KR920006236B1

KR920006236B1 - 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR920006236B1
Application number: KR1019850008460A
Authority: KR
Inventors: 쓰또무 이리꾸라; 세이고 스즈에; 게이지 히라이; 다까요시 이시자끼
Original assignee: 교린 세이야꾸 가부시끼가이샤; 하기하라 히데
Priority date: 1984-11-13
Filing date: 1985-11-13
Publication date: 1992-08-01
Also published as: DK519985A; JPS61267573A; NO854522L; GR852758B; HUT40101A; CN85109026A; IE852790L; JPH0637490B2; CA1290338C; ES557306A0; KR930004652B1; IN164295B; FI854445A0; DK173185B1; MX162894B; CN1011587B; ES8704929A1; NZ214156A; FI83219B; ZA858699B

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭

퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 항균 활성이 있는 신규의 퀴놀론 카복실산을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물 ; 이의 수화물 및 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

상기식에서, R, R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이고, Y는 수소원자, 또는 할로겐원자이다.

그람-음성 세균에 의한 요로(尿路)감염의 치료시 사용된 날리딕스산(nalidixic acid)이 1963년 소개된 이래, 퀴놀론카복실산 유사체의 개발에 대한 집중적인 연구가 수행되어 왔다.

따라서, 최근 그람-음성뿐만 아니라 그람-양성세균에 대한 현저한 항균활성이 몇몇 화합물[예 : 노르플록사신(norfloxacin)]에서 발견되고 있다. 그러나 그들의 그람-양성 세균에 대한 활성은 그람-음성세균에 대한 활성보다. 아주 적다.

가장 최근에, 그람-양성세균에 대해 비교적 강한 활성을 지닌 약이 개발되었지만, 선행 화합물[예 : 노르플록사신, 시프로플록사신(ciprofloxacin)]의 활성보다 그람-음성 세균에 대해 약한 활성을 갖는 것으로 보인다.

연구의 결과로서, 본 발명인들은 현재 예기치 않게 일반식 (I)로 표기되는 퀴놀론카복실산이 어느 선행유사체의 활성과 비교해서도 그람-음성 세균에 대한 활성의 감소없이 그람-양성 세균에 대해 현저한 잠재활성을 지니며, 따라서 그람-음성 및 그람-양성 세균에 대해 생체의 및 생체내 항균활성이 있는 상업적제제 및 연구약제로 우수하다는 것을 발견하였다.

특히 본 발명에 따른 8-클로로 및 8-브로모화합물은 호기성 및 혐기성 세균에 대한 큰 활성 및 광범위성 때문에 인체 및 가축의약으로 가치가 있다.

본 발명의 화합물이 세균에 대해 그와 같이 강한 활성을 보이는 반면에 그의 표유류 세포에 대한 독성은 매우 미약하다.

본 화합물은 동물에게 경구 투여할 경우 조직에 잘 흡수되고 분산된다. 그러므로 본 화합물은 그람-양성및 그람-음성 세균에 대해 소량으로 활성적이며 따라서 감염성 인체, 동물 또는 식물 질병의 치료를 위한 가치있는 제제를 구성한다.

일반식 (I)의 화합물은 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 일반식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 합성한다.

상기에서, X는 할로겐 원자이고, R, R¹, R²및 Y는 상기 정의한 바와 같다.

반응은 바람직하게는 물, 알코올, 아세토니트릴, 디메틸포름마이드(DMF), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 헥사메틸포스포릭 트리아마이드, 피리딘, 피콜린 등과 같은 용매에서 또는 용매의 부재하에, 두 반응물을 경우에 따라 무기 또는 유기 수용체와 같은 산 수용체, 예를들면 탄산 칼륨과 같은 알칼리금속 카보네이트 또는 트리에틸 아민과 같은 3급-아민, 디아자비사이클로 염기와 실온 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지160℃, 더욱 바람직하게는 실온 내지 120℃에서 1 내지 수시간 가열하여 수행한다. 일반식 (Ⅱ) 화합물의 몰당 일반식 (Ⅲ) 2급 아민의 약간 과량(1 내지 5몰)을 사용하고 용매를 사용하여 일반식 (Ⅱ) 화합물의 용해후 혼합물이 균질하게 유지되도록 한다[일반식 (Ⅲ) 화합물의 부피당 2 내지 10배부피].

일반식 (Ⅱ)의 R이 저급 알킬 그룹인 경우, 반응 생성물(카복실릭 에스테르)을 통상의 방법에 의해 상응하는 카복실산으로 가수분해 한다.

가수분해는 일반식(I : R이 저급알킬 그룹임)의 화합물을 물, 수성알코올 또는 적당한 용매중의 염산, 황산과 같은 무기산, 또는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 용액으로 처리하여 수행한다.

나아가 일반식 (I)의 화합물은 원하는 경우, 산 또는 일칼리로 처리하여 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 산은 예를들면 염산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 옥살산 및 젖산과 같은 유기또는 무기산일 수 있다. 알칼리염은 예를들면 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알류미늄, 세륨, 크로뮴, 코발트, 구리, 철, 아연, 플라터늄 및 은의 염일 수 있다.

일반식 (I)의 화합물, 그의 수화물, 및 염은 경구, 비경구, 내복 또는 국소 투여에 적당한 예를들면 정제, 캡슐제, 분체, 연고체, 좌제, 주사제 또는 점안제일 수 있는 약제학적 제제의 통상적인 형태로서 의약으로 사용할 수 있다.

하기 실시예에는 또한 본 발명을 그에 한정함 없이 설명할 것이다.

[실시예 1]

7-(3-아미노메틸-1-피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드.

아세토니트릴(5ml)중의 에틸 1-사이클로-프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트(0.3g), 1, 8-디아자비사이클로(5, 4, 0)-7-운데센(DBU, 0.15g) 및 3-아미노메틸-피롤리딘(0.14g)의 혼합물을 교반하에 3.5시간 환류시킨다. 냉각후, 혼합물을 빙수(50ml)에 붓고 클로로포름(50ml)으로 3회 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며 농축시켜 잔사, 에틸 7-(3-아미노메틸-1-피롤리디닐)-1-사이클로-프로필-6, 8-디플로오로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트를 수득한다.

잔사에 1N-수산화나트륨용액(6ml)을 가하고 혼합물을 100℃에서 1시간 교반한다. 냉각후, 혼합물에 아세트산을 가하여 중화시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(CHCl₃: MeOH :농 NH₄OH=10 : 3 : 3)로 정제하고 아세톤-염산(1%)으로 재결정화하여 담황색 결정으로서 융점 248 내지 250℃인 표제 화합물을 수득한다.

C₁₈H₁₉F₂N₃O₃ㆍHClㆍ1/3 H₂O의 분석(%)

계산치 : C ; 53.27, H ;5.13, N ; 10.35.

실측치 : C ; 53.40, H ; 4.98, N ; 10.35.

[실시예 2]

1-사이클로프로필-7-(3-에틸아미노메틸-1-피놀리디닐)-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드.

아세토니트릴(5ml)중의 에틸 1-사이클로프로필-6, 7, 8-트리틀루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레 이트(0.3g), DBU(0.15g) 및 3-에틸아미노메틸 피롤리딘(0.13g) 의 혼합물을 교반하에 3.5시간 환류시킨다. 냉각후, 반응 혼합물을 빙수(25ml)에 붓고 클로로포름(50ml)으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며 농축시킨다. 잔사, 에틸 1N-수산화 나트륨 용액(6ml)을 가하고 혼합물을 70 내지 80℃에서 1시간 교반한다. 냉각후, 혼합물에 아세트산을 가하여 중화시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(CHCl₃: MeOH : 농 NH₄OH=10 : 10 : 3)로 정제한뒤 염산을 함유하는 메탄올에 용해시킨다. 용액을 농축 건조하고 고체를 메탄올로 재결정화하여 융점 258내지 260℃인 표제 화합물을 수득한다.

C₂₀H₂₃F₂N₃O₃ㆍHCl 분석 ;

계산치 : C ; 56.14, H ; 5.65, N ; 9.82.

실측치 : C ; 55.75, H ; 5.57, N ; 9.81.

[실시예 3]

1-사이클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-l, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산.

에틸 1-사이클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-l, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트(3.0g), 아세트산(20ml), 황산(2.5ml) 및 물(15ml)의 혼합물을 교반하에 1시간 환류시킨다. 냉각 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓는다. 침전물을 여과하고, 물로 충분히 세척하며 진공중에 건조시켜 무색 침상(needles)으로서 융점 231 내지 232℃인 표제화합물(2.59g)을 수득한다.

C₁₃H₈F₃NO₃의 분석(%) :

계산치 : C ; 55.13, H ; 2.85, N ; 4.95.

실측치 : C ; 55.11, H ; 2.61, N ; 4.79.

[실시예 4]

7-(3-아미노메틸-1-피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산.

무수 아세토니트릴(l0ml)중의 1-사이클로-프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(1.2g), DBU(0.15g) 및 3-아미노메틸피롤리딘(0.45g)의 혼합물을 환류하에 1.5시간, 이어서 실온에서 9.5시간 교반시킨다. 형성된 침전물을 여과하고 디클로로메탄-메탄올(1 : 1)로 재결정화한다. 무색 프리즘상으로서 융점 235 내지 236℃인 표제 화합물(0.88g)을 수득한다.

C₁₈H₁₉F₂N₃O₃의 분석(%)

계산치 : C ; 59.50, H ; 5.27, N ;11.56.

실측치 : C ; 59.45, H ; 5.17, N ; 11.53.

[실시예 5]

무수 아세토니트릴(10ml)중의 1-사이클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-l, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(1.2g), DBU(0.65g) 및 3-에틸아미노메틸-피롤리딘(0.57g)의 혼합물을 환류하에 1.5시간, 이어서 실온에서 9.5시간 교반시킨다. 형성된 침전물을 여과하고 염산을 함유하는 메탄올에 용해시킨다. 용액을 농축시키고 잔사를 물-에탄올로 재결정화하여 담황색의 프리즘상으로서 융점 256 내지 258.5℃인 표제 화합물(0.7g)을 수득한다.

C₂₀H₂₃F₂N₃O₃ㆍHCl 분석(%)

계산치 : C ; 56.14, H ; 5.65, N ; 9.82.

실측치 : C ; 56.04, H ; 5.64, N ; 9.74.

[실시예 6]

7-(3-아미노메틸-1-피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산.

β-피콜린(18ml)중의 7-클로로-1-사이클로-프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.5g) 및 3-아미노메틸-피롤리딘(0.55g)의 혼합물을 교반하에 3시간 환류시킨다. 생성된 혼합물을 농축하여 잔사를 수득하고 잔사에 아세토니트닐(50ml)를 가한다. 침전물을 여과하고, 에탄올-에테르(1 : 1) 및 에테르를 완전히 세척하고 메탄올로 재결정화하며 담황색의 프리즘상으로서 융점 241 내지 246℃인 표제 화합물(0.12g)을 수득한다.

C₂₈H₂₀FN₃O₃의 분석(%)

계산치 : C ; 62.60, H ; 5.84, N ; 12.17.

실측치 : C ; 62.30, H : 5.71, N ; 12.11.

[실시예 7]

1-사이클로프로필-7-(3-에틸아미노메틸-1-피놀리디닐)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드.

β-피콜린(15ml)중의 7-클로로-1-사이클로-프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산(0.6g) 및 3-에틸아미노메틸-피놀리딘(0.81g)의 혼합물을 교반하에 2시간 환류시킨다. 냉각후, 농수성 암모니아(20ml)를 반응 혼합물에 가한다. 혼합물을 농축하고 잔사를 농염산 및 메탄올의 혼합물에 용해시킨다. 물-메탄올-에틸 아세테이트(1 : 1 : 1)로 재결정화하여 고체에 남아있는 용매를 제거해서 무색 프리즘상으로서 융점 282 내지 285℃(분해)인 표제 화합물(125㎎)을 수득한다.

C₂₀H₂₄FN₃O₃ㆍHCl 분석(%)

계산치 : C ; 58.10, H ; 6.19, N ; 10.16.

실측치 : C ; 58.18, G ; 6.38, N ; 10.20.

[실시예 8]

1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-7-(3-메틸아미노메틸-1-피놀리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산 하이드로클로라이드.

아세토니트릴(5ml)중의 1-사이클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-l, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.6g), 3-메틸아미노메틸-피롤리딘(0.28g)및

DBU(0.33g)의 혼합물을 환류하에 1시간, 이어서 실온에서 8시간 교반시킨다. 반응혼합물을 실시예 5에서 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다. 메탄올로 재결정후, 담황색 프리즘상으로서 융점 269 내지 273℃(분해)인 표제 화합물(0.46g)을 수득한다.

C₁₉H₂₁F₂N₃O₃ㆍHCl의 분석

계산치 : C ; 55.14, H ; 5.36, N ; 10.15.

실측치 : C ; 54.91, H ; 5.31, N ; 10.10.

[실시예 9]

1-사이클로프로필-6-디플루오로-1, 4-디하이드로-7-(3-메틸아미노메틸-1-피놀리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산 하이드로클로라이드.

β-피콜린(4ml)중의 7-클로로-1-사이클로프로필-6-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.6g) 및 3-메틸아미노메틸-피롤리딘(0.75g)의 혼합물을 환류하에 50분, 이어서 실온에서 3시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 실시예 7에서 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다. 물로 재결정화한 후 담황색 프리즘상으로서 융점 265℃(분해)인 표제화합물(290㎎)을 수득한다.

C₁₉H₂₂FN₃O₃ㆍHClㆍ1/5H₂O의 분석(%)

계산치 : C ; 57.13, H ; 5.90, N ; 10.52.

실측치 : C ; 57.04, H ; 5.83, N ; 10.36.

[실시예 10]

1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(3-n-프로필아미노메틸-1-피롤리디닐)-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드.

DNF(10ml)중의 에틸 1-사이클로-프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트(0.3g) 및 3-n-프로필아미노메틸-피롤리딘(0.55g)의 용액을 80 내지 90℃에서 2시간 교반시킨다. 냉각후, 혼합물을 빙수에 붓고, 탄산칼륨 수용액을 가하여 알칼리성화하며, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 농축시킨다. 1N 수산화나트륨 수용액(10ml)중의 잔사, 에틸 1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(3-n-프로필아미노메틸-1-피롤리디닐)-3-퀴놀린카복실레이트를 1시간 환류 가열하고, 이어서 아세트산을 가해 중화시켜 결정상의 침전물을 수득하며, 여과로 수거해서 에탄올-물-아세토니트릴로 재결정화한다. 생성물을 염산을 함유하는 메탄올에 용해시키고 용액을 농축시킨다. 생성된 잔사를 메탄올로 재결정화하여 정성된 브라운색 결정상으로서 융점 270 내지 278℃(분해)인 표제 화합물(47㎎)을 수득한다.

C₂₁H₂₅F₂N₃O₃ㆍHClㆍ4/5 H₂O의 분석(%)

계산치 : C ; 55.28, H ; 6.10, N ; 9.21.

실측치 : C ; 55.13, H ; 5.76, N ; 9.13.

[실시예 11]

1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-7-(3-이소프로필아미노메틸-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드.

DMF(10ml)중의 에틸 1-사이클로-프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트(0.15g) 및 3-이소프로필아미노-메틸피롤리딘(0.27g)을 80 내지 90℃에서 2시간 교반시킨다. 냉각후, 혼합물을 빙수로 희석하고, 탄산칼륨 수용액을 가하여 알칼리성화하며, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 농축시킨다. 1N-수산화나트륨 수용액중의 생선된 잔사, 에틸 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-(3-이소프로필아미노메틸-1-피롤라다날)-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트를 1시간 환류가열한다. 혼합물에 아세트산을 가해 중화시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(CHCl₃: MeOH : 농 NH₄OH=10 : 10 : 3)로 정제한다. 생성물을 염산을 함유하는 메탄올에 용해시킨다. 남아있는 용매를 제거하고 메탄올로 재결정화하여 정성된 브라운색 결정상으로서 융점 265 내지 271℃(분해)인 표제화합물(15㎎)을 수득한다.

C₂₁H₂₅F₂N₃O₃ㆍHClㆍ1/2H₂O의 분석(%)

계산치 : C ; 55.94, H ; 6.04, N ; 9.32.

실측치 : C ; 56.04, H ; 5.85, N ; 9.31.

[실시예 12]

8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-7-(3-메틸아미노메틸-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드.

아세토니트릴(4ml)중의 8-클로로-1-사이클로프로필-6.7-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.4g), 3-메틸아미노메틸-피놀리딘(0.17g) 및 DBU(0.2g)의 혼합물을 2시간 환류시키고, 결정이 분리되는 동안 밤새 방치한다. 표제화합물의 유리 형태인 결정상을 여과로 수거한다. 총량은 0.5g이었다. 생성물을 농염산 및 메탄올의 혼합물에 용해시킨다. 남아있는 용매를 제거하고 에탄올로 재결정화하여 황색 프리즘상으로서 용점 206 내지 210℃(분해)인 표제 화합물(0.39)을 수득한다.

C₁₉H₂₁ClF₂N₃O₃ㆍHClㆍ1/3 H₂O의 분석(%)

계산치 : C ; 52.30, H ; 5.24, N ; 9.63.

실측치 : C ; 52.05, H ; 5.03, N ; 9.45.

이 실시예에서, 출발물질은 신규의 것으로 하기 방법에 의해 합성한다.

[참조 실시예 1]

N-(3-클로로-4-플루오로페닐) 아세트 아마이드.

3-클로로-4-플루오로아닐린(100g)에 무수 아세트산(200ml)를 서서히 가한다. 30분 방치한 후, 반응혼합물을 물(1ι)에 붓는다. 생성된 침전물을 여과로 수거하고 수성 에탄올로 재결정화하여 융점 118 내지119℃인 표제 화합물(119.4g)을 수득한다.

[참조 실시예 2]

N-(3-클로로-4-플루오로-6-니트로페닐) 아세트 아마이드.

농황산(165ml)중의 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)아세트 아마이드(55g)에 5 내지 10℃에서 빙염욕상의 교반하에 1시간 동안 농질산 (d1l.42, 154ml)을 적가한다. 동일 온도에서 1시간 교반후, 반응 혼합물을 빙수에 붓는다. 생성된 침전물을 여과로 수거하여 물로 충분히 세척하고, 아세토니트릴로 재결정화하여 황색 침상으로서 융점 114 내지 115℃인 표제화합물(48.9g)을 수득한다.

C₈H₆ClFN₂C₃의 분석(%)

계산치 : C ; 41.31, H ; 2.60, N ; 12.04.

실측치 : C ; 41.48, H ; 2.52, N ; 12.13.

[참조 실시예 3]

3-클로로-4-플루오로-6-니트로 아닐린.

농염산(50ml) 및 에탄올(200ml)중의 N-(3-클로로-4-플루오로-6-니트로페닐)아세트 아마이드(30g)의 용액을 2.5시간 환류시킨다. 반응 혼합물에 빙수(300ml)를 가하고 생성된 침전물을 여과로 수거하여 물로 세척하고 건조시켜 황색 침상으로 융점 149.5 내지 150℃인 표제화합물(24.9g)을 수득한다.

C₆H₄ClFN₂C₂의 분석(%)

계산치 : C ; 37.82, H ; 2.11, N ; 14.70.

실측치 : C ; 37.85, H ; 2.03, N ; 14.80.

[참조 실시예 4]

2, 3-디클로로-4-플루오로-6-니트로 아닐린.

아세트산(150ml)중의 3-클로로-4-플루오로-6-니트로아닐린(14.3g)의 용액속에 염소 가스를 18 내지 20℃에서 70분동안 거품이 일도록 유입한다. 반응 혼합물을 빙수(300ml)에 붓고, 생성된 침전물을 여과로 수거하여 물로 세척하며, 에탄올로 재결정화하여 황색 침상으로 융점 161℃인 표제 화합물(14.33g)을 수득한다.

C₆H₃Cl₂FN₂O₂의 분석(%)

계산치 : C ; 32.03, H ; 1.34, N ; 12.45.

실측치 : C ; 32.17, H ; 1.26, N ; 12.65.

[참조 실시예 5]

2, 3, 4-트리클로로-5-플루오로니트로벤젠.

무수 아세토니트릴(100ml)중의 무수 염화제 2구리(13.58g) 및 3급-부틸니트리트(12.4g)의 혼합물에 2, 3-디클로로-4-플루오로-6-니트로아닐린(18.05g)를 60 내지 62℃에서 30분동안 일부씩 가한다. 60 내지 65℃에서 30분 교반후, 반응 혼합물을 냉장한 10%희석 염산(300ml)에 붓고 벤젠으로 추출한다. 유기층을 희석 염산 및 물로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 농축한다. 생성된 잔사를 증류로 정제하여 비점 137 내지 142℃/27mmHg인 표제화합물(17.26g)을 수득한다.

NMR(CDCl₃중의 ∂), 7.65(d, J=7.5Hz).

[참조 실시예 6]

3-클로로-2, 4, 5-트리플루오로니트로벤젠.

무수 디메틸 설폭사이드(230ml)중의 플루오로화 칼륨(64.9g)의 현탁액에 140℃에서 2, 3, 4-트리클로로-5-플루오로니트로벤젠(54.4g)을 가하고 동일 온도에서 10분동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수(700ml)에 붓고 석유 에테르로 추출한다. 유기층을 물, 탄산칼륨 수용액, 이어서 물로 연속해서 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하며 농축시킨다. 생성된 잔사를 증류시켜 비점 95 내지 108℃/30mmHg인 표제화합물(9.7g)을 수득한다.

NMR(CDCl₃중의

), 7.94(ddd, J=6.7, 7.6, 9.0Hz).

[참조 실시예 7]

3-클로로-2-사이클로프로필아미노-4, 5-디플루오로니트로벤젠.

무수 톨루엔(20ml)중의 사이클로프로필아민(2.8g) 및 트리에틸아민(5.1g)의 용액을 무수 톨루엔(30ml)중의 3-클로로-2, 4, 5-트리플루오로니트로벤젠(9.7g)의 용액에 3 내지 5℃에서 40분동안 교반하에 적가한다. 동일 온도에서 3시간 교반시킨후, 반응 혼합물을 빙수(150ml)에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 물로 새척하고, 무수 황상나트륨으로 건조하며, 농축시킨다. 생성된 잔사를 n-헥산-디클로로메탄올 용출제로 하는 실리카겔 크로마토크라피로 정제하여 붉은 오일상으로서 표제화합물(4.4g)을 수득한다.

MNR(CDCl₃중의 δ), 0.5-1.0(4H, m,

7.19(1H , S, NH), 7.85(1H, dd, J=8.2, 9.9Hz, 5-H).

[참조 실시예 8]

N-(2-클로로-3, 4-디플루오로-6-니트로페닐)-N-사이클로프로필아세트 아마이드.

3-클로로-2-사이클로프로필아미노-4, 5-디플루오로-니트로벤젠(4.4g)을 한번에 무수 아세트산(15ml)에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시킨 다음 빙수(100ml)에 붓는다. 탄산칼륨 분말로 과량의 무수 아세트산을 분해하고, 혼합물을 5℃에서 밤새 방치한다.

생성된 침전물을 여과로 수거하고 에틸 아세테이트-n헥산으로 재결정화하여 융점 98 내지 99.5℃인 표제화합물을 수득한다.

C₁₁H₉ClF₂N₂O₃의 분석(%)

계산치 : C ; 45.46, H ; 3.12, N ; 9.64.

실측치 : C ; 45.46, H ; 3.00, N ; 9.69.

[참조 실시예 9]

N-(2-클로로-3, 4-디플루오로페닐)-N-사이클로프로필-아세트 아마이드.

에탄올(50ml)중의 N-(2-클로로-3, 4-디플루오로-6-니트로페닐)-N-사이클로프로필아세트-아마이드(2.7g) 및 10% 팔라듐-목탄(0.5g)의 혼합물을 2 내지 3℃에서 빙욕상의 대기압하에 40분동안 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 농축시킨다. 이어서 생성된 결정형 잔사를 실온에서 진공중에 10시간 건조한다. 무수 디메틸-포륨아마이드(15ml)중의 잔사 용액을 50 내지 52℃에서 13분동안 무수 디메틸포름 아마이드(10ml)중의 3급-부틸 니트리트(1.72g)의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 5분동안 교반시킨 다음 빙수에 붓고 에테르로 추출한다. 유기상을 물, 희석 염산 및 물로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며 농축시킨다. 생성된 잔사는 n-헥산-에틸 아세테이트를 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하고 석유 에테르로 재결정화하여 융점 60.5 내지 61.5℃인 표제 화합물(0.44g)을 수득한다.

C₁₁H₁₀ClF₂NO의 분석(%)

계산치 : C ; 53.78, H ; 4.10, N ; 5.70.

실측치 : C ; 53.87, H ; 4.02, N ; 5.78.

[참조 실시예 10]

N-사이클로프로필-2-클로로-3, 4-디플루오로아닐린.

20% 희석 염산(7ml)중의 N-(2-클로로-3, 4-디플루오로페닐)-N-사이클로프로필아세토 아마이드(0.44g)의 용액을 교반시키면서 6시간동안 80 내지 100℃로 가열한 뒤 냉각한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 수성 수산화나트륨으로 중화하며 에테르로 추출한다. 에테르층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 농축시킨다. 생성된 잔사를, 용출제로 석유 에테르를 사용하는 실리카겔 크로마토그라피시켜 정제해서 오렌지색 오일상으로서 표제 화합물(100㎎)을 수득한다.

[참조 실시예 11]

에틸 8-클로로-1-사이클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트.

N-사이클로프로필-2-클로로-3, 4-디플루오로아닐린(100㎎) 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(100㎎)의 혼합물을 발생하는 에탄올을 질소가스의 유통에 의해 제거하면서 100 내지 135℃에서 10.5시간 동안 교반시킨 다음 냉각한다. 폴리포스포르산(1g)을 여기에 혼합하고, 혼합물을 125 내지 135℃에서 3시간 교반시킨다. 냉각후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 클로로포름으로 추출시킨다. 유기층을 수성 탄산칼륨 및 물로 연속해서 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤 농축시킨다. 생성된 잔사를 용출제로 에테르를 사용하는 실리카겔 박층 크로마토그라피로 정제하여 무색 침상으로서 융점 160 내지 162.5℃인 표제화합물(11㎎)을 수득한다.

[참조 실시예 12]

2, 3, 4-트리클로로-5-플루오로아닐린.

물(60ml)중의 철 가루(54.6g)의 현탁액을 50 내지 60℃에서 격렬하게 교반시키면서, 농염산(6.7ml)을 서서히 가한다. 에탄올(150ml)을 혼합한 후, 2, 3, 4-트리클로로-5-플루오로니트로벤젠(75.1g)을 60 내지70℃에서 1시간 동안 일부씩 현탁액에 가한다. 80℃에서 1시간 교반 후, 뜨거운 반응 혼합물을 여과해서 불용성 물질을 뜨거운 에탄올(100ml) 및 벤젠(300ml)으로 연속해서 세척한다. 여과액과 세척액올 합해서 빙수와 혼합한다. 생성된 유기층을 수거하고 수층은 벤젠(200ml)으로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 농축시킨다. 생성된 잔사를 n-헥산으로 재결정화하여 밝은 브라운색 침상으로서 융점 118 내지 120℃인 표제 화합물(58.6g)을 수득한다.

[참조 실시예 13]

2, 3, 4-트리클로로-5-플루오로벤조니트릴

농염산(300ml)중의 2, 3, 4-트리클로로-5-플루오로아닐린(43.8g)의 현탁액을 격렬하게 교반시키면서 물(50ml)중의 아질산나트륨(21.1g)을 -2 내지 0℃에서 20분동안 가한다. 30분 교반후, 혼합물을 나트륨 테트라플루오로보레이트(67.2g)를 함유하는 빙수(300ml)에 붓고, 격렬하게 교반시킨 다음 빙욕상에서 30분 방치한다. 생성된 침전물을 여과로 수거해서 냉장된 물 및 에테르로 연속해서 세척한다. 이 연한 황색의 침전물을 물(300ml)중의 시안화 제일구리(36 5g), 시안화 칼륨(53.0g) 및 탄산 나트륨(11.1g)의 용액에 실온에서 격렬하게 교반시키면서 30분 동안 일부씩 가한다. 혼합물을 30분 교반한 후, 벤젠(300ml)을 현탁액에 가하고 혼합물을 15분동안 교반시킨다. 불용성 물질을 여과로 수거해서 벤젠(150ml)으로 세척한다. 여과액과 세척액을 혼합하고 20% 수성시안화칼륨 및 물로 연속해서 세척하며 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤 농축시킨다. 생성된 잔사를 n-헥산으로 재결정화하여 밝은 브라운색 침상으로서 융점 97 내지 99℃인 표제화합물(27g)을 수득한다.

[참조 실시예 14]

3-클로로-2, 4, 5-트리플루오로벤조니트릴

디메틸 설폭사이드(100ml)중의 플루오로화 칼륨(31.7g)을 130℃에서 교반하면서 2, 3, 4-트리클로로-5-플루오로벤조니트릴(15g)을 가한 뒤 혼합물을 140℃에서 1.5시간 교반시킨다. 냉각후, 반응 혼합물을 빙수(300ml)에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며 농축시켜 담브라운색 오일상으로서 표제 화합물(11.9g)을 수득한다.

[참조 실시예 15]

3-클로로-2, 4, 5-트리플루오로벤즈아마이드.

30% 브롬화수소-아세트산(150ml)중의 3-클로로-2, 4, 5-트리플루오로벤조니트릴(11.9g)의 용액을 80분 동안 환류시키고, 빙수(350ml)에 부어 에테르로 추출시킨다. 에테로층을 1N-수산화칼륨 용액 및 물로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며 농축시킨다. 잔사를 n-헥산-에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카셀 크로마토그라피로 정제하여 융점 110 내지 113.5℃인 표제 화합물(3.97g)을 수득한다.

[참조 실시예 16]

3-클로로-2, 4, 5-트리플루오로벤조산.

3-클로로-2, 4, 5-트리플루오로벤즈아마이드(3.97g) 및 18N-황산(20ml)의 혼합물을 125 내지 135℃에서 9시간 교반시킨 다음 빙수(100ml)에 붓는다. 밤새 방치한 후, 생성된 침전물을 여과로 수거한다. 모액을 에테르로 추출하고, 에테르층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농측하고 침전물에 혼합한다. 디클로로메탄(150ml)중의 상기 침전물 및 잔사의 용액을 셀라이트 패드(celite pad)을 통해 여과하고, 여과액을 농축시켜 융점 115 내지 116.5℃인 표제 화합물(2.38g)을 수득한다.

C₇H₂ClF₃O₂의 물석(%),

계산치 : C ; 39.93, H ; 0.96.

실측치 : C ; 40.18, H ; 0.80.

[참조 실시예 17]

3-클로로-2, 4, 5-트리플루오로벤조일클로라이드.

티오닐 클로라이드(10ml)중의 3-클로로-2, 4, 5-트리플루오로벤조산(2. 38g)의 용액을 2.5시간 동안 환류시킨 다음 농축시킨다. 생성된 잔사를 질소 대기에서 증류에 의해 정제하여 비점 88℃/19mmHg인 표제화합물(1.99g)을 수득한다.

[참조 실시예 18]

디에틸 3-클로로-2, 4, 5-트리플루오로벤조일-말로네이트.

마그네슘 터닝즈(turnings) (0.22g) 및 탄소 테트라 클로라이드(0.1ml)를 무수 에탄올(1.5ml)에 가한다. 교반중인 현탁액에 톨루엔(6ml)중의 디에틸 말로네이트(1.4g) 및 무수 에탄올(2ml) 용액을 47 내지 60℃에서 28분동안 적가한다. 혼합물을 80분동안 교반시킨 후 아세톤-드라이 아이스욕상에서 냉각한다. 무수 톨루엔(2ml)중의 3-클로로-2, 4, 5-트리플루오로벤조일 클로라이드(1.99g) 용액을 -12 내지 -8℃에서 13분 동안 생성된 용액에 적가한다. 혼합물을 -10 내지 -5℃에서 2시간 교반시키고, 실온에서 밤새 방치한뒤 농황산(0.4ml)을 함유하는 빙수(6ml)와 혼합한다. 생성된 유기층을 수거하고 수층은 톨루엔으로 추출한다. 혼합한 유기층을 물로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축해서 담황색 오일상으로서 표제화합물(3.05g)을 수득한다.

[참조 실시예 19]

에틸 3-클로로-2, 4, 5-트리플루오로벤조일아세테이트.

물(4ml)중의 디에틸 3-클로로-2, 4, 5-트리플루오로벤조일말로네이트(3.05g)의 유화액에 p-톨루엔설폰산(4ml)을 가하고 격렬하게 교반시키면서 4시간 환류시킨다. 냉각후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하며 농축시킨다. 잔사를 에테르-n-헥산으로 재결정화하여 융점 80 내지 83℃인 표제 화합물(1.22g)을 수득한다.

C₁₁H₈ClF₃C₃의 분석(%),

계산치 : C ; 47.08, H ; 2.87.

실측치 : C ; 46.96, H ; 2.77.

[참조 실시예 20]

에틸 2-(3-클로로-2, 4, 5-트리플루오로벤조일)-3-에톡시아크릴레이트.

에틸 3-클로로-2, 4, 5-트리플루오로벤조일아세테이트(1.22g). 에틸 오르트포르메이트(orthoformate) (0.97g) 및 무수 아세트산(1.12g)의 혼합물을 118 내지 143℃에서 3시간 교반시킨 다음 농축시켜 황색 오일상으로서 표제 화합물(1.4g)을 수득한다.

[참조 실시예 21]

에틸2-(3-클로로-2, 4, 5-트리플루오로벤조일)-3-사이클로프로필아미노아크릴레이트.

무수 에탄올(3ml)중의 에틸 2-(3-클로로-2, 4, 5-트리플루오로벤조일)-3-에톡시아크릴레이트(1.4g)의 용액에 무수 에탄올(2ml)중의 사이클로프로필아민(0.26g)의 용액을 5 내지 10℃에서 15분 동안 가한다. 혼합물을 5℃에서 1.5시간 방치한 뒤 실온에서 1시간 교반시킨다. 생성된 침전물을 여과로 수거한다. 여과액을 농축해서 침전물과 혼합하고 석유 에테로로 재결정화하여 융점 84 내지 85.5℃인 표제 화합물(1.09g)을 수득한다.

C₁₅H₁₃ClF₃NO₃의 분석(%),

계산치 : C ; 51.81, H ; 3.77, N ; 4.03.

실측치 : C ; 51.76, H ; 3.74, N ; 4.03.

[참조 실시예 22]

무수 디메틸포름아마이드(5ml)중의 에틸 2-(3-클로로-2,4-트리플루오로벤조일)3-사이클로프로필아미노-아크릴레이트(1.09g)용액에 플루오르화 나트륨(0.21g)을 가한다. 혼합물을 130 내지 156℃에서 3.5시간 교반시킨 다음 빙수(50ml)에 붓고, 생성된 침전물을 여과로 수거해서 물로 세척하며, 에틸 아세테이트로 재결정화하여 융점 158 내지 159℃인 표제 화합물(0.96g)을 수득한다.

C₁₅H₁₂CIF₂NO₃의 분석(%),

계산치 : C ; 54.98, H ; 3.69, N ; 4 27.

실측치 : C ; 54.96, H ; 3.57, N : 4.25.

[참조 실시예 23]

8-클로로-1-사이클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산.

에틸 8-클로로-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4

-옥소-3-퀴놀린카복실레이트아세트산(0.24g), 아세트산(2ml), 물(1.5ml) 및 농황산(0.25ml)의 혼합물을 1시간 환류시킨 뒤 빙수에 붓는다. 생성된 침전물을 여과로 수거하고 물 및 에테르로 연속해서 세척하여 융점 194 내지 195℃인 표제 화합물(0.17g)을 수거한다.

C₁₃H₈ClF₂NO₃의 분석(%),

계산치 : C ; 52.11, H ; 2.69, N ; 4.67.

실측치 : C ; 52.00, H ; 2.53, N : 4.64.

[실시예 13]

8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-7-(3-에틸아미노메틸-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산.

아세토니트릴(4ml)중의 8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.4g), 3-에틸아미노메틸피롤리딘(0.19g) 및 DBU(0.2g)의 혼합물을 2시간 환류 가열하고 결정이 분리되는 동안 밤새 방치한다. 결정인 표제 화합물을 여과하고 클로로포름-메탄올을 재결정화하여 융점 250 내지 252℃(분해)인 무색의 프리즘상(0.39g)을 수득한다.

C₂₀H₂₃ClFN₃ㆍ1/2H₂O의 분석(%),

계산치 : C ; 57.62, H ; 5.80, N ; 10.08.

실측치 : C ; 57.48, H ; 5.52, N : 10.07.

[실시예 14]

8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-7-(3-아

미노메틸-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드.

아세토니트릴(4ml)중의 8-클로로-1-사이클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디 하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.35g), 3-아미노메틸피롤리딘(0.13g), 및 DBU(0.19g)의 혼합물을 2시간 환류시킨 다음 밤새 방치한다. 분리된 고체를 여과로 수거하고 클로로포름-메탄올-n-헥산으로 재결정화하여 결정형 생성물을 수득하며, 또한 용출제로 클로로포름-메탄올-농 수성 암모니아(20 : 6 : 1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마로그라피에 의해 정제하여 표제 화합물의 유리 형태(188㎎)를 수득한다. 화합물을 메탄올의 혼합물에 용해시키고 농축 건조한다. 잔사를 에탄올-아세토니트릴 및 에탄올로 연속해서 재결정화하여 담황색 프리즘상으로서 융점 238 내지 247℃(분해)인 표제 화합물(14㎎)을 수득한다.

C₁₈H₁₉ClFN₃O₃ㆍHC1의 분석(%),

계산치 : C ; 51.94, H ; 4.84, N ; 10.09.

실측치 : C ; 51.63, H ; 5.01, N ; 9.85.

[실시예 15]

7-(3-아미노메틸-1-피롤리디닐)-8-브로모-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산.

아세토니트릴(3ml)중의 8-브로모-1-사이클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(200㎎), 3-아미노메틸피롤리딘(60㎎)

및 DBU(90㎎)의 혼합물을 환류하에 1시간, 이어서 실온에서 4시간 더 교반시킨다. 분리된 결정을 수거하고 디클로로-메탄으로 재결정화하여 담황색 프리즘상으로서 융점 222 내지 230℃(분해)인 표제 화합물(40㎎)을 수득한다.

C₁₈H₁₉BrFN₃O₃ㆍH₂O의 분해(%),

계산치 : C ; 48.80, H ; 4.79, N ; 9.50.

실측치 : C ; 48.80, H ; 4.74, N ; 9.45.

이 실시예에서 출발물질은 또한 신규의 것이며 하기 방법에 의해 합성한다.

[참조 실시예 24]

2-브로모-3-클로로-4-플루오로-6-니트로아닐린.

아세트산(1.5l)중의 3-클로로-4-플루오로-6-니트로아닐린(200.3g)의 용액에 교반하에 50℃에서 80분동안 브롬(339g)을 가하고, 2시간 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수(3l)에 붓고, 생성된 침전물을 여과로 수거해서 물로 세척하며, 농염산(300ml) 및 에탄올(1.2l)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 8.5시간 환류시킨다. 냉각후, 침전물을 여과로 수거해서 물로 세척하고 건조시킨다. 황색 침상으로서 융점 148 내지 147℃인 표제 화합물이 235.6g 수득된다.

[참조 실시예 25]

3-브로모-2, 4-디클로로-5-플루오로니트로벤젠.

무수 아세토니트릴(1.5l)중의 무수 염화 제이구리(147g) 및 2-브로모-3-클로로-4-플루오로-6-니트로아닐린(235.6g)의 혼합물에 3급-부틸니트리트(135.2g)를 60℃에서 70분동안 가한다. 반응 혼합물을 얼음-냉장된 희석 염산(1.5l)에 붓고 벤젠으로 추출시킨다. 유기층을 얼음-냉장된 희석 염산 및 염화나트륨을 포화된 물로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며 농축한다. 생성된 잔사를 증류로 정제하여 융점 78 내지 117℃/2mmHg인 표제 화합물(218.8g)을 수득한다. 오일상을 메탄올로 재결정화하여 융점 65.5 내지 67.5℃인 황색 프리즘상을 수득한다.

[참조 실시예 26]

3-브로모-2, 4-디클로로-5-플루오로아닐린.

물(140ml)중의 철가루(135.4g) 현탁액에 50 내지 60℃에서 격렬하게 교반시키면서, 농염산(18ml)를 서서히 가한다. 에탄올(350ml)를 혼합한 후, 3-브로모-2, 4-디클로로-5-플루오로니트로벤젠(218.8g)을 52내지 76℃에서 1시간 동안 현탁액에 일부씩 가한다. 동일 온도에서 75분 교반 후, 벤젠(500ml)을 가한 다음 뜨거운 반응 혼합물을 여과하고 불용성 물질을 뜨거운 에탄올(100ml) 및 벤젠(200ml)로 연속해서 세척한다. 여과액 및 세척액을 합한다. 유기층을 염화나트륨으로 포화된 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축한다. 생성된 잔사를 에탄올-물로 재결정화하여 밝은 브라운색 침상으로서 융점 126 내지129.5℃인 표제 화합물(141.6g)을 수득한다.

[참조 실시예 27]

3-브로모-2, 4-디클로로-5-플루오로벤조니트릴.

농염산(900ml)중의 3-브로모-2, 4-디클로로-5-플루오로아닐린(141.6g)의 현탁액에 격렬하게 교반시키면서 물(120ml)중의 아질산 나트륨(56.6g)을-2 내지 0℃에서 40분동안 가한다. 30분 교반 후, 혼합물을 나트륨 테트라플루오로보레이트(180g)을 함유하는 빙수(700ml)에 붓고, 20분동안 격렬하게 교반시킨 다음 빙욕상에서 15분 방치한다. 생성된 침전물을 여과로 수거해서 냉장된 물로 세척한다. 수득된 습윤 조(crude) 테트라플루오로보레이트는 270.8g이었다. 보레이트를 물(800ml)중의 시안화 제일구리 (98g), 시안화 칼륨(142.4g) 및 탄산나트륨(29g)의 용액에 9 내지 10℃에서 격렬하게 교반시키면서 45분동안 일부씩 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨 후, 벤젠(700ml) 및 시안화 칼륨(71g)올 현탁액에 가하고 혼합물을 30분 동안 교반시킨다. 불용성 물질을 여과로 수거해서 벤젠(300ml×2)으로 세척한다. 여과액 및 세척액을 합해서 염화나트륨으로 포화된 물로 5회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 농축시킨다. 생성된 잔사를 에탄올로 재결정화해서 붉은 브라운색 프리즘상으로서 융점 110.5 내지 112.5℃인 표제 화합물(75.5g)을 수득한다.

[참조 실시예 28]

3-브로모-2, 4, 5-트리플루오로벤조니트릴.

디메틸 설폭사이드(400ml)중의 플루오로화 칼륨(123g)의 용액에 133℃에서 교반시키면서 3-브로모-2, 4-디클로로-5-플루오로벤조니트릴(68.4g) 을 가하고 혼합물을 130℃에서 5시간 20분동안 교반시킨다. 냉각후, 반응 혼합물을 빙수(1l)에 붓고 벤젠으로 추출시킨다. 유기층을 염화나트륨이 포화된 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며 증류시켜 무색의 오일상으로서 비점 82.5℃/13mmHg 내지 80.0℃/1mmHg인 표제 화합물(15.7g)을 수득한다.

[참조 실시예 29]

3-브로모-2, 4, 5-트리플루오로벤조산.

농황산(8ml)중의 3-브로모-2, 4, 5-트리플루오로-벤조니트릴(13.9g)의 혼합물을 오일욕(100℃)상에서 20분 가열하고 빙수(350ml)에 붓는다. 생성된 침전물을 여과로 수거해서 물로 세척한다. 여과액 및 세척액을 디-클로로메탄으로 3회 추출시킨다. 디클로로메탄층을 염화나트륨이 포화된 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키며 농축시켜 잔사를 수득한다. 이미 수득한 침전물과 잔사의 혼합물을 디클로로메탄→디클로로메탄 : 메탄올(10 : 1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제해서 3-브로모-2, 4, 5-트리플루오로벤즈아마이드(8.7g)를 수득한다.

3-브로모-2, 4, 5-트리플루오로벤즈아마이드(8.7g) 및 18N-황산(50ml)의 혼합물을 100℃에서 4시간 교반시킨 뒤 빙수(200ml)에 붓는다. 생성된 침전물을 여과로 수거하고 디클로로메탄-n-헥산으로 재결정화해서 융점 125 내지 127℃인 표제 화합물(6.9g)을 수득한다.

[참조 실시예 30]

3-브로모-2, 4, 5-트리플루오로벤조일클로라이드.

티오닐 클로라이드(10ml)중의 3-브로모-2, 4, 5-트리플루오로벤조산(2.5g)의 용액을 2.5시간 환류시킨뒤 농축시킨다. 생성된 잔사를 비트메로(widmer) 분획 컬럼을 통한 증류에 의해 정제하여 비점 98 내지102℃/18mmHg인 표제 화합물(2.3g)을 수득한다.

[참조 실시예 31]

디에틸 3-브로모-2, 4, 5-트리플루오로벤조일말로네이트

마그데슘 터닝즈(0.22g) 및 탄소 테트라클로라이드(0.1ml)를 무수 에탄올(1.5ml)에 가한다. 교반중인 현탁액에 톨루엔(6ml)중의 디에틸 말로네이트(1.4g) 및 무수 에탄올(2ml)의 용액을 50 내지 60℃에서 25분동안 적가한다. 혼합물을 40분 교반시킨 다음 냉각시킨다. 무수 톨루엔(3ml)중의 3-브로모-2, 4, 5-트리플루오로벤조일 클로라이드(2.27g)을 -8 내지 -4.5℃에서 28분동안 용액에 적가한다. 혼합물을 2시간 교반시킨 뒤 얼음-냉장된 희석 황산과 혼합한다. 생성된 유기층을 수거하고 수층은 톨루엔(6m1×4)으로 추출시킨다. 합한 유기층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 담황색 오일상으로서 표제 화합물(3.25g)을 수득한다.

[참조 실시예 32]

에틸 3-브로모-2, 4, 5-트리플루오로벤조일아세테이트.

물(4ml)중의 디에틸 3-브로모-2, 4, 5-트리-플루오로벤조일말로네이트(3.25g)의 유화액에 p-톨루엔설폰산(4㎎)을 가하고 격렬하게 교반하면서 3시간 환류시킨다. 냉각후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(8m1×4)으로 추출시킨다. 유기상을 염화나트륨이 포화된 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄-n-헥산으로 재결정화하여 융점 85 내지 88℃인 표제 화합물(1.51g)올 수득한다.

[참조 실시예 33]

에틸 2-(3-브로모-2, 4, 5-트리플루오로벤조일)-3-에톡시아크릴레이트

에틸 3-브로모-2, 4, 5-트리플루오로벤조일아세테이트(1.5g), 에틸 오르토포르메이트(1.0g) 및 무수아세트산(1.2g)의 혼합물을 130℃에서 4.5시간 교반시킨뒤 농축시켜 황색 오일상으로서 표제 화합물(1.75g)을 수득한다.

[참조 실시예 34]

에틸2-(3-브로모-2, 4, 5-트리플루오로벤조일)-3-사이클로프로필아미노아크릴레이트.

무수 에탄올(5ml)중의 에틸 2-(3-브로모-2, 4, 5-트리플루오로벤조일)-3-에톡시아크릴레이트(1.75g)의 용액에 무수 에탄올(2ml)중의 사이클로프로필아민(0.32g)의 용액을 얼음-냉각하에 30분동안 가한다. 혼합물을 5 내지 20℃에서 2.5시간 교반시키고 농축시킨다. 잔사를 석유 에테르로 재결정화하여 융점 74 내지 76℃인 표제 화합물(1.36g)을 수득한다.

[참조 실시예 35]

에틸 8-브로모-1-사이클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트.

무수 디메틸포름아마이도(5ml)중의 에틸 2-(3-브로모-2, 4, 5-트리플루오로벤조일)-3-사이클로프로필아미노아크릴레이트(1.35g)에 플루오트화 나트륨(0.23g)을 가한다. 혼합물을 97 내지 108℃에서 7.5시간 교반시킨 뒤 빙수(50ml)에 붓고, 생성된 침전물을 여과로 수거해서 물로 세척하며, 디클로로메탄-n-헥산으로 재결정화하여 무색의 프리즘상으로서 융점 163.5 내지 168℃인 표제 화합물(1.05g)올 수득한다.

[참조 실시예 36]

8-브로모-1-사이클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산.

에틸 8-브로모-1-사이클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트(1.0g), 아세트산(4ml), 물(3ml) 및 농황산(0.5ml)의 혼합물을 교반하에 오일욕(90-100℃) 상에서 1시간, 이어서 실온에서 1시간 가열하고 빙수(20ml)에 붓는다. 생성된 침전물울 여과로 수거하고 물로 세척해서 융점 224 내지 225.5℃인 표제화합물(0.82g)을 수득한다.

[실시예 16]

8-브로모-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-7-(3-메틸아미노메틸-1-피롤리디닐 )-4-옥소-3-퀴놀린카복실산

아세토니트릴(3ml)중의 8-브로모-1-사이클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(200㎎), 3-메틸아미노에틸피롤리딘(90㎎) 및 DBU(100㎎)의 혼합물을 환류하에 1시간, 이어서 실온에서 3시간 교반시킨다. 분리된 결정을 수거하고 클로로포름-메탄올-암모니아로 재결정화해서 담황색 프리즘상으로 융점 242.5 내지 246℃(분해)인 표제 화합물(160㎎)을 수득한다.

C₁₉H₂₁BrFN₃O₃의 분석(%),

계산치 : C ; 52.07, H ; 4.83, N ; 9.59.

실측치 : C ; 52.28, H ; 4.85, N ; 9.61.

[실시예 17]

8-브로모-1-사이클로프로필-7-(3-에틸아미노메틸-1-피롤리디닐)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산.

아세토니트릴(3ml)중의 8-브로모-1-사이클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(280㎎), 3-에틸아미노에틸피롤리딘(90㎎) 및 DBU(90㎎)의 혼합물을 환류하에 1시간, 이어서 실온에서 3시간 교반시킨다. 분리된 결정을 수거하고 클로로포름-메탄올-암모니아로 재결정화해서 무색의 프리즘상으로서 융점 258 내지 260℃(분해)인 표제 화합물(150㎎)을 수득한다.

C₂₀H₂₃BrFN₃O₃의 분석(%),

계산치 : C ; 53.11, H ; 5.12, N ; 9.29.

실측치 : C ; 53.54, H ; 5.11, N ; 9.43.

[실시예 18]

에틸 8-클로로-1-사이클로프로필-7-(3-에틸아미노메틸-1-피롤리디닐)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트.

에틸 8-클로로-1-사이클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산리이트(500㎎),아세토니트릴(5ml), 3-에틸아미노에틸피롤리딘(296㎎) 및

DBU(233㎎)의 혼합물을 환류하에 5시간농축시켜 잔사를 수득하며 여기에 빙수(20ml)를 가한다. 혼합물을 클로로포름으로 농축시킨다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며 농축시켜 브라운색 오일상으로서 표제화합물(800㎎)을 수득한다.

IR(cm^-1) : 3010, 1720, 1610, 1450, 1315.

NMR(CDCL₃중의 δ) : 0.9-1.3

1.12(3H, t, -N_CH₂CH₃), 1.39(3H, t, -O-

[실시예 19]

8-클로로-1-사이클로프로필-7-(3-에틸아미노메틸-1-피롤리디닐)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산.

에틸 8-클로로-1-사이클로프로필-7-(3-에틸아미노메틸-1-피롤리디닐)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트(800㎎) 및 1N 수산화나트륨(8ml)의 혼합물을 1 1/3시간 환류시키고 농축한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(CHCl₃: MeOH=4 : 1)로 정제하여 황색 결정상 분말을 수득한다. 분말을 아세토니트릴에 현탁시키고, 여과로 수거하며 클로로포름-메탄올로 재결정화하여 황색 프리즘상으로서 융점 248 내지 251℃(분해)인 표제 화합물(130㎎)을 수득한다.

C₂₀H₂₃ClFN₃O₃ㆍ1/4H₂O의 분석(%),

계산치 : C ; 58.25, H ; 5.74, N ; 10.19.

실측치 : C ; 58.46, H ; 5.65, N ; 10.26.

[실시예 20]

8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-7-(3-디메틸아미노메틸-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산.

8-클로로-1-사이클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴 놀린카복실산(500㎎), 3-디메틸아미노메틸피롤리딘(330㎎), DBU(250㎎) 및 아세토니트릴(5ml)의 혼합물을 교반하에 1시간 환류시키고, 밤새 방치하며 농축시킨다. 생성된 잔사에 메탄올을 가하고, 혼합물을 여과하여 결정형생성물을 수거하며, 클로로포름-메탄올로 재결정화하여 황색 프리즘상으로서 융점 175 내지 176℃인 표제화합물(430㎎) 을 수득한다.

C₂₀H₂₃ClFN₃O₃의 분석(%),

계산치 : C ; 58.90, H ; 5.68, N ; 10.30.

실측치 : C ; 59.02, H ; 5.70, N ; 10.19.

[실시예 21]

1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-7-(3-디메틸아미노메틸-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산.

1-사이클로프로필-6, 7, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실 산(500㎎) , 3-디메틸아미노메틸피롤리딘(340㎎), DBU(270㎎) 및 아세토니트릴(5ml)의 혼합물을 교반하에 1시간 환류시키고, 밤새 방치하며, 여과하여 결정형 생성물을 수거하고, 아세토니트릴 및 에테르로 연속해서 세척하여 담황색 침상으로서 융점 178 내지 181℃인 표제 화합물(420㎎)을 수득한다.

C₂₀H₂₃F₂N₃O₃의 분석(%),

계산치 : C ; 61.37, H ; 5.92, N ; 10.74.

실측치 : C ; 61.03, H ; 5.95, N ; 10.76.

실험-1 생체외의 항균 활성

그람-양성 및 그람-음성 세균에 대한 생체외의 항균 활성이 연구되었다.

최소 억제 농도(MIC)는 일본 화학요법회(Japan society of Chemotherapy)에 의해 추천된 방법에 따라 판명되었다. 시험 결과가 표 1 및 2에 나타나 있다.

이들 실험에서, 실시예 12 내지 20에 기술된 8-클로로 또는 8-브로모 화합물은 표 1 및 2에 나타난 바와 같이, 호기성 그람-양성 세균 및 형기성 세균에 대해 그의 8-수소 또는 8-플루오로 유사체보다 더욱 현저한 항균 특성을 가지고 있다.

[표 1-1a]

[표 1-1b]

[표 1-2a]

[표 1-2b]

[표 2]

[실험-2]

마우스(ICR-S)에 있어서의 계통적 감염에 내한 생체내 항균활성

연구된 발병에 해당하는 세균배양의 현탁액을 복강내 주사함으로써 감염시켰다. 생성물을 감염 한시간후 경구 투여하였다. 가염에 의한 사망으로부터 동물을 50% 보호하는 유효량(ED₅₀)은 용량 및 생존비율간의 관계로부터 판명하였다.

본 발명의 화합물의 효력이 공지된 화합물의 것과 함께 표 3에 나타나 있다. 본 발명은 그람-양성 세균감염에 대해 가장 효과적이었으며, 그중 실시예 2, 13, 17 및 21의 화합물은 또한 참조 화합물보다 그림-음성 세균 감염에 대해 커다란 활성이 있었다.

[표 3-1]

마우스(ICR-S)에 있어서의 계통적 감염에 대한 생체내 항균활성

[표 3-2]

a) 감염량 : 6.0×10⁵cfu/마우스

b) 감염량 7.5×10⁴∼4.8×10⁶cfu/마우스

c) 감염량 2.7×10⁶∼8.8×10⁶cfu/마우스

[실험-3]

마이코플라스마에 대한 생체외 항균 활성

본 화합물의 항균 활성이 엠.프뉴모니에 맥. (M.pneumoniae Mac.)에서 생체외적으로 연구되었다. 표 4참조 화합물의 것과 함께 본 화합물의 최소 억제농도(MIC)을 나타낸다. 본 화합물이 가장 활성적이었다.

[표 4]

마이코플라스마(M.pneumoniae Mac.)에 대한 생체외 항균 활성

TC ; 테트라사이클린

*MIC는 5일배양후 성장이 반전되지 않는 제제의 농도로서 정의되었다.

[실험-4]

흡수, 분산 및 분비

시험화합물 10㎎/kg의 용량을 경구 투여받은 단식 래트의 혈액, 기관, 담즙, 및 뇨를 일정 시간후에 체취하고, 활성 화합물의 비율을 이.콜라이 NIJH JC-2를 사용하여 컵(cup)방법에 의해 세균학적으로 판명하었다. 결과가 표 5 및 6에 나타나 있다. 이 모든 결과는 참조화합물과 비교해서 고농도의 활성화합물 인해 참조화합물보다 본 화합물의 치료작용이 크다는 것을 입증할 수 있다.

[표 5]

기관중의 농도(μg/ml 또는 g)

[표 6]

뇨 및 담즙 분비

Claims

일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 2급 아민과 축합시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R, R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급알킬그룹이고 ; X는 할로겐 원자이며 ; Y는 수소원자 또는 할로겐 원자이다.
일반식(IV)의 화합물을 가수분해시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서 R은 수소원자이며 ; R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급알킬그룹이고 ; Y는 수소원자 또는 할로겐 원자이며 ; A는 저급일킬 그룹이다.