FI83219C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva kinolonkarboxylsyraderivator. - Google Patents

Description

1 83219

Menetelmä farmakologisesti aktiivisten kinolonikarboksyyli-happojohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö kohdistuu menetelmään bakteerienvastaisesti vaikuttavien kinölonikarboksyylihappojohdannaisten ja niiden hydraattien sekä farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joilla johdannaisilla on kaava (I) 0

p1 „ _ U COOR

nn-ch2N

u - Δ 1 2 jossa R, R ja R tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempaa alkyyliryhmää ja Y on vetyatomi, klooriatomi tai bromiatomi.

Vuodesta 1963 lähtien, jolloin nalidiksiinihappoa alettiin käyttää gram-negatiivisten bakteerien aiheuttamaan virtsatieinfektioon, on kinolönikarboksyylihappoanalogien jatkokehittelyä suoritettu tiiviisti.

Siten on viime aikoina todettu, että määrätyillä yhdisteillä, (esimerkiksi norfloksasiinilla) on huomattava bakteerienvas-tainen vaikutus ei ainoastaan gram-negatiivisia vaan myös gram-positiivisia bakteereja vastaan. Niiden vaikutus gram-positiivisia bakteereja vastaan on kuitenkin selvästi pienempi kuin gram-negatiivisia bakteereja vastaan.

Aivan äskettäin on kehitetty lääkkeitä, joilla on suhteellisen voimakas vaikutus gram-positiivisia bakteereja vastaan, mutta on osoittautunut, että niillä on heikompi aktiivisuus gram-negatiivisia bakteereja vastaan kuin ennestään tunnetuil-la yhdisteillä (esim. norfloksasiini, siprofloksasiini).

Tutkimusten perusteella on nyt yllättäen havaittu, että uusilla 2 83219 kaavan (I) kinolonikarboksyylihappojohdannaisilla on erittäin voimakas aktiivisuus gram-positiivisia bakteereja vastaan ilman, että niiden aktiivisuus gram-nega-tiivisia bakteereja vastaan olisi alentunut verrattuna mihin tahansa ennestään tunnettuun analogiin ollen näin ollen ylivoimaisia kaupallisiin valmisteisiin ja tutkimuslääkkeisiin verrattuna in vitro ja in vivo baktee-rienvastaisessa vaikutuksessa sekä gram-negatiivisia että gram-positiivisia bakteereja vastaan.

Keksinnön mukaiset 8-kloori- ja 8-bromiyhdisteet ovat erityisen arvokkaita ihmisten ja eläinten lääkinnässä johtuen niiden suuremmasta aktiivisuudesta ja laajemmasta spektristä sekä aerobisia että anaerobisia bakteereja vastaan.

Joskin keksinnön mukaisilla yhdisteillä on niin voimakas vaikutus bakteereja vastaan, on niiden myrkyllisyys nisäkässoluille hyvin heikko.

Esillä olevat yhdisteet absorboituvat ja jakaantuvat hyvin kudokseen, kun niitä annetaan suun kautta eläimille.

Esillä olevat yhdisteet ovat sen vuoksi aktiivisia alhaisissa annoksissa sekä gram-positiivisia että gram-negatiivisia bakteereja vastaan ja muodostavat näin ollen arvokkaita aineita hoidettaessa infektioperäisiä sairauksia ihmisessä, eläimessä tai kasvissa.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että kondensoidaan yhdistettä, jolla on kaava (II): 3 83219 o

F i COOR

wy (id

x IA

jossa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halo-geeniatomi, sekundäärisen amiinin kanssa, jolla on kaava (III): R1 ^n-ch2 r2 ' ^ (III)

NH

L/ jossa r! ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja haluttaessa, kun R on alempi-alkyyliryhmä saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, tämä yhdiste hydrolysoidaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi karboksyylihapoksi, jossa R on vetyatomi.

Kondensointireaktio suoritetaan edullisesti kuumentamalla molempia reagensseja liuottimessa, kuten vedessä, alkoholeissa, asetonitriilissä, dimetyyliformamidissa (DMF), dimetyylisulfoksidissa (DMSO), heksametyylifos-foritriamidissa, pyridiinissä, pikoliinissa ja sentapaisessa tai ilman liuotinta tarvittaessa yhdessä happoa vastaanottavan aineen, kuten epäorgaanisen tai orgaanisen happoa vastaanottavan aineen, esim. alkalimetallikar-bonaatin, kuten kaliumkarbonaatin tai tert.-amiinin, kuten trietyyliamiinin, diatsabisykloemäken kanssa lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja 200°C:n, edullisesti huoneen lämpötilan ja 160°C:n, kaikkein edullisimmin huoneen lämpötilan ja 120°C:n, välillä yhdestä tun- 4 83219 nista useaan tuntiin. On edullista, että käytetään pientä kaavan (III) sekundäärisen amiinin ylimäärää (1-5 moolia) kaavan (II) yhdisteen moolia kohti, ja että sellaista liuotinta käytetään, että seos pysyy homogeenisena kaavan (II) yhdisteen liukenemisen jälkeen (2-10-kertainen tilavuus kaavan (III) yhdisteen tilavuutta kohti).

Kun R kaavassa (II) on alempi alkyyliryhmä, voidaan reaktiotuote (karboksyyliesteri) hydrolysoida vastaavaksi karboksyylihapoksi tavanomaiseen tapaan.

Hydrolyysi suoritetaan käsittelemällä kaavan (I) yhdiste (R on alempi alkyyliryhmä) alkalimetallihydroksidin liuoksella, kuten natriumhydroksidilla, kaliumhydroksi-dilla tai mineraalihapolla, kuten kloorivetyhapolla, rikkihapolla vedessä, alkoholien vesiliuoksella tai sopivalla liuottimena.

Kaavan (I) yhdisteet voidaan lisäksi haluttaessa muuntaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi käsittelemällä hapolla tai alkalilla. Happo voi olla orgaaninen tai epäorgaaninen happo, kuten esim. kloorivetyhap-po, rikkihappo, fosforihappo, metaanisulfonihappo, etik-kahappo, oksaalihappo ja maitohappo. Alkalisuolat voivat olla esim. kalium-, natrium-, magnesium-, kalsium-, aluminium-, cerium-, kromi-, koboltti-, kupari-, rauta-, sinkki-, platina- ja hopeasuoloja.

Kaavan (I) yhdistettä, sen hydraatteja ja suoloja voidaan käyttää lääkkeinä farmaseuttisten valmisteiden tavanomaisessa muodossa, jotka voivat olla tabletteja, kapseleja, jauheita, salvoja, peräpuikkoja, ruiskeita tai silmätippoja, jotka soveltuvat annettaviksi suun kautta, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti, ulkonaisesti tai paikallisesti .

Keksintöä selostetaan seuraavassa lähemmin esimerkkien avulla.

s 83219

Esimerkki 1 7-(3-aminometyyli-l-pyrrolidinyyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyllhappo Seosta, jossa oli 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (0,5 g) ja 3-amino-metyylipyrrolidiiniä (0,55 g) β-pikoliinissa (18 ml), refluksoitiin 3 h sekoittaen. Jäähdytyksen jälkeen seokseen lisättiin väkevöityä ammoniakin vesiliuosta. Saatu seos väkevöitiin, jolloin saatiin jäännös, johon lisättiin asetonitriiliä (50 ml). Sakka suodatettiin, pestiin peräkkäin etanoli-eetterillä (1:1) ja eetterillä ja uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,12 g) vaaleankeltaisina prismoina, sp. 241-246°C.

Analyysi (%) yhdisteelle C18H20FN3O3; laskettu (saatu): C 62,60 (62,30); H 5,84 (5,71); N 12,17 (12,11).

Esimerkki 2 l-syklopropyyli-7-(3-etyyliaminometyyli-l-pyrrolidinyy-li)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli- happohydrokloridi_

Seosta, jossa oli 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (0,6 g) ja 3-etyyliaminometyylipyrrolidiinia (0,81 g) β-pikoliinissa (15 ml), refluksoitiin 2 h sekoittaen. Jäähdytyksen jälkeen väkevää ammoniakin vesiliuosta (20 ml) lisättiin reaktioseokseen. Seos väkevöitiin ja jäännös liuotettiin väkevöidyn kloorivetyhapon ja metanolin seokseen. Poistamalla liuotin saatiin kiintoaine, joka uudelleenkiteytettiin vesi-metanoli-etyyli-asetaatista (1:1:1), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (125 mg) värittöminä prismoina, sp. 282-285eC.

Analyysi (%) yhdisteelle C2oH24FN3®3*H^^·' laskettu (saatu): C 58,10 (58,18); H 6,19 (6,38); N 10,16 (10,20).

» .· *·πι Jäi I» „ ·,» < f*. . I» .·.,··. .··.». .... ---: . -: -.— - · _ - t .

6 83219

Esimerkki 3 1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(3-metyyliaminome-tyyli-l-pyrrolidinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap- pohydrokloridi_

Seosta, jossa oli 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (0,6 g) ja 3-metyyliaminometyylipyrrolidiinia (0,75 g) β-pikoliinis-sa (4 ml), sekoitettiin refluksoiden 50 min ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 3 h. Reaktioseosta käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 2. Otsikon yhdiste saatiin vaaleankeltaisina prismoina (290 mg), sp. 265*C (hajoaa) uudelleenkiteytyksen jälkeen vedestä.

Analyysi (%) yhdisteelle CigH22FN303*HCl*l/5 H2, laskettu (saatu): C 57,13 (57,04); H 5,90 (5,83); N 10,52 (10,36).

Esimerkki 4 8-kloori-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(3-metyy-liaminometyyli-l-pyrrolidinyyli)-4-okso-3-kinoliinikar- boksyyllhappohydroklorldl_

Seosta, jossa oli 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-difluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (0,4 g), 3-metyyliaminometyylipyrrolidiinia (0,17 g) ja DBUita (0,2 g) asetonitriilissä (4 ml), refluksoitiin 2 h ja annettiin seistä yön yli, jonka aikana erottui kiteitä.

Otsikon yhdisteen kiteinen vapaa muoto otettiin talteen suodattamalla ja paino! 0,5 g. Tuote liuotettiin väkevän kloorivetyhapon ja metanolin seokseen. Poistamalla liuotin saatiin otsikon yhdistettä, joka uudelleenkiteytetty-nä etanolista antoi keltaisia prismoja (0,3 g), sp. 206-210eC (hajoaa).

7 83219

Analyysi (%) yhdisteelle cl9H2iclFN3°31HC1·1/3 HjO,’ laskettu (saatu): C 52,30 .(52,05); H 5,24 (5,03); N 9,63 (9,45).

Tässä esimerkissä myös lähtöaine on uusi ja se syntetisoitiin seuraavalla menetelmällä.

Menetelmä 1 N-(3-kloori-4-fluörifenyyli)-asetamidi 3-kloori-4-fluorianililniin (100 g) lisättiin hitaasti etikka-happoanhydridiä (200 ml). Saatuaan seistä 30 min kaadettiin reaktioseos veteen (1 litra). Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin etanolin vesiliuoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (119,4 g), sp. 118-119°C.

Menetelmä 2 N-(3-kloori-4-fluori-6-nitrofenyyli)-asetamidi Liuokseen, jossa oli N-(3-kloori-4-fluörifenyyli)-asetamidia (55 g) väkevässä rikkihapossa (165 ml) lisättiin tipottain väkevää typpihappoa (tiheys 1,42, 154 ml) 5-10°C:ssa tunnin sisällä sekoittaen jää-suolähauteessä. Tunnin sekoituksen jälkeen samassa lämpötilassa kaadettiin reaktioseos jää-veteen. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin riittävästi vedellä ja uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (48,9 g) keltaisina neuloina, sp. 114-115°C.

Analyysi (%) yhdisteelle CgHgClFNjOj, laskettu (saatu): C 41,31 (41,48); H 2,60 (2,52); N 12,04 (12,13).

Menetelmä 3 3-kloori-4-fluori-6-nitroaniliini

Liuokseen, jossa oli N-(3-kloori-4-fluori-6-nitrofenyyli)-asetamidia (30 g) väkevöidyssä kloorivetyhapossa (50 ml) ja etanolissa (200 ml) refluksoltiin 2,5 h. Reaktioseokseen lisättiin jää-vettä (300 ml) ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (24,9 g) keltaisina neuloina, sp. 149,5-150°C.

a 83219

Analyysi (%) yhdisteelle CgH^ClUT^Oj, laskettu (saatu): C 37,82 (37,85); H 2,11 (2,03); N 14,70 (14,80).

Menetelmä 4 2,3-dikloori-4-fluori-6-nitroaniliini

Liuokseen, jossa oli 3-kloori-4-fluori-6-nitroaniliinia (14,3 g) etikkahapossa (150 ml) kuplitettiin kloorikaasulla 18-20°C:ssa 70 min. Reaktioseos kaadettiin jää-veteen (300 ml) ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (14,33 g) keltaisina neuloina, sp. 161°C.

Analyysi (%) yhdisteelle CgH^CljF^Oj» laskettu (saatu) : C 32,03 (32,17); H 1,34 (1,26); N 12,45 (12,65).

Menetelmä 5 2,3,4-trikloori-5-fluorinitrobentseeni

Seokseen, jossa oli vedetöntä kuparikloridia (13,58 g) ja tert-butyylinitriittiä (12,4 g) vedettömässä asetonitriilissä (100 ml), lisättiin annoksittain 2,3-dikloori-4-fluori-6-nitroaniliinia (18,05 g) 60-62°C:ssa 30 min aikana. 30 min sekoituksen jälkeen 60-65°C:ssa kaadettiin reaktioseos jäähdytettyyn 10 %:seen laimeaan kloorivetyhappoon (300 ml) ja uutettiin bentseenillä. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin laimealla kloorivetyhapolla ja vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Saatu jäännös puhdistettiin tislaamalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (17,26 g), kp. 137-142°C/27 mm Hg.

NMR (δ CDCl3:ssa), 7,65 (d, J=7,5 Hz).

Menetelmä 6 3-kloori-2,4,5-trifluorinitrobentseeni

Suspensioon, jossa oli kaliumfluoridia (64,9 g) vedettömässä dimetyylisulfoksidissa (230 ml) lisättiin 2,3,4-trikloori-5-fluorinitrobentseeniä (54,4 g) 140°C:ssa ja sekoitettiin samassa lämpötilassa 10 min. Reaktioseos kaadettiin jää-veteen (700 ml) ja uutettiin petrolieetterillä. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin vedellä, kaliumkarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla 9 83219 ja väkevöitiin. Saatu jäännös tislattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (9,7 g), kp. 95-108°C/30 mm Hg.

NMR (6 CDClj:ssa), 7,94 (ddd, J=6,7, 7,6, 9,0 Hz).

Menetelmä 7 3-kloori-2-syklopropyyliamino-4,5-difluorinitrobentseeni Liuokseen, jossa oli syklopropyyliamiinia (2,8 g) ja trietyy-liamiinia (5,1 g) vedettömässä tolueenissa (20 ml) lisättiin tipottain liuosta, jossa oli 3-kloori-2,4,5-trifluorinitro-bentseeniä (9,7 g) vedettömässä tolueenissa (30 ml) 3-5°C:ssa 40 min aikana sekoittaen. 3 tunnin sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa kaadettiin seos jää-veteen (150 ml) ja uutetiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin sitten. Saatu jäännös puhdistettiin piigeelikromatografiällä käyttäen n-heksaani-dikloorimetaania eluenttina, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (4,4 g) punaisena öljynä.

H

V NMR ( 6 CDCl3:ssa), 0,5-1,0 (4H, m, -<^T h ) , 3,0-3,2 (1H, m,

H

-i<J ), 7,19 (1H, s, NH), 7,85 (1H, ss, J=8,2, 9,9 Hz, 5-H).

: Menetelmä 8 .·.· N- (2-kloori-3,4-dif luori-6-nitrofenyyli) -N-syklopropyyliaset- amidi_ 3-kloori-2-syklopropyyliamino-4,5-difluorinitrobentseeniin (4,4 g) lisättiin etikkahappoanhydridiä (15 ml) yhtenä annoksena ja seosta sekoitettiin 30 min huoneen lämpötilassa ja sitten se kaadettiin jää-veteen (100 ml). Etikkahappoanhydri-diylimäärä hajotettiin kaliumkarbonaattijauheella ja sen jäl-— keen seoksen annettiin seistä yön yli 5°C:ssa.

Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja uudelleenkitey-tettiin etyyliasetaatti-n-heksaanista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (2,7 g), sp. 98-99°C.

Analyysi (%) yhdisteelle C^3HgClF2N203, laskettu (saatu): C 45,46 (45,56); H 3,12 (3,00); N 9,64 (9,69).

10 8321 9

Menetelmä 9 N-(2-kloori-3,4-difluorifenyyli) -M-syklopropyyliasetamidi Seosta, jossa oli N-(2-kloori-3,4-difluori-6-nitrofenyyli)-N-syklopropyyliasetamidia (2,7 g) ja 10 %:sta palladium-hiiltä (0,5 g) etanolissa (50 ml) hydrattiin 40 min 2-5°C:ssa ilmakehän paineessa jäähauteessa. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodate väkevoitiin. Sen jälkeen saatu kiteinen jäännös kuivattiin tyhjössä huoneen lämpötilassa 10 h. Jäännöksen liuosta vedettömässä dimetyyliformamidissa (15 ml) lisättiin tipottain liuokseen, jossa oli tert-butyylinitriit-tiä (1,72 g) vedettömässä dimetyyliformamidissa (10 ml) 50-52°C:ssa 13 min aikana. Reaktioseosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 5 min, kaadettiin sen jälkeen jää-veteen ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin vedellä, laimealla kloorivetyhapolla ja vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Saatu jäännös puhdistettiin piigeelikromatografiällä käyttäen n-heksaani-etyyli-aseraattia eluenttina ja uudelleenkiteytettiin petrolieette-ristä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,44 g), sp.

60,5-61,5°C.

Analyysi (%) yhdisteelle cnHioC^F2N0' laskettu (saatu) : C 53,78 (53,87); H 4,10 (4,02); N 5,70 (5,78).

Menetelmä 10 N-syklopropyyli-2-kloori-3,4-difluorianiliini Liuosta, jossa oli N-(2-kloori-3,4-difluorifenyyli)-N-syklo-propyyli-asetamidia (0,44 g) 20 %:sessa laimeassa kloorivety-hapossa (7 ml) kuumennettiin 80-100°C:ssa 6 h sekoittaen ja jäähdytettiin sitten. Reaktioseos kaadettiin jää-veteen, tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Eetterikerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin sitten. Saatu jäännös puhdistettiin piigeelikromatografiällä käyttäen pet-rolieetteriä eluenttina, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (100 mg) oranssisena öljynä.

Menetelmä 11

Etyyli-8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-bkso-3-klnoliinikarboksylaatti __

II

11 83219

Seosta, jossa oli N-syklopropyyli-2-kloori-3,4-difluorianlii-nia (100 mg) ja dietyylietoksimetyleenimalonaattia (100 mg) sekoitettiin 10,5 h 100-135°C:ssa poistaen syntynyttä etanolia typpikaasuvirralla ja jäähdytettiin sitten. Polyfosfori-happoa (1 g) sekoitettiin tähän ja seosta sekoitettiin 3 h 125-135°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos kaadettiin jää-veteen, uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin kaliumkarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin.sitten. Saatu jäännös puhdistettiin piigeeli-ohutkerroskromatogra-fiällä käyttäen eetteriä eluenttina, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (11 mg) värittöminä kiteinä, sp. 160-162,5°C.

NMR (6 CDCl3:ssa), 1,0-1,5 (4H, m, -<^jj 1/40 (3H' h J=7,0 Hz, -CH3), 4,1-4,4 (1H, m, ^ ), 4,38 (2H, q, J=7,0 Hz, -CH2-CH3)T 8,22 (1H, dd, J=8,8, 9,7 Hz, 5-H), 8,66 (1H, s~2-H) .

Menetelmä 12 2.3.4- trikloori-5-fluorianliini

Suspensioon, jossa oli rautajauhetta (54,6 g) vedessä (60 ml) lisättiin voimakkaasti sekoittaen 50-60°C:ssa hitaasti väkevöityä kloorivetyhappoa (6,7 ml). Kun etanolia (150 ml) oli lisätty 2,3,4-trikloori-5-fluorinitrobentseeniin (75,1 g) lisättiin annoksittain suspensioon 60-70°C:ssa tunnin ajan.

Tunnin sekoituksen jälkeen 80°C:ssa kuuma reaktioseos suodatettiin ja liukenematon aine pestiin peräkkäin kuumalla etanolilla (100 ml) ja bentseenillä (300 ml). Suodate ja pesu-liuokset yhdistettiin ja sekoitettiin jää-veteen. Saatu orgaaninen kerros otettiin talteen ja vesikerros uutettiin bentseenillä (200 ml). Orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, kuivat-tiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin sitten. Saatu jäännös uudelleenkiteytettiin n-heksaanista, jolloin saa-tiin otsikon yhdistettä (58,6 g) vaaleanruskeina neulasina, sp. 118-120°C.

*1

Menetelmä 13 2.3.4- trikloori-5-fluoribentsonitriili 12 83219

Suspensioon, jossa oli 2,3,4-trikloori-5-fluorianiliinia (43,8 g) väkevässä kloorivetyhapossa (300 ml) lisättiin voimakkaasti sekoittaen natriumnitriittiä (21,1 g) vedessä (50 ml) -2 - noin 0°C:ssa 20 min. 30 minuutin sekoituksen jälkeen seos kaadettiin jää-veteen (300 ml), jossa oli nat-riumtetrafluoriboraattia (67,2 g), voimakkaasti sekoittaen ja annettiin sen jälkeen seistä 30 min jäähauteessa. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin peräkkäin jäähdytetyllä vedellä ja eetterillä. Tätä lievästi keltaista sakkaa lisättiin annoksittain 30 min aikana liuokseen, jossa oli kuparisyanidia (36,5 g), kaliumsyanidia (53,0 g) ja natrium-karbonaattia (11,1 g) vedessä (300 ml) voimakkaasti sekoittaen huoneen lämpötilassa. 30 minuutin sekoituksen jälkeen bentsee-niä (300 ml) lisättiin suspensioon ja sen jälkeen seosta sekoitettiin 15 min. Liukenematon aines otettiin talteen suodattamalla ja pestiin bentseenillä (150 ml). Suodate ja pesuliuok-set yhdistettiin ja pestiin peräkkäin kaliumsyanidin 20 %:sella vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla ja väkevöitiin sitten. Saatu jäännös uudelleenkitey-tettiin n-heksaanista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (27 g) vaaleanruskeina neulasina, sp. 97-99°C.

Menetelmä 14 3-kloori-2,4,5-trifluoribentsonitrlili

Liuokseen, jossa oli kaliumfluoridia (31,7 g) dimetyylisulfoksidissa (100 ml) lisättiin sekoittaen 130°C:ssa 2,3,4-tri-kloori-5-fluoribentsonitriiliä (15 g) ja sen jälkeen seosta sekoitettiin 1,5 h 140°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen reaktio-seos kaadettiin jääveteen (300 ml) ja uutettiin dikloorimetaa-nilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (11,9 g) vaaleanruskeana öljynä.

Menetelmä 15 3-kloori-2,4,5-trifluoribentsämldi

Liuokseen, jossa oli 3-kloori-2,4,5-trifluoribentsonitriiliä (11,9 g) 30 %:sessa bromivety-etikkahapossa (150 ml) refluk-soitiin 80 min, kaadettiin jää-veteen (350 ml) ja uutettiin eetterillä. Eetterikerros pestiin peräkkäin lN-kaliumhydroksi-

II

13 83219 diliuoksella ja vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja väkevoitiin. Jäännös puhdistettiin piigeelikromato-grafiällä eluoiden n-heksaani-etyyliasetaatilla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (3,97 g) , sp. 110-113,5°C.

Menetelmä 16 3-kloori-2,4,5-trifluoribentsoehappo

Seosta, jossa oli 3-kloori-2,4,5-trifluoribentsamidia (3,97 g) ja 18N-rikkihappoa (20 ml) sekoitettiin 125-135°C:ssa 9 h ja kaadettiin sitten jää-veteen (100 ml). Seistyään yön yli saatu sakka otettiin talteen suodattamalla. Emäliuos uutettiin eetterillä ja eetterikerros kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla, väkevöitiin sitten ja sekoitettiin sakkaan. Yllä olevan sakan ja jäännöksen liuosta dikloorimetaanissa (150 ml) suodatettiin celite-tyynyn läpi ja suodate väkevöitiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (2,38 g), sp. 115-116,5°C.

Analyysi (%) yhdisteelle C^I^ClF^C^, laskettu (saatu): C 39,93 (40,18); H 0,96 (0,80).

Menetelmä 17 3-kloori-2,4,5-trifluoribentsoyylikloridi

Liuosta, jossa oli 3-kloori-2,4,5-trifluoribentsoehappoa (2,38 g) tionyylikloridissa (10 ml) refluksoitiin 2,5 h ja väkevöitiin sitten. Saatu jäännös puhdistettiin tislaamalla typpiatmosfää-rissä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,99 g) , kp.

88°C/19 mm Hg.

Menetelmä 18

Dietyyli-3-kloori-2,4,5-trifluoribentsoyylimalinaatti Magnesiumlastuja (0,22 g) ja hiilitetrakloridia (0,1 ml) lisättiin absoluuttiseen etanoliin (1,5 ml). Sekoitettuun suspensioon lisättiin tipottain liuosta, jossa oli dietyylimalonaattia (1,4 g) ja absoluuttista etanolia (2 ml) tolueenissa (6 ml) 28 minuutin aikana 47-60°C:ssa"* Seosta sekoitettiin 80 min ja jäähdytettiin sitten asetoni-hiilihappojäähäuteessa. Liuosta, jossa oli 3-kloori-2,4,5-trifluorimentsoyylikloridia (1,99 g) vedettömässä tolueenissa (2 ml) lisättiin tipottain saatuun liuokseen -12 - noin -8°C:ssa 13 min aikana. Seosta sekoitettiin K 83219 2 h -10 - noin -5°C:ssa ja annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen sekoitettiin jää-veteen (6 ml), jossa oli väkevää rikkihappoa (0,4 ml). Saatu orgaaninen kerros otettiin talteen ja vesikerros uutettiin tolueenilla. Yhdistetty orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin sen jälkeen, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (3,05 g) vaaleankeltaisena öljynä.

Menetelmä 19

Etyyli-3-kloori-2,4,5-trifluoribentsoyyliasetaatti Emlsioon, jossa oli dietyyli-3-kloori-2,4,5-trifluoribentso-yylimalonaattia (3,05 g) vedessä (4 ml) lisättiin tolueeni-sulfonihappoa (4 mg) ja refluksoitiin 4 h voimakkaasti sekoittaen. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos uutettiin dikloorime-taanilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös uudelleen-kiteytettiin eetteri-n-heksaanista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,22 g), sp. 80-83°C.

Analyysi (%) yhdisteelle C^HgClF-^O^* laskettu (saatu): C 47,08 (46,96); H 2,87 (2,77).

Menetelmä 20

Etyyli-2-(3-kloori-2,4,5-trifluoribentsoyyli)-3-etoksiakrylaatti Seosta, jossa oli etyyyli-3-kloori-2,4,5-trifluoribentsoyyli-asetaattia (1,22 g), etyyliortoformiaattia (0,97 g) ja etikka-happoanhydridiä (1,12 g) sekoitettiin 118-143°C:ssa 3 h ja väkevöitiin sen jälkeen, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,4 g) keltaisena öljynä.

Menetelmä 21

Etyyli-2-(3-kloori-2,4,5-trifluoribentsoyyli)-3-syklopropyyli- aminoakrylaatti_

Liuokseen, jossa oli etyyli-2-(3-kloori-2,4,5-trifluoribentsoyyli) -3-etoksiakrylaattia (1,4 g) absoluuttisessa etanolissa (3 ml) lisättiin liuosta, jossa oli syklopropyyliamiinia (0,26 g) absoluuttisessa etanolissa (2 ml) 5-10°C:ssa 15 min aikana. Seoksen annettiin seistä 5°C:ssa 1,5 h ja sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla. Suodate väkevöitiin, sekoitettiin sakan 15 83219 kanssa ja uudelleenkiteytettiin sen jälkeen petrolieetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,09 g), sp. 84-85,5°C.

Analyysi (%) yhdisteelle ci5Hi3ClF3N03, laskettu (saatu): C 51,81 (51,76); H 3,77 (3,74); N 4,03 (4,03).

Menetelmä 22

Etyyli-8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4- okso-3-kinoliinikarboksylaatti_

Liuokseen, jossa oli etyyli-2-(3-kloori-2,4,5-trifluoribentso-yyli)-3-syklopropyyliaminoakrylaattia (1,09 g) vedettömässä dimetyyliformamidissa (5 ml) lisättiin natriumfluoridia (0,21 g). Seosta sekoitettiin 130-156°C:ssa 3,5 h ja kaadettiin sen jälkeen jää-veteen (50 ml) ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,96 g), sp. 158-159°C.

Analyysi (%) yhdisteelle ci5H32C^F2N02' laskettu (saatu): C 54,98 (54,96); H 3,69 (3,57); N 4,27 (4,25).

: Menetelmä 23 ·· 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3- kinoliinikarboksyylihappo_

Seosta, jossa oli etyyli-8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-difluori- l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksylaattia (0,24 g), etikka-happoa (2 ml), vettä (1,5 ml) ja väkevää rikkihappoa (0,25 ml) refluksoitiin tunnin ajan ja kaadettiin sen jälkeen jää-veteen. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin peräkkäin vedellä ja eetterillä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,17 g), sp. 194-195°C.

1*; Analyysi (%) yhdisteelle C^^HgClF^O^, laskettu (saatu): : . C 52,11 (52,00); H 2,69 (2,53); N 4,67 (4,64).

Esimerkki 5 8-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(3-etyyliami-nometyyli-l-pyrrolidinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo Seosta, jossa oli 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (0,4 g), 3-etyyli- 16 8321? aminometyylipyrrolidiinia (0,19 g) ja DBU:ta (0,2 g) asetonit-riilissä (4 ml) kuumennettiin refluksoiden 2 h ja annettiin sen jälkeen seistä yön yli, jona aikana kiteitä erottui. Ki-denmäinen otsikon yhdiste suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin kloroformi-metanolista, jolloin saatiin värittömiä prismoja (0,39 g), sp. 250-252°C, (hajoaa).

Analyysi (%) yhdisteelle C2oH23C^FN3°3 *^2 I^O, laskettu (saatu) : C 57,62 (57,48); H 5,80 (5,52); N 10,08 (10,07).

Esimerkki 6 8-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(3-aminometyy-li-l-pyrrolidinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo- hydrokloridi_

Seosta, jossa oli 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (0,35 g), 3-amino-metyylipyrrolidiinia (0,13 g)*ja DBU:ta (0,19 g) asetonitrii-lissä (4 ml) refluksoitiin 2 h ja annettiin sen jälkeen seistä yön yli. Erottunut kiintoaine otettiin talteen suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin kloroformi-metanoli-n-heksaanista, jolloin saatiin kiteinen tuote, joka puhdistettiin edelleen piigeeli-kolonnikromatografiällä käyttäen kloroformi-metanoli-väkevöityä ammoniakin vesiliuosta (20:6:1) eluenttina otsikon yhdisteen saamiseksi vapaassa muodossa (188 mg). Yhdiste liuotettiin metanoliseokseen ja väkevöitiin kuiviin. Jännös uudelleenkiteytettiin peräkkäin etanoli-asetonitriilistä ja etanolista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (14 mg) vaaleankeltaisina prismoina, sp. 238-247°C (hajoaa).

Analyysi (%) yhdisteelle C^gH^gClFN303·Ηο1, laskettu (saatu): C 51,94 (51,63); H 4,84 (5,01); N 10,09 (9,85)..

Esimerkki .7 7- (3-aminometyyli-l-pyrrolidinyyli)-8-bromi-l-syklopropyyli-6- fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo_

Seosta, jossa oli 8-bromi-l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (200 mg) , 3-amino-metyylipyrrolidiinia (6- mg) ja DBU (90 mg) asetonitriilissä (3 ml) sekoitettiin tunnin refluksoiden ja sen jälkeen vielä 4 h huoneen lämpötilassa. Erottuneet kiteet otettiin talteen li 17 83219 ja uudelleenkiteytettiin dikloorimetaanista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (40 mg) vaaleankeltaisina prismoina, sp. 222-230°C (hajoaa).

Analyysi (%) yhdisteelle C^gH^gBrFNgOg «I^O, laskettu (saatu): C 48,80 (48,80); H 4,79 (4,74); N 9,50 (9,45).

Tässä esimerkissä myös lähtöaine on uusi ja se syntetisoitiin seuraavalla menetelmällä.

Menetelmä 24 2- bromi-3-kloori-4-fluori-6-nitroaniliini Liuokseen, jossa oli 3-kloori-4-fluori-6-nitroaniliinia (200,3 g) etikkahapossa (1,5 litraa) lisättiin bromia (399 g) 80 minuutin aikana 50°C:ssa sekoittaen ja sekoitettiin vielä 2 h. Reaktioseos kaadettiin jää-veteen (3 litraa) ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja lisättiin seokseen, jossa oli väkevää kloorivetyhappoa (300 ml) ja etanolia (1,2 litraa). Seosta refluksoitiin 8,5 h. Jäähdytyksen jälkeen sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatu otsikon yhdiste painoi 235,6 g keltaisina neuloina, sp. 146-147°C.

Menetelmä 25 3- bromi-2,4-dikloori-5-fluorinitrobentseeni

Seokseen, jossa oli vedetöntä kuparikloridia (147 g) ja 2-bromi-3-kloori-4-fluori-6-nitroaniliinia (235,6 g) vedettömässä asetonitriilissä (1,5 litraa) lisättiin tert-butyyli-nitriittiä (135,2 g) 60°C:ssa 70 minuutin aikana. Reaktioseos kaadettiin jäillä jäähdytettyyn laimeaan kloorivetyhappoon (1,5 litraa) ja uutettiin bentseenillä. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin jäillä jäähdytetyllä laimealla kloorivetyha-polla ja vedellä, joka oli kyllästetty natriumkloridillä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Saatu jäännös puhdistettiin tislaamalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (218,8 g), kp. 78-117°C/2 mm Hg. öljy kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin keltaisia prismoja, sp. 65,5-67,5°C.

18 83219

Menetelmä 26 3-bromi-2,4-dikloori-5-fluorianiliini

Suspensioon, jossa oli räutajäuhetta (135,4 g) vedessä (140 ml) lisättiin voimakkaasti sekoittaen 50-60°C:ssa hitaasti väkevää kloorivetyhappoa (18 ml). Kun etanolia (350 ml) oli sekoitettu lisättiin 3-bromi-2,4-dikloori-5-fluorinitrobentseeniä (218,8 g) annoksittain suspensioon 52-76°C:ssa tunnin aikana.

75 minuutin sekoituksen jälkeen samassa lämpötilassa kuuma reaktioseos suodatettiin bentseenilisäyksen (500 ml) jälkeen ja liukenematon aine pestiin peräkkäin kuumalla etanolilla (100 ml) ja bentseenillä (200 ml). Suodate ja pesuliuokset yhdistettiin. Orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, joka oli kyllästetty natriumkloridilla, kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla ja väkevöitiin sitten. Saatu jäännös uudelleen-kiteytettiin etanoli-vedestä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (141,6 g) vaaleanruskeina neuloina, sp. 126-129,5°C.

Menetelmä 27 3-bromi-2,4-dikloori-5-fluoribentsonitriili Suspensioon, jossa oli 3-bromi-2,4-dikloori-5-fluorianilii-nia (141,6 g) väkevässä kloorivetyhapossa (900 ml) lisättiin voimakkaasti sekoittaen natriumnitriittiä (56,6 g) vedessä (120 ml) -2 - noin 0°C:ssa 40 min. 30 minuutin sekoituksen jälkeen seos kaadettiin jää-veteen (700 ml), jossa oli nat-riumtetrafluoriboraattia (180 g), sekoitettiin voimakkaasti 20 min ja annettiin sitten seistä 15 min jäähauteessa. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin jäähdytetyllä vedellä. Näin saatu kostea raaka tetrafluoriboraatti painoi 270,8 g. Boraatti lisättiin annoksittain 45 min aikana liuokseen, jossa oli kuprosyanidia (98 g), kaliumsyanidia (142,4 g) ja natriumkarbonaattia (29 g) vedessä (800 ml) voimakkaasti sekoittaen 9-10°C:ssa. Sitten seosta sekoitettiin 2 h huoneen lämpötilassa, bentseeniä (700 ml) ja kaliumsyanidia (71 g) lisättiin suspensioon ja sitten seosta sekoitettiin 30 min. Liukenematon aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin bentseenillä (300 ml x 2). Suodate ja pesuliuokset yhdistettiin ja pestiin viisi kertaa vedellä, joka oli kyllästetty natriumklorodilla, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla

(I

19 83219 ja väkevöitiin sitten. Saatu jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (75,5 g) punaruskeina prismoina, sp. 110,5-112,5°C.

Menetelmä 28 3-bromi-2,4,5-trifluoribentsonitriili

Liuokseen, jossa oli kaliumfluoridia (123 g) dimetyylisulf-oksisidissa (400 ml) lisättiin sekoittaen 133°C:ssa 3-bromi-2,4-dikloori-5-fluoribentsonitriiliä (68,4 g) ja sitten seosta sekoitettiin 5 h 20 minuutissa 130°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos kaadettiin jää-veteen (1 litra) ja uutettiin bentseenillä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä kyllästettynä natriumkloridilla, kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla ja tislattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (15,7 g) värittömänä öljynä, kp. 82,5°C/13 mm Hg -80,0°C/1 mm Hg.

Menetelmä 29 3-bromi-2,4,5-trifluoribentsoehappo

Seosta, jossa oli 3-bromi-2,4,5-trifluoribentsonitriiliä (13,9 g) väkevässä rikkihapossa (8 ml) kuumennettiin 20 min : öljyhauteessa (100°C) ja kaadettiin jää-veteen (350 ml) .

Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä. Suodate ja pesuliuokset uutettiin kolme kertaa dikloorimetaa-..'l nilla. Dikloorimetaanikerros pestiin vedellä kyllästettynä : natriumkloridilla, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin jäännöksen aikaansaamiseksi. Aikaisemmin saadun sakan ja jäännöksen yhdistetty seos puhdistettiin piigeeli-kromatografiällä eluoiden dikloorimetaanilla -> dikloorimetaa-nirmetanolilla (10:1), jolloin saatiin 3-bromi-2,4,5-tri-fluoribentsamidia (8,7 g).

*[ Seosta, jossa oli 3-bromi-2,4,5-trif luoribentsamidia (8,7 g) ja — 18N-r.ikkihappoa (50 ml) sekoitettiin 100°C:ssa 4 h ja kaa- dettiin sen jälkeen jää-veteen (200 ml). Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja uudelleenkiteytttiin dikloorimetaani-heksaanista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (6,9 g), ”” sp. 125-127°C.

20 83219

Menetelmä 30 3-bromi-2,4,5-trifluoribentsoyyliklorldi

Liuosta, jossa oli 3-bromi-2,4,5-trifluoribentsoehappoa (2,5 g) tionyylikloridissa (10 ml) refluksoitiin 2,5 h ja väkevöitiin sitten. Saatu jäännös puhdistettiin tislaamalla Widmer-jako-tislauskolonnin läpi, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (2,3 g), kp. 98-102°C/18 mm Hg.

Menetelmä 31

Dietyyli - 3-bromi-2,4,5-trifluoribentsoyylimalonaatti Magnesiumlastuja (0,22 g) ja hiilitetrakloridia (0,1 ml) lisättiin absoluuttiseen etanoliin (1,5 ml). Sekoitettuun suspensioon lisättiin annoksittain liuosta, jossa oli dietyylimalo-naattia (1,4 g) ja absoluuttista etanolia (2 ml) tolueenissa (6 ml) 25 minuutin aikana 50-60°C:ssa. Seosta sekoitettiin 40 min ja jäähdytettiin sitten. Liuosta, jossa oli 3-bromi-2,4,5-trifluoribentsoyylikloridia (2,27 g) vedettömässä tolueenissa (3 ml) lisättiin tipottain liuokseen -8 - noin -4,5°C:ssa 28 min aikana. Seosta sekoitettiin 2 h ja sitten se sekoitettiin jäillä jäähdytettyyn laimeaan rikkihappoon. Saatu orgaaninen kerros otettiin talteen ja vesikerros uutettiin tolueenilla (6 ml x 4). Yhdistetty orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin sitten otsikon yhdisteeksi (3,25 g) vaaleankeltaisena öljynä.

Menetelmä 32

Etyyli-3-bromi-2,4,5-trifluoribentsoyyliasetaatti Emulsioon, jossa oli dietyyli-3-bromi-2,4,5-trifluoribentso-yylimalonaattia (3,25 g) vedessä (4 ml) lisättiin p-tolueeni-sulfonihappoa (4 mg) ja refluksoitiin 3 h voimakkaasti sekoittaen. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos uutettiin dikloorimetaa-nilla (8 ml x 4). Orgaaninen kerros pestiin vedellä kyllästettynä natriumkloridilla, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös uudelleenkiteytettiin dikloori-metaani-heksaanista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,51 g), sp. 85-88°C.

Menetelmä 33

Etyyli-2-(3-bromi-2,4,5-trifluoribentsoyyli)-3-etoksiakrylaatti 21 83219

Seosta, jossa oli etyyli-3-bromi-2,4,5-trifluoribentsoyyli-asetaattia (1,5 g), etyyliortoformiaattia (1,0 g) ja etikkahap-poanhydridiä (1,2 g) sekoitettiin 130°C:ssa 4,5 h ja väkevöi-tiin sitten otsikon yhdisteeksi (1,75 g) keltaisena öljynä.

Menetelmä 34

Etyyli-2-(3-bromi-2,4,5-trifluoribentsoyyli)-3-syklopropyyli- ami noakr y laatii____

Liuokseen, jossa oli 2-(3-bromi-2,4,5-trifluoribentsoyyli)-3-etoksiakrylaattia (1,75 g) absoluuttisessa etanolissa (5 ml) lisättiin liuosta, jossa oli syklopropyyliamiinia (0,32 g) absoluuttisessa etanolissa (2 ml) jäillä jäähdyttäen 30 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin 5-20°C:ssa 2,5 h ja väkevöitiin. Jäännös uudelleenkiteytettiin petrolieetteristä otsikon yhdisteeksi (1,36 g), sp. 74-76°C.

Menetelmä 35

Etyyli-8-bromi-l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4- okso-3-kinoliinikarboksylaatti______

Liuokseen, jossa oli etyyli-2-(3-bromi-2,4,5-trifluoribentsoyyli) -3-syklopropyyliaminoakrylaattia (1,35 g) vedettömässä • * dimetyyliformamidissa (5 ml) lisättiin natriumfluoridia (0,23 g). Seosta sekoitettiin 97-108°C:ssa 7,5 h ja kaadettiin sen jälkeen jää-veteen (50 ml) ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja uudelleeenkiteytettiin di-kloorimetaani-n-heksaanista otsikon yhdisteeksi (1,05 g), sp. 168°C värittöminä prismoina.

Menetelmä 36 8-bromi-l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3- kinoliinikarboksyylihappo_ . . Seosta, jossa oli etyyli - 8-bromi-l-syklopropyyli-6,7-difluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksylaattia (1,0 g), etikka-happoa (4 ml), vettä (3 ml) ja väkevää rikkihappoa (0,5 ml) ; kuumennettiin öljyhauteessa (90-100°C) tunnin ajan sekoittaen, sitten tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja kaadettiin jää-veteen (20 ml). Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,82 g) , sp. 224-225,5°C.

83219 22

Esimerkki 8 8-bromi-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(3-metyyliamino-metyyli-l-pyrrolidinyylij-4-okso-3-kinoliinikarboksvylihappo Seosta, jossa oli 8-bromi-l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (200 mg), 3-metyyli-aminoetyylipyrrolidiinia (90 mg) ja DBU:ta (100 mg) asetonit-riilissä (3 ml) sekoitettiin tunnin ajan re£luksoiden ja sitten vielä 3 h huoneen lämpötilassa. Erottuneet kiteet otettiin talteen ja uudelleenkiteytettiin kloroformi-metanoli-ammoniakista otsikon yhdisteeksi (160 mg) vaaleankeltaisina prismoina, sp.

242,5-246°C (hajoaa).

Analyysi (%) yhdisteelle ci9H2iBrFN3°3' laskettu (saatu): C 52,07 (52,28); H 4,83 (4,85); N 9,59 (9,61).

Esimerkki 9 8-bromi-l-syklopropyyli-7-(3-etyyliaminometyyli-l-pyrrolidi-nyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo Seosta, jossa oli 8-bromi-l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (280 mg), 3-etyyli-aminometyylipyrrolidiinia (90 g) ja DBU:ta (90 mg) asetonit-riilissä (3 ml) sekoitettiin tunnin ajan refluksoiden ja sitten vielä 3 h huoneen lämpötilassa. Erottuneet kiteet otettiin talteen ja uudelleenkiteytettiin kloroformi-metanoli-ammoniakista otsikon yhdisteeksi (150 mg) värittöminä prismoina, sp. 258-• 260°C (hajoaa).

Analyysi (%) yhdisteelle C2oH23BrFN3°3' laskettu (saatu): C 53,11 (53,54); H 5,12 (5,11); N 9,29 (9,43).

Esimerkki 10

Etyyli-8-kloori-l-syklopropyyli-7-(3-etyyliaminometyyli-l-pyrrolidinyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarb- oksylaatti_

Seosta, jossa oli etyyli-8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-difluo-’ ri-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksylaattia (500 mg), asetonitriiliä (5 ml), 3-etyyliaminometyylipyrrolidiinia (296 mg) ja DBU:ta (233 mg) refluksoitiin 5 h ja väkevöitiin sitten jäännökseksi, johon lisättiin jää-vettä (20 ml). Seosta uutettiin kloroformilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin

II

23 83219 vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin otsikon yhdisteeksi (800 mg) ruskean öljyn muodossa.

Infrapuna (c,-1): 3010, 1720, 1610, 1450, 1315.

NMR (<5 CDCl3:ssa): 0,9-1,3 (4H, m, -<^Th ) , 1,2 (3H, t, -N- H \__/CH2” CH2CH3) , 1,39 (3H, t, -0-CH2CH3) , 1,5-1,9 (1H, m, h J ), lv_sCH.2~ /CU - 2,0-2,2 (1H, m, ), 2,2-2,55 (1H, m, H 2) , 2,68 .—x:h2nch2- _ 1 (4H/ m' — — Ϊ r 3,3-3,7 (4H, m, )f 4'17 (1H'

I I

Vl ), 4,37 (2H, q, -CH2CH3) , 7,93 (1H, d,' J=13,6 Hz, 5-H) , 8,60 (1H, s, 2-H).

Esimerkki 11 8-kloori-l-syklopropyyli-7-(3-etyyliaminometyyli-1-pyrrolidinyy-li)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo Seosta, jossa oli etyyli-8-kloori-l-syklopropyyli-7-(3-etyyli-aminometyyli-l-pyrrolidinyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-• kinoliinikarboksylaattia (800 mg) ja IN natriumhydroksidia (8 ml) refluksoitiin 1 1/3 h ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin piigeelikolonnikromatografiällä (CHCl3:MeOH = 4:1) keltaiseksi kiteiseksi jauheeksi. Jauhe suspendoitiin asetonitriiliin, 1"! otettiin sitten talteen suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin "V kloroformi-metanolista otsikon yhdisteeksi (130 mg) keltaisina ** · prismoina, sp. 248-251°C (hajoaa).

Analyysi (%) yhdisteelle C3qH23C1FN303*1/4 H20. Laskettu (saatu): C 58,25 (58,46); H 5,74 (5,65); N 10,19 (10,26).

Esimerkki 12 '·[ 8-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(3-dimetyyli- — aminometyyli-l-pyrrolidinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli- ·:*·· happo_ .* ‘ Seosta, jossa oli 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-di- hydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (500 mg) , 3-dimetyyli-aminometyylipyrrolidiinia (330 mg), DBU:ta (250 mg) ja asetonit-riiliä (5 ml) refluksoitiin tunnin ajan sekoittaen, annettiin sitten seistä yön yli ja väkevöitiin. Saatuun jäännökseen *»a· ».· f, ". ! “I ;-- 24 8321 9 lisättiin metanolia ja seos suodatettiin kiteisen tuotteen ottamiseksi talteen, joka uudelleenkiteytettiin kloroformi-metanolista otsikon yhdisteeksi (430 mg) keltaisina prismoina, sp. 175-176'C.

Analyysi (%) yhdisteelle C2oH23c^FN3®3' laskettu (saatu): C 58,90 (59,02); H 5,68 (5,70); N 10,30 (10,19).

Farmakologiset kokeet ja koetulokset

Seuraavassa selostettujen kokeiden tulokset on esitetty taulukoissa 1-6, joissa on käytetty seuraavia lyhenteitä yhdisteistä, jotka eivät kuulu patenttivaatimusten suoja-piiriin:

Yhd. 1 = 7-(3-aminometyyli-l-pyrrolidinyyli)-l- syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4- okso-3-kinoliinikarboksyylihappohydroklori- di

Yhd. 2 = l-syklopropyyli-7-(3-etyyliaminometyyli- 1-pyrrolidinyyli)-6,8-difluori-l,4-dihydro- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappohydroklo-ridi

Yhd. 3 = 7-(3-aminometyyli-l-pyrrolidinyyli)-l- syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo

Yhd. 4 = l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro- 7-(3-metyyliaminometyyli-l-pyrrolidinyyli)- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappohydroklo-ridi

Yhd. 5 l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro- 4-okso-7-(3-n-propyyliaminometyyli-l-pyrro-lidinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappohyd-rokloridi 25 8 3 2 1 9

Yhd. 6 * l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro- 7-(3-isopropyy1iaminometyy1i-1-pyrrol1-dinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-pokloridi

Yhd. 7 * l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro- 7-(3-dimetyyliaminometyyli-1-pyrrolidinyy-1±)-4-okso-3-klnoliinlkarboksyylihappo

Vert. 1 * l-etyyli-7-(3-etyyliaminometyyli-l-pyrroli- dinyyli)-6,8-difluorl-l, 4-dihydro-4-okso- 3-kinol±inikarboksyylihappo; FI-patenttihakemus 833151, esimerkki 11 CFLX = Siprofloksasiini NFLX = Norfloksasiini

Koe 1

Bakteerlenvastainen vaikutus in vitro

Bakteerienvastaista vaikutusta in vitro gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereja vastaan on tutkittu.

Pienin ehkäisevä pitoisuus (MIC) määritettiin Japan Society of Chemotherapy'n suositteleman menetelmän mukaisesti.

Testin tulos on esitetty taulukoissa 1 ja 2.

Näissä kokeissa esimerkeissä 4-12 selostetuilla 8-kloori-tai 8-bromiyhdisteillä on bakteerienvastaisia ominaisuuk-. . siä, jotka ovat jopa selvemmät kuin niiden 8-vety- tai 8-fluorihomologeilla, kuten taulukoissa 1 ja 2 ilmenee, aerobisia gram-positiivisia bakteereja ja anaerobisia bakteereja vastaan.

26 8 3 2 1 9

CN

• m Ε<Νθοθίησ><τ\σισ\ιηΐπιηιηοσ\<Γιθοο

•HOrHiHrHOrOnnroooOOfMfOnrHi—((N

Wooooooooooooooooooo • tnmommooocnininininocnoooo

fe OOfNOOi-ICMr-tflOOOO!—lm<N(—Ir-ICN

>H wooooooooooooooooooo 6 Η

N

O’ 3 •V. m m ιλ m in cn in in m • CNinincNCNininininiHcNiNCNinoinminin

CJ 'ΌΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟι—(OOOO

£ wooooooooooooooooooo n)

-P

c (0 m cn cn in m m m m m m

Zj *>-ioj<NCNinoooofNCNcN<Ninooinino

IS ^OOOOOrHCN^CNOOOOOMMOOrH

^ Wooooooooooooooooooo c <o

-P

01 ·-* m m m m m cNinininintninininrNCNcNrNinooinmin

^OOOOOOOOOOOOOOrH^OOO

p W°ooooooooo°o0000oo o

•H

> E (0 β ,¾ . . . . . . . . ........Ill

• -H U

oi 3

-P

3

•H

(0 ^ m c ^

I S

Ή Λ Λ f*««· VQ ^ Ιβ'Η CU rt CO N ^ ^ 2 *f β _ E I <n o <n cn u oi "v. cn σι -h cn i r^-ιο ϋ <0 <0 Ή O *n m io q q s- > 3 (M CN rt 01 l~3 iH QMH^; C ^ Pioq) m hmm <U O MOI 0) ID C CN 1-3 H m tl w y 3 E-i 00 ai (N m X o-v «J-hujco g Λ ω >- di w m n h h o\ -d <o -h -h o

. φ ^ *-· Q O ID 00 x ID H en -H U TJ e «N

p 0 01 3 o M >, Q VO CO C (0 C O CN

^ Ή Ή (0 Γ" H Q, Q H -H m 01QHJO3EI 3 ~ Ή JZ CD MHQi—ΙΟΓ'-ΉΗ Oli—I <U 3rH

® Μ -^ W M ΜΟΉΟΡΗΡϋΡφ

•H -P 3 *H D *H 01 0) H U I— m O i« e <D

E ΛϋΕΜΌ3ΐηΐο υ n· o» oi g μ CU«1 rH 01 3OWH-WO<U-H01(0U »H *H φ μ -H _L ·* 01O EOCC-H-HE-i|J3rHnj4J<U(0r; M e 0i2WM0<u0Hx;<2>-niM0+JH0 O & Ϊ 5 ^ ί! ϋ SI ? S ^ ϋ Λ rH «J U rH ε ^ θ’ 3rH<uaJOoO3O-H-H-H01(0QJXl(0<ua S il ^WPJj-H+J^iOQlprHrHSPCO^-Ha) 3 O <^Λ33ΛΟ<Λ3<β01ΟΟ<ϋ·Η<0μθ013

>H -H CL <0 <0 Φ φ CUM-t^OO-PEO’CUP^CL

3 o *1 u o μ -p -p φ rt Ό-Ρ···^···οι·.μ.θ3·Ηι-ι· E-· tncncncncncncncncnwwuoicusiwuiics&s 27 8321 9

CM

öOinciCiinvomrocovo o in .3 fMoromcMiDrHi-ir'Ln m cm cm m in *·«··>«·

W oooovoiHrnnor-iininincMOvocM

IN <N CM rl rH

• οιηοσιηοοοοΓΟοονοιηιη m § <Νθ(ΝΠί—(r^mcMCMin rH m

en ' " - - > - *· * I

w OOOOrOOOMOrHlCvOfNinmCN

H CM rH

10 rH

3 E m in C \ in cm m o oo σι oo in oo oocovo oo «0 CT’ooorHt^ ro r— ο Γ" r^r^m r~

Ää 3¾ I ****- I •'--I - I

ή ooooo oooo o o rH o Ό —·

M

(0 CJ

Ό H

g * CM

<0 in 3 · mcMoovocoioc-iinovocooovoocooo 'g ooHrHinr'intHOtHinr'r^inmr^r'

' OOOOrHOfHrnOOtHOOrHOOO

u 3

•H

> ,_ in inniinoaiijimcoodiooiioffloifflio . C · ooocMr^romr^rHmr^nmr^nr^un

. § OOOOOOOOOOOOOOOOrH

... ·- 3 3 ε 3 <0 ·* U IIIIIIIIIIIIII+ + +

• -H (J

(0 ;*: > :.: : c . . <u

::: C

- - -H

(0 -p cn © m £ ^ C Ή VO Ή

© 00 Γ" rH CM

•H H· On 00 O rH

w —* o cm o in ©rHiOQcO Qoo 00 <

©E H rH rH HOO iH

3^ Q Hio I H rr r·

-¾ 2 H > o >H

©3 hctiioq σι in rH S t< u)

(Ο Ή IOOH Ifl 00 O 3 O U C

..... O in Cl -Η Η in VO rH 4-1 εω © ή H r^OfMCMiOiotn 3tr

-H· OQ-HininCrHHJ-i-HH -H C

' (Oio -H H rH e -H H H H 3 -H

0 O HHOQJ ÖiOO-Hm-rH in m h . ‘ ' ·* 1-1 Ή OO23&4HCOCT00 00>iH ω --· 3 iH-rioinu^HHioiuioincM 3 i © -pojjhiu o iflviinm qj h — -Π -H 3 3<υυιη<υιΟπ3ΜΉΐι-ιοοΜ£ϋι :: ~ ε <D e -u M e intniu 3 m

tH w ocioojinoo-uinminin-riE rH

1 Ή ©«©εϋ«33ϋΐϋ(1)·Η·ΗΜ3ε·Η

^ C Ή WC-H-H(0Ct3rHrHd)-H3O

o © rH ro(om©ooiU'j3a).H-H-H4J'a«-H

χ σ> ©•-<·^·Ηθε33ΟΕΠ00'0ηθ·ΗθιΗ

S 3 GrHG3>H031-i-tJ-H3(tJ(e©3£»H

3 o oaj-Hiofl-aajiuiurHiunMja-yia-H

2 rH -H Η H Φ -HOO WO

rO ί0^0)0)·«··θΗ(ΰ··3Η·.

28 8 3 2 1 9 ττ mm cn cm m m m mmmmm • rHHCNCN<Nmmmm<N(N<N<N<Nommmm

•3 OOOOOOOOOOOOOOOOOOO

W OOOOOOOOOOOOOOOOOOO

vo m cNmmmmooCTiCTvmmmmoCTvoiooo

* OOOOOCNOJmrOOOOOiHrOCOi-li-ICM OOOOOOOOOOOOOOOOOOO

m 1 lo mmm *2 fHmmmomcnCTicrimoocNCNCNommo E · oooor-immmmoi—(ojooocnoocm

- " ' ' ‘ ' - ‘ " ........ V

O' OOOOOOOOOOOOOOOOOOO

"ie P — e « o „ X m moooooooomoooCT»coooocr» 2 *·. · ocMncNr—icNCNcnmOi—ir-i^Hnr'rofMrHm y <2 ' ' ^ ^ - - - - - - - . - v . «

H ,C OOOOOOOOOOOOOOOOOOO

Ό e (0 m ή* 1 cn m m m m mmmm mm

M “ iHCNCNCNCNmmmOCNCNCNtNmOOCNCNO

. ' . OOOOOOOOl—lOOOOOCMt—IOOpH

P OOOOOOOOOOOOOOOOOOO

P ΪΜ

-P

H

> E

(0

C P + + + + + + + + +IIIIIIIIII

•n u tn 3

: +J

3 X •H

m > 55 1/1

O TT

3 n·

(Q

P ^ —. f·, vo —.

® ^ Οι (T5 ΓΜΓ'Ρ'Ζ JOE E 00 cn o σ\ οί u

^ ^ CT» ct* ·Η I I Γ~ VO

C <ϋ Ho -n c/l O vo q o s*

0) 3 CN CN Π3 (-3 f—i Q H H

HrH P VO tn en HMM

POHtntuvoajcNha h <n <D tn CJ3 E-» co C m s: O tU-Htöoi

<U CP <u (1) (N m CN M h CV -H <t5 -H -H O

-P VO P Q CT» CTi 00 z VO M CT» *H u Ό C CN

X o «3 OH O vo O vo m CflCOtN

1 <0 H -HltJ Γ~ H >i H -Hrn CO Q (0 O 3 £ I

0 ^ H Λίνο CliQMQi—ΙΟΓ-'-ΗΜ CT» H QJ 3H

h tn -p w h hohopmpopoj

rj ·Ρ3·ρα·ΡΜΗ<ϋΗϋ (— ca O *PCCI

cn E -Q U E h Ό 3 (tJ U'rO'WEP Q, « 1 tn sot/iH-Puin-Hintou h -h <up -h

H H tn o ECJ<UC-H'HE-t»J3HttJ+Jtl)(0C

C Utntnp0C0Hj5<s>HHUPH0 O «J Μ033α)ϋ<ϋΕ<Οϋ Λ H rtj υ H £ x ö> SHtutuOOO'SO-H-H-Hintetuiinjaja X P >H>ipp-H-PO<I)(UP<HH3PCOj3*H<I) 3 o ΉΛ333α.Λ>ι3ίΟ<ϋΟΟ<ϋ·ΗΐΟΡΟ»Π H •HCUttJttltUtDQvCLM-i.COO-PECT'OPjQQj

3 o (0 P O O P -P -P <D

(0 Ό-Ρ · · .-p · · .« · .p · O C H H

Ei iOtnwtnc/ic/itncnwwwwAaiS;wui!<s&iS

29 83219 m . m<\imoooovoovomcr\oooovocn j= ooorHr^nt ιπ ο η w I—t *—i oo

OOOOOOOi—IOOOOOOOO

vo omoomvommovovooooomoooro Λ rrj OlOOJmrHmi—IrHi—ΙΐηΐηΓ^Γ'ι-ΙΙΝΓ-'ι-Ι <0 js

-p >H OOOOrOrHnnOrHr-IOOnOOO

c «3 λ; •H — Ό >H If) LT) μ E ocNoomvornromcoiooocominvom

<0 ^ _1 ΉΟι—icmi—imi—li—lor'inr^r^cNciLncN

U t3 H ' ' G 3 >! ooooroHnnooiHooiDOr-ivo (0 \ -μ —

CO

w V en

H OOOVOvmvOOOOOCOO VO

O S· «Nr-HmmcNirii—irHr^tn in mmm M Ό ''*-'·>««««» «.

M iH ooooorHmno-HmcMmmrHCNfN

T* CU H (N (N i—l r—1 > m

C ^ (N

- . ·μ , mi—ιοονοοονονοοσ\οοσνσ\οοσ\οονο ·;· r« oorHrMmi^-mmrHror^mnr-mr-m ··. - tn r;

_ ; 3 ?H OOOOr—lOi—If—IOOOOOOOO·—I

...: 3

M

•h ε <0 f0 > I I I I I I I I I I I I I I + + + .... u . . e : : : <u ... . e • Ή : : ' m - · .μ en (0 > C m

tl) (N

T* 1—1

w I—I VO (N

<D 00 Γη (—1 <D σ\ oo (N ,-ι ~ ° Λ oo o < ·* r-j VO Q OO QOO m Ph <0 B H i—l i—l H^ro oo ^ 03 \ Q H vo I m o o~ 5 H > ih < tn 3 H cv «J Q σν in o S >h e

<-l VO CJ H flj 00 O 3 o Si <D

— O tn σι -h h r~ en vo ι-ι -μ in en id tn ·η jj r'Ot'tiNia-Htn E e 0 oq-h tnm CrHi—i μ i—i -h D-h

.. .¾ vo -H H ι-H β n· t| +J (0 rH -H M

-μ o +jho<u ovoq-ho-h m μ vm *o 1-1 ·μ uo23t,Hcojcrioooo(o^ w •o μ -h o tn u> μ h h in ia iumiN > <u i

,·* -μ tu μ <L· οι ν*-ι μ m m QiM

• -H CCdJOtniTJlOrOJ^ VM O 04 ε fvi E <L· e -μ μ e tntntL· 3 O) 1 m 03ιαβ)ΐη00-μιηαιιηιη·Ηε <h ή ·η ΐοηο)εοιβββοβ;α)·Η·Ημ·3β·Η

G ι-H tn C ·Η ·Η HJ C Ό H rl φ·Η 3 O

O <0 i—l tfl tC Id 0) O Ö1 O' .Q ill H Ή Ή L· Ό tO-H

·* pn ΦΉ·Η·Η0ε330&'0&'σ»Ο·Η0'μ a o οα)·ΗΐοιαΌα)ωα>ΓΗφμμΛ-μ<ο·Η <-t ε O' tn με amme ie -p im im o tn μ ό 3 «π ·η μ μ α) ·η υ o tno (0 I Ιί £ Φ Φ · il i .(Jr| Ij . · 3 r-|..

Eh lwcn>Hcnc/30Li£iioii<<(BcacQct,cjQej 83219 30 in in tn m cn cn in m m cn m m m m « Hr-iHCNCNmmmmHCNCNCNCNOommo

.5 OOOOOOOOOOOOOOCNr-HOOi—I

m pq ooooooooooooooooooo m in m tn cn cn on m m m in m in m • ΉγΗι—icNtNinomini—i(NfM<N<Noomino § OOOOOOi—(OOOOOOOi—Ir-fOOr—< rl (¾ ooooooooooooooooooo ' ' f' in m m m m nm mm »h , n n n n m vo cn in cn cn mm -Γ E •Hr-I^Hi-l,HmmmOOrHCN1H<-HOmCNCNm q; -H OOOOOOOOi-IOOOOOi—I o o o o O' en - nJd W ooooooooooooooooooo n -> ^ <0 M Oi vo m m m m m mmm •Hm cn cn cn cn cn m cn cn cn m m mm OS e 'HiHiHMMmmcNmr-fi-IMCNCNmmCNlNm H .q ooooooooooooooooooo <2 m ' ' - ' - - - -...........

^ W OOOOOOOOOOOOOOOOOOO

mm fl

P

M in m m m ' cn cn m m m cn m m m e |—irHCNcNcNmmmmMCNCNCNmoommo

p -S OOOOOOOOOOOOOOMMOOrH

w cn ''''**'»'**·»*>****«.*

;· Ή W OOOOOOOOOOOOOOOOOOO

. -H

>

e E

•h <d

: ω + + + + + + + + +IIIIIIIIII

3

+J

3

M

•H

rtJ

>

g S

i s '--- *---- P» „_.

*2 "H dl (Q (N r> 2 {«S E co cn ooeno >^σισι·Ηΐ I r^io ^

CflMO-r-itn o vo QQ*h

Φ 3 CN CN JO 1-0 «H Q H H

ΉΉ >-< VO Cft n H H H

|NO HW Φ VO φ CN 1-) H φ U3 Ehooc m K O-a· CU Ή dj co

p Λφ — φ CN m CN M h O -H Φ -H -H O

•H N3 H Q CT> o 00 2 VO HOS-HUOCCN

^o « 3 OH O vo Q VO n C (C e O CN

iS Ή ·Η<0 I M >i H -nm WQC0ODHI

a - r-i >c VO αΟΗΟΜΟΓχ-ΗΗ S' H Φ3Μ

Tl 2? ^ Λ W H ΗΟΗΟ^ΗΜϋ^φ •h Ί-)3·Ηα·ΗίηΗφΜϋ r-m o mc® 00 ε λφΕμόφ φ θΝ·ονιηε>-ι η. φ I Μ 3 UC0H-H υ W ·Η » fdu Η Η Φ H Η Ή -Η ϋ)0 ΕϋΦ3-Η·ΗΕ-·ι33<Ηφ^φφβ _ C 3«MJ;40C0MXicCS>-HMU4JM0 S & λ μ φ ο μ ε ·* CP 3<ΗΦΦΌΟθν3ϋ.Η·Η-Ηΐηΐ0ΦΛ(0Φ3 * £ί Η^ϋ^-Η-ΡΟΦΦίΝΜΜβ^βΟΛ-Ηφ 3 Ο ΉΛ33Ο<α.>ιβιβφΟΟΦ·Η(0^θΜβ •Η -ΗΛΦΦφφΟ^ς^ΐΜ,βυυ^β^φ^^Λ 3 ΟΦ ^ φ 0 }Η 4J 4J Φ «0 Φ-^···-υ···«··^.0β-ΗΜ.

μ cQwcocncocococncnwwwfitASWux^; 31 8321 9 σι . m Ρ Ο(ΝΟΟ00σΠΐ0ΐησ\ΟΐηΐηοθΟ •η ιΗΟγΗι—ι n» m <—imomHoomi—im W ΟΟΟΟΟΟΠγΗΟΟΟΟΟΟΟΟ

VII VII

CC

. ^ e m<Noocooiovpin<r>oooooo R ooi-Hf—ir'CNininofocNrHi—imi—ιη

jO W OOOOOOi—IrHOOOOOOOO

c (0 M r* m •h .— in <n Ό H p cn.—iinooooooooinooininooo R E οοογηγ'-ι—ιγ^γ^οινι—loom·—im <0 ^ tf OCr (r oooooooooooooooo CP vii vi (0 P —' en ic m '— U in cn h ' ηΐΜΐηιησοσσιηοοιηιησιησ 0 z oooomcNmmocNi-ioomom •P bil oooooooooooooooo

*H

> : .- c 1/1 ... -h in £ ιηΐΝοοοοοοιοιχιιησοοιησιηο

- - in oorHiHr^t^minomi—ii—lomocM

-P .1 OOOOOOi—li—ΙΟΟΟΟΟΟΟΟ ... p

- -H

*: · (0

> E

: .·. <0 :.: : c R iiiiiiiiiiiiii+ + + 1) 0 . .·. c *. . ‘ Ή

CÖ -P

cn (0 > e <U m

•H CN

--- R Ή IP 1—I

Φ 00 Γ- (N

---(1) σ 00 ιΗ iH

- -p (NO O

^ Q co Q 0 0 m < <0— HrHiH ΗΟΟ 0O >4 ffl i—I Q H IP I Η ·*τ t~~ ν' — Eh > 0 < \ hokjq σ cn r+ s

<0 ip U H «000300 U5C

-·· · — p ιησ-ΗΜΓ' tniDH-P Φ

Π3 <H -H -P Γ- O IN CN CCJ 05 05 ECH

Ο Ο ,αα·Ηΐηΐη£Η1-ΙΡ·Η·Η DC

M W -H H H C ·Η 4P —I 1—I -H -H

-P -Ρ Η Ο Φ CTOQ-Hco-H m R R

Ο -H UUZSfuHCOtPoooonjiw ω •m o R-HOcnUPHH<e<u<öinc\i>p 1 -Ρ Φ R Φ (I) <Q R in in m 1—1 w ccaiucnnjianjpu-iiwocNEci.

rn <l)C-PRC(ncn<U 3 m

1 -H occooinoo-P intntncn-RE rH

H E (OW<DEO(OCCU<D<D-H-HR3S-H

« H W C *H ·Η ItJ COHi—I φ ·Η 3 ς) ο ·Η ΗΛίΐΙΙΙΙΙίΙΟΟ'Ο'ϋίΙτΙιΙΉ+Ι'ηΐΙΙΗ M C Φ Η ·Η ·Η o E P p 0 &> 0 CT'CT'O-H 0*w

M m C<HC.pRORR-P-HRm«S«lREiM

P tT> ΟΦ·Η(0Φ,ΟΦΦΦγΗΦΡΡΛ-Ρ(0·Η h R E&icnREScacofinj+jipipOMRTl P O r-t-HRR φ -H o o eno (0 ΦΛΦΦ *m · · υ ιΗ Ιβ · ·3ίΗ E-l WC/)>lWW(liPi|l(<||<|jl(110)^[juy 32 83219 . . „ „ in m λ ocovococnioMniorMinincMinmointno J μγ-ι/ιι— cninrHr-iinooooooi-ioona

Z OOr-fOOr-Imm,—foOOOOOOOOO

m m in cNincNfNin m m

moCTOOcocoooco·—t cm ·—I h in in m n ni m M OfNmf\J<Nf— Γ'»!—!'— OOOOOOOOOO

o OOOOOOOOOOOOOOOOOOO

rH

pH

S j_J ir)i£)oooo<noooooinoooooo<Ti O' S ClC^.'_l'_i.r^.CNrr><N{NrH'~,rH ° (N Γ» (N rslCNim

0^. > OOOOOOOOOOOOOOOOOOO

-P -- c (0 u M H Γ-

Zj ^ . mininininooootninininoooinmo

rrt OOOOOi—ICNCNCNOOOOi—ICNfNOOfS

Ju >* OOOOOOOOOOOOOOOOOOO

c <0 ^ ·; -P *“ • tn · in m in ιπιη “ § mnitNinininoinomojinminooinino

_ '55 OOOOOOr lOrHOOOO o CN t—ί o O M

y W ' ' ' s ' ....... ^ k . s :. p ooooooooooooooooooo

•H

:. > ε C (0 : ·Η £j + + + + + + + + +ιιιιιιιιιι U) : 3 -p 3 A!

H

m > S £ •H - 3 Ä ^

* y E E 00 CM OC\U

.: ^ O <Ti -H I I t— VO Q —> C *0 «HO -n CO CJ vo h O in

CJSOJCMta ^ mqhSS

Ή Ή P VO W ro |_ι |_4

P O M tn 1) VO QJ ΓΜ h} M OI

ω w y 2 ^°°? 1/1 = o «* ® -h § w

ft ft « — OJtNincMH fct CV -H (0 -H -H O

Ai o tn 3 OM o VO q VO m c § c o S

<5 Ή -Hit Γ— H >1 M -H in tn O <0 O 3 E I

ffl ^ Jivo GjQHQi—lor— Ή H tp H Φ 3r-| •h tn p tn m momo pmpopoj

H P3-HQ-HtnMQjMU f-fO O tWCOJ

'f E *2 O E h Ό 3 10 U^D^tnEp Qi id i tn 3 υωΜ-rj o tn -h m ns o m m <u p h 1-1 Ή WO Et)<UC-H-r-tMi3 3MrOP<i)(Tjc Λ c Ay<ntnP0C0Mx<2>.HMUP^0 O <0 <n033<DO<DEflo *Q <—i <o o m £ M O' 3M<UtUOOO'3O.H.p.HC0nj<l)2rtW3 3 O Γ-*·233Λθ4>ιβ(θ4)θΟ<1)·Η(ΐ3ΡΟΐηΕ •M •^^OflSWJUtXaiH^UOPEO'QjP^Q.

S 2 2 M o opp-Ptu E-*| Mwwcocncncocncnwwwcuo^swuiix 33 83219

V

Xomomvooocommm vo O

K-3 r—f O r-H O LO r*^· Γ***· rH rH uO

2oooOrHoommfnininmor-ioo >i

<N CN <N O tO tO SZ

ιΗ ·Η in ό cn , χιηι-Ηΐηιηοο<ησ>ιοσ\σΐΓο mm o^cn rr — tJoooon-mminmmMMMinmMin -

<0 b *-*'*-'«’····'«·»·» »'*.*.»« (H

+J ooooooooi—loom m m cm o m cn i

ζ MMM

(0 lj a: , o •H I—11 3

T5 . M

h —.jjicTiooounmm oo m m m vo m 1+4 <0 r-iTjm>-imm<NcNCNinr~inin<NCN<NincN -h Ό E o)| ·.·.·.«.*! o

C "^»OOOOlOlOlOCNOCNCNlOlOlOMm I

1¾ 1-4 M M CO

U 3 V

« \ «)

^ ' Γ- I

O O •omoooomminooo oomoco m

M H p>—IOi—ICNinmrHi—lOr^miNCNi—ΙίΝΓ' i-H

S £................I > •h oooor4ommooo oomoo >, > c : . c <n Zj . . *4 Ό

- - -Η M

eA J rH

w Εοιηοονο<τνΓηνοΐπ^οιοιοοοοσ> 0 ---- 3 TMOMMirimMinomMoor-Mm u 4J ' I ^ 3 ΗΟΟΟΟΜΟΠΜΟΟΟΟΟΟΟΟ >i

Ai VII VII a

·£ I

5 - -I

. - . »H O

** c ^ * I I i I I I I I Ϊ I I I I + + + f—I pt « u >, a ·--.· 5 >1 05

5 Φ -H

• 8 U

5 C >1

c M CO

S ε ·* ϋ « o T1 CD m μ ,0 m ^ CN Ή >4 ·. . <U CO 00 I—I >i (0 D ΚΓ O (-4 m >, y

4J--.0 Q CN O O -4 44 m M

a; >-i o q co moo m cucc

°3 & MM r4 MOO 00 < | m M M

ra\QMlO( Μ Γ" 3 m M M C

3 M > COO <« '-MC0M

3MO(c5Q σ\ 3 m S :* I0m-H

m IOOM 3 oo o -H o U «« r- c co cn (0 CT» M M (— (Λ O M ro C Ι·Η_ν« co CO -H 4-1 M O CN CN 14 CO CO E S, ΜΛίΟϋ' 0 OQ-<4 Ulin C M M 44 M M 3c M T M _v " ‘ -V O -H M M C I" Ή M M M -h -i-i co 144 n

-3 O 4JMOO) O1 O Q C <0 -H in 3 3 £lO-H

-·- 3 M -H OOZSfctMCQUtTCOCOlflCM U 4401-114-4 -Π — I4M o co u 14MM ai to in (n > i4 i cucnouu

-- 44(1)14(1) a> « H in m 3 M I M O

•H CC(DU(Or(3f(3(Ql-|i4_ii4-iO(N£Q4 M O m 2

^ E <D C 4J )4 C cocoa) 3 <U JZ

1 w oc(flajcno044cn cncnw--4E m

M M <0(0<DECJ<UCCOa)<D-Hv4>43E-H

Λ C M 10C-H-i4(UCOMM<DM3(J M

O (0 M(Ö(0<U(l)OCr>&>.3<l)MMM4J,acflM ··..

M (ji <l)M-r4-HUE 3 3 0 tr>0CnCnOM0*M «bd * il CrHC+JHOHM4J^hScdC0Hg«w J j 3 O Ο0)·Η(0(0Ό<1)Ο<1)Μ(1)ΐ4ν4Λ44η5.ΓΗ · tutj M Etr»W)4E3(CJ<0Cn344l44U4OC0l4,d +1 0 2 3 r4 Ή 14 )4 d) -H O O CO O 3 <cj (θχ:Φ<ΐ)·(η· .·οΜ(α··ΡΜ·. Φ E-· COWjHCOWOiCliAirtlieCcncQoj^^jUO ^ 34 83219 ay h J ί SJSS ίϋϋϊΐϋ!!! ommuimm oooo V) ° I I H O O O O O <—I i—I ·—< r—i

1x1 ® o O O O O O O O O O O O O O OOOO

J ΰ o in in m m m in in otnoininmoooo

M ° ! j ·ΗΟΟ O O O O O «N O ιΗ O O O M M (Ί (N

1x1 ° o o o ooooo oooooo οο'ο'ο"

VO

•m in m m .= 5| “J ί ϊ (£3 m m n m m o in tn m tn m in in m in OOOO O OOOOO iHOOOOO oooo i - *»·»*·. «..-·.»·. « s v n ω oooo o ooooo oooooo oooo m • m u-, ,5 £! 23 1/1 10 m m m m in o tn m m <n tn m o o o

ΙΛ ° ° ^ ° | ®, OOOOO rH O O O O O O rH rH rH

1x3 O O O O O OOOOO oooooo oooo 0 Ό· ^ « +* J ΰ ΰ 1(1 1,1 in m m m m m ommmmm mooo

•H JT OOOO O OOOOO rHOOOOOOiHrHiH

Ή OOOO O OOOOO OOOOOO OOOO

c

•H

. o ooo ooooo oooooo oooo ^ ! |.<N(Nrn<NiNCN<NCNmo<NCNniCM cm m ro m 1—1 ^ o ooo ooooo oooooo oooo" •rl j_» .33 co w o ooooo co co o σι σ\ o o o co o jj_ -o o r- m cn <n (n in η n r-~ <n ro eo m ro m r- m

Tr. ii - l i - - ' .

(jj.JEl, 51 0 000 ooooo oooooo oooo 3 £ ~ « s η d i=23 ooooo ooooo 00000000 oooooo jj ^ nj. 1 I H h H in m r~ f-~ ro ro cn ro o rn r~ Γ' -PnjGj^O OOO OOOOO oooooo oooo M Ή 3 «3 o ' «a- „ m. ,. i-j m m m in o inmininmooo 00 o m o o C-Hy^ooooi-i ooooo rH cm cm r-ι «h .h o .h cm . φ tj ^ ^ ^ ^ I ^ ^ ^ ^ ' ** * *» | ^ ^ ^ S H ^ C ad * ooooo ooooo ooo 00 oooo •H -rl nJ « cm -rj f=23 000 ooooo 0000000 00 co o co wc .pi ro mmm cm cm cn cn cm ro r~ ro ro ro ro r·» r- r·* Π3 Ή oy ' ^ I _** ^ % ^ Ν h ** s x ^ r r ·. ^ >^H UJ O ooo ooooo oooooo oooo

C rH

01 a: h —· ^ o ooo m m m in o oooooo oooo )-i .^<n ro cm cn o o o o rH m ro cn cm cm cm ro ro ro ro n) in ‘ I I * * · » * k n * **»*»> - V v v

LU 0 OOO OOOOO OOOOOO OOOO

P

1^ ro . (rt . in in m in in m in in m m m o in in in in m oooo

P3 -O OOOOOO OOOOO OOOOOO rH rH rH rH

^ OOOOOO OOOOO OOOOOO oooo

CM

-rjmmmooo mminoo oooooo oooo

t— O O O rH rH 1 I O O O 1—I rH CM rH I—i f—t t—I f—I CN CM CM CM

^ OOOOOO OOOOO OOOOOO OOOO

’’i m in in in in m in in m in in o in in in m m oooo

TJ OOOOOO OOOOO rH O O O O O rl H rl H

r **»»·· *»»»»* * * * n >_ OOOOOO ooooo oooooo oooo i + + + +

Sh

U

in »a· CO H· o r> o IN r~ O IN TT σι IN O 00 CO OI « H (N

rH cm cm in m cm ro o o n· en m· m· Γ' 10 id N"rHoo _. o o cm rHi—ir-imn ro o ro n1 ro tj" cm o· ·-* (NCMmcomnTTTj<Tj.TP^i^.^.^. ^ ^ <n ^ 3) 5) s ® » ® <u aj <d <ι> a» <u •H ^ (d <w 10 <D <0 /0 Ä Ä Ä (D Φ 10 10 10 10 S IS e 6 t t s s S 8 3 3 s 3 -J 3 U 3 -Xl .2 .¾ .2 .2 g 5¾ &&&&!&&&&&& E·* — wwcnwwco in ω w in w wenwenwen m w w en 35 8321 9

Taulukko 2-2 Bakteerienvastäinen aktiviteetti (2) in vitro (kliinisiä isolaatteja)

Organismi ^-

(106 solua/ml) _Esim.9 Esim. 12 Yhd.7 Vert.1 CFLX NFLX

S. pneumoniae 15 0,05 0,05 0,20 0,20 0,78 3,13 S.pneumoniae 24 - 1,56 12,5 S.pneumoniae 28 - - - - 0,78 6,25 S.pneumoniae 2054 + 0,05 0,10 0,20 0,39 1,56 6,25 S. pneumoniae 2950 0,05 0,05 0,10 0,39 1,56 12,5 S.pneumoniae 3227 0,05 0,10 0,20 0,39 1,56 12,5 S.pyogenes 3130 0,05 0,05 0,10 0,20 0,39 1,56 S.pyogenes 3102 0,05 0,05 0,10 0,20 0,39 1,56 S.pyogenes 3107 + 0,05 0,05 0,10 0,10 0,39 1,56 S.pyogenes 4340 0,05 0,05 0,10 0,20 0,78 1,56 S.pyogenes 4372 0,05 0,10 0,20 0,20 0,78 1,56 . . S.agalactiae 4394 0,10 0,20 0,20 0,78 3,13 6,25 :-γ S.agalactiae 4049 0,05 0,10 0,20 0,39 0,78 6,25 -··; S.agalactiae 4342 0,05 0,10 0,20 0,39 0,78 6,25 S.agalactiae 4470 + 0,05 0,10 0,20 0,39 0,78 6,25 S.agalactiae 4368 0,05 0,05 0,20 0,20 0,78 3,13 : S.agalactiae 4468 0,05 0,10 0,20 0,39 0,78 3,13 S.faecalis 49 0,10 0,10 0,20 0,39 1,56 3,13 S.faecalis 214 0,10 0,10 0,20 0,39 1,56 3,13 S.faecalis 401 + 0,10 0,10 0,20 0,39 1,56 6,25 S.faecalis 402 0,10 0,10 0,20 0,78 1,56 6,25 36 83219

Koe 2

Bakteerienvastainen vaikutus in vitro systeemistä infektiota vastaan hiirissä (ICR-S)_

Infektiot aiheutettiin ruiskuttamalla vatsaontelon sisäisesti tutkittavaa tauti-itiötä vastaavaa bakteeriviljelmää. Tuotteita annettiin suun kautta tunti infektion jälkeen. 50 %:sesti tehokas annos (ED^), joka suojaa 50 % eläimistä infektion aiheuttamaa kuolemaa vastaan määritettiin annoksen ja eloon-jäämisprosentin välisestä suhteesta.

Keksinnön mukaisen yhdisteen teho on esitetty taulukossa 3 yhdessä tunnetun yhdisteen kanssa.

Esillä olevat yhdisteet olivat kaikkein tehokkaimmat gram-positiivis.ia bakteeri-infektioita vastaan, ja näistä esimerkkien 5 ja 9 yhdisteillä on myös suurempi aktiivisuus gram-negatiivisia bakteeri-infektioita vastaan kuin verrokki-yhdisteillä.

Il 37 8 3 2 1 9

Taulukko 3 Bakteerienvastainen vaikutus in vivo systeemistä _infektiota vastaan hiirissä (ICR-S)_ ED59 (mg/kg)

Yhdiste S .aureus S .pneumoniae e"! coli . Smitha) S-4288b* ML4707C*

Yhd.2 0/9 4,6 0,8 vha 3 1/8 13,8 3,0 Z: 4

Esim. 4 0,5 6,5 1,9

Esim. 5 °'6 2'° °'7

Esim. 6 “ 10/0 5'4

Esim. 7 ~ 7'^-

Esim. 8 “ 1,9

Esim. 9 “ 0,9

Esim. 12 “ 2'1

Yhd. 7 ” “ 1'2

Vert. 1 5/0 62,2 >10 CFLX >25 >100 1,8 ·· a) Vaadittava annos: 6,0 x 10^ cfu/hiiri b) Vaadittava annos: 7,5 x 104 4,8 x 10^ cfu/hiiri c) Vaadittava annos: 2,7 x 106 ~ 8,8 x 10^ cfu/hiiri

Koe 3

Bakteerienvastainen vaikutus in vitro mykoplasmaa vastaan Esillä olevien yhdisteiden mikrobienvastaista vaikutusta on tutkittu in vitro M. pneumoniae Mac.’n suhteen. Taulukko 4 esittää pienimmät estopitoisuudet (MIC) esillä oleville yhdisteille yhdessä verrokkiyhdisteiden kanssa. Esillä olevat yhdisteet olivat kaikkein aktiivisimmat.

• · · 38 8 3 2 1 9

Taulukko 4 Bakteerienvastainen vaikutus in vitro mykoplasmaa _vastaan (M. pneumoniae Mac.)_

Yhdiste MIC* (^ug/ml)

Yhd. 2 0,05

Yhd. 3 0,025

Yhd. 4 0,05

Esim. 4 0,05

Esim. 5 0,05

Vert. 1 0,39 CFLX 0,78 NFLX 3,13 TC 0,78 TC: tetrasykliini *MIC määritettiin aineen siksi pitoisuudeksi, jossa ei ole ollut mitään näkyvää kasvua viiden päivän inkuboinnin jälkeen.

*: Koe 4

Absorptio, jakaantuminen ja erittyminen Määrätyn ajanjakson aikana otettiin näyte paastonneiden rottien verestä, elimistä, sapesta ja virtsasta, jotka olivat saaneet 10 mg/kg:n annoksen testiyhdistettä suun kautta, ja aktiivisen yhdisteen suhde määritettiin bakteriologisesti kuppi-menetelmällä käyttäen E. coli NIHJ JC-2:ta. Tulokset on esitetty taulukoissa 5 ja 6. Kaikki nämä tulokset mahdollistavat sen, että voidaan taata, että esillä olevalla yhdisteellä on suurempi terapeuttinen vaikutus kuin verrokkiyhdisteellä johtuen aktiivisen yhdisteen suuremmasta pitoisuudesta verrattuna verrokkiyhdisteeseen.

Il 39 83219 s 00 H to in h oi es m cm o cm O O O Oi-iO r—ΙίΛΟ «Ν'»©

^ ^ ^ K k % % V V K

O O O O O O O o O O O o 00 +1 +| +1 +| +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1

CM O· CO 00 LT) to (N m m 00 © VO

Ή *H O ΠΤΤΟ CO H H «noo©

^ ^ ^ ^ % h ^ K ^ « V

OOO OOO O .H o oo© m © ή —i © tn co σν m ·—i i—t©^r n

OOO Ή O O N H H (H O O C

* % ^ ^ ^ % K ^ ^ ^ ^

OOO OOO OOO OOO

O +1+1+1 + I + I + I +| +| + I +1+1+1 Q

vo o m co cm r·· <nvo«-h vo^ro en

CM ι—I Ο Γ- ·*τ O VO CC <N CO O H

^ ^ " K ^ ·» ·> «V ^ «V s + I

OOO OOO ι-l O O iH O O

g m Tr © h co m co n in ©mm in Ή o O ro O O TT I—l O m CM O Ή

“ ‘ ‘ * * » « « » ·. V

000 000 000 000 en *r +1 +1 +1 +1 +| +| +| +| +1 +| +| +| ·*; m ro © cm o τ vo © cm r* —1 Ο M" cm o —i r~ ι—i ro ro ro vo^tcn X. * » » » * * > > > -- OOO «H O O IN rl o (N I—I o ^ ©corn o h (n ro vo ouo^r M Ή O O ro CM o Tr ro ro ro (M ro

f-H ^ ^ ^ V ··. «. ^ V K K

•jo OOO OOO OOO OOO

CM +| + I + | +1 +1 +1 +1 +1 +| +| +| +|

® O Γ; m CM O· © CM ττ Cl VO i—I CM

w ©mm © m cm ro r-ι o· voco<—1 - - - *d ·.*.» «·**. «.«.«. * * ·.

Oy E I OOO 1—I»—IO o" ro .—I 0*CMi—I

eri Ja

•H C

--<0 O O I—I CM CM © rococo Tr O O' l'· cm ro f—1 cm o· 1—1 m vo © mvovo ^ IU s «. » „ v «.

M OOO OOO OOO OOO

g < iH +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +| +1 +1 +| +1 O CM CO O' VO O t H CO <M o in vj1 ro h ro © vo vo cm 1— cm r»r~o 3 V s ν ^ ' *1 ^ ^ k, ^

N. I—II—IO CM CM O VO m CO vo O CM

“2 ©C^-CO CM I—I 00 TT I—I ro f-H O* iH

en ·—1 ro cm o· n- m ο·©ιη ro vo vo (Ω ^ ^ ^ ^ ^ ^ %| S ^ ^ ^

•H ^ OOO OOO O O CM o O CM

§ ^+1+1 +1 +1 +1 +| +1 +| +1 +| +1 +1

o 1—I

- · ή Γ' cm i o· r~ vo 00 co r» o ro äo ei) o* o* 00 »—1 00 o· r~ 1—1 m vo m ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ % oj i—1 iH o ro ro o © r» m cornro 3 3 en

H

0 m m m m

^ Oj N CM CM CM

Λ .2 · e ^ · h ^ · e ^ . e _ rn Ό -H 2 Ό ·Η 3 o -H 3 Ό·Η>5

£ ä tn E Λ tn E ΐ 10 E ä ® E

10 x x w G x w G x w G x w G

o 2 -d §

5 i 9 -S

s fi 3 I s § * ä & g I i 4 Ο Λ ^ Ä 83219

-C

vo m co rH av co tj1 » ^ ^

CN TJ· rl rl n TT O

l +1 +1 +1 +1 +1 +1

o in av r* av in 'T

« ^ ^ ^ ^ lii Π h CO ON CM CN 11

<H <H C

<#> ro CO CN H T? in

^ *.«»·* Q

VO ^ H OI CN rH O · ? +1+1+1 +| +1 +| w O o p'· co vo n o ai +| C ^ V ^ ^ m ^ VO rH 0 4J *>

rH M

Λ o f—i αν vo m r~ <ö

fcH ^ ^ ^ ^ ^ *H

m (N CN CN I—| (—1 o ^ ΐ +1 +1 +1 +1 +1 +1 2 o m r·» σν ό· αν ro Ui ^ ^ ^

ro cn ro r>j rH

JZ CO vo ro ro vo " · ^ ^ rr Ov ro VO CN 00 o j+i+i+i +1+1+1 rH VO rH ro m VO ·* v ^ CN r- CN O rl rl

~ CN >"H »H »H

On O ro CN O VO

D »k k k k rH ro av vo co cn

VO VO rH rH

w ? +1 +1 +1 +| +| +| 3 D ro co *>t ri r^· av 10 ^ ^ ^ ^ % m -h ·<+ ov r- vo av m "s a " +> -H •H & av cn o av -o· w *“ ·» V V s H r· ai vo o av n* 0j ro cn ro ri ijj i +1 +1 +1 +| +| -m 01 O CN rl rl of rl ^ ^ v (0 ^9· VO rl r- VO rl •n O" ro O rl ro rl rl m 01

-P

U in in

•rl d) CN CN

> +> 01 . e .g

jd n) Ή X Ό ·Η X

2 JZ m E A ω fcj $5 >i ω n >h w n

VO

o

M

m a> S -h s S 5 a S g g s

Claims (1)

1. 41 83219 Patenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti aktiivisen kinolonikarboksyyli-happojohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava (1): O l _ « R1 ^C00R 2/n'CH2V\T TT (I) N I N J γ Δ jossa R, R1 ja R^ tarkoittavat toisistaan riippumatta vety-atomia tai alempaa alkyyliryhmää ja Y on vetyatomi, kloo-riatomi tai bromiatomi, sekä sen hydraattien tai farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio- tai alkalisuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kondensoidaan yhdistettä, jolla on kaava (II): 0 F II COOR (II) I Δ jossa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halo-geeniatomi, sekundäärisen amiinin kanssa, jolla on kaava (III): R1 N-CHo ' (III) ^NH jossa R* ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja haluttaessa, kun R on alempi-alkyyliryhmä saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, tämä yhdiste hydrolysoidaan vastaavaksi 42 8321 9 kaavan I mukaiseksi karboksyylihapoksi, jossa R on vetyatomi . Förfarande för framställning av ett farmakologiskt aktivt kinolonkarboxylsyraderivat med formeln (I): O , I F^\ COOR ^N-CH2 ^ || || (I) n' 7^ N Ly γ Δ väri R, R1 och R2 betecknar oberoende av varandra en vä-teatom eller en lägre alkylgrupp och Y betecknar en väte-atom, en kloratom eller en bromatom, samt hydrater eller farmaceutiskt acceptable syradditions- eller alkalisalter därav, kännetecknat av att man kondenserar en förening med formeln (II): O F I COOR (II) I Δ väri R och Y har ovan angiven betydelse och X betecknar en halogenatom, med en sekundär amin med formeln (III): R1 R2/ -V \ (III) NH Lv 43 8 3 2 1 9 väri R*- och R^ har ovan angiven betydelse, och om man sä önskar, dä R beteckar en lägre alkylgrupp i den erhällna föreningen med formeln I, hydrolyseras denna förening tili motsvarande karboxylsyra med formeln I väri R betecknar en väteatom.