sind angesichts der Annahme nicht durchgeführt worden, dass das in den Vereinigten Staaten getestete Modafinil das "gleiche" war, das außerhalb der Vereinigten Staaten untersucht worden war. Unter den ausgewerteten Parametern war die Teilchengrößenverteilung des losen Wirkstoffs. Wir führten Modafinil-Teilchengrößenanalysen mit einem Hiac/Royko Model 9064 Größenmessgerät, einem Coulter Counter Größenmessgerät, durch optische Mikroskopie und durch Rasterelektronenmikroskopie durch.
Unsere Teilchengrößenmessungen wurden unter Verwendung eines Hiac/Royko Model 9064 Größenmeßgerätes gemäß den Anweisungen des Herstellers (400 um Öffnung; mit Modafinillösung gesättigtes Wasser; PDAS Programm) durchgeführt. Eine Zusammenfassung der Ergebnisse dieser Messungen ist in Tabelle 1 wiedergegeben, die den Mittelwert, Medianwert und Modalwert der Teilchengrößen für sechs repräsentative Modafinil-Lote umfasst. Zu Vergleichszwecken sind die aus dem Mittelwert-, Medianwert- und Modalwertmessungen gewonnenen Werte der Standardabweichung angegeben, sowie die Verhältniswerte von Medianwert : Mittelwert : Modalwert. Die Lote E-A, E-B, E-C und E-D stammten aus den sogenannten frühen Loten und die Lote L-1 und L-2 stammten aus den sogenannten späten Loten. Tabelle 1 Modafinilteilchendurchmesser
*n = 4; +/- Werte sind Standardabweichungen
Fig. 1 ist ein Graph des Teilchendurchmessers gegen den kumulierten Prozentwert an Teilchen für die späten Lote L-1, L-2 und für die frühen Lote E-A, E-B, E-C und E-D. Die Teilchengröße bei kumulierten 50% lag für die Lote L-1 und L-2 zwischen etwa 30 um und etwa 50 um, während die Teilchengröße bei kumulierten 50% für die Lote E-A, E-B, E-C und E-D zwischen etwa 80 um und etwa 140 um lag.
Neben den Hiac/Royko Daten wurden die Elektronenmikroskopie und die optische Mikroskopie herangezogen, um die Modafinilteilchengröße und -morphologie zu bestätigen. Repräsentative Rasterelektronenmikrofotografien des frühen Lots E-D sind in Fig. 2 (50-fache Vergrößerung) und in Fig. 3 (100-fache Vergrößerung) dargestellt. Repräsentative Rasterelektronenmikrofotografien des späten Lots L-1 sind in Fig. 4 (50-fache Vergrößerung) und Fig. 5 (100-fache Vergrößerung) dargestellt.
Es ist festzuhalten, dass die Größe der Modafinilteilchen nach einem beliebigen der verschiedenen herkömmlichen Verfahren ermittelt werden kann. Zur Analyse von Teilchengrößen im Bereich von 100 Angström bis 100 um geeignete Verfahren sind unter anderem die Teilchengrößenanalyse mittels Laserbeugung, mechanische Siebung, optische Mikroskopie, Ultrazentrifugation, Sedimentation, Luftpermeabilität, Elektronenmikroskopie, Rasterelektronenmikroskopie und Coulter Counter Verfahren; sie sind jedoch nicht hierauf beschränkt. Bezüglich eines allgemeinen Überblicks über Verfahren zur Bestimmung von Teilchengrößen vgl. Martin et al., Physical Pharmacy, 3. Auflage, Lea & Febiger, Philadelphia (1983). Vgl. außerdem O'Connor in Remington's, siehe unten, Kapitel IX.
Die optische Mikroskopie ist zur Messung von Teilchengrößen im Bereich von 0,2 um bis 100 um geeignet. Zur optischen Mikroskopie wird eine gegebenenfalls verdünnte Emulsion oder Suspension auf einem Objektträger oder einer gerasterten Zelle montiert. Das Mikroskopokular wird mit einem Mikrometer versehen, mittels dessen die Größe der Teilchen abgeschätzt werden kann.
Die mechanische Siebung verwendet eine Reihe von Standardsieben, die durch das National Bureau of Standards kalibriert worden sind. Mechanische Siebe können zum Sieben von Material bis zu einer Feinheit von 44 um (Sieb Nr. 325) verwendet werden. Durch Fotoätzverfahren und Galvanoplastik hergestellte Siebe sind mit Öffnungen von 90 um bis 5 um erhältlich.
Messungen, die unter Anwendung von Apparaturen und Verfahren erhalten werden, die von Hiac/Royko entwickelt wurden, sind bevorzugt.
Ein Hiac/Royko Größenmessgerät verwendet das Prinzip der Lichtextinktion (Verdunklung) zum Teilchengrößennachweis. Das zugrundeliegende Prinzip beruht darauf, dass beim Durchtritt eines in einer Flüssigkeit suspendierten Teilchens durch eine Sensormikrozelle, in die durch ein Fenster in der Zelle ein Laserstrahl geleitet wird, die Teilchen in der Flüssigkeit den Laserstrahl für eine Lichtextinktionsfotodiode (Fotodetektor) blockieren, was zu einem Abfall der Lichtintensität führt. Dieser vom Fotodetektor nachgewiesene Abfall der Lichtintensität liefert für jedes Teilchen einen elektrischen Impuls. Die Amplitude dieser Impulse ist proportional zur Lichtintensität (Lichtextinktion), die ein Maß für die Teilchengröße ist.

VII. Effekt der Modafinilteilchengröße auf die Auflösungsgeschwindigkeit von Modafinil

Wir untersuchten den Effekt der Modafinilteilchengröße auf die Auflösungsgeschwindigkeit. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in den Fig. 6 und 7 zusammengefasst.
Im ersten Versuch gab man 500 ml entionisiertes Wasser in ein 1-Liter-Becherglas und gab 50 mg E-D oder L-1 dazu. Die Suspension wurde beständig mit einem teflonbeschichteten Magnetrührstäbchen von 5 cm und einer Magnetrührplatte (Thermolyne Modell-Nr. 546725) gerührt. Es wurden Proben von jeweils 1 ml nach 0, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50 und 60 Minuten entnommen, wobei jede Probe durch 1 ml entionisiertes Wasser ersetzt wurde. Die Geschwindigkeitseinstellung der Rührplatte betrug "2" in den ersten 20 Minuten und "7" zwischen 20 und 60 Minuten. Jede Probe wurde zur Entfernung ungelöster Teilchen unverzüglich über ein 0,45 um-Filter filtriert. Die filtrierten Proben wurden durch Hochleistungsflüssigchromatographie nach dem Verfahren von Moachon et al. (J. Chromatag. B 654: 91 (1994) auf Modafinil untersucht. Das Modafinil-Lot L-1 (Medianwert: 50,18 um) wies eine schnellere Auflösungsgeschwindigkeit als das Modafinil-Lot E-D (Mittelwert: 94,05 um) auf. Die Ergebnisse des ersten Versuchs sind in Fig. 6 zusammengefaßt.
Ein zweiter Versuch zur Auflösungsgeschwindigkeit wurde durchgeführt, um die relativen Auflösungsgeschwindigkeiten von Modafinil aus den Kapseln zu bestimmen, die in der (nachstehend beschriebenen) Studie an Hunden zur Bestimmung der Plasma-Modafinilkonzentrationen nach oraler Verabreichung von Modafinil aus den Loten E- B, E-D und L-1 verwendet wurden. Beim zweiten Versuch zur Auflösungsgeschwindigkeit handelt es sich beim Lösungsmittel um 900 ml 0,01 N HCl, die auf 37ºC gehalten wurde. Die in das Lösungsmittel gegebenen Proben bestanden jeweils aus 200 mg in eine Gelatinekapsel gepacktem Modafinil. Um das Aufschwimmen der Kapseln zu verhindern, wurden Edelstahlspiralen daran befestigt. Man verwendete eine Rührschaufel mit 100 U/min. Lösungsproben wurden nach 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 und 60 Minuten entnommen. Die Ergebnisse des Auflösungsversuches an Modafinilkapseln sind in Fig. 7 zusammengefasst.

VIII. Effekt der Modafinilteilchengröße auf die Modafinilplasmakonzentration

Angesichts der unterschiedlichen Ergebnisse zwischen den Studien im Ausland und in den Vereinigten Staaten unter Verwendung von vorgeblich "identischem" Modafinil waren vor Fortsetzung der klinischen Untersuchungen am Menschen weitere Tierversuche notwendig. Demzufolge wurden Tierstudien an Hunden durchgeführt, um die in-vivo- Pharmakokinetik von Modafinil mit verschiedenen durchschnittlichen Teilchengrößendurchmessern zu bestimmen, die grob als Teilchengrößen mit "kleinen" (Lot L-1) und "großen" (Lote E-B und E-D) Medianwerten bezeichnet wurden. Neun männliche Hunde wurden statistisch nach Körpergewicht in drei Dosisgruppen eingeteilt. Jede Gruppe erhielt wöchentlich über drei Wochen im statistischen Kreuzversuch eine einzelne orale Dosis von 200 mg Modafinil gemäß Beschreibung in Tabelle 2. Tabelle 2
Nach jeder wöchentlichen Dosis wurden von allen Tieren durch Venenpunktion Blutproben (2 ml) genommen, und zwar vor Verabreichung (innerhalb einer Stunde vor Verabreichung) und nach 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24 und 36 Stunden nach Verabreichung. Die Blutproben wurden in heparinisierten (Lithiumheparin) Teströhrchen gesammelt und bei 2500 bis 3000 U/min zentrifugiert. Das Plasma wurde mit einer Glaspipette abgezogen und bis zur Analyse gefroren (-20ºC) aufbewahrt. Die Plasmakonzentrationen von Modafinil und seiner Säure- und Sulfonmetaboliten wurden gleichzeitig durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie gemäß dem Verfahren von Moachon et al. (J. Chromatag. B 654: 91 (1994)) bestimmt.
Die mittleren Plasma-Modafinilkonzentrationen bei den neun Hunden bei 0 bis 36 Stunden nach Modafinilverabreichung sind in Fig. 8 dargestellt. Bei "kleinen" Teilchen (Lot L-1) erreichte die Plasma- Modafinilkonzentration einen Spitzenwert von 10 ug/ml. Bei "größeren" Teilchen (Lote E-D oder E-B) erreichte die Plasma-Modafinilkonzentration dagegen einen Spitzenwert von 8 ug/ml. Somit führte das Modafinil mit einem Medianwert der Teilchengröße von 50,18 um zu einem höheren Spitzenwert der Plasmakonzentration als demjenigen, der bei der gleichen Dosis Modafinil erreicht wurde, das in Form größerer Teilchen verabreicht wurde. Ähnliche Ergebnisse wurden bezüglich des Säuremetaboliten von Modafinil, 2-Benzhydrylsulfinylessigsäure, beobachtet, wie in Fig. 9 dargestellt ist.
Diese Ergebnisse implizierten die Auswirkungen unterschiedlicher Teilchengrößen und die Wichtigkeit der Kontrolle der Modafinilteilchengröße. Duch Kontrolle der Teilchengröße kann Sicherheitsbedenken begegnet werden. Z. B. ist ein inhomogenes Gemisch von Modafinilteilchengrößen nicht geeignet, eine gleichbleibende Wirksamkeit zu liefern oder unerwünschte Fluktuationen der Plasma-Modafinilkonzentrationen zu vermeiden; derartige Fluktuationen können zu unerwünschten und unerwarteten Ereignissen führen. Darüberhinaus ist die Verwendung von Modafinilteilchen definierter Größe effizienter, weil eine gegebene Plasma-Modafinilkonzentration bei niedriger oraler Dosis erreicht werden kann.
Nachdem die Diskrepanz zwischen den ausländischen Studien und der ersten Studie in den Vereinigten Staaten aufgeklärt war und man herausgefunden hatte, dass sie mit Unterschieden der Teilchengrößen zusammenhing, führte man eine zweite Studie der Phase I in den Vereinigten Staaten durch, um die klinische Sicherheit, Toleranz und die Pharmakokinetikeigenschaften von Modafinil mit einer definierten Teilchengröße weiter zu bestimmen. An der zweiten Studie waren normale junge Männer beteiligt; die Versuchsauslegung war ähnlich zur (vorstehend beschriebenen) ersten Studie in den Vereinigten Staaten.
Bei der zweiten Studie begannen alle Patienten bei 200 mg/Tag unter Verwendung von Modafinil aus den Loten L-1 oder L-2. Die Dosierung wurde dann in 200 mg/Tag-Inkrementen auf die Zieldosis angehoben. Die Ergebnisse dieser Studie legten nahe, dass 600 mg/Tag Modafinil die maximale tolerierbare Dosis ("MTD") waren, wobei 800 mg/Tag die minimale intolerable Dosis waren.

IX. Verfahren zur Herstellung von Modafinil mit definierter Größe

Modafinil und verwandte Modafinilverbindungen können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Verfahren zur Herstellung von Modafinil und verwandten Modafinilverbindungen sind im '290-Patent beschrieben. Modafinil der vorliegend definierten Teilchengröße kann auf verschiedene Weise hergestellt werden, wobei man herkömmliche Verfahren, z. B. die im '290-Patent beschriebenen Verfahren heranzieht und dann das Modafinil undefinierter Teilchengröße herkömmlichen Mahl- und Siebverfahren unterwirft. Verfahren zur Zerkleinerung (d. h. den mechanischen Prozess der Verringerung der Größe von Teilchen oder Aggregaten) sind dem Fachmann bekannt. Beispiele sind in O'Connor et al., Kapitel 88, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990) angegeben. Nach der Zerkleinerung können die Teilchen in eine Reihe von Siebschritten aufgetrennt werden, indem man die Teilchen von oben nach unten über einen gerüttelten vertikalen Stapel von Sieben abnehmender Teilchengröße leitet und die auf jedem Sieb oder in der Bodenpfanne zurückgehaltenen Körnchen sammelt. Teilchen, die außerhalb eines gewünschten Bereichs fallen, können erneut gemahlen und gesiebt werden.

X. Formulierung und Verabreichung

Eine geeignete Dosis für Modafinil mit einer definierten Teilchengröße liegt zwischen etwa 50 mg und etwa 700 mg Modafinil.
Die vorliegend beschriebene pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise oral in Form eines Vehikels, wie einer Tablette, Kapsel, eines Pulvers, einer Pille, einer Flüssigkeit/Suspension oder Emulsion, verabreicht. Das Verabreichungsvehikel kann einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen. Der Träger kann Mittel umfassen, die die Löslichkeit, Absorption, den Geschmack, die Farbe oder Textur des Vehikels oder seiner Bestandteile verbessern. Die topische Verabreichung über ein Epidermalpflaster oder dergleichen oder die Verabreichung über direkte Injektion des Wirkstoffs ist auch möglich. Ein erfindungsgemäßes Vehikel kann aufgrund von Faktoren, wie den Vehikelherstellungstoleranzen und der erwarteten Lagerbeständigkeit des Modafinils ±10-15ºs Modafinilteilchen enthalten. Z. B. kann ein Vehikel mit einem angegebenen Gehalt von 50 mg ursprünglich mit z. B. 55 oder 58 mg Modafinil zubereitet werden, wobei man erwartet, dass nach einem Monat bis 2 Jahren Lagerung die darin enthaltene aktive Menge Modafinil abgenommen hat. Vehikel, die mit derartigen Korrekturen zur Kompensation des erwarteten Wirkstoffabbaus zubereitet sind, fallen in den Rahmen der Erfindung.
Obgleich die Erfindung sehr genau beschrieben worden ist, soll die vorliegende Erfindung nicht auf die genaue Beschreibung beschränkt sein, sondern den vollen Umfang der beigefügten Ansprüche und aller Äquivalente hierzu erlangen. Obgleich sich die vorliegend angegebenen speziellen Beispiele auf die Verwendung von Modafinil einer definierten Teilchengröße bei der Medikation von Narkolepsie beziehen, sind andere Verwendungen von Modafinil (z. B. zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung, der Harninkontinenz, der Alzheimer- Erkrankung usw.) Stand der Technik und diese Anwendungsbereiche sind in Verbindung mit der vorliegend beschriebenen Erfindung geeignet.

Claims

1. Verwendung von Modafinil zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend Modafinil-Teilchen mit einem Medianwert der Teilchengröße von etwa 2 bis etwa 60 um, zur Beeinflussung der somnolenten Verfassung eines Säugers, wobei dem Säuger etwa 50 bis 700 mg der Modafinil-Teilchen verabreicht werden.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Teilchen einen Mittelwert des Durchmessers von etwa 2 um bis etwa 19 um aufweisen.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Teilchen einen Modalwert des Durchmessers von etwa 2 um bis etwa 60 um aufweisen.

4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis des Medianwerts des Durchmessers der Teilchen zum Mittelwert des Durchmessers der Teilchen im Bereich von 1 : 2,50 bis 1 : 0,50 liegt.

5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis des Medianwerts des Durchmessers der Teilchen zum Modalwert des Durchmessers der Teilchen im Bereich von 1 : 2,50 bis 1 : 0,50 liegt.

6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Teilchen einen Mittelwert des Durchmessers von etwa 2 um bis etwa 19 um, einen Medianwert des Durchmessers von etwa 2 um bis etwa 60 um und einen Modalwert des Durchmessers von etwa 2 um bis etwa 60 um aufweisen und wobei das Verhältnis des Medianwerts zum Modalwert des Durchmessers im Bereich von 1 : 2,50 bis 1 : 0,50 und das Verhältnis des Medianwerts zum Mittelwert des Durchmessers im Bereich von 1 : 2,50 bis 1 : 0,50 liegt.

7. Verwendung von Modafinil zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend Modafinil-Teilchen mit einem Mittelwert der Teilchengröße von etwa 2 bis etwa 19 um, zur Beeinflussung der somnolenten Verfassung eines Säugers, wobei dem Säuger etwa 50 bis 700 mg der Modafinil-Teilchen verabreicht werden.

8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Teilchen einen Modalwert des Durchmessers von etwa 2 bis etwa 60 um aufweisen.

9. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das Verhältnis des Medianwerts des Durchmessers der Teilchen zum Mittelwert des Durchmessers der Teilchen im Bereich von 1 : 2,50 bis 1 : 0,50 liegt.

10. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das Verhältnis des Medianwerts des Durchmessers der Teilchen zum Modalwert des Durchmessers der Teilchen im Bereich von 1 : 2,50 bis 1 : 0,50 liegt.

11. Verwendung von Modafinil zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend Modafinil-Teilchen mit einem Modalwert der Teilchengröße von etwa 2 bis etwa 60 um, zur Beeinflussung der somnolenten Verfassung eines Säugers, wobei dem Säuger etwa 50 bis 700 mg der Modafinil-Teilchen verabreicht werden.

12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Verhältnis des Medianwerts des Durchmessers der Teilchen zum Mittelwert des Durchmessers der Teilchen im Bereich von 1 : 2,50 bis 1 : 0,50 liegt.

13. Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Verhältnis des Medianwerts des Durchmessers der Teilchen zum Modalwert des Durchmessers der Teilchen im Bereich von 1 : 2,50 bis 1 : 0,50 liegt.

14. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Standardabweichung des Mittelwerts, des Medianwerts und des Modalwerts des Durchmessers weniger als 25 um beträgt.

15. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Form, d. h. als Tablette, Kapsel, Pulver, Pille, flüssige Suspension oder Emulsion, vorliegt.

16. Verwendung eines im Wesentlichen homogenen Gemisches von Modafinil-Teilchen, wovon wenigstens etwa 95% der kumulierten Summe der Teilchen einen Durchmesser von weniger als etwa 200 um aufweisen, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zwischen etwa 50 mg und etwa 700 mg Modafinil enthält, zur Beeinflussung der somnolenten Verfassung eines Säugers.

17. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei der somnolenten Verfassung um Narkolepaie handelt.