CN102105427A - 粒度直径范围(D90)为大于3μm至约10μm的阿托伐醌 - Google Patents
粒度直径范围(D90)为大于3μm至约10μm的阿托伐醌 Download PDFInfo
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Abstract
具有D90为大于3μm至约10μm的粒度直径范围的阿托伐醌或其药物可接受的盐。
Description
技术领域
本发明涉及包含具有特定粒度的阿托伐醌的药物化合物，以及包含这样的阿托伐醌作为活性成分的组合物。此外，本发明涉及这样的组合物在制备用于治疗阿托伐醌对其有效的疾病状态的药物中的用途，以及制备这些组合物的方法。
背景技术
化合物反式-2-[4-(4-氯苯基)环己基]-3-羟基-1，4-萘二酮，在下文中被称为阿托伐醌，由第5,053,432号美国专利(被转让给WellcomeFoundation)首次公开。阿托伐醌是具有下列结构的抗肺囊虫剂：
已表明阿托伐醌可用于恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)疟疾的预防和急性非并发性恶性疟原虫(P.falciparum)疟疾的治疗。
阿托伐醌在美国已被批准上市销售，其商品名为
是250mg的片剂和口服悬浮液。阿托伐醌还可以与商品名为
的氯胍盐酸盐结合使用。这些产品为口服片剂，其中阿托伐醌/氯胍HCl的浓度分别为250mg/100mg和62.5mg/25mg。
氯胍的化学名为N-(4-氯苯基)-N’-(1-甲基乙基)亚胺二碳亚胺肼(N-(4-chlorophenyl)-N’-(1-methylethyl)imidodicarbonimidic diamide)。它是具有下列结构的抗原生动物剂：
氯胍的另一化学名为1-(4-氯苯基)-5-异丙基-双胍。它以盐酸盐的形式商购。氯胍是抗原生动物药。其他的抗原生动物药包括：氯胍三嗪、甲氟喹、奎宁、阿莫地喹、氯喹、羟氯喹、扑疟喹啉、伯氨喹、乙胺嘧啶、青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、青蒿醇、蒿乙醚、卤泛群、苯芴醇，及其药物可接受的盐。
药物活性物质通常被配制为剂型，以有助于传递小量的所述活性物质。根据所使用的药物活性物质及其治疗和/或预防有效量，存在于口服剂型中的所述药物活性物质的量能在例如约0.05mg的极小量至例如约1000mg的较大量之间变化。为了能够准确地给予这些量的药物活性物质，根据所需的剂型和作用方式，口服剂型经常含有具有多种功能的其他药物可接受的赋形剂。这些赋形剂影响了将所述药物活性物质传递至患者的方法和速率。
影响所述药物活性物质的送递速率或生物利用度的药物制剂的另一方面是所述药物活性物质的粒度。粒度与生物利用度的这一关系是制药工业中公知的，并且涉及很多药物产品。在1979年，进行过苯恶洛芬的晶体尺寸对其生物利用度的影响的研究(Biomed MassSpectrom.，1979 Apr，6(4)，pp 173-8，Wolen RL等人；J.Pharm.Sci.，1979Jul，68(7)，pp 850-2，Ridolfo AS等人)。J.Pharm.Sci.，1980 Apr，69(4)，pp391-4，Schoenwald RD和Stewart P公开了地塞米松的粒度对其眼内生物利用度的影响，并声称“在增高药物水平和降低粒度之间观察到统计学显著的等级次序相关性(rank-order correlation)”。其他实例包括American Journal of Veterinary Research，1980 Dec，41(12)，pp2095-2101，Shastri S等人；Clinical Pharmacokinetics，1998 Feb，34(2)，pp 155-62，Miller DB & Spence JD；Current Med Res Opin，2000，16(2)，pp 134-8，Guichard JP等人；J.Microencapsul.，2001 May-June，18(3)，pp359-71，Demirel M等人；和Pharmaceutical Dev Technol，2004，9(1)，pp1-13，Rasenick N & Muller BW。还参见Rajiv，M等人的第2002/0035119A1号美国专利申请；Manoj，KP等人的第2003/0175338 A1号美国专利申请；Kumar，PM等人的WO 03/082241 A3；WO 03/080056 A2(TevaPharmaceutical Industries Ltd)；以及Grebow，PE等人的第RE37516E号美国再颁专利，上述文献讨论了药物活性物质的粒度与其生物利用度之间的关系。
WO 98/35681(Novartis)例示了减小水溶性差的药物的粒度的效果。该文献中公开的制剂包含微粉化的平均粒度为2微米-12微米(μm)的奥卡西平颗粒。这样的粒度提高了溶解速率并因此提高了生物利用度。这种小尺寸的微粉化颗粒的问题是所述颗粒能聚集成较大的颗粒，从而降低药物的溶解性并因此降低药物的生物利用度。此外，微粉化至小粒度还能导致稳定性和/或脱色的问题。另外，微粉化至这样小的粒度需要更多的能量输入、更多时间和对微粉化过程的更大的控制，以在减少废料量的同时获得所需的范围。
包含小粒度的组合物的问题是在某些情况下，粒度的减少不能提高吸收速率。一个可能的原因是溶解并不是限速步骤。此外，微粉化有时能增加颗粒聚集的趋势，这可导致表面积的降低。另外，据报道极小的尺寸对于某些药物物质可以是不可取的，因为吸收的空气或晶体的生长可成为溶解的限速步骤。因此总体而言，对于粒度小于10微米的极小颗粒来说，不能可靠地预计粒度的减小对吸收表现的影响。微粉化过程本身还能导致活性成分的降解。
相反地，水溶性低的药物的粒度较大时能产生溶解性差和由此产生生物利用度差的问题。因此，亟需阿托伐醌组合物以提供改进的或有效的组合物，所述组合物保留了微粉化颗粒的有利性质，例如水溶性提高导致了生物利用度提高，同时克服了上文重点描述的现有技术中的问题。
第6,018,080号和第6,649,659号美国专利公开了用于生产微流化的阿托伐醌颗粒的方法。将浓度小于450mg/mL的阿托伐醌与流体载体混合。使这种混合物通过微流化床(Microfluidiser)至少3次，优选地获得至少90％的颗粒的体直径为0.1μm至3μm的粒度。阿托伐醌作为治疗剂的效力受到其生物利用度的限制。因此，这种现有技术的发明提供了更高生物可利用形式的阿托伐醌。
此外，这些专利公开了能够通过确保使粒度在某一特定的小颗粒范围内来提高阿托伐醌的生物利用度。然而，上述文献中的教导发现通过减小阿托伐醌的粒度的常规方法不能成功地用于生产改进生物利用度所需尺寸的颗粒。
发明概述
本发明人意外地发现，与现有技术中的教导不同，包含规定粒度的阿托伐醌的药物组合物提供了克服现有技术相关的上述相关问题的合适性质。包含这样的阿托伐醌的药物组合物出人意料地表现出与现有技术的阿托伐醌的生物等效性。这样的阿托伐醌可以通过减小粒度的常规方法制备。
现有技术中公开的规定范围为0.1微米至3微米，因此现有技术教导了在此范围外的生物利用度是差的，然而与现有技术的教导相反，本发明人惊人地发现，大于3微米至约10微米的范围恰好是生物可利用的，并且这种范围能够通过常规方法制备，而不需要增加成本和步骤来制备这样小的颗粒。
因此，在本发明的第一方面，提供了颗粒状的D90粒度为大于3微米至约10微米的阿托伐醌或其药物可接受的盐。在实施方案中，所述D90粒度直径为大于3微米至约5微米。在实施方案中，所述D90粒度为约4微米至约5微米。在另外的实施方案中，所述D90粒度直径为约6微米至约8微米。
在本发明的第二方面，提供了药物组合物，其包含D90粒度为大于3微米至约10微米的阿托伐醌或其药物可接受的盐，并且所述组合物进一步包含一种或多种药物可接受的赋形剂。在实施方案中，所述D90粒度直径为大于3微米至约5微米。在实施方案中，所述D90粒度为约4微米至约5微米。在另外的实施方案中，所述D90粒度直径为约6微米至约8微米。
本发明的组合物可为片剂组合物。所述片剂可被包衣。在另外的实施方案中，所述组合物为胶囊剂。
在实施方案中，所述组合物包含阿托伐醌或其药物可接受的盐，其含量约为所述组合物重量的1％-90％。
本发明的组合物的进一步的实施方案还包括湿润剂/表面活性剂，例如
(聚山梨醇酯)或十二烷基硫酸钠。
本发明第二方面的药物组合物能任选地包含一种或多种其他的API’s。优选地，所述API’s选自抗原生动物剂。
在本发明的第三方面，提供了D90颗粒大于30微米至约10微米的阿托伐醌或其药物可接受的盐在制备用于预防和/或治疗疟疾的药物中的用途。
在本发明的第四方面，提供了D90粒度大于3微米至约10微米的阿托伐醌或其药物可接受的盐，或包含所述阿托伐醌或其药物可接受的盐的药物组合物在预防和/或治疗疟疾中的用途。
在本发明的第五方面，提供了用于治疗或预防疟疾的方法，所述方法包括给予个体包含D90粒度大于3微米至约10微米的阿托伐醌或其药物可接受的盐的药物组合物。
在本发明的第六方面，提供了用于制备本发明的药物组合物的方法，所述药物组合物包含D90粒度为大于3微米至约10微米的阿托伐醌或其药物可接受的盐，并且所述组合物进一步包含一种或多种药物可接受的赋形剂，所述方法包括将所述阿托伐醌或其药物可接受的盐与一种或多种药物可接受的赋形剂混合。所述组合物可以通过包括湿法或干法制粒技术的方法制备。这样的方法可包括：
i)将颗粒状的阿托伐醌或其药物可接受的盐与一种或多种药物赋形剂混合；
ii)形成湿法制粒混合物；
iii)对混合物进行制粒；
iv)将所得的颗粒干燥和过筛；
v)将干燥的颗粒压缩为片剂形式；以及
vi)任选地对所述片剂组合物进行包衣。
在本发明的第七方面，提供了用于制备D90粒度为大于3微米至约10微米的颗粒状的阿托伐醌或其药物可接受的盐的方法，所述方法包括对阿托伐醌或其药物可接受的盐进行选自粉碎和解聚、微流化、高压均化和化学处理的技术的处理。在实施方案中，所述粉碎技术包括在空气喷射研磨机(air-jet mill)或冲击研磨机、球磨、振动磨、灰浆搅拌机或针磨(pin mill)中进行研磨或粉碎。在进一步的实施方案中，所述化学方法包括受控的沉淀或重结晶。
当然，本领域技术人员将意识到，本文公开的组合物和阿托伐醌自身适合多种制剂类型。例如，控释组合物是在本发明范围内的。这样的控释组合物可包括膨胀释放、持续释放、缓释或调释的组合物。进一步的实施方案还可包括多相释放组合物，其中一部分阿托伐醌立即释放，而其余的阿托伐醌延迟释放。在又进一步的实施方案中，所述组合物可包括具有不同释放动力学的其他的API’s。
发明详述
本发明提供了D90粒度直径为大于3微米至约10微米的阿托伐醌或其药物可接受的盐。为了产生阿托伐醌颗粒，例如具有所需粒度和粒度分布的晶体，可以使用常规的粉碎和解聚技术，例如在空气喷射研磨机或冲击研磨机、球磨、振动磨、灰浆搅拌机或针磨中进行研磨。也能够使用例如微流化的其他技术。也可以使用例如受控的沉淀和/或重结晶的化学技术。
已知的粒度分析方法适用于测定平均粒度，所述方法例如使用光的粒度测量，例如光散射法或比浊法、沉降法，例如使用安德烈森吸移管的吸移管分析、沉降天平、光透视粒度测定仪或在离心力场中的沉降、脉冲方法，例如使用库尔特计数器或者通过重力或离心力进行分类。那些方法和其他事物记载于Voigt，loc.cit.，64-79页中。
例如对于口服给药，本发明的组合物可包含通常用于药物组合物的药物可接受的赋形剂。
根据本发明的一个形式，所述组合物可为片剂形式，所述片剂包括片剂核心，所述片剂核心包含任选地为精细研磨形式的治疗有效量的阿托伐醌或其药物可接受的盐和适用于制备本发明组合物的赋形剂，所述阿托伐醌或其药物可接受的盐的D90粒度为大于3μm至约10μm、优选地为大于3μm至约5μm、最优选地为4μm至5μm。或者，所述D90粒度直径为约6微米至约8微米。
本发明的一种可能的组合物包括片剂组合物。本发明的这种片剂包含具有上述规定粒度的阿托伐醌或其药物可接受的盐，并且因此可被相对容易地配制为剂型，例如诸如片剂的固体口服剂型。此外，这样的粒度也可有利于改进阿托伐醌的生物利用度，同时仍然避免能与现有技术中公开的精细粒度相关的问题。而且，所述组合物满足了所有市场化的需求，例如储存稳定性和颜色稳定性的需求。
本发明的片剂可以通过本领域技术人员可自行支配的任何方法制备。常用的方法包括使用常规的压片方法将具有常规的片剂赋形剂的阿托伐醌压缩成片剂核心。任选地，可对所述片剂核心进行包衣。包衣可包括一种或多种调释包衣，影响阿托伐醌释放动力学的包衣和常规的立即释放包衣，例如由Colorcon公司生产的系列的水性膜包衣体系。
可以使用本领域已知的常规方法来生产所述片剂核心，例如诸如湿法制粒或干法制粒的制粒方法，任选粉碎所述颗粒并随后进行压缩和包衣。制粒方法记载于例如Voigt，loc.cit.，156-169页中。
用于生产颗粒的合适的赋形剂例如任选地具有流动调节性质的粉状填料，例如滑石、二氧化硅，例如
X型(Grace)的合成的无定形无水硅酸，例如
244 FP、微晶纤维素，例如
型(FMC Corp.)，如PH101、102、105、RC581或RC 591、
型(Mendell Corp.)或Elcema型(Degussa)；碳水化合物，例如糖、糖醇、淀粉或淀粉衍生物，如蔗糖、乳糖、右旋糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、米淀粉、麦淀粉或支链淀粉、磷酸三钙、磷酸氢钙或三硅酸镁；特别优选地为微晶纤维素；粘合剂，例如明胶、黄芪胶、琼脂、藻酸、诸如甲基纤维素、羧甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素的纤维素醚，聚乙二醇均聚物或环氧乙烷均聚物，特别是聚合度约为2.0×103至1.0×105和近似分子量为约1.0×105至5.0×106的聚乙二醇均聚物或环氧乙烷均聚物，例如已知名称为(Union Carbide)，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯酮，以及琼脂或明胶的赋形剂，特别优选的粘合剂为诸如羟丙甲纤维素(Hypromellose)的羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose)；表面活性物质，例如烷基硫酸盐型阴离子表面活性剂，如正十二烷基硫酸、正十四烷基硫酸、正十六烷基硫酸或正十八烷基硫酸的钠盐、钾盐或镁盐，烷基醚硫酸盐型的阴离子表面活性剂，如正十二烷氧基乙醇硫酸氢钠、正十四烷氧基乙醇硫酸氢钠、正十六烷氧基乙醇硫酸氢钠或正十八烷氧基乙硫酸氢钠、正十二烷氧基乙醇硫酸氢钾、正十四烷氧基乙醇硫酸氢钾、正十六烷氧基乙醇硫酸氢钾或正十八烷氧基乙硫酸氢钾、正十二烷氧基乙醇硫酸氢镁、正十四烷氧基乙醇硫酸氢镁、正十六烷氧基乙醇硫酸氢镁或正十八烷氧基乙醇硫酸氢镁，或者烷基磺酸盐型的阴离子表面活性剂，如正十二烷基磺酸、正十四烷基硫磺酸、正十六烷基磺酸或正十八烷基磺酸的钠盐、钾盐或镁盐，或二辛基硫化琥珀酸钠，或者脂肪酸聚羟基醇酯型的非离子型表面活性剂，如山梨糖醇单月桂酸酯、山梨糖醇单油酸酯、山梨糖醇单硬脂酸酯或山梨糖醇单棕榈酸酯、山梨糖醇三硬脂酸酯或山梨糖醇三油酸酯，脂肪酸多羟基醇醚的聚氧乙烯加合物，如聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯或聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三硬脂酸酯或聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯，聚乙二醇脂肪酸酯，如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇400硬脂酸酯、聚乙二醇2000硬脂酸酯，特别是
(BWC)或
(ICI)型的环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物。
颗粒可以由本身已知的方式生产，例如使用已知的用于生产“聚集(built-up)”颗粒或“破裂(broken-down)”颗粒的湿法制粒方法。
用于形成聚集颗粒的方法可以连续操作，并且包括例如同时将制粒团块与制粒溶液一起喷洒并干燥，该过程例如在转鼓造粒机(drumgranulator)、盘式造粒机、圆盘造粒机、流化床中通过喷雾干燥或喷雾固化来进行，或者可以不连续地操作所述方法，例如在流化床、分批混合机或喷雾干燥鼓中进行。
用于产生破碎颗粒的方法可以不连续地进行，并且其中首先用制粒溶液使制粒团块形成湿的聚集物，然后将所述聚集物粉碎或变成具有所需粒度的颗粒，然后干燥所述颗粒。用于制粒步骤的合适的设备为行星式混合器、低剪切和高剪切混合器，包括挤出机和滚圆机(spheroniser)的湿法制粒设备，其包括例如来自Ligue、Glatt、Diosna、Fielder、Collette、Alexanderwerk、Ytron、Werner & Pfleiderer、Fuji、Nica、Caleva和Gabler公司的设备。
制粒团块由粉碎的，优选为研磨的，如上所述的阿托伐醌或其药物可接受的盐以及赋形剂组成，所述赋形剂例如粉状填料，例如
型微晶纤维素(FMC公司)。
PH 102是尤其合适的，所述赋形剂或者可为湿润剂/表面活性剂。十二烷基硫酸钠或诸如(ICI)的聚山梨醇酯是特别优选的表面活性剂。根据所使用的方法，所述制粒团块可为预混合物的形式，其或者可通过将阿托伐醌混入一种或多种赋形剂，或将所述赋形剂混入阿托伐醌来获得。优选地，将湿颗粒干燥，例如以上述方式在烘箱中盘式干燥或在流化床干燥器上干燥。
根据另外的方法的变体，使用所谓的压紧制粒或干法制粒的方法来生产片剂核心，在所述方法中，将活性成分与赋形剂一起压缩形成较大的诸如棒或带的模件，通过研磨使其粉碎，并将研磨的材料压缩形成片剂核心。
另一种备选方案是通过流化床制粒技术制备所述颗粒，所述技术或者通过将包含药物的液体喷洒至小载体颗粒上实现，或者通过从所述液体中形成颗粒，并使其在随后流过流化床设备的过程中逐渐长大实现。
用于压紧方法的适当赋形剂任选地为适用于常规的直接压缩方法的那些赋形剂，例如干粘合剂，如诸如马铃薯淀粉、麦淀粉和玉米淀粉的淀粉，微晶纤维素，如商标为(FMC公司)，FiltrakTM、
或
的可商购的产品，高分散的二氧化硅，如
(Degussa GmbH)，甘露醇、乳糖，以及聚乙二醇，尤其是分子量为4000至6000的聚乙二醇，交联的聚乙烯吡咯烷酮(由BASF AG生产的Polyplasdones XL或
CL)、交联的羧甲基纤维素(由FMC公司生产的
X CMC-XL)、羧甲基纤维素[Nymcel，例如ZSB-10，(Nyma)]、羟丙基甲基纤维素，如高质量HPMC 603，羧甲基淀粉＜RTI[
X(Mendell)或
(Scholtens)]、微晶纤维素，如
PH 102，磷酸二钙，如
(J Rettenmaier &Sohne GmbH & Co KG)，或滑石。例如加入少量的诸如硬脂酸镁的润滑剂也是有利的。
可以在常规的压片机中进行压缩以形成片剂核心，所述压片机例如EK-0 Korsch偏心压片机(eccentric tabletting machine)或诸如Courtoy、Killian和Manesty Unipress的旋转压片机。根据阿托伐醌的量，所述片剂核心可为各种形状，例如圆形、椭圆形、长方形、圆柱形和各种尺寸。
诸如膨胀释放和持续释放的控释系统能够通过将活性物质掺入聚合物基质得到，其中所述聚合物能够阻碍和/或控制剂型中的水分流量和/或溶解的活性物质。据信通过聚合物膨胀并减少流体通过的速度实现对活性物质释放的控制。然后所述药物溶解并使得载有药物的流体回迁通过所述聚合物和/或所述聚合物缓慢腐蚀以将药物释放至体内。这种剂型的腐蚀还显示出之前未接触到环境(即胃肠系统和相应液体等)的聚合物/药物混合物的新的区域。适于作为基质系统中的控释剂的聚合物包括，纤维素聚合物，例如HPMC K100MCR、HPMC K100、HPMC邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素；
聚合物，例如RL、RS、NM30D、NE30D、NE40D、FS30D；聚乙酸乙烯酯和聚乙烯醇的混合物，例如
SR(BASF AG)；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯；藻酸盐，例如藻酸丙二醇酯、藻酸钠、藻酸；或者上述物质的任何组合。能单独使用或与聚合性材料一起使用以影响基质系统中的活性药物物质的释放速度的非聚合性材料是氢化植物油。
此外，能够将聚合物系统用作压缩的片剂核心或颗粒的包衣，以便单独地或与基质控制系统一起在所述片剂核心或颗粒上提供控制层。控释包衣系统包括使用下述系统组合的在包衣层上有孔的不可透水的聚合物包衣，所述系统包括渗透泵系统，例如
技术(ALZA公司)；缓释或肠溶衣系统，例如纤维素聚合物，如低粘度等级的羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMC K100MCR、HPMC K100、HPMC琥珀酸乙酯、HPMC邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素；
聚合物(Rohm GmbH)，如RL、RS、NM30D、NE30D、NE40D、L100-55、L30D-55、FS30D；聚乙酸乙烯酯和聚乙烯醇的混合物，例如
SR(BASF AG)；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯；或者上述系统的组合。
任何包衣系统也可需要使用保护性的和/或分隔性的子层。这能够通过涂布下列物质的层来实现，所述物质为聚乙酸乙烯酯；基于聚乙烯吡咯烷酮的产品，例如聚乙烯吡咯酮、共聚乙烯吡咯酮；称为
IR(BASF AG)的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝聚合物；纤维素包衣系统，例如HPMC、
或
II系统(Colorcon)；滑石；糖，例如蔗糖、右旋糖、乳糖等；或者其它惰性的药物可接受的赋形剂。
本发明的药物组合物还可包括至少一种选自下列的抗原生动物剂：氯胍、氯胍三嗪、甲氟喹、奎宁、阿莫地喹、氯喹、羟氯喹、扑疟喹啉、伯氨喹、乙胺嘧啶、青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、青蒿醇、蒿乙醚、卤泛群、苯芴醇或它们的药物可接受的盐。优选的抗原生动物剂为氯胍，更优选的为氯胍盐酸盐。所含有的氯胍盐酸盐的量能够为20mg至250mg，更优选地为25mg至100mg。
本发明的药物组合物中的阿托伐醌或其药物可接受的盐的量为50mg至500mg，优选地为62.5mg至250mg。
实施例
下列实施例例示本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。此外，已经使用本领域已知的和如上所述的标准技术将下述实施例中的阿托伐醌微粉化至其D90粒度为大于3微米至约10微米。优选地，所述D90粒度为大于3微米至约5微米，更优选地为约4微米至约5微米。或者，所述D90粒度为约6微米至约8微米。
实施例1
将30mg阿托伐醌置于有3滴聚山梨醇酯80的900mL纯化水中，在搅拌速度为400rpm的条件下超声处理10分钟后，通过Malvern激光粒度仪测定阿托伐醌的粒度。
D90结果如表1所示：
表1
| 搅拌时间(分钟) | 第1组 | 第2组 | 第3组 | 第4组 |
| 1 | 5.088 | 5.182 | 5.049 | 5.283 |
| 2 | 5.089 | 5.183 | 5.049 | 5.282 |
| 3 | 5.090 | 5.182 | 5.048 | 5.283 |
| 4 | 5.088 | 5.183 | 5.047 | 5.284 |
| 5 | 5.088 | 5.184 | 5.048 | 5.281 |
实施例2
将30mg阿托伐醌置于有3滴聚山梨醇酯80的900mL纯化水中，在搅拌速度为400rpm的条件下超声处理10分钟后，通过马尔文激光粒度仪测定阿托伐醌的粒度。
D90结果如表2所示：
表2
| 搅拌时间(分钟) | 第1组 | 第2组 | 第3组 | 第4组 |
| 1 | 6.177 | 6.258 | 6.338 | 6.572 |
| 2 | 6.176 | 6.257 | 6.339 | 6.572 |
| 3 | 6.175 | 6.258 | 6.336 | 6.572 |
| 4 | 6.176 | 6.260 | 6.339 | 6.569 |
| 5 | 6.176 | 6.259 | 6.337 | 6.571 |
实施例3
将30mg阿托伐醌置于有3滴聚山梨醇酯80的900mL纯化水中，在搅拌速度为400rpm的条件下超声处理10分钟后，通过马尔文激光粒度仪测定阿托伐醌的粒度。
D90结果如表3所示：
表3
| 搅拌时间(分钟) | 第1组 | 第2组 | 第3组 | 第4组 |
| 1 | 4.280 | 4.260 | 4.124 | 4.285 |
| 2 | 4.280 | 4.260 | 4.124 | 4.285 |
| 3 | 4.280 | 4.261 | 4.123 | 4.286 |
| 4 | 4.280 | 4.261 | 4.123 | 4.286 |
| 5 | 4.280 | 4.260 | 4.125 | 4.286 |
实施例4
将30mg阿托伐醌置于有3滴聚山梨醇酯80的900mL纯化水中，在搅拌速度为400rpm的条件下超声处理10分钟后，通过马尔文激光粒度仪测定阿托伐醌的粒度。
D90结果如表4所示：
表4
| 搅拌时间(分钟) | 第1组 | 第2组 | 第3组 | 第4组 |
| 1 | 4.651 | 4.628 | 4.836 | 4.814 |
| 2 | 4.652 | 4.628 | 4.836 | 4.814 |
| 3 | 4.652 | 4.629 | 4.837 | 4.815 |
| 4 | 4.653 | 4.631 | 4.836 | 4.814 |
| 5 | 4.651 | 4.630 | 4.984 | 4.814 |
实施例5
将30mg阿托伐醌置于有3滴聚山梨醇酯80的900mL纯化水中，在搅拌速度为400rpm的条件下超声处理10分钟后，通过马尔文激光粒度仪测定阿托伐醌的粒度。
D90结果如表5所示：
表5
| 搅拌时间(分钟) | 第1组 | 第2组 | 第3组 |
| 1 | 7.971 | 7.726 | 7.978 |
| 2 | 7.949 | 7.723 | 7.974 |
| 3 | 8.215 | 7.726 | 7.977 |
| 4 | 8.276 | 7.727 | 7.979 |
| 5 | 7.948 | 7.723 | 7.973 |
实施例6
本发明的药物组合物的成分能够根据可接受的制备实践来制备。优选地，所述制备方法将包括例如如上所述的湿法制粒，这是由于所需的活性药物成分(API)的量，和在优选粒度下材料的较低的压缩性。
本发明的示例性组合物如表6所示。
按照下表制备包含实施例3的阿托伐醌的250mg阿托伐醌/100mg氯胍HCl的组合物：
表6
例如，可以用Opadry有色包衣进一步包被所得的压缩片剂至增加约3％的重量。
实施例7
按照下表制备包含实施例3和4的阿托伐醌的62.5mg阿托伐醌/25mg氯胍HCl的组合物：
表7
例如，可以用Opadry有色包衣进一步包被所得的压缩片剂至增加约3％的重量。
实施例8
按照下表制备包含实施例4的阿托伐醌的250mg阿托伐醌的组合物：
表8
实施例9
在喂食和禁食条件下，在实施例6的药物组合物和专卖产品(FDA参比药物)的基础上进行了两种生物等效性研究。每一研究均为包括36个个体的双盲交叉研究。每一研究均用两组进行。在每一组中，给个体分配测试产品或参比产品，并相应给药。在特定的时间间隔，从每一患者采集血样。在合适的洗脱期后进行第二组研究，然后给予个体第一组中的另一个产品。接着在同一时间间隔采集血样。
然后分析所有血样以测定所达到的最大浓度(Cmax)，从时间零点(0)至最后一个样本的曲线下面积(AUC0-t)，以及从时间零点(0)至无穷处的曲线下面积(AUC0-∞)。进行统计学分析，以测定每一参数的测试平均值与参比平均值的对数转化后比值的90％置信区间(90％CI)。FDA和其它健康机构给出了规定可接受的生物等效性的统计学限制。在美国，这种BE限制的90％CI为80％至125％。喂食条件和禁食条件下的生物等效性研究的结果分别示于下面的表9和表10。
表9
表10
当然，对本领域技术人员而言显而易见的是，能够根据需要对上述组合物进行变化，例如通过加入着色剂或增味剂和/或涂布包衣进行。
在本发明后附的权利要求书和上文的说明书中，除了上下文中由于需要表达语句或必须表示的情况外，词语“包括(comprise)”或其变化形式例如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”是用于兼容性的含义，即是用于指出所指特征的存在，但不排除在本发明各实施方案中存在或加入的其他特征。
应当理解，如果在本文中引用了任何澳大利亚或其它任何国家的现有技术出版物，这样的引用不代表承认该出版物构成本领域公知常识的一部分。
Claims (20)
1.阿托伐醌或其药物可接受的盐，其具有D90为大于3μm至约10μm的粒度直径范围。
2.如权利要求1所述的阿托伐醌，其中所述D90为大于3μm至约5μm。
3.如权利要求1或2所述的阿托伐醌，其中所述D90为约4μm至约5μm。
4.如权利要求1所述的阿托伐醌，其中所述D90为约6μm至约8μm。
5.药物组合物，其包含权利要求1至4中任一权利要求所述的阿托伐醌或其药物可接受的盐以及至少一种药物可接受的赋形剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述赋形剂选自羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯酮、低取代的羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯酮和硬脂酸镁。
7.如权利要求5或6所述的药物组合物，其进一步包含至少一种抗原生动物的药物活性成分。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述至少一种抗原生动物的药物活性成分选自氯胍、氯胍三嗪、甲氟喹、奎宁、阿莫地喹、氯喹、羟氯喹、扑疟喹啉、伯氨喹、乙胺嘧啶、青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、青蒿醇、蒿乙醚、卤泛群和苯芴醇，或其药物可接受的盐。
9.如权利要求7或8所述的药物组合物，其中所述至少一种抗原生动物的药物活性成分为氯胍。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述氯胍为氯胍盐酸盐。
11.如权利要求5至10中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述阿托伐醌的量为50mg至500mg。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述阿托伐醌的量为62.5mg至250mg。
13.如权利要求5至12中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述氯胍或其药物可接受的盐的量为20mg至200mg。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述氯胍或其药物可接受的盐的量为25mg至100mg。
15.权利要求1至4中任一权利要求所述的阿托伐醌或其药物可接受的盐在制备用于疟疾的治疗性和/或预防性治疗的药物中的用途。
16.权利要求1至4中任一权利要求所述的阿托伐醌或其药物可接受的盐在疟疾的治疗性和/或预防性治疗中的用途。
17.权利要求5至14中任一权利要求所述的药物组合物在疟疾的治疗性和/或预防性治疗中的用途。
18.用于疟疾的治疗性和/或预防性治疗的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量和/或预防有效量的权利要求1至4中任一权利要求所述的阿托伐醌或权利要求5至14中任一权利要求所述的药物组合物。
19.用于制备权利要求1至4中任一权利要求所述的阿托伐醌的方法，所述方法包括用粒度减小技术对阿托伐醌颗粒进行处理。
20.用于制备权利要求5至14中任一权利要求所述的药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1至4中任一权利要求所述的阿托伐醌或由权利要求18所述方法制备的阿托伐醌与至少一种药物可接受的赋形剂混合。
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