KR950005201B1 - 8-알콕시퀴놀론카복실산 유도체 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 항균제로 유용한 신규의 일반식(I)의 8-알콕시퀴놀론카복실산 유도체, 이의 수화물 및 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 알칼리염, 이들을 제조하는 방법, 및 이들 신규 화합물을 함유하는 항균제에 관한 것이다.
상기식에서 R은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이고, R1은 저급 알킬 그룹이며, R2는 수소원자, 아미노 그룹 또는 니트로 그룹이고, X는 할로겐 원자이며, Z는 할로겐 원자, 피레라지노 그룹, N-메틸피페라지노 그룹, 3-메틸피페라지노 그룹, 3-하이드록시피롤리디노 그룹 또는 하기 일반식의 피롤리디노 그룹이다.
(상기식에서 n은 0 또는 1이고, R³는 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며, R⁴는 수소원자, 저급 알킬 그룹 또는 치환된 저급 알킬 그룹이고, R5는 수소원자, 저급 알킬 그룹, 아실 그룹 또는 알콕시카보닐 그룹이다.)
본 발명의 화합물은 퀴놀론카복실산의 1-위치에 사이클로프로필 그룹을 가지며 8-위치에 알콕시 그룹을 갖는 것이 특징이다.
8-알콕시퀴놀론카복실산 유도체에 있어서, 하기 일반식의 8-메톡시 유도체는 심사되지 않은 일본국 특허공보제(소)60-214773호에 이미 기술되어 있다.
상기식에서, R은 수소원자 또는 메틸 그룹이다.
그러나, 이들 화합물의 항균 활성은 미약하며 항균제로서의 유용성도 기술되어 있지 않다.
최근, 본 발명자들에 의해 개발된 노르플록사신은 슈도모나스 에루기노사 (Psudomonas aeruginosa)를 포함한 그램-음성균 및 그램-양성균에 대해 높은 항균 활성을 나타낸다. 이 화합물은 항균 활성이 광범위한 새로운 퀴놀론카복실산항균제로서 임상적으로 널리 사용되고 있다. 이 이후, 노르플록사신의 생체 유용성을 개선시키고 그의 항균활성을 강화시키기 위해 집중적으로 연구하였다.
그 결과, 오플록사신 및 사이프로플록사신과 같은, 유사한 치환체를 가진 퀴놀론카복실산 유도체가 개발되었다. 이들 새로운 퀴놀론카복실산 유도체는 β-락탐 및 아미노글리코사이드 항생물질과 같은 다른 항균제보다 그램-음성균에 대해 탁월한 항균 활성을 나타냈다. 더우기, 새로운 퀴놀론카복실산에 대한 내성의 진전 및 확장은 다른 항균제에 비하여 용이하지 않았다. 그러나, 그램-양성균에 대한 이들의 활성은 그램-음성균에 대한 활성에 비해 미약하였다. 따라서, 이들 퀴놀론카복실산은 불행하게도 임상 물질로서부터 그램-양성균의 분리 빈도를 증가시키는 임상 문제를 해결하지 못하였다. 여러 가지로 연구한 결과, 본 발명자는 항균 활성이 탁월한 퀴놀론카복실산 유도체중 몇몇은 이들의 독성 때문에 의약품으로서 사용할 수 없으며, 탁월한 선택적 독성은 항균 활성 못지 않게 중요한 인자라는 사실을 밝혀내었다.
이러한 문제점을 해결하고 유용한 신규 의학품을 개발하고자 꾸준히 연구한 결과, 본 발명자는 본 발명의 신규한 화합물이 호기성 그램-음성균과 그램-양성균에 대해 매우 탁월한 활성을 나타내며 통상의 퀴놀론카복실산에 대해 덜 민감한 미코플라스마 (Mycoplasma)와 혐기성 세균에 대해서도 매우 탁월한 활성을 나타낸다는 것을 밝혀내었다. 더우기, 이들 화합물은 원시핵 세포와 진핵 세포사이에 높은 선택적 독성을 나타낼 뿐만 아니라 동물에서 경구투여시 흡수성이 탁월하다. 본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구 투여후 어떤 독물학적 효과도 나타내지 않는다.
이는 본 발명의 화합물이 인간 및 가축에게 의약제로서 매우 유용하며, 물고기, 갑각류 그리고 식물에 대한 항균제로서 매우 유용하다는 것을 나타낸다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 8-알콕시퀴놀론카복실산유도체, 이의 수화물 및 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 알칼리 염을 제공한다.
상기식에서, R은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이고, R¹은 저급 알킬 그룹이며, R²는 수소원자, 아미노 그룹 또는 니트로 그룹이고, X는 할로겐원자이며, Z는 할로겐 원자, 피레라지노 그룹, N-메틸피페라지노 그룹, 3-메틸피페라지노 그룹, 3-하이드록시피롤리디노 그룹 또는 하기 일반식의 피롤리디노 그룹이다.
(상기식에서 n은 0 또는 1이고, R³은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며, R⁴는 수소원자, 저급 알킬 그룹 또는 치환된 저급 알킬 그룹이고, R5는 수소원자, 저급 알킬 그룹, 아실 그룹 또는 알콕시카보닐 그룹이다.) 본원 명세서에서, 저급 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 아밀, 이소아밀 그룹 등을 나타낸다.
할로겐원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타낸다.
아실 그룹은 탄소수 1 내지 10의 지방족 및 방향족 아실 그룹, 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 벤조일 그룹등을 나타낸다.
알콕시카보닐 그룹은 탄소수 1 내지 10의 지방족 또는 방향족 알콕시카보닐 그룹, 예를 들면, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 그룹 등을 나타낸다.
치환된 저급 알킬 그룹은, 이미 정의한, 하이드록시 그룹 또는 할로겐원자에 의해 치환된 알킬 그룹, 예를 들면, 하이드록시에틸, 플루오로에틸 그룹 등을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조한다 : 일반식(IV)의 화합물은 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 환상 아민과 축합반응시켜 제조한다.
상기식에서, R, R1, R2및 X는 위에서 정의 한 바와 같고, Y는 할로겐원자이며, Z1은 피페라지노, N-메틸피페라지노, 3-메틸피페라지노, 3-하이드록시피롤리디노 그룹 또는 하기 일반식의 피롤리디노 그룹을 나타낸다.
(여기서, n, R3, R4및 R5는 위에서 정의한 바와 같다)
일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물과의 반응은 용매의 부재하에 또는 극성 용매[예:물, 알콜, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭사이드 (DMSO), 헥사메틸포스포르산 아미드(HMPA), 피리딘, 피콜린등]의 존재하에 수행할 수 있다. 반응온도는 실온 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 160℃의 범위내에서 선택한다. 더욱 상세하게는, 일반식(II)의 화합물을 일반식(II)의 화합물 용적당 2 내지 10배의 용적의 상술한 용매속에서 1 내지 5배몰의 일반식(III)의 화합물과 1 내지 50시간 동안 실온 내지 120℃에서 반응시키는 것이 적합하다.
이때, 트리에틸아민, 디아자비사이클로 염기 및 탄산칼륨 등의 탈산성화제를 사용하는 것도 바람직하다.
또한, 일반식(I)의 화합물중에서 R이 저급 알킬 그룹인 화합물 즉, 일반식(V)의 화합물은 통상적인 방법으로 가수분해시킴으로써 일반식(VI)의 퀴놀론카복실산 유도체로 전환시킬 수 있다.
상기식에서, R1,R2,X 및 Z는 위에서 정의한 바와 같고, Alk는 저급 알킬 그룹이다.
상기와 같은 가수분해는 물, 알콜 또는 이들의 혼합용액 속에서 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등의 알칼리나 염산 및 황산 등의 산을 사용하여 실온 내지 용매의 비점에서 용이하게 수행할 수 있다.
또한, 일반식(I)의 화합물중에서, 일반식(VII)의 화합물은 탈아실화시킴으로써 일반식(VIII)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
상기식에서, R, R1,R2및 X는 위에서 정의한 바와 같고, Z2는 하기 일반식의 피롤리디노 그룹이며,
(여기서 R6은 아실 또는 알콕시카보닐 그룹이고, n R3및 R4는 위에서 정의한 바와 같다.)
Z3은 하기 일반식의 피롤리디노 그룹이다.
(여기서, R3및 R4는 위에서 정의한 바와 같다.)
당해 반응은 산 또는 알칼리 촉매를 사용하는 가수분해, 촉매적 환원 등과 같은 통상적인 방법으로 용이하게 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 일반식(II)의 합성 중간체도 신규한 화합물이며, 하기와 같은 반응경로를 통하여 제조할 수 있다:
상기식에서, Hal¹은 할로겐원자이고, Alk,R,R1,R2,X 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다.
일반식(I)의 본 발명의 화합물은 하기 반응 경로에서와 같이 일반식(IX)의 화합물을 일반식(X)의 알콜과 반응시켜 제조할 수도 있다 :
상기식에서, Hal은 할로겐원자이고, R, R1,R2,X 및 Z1은 위에서 정의한 바와 같다.
당해 반응은 용매의 부재하에 또는 알콜, 아세토니트릴, DMSO, DMF, HMPA, 디옥산, 벤젠 등과 같은 용매 속에서 탈산성화제의 존재하에 수행하여, 부반응을 방지하기 위해서 무수 조건하에 수행하는 것이 바람직하다. 탈산성화제로서는 알칼리 플루오라이드, 알칼리 금속 알콜레이트, 알칼리 하이드라이드 등을 사용할 수 있으나, 용매로서 일반식 R1OH의 알콜을 사용하여 이를 알칼리 금속(예:나트륨, 칼륨, 리튬등)과 반응시켜 반응에 제공하는 것이 적합하다.
더욱 상세하게는, 일반식(IX)의 화합물을 적어도 동물의 상술한 탈산성화제 및 일반식 R1OH의 알콜과 실온 내지 200℃에서 1 내지 200시간 동안 일반식(IX)의 화합물 용적당 1 내지 50배 용적의 상술한 속에서 반응시키는 것이 적합하며, 저비점 용매를 사용할 경우, 밀폐된 관 속에서 고온에서 반응시키는 것이 더욱 바람직하다.
일반식(I)의 화합물은, 필요한 경우, 통상적인 방법에 따라 이의 염으로 전환시킬 수 있다. 염으로서는, 무기산(예:염산, 황산, 인산 등)과의 염, 유기산(예:메탄설폰산, 락트산, 옥살산, 아세트산 등)과의 염 또는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 세륨, 크로뮴, 코발트, 구리, 철, 아연, 백금, 은 등의 염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물을 인간, 동물 및 식물에 투여하는 경우, 형태 및 투여 경로는 약학분야에서 지금까지 공지된 것을 이용한다. 이들 화합물은 분말, 정제, 캅셀제, 연고, 주사액, 시럽, 액제, 안과용 드롭제, 좌제 등의 형태로 경구 또는 비경구 투여할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하여, 이로써 본 발명이 제한되지는 않는다.
[실시예 1]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산의 합성
1-사이클로프로필-6.7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(200mg), 무수 피페라진(180mg) 및 무수 디메틸 설폭사이드(DMSO:3ml)의 혼합물을 오일욕에서 70 내지 80℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물에 냉수를 가한다. 여과하여 침전물을 수거하고, 디클로로메탄-메탄올(1:1)의 혼합 용액으로 재결정화하여 융점이 187℃(분해)인 연황색 프리즘으로서 표제 화합물(40mg)을 수득한다.
C18H2FN3O4· 2H2O에 대한 원소분석(%) :
계산치(실측치) : C ; 54.40(53.96), H ; 6.09(5.99), N ; 10.57(10.34).
[실시예 2]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 합성
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(200mg), N-메틸-피페라진(140mg) 및 무수 DMSO(3mg)의 혼합물을 오일욕에서 70 내지 95℃에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔류물을 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(20:6:1)로 용출시켜 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하고, 잔류물을 메탄올로 재결정화하여 융점이 221 내지 222℃(분해)인 무색 침상물로서 표제 화합물(50mg)을 수득한다.
C19H22FN3O4에 대한 원소분석(%) :
계산치(실측치) : C ; 60.79(60.82), H ; 5.91(5.90), N ; 11.19(11.24).
[실시예 3]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 합성
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(200mg), 2-메틸-피페라진(140mg) 및 무수 DMSO(3ml)의 혼합물을 오일욕에서 70 내지 95℃에서 2시간 동안 교반하다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔류물을 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(20:6:1)로 용출시켜 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하고, 잔류물을 메탄올로 재결정화하여 융점이 162℃인 백색 분말형 결정으로서 표제 화합물(50mg)을 수득한다.
C19H22FN3O4·1/2H2O에 대한 원소분석 :
계산치(실측치) : C ; 59.37(59.95), H ; 6.03(6.01), N ; 10.93(10.81).
[실시예 4]
7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 합성
무수 아세토니트릴중의 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(3g)의 현탁액에 3-3급-부톡시카보닐아미노피롤리딘(1.86g)과 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]은 데크-7-엔(DBU,1.02g)을 가한 다음, 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 크로로포름(50ml)에 용해시킨다. 생성된 용액을 10% 시트르산 수용액(20ml) 및 포화 염수로 계속 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 잔류물을 뜨거운 메탄올(20ml)에 용해시킨 다음 냉각시킨다. 생성된 결정을 여과하여 수거함으로써 7-(3-3급-부톡시카보닐아미노-1-피롤리디닐)-1-사이클로프로필-1,4-디아히드로-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(2.25g)을 융점이 224 내지 226℃(분해)인 황백색 프리즘으로 수득한다.
C23H28FN3O6·1/4H2O에 대한 원소분석(%) :
계산치(실측치) : C ; 59.28(59.18), H ; 6.22(6.08), N ; 9.02(8.82).
메탄올(16ml)중의 이들 결정(2.23g)의 현탁액에 진한 염산(16ml)을 적가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 진한 수성 암모니아로 중화시킨다. 생성된 침전물을 여과하여 수거하고, 메탄올과 에테르로 계속 세척하여 융점이 217 내지 218℃인 백색 분말로 표제 화합물(1.52g)을 수득한다.
C15H20FN3O4·1/2H2O에 대한 원소분석(%) :
계산치(실측치) : C ; 58.37(58.68), H ; 5.71(6.10), N ; 11.35(11.14).
[실시예 5]
7-(시스-3-아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 합성
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(200mg), 시스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸피롤리딘(150mg),DBU(110ml) 및 무수 아세토니트릴(3ml)의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 생성된 침전물을 여과하여 수거한다. 이러한 침전물을 진한 염산-메탄올(1:1,6ml)의 혼합물에 가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진한 수성 암모니아로 중화시키고, 냉장고에 방치한다. 생성된 결정을 여과하여 수거하고, 냉수로 세척하여 융점이 185 내지 188℃(분해)인 무색 프리즘으로서 표제 화합물(90mg)을 수득한다.
C19H22FN3O4·3/2H2O에 대한 원소분석(%) :
계산치(실측치) : C ; 56.71(56.53), H ; 6.26(6.17), N ; 10.44(10.37).
[실시예 6]
7-(트랜스-3-아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 합성
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.40g), 트랜스-3-급-부톡시카보닐아미노-4-메틸피롤리딘(0.41g), DBU(0.21g) 및 아세토니트릴(5ml)의 혼합물을 2.5시간 동안 환류시킨 다음, 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔유물을 클로로포름(40ml)에 용해시키고, 10% 시트르산 수용액(20ml) 및 포화 염수(20ml)로 계속 세척한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에탄올로 결정화하여 7-(트랜스-3-3급-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 수득한다. 메탄올(5ml)중의 이들 결정의 현탁액에 진한 염산(5ml)을 적가한다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진한 수성 암모니아로 중화시키고, 생성된 결정을 여과하여 수거한 다음, 물로 충분하게 세척하여 융점이 214 내지 215℃인 무색 분말로 표제 화합물(0.29g)을 수득한다.
C19H22FN3O4에 대한 원소분석(%) :
계산치(실측치) : C ; 60.07(60.41), H ; 5.97(5.80), N ; 11.06(11.05).
[참조 실시예 1]
3-메톡시-2,4,5-트리플루오로벤조산의 합성
문헌[Bardon et al.,Tetrahedron, 22, 2541(1966)]에 기재되어 있는 방법에 따라, 1,2,3,4-테트라플 루오로벤젠(50g)을 브롬화하고 메톡시화하여 1-브로모-3-메톡시-2,4,6-트리플루오로벤젠(22.2g)을 무색 오일로서 수득한다.
밀봉 튜브중의 오일성 생성물(22g), 시안화 제 1 구리(10g) 및 N-메틸-2-피롤리돈(37ml)의 혼합물을 140 내지 150℃에서 4.5시간 동안 가열한다. 냉각시킨후, 물(60ml)중의 염화제 2철. 6수화물(44g)과 진한염산(11ml)의 용액을 반응 혼합물에 가하고, 50 내지 60℃에서 20분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기층을 묽은 수성 염산, 물 및 포화 염수 용액으로 계속 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 감압하에 증류하여 3-메톡시-2,4,5-트리플루오로벤조니트릴(14.25g)을 비점이 94℃/8mmHg인 무색 오일로서 수득한다.
이렇게 하여 수득한 오일성 생성물(14.2g)에 진한 황산(8.5ml)과 물(40ml)을 가하고, 혼합물을 110℃에서 1시간동안 교반한다. 냉각시킨후, 반응 혼합물을 빙수(50ml)에 부어넣어, 생성된 침전물을 여과하여 수거한 다음, 물로 세척하고, 디클로로메탄-n-헥산의 용액으로 재결정화하여 3-메톡시-2,4,5-트리플루오로벤조아미드(11.59g)를 융점이 130 내지 133℃인 백색 침상물로서 수득한다.
이어서, 이러한 결정에 18N황산(150ml)을 가하고, 혼합물 100℃에서 3.5시간 동안 가열한다. 냉각시킨후, 혼합물에 물(400ml)을 가하고 생성된 결정을 n-헥산으로 재결정화하여 표제 화합물(9.61g)을 융점이 98 내지 101℃인 무색 침상물로서 수득한다.
C8H5F3O3에 대한 원소분석(%) :
계산치(실측치) : C ; 46.62(46.68), H ; 2.45(2.48)
[참조 실시예 2]
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 합성 3-메톡시-2,4,5-트리플루오로벤조산(9.4g)에 티오닐클로라이드(50ml)을 가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 농축시킨다. 잔류물을 감압하에서 증류하여 정제함으로써 3-메톡시-2,4,5-트리플루오로 벤조일 클로라이드(8.86g)를 비점이 108 내지 112℃/20mmHg인 황색 오일로서 수득한다.
마그네슘 에톡사이드(5.9g)에 무수 톨루엔(35ml)중의 디에틸 말로네이트(7g)를 적가하고, 혼합물을 50 내지 60℃에서 12시간 동안 가온한 다음, -10℃로 냉각시킨다. 혼합물에 무수 톨루엔(10ml)중의 산 클로라이드(8.86g)의 용액을 15분에 걸쳐 적가한다. -5내지 0℃에서 1시간 동안 교반한후, 진한 황산(8ml)을 함유하는 빙수(30ml)을 혼합물에 가하고, 유기층을 분리한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시켜 디에틸-3-메톡시-2,4,5-트리플루오로벤조일말로네이트(13.64g)를 갈색오일로서 수득한다.
오일성 생성물에 말로네이트(13.55g), 물(20ml) 및 p-톨루엔설폰산(14mg)을 가하고, 혼합물을 9시간동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 계속 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 이어서 농축시켜 에틸 3-메톡시-2,4,5-트리플루오로벤조일아세테이트(10.29g)를 수득한다.
벤조일 아세테이트(9.79g)에 아세트산 무수물(9.6g)과 에틸 오르토포르메이트(8.4g)를 가하고 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 추가의 아세트산 무수물(3.2g)과 에틸 오르토포르메이트(8.8g)를 보충한후, 혼합물을 8시간 동안 환류시키고, 농축시켜 에틸 2-(3-메톡시-2,4,5-트리플루오로벤조일)-3-에톡시아크릴레이트(9.73g)를 갈색 오일로서 수득한다.
에탄올(20ml)중의 아크릴레이트(9.73g)의 용액에 사이클로프로필아민(2.0g)을 냉각시키면서 적가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 n-헥산-에틸 아세테이트(5:1)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 에틸 2-(3-메톡시-2,4,5-트리플루오로벤조일)-3-사이클로프로필-아미노아크릴레이트(7.52g)를 융점이 56 내지 58℃인 황백색 결정으로서 수득한다.
C16H16F3NO4에 대한 원소분석(%) :
계산치(실측치) : C ; 55.98(56.07), H ; 4.70(4.66), N ; 4,08(4,07).
아미노아크릴레이트(6.68g), 불화나트륨(1.31g) 및 무수 디메틸포름아미드(26ml)의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 반응 혼합물을 빙수(100ml)에 부어 넣고, 생성된 침전물을 여과하여 수거한 다음, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 재결정화하여 에틸 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트(4,53g)를 융점이 178 내지 180℃인 무색 침상물로서 수득한다.
C16H11F2NO4에 대한 원소분석(%) :
계산치(실측치) : C ; 59.44(59.34), H ; 4.68(4.59), N ; 4.74(4.74)
이러한 결정(4.5g)에 아세트산(30ml), 진한 황색(4ml) 및 물(22ml)의 혼합 용액을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 빙수(100ml)를 가하고 생성된 침전물을 여과하여 수거한 다음, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(4g)을 융점이 185 내지 186℃인 무색 분말로서 수득한다.
C14H11F2NO4에 대한 원소분석(%) :
계산치(실측치) : C ; 56.95(56.68), H ; 3.76(3.70), N ; 4.74(4.74).
[실시예 7]
3-(3-아미노메틸-1-피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 합성
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1-4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카복시산(200mg), 3-아미노-메틸피롤리딘(80mg), DBU(110mg) 및 무수 아세토니트릴(3ml)의 혼합물을 2.5시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 생성된 침전물을 여과하여 수거하고, 디클로로메탄-메탄올(1:1)의 용액으로 재결정화하여 표제 화합물(90mg)을 융점이 198 내지 200℃인 백색 분말형 결정으로서 수득한다.
C19H22FN3O4에 대한 원소분석(%) :
계산치(실측치) : C ; 60.79(60.39), H ; 5.91(5.87), N ; 11.19(11.07)
[실시예 8]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-7-(3-메틸아미노메틸-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 합성
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(200mg), 3-메틸아미노메틸 피롤리딘(90mg), DBU(110mg) 및 무수 아세토니트릴(3ml)의 혼합물을 75분 동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 생성된 침전물을 여과하여 수거하고, 티클로로메탄-메탄올(1:1)의 용액으로 재결정화하여 표제 화합물(130mg)을 융점이 226.5 내지 230℃인 백색 분말형 결정으로서 수득한다.
C20H24FN3O4·1/2 H2O에 대한 원소분석(%) :
계산치(실측치) : C ; 60.29(60.49), H ; 6.32(6.08), N ; 10.54(10.48)
[실시예 9]
1-사이클로프로필-7-(3-에틸아미노메틸-1-피롤리디닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 합성
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(200mg), 3-에틸아미노메틸피롤리딘(100mg), DBU(110mg)및 무수 아세토니트릴(3ml)의 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 생성된 침전물을 여과하여 수거하고, 메탄올로 재결정화하여 표제 화합물(120mg)을 융점이 217 내지 219℃인 무색 프리즘으로서 수득한다.
C21H26FN3O4·2/3H2O에 대한 원소분석(%) :
계산치(실측치) : C ; 60.71(60.59), H ; 6.63(6.43), N ; 10.11(10.03)
[참조 실시예 3]
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 합성
진한 황산(5ml)중의 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(490mg)의 용액에 5℃미만에서 교반하면서 질산칼륨(235mg)을 분획으로 가한다. 45분 동안 교반한후, 반응 혼합물을 빙수(25ml)에 부어넣어, 생선된 침전물을 여과하여 수거한 다음, 냉수로 충분히 세척하고, 디클로로메탄-메탄올(1:1)의 용액으로 재결정화하여 표제 화합물(329mg)을 융점이 215.5 내지 221℃(분해)인 황색 프리즘으로서 수득한다.
C14H10F2N2O6에 대한 원소분석(%) :
계산치(실측치) : C ; 49.42(49.37), H ; 2.96(2.94), N ; 8.23(8.12)
[참고 실시예 4]
5-아미노-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 합성
에탄올-DMF(4:1)중의 1-사이클로프로필-6.7-디플루오드-1,4-디하이드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(322mg)의 용액에 10% 팔라듐-탄소(25mg)를 가하고, 혼합물을 수소 기체 대기하에서 실온에서 6시간 동안 교반한다. 촉매를 여과하여 제거하고, 클로로포름-메탄올-진한수성 암모니아(10:10:3)의 용액으로 세척한다. 여과액과 세척액을 합하고, 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(2:6:1)의 용액으로 재결정화하여 표제 화합물(183mg)을 융점이 291 내지 291.5℃(분해)인 황색 프리즘으로서 수득한다.
C14H12F2N2O4에 대한 원소분석(%) :
계산치(실측치) : C ; 54.20(54.46), H ; 3.90(3.89), N ; 9.03(8.97)
[실시예 10]
5-아미노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산의 합성
5-아미노-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산(72mg),무수 피페라진(60mg) 및 무수 DMSO(3mg)의 혼합물을 70 내지 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압하에서 농축시킨다. 수성 에탄올에 용해시킨 잔류물의 용액을 진한 염산을 사용하여 pH1미만으로 산성화한다. 용액을 냉장고에 방치한다. 생성된 침전물을 여과하여 수거하고, 수성에탄올로 세척한 다음, 에탄올로 세척하여 표제 화합물(33mg)을 융점이 271 내지 273℃(분해)인 황색 편상결정로 수득한다.
C18H21FN4O4·HCL· H2O 대한 원소분석(%) :
계산치(실측치) : C ; 50.18(50.28), H ; 5.61(5.48), N ; 13.00(12.97)
[실시예 11]
5-아미노-7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 합성
5-아미노-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(90mg), 3-3급-부톡시카보닐아미노피롤리딘(115mg), DBU(50mg)및 무수아세토니트릴(4ml)의 혼합물을 20시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 생성된 침전물을 여과하여 수거하고, 진한 염산-메탄올(1 : 1 ; 2ml)에 가한다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 진한 수성 암모니아로 중화시키고, 침전물을 여과하여 수거한다. 냉수에 용해된 침전물의 용액을 진한 염산을 사용하여 pH1미만으로 산성화하고, 냉장고에 방치한다. 생성된 침전물을 여과하여 수거하고, 차거운 묽은 수성 염산으로 세척하여 표제 화합물(35mg)을 융점이 254 내지 257℃(분해)인 황색 침상물로서 수득한다.
C18H21FN4O4·2HCL에대한 원소분석(%) :
계산치(실측치) : C ; 48.12(48.16), H ; 5.16(5.53), N ; 12.47(12.52)
[실시예 12]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산의 합성
나트륨(0.2g)과 무수 메탄올(9ml)로 제조한 나트륨 메톡사이트의 용액에 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산(0.5g)을 가하고, 혼합물을 밀봉 튜브속에서 140 내지 150℃에서 72.5시간 동안 가열한다. 냉각시킨후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 물(4ml)을 가하고, 아세트산을 사용하여 용액을 pH7로 조정한다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 냉장고에 방치한다. 생성된 침전물을 여과하여 수거하고 디클로로메탄-메탄올(2:1:6ml)로 제결정화하여 표제 화합물(0.12g)을 융점이 185 내지 187.5℃(분해)인 무색 프리즘으로 수득한다.
C18H20FN3O4·1/2 H2O 대한 원소분석(%) :
계산치(실측치) : C ; 58.37(57.98), H ; 5.71(5.52), N ; 11.35(11.28)
[실시예 13]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 합성
포름산나트륨(22mg), 87% 포름산(0.3ml), 37% 포르말린(25μ1) 및 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산(60mg)의 혼합물을 100 내지 120℃에서 2시간 동안 교반한다. 냉각시킨후, 반응 혼합물에 물(1ml)을 가하고, 농축시킨다. 잔류물에 물(0.5ml)을 가하고, 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH7로 조정한 다음, 용액을 냉장고에 방치한다. 생성된 침전물을 여과하여 수거하고, 물로 세척하여 표제 화합물(33mg)을 융점이 229 내지 232℃(분해)인 무색 침상물로서 수득한다.
C19H22FN3O4대한 원소분석(%) :
계산치(실측치) : C ; 60.79(60.80), H ; 5.91(5.90), N ; 11.19(11.15)
[실시예 14]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-퀴놀린카복실산의 합성
나트륨(0.4g)과 무수 메탄올(20ml)로 제조한 나트륨 메톡사이드의 용액에 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(1.12g)을 가하고, 밀봉된 튜브속에서 혼합물을 140내지 150℃에서 70.5시간 동안 교반한 다음, 농축시킨다. 잔류물을 소량의 물에 용해시키고, 생성된 용액을 아세트산을 사용하여 pH7로 조절한 다음, 농축시킨다. 생성된 잔류물을 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(20:6:1)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하고, 메탄올로 재결정화하여 표제 화합물(0.33g)을 융점이 162℃인 연황색 프리즘으로서 수득한다.
C19H22FN3O4·1/2H2O에 대한 원소분석(%) :
계산치(실측치) : C ; 59.37(59.48), H ; 6.03(5.70), N ; 10.93(11.07)
H-NMR(CDCI중의δ) ; 8.79(1H,s,2-위치), 7.85(1H,m,J=12.3Hz,5-위치), 4.1-3.9(1H,m,
), 3.77(3H,s,OCH₃), 3.5-2.9(7H,m,피페라진), 1.3-1.0(7H,m,
)
[실시예 15]
7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린복실산의 합성
나트륨(0.2g)과 무수 메탄올(10ml)로 제조한 나트륨 메톡사이드의 용액에 7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.47g)을 가하고, 밀봉된 튜브속에서 혼합물을 140 내지 150℃에서 49시간 동안 교반한 다음, 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(20:6:1)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하고, 디클로로메탄-메탄올(1:1)의 용액으로 재결정화하여 표제 화합물(6mg)을 융점 207.5 내지 212℃ 인 연황색프리즘으로서 수득한다.
C18H20FN3O4H2O에 대한 원소분석(%) :
계산치(실측치) : C ; 56.99(57.19), H ; 5.82(5.38), N ; 11.13(10.86)
질량분석(m/e) : 361(M+),362(M++1).
H-NMR(D2O,NaOD중δ) ; 0.48(1H,s,2-위치), 7.62(1H,d,J=14.5Hz,
5-위치), 4.1-3.9(1H,m,
), 3.55(3H,s,OCH₃), 3.8-3.2(5H,m,
), 2.3-1.6(2H,m,
), 1.2-0.9(4H,m,
)
[실시예 16]
7-(3-아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 합성
나트륨(50mg)과 무수 메탄올(3ml)로 제조한 나트륨 메톡사이드의 용액에 7-(3-아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(80mg)을 가하고, 밀봉된 튜브속에서 혼합물을 140 내지 150℃에서 86시간 동안 교반한 다음, 농축시킨다. 잔류물에 소량의 물을 가하고, 아세트산을 사용하여 용액을 pH7로 조절한 다음, 농축시킨다. 생성된 잔류물을 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(20:6:1)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하고, 디클로로메탄-메탄올(1:1)의 용액으로 재결정화하여 표제 화합물(9mg)을 융점이 191.5 내지 193.5℃인 연황색 프리즘으로서 수득한다.
C19H22FN3O4, 7/5H2O에 대한 원소분석(%) :
계산치(실측치) : C ; 56.96(57.10); H ; 6.24(5.98); N ; 10.49(10.42)
H-NMR(D2O,NaOD중의δ) ; 8.47(1H,s,2,-위치), 7.57(1H,d,J=14.5Hz,
5-위치), 4.1-3.9(1H,m,
), 3.51(3H,s,OCH₃), 3.8-3.2(4H,m,
),3.2-2.9(1H,q,
),2.1-7.1(1H,m,
),1.09(3H,d,J=6.59Hz,
), 1.3-0.7(4H,m,
)
[실시예 17]
7-(3-아미노메틸-1-피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 합성
나트륨(0.2g)과 무수 메탄올(9ml)로 제조한 나트륨 메톡사이드의 용액에 7-(3-아미노메틸-1-피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.5g)을 가하고, 밀봉된 튜브 속에서 혼합물을 140 내지 150℃에서 86시간 동안 교반한 다음, 농축시킨다. 잔류물에 소량의 물을 가하고, 아세트산을 사용하여 용액을 pH7로 조절한 다음, 농축시킨다. 생성된 잔류물을 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(20:6:1)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하고, 메탄올로 재결정화하여 표제 화합물(40mg)을 융점 225 내지 228.5℃ 분해인 연황색프리즘으로서 수득한다.
C19H20FN3O4, 2/3에 대한 원소분석(%) :
계산치(실측치) : C ; 58.91(58.73); H ; 6.07(5.92); N 10.85(10.88)
[실시예 18]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-에톡시-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산의 합성
나트륨(0.75g)과 무수 메탄올(30ml)로 제조한 나트륨 에톡사이드의 용액에 1사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산(0.8g)을 가하고, 밀봉된 튜브 속에서 혼합물을 140 내지 150℃에서 52시간 동안 교반한 다음, 농축시킨다. 잔류물에 물(60ml)을 가하고, 아세트산을 사용하여 용액을 pH7로 조정한 다음, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 생성된 잔류물을 클로로포름-메탄올(2:1)→클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(20:6:1→10:10:1)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하고, 에탄올로 재결정화하여 표제 화합물(75mg)을 융점이 119 내지 122℃인 밝은 갈색 프리즘으로서 수득한다.
C19H22FN3O4, 1/2H2O에 대한 원소분석(%) :
계산치(실측치) : C ; 59.37(59.60); H ; 6.03(6.04); N 10.93(10.85)
[실험 실시예 1]
항균성 스펙트럼
[Japan Society of Chemotherapy]에 의해 고안된 방법에 따라 항균성 시험을 수행한다. 결과는 표 1과 같다.
[표 1a]
시험관내에서의 항균성 활성
[표 1b]
시험관내에서의 항균성 활성
[표 1c]
시험관내에서의 항균성 활성
[표 1d]
시험관내에서의 항균성 활성
[표 1e]
시험관내에서의 항균성 활성
[표 1f]
시험관내에서의 항균성 활성
[표 1g]
시험관내에서의 항균성 활성
[표 1h]
시험관내에서의 항균성 활성
대조용 화합물
CPFX : 사이프로플록사신(Ciprofloxsacin)
MNZ : 메트로니다졸(Metronidazole)
본 발명의 화합물이 지금까지 공지된 사이프로플록사신보다 그램-양성균에 대해 더 우수하며, 의학 전문가들에 의해 추천된 메트로니다졸과 동일한, 혐기성 세균에 대한 높은 활성을 나타낸다.
Claims (2)
- 일반식(I)의 8-알콜시퀴놀론카복실산 유도체, 이의 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 알칼리염.상기식에서 R은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이고, R¹은 저급 알킬 그룹이며, R²는 수소원자, 아미노 그룹 또는 니트로 그룹이고, X는 할로겐 원자이며, Z는 할로겐 원자, 피페라지노 그룹, N-메틸피페라지노 그룹, 3-메틸피페라지노 그룹, 3-하이드록시피롤리디노 그룹 또는 하기 일반식의 피롤리디노 그룹이다.(상기식에서 n은 0 또는 1이고, R³수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며, R4는 수소원자, 저급 알킬 그룹 또는 치환된 저급 알킬 그룹이고, R5는 수소원자, 저급 알킬 그룹, 아실 그룹 또는 알콕시카보닐 그룹이다.)
- 유효성분으로서 제 1항에 따른 화합물 하나 이상을 함유하는 항균제.
Priority Applications (1)
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Applications Claiming Priority (1)
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| KR1019870006877A KR950005201B1 (ko) | 1987-07-01 | 1987-07-01 | 8-알콕시퀴놀론카복실산 유도체 |
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-
1987
- 1987-07-01 KR KR1019870006877A patent/KR950005201B1/ko not_active Expired - Lifetime
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