KR800000879B1

KR800000879B1 - 이소인돌린 핵을 가지는 복소환 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR800000879B1
Application number: KR1019800000529A
Authority: KR
Inventors: 코트렐 크로오드; 크리산 코르넬; 진마르트 크로오드; 레이저 아안드레이
Original assignee: 로오느-푸우랜크 인더스트리이즈; 엠 허어슨
Priority date: 1976-04-03
Filing date: 1980-02-11
Publication date: 1980-08-30

Abstract

내용 없음.

Description

이소인돌린 핵을 가지는 복소환 화합물의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(I)의 치료용으로 유용한 새로운 복소환식 화합물의 제법에 관한 것이다.

위식에서,

피롤린 환과 기호 X₁및 X₂는 함께 이소인돌린 핵(두개의 치환체가 존재할 때-할로겐원자(염소가 좋음), C₁-C₄의 알킬기나 알콕시기, 그리고 니트로 및 트리플루오로메틸기 중에서 선택된 것으로 같거나 다를 수 있는 하나나 두 개의 원자나 원자단에 의해 치환될 수가 있음)을 형성하거나, 또는 6, 7-디하이드로 -5H-피롤로-〔3, 4-b〕 피라진, 6, 7-디하이드로 -5H-피롤로-〔3, 4-b〕 피리딘, 또는 2, 3, 6, 7-테트라 하이드로 -5H-1, 4-옥사티이노〔2, 3-c〕피롤핵을 형성하고 Y₁및 Y₂는 같거나 다른 것으로 각기 수소 혹은 할로겐원자(염소가 좋음), C₁-C₄의 알킬기, C₁-C₄의 알콕시기 또는 시아노기를 나타내며, R₁과 R₂는 같거나 다른 것으로 C₁-C₁₂의 알킬기, C₃-C₄의 알케닐기, C₃-C₄의 알키닐기, C₃-C₆의 싸이클로알킬기, 또는 R₁과 R₂는 함께 이들이 부착된 질소원자와 더불어 예컨데 피페리디노나 몰플리노와 같은 산소나 황으로부터 선택된 제2의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는 포화된 5 또는 6원(員)의 복소환고리를 형성한다.

본 발명에 의하면, X₁, X₂, Y₁및 Y₂가 상기 정의한 바와 같고 R₁및 R₂가 같거나 다른 것으로 각기 C₁-C₁₂의 알킬기, C₃-C₄의 알케닐기, C₃-C₄의 알키닐기, C₃-C₆의 싸이클로알킬기를 나타내거나 또는 R₁및 R₂가 이들이 붙어있는 질소원자와 함께 산소나 유황인 제2의 헤테로 원자를 가질 수 있는 포화된 5원이나 6원의 복소환 고리를 형성하고 있는 일반식(I)의 화합물은 다음 일반식(II)의 염화 카바모일을,

Cl-CO-NR₁R₂(II)

(위식에서 R₁및 R₂는 상기한 바와 같다)

일반식(III)의 화합물과 반응시키는 공정에 의해 제조된다.

(위식에서 X₁, X₂, Y₁및 Y₂는 상기한 바와 같다)

일반적으로, 일반식(II)의 염화카바모일은 일반식(III)의 화합물의 즉석 제조한 알카리금속염과 반응시키는데, 이 반응은 무수유기 용매 즉 디메틸 포름아미드나 테트라하이드로 푸란중에서 60℃ 이하의 온도로 행한다.

반응은 또한 일반식(II)의 염화카바모일은 일반식(III)의 화합물과 반응시키되, 이 반응을 피리딘중에서 필요하면 트리에틸아민과 같은 3급 아민의 존재하에 실시함으로서 이루어질 수 있다.

일반식 III의 화합물은 다음 일반식(IV)의 아미드를 부분환원시켜서 얻을 수 있다.

위식에서 여러 가지 부호들은 앞에서 정의한 바와 같다.

환원은 일반적으로 유기나 수성-유기 용액중에서 예를들면 디옥산과 물, 디옥산과 메탄올, 메탄올과 물, 에탄올과 물, 또는 테트라하이드로 푸란과 메탄올의 혼합물중에서 알카리 금속 보로하이드라이드에 의해 실시된다.

피롤린환과 X₁및 X₂가 함께 상기한 바와 같이 치환된 이소인돌린 핵, EH는 6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b]피리딘이나 2, 3, 6, 7-테트라하이드로 -5H-1, 4-옥사티이노 [2, 3-c]피롤핵을 형성하고 있는 일반식(IV)의 화합물을 부분 환원하면 분별 결정이나 크로마토그라피와 같은 물리-화학적인 방법에 의해서 분리시킬 수 있는 이성체를 생성할 수 있다.

일반식(IV)의 이미드류는 다음 일반식(V)의 2-아미노 나프티리딘을,

(위식에서 Y₁및 Y₂는 상기한 바와 같다)

일반식(VI)의 무수물과 반응 시킴으로서 얻을 수가 있으며,

(위식에서 X₁및 X₂는 상기한 바와 같음)

다음 일반식(VII)의 중간 화합물을 거쳐서 이 이미드 생성물이 얻어진다.

(위식에서 각 부호는 상기한 바와 같음)

일반식 (V)의 2-아미노 나프티리딘을 일반식(VI)의 무수물과 반응시키는 것은 유기용매 즉 에탄올, 초산, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴이나 디페닐에테르, 또는 디메틸포름아미드 중에서 N, N'-디싸이클로헥실 카보디이미드 및 N-하이드록시 석신이미드의 존재하에 가열함으로써 이루어진다.

일반식(VII)의 중간 화합물을 일반식(IV)의 이미드로 환화(環化)시키는 것은 초산이나 초산무수물 중에서 아세틸 클로라이드와 가열시키거나, 또는 N, N'-디싸이클로헥실 카보디이미드와 같은 축합제를 디메틸포름아미드 중에서 20。와 100。사이의 온도로 작용시키거나, 또는 염화메틸렌이나 클로로포름과 같은 유기용매중의 용액에서 염화티오닐이나 옥시염화인을 작용시킴으로서 이루어진다.

일반식(VII)에 관해 언급을 하면, 피라진-2, 3-디카복실산의 무수물, 피리딘-2, 3-디카복실산의 무수물, 그리고 5, 6-디하이드로-1, 4-옥사티인-2, 3-디카복실산의 제조는 공지된 바이다.

피롤린 환과 X₁및 X₂가 함께 상기한 바대로 치환된 이소인돌린 핵을 형성하고 있는 일반식(III)의 화합물도 또한 다음 방법에 의해 제조될 수 있다.

(a) 이소인돌린 핵이 할로겐 원자나 C₁-C₄의 알콕시기나 니트로기에 의해서 치환된 경우는, 일반식(V)의 2-아미노 나프티 리딘을 할로겐 원자나 C₁-C₄의 알콕시기나 니트로기에 의해서 치환된 0-톨루산의 헬라이드와 반응시켜서 다음 일반식(VIII)의 생성물을 얻고:

(위식에서 Y₁및 Y₂는 상기한 바와 같고, 페닐핵은 할로겐원자, C₁-C₄의 알콕시기 , 또는 니트로기에 의해 치환됨).

다음으로 이것을 아조디이소부티로니트릴 존재하에서 N-브로모석신이미드에 의하거나 또는 수성-유기매체중에서 이중(二重)의 디에스테르를 거치거나 디클로로메틸 유도체를 거쳐서 환화시킨다.

(b) 이소인돌린핵이 니트로기에 의해 치환된 경우는, 페닐핵이 치환되지 않은 일반식(III)의 화합물을 니트로화 시킨다.

(c) 이소인돌린 핵이 할로겐원자에 의해 치환된 경우는 일반식(III)의 화합물에 있는 니트로기를 디아조늄염을 거쳐서 할로겐원자로 치환시킨다.

앞에 설명한 공정에 의해서 얻은 일반식(I)의 복소환 화합물은 결정법이나 크로마토그라피와 같은 물리적 방법에 의해서 정제될 수 있다.

일반식(I)의 신규의 복소환 화합물과-적당한 경우-그의 산부가 염은 유용한 약리학적 성질을 지닌다. 이들은 특히 정신안정제, 최면제, 항 경련제 및 진경제로서 활성이 있다.

동물(생쥐)에서 이들은 동물체중 1㎏당 0.1과 10㎎사이의 용량으로서 경구 토여시 활성임이 특히 다음 실험에서 증명되었다.

(i) J. pharmacol 125, 28(1959)에 있는 방법에서 유사하게 행한 엘렉트릭 배틀(electric battle)시험

(ii) J. pharmacol 81, 402(1944)에 있는 방법에서 유사하게 행한 펜트라졸-유도성 경련

(iii) J. pharmacol 106, 319(1952)에 있는 방법에서 유사하게 행한 초극대성 전기-쇼크

(iv) Arzneimittelforschung 23, 683(1973)에 실린 방법에서 유사하게 행한 스트리키닌 치사율 그리고

(v) Congr

s des M

decins Ali

nistes et Neurlogistes Tours 8-13th June 1959 및 Bulletin de la Socj

t

de pharmacie de Lille No, 2, Jan 1967, page7에 실린 방법에 따른 운동 활성 더 나아가서, 이들은 독성이 낮게 나타났다. 이들의 50% 치사용량(LD₅₀)은 생쥐의 경우에 경구투여시 일반적으로 300㎎/동물체중 ㎏ 이상이다.

일반식 I의 화합물중 특히 가치가 있는 것은 피롤린환과 X₁및 X₂가 함께 이소 인돌린핵(임의로 할로겐원자나 트리플루오로 메틸기에 의해 치환됨), 6, 7-디하이드로 -5H-피롤로[3, 4-b]피라진 핵이나 6, 7-디하이드로 -5H-피롤로[3, 4-b]피리딘 핵을 형성하고, Y₁이 7위치에 있는 할로겐원자(염소가 좋음)를 나타내며, Y₂는 할로겐원자를 나타내고, R₁이 C₁-C₆의 알킬기, C₃-C₄의 알케닐기 예를들어 알릴, 또는 C₃-C₆의 싸이클로 알킬기를 나타내며, R₂는 C₁-C₄의 알킬기를 나타내거나, 또는 R₁및 R₂가 이들이 붙어 있는 질소원자와 함께 산소원자를 가질 수 있는 포화된 5원(員) 또는 6원(員)의 복소환 고리 예컨데 피페리디노나 몰폴리노를 형성하고 있는 것들이다.

일반식(I)의 화합물중에서 특히 가치가 있는 것들은 피롤린환과 X₁및 X₂가 이소인돌린핵을 형성하고, Y₁이 7위치에 있는 염소를 나타내며, Y₂가 하이드로겐원자를 나타내고, R₁이 C₁-C₆의 알킬기(임의로 페닐기에 의해 치환됨), C₃-C₄의 알케닐기가 C₃-C₆의 싸이클로 알킬기를 나타내며, R₂는 C₁-C₄의 알킬기를 나타내거나, 또는 R₁및 R₂가 이들이 붙어 있는 질소원자와 함께 산소원자를 가질 수 있는 포화된 5원(員) 또는 6원(員)의 복소환 고리를 형성한다.

이들 화합물중 특히 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-피페리디노 카보닐옥시-이소인돌린-1-은, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-디메틸아미노카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-[(4-몰폴리노) 카보닐옥시]-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-디에틸아미노 카브닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-(N-메틸-N-에틸아미노 카보닐옥시)-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-(N-메틸-N-프로필아미노 카보닐옥시)-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-(N-부틸-N-메틸아미노 카보닐옥시)-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-N, N-디부틸아미노카보닐옥시-이소인돌린-1-온 및 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-(N-메틸-N-펜틸아미노카보닐옥시)-이소인돌린-1-온을 언급할 수 있다.

다음 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다.

[실시예 1]

피리딘(10㏄), 트리에틸아민(5㏄) 및 디메틸카바모일 클로라이드(1.61g)을 연속적으로 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-하이드록시-이소인돌린-1-온(3.1 1g)의 메틸렌클로라이드(50㏄)현탁액에 가한다. 반응 혼합물을 약 20℃의 온도에서 16시간동안 교반하고, 물(50㏄) 및 메틸렌클로라이드(25㏄)를 가한다. 수층을 기울며 따라내고 메틸렌 클로라이드(2×25㏄)로 세척한다. 유기층을 조합해서 물(2×25㏄)로 세척하고 황산소다상에서 건조하고 감압하에서 건조할 때 까지 증발시킨다. 얻어진 잔류물을 아세토니트릴(45㏄)로 재결정하면, 218℃에서 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-디에틸 아미노카브닐옥시-이소인돌린-1-온(2.8g)을 얻는다.

2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-하이드록시-이소인돌린-1-온은 빙욕을 사용하여 외부에서 냉각하면서 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-프탈리미드( 17.7g)의 디옥산(87㏄)현탁액 및 디소듐 포스페이트의 포화 수용액(26.4㏄)에 포타늄 보로하이드라이드(1.72g)을 가함으로서 제조될 수 있다. 14시간 동안 교반한후, 혼합물을 약 20℃의 온도로 돌아가게 두고, 2시간동안 더 교반하고나서 디소듐 포스페이트(400㏄)의 포화수용액을 가한다. 생성된 침전을 여과해 내어 냉수(225㏄)로 세척한다. 공기중에서 건조하면 248℃에서 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-하이드록시-이소인돌린-1-온(17.5g)을 얻는다.

2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-프탈리미드 2-(7-하이드록시-1, 8-나프티리딘-2-일)-프탈리미드(26.3g)와 포스포러스 옥시클로라이드(79㏄) 및 디메틸포름 아미드(3.5㏄)의 혼합물을 가스의 발생이 그칠때까지 환류온도에서 가열함으로써 제조될 수 있다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 빙수(650㏄)에서 주가하여 온도가 25℃를 초과하지 않도록 한다. 얻어진 생성물을 여과해내어 물(150㏄)로 세척하고 항량이 될 때까지 건조한다. 그러면 268℃에서 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-프탈리미드(24.1g)이 얻어진다.

2-(7-하이드록시-1,8-나프티리딘-2-일)-프탈리미드 초산(1,400㏄)에 녹인 2-아미노-7-하이드록시-1,8-나프티리딘(25g) 및 무수프탈산(70g)의 혼합물을 환류온도에서 3시간동안 가열함으로서 제조될 수 있다. 냉각한 후, 불용성 물질을 여과에 의해 분리한다. 얻어진 결정을 여과해내어 디에틸 에테르(60㏄), 물(90㏄), 중탄산소다 포화수용액(120㏄)으로 연속적으로 세척하고 마지막으로 물(600㏄)로 세척한다. 그리고나서 항량이 될 때까지 건조하면 370℃에서 용해하는 2-(7-하이드록시-1, 8-나프티리딘-2-일)-프탈리미드(17g)가 얻어진다.

2-아미노-7-하이드록시-1, 8-나프티리딘은 공지된 방법에 의해 제조될수 있다.

[실시예 2]

피리딘(30㏄), 트리에틸아민(8.4㏄) 및 N-클로로카르보닐몰포린(8.97g)을 연속적으로 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-하이드록시-이소인돌린-1-온(6.2g)의 메틸렌 클로라이드 현탁액에 가한다. 혼합물을 약 20℃의 온도에서 20시간동안 교반하고 나서 물(250㏄)을 가한다. 침전에 여과해 내어 물(30㏄)를 세척하고 최종적으로 건조한다. 디메틸포름아미드(60㏄)로 재결정하면, 290℃에서 용해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-(4-몰포리노) 카르보닐 옥시]-이소인돌린-1-온 (6g)을 얻는다.

N-클로로카르보닐몰포린은 공지의 방법에 의해 제조될수 있다.

[실시예 3]

메틸렌클로라이드(300㏄)에 녹인 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-하이드록시-이소인돌린-1-온(6.2g), 디에틸카바모일 클로라이드(8.15g), 트리에틸아 민(8.4㏄) 및 피리딘(30㏄)을 출발물질로 하여 실시예 1의 과정을 행한다. 약 20℃의 온도에서 48시간동안 교반한 후 반응 혼합물에 물을 가한다. 생성된 침전을 여과해내어 디이소프로필에테르(800㏄)로 재결정하면, 142-144℃에서 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-디에틸아미노 카브보닐 옥시-이소인돌린-1-온이 생성된다.

디에틸카바모일 클로라이드는 공지의 방법에 따라 제조될수 있다.

[실시예 4]

메틸렌클로라이드(300㏄)에 녹인 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-하이드록시-이소인돌린-1-온(6.2g), N-에틸-N-메틸카바모일 클로라이드(7.3g), 트리에틸아민(8.4㏄) 및 피리딘(30㏄)을 출발물질로 하여 실시예 1의 과정을 행한다. 약 20℃의 온도에서 24시간 동안 교반한 후 감압하에서 용매를 증발시키고 잔류물을 물(100㏄)과 함께 연화한다. 침전을 여과해내어 탈색용 목탄(0.5g)을 함유하는 끓는 에틸 아세테이프(70㏄)에 용해한다. 뜨거울 때 여과하고 용액을 냉각한 후, 얻어지는 결정을 여과해내어 건조한다. 그러면 184℃에서 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-(N-메틸-N-에틸아미노 카르보닐옥시)-이소인돌린-1-온(5.2g)을 생성한다.

N-에틸-N-메틸카바모일 클로라이드는 다음과 같은 방법으로 제조될수 있다.

메틸싸이클로헥산에 녹인 2.5N 포스겐용액(84㏄)을 -10℃까지 냉각한다. 이 온도를 유지하면서, 트리에틸아민(20.2g)을 가하고 톨루엔(100㏄)에 녹인 N-메틸에틸아민(11.8g)을 용액을 가한다. 혼합물을 0℃에서 18시간동안 유지시키고 나서 침전을 여과해낸다. 여액을 농축하고 잔류물을 대기압하에서 신속히 증류한다. 그러면 조생성물(26g)이 생성된다. 정류(精溜)하면, 비점 88-89℃/40㎜Hg의 N-에틸-N-메틸카바모일 클로라이드가 최종적으로 얻어진다.

N-메틸에틸아민은 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다.

[실시예 5]

메틸렌클로라이드(300㏄)에 녹인 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-하이드록시-이소인돌린-1-온(6.2g), N-디메틸-N-n-프로필카바모일 클로라이드(8.3g), 트리에틸아민(8.4㏄) 및 피리딘(30㏄)을 출발물질로 하여 실시예 1의 과정을 행한다. 혼합물을 농축한 후, 잔류물을 물(100㏄)에 용해시킨다. 생성된 침전을 여과해 내어 물을 빼고, 건조하여 에틸아세테이트(80㏄)로 재결정한다. 그러면 180℃에서 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-(N-메틸-N-프로필아미노 카르보닐옥시)-이소인돌린-1-온(5.7g)을 얻는다.

N-메틸-N-프로필 카바모일 클로라이드는 메틸싸이클로헥산에 녹인 2.5N 포스겐 용액(840㏄), 트리에틸아민(20.2g) 및 톨루엔(100㏄)에 녹인 N-메틸프로필아 민(14.6g)으로부터 제조될 수 있다. 그러면 비점 100℃/40㎜Hg의 N-메틸-N-프로필카바모일 클로라이드(18g)을 얻는다.

N-메틸프로필아민은 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다.

[실시예 6]

메틸렌클로라이드(300㏄)에 녹인 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-하이드록시-이소인돌린-1-온(6.2g), N-n-부틸-N-메틸카바모일 클로라이드(9g), 트리에틸아민(8.4㏄) 및 피리딘(30㏄)을 출발물질로 하여 실시예 1의 과정을 행한다. 용액을 건조할때까지 농축하고 잔류물을 물(300㏄)에 용해시킨다. 침전을 여과해 내어 에틸아세테이트 및 디이소프로필 에테르(용적으로 1-1)의 끓는 혼합물(90㏄)로 재결정한다. 탈색용 목탄(0.5g)을 가하고 혼합물을 뜨거울 때 여과한다. 냉각한 후, 얻어진 결정을 여과해내어 건조한다. 그러면 148℃에서 용해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-(N-부틸-N-메틸아미노-카르보닐옥시)-이소인돌린-1-온 (4.2g)을 생성한다.

N-부틸-N-메틸카바모일 클로라이드는 메틸 싸이클로헥산에 녹인 2.5N 포스겐 용액(126㏄), 트리에틸아민(30.3g) 및 톨루엔(150㏄)에 녹인 N-메틸 부틸아 민(26.1g)으로 부터 제조될 수 있다. 그러면 비점 110-111℃/35㎜Hg의 N-부틸-N-메틸카바모일 클로라이드가 생성된다.

[실시예 7]

메틸렌클로라이드(300㏄)에 녹인 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-하이드록시-이소인돌린-1-온(6.2g), 디부틸카바모일 클로라이드(11.5g), 트리에틸아 민(8.4㏄) 및 피리딘(30㏄)을 출발물질로 하여 실시예 1의 과정을 행한다. 물을 반응 혼합물에 가하고 유기상을 따라 버린다. 수상(水相)을 메틸렌 클로라이드(250㏄)로 추출한다. 유기추출물을 조합하여 무수 황산소다(15g)상에서 건조하고, 여과하여 건조할때까지 농축한다. 잔류물을 디이소프로필 에테르(100㏄)에 연화한다. 생성된 침전을 여과해내어 직경 4㎝의 컬럼에 든 실리카(80g)상에서 메틸렌 클로라이드로 크로마토그라피를 행한다. 메틸렌 클로라이드(5×100㏄) 및 메틸렌 클로라이드와 에틸아세테이트 용적으로 8-2)의 혼합물(2×100㏄)로 연속적으로 용출한다. 최종 두 분류물을 감압하에서 증발하고 잔류물을 디이소프로필 에테르(140㏄)로 재결정한다. 그러면 136-138℃에서 용해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-N, N-디부틸아미노 카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(2.2g)을 생성한다.

디부틸카바모일 클로라이드는 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다.

[실시예 8]

N-메틸-N-n-펜틸카바모일 클로라이드(5.6g), 트리에틸아민(4.7㏄) 및 피리딘(15㏄)을 메틸클로라이드(150㏄)에 녹인 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일 )-3-하이드록시-이소인돌린-1-온(3.5g)의 용액에 가한다. 약 20℃의 온도에서 72시간후에 반응 혼합물을 감압(30㎜Hg)하에서 농축한다. 물(200㏄)을 잔류물에 가한다. 침전을 여과해 내어 물(30㏄) 및 디에틸아세테이트(30㏄)로 세척한다. 에틸아세테이트 및 디이소프로필에테르(용적으로 1-1)의 혼합물(30㏄)로 재결정하면, 135-136℃에서 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-(N-메틸-N-펜틸아미노 카르보닐옥시)-이소인돌린-1-온(3.6g)을 생성한다.

N-메틸-N-펜틸카바모일 클로라이드는 다음과 같이 제조될수 있다:

트리에틸아민-(14㏄)을 8분동안에 걸쳐 메틸싸이클로헥산에 녹인 2.5N 포스겐 용액(42㏄)에 가하고, -10℃까지 냉각하고나서, 톨루엔(50㏄)에 녹인 N-메틸펜틸아민(13.7㏄)의 용액을 -10℃의 온도를 유지하면서 가한다. 혼합물을 +15℃에서 1시간동안 교반한다. 그리고 나서 불용성 물질을 여과해내고 톨루엔(80㏄)으로 세척한다. 유기용액을 염화칼슘(10g)상에 건조한다. 여과한 후 감압(40㎜Hg)하에서 용매를 증발시킨다. 잔류물을 감압하에서 증류하면 비점 120-125℃/40㎜Hg의 N-메틸-N-펜틸카바모일 클로라이드를 생성한다.

[실시예 9]

디메틸 카바모일 클로라이드(4.85g) 및 트리에틸아민(4.55g)을 연속적으로 무수 메틸렌 클로라이드(47㏄) 및 무수피리딘(16㏄)에서의 혼합물에 녹인 6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-하이드록시-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진(4.7g)의 현탁액에 가한다. 반응 혼합물을 환류온도에서 2시간동안 가열하고 냉각한후 물(180㏄)에 주가한다. 소량의 불용성 물질을 여과해내고 수상을 따라낸후 연속하여 기울여 따라버리면서 메틸렌 클로라이드(2×50㏄)로 세척한다. 유기층을 조합하여, 연속하여 기울여 따라 버리면서 1N소듐 하이드록사이드 용액(2×30㏄) 및 물(2×30㏄)로 세척하고, 탈색용 목탄의 존재하에 무수 황산소다로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 건조할때까지 증발시킨다. 얻어진 잔류물을 아세토니트릴(200㏄)에 용해하고 불용성 생성물을 여과해내어 아세토니트릴(3×2㏄)로 세척한다.

이 생성물을 디메틸 포름아미드(14㏄)로 재결정하여 용매화된 생성물(4.1g)을 생성한다. 이 생성물을 약 70℃의 온도에서 디메틸 포름아미드(100㏄)에 용해한다. 이렇게 하여 얻어진 용액을 물(1,200㏄)에 쏟아넣고 불용성 생성물을 여과해내어 물(5×20㏄)로 세척한다. 건조하면, 270℃에서 용해하는 6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-디메틸아미노-카르보닐옥시-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4 -b] 피라진(3.6g)을 얻는다.

6-7(-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-하이드록시-7-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진을 교반하고 약 3℃의 온도를 유지하면서, 포타슘 보르하이드라이드(0.97g)을 디옥산 및 메탄올(용적으로 50-50)으로 혼합물(288㏄)에 녹인 6-7(-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5, 7-디옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진(7.45g)의 현탁액에 가함으로서 제조될 수 있다. 이 온도에서 2시간동안 교반한 후, 불용성 생성물을 여과해내어 디옥산 및 메탄올(용적으로 50-50)으로 혼합물(24㏄), 디옥산 및 메탄올(용적으로 (50-50)의 혼합물 및 디이소프로필 에테르(12㏄)로 연속적으로 세척한다. 건조하면, 270℃에서 분해하면서 융해하는 6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-하이드록시-7-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진(5.3g)을 얻는다.

6-7(-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-하이드록시-7-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진은 약 15°의 온도에서 6-(7-하이드록시-1, 8-나프티리딘-2-일)-5,7-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진(32g)을 포스포러스 옥시클로라이드(128㏄)에 녹인 디메틸포름아미드(3.8㏄)의 용액에 서서히 가함으로서 제조될 수 있다. 주가하는 것이 완결되면 반응 혼합물을 환류온도에서 반시간동안 가열하고, 냉각하고 소량씩 분쇄한 얼음(1.3㎏)에 쏟아넣는다. 불용성 생성물을 여과해내어 세척한 액체가 pH5일때까지 물로 세척한다. 건조하면 약 340℃에서 분해하면서, 용해하는 6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5,7-디옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진(21.3g)을 얻는다.

6-7(-하이드록시-1, 8-나프티리딘-2-일)-5,7-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진은 초산(4.7g)에 녹인 2-아미노-7-하이드록시-1, 8-나프티리딘(22.4g) 및 피라진-2, 3-디카르보닐산 무수물(23g)의 현탁액을 환류온도에서 가열함으로서 제조될 수 있다. 1시간 동안 환류시킨 후 반응혼합물을 약 30℃의 온도까지 냉각하고 무수 초산(280㏄)을 가한다. 반응 혼합물을 다시 환류온도에서 10분동안 가열하고 나서 약 20℃의 온도까지 냉각한다. 불용성 생성물을 여과해내어 초산(40㏄) 및 디이소프로필에테르(200㏄)로 세척한다. 건조하면 373℃에서 융해하는 6-7(-하이드록시-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-하이드록시-7-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진(32.1g)을 얻는다.

[실시예 10]

트리에틸아민(4.55g)의 존재하에 메틸클렌로라이드(47㏄) 및 피리딘(16㏄)의 혼합물에 녹인 6-7(-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-하이드록시-7-옥소-6, 7-디하이드로-5-피롤로[3, 4-b] 피라진(4.7g) 및 N-부틸-N-메틸카바모일 일클로라이드(6. 23g)을 출발물질로 하여 실시예 9의 과정을 행하면, 아세토니트릴(65㏄)로 재결정하면, 234℃에서 용해하는 6-7(-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-N-부틸-N-메틸아미노 카르보닐옥시-7-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진(3.9g)을 얻는다.

상기 실시예들의 방법에 의해 적당한 일반식 II 및 III의 출발물질을 선택하여 일반식 I의 다음 생성물을 제조할 수 있다.

2-7(-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-피페리디노 카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 융점 223℃.

6-7(-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-7-옥소-5-피페리디노 카보닐옥시-이소인돌린-6, 7--디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진, 융점 249℃

Claims

일반식(II)의 염화카바모일을 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 복소환화합물류의 제조방법.

상기식에서

피롤린 환과 X₁및 X₂는 함께 이소인돌린 핵(하나 혹은 같거나 다른 두 개의 원자 혹은 기로 치환될 수 있으며 치환체는 할로겐원자, C₁-C₄의 알킬기나 알콕시기, 니트로 및 트리플루오로메틸기 중에서 선택됨) 또는 6, 7-디하이드로 -5H-피롤로-〔3, 4-b〕 피라진, 6, 7-디하이드로 -5H-피롤로-〔3, 4-b〕 피리딘 혹은 2, 3, 6, 7-테트라 하이드로 -5H-1, 4-옥사티이노〔2, 3-c〕피롤핵을 형성하고 :

Y₁및 Y₂는 같거나 다른 것으로 각기 수소 혹은 할로겐원자, 또는 C₁-C₄의 알킬기나 알콕시기, 혹은 시아노기이고:

R₁과 R₂는 같거나 다른 것으로 C₁-C₁₂의 알킬기, C₃-C₄의 알케닐기, C₃-C₄의 알키닐기, 또는 C₃-C₆의 싸이클로알킬기이고 혹은 R₁과 R₂는 함께 이들이 부착된 질소원자와 함께 포화된 임의로 산소나 황으로부터 선택된 제2의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는 5 또는 6개의 원자의 복소환고리를 형성한다.