HU226411B1

HU226411B1 - Pharmaceutical composition containing modafinil having defined particle size

Info

Publication number: HU226411B1
Application number: HU9800737A
Authority: HU
Inventors: Vincent Corvari; Peter E Grebow; David Stong
Original assignee: Cephalon Inc
Priority date: 1994-10-06
Filing date: 1995-10-04
Publication date: 2008-11-28
Also published as: RU2287987C2; DK0731698T3; JPH09511754A; BR9509257A; LT97060A; FI121454B; NZ295869A; WO1996011001A1; DK1088549T3; NO318818B1; EP0731698A1; CZ291700B6; HUT77778A; HK1003561A1; CA2382275A1; FI971417A0; RO118928B1; US5618845A; DE69514497T2; EP0966962A1

Description

A találmány meghatározott részecskeméretű modafinilt tartalmazó gyógyszerkészítményre vonatkozik. A modafinil (Ci5H₁₅NO₂S) egy acetamidszármazék, közelebbről 2-(benzhidril-szulfinil)-acetamid, ez 2-[(difenilmetil)-szufinil]-acetamid néven is ismert.

A modafinilről ismert, hogy neuropszichofarmakológiai hatása van, amelyet hiperaktivitással és hipermozgékonysággal együttes izgalmi állapot jellemez; ismert továbbá, hogy nem rendelkezik sztereotípiával (kivéve nagy dózisokban) és potencializálja az apomorfin és amfetamin hatását (US 4 177 290, továbbiakban ‘260 szabadalomként is említjük). A modafinil egyetlen adagolása megnövekedett lokomotoraktivitást eredményez egereknél és növeli az éjszakai aktivitást majmoknál [Duteil és mtársai, Eur. Pharmacol. 180:49 (1990)]. A modafinil neuropszichofarmakológiai profilja különbözik az amfetaminétól [Saletu és mtársai, Int. J. Clin. Pharm. Rés. 9.Ί83 (1989)]. A modafinilről leírták, hogy modulálja a centrális posztszinaptikus a1-adrenergiás receptort anélkül, hogy részt venne a dopaminergiás rendszerben (lásd Duteil és munkatársai fenti hivatkozását). A modafinilt sikeresen tesztelték humán egyedeknél idiopatikus hypersomnia és narcolepsia [Bastuji és mtársai, Prog. Neuro-Psych. Bioi. Psych. 12:695 (1988)].

A narcolepsia egy krónikus elváltozás, amelyre jellemzőek az átmeneti alvási rohamok, az állandó fokozott napközbeni aluszékonyság és abnormálisán gyors szemmozgás (rapid eye movement, RÉM), alvásokkal, ilyen például az alvási roham RÉM periódus, kataplexia, alvási paralízis és alvást megelőző hallucinációk vagy ezek mindegyike [Assoc. of Sleep Disorders Centere, Sleep 2:1 (1979)]. A legtöbb narcolepsiás betegnél megszakított éjszakai alvást is megfigyeltek (Montplaisir, in Guilleminault és mtársai, szerk. Narcolepsy, Spectrum Pub., New York, 43-56). A patológiás aluszékonyság akár narcolepsia, akár más váltja ki, munkaképtelenséget okoz és potenciális veszélyt jelent. A narcolepsiától eltérő patológiás aluszékonyság okai közé tartozik a krónikus alvászavar [Carskadon és mtársai, Sleep, 5;S73 (1982)], az alváskimaradás [Kryger és mtársai, Principles and Practice of Sleep Medicine, W. B. Saunders Co., Philadelphia, PA (1989)] és más egyéb alvászavarok [International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual, American Sleep Disorder Association, Rochester, MN (1990)]. Akár a narcolepsia, akár más ok váltja ki, a patológiai aluszékonyság nem kívánt alvási periódusokat, csökkent figyelmet és teljesítményhibákat okoz, és ennek következtében különböző közlekedési és ipari balesetekkel van kapcsolatban [Miller és mtársai, Sleep 11:100 (1988)]. Egy terápiás szer, amely csökkenti vagy kiküszöböli a patológiás aluszékonyságot igen fontos felhasználást nyerhet nemcsak az egyes betegeknél, hanem a közegészségben és biztonságban is. A modafinilről más egyéb alkalmazást is leírtak. Az US 5 180 745 számú szabadalmi leírásban a modafinil neuroprotektív hatását ismertetik humán egyedekre és különösen a Parkinson-kór kezelésénél. A modafinil levo-forgató formája, azaz a (-)-benzhidril-szulfinil-acetamid potenciális előnnyel rendelkezik depresszió, hypersomnia és Alzheimer-betegség kezelésénél (US 4 927 855). Az EP 547952 számú közzétételi iratban a modafinil antiischaemiás hatását ismertetik. Az EP 594 507 számú közzétételi irat szerint a modafinilt vizeletinkontinencia kezelésére alkalmazzák.

A találmányunk gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek meghatározott részecskeméretű modafinilt tartalmaznak, valamint vonatkozik ezen készítmények alkalmazására is. Felismertük, hogy a modafinílrészecske mérete igen fontos annak hatás- és biztonsági profilja szempontjából. A „részecske” kifejezés az acetamidvegyület aggregált fizikai egységére, azaz az acetamiddarabokra vagy -szemcsékre vonatkozik. így például a 2-5. ábrán bemutatjuk a különböző E-D és L-1 kísérletekből származó modafinilrészecskék mikroszkópiái felvételét.

A leírás során az „átlag kifejezés a modafinilrészecskék méretével kapcsolatban azt jelenti, hogy az összes mérhető részecskékkel kapcsolatos értékek összege osztva a mért részecskék számával. így például, ha öt mérhető részecskét mértünk és ezekre vonatkozó átmérőértékek 20, 23, 20, 35, illetve 20 mikron, az átlagos átmérőérték 23,6 mikron. Az „átmérő kifejezés a modafinilrészecskék feltételezett gömbméretének átmérőjét jelenti.

A modafinilrészecskék méretével kapcsolatban alkalmazott „közép” kifejezés azt jelenti, hogy a mérhető részecskék kb. 50%-ánál a részecskék mérete kisebb, mint a meghatározott középméret és kb. 50%-a a megmért részecskéknél a méret nagyobb, mint a meghatározott középső részecskeméret értéke. így például a fentiekben említett öt részecskeméret esetén a középátmérő értéke 20 mikron.

A modafinilrészecskék méretével kapcsolatban említett „módusz” kifejezés a leggyakrabban előforduló részecskeméretre utal. így például a fenti öt értékkel kapcsolatban a móduszátmérő 20 mikron.

A modafinilrészecskék méretével kapcsolatosan alkalmazott „százalék halmozott” kifejezés az egyes százalékos értékek halmazára vonatkozik az összes mérhető részecskékkel kapcsolatban meghatározott átmérőknél.

A „körüli kifejezés ±10%-ot jelent a megadott értékekhez viszonyítva, így például a „20 mikron körüli kifejezés 18-22 mikront jelent. A részecskék méretét meghatározhatjuk például az alábbiakban ismertetett módszerrel vagy bármely más, a szakterületen ismert módszerrel.

A találmány értelmében a modafinilrészecskék átlagos részecskemérete előnyösen 2-19 mikron, még előnyösebben 5-18 mikron és különösen előnyösen 10-17 mikron közötti érték.

A találmány értelmében a modafinilrészecskék közép-részecskemérete előnyösen 2-60 mikron, még előnyösebben 10-50 mikron és különösen előnyösen 20-40 mikron közötti érték.

A találmány szerinti megoldásnál a modafinilrészecskék módusza előnyösen 2-60 mikron, még előnyösebben 10-50 mikron és különösen előnyösen 20-40 mikron közötti érték.

HU 226 411 Β1

Úgy véljük, hogy a középértékek mérésének nagyobb fontossága van a módusz- vagy átlagértékek meghatározásához viszonyítva, mivel a középértékek adják meg a részecskék eloszlását egy adott rendszerben. Semmiképpen sem a korlátozás szándékával, inkább a mért rendszer konzisztenciájának jelzéseképpen a középérték:átlagérték:módusz arány értéke ideális esetben 1:1:1, azonban a középérték és átlagérték között az 1:2,5 és 1:0,5 közötti érték is elfogadható és a középérték és a módusz közötti aránnyal kapcsolatban az 1:2,5 és 1:0,50 közötti arány is elfogadható. Ideális esetben az átlagérték, középérték és móduszértékek közötti deviáció egy adott modafinilrendszerben a 0-t közelíti, jelezve, hogy minden a rendszerben meghatározott részecske lényegében azonos vagy kielégíti az ideális, normalizált eloszlás kritériumait. Az átlagérték, középérték és móduszértékek közötti kb. 25-nél kisebb standard deviáció elfogadható és ez jelzi a mért részecskék egyöntetűségét, konzisztenciáját.

A találmány szerinti megoldásnál előnyös, ha az emlősöknek egy dózisban beadagolt modafinilrészecskék teljes halmazának nem több, mint 5%-a nagyobb, mint 200 mikron körüli, még előnyösebb, ha az emlősöknek egy dózisban beadagolt modafinilrészecskék teljes halmazának nem több mint 5%-a nagyobb, mint 190 mikron körüli és legelőnyösebb, ha az emlősöknek beadagolt modafinilrészecskék teljes halmazának nem több mint 50%-a nagyobb, mint 180 mikron körüli érték, így a modafinilrészecskék „lényegében homogén keveréke olyan modafinilrészecskékből álló keverékre utal, amelyben a részecskék legalább 95%-a kisebb, mint a fentiekben megadott méret.

A fentiek szerinti érték intervallumokat a Hiac/Royko Division of Pacific Scientidic (11801 Tech Road, Silver Spring, MD 20904, USA) által kidolgozott technológiával és műszerekkel határoztuk meg. A szakterületen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a különböző gyártmányú műszerekkel különböző mérési eredményeket nyerünk ugyanarra a részecskére vonatkozóan. így például egy jellemző modafinil adagnál (Lót L—2) az átlagos közép- és módusz-részecskeméretek a CoulterCounterTA II méretszámlálóval meghatározva 43, 31, illetve 29 mikron, a Hiac/Royko Model 9064 méretszámlálóval az átlag-, közép- és móduszrészecskeértékek ugyanerre az anyagra 18,75, 31,41 és 25,31 mikron. Ezek a különbségek feltehetően a különböző megközelítéseken alapulnak, amelyet az ilyen kis méretek meghatározására alkalmaznak. így a megadott értékhatárok relatívek és különösen előnyösen csak a felhasznál berendezések és különösen a Hiac/Royko által gyártott berendezések és rendszerek alkalmazásával lehet figyelembe venni, különösen előnyösen a Hiac/Royko modell 9064 rendszer alkalmazásával. A találmány szerint felhasználásra kerülő modafinilrészecskék lehetnek gyógyászatilag elfogadható sók, így például savas vagy bázikus addiciós sók is.

A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá a meghatározott részecskeméretű modafinilrészecskék alkalmazása aluszékonysági állapotok, így például narcolepsia, idiopátikus hypersomnia és ezzel kapcsolatos alvási zavarok kezelésénél. Ennél az alkalmazásnál az emlősöknek a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket adagoljuk, amelyek hatásos mennyiségben tartalmazzák a meghatározott részecskeméretű modafinilt.

A „hatásos mennyiség” kifejezés azt a hatóanyagmennyiséget jelenti, amely hatásos az aluszékonyság vagy aluszékonysági állapotok kezelésében, azaz azt a mennyiségű meghatározott részecskeméretű modafinilt jelenti, amely képes az aluszékonysági állapotok tüneteit csökkenteni vagy kiküszöbölni. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatásos mennyisége alkalmas az éberség fokozására vagy az alvási ritmus szabályosságának növelésére.

A „gyógyszerkészítmény” kifejezés olyan gyógyszert jelent, amely alkalmas emlősök kezelésére és amely meghatározott részecskeméretű modafinilt tartalmaz és amely emlősöknek történő adagolásra alkalmas formájú. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak, de nem szükségszerűen, nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot is.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények legalább 50 mg körüli, előnyösen legalább 100 mg körüli, még előnyösebben legalább 200 mg körüli modafinilt tartalmaznak, amelynek részecskemérete a fenti. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen nem több mint 700 mg, még előnyösebben nem több mint 600 mg és különösen előnyösen nem több mint 400 mg fentiek szerinti részecskeméretű modafinilt tartalmaznak.

Egyéb jellemzők és előnyök a találmány szerinti megoldásra vonatkozóan kitűnnek a következő, részletesebb leírásból és igénypontokból.

/. Az ábrákon a következőket mutatjuk be

Az 1. ábrán hat különböző modafiniladag részecskeméret-eloszlását ábrázoljuk grafikusan, ezek a következők: L—1, L-2, E-A, E-B, E-C és E-D.

A 2. ábrán bemutatjuk az E-D jelű modafinilminta scanning elektronmikroszkópos felvételét 50-szeres nagyításban.

A 3. ábrán bemutatjuk az E-D jelű modafinilminta scanning elektronmikroszkópos felvételét 100-szoros nagyításban.

A 4. ábrán bemutatjuk az L-1 jelű modafinilminta scanning elektronmikroszkópos felvételét 50-szeres nagyításban.

Az 5. ábrán bemutatjuk az L-1 jelű modafinilminta scanning elektronmikroszkópos felvételét 100-szoros nagyításban.

A 6. ábrán bemutatjuk az E-D jelű modafinilminta (közép-részecskeméret 94,05 pm) és L-1 modafinilminta (közép-részecskeméret 50,18 pm) kioldódási sebességét grafikusan.

A 7. ábrán bemutatjuk az E-B jelű modafinilrészecskék (közép-részecskeméret

HU 226 411 Β1

89,10 μΓπ) és E-D jelű modafinilrészecskék (közép-részecskeméret 94,05 μίτι), valamint az L-1 jelű minta (közép-részecskeméret 50,18 μίτι) kioldódási sebességét grafikusan.

A 8. ábrán bemutatjuk a kutyák esetében meghatározott átlagos plazmakoncentrációt modafinilre vonatkozóan egyetlen orális dózis esetében a különböző részecskeméretű modafinilek alkalmazásánál.

A 9. ábrán bemutatjuk a modafinilekvivalensek, azaz modafinil és modafinilsav-metabolit átlagos plazmakoncentrációját kutyáknál egyetlen orális dózist követően, amely különböző részecskeméretű modafinilt tartalmazott.

//. A találmány

A találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy a modafinilrészecske mérete, valamint a részecskék egyöntetűsége szignifikáns hatással lehet a hatás- és biztonsági profilra.

Az első humán kísérleteket a modafinil alkalmazására narcolepsia kezelésénél az Amerikai Egyesült Államokon kívül végeztük. A kezdeti kísérleteknél alkalmazott modafinilt nem ipari méretű mennyiségekben állítottuk elő (a továbbiakban „korai vagy „E” adagnak nevezzük).

A találmány szerinti felismerésünk alapján megfigyeltük, hogy a korai adagok közepes részecskemérete 80 és 150 mikron közötti érték. Az Egyesült Államokon kívül végzett kezdeti biztonsági tanulmányoknál ezeket a korai modaflniladagokat adagoltuk humán egyedeknek, anélkül, hogy klinikailag hátrányos hatást figyeltünk volna meg az akut adagoláskor.

Külön biztonsági és hatásosság! kísérleteket végeztünk ezek után a modafinillel kapcsolatban az Egyesült Államokban is a Cephalon Inc. irányítása mellett, ezeknél a kísérleteknél ipari méretű modafinilanyagokat alkalmaztunk („késői vagy „L” adagként említjük a továbbiakban). Amikor ezeket a késői modafinilanyagokat adagoltuk humán egyedeknek az Egyesült Államokban, a kezdeti klinikai kísérletek feltárták a nem várt hátrányos hatások megjelenését olyan dózisnál (800 mg/nap), amelyeket korábban elfogadhatónak minősítettünk az Egyesült Államokon kívüli kísérleteknél. Felismertük, hogy ezen késői adagok esetén a közepes részecskeméret 30 és 50 μίτι közötti érték. így az Egyesült Államokban végzett kezdeti humán kísérleteknél olyan modafinilt alkalmaztunk, amelyeknél a részecskeméret szignifikáns mértékben kisebb volt.

Ezt követően felismertük, hogy a kisebb részecskeméretű adagok a modafinil hatásosságát fokozzák, azt eredményezik, hogy a hatóanyag könnyebben képes abszorbeálódni összehasonlítva a nagyobb részecskeméretű tételekből származó anyaggal. Ily módon a meghatározott részecskeméretű modafinil legalább két szignifikáns és nem várt előnnyel rendelkezik. Az első, hogy a hatásossága növekszik. A kisebb átlagos részecskeméret lehetővé teszi, hogy egy adott modafinilplazma-koncentrációt kisebb orális dózissal biztosítsunk. Másodszor, felismerve a részecskeméret fontosságát a hatás szempontjából, a hatóanyag biztonsági profilját pontosabban lehet szabályozni, mivel a meghatározott és konzisztens részecskeméret esetén az adagolásnál nagyobb a megbízhatóság a kívánt eredményt biztosító hatóanyag adagolásával.

III. Humán klinikai biztonsági vizsgálatok - külföldi

A modafinil biztonsága és farmakodinamikája vizsgálatára kezdetben több vizsgálatot végeztünk az Egyesült Államokon kívül a korai tételből származó modafinillel. Ezen vizsgálatok alatt a modafinilt max. 4500 mg mennyiségben adagoltuk szignifikáns klinikai mellékhatások előfordulása nélkül (lásd például Bastuji, mint fent, Lyons T. J. és French J. Aviation, Space and Environmental Medicine, 1991. május, 432). Semmiféle statisztikailag vagy klinikailag szignifikáns hemodinamikus változásokat nem tapasztaltunk a pulzus vagy a vérnyomás változására a betegeknél vagy az egészséges önkéntes jelentkezőknél az említett dózisnál.

IV. Humán klinikai biztonsági vizsgálatok Egyesült Államok

Míg a modafinil szignifikáns vizsgálatát már elvégeztük az Egyesült Államokon kívül, mint új hatóanyagét az Egyesült Államokban is klinikai kutatásnak kellett alávetni a külföldi vizsgálatok során kapott információk igazolására. Az első Egyesült Államokbeli klinikai vizsgálatnál a modafinilt kettős vakpróbával növekvő dózisban vizsgáltuk orális adagolással egészséges hím egyedeknél, azaz fizikailag és mentálisan egészséges 18-50 év közötti férfiaknál, az átlagos testtömegük -10-+15%-ban tért el a komák, magasságnak, nemnek megfelelő testtömegtől; 2101.

Az Egyesült Államokban végzett klinikai vizsgálatoknál a modafinilt vagy a placebót 200, 400, 600, 800, 1000, 1200 és 1400 mg/nap dózisban adagoltuk. Ezeket a dózisokat a külföldi klinikai kísérleteknél megfigyelt biztonsági profil alapján határoztuk meg. A következő dózisokat csak akkor adagoltunk, ha megállapítottuk, hogy az előzőleg adagolt dózis biztonságos és jól tolerált. így például a 200 mg dózisra vonatkozó biztonsági adatokat átvizsgáltuk és értékeltük mielőtt a többi kezelt egyénnek a 400 mg dózist adagoltuk.

Ebben az első, Egyesült Államokban végzett fázis I klinikai vizsgálatnál L-1 tételből származó modafinilt alkalmaztunk. Teljes adatokat nyertünk a hét modafinlldózis közül három esetében, azaz a 200, 400 és 600 mg/nap dózisoknál. Azonban, a pulzus és a vérnyomás növekedését két esetben észleltük a 800 mg-os dózisnál. Ezek a tünetek megszűntek külön kezelés vagy utóhatás nélkül a gyógyszer adagolásának megszüntetése után. Ez meglepő és teljesen váratlan volt a külföldi vizsgálatoknál megfigyeltek alapján. Mivel ezek az eredmények váratlanok voltak és mivel egészséges egyedeknél fordultak elő, ezen hátrányos hatások alapján nem folytattuk az 1000, 1200 és

HU 226 411 Β1

1400 mg/nap dózisokkal végzett kísérleteket, amíg az említett eredmények okait ki nem derítjük.

1/. Ellentmondások a külföldi és Egyesült

Államokban végzett kísérletek eredményei között fkz ellentmondások vagy eltérések okainak vizsgálatánál összehasonlítottuk az első egyesült államokbeli kísérletnél és az azt megelőző külföldi kísérleteknél mért modafinilplazma-szinteket. Azt találtuk, hogy egy adott orális dózis esetén a külföldi és egyesült államokbeli vizsgálatoknál a modafinilplazma-szint nagyobb csúcsot mutatott.

A külföldi vizsgálatoknál alkalmazott modafiniltablettákat a korai tételből származó modafinilből nyertük, míg az Egyesült Államokban végzett vizsgálatoknál a késői tételekből származó modafinilt alkalmaztuk. Feltételeztük, hogy a különbség a különböző modafiniltételek biohozzáférhetőségében van és ez okozza a maximális elviselhető dózisban mutatkozó különbségeket a külföldi és Egyesült Államokban végzett klinikai vizsgálatoknál. Bár nem nyilvánvaló és nem tűnt ki könnyen, a különböző lehetséges magyarázatok közül az egyiknek a modafinilrészecske-méretek közötti különbséget tartottuk, amelyeket a külföldi és az egyesült államokbeli vizsgálatoknál alkalmaztunk.

VI. Részecskeméret-analízis

Ezen feltételezésünket követően összehasonlítottuk a különböző tételekből származó hatóanyagok paramétereit; ilyen összehasonlítást korábban nem végeztünk mivel feltételezésünk szerint az Egyesült Államokban, valamint az Egyesült Államokon kívül alkalmazott modafinil „azonos” volt. A hatóanyag részecskeméretének eloszlása volt az egyik paraméter. A részecskeméretanalízist Hiac/Royko Model 9064 méretszámlálóval, Coulter Counter méretszámlálóval, optikai mikroszkóppal és scanning elektronmikroszkóppal végeztük.

A saját részecskeméret-meghatározásunkat a Hiac/Royco Model 9064 berendezéssel végeztük a gyártó utasítását követve (400 pm-es apertúra, telített vizes modafiniloldat és PDAS program). Ezen meghatározások összesített eredményeit az 1. táblázatban adjuk meg, a táblázat tartalmazza az átlagos, közepes és módusz részecskeméreteket hat reprezentatív modafiniltétel esetén. Összehasonlítás céljából megadjuk az átlagos, közepes és módusz vizsgálatoknál meghatározott standard deviáció értékeket, valamint a közepes:átlag:módusz arányokat. Az E-A, E-B, E-C és E-D jelölések felelnek meg az úgynevezett korai tételből származó mintáknak, az L-1 és L-2 jel pedig az úgynevezett késői tételből származó mintáknak.

1. táblázat

Modafinilrészecske-átmérő

Tétel	Átlag* (pm)	Közepes* (pm)	Módusz* (pm)	Standard deviáció az átlag-, közepes, móduszátmérők között	Közepe:átlag:mó- dusz
E-A	34,60 +/- 5,21	143,65 +/-3,26	176,48 +/-5,32	74,27	1:4,15:0,81
E-B	29,99 +/-1,09	89,10+/-4,28	78,59 +/- 2,60	31,53	1:2,97:1,13
E-C	28,27+/-4,10	79,00 +/- 3,78	101,00 +/-40,92	37,30	2:2,79:0,78
E-D	22,14+/-0,76	94,05 +/- 13,75	158,63 +/-63,81	68,28	1:4,25:0,59
L-1	21,40 +/-2,52	50,18+/-12,57	56,56 +/- 22,39	18,73	1:2,34:0,89
L-2	18,75 +/-1,89	31,41 +/-3,57	25,31 +/-1,34	6,36	1:1,68:1,24

*n=4, +/- értékek jelentik a standard deviációt.

Az 1. ábrán bemutatjuk a részecskeátmérő vs százalékos halmozott részecske-összefüggést a késői L-1, L-2 és korai E-A, E-B, E-C, E-D tételek esetén. Az 50% halmozott részecskeméret értéke az L-1 és L-2 minták esetében kb. 30 pm és kb. 50 pm között van, míg az 50% halmozott részecskeméret az E-A, E-B, E-C, E-D mintáknál 80 és 140 pm között van.

A Hiac/Royco adatok mellett elektronmikroszkópos és optikai mikroszkópos vizsgálatot is végeztünk a modafinilrészecske méretének és morfológiájának igazolására. Az E-D korai tételből származó minta scanning elektronmikroszkópos felvételét mutatjuk be a 2. ábrán (50-szeres nagyítás) és a 3. ábrán (100szoros nagyítás). Az L-1 késői tételből származó minta scanning elektronmikroszkópos képét mutatjuk be a 4. ábrán (50-szeres nagyítás) és 5. ábrán (100-szoros nagyítás).

Megjegyezzük, hogy a modafinilrészecskék mére45 tét különböző ismert módszerrel is meg lehet határozni. A 100 Á és 100 pm közötti részecskék meghatározására például alkalmazhatjuk a korlátozás szándéka nélkül említve a lézerdiffrakciós részecskeméret-analízist, mechanikai szitálást, optikai mikroszkópot, ultracentri50 fugálást, szedimentációt, levegő permeabilitást, elektronmikroszkópot, scanning elektronmikroszkópot és a Coulter Counter technikát. A részecskeméretre vonatkozó meghatározási módszerek általános áttekintése például a következő irodalmi helyeken található: Martin és munkatársai, Physical Pharmacy, 3. kiadás, Lea & Febiger, Philadelphia (1983), valamint O’Conner, Remington’s, infra., Section IX.

Az optikai mikroszkópot 0,2-100 pm közötti részecskeméret meghatározására lehet alkalmazni. Az optikai mikroszkóphoz az emulziót vagy szuszpenziót

HU 226 411 Β1 hígítva vagy hígítás nélkül a csúsztatható vagy mozgatható cellába helyezzük. A mikroszkóp okuláréját egy mikrométerrel szereljük fel, amellyel a részecskék méretét lehet becsülni.

A mechanikai szitáláshoz standard szitasorozatot alkalmazunk a National Bureau of Standards által kalibrálva. A mechanikai szitálás 44 pm finomságig alkalmazható az anyagok szitálására. A fotoeljárással vagy elektroformálással kialakított sziták 90 pm és 5 pm között alkalmazhatók.

Előnyösek a Hiac/Royco berendezéssel és az általa kifejlesztett módszerrel végzett mérések. A Hiac/Royco osztályozóberendezés a fényextinkció (homályosodás) elvét alkalmazza. Ez azon alapszik, hogy ha a folyadékban szuszpendáit részecskéket tartalmazó mikrocellán egy lézersugarat vezetünk keresztül, a folyadékban lévő részecskék blokkolják a lézersugarat és ez a fotodetektorból érkező fényintenzitás csökkenését eredményezi. Ezt a fényintenzitás-csökkenést egy fotodetektorral érzékeljük, minden egyes részecske egy elektromos impulzust hoz létre. Ezek az impulzusok arányosak amplitúdójukban a fényintenzitással, ami mértéke a részecskeméretnek.

VII. A modafinilrészecske méretének hatása a modafinilkioldódás sebességére A kísérletnél vizsgáltuk a modafinilrészecskék hatását az oldódásra. A kapott eredményeket a 6. és 7. ábrán mutatjuk be.

Az első kísérletnél 500 ml ionmentes vizet tettünk egy 1 literes lombikba és hozzáadtunk 50 mg E-D vagy L-1 jelű anyagot. A szuszpenziót állandóan kevertük egy 5 cm-es teflonbevonatú mágneses keverőrúddal és egy mágneses keverőlemezzel (Thermolyne model # 546725). Ezután 1 ml mennyiségű mintát vettünk 0, 1,5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50 és 60 perc elteltével és mindegyik mintát 1 ml ionmentesített vízzel pótoltuk. A keverőlemez sebességét az első 20 percben 2-es értékre és a 20-60 között 7-es értékre állítottuk be. Mindegyik mintát azonnal 0,45 pm-es szűrőn átszűrtük a nem oldott részecskék eltávolítására. A szűrt mintákat modafinilre vizsgáltuk nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával Moachon és munkatársai módszere alapján [Moachon és mtársai, J. Chromatag. B 654:91 (1994)]. Az L-1 jelű modafinilminta (közepes átmérő, 50,18 pm) gyorsabb oldódást mutatott, mint az E-D minta (átlag: 94,05 pm). Az első kísérlet eredményeit a 6. ábrán foglaljuk össze.

A második oldódási kísérletnél a kutyakísérleteknél (alábbiakban ismertetve) alkalmazott kapszulákból a modafinil relatív kioldódási sebességét vizsgáltuk az orális adagolást követően a plazmaszintek meghatározásával az E-B, E-D és L-1 minták esetén. Ennél a második oldódási kísérletnél oldószerként 900 ml 0,01 n HCI-t alkalmaztunk, a hőmérséklet 37 °C volt. A mintákat az oldószerbe helyeztük, ezek mindegyike 200 mg modafinilt tartalmazott zselatinkapszulában. A kapszulák mindegyikéhez rozsdamentes acélláncot erősítettünk, hogy megakadályozzuk a lebegésüket. A keverést 100 fordulat/perc értékkel végeztük. Az oldatból 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 és 60 perc elteltével vettünk mintát. A kapott eredményeket a modafinilkapszulák oldódására vonatkozóan a 7. ábrán foglaljuk össze.

Vili. A modafinilrészecske méretének hatása a modafinilplazma-koncentrációra

Tekintve a külföldön és az Egyesült Államokban végzett vizsgálatok különbözőségét, amelynél feltételezésünk szerint „azonos” modafinilt alkalmaztunk, további nem humán vizsgálatokat kellett végezni a humán klinikai kísérletek folytatása előtt. Ezért kutyákon kísérletsorozatot végeztünk a modafinil in vivő farmakokinetikájának meghatározására, ehhez különböző átlagos részecskeméretű mintát alkalmaztunk, ezeknek a részecskemérete „kicsi” (L-1 tétel), illetve „nagy (E-B és E-D tételek) volt, ezek a megadott adatok közepes részecskeméretre vonatkoznak. Kilenc hím kutyát véletlenszerűen csoportosítottunk hármas csoportokra a testtömegük alapján. Mindegyik csoportnak egyetlen orális dózisban 200 mg modafinilt adagoltunk hetenként, három héten keresztül randomizált keresztminta alapján a 2. táblázatban összefoglaltak szerint.

2. táblázat

Csoport	Kutyák száma	Hét	Gyógyszerminta és közepes részecskeméret
1.	3	1 2 3	E-D (94,05 pm) L-1 (50,18 pm) E-B (89,10 pm)
2.	3	1 2 3	L-1 (50,18 pm) E-B (89,10 pm) E-D (94,05 pm)
3.	3	1 2 3	E-B (89,10 pm) E-D (94,05 pm) L-1 (50,18 pm)

Minden héten a dózis után vérmintát vettünk (2 ml) vénapunkcióval az adagolást megelőzően (1 órával előtte), továbbá 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24 és 36 órával utána. A vérmintákat heparinizált (lítium heparin) vizsgálócsőbe gyűjtöttük és 2500-3000 fordulat/perc-nél centrifugáltuk. A plazmát üvegpipettával leszívtuk, fagyasztva tároltuk (-20 °C) az analízisig. A modafinil sója vagy szulfonmetabolitja plazmakoncentrációját egyidejűleg határoztuk meg nagynyomású folyadékkromatográfiával Moachon és munkatársai módszere szerint [Moachon és mtársai, J. Chromatag. B 654:91 (1994)].

A kilenc kutya esetében meghatározott átlagos plazmaszintekre vonatkozó eredményeket 0-36 órával a modafiniladagolás után a 8. ábrán mutatjuk be. A „kis” részecskék (L-1 minta) meghatározott plazmamodafinilkoncentráció csúcsértéke 10 pg/ml. Ezzel szemben a „nagyobb” részecskéknél (E-D vagy E-B) meghatározott plazma-modafinilkoncentráció csúcsértéke 8 pg/ml. így az 50,18 pm közepes részecskemére6

HU 226 411 Β1 tű modafinil magasabb plazma-csúcskoncentrációt mutat ugyanolyan dózisban, mint a nagyobb részecskék. Hasonló eredményeket figyeltünk meg a modafinil savmetabolitja, a 2-benzihidril-szulfonil-ecetsav esetén is, ezt a 9. ábrán mutatjuk be.

Ezen eredmények alapján látható a különböző részecskeméretek hatása és a modafinilrészecske-méret szabályozásának fontossága. A részecskeméret szabályozásával biztonsági szempontok is előtérbe lépnek, így például a modafinilrészecske-méretek nem homogén keveréke nem ad konzisztens hatást, se nem kerülhető el a plazmában a modafinilkoncentrációk nemkívánatos fluktuációja; az ilyen fluktuáció nemkívánatos és nem várt hatásokhoz vezet. Továbbá a meghatározott részecskeméretű modafinil alkalmazása sokkal hatásosabb, mivel a plazmában egy adott modafinilkoncentrációt alacsonyabb orális dózissal lehet elérni.

Miután a külföldön és az Amerikai Egyesült Államokban végzett kísérletek közötti ellentmondást feloldottuk és megállapítottuk, hogy ezek a különböző részecskemérettel vannak kapcsolatban, egy második fázis I vizsgálatot végeztünk az Egyesült Államokban, meghatározni a modafinil klinikai biztonságát, elviselhetőségét és farmakokinetikai tulajdonságait a fenti részecskeméretek esetén. Ennél a vizsgálatnál normál fiatal férfiakat alkalmaztunk és a kísérteti modell hasonló volt az első egyesült államokbeli vizsgálatnál alkalmazott körülményekhez (a fentiekben ismertetve).

Ennél a második vizsgálatnál mindegyik egyénnek 200 mg/nap dózisban adagoltuk az L-1 vagy L-2 jelű modafinilt. A dózisokat ezután emeltük 200 mg/nap értékekkel, egészen a végső dózisig. Az eredmények alapján kitűnt, hogy a 600 mg/nap értékű dózis a maximális elviselhető dózis a modafinilre (MTD), és a 800 mg/nap dózis a nem elviselhető dózis minimuma.

IX. Meghatározott részecskeméretű modafinil előállítása

A modafinilt és a modafinil-rokonvegyületeket ismert módon állíthatjuk elő, ezeket a vegyületeket a '290 szabadalmi leírásban ismertetik. A találmány szerinti meghatározott részecskeméretű modafinilt különböző ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például a ‘290 számú szabadalmi leírásban közölt módon, majd ezután a nem meghatározott részecskeméretű modafinilt ismert őrlési és szitálási műveletnek vetjük alá. Az aprítási módszerek (azaz a mechanikai eljárások a részecskék vagy aggregátumok méretének csökkentésére) a szakterületen ismertek. Ilyen módszereket ismertetnek például a következő irodalmi helyen: [O'Conner és mtársai, 88, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18. kiadás, Mack Publishing Co., Easton, Pa (1990)]. Az aprítást követően a részecskéket szitasorozattal választjuk szét a szemcséket egy függőlegesen elhelyezett szitasorozaton rázás közben keresztülengedve, amely sziták csökkenő lyukbőségűek, majd összegyűjtjük mindegyik szitán, valamint az alsó edényben a visszamaradt szemcséket. A kívánt intervallumon kívül eső részecskéket ismételten őrlésnek és szitálásnak vetjük alá.

X. Készítmények és adagolásuk

A megfelelő részecskeméretű modafinil alkalmas dózisa 50 mg és 200 mg közötti érték.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket különösen előnyösen orálisan adagoljuk tabletták, kapszulák, porok, pirulák, folyadék/szuszpenzió vagy emulziókészítmények formájában. A készítmények tartalmazhatnak gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat is. Ezen hordozók közé tartoznak oldódást elősegítő, abszorpciót elősegítő anyagok, továbbá ízt, színt vagy a készítmény textúráját javító anyagok stb. Topikális adagolást végezhetünk epidermális tapasszal vagy más hasonlóval vagy a hatóanyagot közvetlenül injekció formájában is adagolhatjuk. A találmány szerinti készítményben a modafinilrészecskék mennyisége ±10—15%-kal eltérhet a tabletta gyártásából és a modafinil várható élettartamából adódóan. Így például az 50 mg-os tabletta tartalmazhat például 55 vagy 58 mg modafinilt azon feltételezéssel, hogy 1 hónaptól 2 évig terjedő tárolási idő után a modafinil aktív mennyisége csökkent értékű. Az ilyen kiegészítő mennyiséget tartalmazó készítmények, amelyek a hatóanyag várható degradációját kívánják kompenzálni, szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Bár a találmányt megfelelő részletességgel ismertettük, azonban az nem korlátozódik az itt leírtakra, hanem a teljes oltalmi kört az igénypontok és azok ekvivalensei határozzák meg. Bár a megadott specifikus példák szerint a meghatározott részecskeméretű modafinilt narcolepsia kezelésére alkalmazzuk, a modafinil más egyéb felhasználása (például Parkinson-kór, vizeletinkontinencia, Alzheimer-kór stb.) esetén történő felhasználás is az oltalmi körbe tartozik.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Gyógyszerkészítmény, amely lényegében homogén keverék formájában modafinilrészecskéket tartalmaz, amely részecskék kumulatív halmazatának legalább 95%-ánál az átmérő kisebb mint 200 gm és a készítmény 50-70 mg modafinilt tartalmaz.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelynél a részecskék közép- (közepes) átmérője 2-60 gm körüli érték.
3. Modafinil alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására, amely modafinil közép- (közepes) részecskemérete 2-60 gm körüli érték és amely gyógyszerkészítmény alkalmas emlősöknél 50-700 mg modafinilrészecske adagolásával kóros aluszékonysági állapotok megváltoztatására.
4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a részecskék átlagos átmérője 2-19 gm körüli érték.
5. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a részecskék móduszátmérője 2-60 gm körüli érték.
6. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a részecskék közepes átmérője és átlagos átmérője közötti arány 1:2,50 és 1:0,50 közötti érték.
7. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a részecskék közepes átmérője és a részecskék mó7

HU 226 411 Β1 duszátmérője közötti arány 1:2,50 és 1:0,50 közötti érték.
8. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a részecskék átlagos átmérője 2-19 gm körüli érték, a közepes átmérő 2-60 gm körüli érték és a móduszátmérő 2-60 gm körüli érték, a közepes átmérő és a móduszátmérő közötti arány 1:2,50 és 1:0,50 közötti érték és a közepes átmérő és az átlagos átmérő közötti arány 1:2,50 és 1:0,50 közötti érték.
9. Modafinil alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására, amelynél a modafinilrészecskék átlagos részecskemérete 2-19 gm körüli érték és amely gyógyszerkészítmény alkalmas emlősöknél 50-700 mg említett modafinilrészecskék adagolásával kóros aluszékonysági állapotok megváltoztatására.
10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél az említett részecskék móduszátmérője 2-60 gm körüli érték.
11. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a részecskék közepes átmérője és a részecskék átlagos átmérője közötti arány 1:2,50 és 1:0,50 közötti érték.
12. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a részecskék közepes átmérője és a részecskék móduszátmérője közötti arány 1:2,50 és 1:0,50 közötti érték.
13. Modafinil alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására, amelynél a modafinilrészecskék móduszrészecskemérete 2-60 gm körüli érték és amely gyógyszerkészítmény alkalmas emlősöknél 50-700 mg említett modafinilrészecskék adagolásával kóros aluszékonysági állapotok megváltoztatására.
14. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a részecskék közepes átmérője és a részecskék átlagos átmérője közötti arány 1:2,50 és 1:0,50 közötti érték.
15. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a részecskék közepes átmérője és a részecskék móduszátmérője közötti arány 1:2,50 és 1:0,50 közötti érték.
16. A 3-15. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelynél az említett átlagos, közepes és móduszátmérőknél a standard deviáció kisebb, mint 25 gm.
17. A 3-16. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelynél a készítmény orális adagolásra szolgáló tabletta, kapszula, por, pirula, folyékony szuszpenzió vagy emulzió formájú.
18. Modafinilrészecskék lényegében homogén keverékének alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek 50-700 mg közötti mennyiségű modafinilt tartalmaznak és amelynél a modafinilrészecskéknél a részecskék kumulatív halmazaiénak legalább 95%-ánál az átmérő kisebb mint 200 gm körüli érték.
19. A 3-18. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelynél a kóros aluszékonysági állapot narcolepsia.
20. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a készítménynél a modafinilrészecskék hatásos mennyiségét alkalmazzuk, és a részecskék átmérője kisebb, mint 200 gm körüli érték azzal a megkötéssel, hogy a modafinil nem fagyasztva szárított.
21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 2-60 gm körüli közepes átmérőjű részecskéket alkalmazunk.
22. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 2-19 gm körüli átlagos átmérőjű részecskéket alkalmazunk.
23. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 2-60 gm körüli móduszátmérőjű részecskéket alkalmazunk.
24. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott részecskéknél a közepes átmérő és az átlagos átmérő közötti arány 1:2,50 és 1:0,50 közötti érték.
25. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott részecskéknél a részecskék közepes átmérője és a móduszátmérője közötti arány 1:2,50 és 1:0,50 közötti érték.
26. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott részecskéknél az átlagos átmérő 2-19 gm körüli érték, a közepes átmérő 2-60 gm körüli érték és a móduszátmérő 2-60 gm körüli érték, a közepes átmérő és a móduszátmérő közötti arány 1:2,50 és 1:0,50 közötti érték és a közepes átmérő és az átlagos átmérő közötti arány 1:2,50 és 1:0,50 közötti érték.
27. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett átlagos, közepes és móduszátmérőknél a standard deviáció értéke kisebb mint 25 gm.
28. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy orális adagolásra alkalmas tabletta, kapszula, por, pirula, folyékony szuszpenzió- vagy emulziókészítményt állítunk elő.
29. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelynél a modafinilrészecskék hatásos mennyiségét alkalmazzuk, amely részecskék átmérője kisebb, mint 200 gm körüli érték azzal a megkötéssel, hogy a készítmény nem tartalmazza a következő anyagok mindegyikét: nátrium-szacharinát, dextrán 70, Tween 80, hidroxi-propil-p-ciklodextrin és xantángumi vagy nem tartalmazza a következők mindegyikét: nátrium-szacharinát, dextrán 70, Tween 80, xantángumi és laktóz vagy mannit.
30. A 29. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott részecskék közepes átmérője 2-60 gm körüli érték.
31. A 29. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott részecskék átlagos átmérője 2-19 gm körüli érték.
32. A 29. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott részecskék móduszátmérője 2-60 gm körüli érték.
33. A 29. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott részecskék közepes átmérője és átlagos átmérője közötti arány 1:2,50 és 1:0,50 közötti érték.
34. A 29. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott részecskék közepes átmérője és móduszátmérője közötti arány 1:2,50 és 1:0,50 közötti érték.

HU 226 411 Β1
35. A 29. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott részecskék átlagos átmérője 2-19 μίτι körüli érték, közepes átmérője 2-60 μίτι körüli érték és a móduszátmérője 2-60 pm körüli érték és a közepes átmérő és a móduszátmérő közötti arány 5 1:2,50-1:0,50 közötti érték és a közepes átmérő és az átlagos átmérő közötti arány 1:2,50 és 1:0,50 közötti érték.
36. A 35. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett átlagos, közepes és móduszátmérőknél a standard deviáció értéke kisebb, mint 25 μίτι.
37. A 29. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy orális adagolásra alkalmas tabletta, kapszula, por, pirula, folyékony szuszpenzió- vagy emulziókészítményt állítunk elő.