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KR930005002B1 - 피리돈카복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

피리돈카복실산 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR930005002B1
KR930005002B1 KR1019860005232A KR860005232A KR930005002B1 KR 930005002 B1 KR930005002 B1 KR 930005002B1 KR 1019860005232 A KR1019860005232 A KR 1019860005232A KR 860005232 A KR860005232 A KR 860005232A KR 930005002 B1 KR930005002 B1 KR 930005002B1
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세이꼬 수쮸
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다까요시 이시자끼
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교린 세이야꾸 가부시끼가이샤
하기하라 히데
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Abstract

내용 없음.

Description

피리돈카복실산 유도체의 제조방법
본 발명은 항균제로서 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 피리돈카복실산 유도체, 이의 수화물 및 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R은 수소원자 또는 저급 알킬기이고, R1은 저급알킬기, 시클로알킬기 또는 할로알킬기이고, Y는 수소원자 또는 할로겐원자이거나, Y와 R1은 함께
Figure kpo00002
이고, R2는 수소원자, 저급알킬기, 알콕시카보닐기 또는 아실기이며, n은 0 또는 1이다.
본 명세서에서 사용된 “저급 알킬기”는 메틸, 에틸 및 이소프로필과 같이 탄소원자 1 내지 3을 갖는 알킬라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 “시클로알킬기”는 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸과 같이 탄소원자 3 내지 5를 갖는 시클로알킬 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 “할로겐원자”는 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 특히 불소, 염소 및 브롬을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 “할로알킬기”는 플루오로에틸, 클로로에틸, 디플루오로메틸 등과 같이, 상술된 할로겐 원자에 의해 치환된 상술된 저급알킬기를 의미하나다.
본 명세서에서 사용된 “알콕시카보닐기”는 메톡시-, 에톡시-, 3급 부톡시카보닐 등과 같이 탄소원자 2 내지 6을 갖는 저급 알콕시카보닐 라디칼, 또는 벤질옥시카보닐과 같은 아릴알콕시카보닐 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 “아실기”는 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 등과 같이, 탄소원자 7 내지 12를 갖는 알릴카보닐 라디칼 또는 아릴알킬카보닐 라디칼 또는 탄소원자 1 내지 5를 갖는 저급 알킬카보닐 라디칼을 의미한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은, 피롤리딘 고리, 7-치환체 상의 3 및 4위치에서 두 치환체의 배향으로 인해, 기하 이성체(시스 및 트랜스 이성체) 및 이들의 광학 이성체를 포함한다. 하지만, 편의상, 이성체 및 이들의 혼합물 모두는 단일식으로 나타낸다. 그러므로, 본 발명의 범주는 이성체 또는 이들의 혼합물중 하나에 제한되지 않는다.
그램-음성 박테리리에 의한 요로감염의 치료에 사용된 날리딕 산(nalidixic acid)이 1963년에 소개된 이래, 피리돈 카복실산 유사체를 더 개발하기 위해 상당한 노력을 기울여 왔다.
그러하여, 최근에 그램-음성 박테리아 뿐만 아니라 그램-양성 박테리아에 대한 탁월한 항균활성이 몇몇 화합물(예를 들면, norfloxacin)에 나타났다. 하지만 그램-양성 박테리아에 대한 이들의 활성은 그램-음성 박테리아에 대한 활성 보다 상당히 약하다.
아주 최근에, 그램-양성 박테리아(예를 들면, CI-934)에 대해 비교적 강한 활성을 갖는 약제가 개발되었지만, 선행 화합물(예를 들면, norfloxacin, ciprofloxacin)의 활성보다 그램-음성 박테리아에 대해 더 약한 활성을 갖는 것으로 나타났다.
연구의 결과로서, 이제 본 발명자는 신규한 일반식(Ⅰ)의 피리돈카복실산의 유도체가, 예기치 않게도 어떠한 선행 유사체의 활성에 비해 그램-음성 박테리아에 대한 활성의 저하없이 그램-양성 박테리아에 대한 탁월한 잠재활성을 가지므로, 그램-음성 및 그램-양성 박테리아에 대한 시험관내 및 생체내 항균 활성에 있어서 시판용 제제 및 연구 약제보다 우수한 것으로 밝혀내었다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 호기성 박테리아 뿐만 아니라 혐기성 박테리아에 대해서도 탁월한 항균 활성을 간는다.
본 발명의 화합물은 동물내에 경구 투여된 경우 조직내에 잘 흡수되며 확산된다.
그러므로, 본 발명의 화합물을 낮은 용량으로 그램-양성 및 그램-음성 박테리아에 대해 활성이므로 사람, 동물 또는 식물 전염병의 치료를 위한 가치있는 약제의 구성성분이 된다.
후속하여, 본 발명의 화합물에 대한 제조 방법에 대해 설명한다.
Figure kpo00003
상기 도식에서, R은 수소원자 또는 저급알킬기이고, R1은 저급알킬기, 시클로알킬기 또는 할로알킬기이고, Y는 수소원자 또는 할로겐원자이거나, Y와 R1은 함께
Figure kpo00004
이고, X는 할로겐 원자이고, R2는 수소원자, 저급알킬기, 알콕시카보닐기 또는 아실기이며, n은 0 또는 1이다.
즉, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시킴으로써 일반식(Ⅰ)의 본 발명의 화합물이 합성된다. 하지만, 일반식(Ⅲ)에서 R2가 아미노기의 보호기, 예를 들어, R2가 알콕시카보닐기(예를 들면, 메톡시-, 에톡시-, 3급-부톡시, 벤질옥시카보닐기) 및 아실기(예를 들면, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일기 등)인 화합물의 경우에, 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물을, 통상의 방법에 따라 보호기를 제거하여, R2가 수소원자인 본 발명의 화합물을 수득한다. 또한, 일반식(Ⅱ)에서 R이 저급 알킬기인 화합물의 경우에, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 갖는 반응 생성물을 통상의 방법에 따라 가수분해시키고 에스테르를 카복실산으로 전환시켜, R이 수소원자인 본 발명의 화합물을 수득한다. 일반식(Ⅲ)의 화합물의 반응은 바람직하게는 혼합물을 물, 알코올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 술폭사이드(DMSO), 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 피리딘, 피콜린 등과 같은 용매중에서 또는 용매의 부재하에 가열함으로써 수행한다. 반응 온도는 적당하게는 실온 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 160℃의 온도 범위내에서 선택한다. 좀더 상세하게는, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 1 내지 5배 몰의 일반식(Ⅲ) 화합물과 2 내지 10배 부피의 상술된 용매중에서 실온 내지 160℃에서 1 내지 수시간동안 반응시키는 것이 바람직하다. 이때, 트리에틸아민, 디아자비시클로 염기 및 탄산칼륨과 같은 탄산성화재의 사용도 바람직하다. 또한, 일반식(Ⅰ)에서 R이 저급알킬기인 화합물(Ⅰ′)는 통상적인 방법에 따라 가수분해할 수 있다. 이러한 가수분해는 물, 알코올과 물의 혼합액체, 아세트산과 물의 혼합액체들 중에서 실온 내지 용매의 비점에서 수산화 칼륨과 같은 알킬리 또는 황산과 같은 산을 사용하여 쉽게 수행할 수 있다.
더욱이, 필요한 경우, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 산 또는 알칼리로 처리함으로써 약학적으로 허용되는 암모늄염 또는 카복실산 금속염으로 전환시킬 수 있다. 산은, 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 아세트산, 메탄술폰산, 옥살산 및 락트산과 같은 유기 또는 무기산 일 수 있다. 카복실산 금속염은, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 세륨, 크롬, 코발트, 구리, 철, 아연, 플라튬 및 은 염일 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 수화물 및 염의 약학적 제제의 통상적인 형태의 약제로서 사용될 수 있으며, 예를 들면, 경구, 비경구, 장내 또는 국부 투여에 적합한 정제, 캡슐제, 분말제, 연고제,좌제, 주사제 또는 눈 적가제일 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더 설명하지만, 이로써 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
[참조실시예 1]
3-아미노메틸-4-메틸피롤리딘
암모니아 가스로 포화된 메탄올(100ml)중의 에틸 3-메틸-2-옥소-4-피롤리딘카복실레이트[Chem. Pharm. Bull., 24,1362(1976)](5g)의 용액을 실온에서 4시간 동안 방치한다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 에탄올로 재결정화시켜, 3-메틸-2옥소-4-피롤리딘카복스아미드(3.4g, 융점 169 내지 171℃)를 수득한다.
C6H10N2O2에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 50.70, H ; 7.09, N ; 19.70.
실측치 : C ; 50.83, H ; 7.23, N ; 19.53.
테트라하이드로푸란(50ml)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.5g)의 현탄액에 3-메틸-2-옥소-4-피롤리딘카복스아미드(3.23g)를 교반하면서 서서히 첨가한다. 2시간 동안 교반한 후, 현탁액을 얼음물을 얼음-물 욕조하에서 냉각시키고 여기에 물(3.6ml)을 첨가한다. 생성된 침전물을 여과시키고 뜨거운 에탄올(90ml)로 불용성 물질을 추출한다. 여과액 및 추출용액을 합하고 농축시킨다. 잔류물을 감압하에 증류시켜 표제 화합물(1.75g, 비점 71 내지 86℃/20㎜Hg)을 수득한다.
[참조실시예 2]
1-벤젠-시스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸피롤리딘
순수 디옥산(100ml)중의 수소화나트륨(2.30g)의 현탄액에 에틸 3-메틸-2-옥소-4-피롤리딘 카복실레이트(13.68g)을 실온에서 교반하면서 적가한다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 벤질브로마이드(16.42g)을 20분 동안 첨가한 다음, 2시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 방치한다. 반응 혼합물을 얼음-물(100ml)에 붓고 클로로포름으로 추출하여, 물로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 진공 증류에 의해 정제하여 에틸 1-벤질-3-메틸-2-옥소-4-피롤리딘 카복실레이트(16.86g, 비점 155 내지 185℃/2㎜Hg)를 수득한다.
에틸 1-벤질-3-메틸-2-옥소-4-피롤리딘 카복실레이트(16.0g), 80% 하이드라진하이드레이트(16ml) 및 에탄올(16ml)의 혼합물을 교반하면서 5시간 동안 환류시킨 다음 농축시킨다. 에탄올 및 벤젠으로 공비(azeotrope)시킴으로써 잔류물로부터 과량의 하이드라진을 제거하여, 무색 점성 오일로서 1-벤질-3-메틸-2-옥소-4-피롤리딘카복실산 하이드라지드(16.38g)를 수득한다.
진한 염산(6.5ml) 및 에테르(100ml)를 함유하는 얼음-물(100ml)중의 이 오일의 혼합물에 물(10ml)중의 아질산나트륨(4.92g)의 용액을 0 내지 3℃에서 5분 동안 교반하면서 적가한다. 20분 동안 교반한 후, 유기층을 분리시키고, 얼음-물 및 냉각 포화된 중탄산 나트륨 수용액으로 연속 세척한 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 실온 이하에서 농축시킨다. 생성된 잔류물에 3급-부탄올(100ml)를 첨가하고 6시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 농축시켜 1-벤질-4-3급-부톡시카보닐아미노-3-메틸-2-옥소 피롤리딘(14.96g)을 수득한다.
순수 에테르(150ml)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(3.61g)의 현탄액에 순수 에테르(100ml)중의 1-벤질-4-3급-부톡시카보닐아미노-3-메틸-2-옥소피롤리딘(14.46g)의 용액을 -5 내지 3℃에서 1시간 동안 교반하면서 적가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고 50% 수산화나트륨 수용액을 첨가한 다음, 유기층을 분리시키고, 물 및 포화된 염화나트륨 수용액으로 연속 세척한 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조 시키고 농축시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 재결정화시켜 표제화합물(4.87g, 융점 134 내지 140℃)을 무색 사방정계로서 수득한다.
C17H26N2O2에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 70.31, H ; 9.03, N ; 9.64.
실측치 : C ; 70.61, H ; 9.08, N ; 9.89.
Figure kpo00005
[참조실시예 3]
시스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸피롤리딘
에탄올(50ml)중의 1-벤질-시스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸피롤리딘(5.37g) 및 10% 목탄상팔라듐(2.70g)의 현탁액을 가압(100kg/㎠)하의 실온에서 22시간 동안 수소를 흡수시키면서 진탕시킨다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 여과액을 증발시켜 표제 화합물(3.25g)을 수득한다. 화합물을 실온에서 서서히 고형화시킨다.
Figure kpo00006
[참조실시예 4]
1-벤질-트랜스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸피롤리딘
에탄올(150ml)중의 벤질아민(75g)의 용액에 에틸 메타크릴레이트(240g)을 첨가하고 23시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 생성된 잔류물을 감압하에 증류시켜 N-(2-에톡시-카보닐프로필) 벤질아민(93.3g, 비점 122℃/4mmHg)을 무색 액체로서 수득한다.
에탄올(140ml)중의 이 액체의 용액에 에틸 브로모아세테이트(96.5g)을 첨가하고 2시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음-물 (500ml)에 붓고 40% 수산화나트륨 수용액으로 알칼리화시킨 다음, 벤젠으로 추출한다. 유기층을 희석 수산화나트륨 수용액 및 물로 연속 세척하여, 무수황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 감압하에 증류시켜 N-에톡시카보닐메틸-N-(2-에톡시카보닐프로필)벤질아민(114.4g, 비점 147℃/3mmHg)을 황색 액체로서 수득한다.
순수 벤젠(100ml)중의 이 오일(111.2g)의 용액을 순수 벤젠(150ml)중의 나트륨 에톡사이드(27.5g)의 현탁액에 10℃에서 30분 동안 적가한다. 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진한염산(100ml)으로 추출한다. 염산층을 28시간 동안 환류시키고 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 여과액을 농축시킨다. 생성된 잔류물에 물(300ml)을 첨가하고 40% 수산화나트륨수(pH10)으로 알칼리화시킨 다음, 에테르로 추출한다. 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하여, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 감압하에 증류시켜 1-벤질-4-메틸-3-피롤리돈(41.8g, 비점 104 내지 107℃)을 황색 액체로서 수득한다.
물(300ml)중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(78.3g)의 용액에 에탄올(300ml)중의 이 액체(41.8g)의 용액을 20 내지 25℃에서 30분 동안 적가한다. 중탄산나트륨(63.2g)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 5℃에서 밤새 방치한 다음, 물 150ml를 혼합물에 첨가하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 1-벤질-3-하이드록시이미노-4-메틸 피롤리딘(45.9g, 융점 85 내지 94℃)을 무색 고체로서 수득한다.
암모니아를 함유하는 메탄올중의 이 고체(40g) 및 라니니켈(W6, 12.5g)의 현탁액을, 가압(80kg/㎠)하의 실온에서 12시간 동안 수소를 흡수시키면서 진탕시킨다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 여과액을 증발시킨다. 생성된 잔류물을 감압하에 증류시켜 3-아미노-1-벤질-4-메틸피롤리딘(31.0g, 비점 100 내지 104℃/2mmHg)을 무색 액체로서 수득한다.
이 액체(10g)을 광구 용기에 첨가하고 실온에서 공기와 함께 교반한다. 생성된 침전물을 에테르(50ml)를 첨가하고 여과에 의해 수집하여 트랜스-3-아미노-1-벤질-4-메틸피롤리딘 하이드로카보네이트(4.1g, 융점 74 내지 80℃)를 수득한다.
50% 수성 디옥산(50ml)중의 트랜스-3-아미노-1-벤질-4-메틸피롤리딘 하이드로카보네이트(4.0g) 및 트리에틸아민(3.2g)의 용액에 3급-부톡시카보닐옥시이미노-2-페닐아세토니트릴(Boc-ON, 5.8g)을 실온에서 교반하면서 첨가한다. 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고 에테르로 추출한다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액 및 포화된 염화나트륨 수용액으로 연속 세척하여, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 벤젠 내지 클로로포름 : 메탄올 : 진한 암모니아수(10 : 10 : 1)로 용리시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 표제 화합물(5.24g)을 수득한다. 헥산으로 재결정화시켜 무색 침상(5.04g, 융점 79 내지 80℃)을 수득한다.
C17H26N2O2에 대한 원소분석
계산치 : C ; 70.31, H ; 9.02, N ; 9.65.
실측치 : C ; 70.26, H ; 8.90, N ; 9.69.
Figure kpo00007
[참조실시예 6]
트랜스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸피롤리딘
에탄올(40ml)중의 1-벤질-트랜스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸피롤리딘(4.8g) 및 10% 목탄상 팔라듐(1.8g)의 용액을, 가압(100kg/㎠)하의 50 내지 70℃에서 6.5시간 동안 수소를 흡수시키면서 진탕시킨다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 여과액을 증발시켜 표제 화합물(3.09g)을 갈색 오일로서 수득한다. 이 오일을 실온에서 서서히 고체화시킨다.
Figure kpo00008
[실시예 1]
7-(3-아미노메틸-4메틸-1-피롤리디닐)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.6g), 무수 아세토니트릴(5ml), 3-아미노메틸-4-메틸 피롤리딘(0.27g) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데켄(DBU ; 0.3g)의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음 실온에서 7시간 동안 교반시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 클로로포름-메탄올-진한 암모니아수(10 : 10 : 1)로 재결정화시켜 표제 화합물(0.26g, 융점 235 내지 238℃)을 무색 사방정계로서 수득한다.
C19H21ClFN3O3ㆍH2O에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 55.41, H ; 5.63, N ; 10.20.
실측치 : C ; 55.46, H ; 5.73, N ; 10.19.
[실시예 2]
7-(3-아미노메틸-4-메틸-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.6g), 무수 아세토니트릴(5ml), 3-아미노메틸-4-메틸피롤리딘(0.29g) 및 DBU(0.33g)의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음 실온에서 2시간 동안 교반하고 밤새 방치한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 클로로포름-메탄올-진한 암모니아수(10 : 10 : 1)로 재결정화시켜 표제 화합물(0.45g, 융점 249 내지 252.5℃)을 무색 사방정계로서 수득한다.
C19H21F2N3O3ㆍH2O에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 57.72, H ; 5.86, N ; 10.63.
실측치 : C ; 57.41, H ; 5.70, N ; 10.57.
[실시예 3]
7-(3-아미노메틸-4-메틸-1-피롤리디닐)-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.5g), 무수 아세토니트릴(5ml), 3-아미노메틸-4-메틸피롤리딘(0.22g) 및 DBU(0.28g)의 혼합물을 1시간동안 환류시킨 다음 실온에서 3시간 동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 에테르로 세척하여 표제 화합물(0.39g, 융점 222 내지 224℃)을 연황색 분말로서 수득한다.
C18H21F2N3O3ㆍH2O에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 56.39, H ; 6.05, N ; 10.96.
실측치 : C ; 56.46, H ; 5.85, N ; 11.02.
[실시예 4]
7-(3-아미노메틸-4-메틸-1-피롤리디닐)-6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
6,7,8-트리플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.5g), 무수 아세토니트릴(5ml), 3-아미노메틸-4-메틸 피롤리딘(0.21g) 및 DBU(0.26g)의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 에테르로 세척하여 표제 화합물(0.45g, 융점 228 내지 232℃)을 연황색 분말로서 수득한다.
C18H20F3N3O3ㆍ1/4H2O에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 55.73, H ; 5.32, N ; 10.83.
실측치 : C ; 55.74, H ; 5.28, N ; 11.00.
[실시예 5]
7-(3-아미노메틸-4-메틸-1-피롤리디닐)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.5g), β-피콜린(11ml) 및 3-아미노메틸-4-메틸피롤리딘(0.5g)의 혼합물을 8.5시간 동안 환류시킨 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 혼합물에 진한 암모니아수(100ml)을 첨가하고 감압하에 농축시킨다. 잔류물에 디클로로메탄-에테르(1 : 3,37ml)를 첨가하여, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올-에테르(1 : 3)으로 세척한 다음, 에탄올로 재결정화시키고 클로로포름-메탄올-진한 암모니아수(10 : 10 : 1)로 더 재결정화시켜 표제 화합물(0.14g, 융점 245 내지 248℃)을 연황색 분말로서 수득한다.
C18H22FN3O3ㆍ5/4H2O에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 58.45, H ; 6.68, N ; 11.36.
실측치 : C ; 58.67, H ; 6.38, N ; 11.03.
[실시예 6]
7-(3-3급 부톡시카보닐아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드롤-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.5g), 무수 아세토니트릴(5ml), 3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸피롤리딘(0.5g) 및 DBU(0.25g)의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켜, 생성된 잔류물에 아세토니트릴-에테르(1 : 1)을 첨가하여 결정화시키고 침전물을 여과에 의해 수집한다. 이 침전물을 디클로로메탄-메탄올로 재결정화시켜 표제 화합물(0.4g, 융점 213 내지 215℃)을 연황색 분말로서 수득한다.
C23H27ClFN3O5에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 57.56, H ; 5.67, N ; 8.76.
실측치 : C ; 57.66, H ; 5.70, N ; 8.81.
[실시예 7]
7-(3-아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
7-(3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 (0.35g)을 메탄올(5ml)과 진한 염산(5ml)의 혼합물중에 용해시키고 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 에탄올(10ml)중에 용해시키고 진한 암모니아수로 중화시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 물로 세척하고 클로로포름-메탄올-진한 암모니아수로 재결정화시켜 표제 화합물(0.07g, 융점 231 내지 234℃)을 연황색 분말로서 수득한다.
C18H19ClFN3O3에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 56.92, H ; 5.04, N ; 11.06.
실측치 : C ; 56.87, H ; 5.17, N ; 11.03.
[실시예 8]
7-[3-(N-에세틸-N-메틸아미노)-4-메틸-1-피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플로우로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 (0.5g), 무수 아세토니트릴(5ml), 3-(N-에세틸-N-메틸아미노)-4-메틸피롤리딘(0.42g) 및 DBU(0.27g)의 혼합물을 1시간 동안 환류시키고. 밤새 방치한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 아세토니트릴에테르로 세척하여 표제 화합물(0.56g)을 연황색 분말로서 수득한다.
Figure kpo00009
[실시예 9]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-메틸아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드
7-[3-(N-아세틸-N-메틸아미노)-4-메틸-1-피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 (0.56g)을 20%염산 수용액(5ml)중에 용해시키고 2시간 동안 환류시킨다. 그 다음 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜, 생성된 잔류물에 에탄올(10ml)을 첨가하고 냉각시키면서 결정화시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 메탄올로 재결정화시켜 표제 화합물을 연황색 분말로서 수득한다(융점 242 내지 246℃).
C19H21F2N3O3ㆍHCl 2H2O에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 50.73, H ; 5.83, N ; 9.34.
실측치 : C ; 50.57, H ; 5.73, N ; 9.40.
[실시예 10]
7-(3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 (0.5g), 무수 아세토니트릴(5ml), 3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸피롤리딘(0.53g) 및 DBU(0.27g)의 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 냉장고에서 냉각시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 아세토니트릴 및 에테르로 연속 세척하여 표제 화합물(0.32g, 융점 230 내지 231℃)을 연황색 분말로서 수득한다.
Figure kpo00010
[실시예 11]
7-(3-아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드
7-(3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.27g)을 메탄올(5ml)과 진한 염산(5ml)의 혼합물중에 용해시키고 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 에탄올(10ml)중에 용해시키고 냉각시키면서 결정화시킨다. 생성된 침전물을 메탄올로 재결정화시켜 표제 화합물(0.14g, 융점 272 내지 274℃)을 연황색 분말로서 수득한다.
C18H19F2N3O3ㆍHCl 1/2H2O에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 52.88, H ; 5.18, N ; 10.28.
실측치 : C ; 52.66, H ; 5.16, N ; 10.20.
[실시예 12]
8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로 1,4-디하이드로-7-(3-메틸아미노메틸-4-메틸-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.5g), 무수 아세토니트릴(5ml), 3-메틸아미노메틸-4-메틸피롤리딘(0.32g) 및 DBU(0.25g)의 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 실온에서 밤새 방치한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 아세토니트릴 및 에테르로 연속 세척하고 클로로포름-메탄올-진한 암모니아수로 재결정화시켜 표제 화합물(0.31g, 융점 253 내지 255℃)을 연황색 분말로 수득한다.
C20H23ClFN3O3ㆍ1/4H2O에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 58.25, H ; 5.74, N ; 10.19.
실측치 : C ; 58.36, H ; 5.96, N ; 10.10.
[실시예 13]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-메틸아미노메틸-4-메틸-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.5g), 무수 아세토니트릴(5ml), 3-메틸아미노메틸-4-메틸피롤리딘(0.34g) 및 DBU(0.27g)의 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 실온에서 밤새 방치한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 아세토니트릴 및 에테르로 연속 세척하고 클로로포름-메탄올-진한 암모니아수로 재결정화시켜 표제 화합물(0.41g, 융점 252 내지 254℃)을 백색 분말로서 수득한다.
C20H23F2N3O3ㆍ3/4 H2O에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 59.38, H ; 6.10, N ; 10.39.
실측치 : C ; 59.14, H ; 6.09, N ; 10.34.
[실시예 14]
8-클로로-1-시클로프로필-7-(3-에틸아미노메틸-4-메틸-1-피롤리디닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 (0.5g), 무수 아세토니트릴(5ml), 3-에틸아미노메틸-4-메틸피롤리딘(0.36g) 및 DBU(0.25g)의 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 실온에서 밤새 방치한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 아세토니트릴 및 에테르로 연속 세척하고 클로로포름-메탄올-진한 암모니아수로 재결정화시켜 표제 화합물(0.56g, 융점 254 내지 257℃)을 연황색 분말로 수득한다.
C21H25ClFN3O3ㆍ3/4H2O에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 57.92, H ; 6.13, N ; 9.65.
실측치 : C ; 57.75, H ; 6.03, N ; 9.66.
[실시예 15]
1-시클로프로필-7-(3-에틸아미노메틸-4-메틸-1-피롤리디닐)-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.5g), 무수 아세토니트릴(5ml), 3-에틸아미노메틸-4-메틸피롤리딘(0.38g) 및 DBU(0.27g)의 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 실온에서 밤새 방치한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 아세토니트릴 및 에테르로 연속 세척하고 클로로포름-메탄올-진한 암모니아수로 세척하여 표제 화합물(0.47g, 융점 224 내지 226℃)을 연황색 분말로서 수득한다.
C21H25F2N3O3ㆍ1/4 H2O에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 61.53, H ; 6.27, N ; 10.25.
실측치 : C ; 61.81, H ; 6.31, N ; 10.31.
[실시예 16]
7-(시스-3-아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(1.8g), 무수아세토니트릴(18ml), 시스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸 프롤리딘(참조실시예 3 ; 1.81g) 및 DBU(0.9g)의 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켜, 생성된 잔류물을 클로로포롬중에 용해시키고 10% 시트르산 수용액으로 세척한다. 클로로포름 층을 포화된 염화나트륨 수용액으로 더 세척하여, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 생성된 잔류물을 뜨거운 메탄올(25ml)중에 용해시키고, 냉각시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집한다. 그 다음, 이 침전물을 메탄올(18ml)중에 현탁시키고, 이 용액에 진한 염산(18ml)을 적가한 다음 실온에서 15분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진한 암모니아수로 중화시키고, 냉각시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 물, 메탄올 및 에테르로 연속 세척하여 표제 화합물(1.67g, 융점 240 내지 243℃(분해))을 백색 분말로서 수득한다.
C18H19ClFN3O3에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 56.92, H ; 5.04, N ; 11.06.
실측치 : C ; 57.13, H ; 5.06, N ; 10.73.
[실시예 17]
7-(트랜스-3-아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(2.2g), 무수 아세토니트릴(22ml), 트랜스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸 프롤리딘(참조실시예 5 ; 2.4g) 및 DBU(1.22g)의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜, 생성된 잔류물을 클로로포롬중에 용해시키고 10% 시트르산 수용액으로 세척한다. 클로로포름층을 포화된 염화나트륨 수용액으로 더 세척하여, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 생성된 잔류물을 뜨거운 메탄올(20ml)중에 용해시키고, 냉각시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 7-(트랜스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(3.62g, 융점 210 내지 213℃(분해))을 연황색 침상으로서 수득한다.
C23H27ClFN3O5에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 57.56, H ; 5.67, N ; 8.76.
실측치 : C ; 57.33, H ; 5.61, N ; 8.76.
그 다음, 이 침전물(3.55g)을 메탄올(25ml)중에 현탁시키고, 이 용액에 진한 염산(25ml)을 적가한 다음 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 진한 암모니아수로 중화시켜, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물, 메탄올 및 에테르로 연속 세척하여 표제 화합물(2.19g, 융점 183 내지 187℃)을 황백색 분말로서 수득한다.
C18H19ClFN3O3ㆍ1/4H2O에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 56.25, H ; 5.11, N ; 10.93.
실측치 : C ; 56.47, H ; 4.95, N ; 10.97.
[실시예 18]
7-(트랜스-3-아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.4g), 무수 아세토니트릴(4ml), 트랜스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸피롤리딘(0.43g) 및 DBU(0.22g)의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 냉각 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 아세토니트릴 및 에틴올로 연속 세척하여 7-(트랜스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.34g, 융점 237 내지 240℃(분해))을 황백색 분말로서 수득한다.
C23H27F2N3O5에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 59.60, H ; 5.87, N ; 9.07.
실측치 : C ; 59.31, H ; 5.81, N ; 9.01.
그 다음, 이 침전물(0.41g)을 트리플루오로아세트산(5ml)중에 현탁시키고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜, 이 잔류물에 얼음-물(10ml)를 첨가하고 1N 수산화나트륨 수용액중에 용해시킨다. 불용성 물질을 여과시킨 후, 생성된 용액을 아세트산으로 중화시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 메탄올-클로로포름으로 재결정화시켜 표제 화합물(0.15g, 융점 257 내지 260℃)를 황백색 분말로서 수득한다.
C18H19F2N3O3ㆍ3/4H2O에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 57.37, H ; 5.48, N ; 11.15.
실측치 : C ; 57.26, H ; 5.47, N ; 11.06.
[실시예 19]
7-(시스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.5g), 무수 아세토니트릴(6ml), 시스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸피롤리딘(0.53g) 및 DBU(0.27g)을 1시간 동안 환류시키고 생성 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(0.72g, 융점 229 내지 230℃)을 연황색 분말로서 수득한다.
C23H27F2N3O5에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 59.60, H ; 5.87, N ; 9.07.
실측치 : C ; 59.47, H ; 5.85, N ; 9.01.
[실시예 20]
7-(시스-3-아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드
에탄올(5ml)중의 7-(시스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.3g) 및 에탄올성 하이드로클로라이드(6ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 농축시킨다. 잔류물에 에탄올을 첨가하고 생성된 침전물을 여과에 의해 수집한 다음 에탄올로 세척하여 표제 화합물(0.21g, 융점 274 내지 275℃(분해))을 연황색 분말로서 수득한다.
C18H19F2N3O3ㆍHCl 2/3H2O에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 52.49, H ; 5.22, N ; 10.20.
실측치 : C ; 52.54, H ; 5.13, N ; 10.09.
[실시예 21]
7-(시스-3-아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-8-브로모-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
8-브로모-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 (0.19g), 시스-3-3급-부톡시카보닐 아미노-4-메틸피롤리딘(0.14g), DBU(0.95g) 및 우수 아세토니트릴(5ml)의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음 농축시킨다. 생성된 잔류물을 클로로포름(70ml)중에 용해시켜, 10% 시트르산 수용액 및 물로 연속 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시킨다. 생성된 오일상 잔류물에 뜨거운 메탄올을 첨가하여 결정화시키고 냉각시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 진한 암모니아수로 중화시켜, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 얼음-물로 세척한 다음 디클로로메탄-메탄올-진한 암모니아수(10 : 10 : 1)로 재결정화하여 표제 화합물(0.06g, 융점 225 내지 226.5℃(분해))을 황색 사방정계로서 수득한다.
C18H19BrFN3O3에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 50.96, H ; 4.51, N ; 9.90.
실측치 : C ; 51.05, H ; 4.71, N ; 9.98.
[실시예 22]
7-(시스-3-아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(1.0g), 시스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸피롤리딘(0.89g), DBU(0.62g) 및 무수 아세토니트릴(30ml)의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음 농축시킨다. 생성된 잔류물을 클로로포름(50ml)중에 용해시켜, 10% 시트르산 수용액 및 물로 연속 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨다. 생성된 잔류물에 뜨거운 메탄올을 첨가하여 결정화시킨 다음 냉각시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 진한 염산-메탄올(1 : 1, 18ml)의 혼합물을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 진한 암모니아수로 중화시키고 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 얼음-물로 충분히 세척하고 디클로로메탄-메탄올(1 : 1)로 재결정화시켜 표제화합물(0.41g, 융점 232 내지 234℃(분해))을 무색 사방정계로서 수득한다.
C17H19F2N3O3ㆍ1/2H2O에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 56.66, H ; 5.59, N ; 11.66.
실측치 : C ; 56.99, H ; 5.45, N ; 11.76.
[실시예 23]
7-(시스-3-아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-8-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
8-클로로-1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.25g), 시스-3-3급-부톡시 카보닐-아미노-4-메틸피롤리딘(0.21g), DBU(0.15g) 및 무수 아세토니트릴(4ml)의 혼합물을 2.5시간 동안 환류시킨다. 그 다음, 반응 혼합물을 실시예 22에 기술된 바와 같이 처리하여 표제 화합물(0.1g, 융점 222 내지 224℃(분해))을 백색 분말로서 수득한다.
C17H19ClFN3Oㆍ1/3H2O에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 54.62, H ; 5.30, N ; 11.24.
실측치 : C ; 54.58, H ; 5.12, N ; 11.26.
[실시예 24]
7-(시스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
6,7,8-트리플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린카복실산(0.5g), 무수 아세토니트릴 (5ml), 시스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸피롤리딘 (0.5g) 및 DBU (0.27g)의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음 농축시킨다. 생성된 잔류물을 클로로포름중에 용해시키고 용액을 10% 시트르산 수용액으로 세척한다. 클로로포름 층을 농축시킨 후, 생성된 침전물을 물 중에서 연마하고, 여과에 의해 수집한 다음, 메탄올 및 에테르로 연속 세척하여 표제 화합물 (0.51g, 융점 217 내지 219℃)을 백색 분말로서 수득한다.
C22H26F3N3O5에 대한 원소분석(%)
계측치(실측치) : C ; 56.29(56.16), H ; 5.58(5.56), N ; 8.95(8.93).
[실시예 25]
7-(시스-3-아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
메탄올(5ml)중의 7-(시스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.45g) 및 진한 염산 (5ml)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진한 암모니아수로 중화시킨 다음 냉각시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 물, 메탄올 및 에테르로 연속 세척하여 표제 화합물(0.17g, 융점 240 내지 243℃(분해))을 연황색 분말로서 수득한다.
C17H18F3N3O3ㆍ3/2 H5O의 원소분석(%)
계측치(실측치) : C ; 51.52(51.84), H ; 5.34(5.19), N ; 10.60(10.60).
[실시예 26]
7-(시스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
8-클로로-6,7-디하이드로-1-(2-플루오로에틸)1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.15g), 무수 아세토니트릴(2ml), 시스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸 피롤리딘(0.15g) 및 DBU(0.08g)의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음 농축시킨다. 생성된 잔류물을 클로로포름중에 용해시키고 용액을 10% 시트르산 수용액 및 포화된 염화나트륨 수용액으로 연속 세척하여, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시킨다. 생성된 침전물을 메탄올 중에서 연마한 다음, 여과에 의해 수집하고 에테르로 세척하여 표제 화합물(0.17g, 융점 229 내지 231℃(분해))을 백색 분말로서 수득한다.
C22H28ClF2N3O5에 대한 원소분석(%)
계측치(실측치) : C ; 54.38(54.54), H ; 5.39(5.41), N ; 8.65(8.62).
[실시예 27]
7-(시스-3-아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
메탄올 (1.5ml)중의 7-(시스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 (0.13g) 및 진한 염산 (1.5ml)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진한 암모니아수로 중화시킨 다음 냉각시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 물, 메탄올 및 에테르로 연속 세척하여 표제 화합물(0.05g, 융점 234 내지 236℃(분해))을 연황색 분말로서 수득한다.
C17H18ClF2N3O3ㆍ1/2 H2O에 대한 원소분석(%)
계측치(실측치) : C ; 51.72(51.43), H ; 4.85(5.02), N ; 10.46(10.69).
[실시예 28]
10-(시스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산
9,10-디플루오로-2,3-디하이드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4] 벤즈옥사진-6-카복실산 (0.5g), 무수 디메틸 술폭사이드(10ml) 및 시스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸피롤리딘(0.54g)의 혼합물을 90℃ 내지 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음 농축시킨다. 잔류물에 메탄올을 첨가하고 생성된 침전물을 여과에 의해 수집한 다음 차가운 메탄올로 세척하여 표제 화합물 (0.58g, 융점 219 내지 220℃)을 황색 분말로서 수득한다.
C23H28FN3O6ㆍH2O에 대한 원소분석(%)
계측치(실측치) : C ; 57.61(57.79), H ; 6.31(6.11), N ; 8.76(8.68).
[실시예 29]
10-(시스-3-아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산 하이드로클로라이드
에탄올 (8ml)중의 10-(시스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산 (0.55g) 및 에탄올성 하이드로클로라이드 용액 (10ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 농축시킨다. 생성된 잔류물에 에탄올을 첨가하고 생성된 침전물을 여과에 의해 수집한 다음 뜨거운 에탄올로 세척하여 표제 화합물 (0.5g, 융점 298℃(분해))을 황색 분말로서 스득하낟.
C18H20FN3O4ㆍHCl에 대한 원소분석(%)
계측치(실측치) : C ; 54.34(54.06), H ; 5.32(5.43), N ; 10.56(10.41).
[실시예 30]
(3S)-10-(시스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산
(3S)-9,10-디플루오로-2,3-디하이드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산(0.5g), 무수 디메틸 술폭사이드(10ml) 및 시스-3-3급-부톡시카보닐 아미노-4-메틸피롤리딘(0.54g)의 혼합물을 90 내지 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음 농축시킨다. 생성된 잔류물을 클로로포름중에 용해시키고 용액을 10% 시트르산 수용액으로 세척한 다음 포화된 염화나트륨 수용액으로 더 세척하여, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨다. 생성된 침전물을 메탄올 중에서 연마하고 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(0.67g, 융점 206 내지 207℃)을 황색 분말로서 수득한다.
C23H28FN3O6ㆍ3/4 H2O에 대한 원소분석(%)
계측치(실측치) : C ; 58.15(57.85), H ; 6.26(6.25), N ; 8.85(8.75).
[실시예 31]
(3S)-10-(시스-3-아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산 하이드로클로라이드
에탄올(8ml)중의 (3S)-10(시스-3-3급-부톡시카보닐 아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산(0.6g) 및 에탄올성 하이드로클로라이드 용액(10ml)중의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음 농축시킨다. 잔류물에 에탄올을 첨가하고 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (0.44g, 융점 285℃ (분해))을 황색 분말로서 수득한다.
C18H20FN3O4ㆍHCl 5/4H2O에 대한 원소분석(%)
계측치(실측치) : C ; 51.43(51.59), H ; 5.64(5.51), N ; 10.00(10.02).
[실시예 32]
7-(트랜스-3-아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-8-브로모-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
8-브로모-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 (0.11g), 트랜스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸피롤리딘 (0.082g), DBU(0.054g) 및 무수 아세토니트릴 (5ml)의 혼합물을 1.5시간동안 환류시킨 다음 농축시킨다. 생성된 잔류물을 클로로포름 (50ml)중에 용해시키고 10% 시트르산 수용액 및 물로 연속 세척한다. 유기층을 감압하에 농축시키고 오일상 잔류물에 메탄올을 첨가하여 결정화시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 냉각된 메탄올로 세척하고 이를 진한 염산-메탄올(1 : 1, 2ml)에 첨가한 다음 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진한 암모니아수로 중화시켜, 감압하에 농축시키고 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(클로로포름 : 메탄올 : 진한 암모니아수=20 : 6 : 1)에 의해 정제한 다음 디클로로메탄-메탄올(1 : 1)로 재결정화시켜 표제 화합물 (0.04g, 융점 186 내지 190℃(분해))을 연황색 분말로 수득한다.
C18H19BrFN3O3에 대한 원소분석(%)
계측치(실측치) : C ; 50.96(50.91), H ; 4.51(4.60), N ; 9.90(9.72).
[실시예 33]
7-(시스-3-아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.7g), 시스-3-3급-부톡시카보닐 아미노-4-메틸피롤리딘 (0.62g), DBU(0.43g) 및 무수 아세토니트릴(30ml)의 혼합물을 52시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 냉각된 아세토니트릴로 세척하고 이를 진한 염산-메탄올 (1 : 1,5ml)에 첨가한 다음 상승된 온도에서 40분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과에 의해 수집하여, 냉각수로 충분히 세척하고 클로로포름-메탄올-진한 암모니아수(10 : 10 : 3)으로 재결정화시켜 표제 화합물 (0.076g, 융점 268 내지 270℃(분해))을 연황색 사방정계로서 수득한다.
C18H20FN3O3ㆍ2/3 H2O에 대한 원소분석(%)
계측치(실측치) : C ; 60.49(60.50), H ; 6.02(6.05), N ; 11.76(1.61).
[실시예 34]
7-(시스-3-아미노-4-메틸-1-피롤리디닐)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(1.0g), 시스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸피롤리딘(0.89g), DBU(0.62g) 및 무수 아세토니트릴(30ml)의 혼합물을 27시간 동안 환류시킨다. 그다음, 반응 혼합물을 실시예 33에 기술된 바와같이 처리하고 클로로포름-메탄올-진함 암모니아(20 : 20 : 1)로 재결정화시켜 표제 화합물 (0.008g, 융점 300~℃(분해))을 백색분말로서 수득한다. Mass(m/e) : 333(M+), 334(M++1).
그다음, 선행기술에서 가장 탁월한 화합물인 것으로 간주되는 시프트 플록사신(CPFX)의 활성과 비교하여 본 발명 화합물의 항균활성을 평가한다.
[실험 1. 항균 스펙트럼]
일본국 화학요법회(Japan Society of Chemotherapy)에 의해 추천된 방법에 따라 최소 억제 농도(MICS)를 측정한다. 그 결과가 표 1에 나타나 있다.
[표 1-1]
시험관내 항균 활성(표준균주)
Figure kpo00011
[표 1-3]
시험관내 항균 활성(표준 균주)
Figure kpo00012
[표 1-5]
시험관내 항균 활성(표준 균주)
Figure kpo00013
[표 1-7]
시험관내 항균 활성(표준 균주)
Figure kpo00014
[표 1-9]
시험관내 항균 활성(표준 균주)
Figure kpo00015
CPFX : 시프로플록사신(ciprofloxacion)
NFLX : 노르플록사신(norfloxacion)
실험 2 마우스에 있어서 전신 감염에 대한 치료효과 : 각 실험에서, 각 그룹당 ICR마우스 5마리를 사용한다. 박테리아 현탁액을 사용하여 마우스를 복강내 접종시키고 감염 1시간 후에 화합물을 5용량으로 경구 투여한다.
생존하는 마우스의 수를 3 내지 7일 동안 매일 측정한다. 감염에 의해 유발되는 죽음으로부터 동물의 50%를 보호하는 유효용량(ED50)을 용량과 생존률 사이의 관계로 부터 측정한다.
그 결과가 표 2 내지 4에 나타나 있다.
본 발명 화합물의 보호 효과는 참조화합물의 효과보다 훨씬 더 우수하였다.
[표 2]
Figure kpo00016
감염량 : 8.5×106cfu/마우스
[표 3]
Figure kpo00017
감염량 : 3.1×103cfu/마우스
[표 4]
Figure kpo00018
감염량 : 4.8×106cfu/마우스

Claims (3)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 피롤리딘 유도체와 축합시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 수화물 및 약학적으로 허용되는 산부가 또는 알칼리 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00019
    상기식에서, R은 수소원자 또는 저급알킬기이고, R1은 저급알킬기, 시클로알킬기 또는 할로알킬기이고, Y는 수소원자 또는 할로겐 원자이거나, Y와 R1은 함께
    Figure kpo00020
    이고 , X는 할로겐원자이고, R2는 수소원자, 저급알킬기, 알콕시카보닐기 또는 아실기이며, n은 0 또는 1이다.
  2. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 가수분해시킴을 특징으로 하여, R이 수소원자인, 제1항에서 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    상기식에서, A은 저급알킬기이고, R1은 저급알킬기, 시클로알킬기 또는 할로알킬기이고, Y는 수소원자 또는 할로겐 원자이거나, Y와 R1은
    Figure kpo00022
    이고, R2는 저급알킬기, 알콕시카보닐기 또는 아실기이며, n은 0 또는 1이다.
  3. 일반식(Ⅴ)의 화합물을 탈아실화시킴을 특징으로 하여, R2이 수소원자인, 제1항에서 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00023
    상기식에서, R은 수소원자 또는 저급알킬기이고, R1은 저급알킬기, 시클로알킬기 또는 할로알킬기이고, Y는 수소원자 또는 할로겐 원자이거나, Y와 R1은 함께
    Figure kpo00024
    이고, R3는 알콕시카보닐기 또는 아실기이며, n은 0 또는 1이다.
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