[go: up one dir, main page]

KR800000880B1 - 이소인돌린 핵을 가지는 복소환 화합물의 제조방법 - Google Patents

이소인돌린 핵을 가지는 복소환 화합물의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR800000880B1
KR800000880B1 KR1019800000530A KR800000530A KR800000880B1 KR 800000880 B1 KR800000880 B1 KR 800000880B1 KR 1019800000530 A KR1019800000530 A KR 1019800000530A KR 800000530 A KR800000530 A KR 800000530A KR 800000880 B1 KR800000880 B1 KR 800000880B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
chloro
naphthyridin
isoindolin
group
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
KR1019800000530A
Other languages
English (en)
Inventor
코트렐 크로오드
크리산 코르넬
진마르트 크로오드
레이저 아안드레이
Original Assignee
로오느-푸우랜크 인더스트리이즈
엠 허어슨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 로오느-푸우랜크 인더스트리이즈, 엠 허어슨 filed Critical 로오느-푸우랜크 인더스트리이즈
Priority to KR1019800000530A priority Critical patent/KR800000880B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR800000880B1 publication Critical patent/KR800000880B1/ko
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

이소인돌린 핵을 가지는 복소환 화합물의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(I)의 치료용으로 유용한 새로운 복소환식 화합물의 제법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
위식에서,
피롤린 환과 기호 X1및 X2는 함께 이소인돌린 핵(두개의 치환체가 존재할 때-할로겐원자(염소가 좋음), C1-C4의 알킬기나 알콕시기, 그리고 니트로 및 트리플루오로메틸기 중에서 선택된 것으로 같거나 다를 수 있는 하나나 두 개의 원자나 원자단에 의해 치환될 수가 있음)을 형성하거나, 또는 6, 7-디하이드로 -5H-피롤로-〔3, 4-b〕 피라진, 6, 7-디하이드로 -5H-피롤로-〔3, 4-b〕 피리딘, 또는 2, 3, 6, 7-테트라 하이드로 -5H-1, 4-옥사티이노〔2, 3-c〕피롤핵을 형성하고 Y1및 Y2는 같거나 다른 것으로 각기 수소 혹은 할로겐원자(염소가 좋음), C1-C4의 알킬기, C1-C4의 알콕시기 또는 시아노기를 나타내며,
R1은 C1-C12의 알킬기(임의로 C1-C4의 알콕시기, 페닐기 또는 C1-C4의 알콕시기를 갖는 알콕시카보닐기로 치환됨), C3-C4의 알케닐기, C3-C4의 알키닐기 또는 C3-C6의 싸이클로알킬기를 나타낸다.
본 발명에 의하면, R1, X1, X2, Y1및 Y2가 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물은, 다음 일반식(II)의 이소시아네이트를,
O=C=N-R1(II)
(위식에서 R1은 상술한 정의와 같음)
일반식(III)의 화합물과 반응시키는 공정에 의해 제조된다.
Figure kpo00002
(위식에서 X1, X2, Y1및 Y2는 상기한 정의와 같음)
일반적으로 이 반응은 유기용매 즉 아세토니트릴 중에서 20°와 100℃사이의 온도로 필요하면 트리에틸아민과 같은 3급 아민의 존재하에서 실시된다.
일반식 III의 화합물은 다음 일반식(IV)의 아미드를 부분환원시켜서 얻을 수 있다.
Figure kpo00003
위식에서 여러 가지 부호들은 앞에서 정의한 바와 같다.
환원은 일반적으로 유기나 수성-유기 용액중에서 예를들면 디옥산과 물, 디옥산과 메탄올, 메탄올과 물, 에탄올과 물, 또는 테트라하이드로 푸란과 메탄올의 혼합물중에서 알카리 금속 보로하이드라이드에 의해 실시된다.
피롤린환과 X1및 X2가 함께 상기한 바와 같이 치환된 이소인돌린 핵, 또는 6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b]피리딘이나 2, 3, 6, 7-테트라하이드로 -5H-1, 4-옥사티이노 [2, 3-c]피롤핵을 형성하고 있는 일반식(IV)의 화합물을 부분 환원하면 분별 결정이나 크로마토그라피와 같은 물리-화학적인 방법에 의해서 분리시킬 수 있는 이성체를 생성할 수 있다.
일반식(IV)의 이미드류는 다음 일반식(V)의 2-아미노 나프티리딘을,
Figure kpo00004
(위식에서 Y1및 Y2는 상기 정의한바와 같음)
다음 일반식(VI)의 무수물과 반응 시킴으로서 얻을 수가 있으며,
Figure kpo00005
(위식에서 X1및 X2는 상기한 바와 같음)
다음 일반식(VII)의 중간 화합물을 거쳐서 이 이미드 생성물이 얻어진다.
Figure kpo00006
(위식에서 각 부호는 상기한 바와 같음)
일반식 (V)의 2-아미노 나프티리딘을 일반식(VI)의 무수물과 반응시키는 것은 유기용매 즉 에탄올, 초산, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴이나 디페닐에테르, 또는 디메틸포름아미드 중에서 N, N'-디싸이클로헥실 카보디이미드 및 N-하이드록시 석신이미드의 존재하에 가열함으로써 이루어진다.
일반식(VI)의 중간 화합물을 일반식(IV)의 이미드로 환화(環化)시키는 것은 초산이나 초산무수물 중에서 아세틸 클로라이드와 가열시키거나, 또는 N, N'-디싸이클로헥실 카보디이미드와 같은 축합제를 디메틸포름아미드 중에서 20。와 100。사이의 온도로 작용시키거나, 또는 염화메틸렌이나 클로로포름과 같은 유기용매중의 용액에서 염화티오닐이나 옥시염화인을 작용시킴으로서 이루어진다.
일반식(VII)에 관해 언급을 하면, 피라진-2, 3-디카복실산의 무수물, 피리딘-2, 3-디카복실산의 무수물, 그리고 5, 6-디하이드로-1, 4-옥사티인-2, 3-디카복실산의 제조는 공지된 바이다.
피롤린 환과 X1및 X2가 함께 상기한 바대로 치환된 이소인돌린 핵을 형성하고 있는 일반식(III)의 화합물도 또한 다음 방법에 의해 제조될 수 있다.
(a) 이소인돌린 핵이 할로겐 원자나 C1-C4의 알콕시기나 니트로기에 의해서 치환된 경우는, 일반식(V)의 2-아미노 나트티리딘을 할로겐 원자나 C1-C4의 알콕시기나 니트로기에 의해서 치환된 0-톨루산의 헬라이드와 반응시켜서 다음 일반식(VIII)의 생성물을 얻고:
Figure kpo00007
(위식에서 Y1및 Y2는 상기한 바와 같고, 페닐핵은 할로겐원자, C1-C4의 알콕시기 , 또는 니트로기에 의해 치환됨).
다음으로 이것을 아조디이소부티로니트릴 존재하에서 N-브로모석신이미드에 의하거나 또는 수성-유기매체중에서 이중(二重)의 디에스테르를 거치거나 디클로로메틸 유도체를 거쳐서 환화시킨다.
(b) 이소인돌린핵이 니트로기에 의해 치환된 경우는, 페닐핵이 치환되지 않은 일반식(III)의 화합물을 니트로화 시킨다.
(c) 이소인돌린 핵이 할로겐원자에 의해 치환된 경우는 일반식(III)의 화합물에 있는 니트로기를 디아조늄염을 거쳐서 할로겐원자로 치환시킨다.
앞에 설명한 공정에 의해서 얻은 일반식(I)의 복소환 화합물은 결정법이나 크로마토그라피와 같은 물리적 방법에 의해서 정제될 수 있다.
일반식(I)의 신규의 복소환 화합물과-적당한 경우-그의 산부가 염은 유용한 약리학적 성질을 지닌다. 이들은 특히 정신안정제, 최면제, 항 경련제 및 진경제로서 활성이 있다.
동물(생쥐)에서 이들은 동물체중 1㎏당 0.1과 10㎎사이의 용량으로서 경구 투여시 활성임이 특히 다음 실험에서 증명되었다.
(i) J. pharmacol 125, 28(1959)에 있는 방법에서 유사하게 행한 엘렉트릭 배틀(electric battle)시험
(ii) J. pharmacol 81, 402(1944)에 있는 방법에서 유사하게 행한 펜트라졸-유도성 경련
(iii) J. pharmacol 106, 319(1952)에 있는 방법에서 유사하게 행한 초극대성 전기-쇼크
(iv) Arzneimittelforschung 23, 683(1973)에 실린 방법에서 유사하게 행한 스트리키닌 치사율 그리고
(v) Congr
Figure kpo00008
s des Medecins Ali
Figure kpo00009
nistes et Neurlogistes Tours 8-13th June 1959 및 Bulletin de la Socj
Figure kpo00010
t
Figure kpo00011
de Pharmacie de Lille No, 2, Jan 1967, page7에 실린 방법에 따른 운동 활성
더 나아가서, 이들은 독성이 낮게 나타났다. 이들의 50% 치사용량(LD50)은 생쥐의 경우에 경구투여시 일반적으로 300㎎/동물체중 ㎏ 이상이다.
일반식 I의 화합물중 특히 가치가 있는 것은 피롤린환과 X1및 X2가 함께 이소 인돌린핵(임의로 할로겐원자나 트리플루오로 메틸기에 의해 치환됨), 6, 7-디하이드로 -5H-피롤로[3, 4-b]피라진 핵이나 6, 7-디하이드로 -5H-피롤로[3, 4-b]피리딘 핵을 형성하고, Y1이 7위치에 있는 할로겐원자(염소가 좋음)를 나타내며, Y2는 할로겐원자를 나타내고, R1이 C1-C6의 (임의로 페닐기, C1-C4의 알콕시기, 또는 C1-C4의 알케닐기를 갖는 알콕시카보닐기에 의해 치환됨), C3-C4의 알케닐기 예를들어 알릴, 또는 C3-C6의 싸이클로 알킬기이다.
일반식(I)의 화합물중에서 특히 가치가 있는 것들은 피롤린환과 X1및 X2가 이소인돌린핵을 형성하고, Y1이 7위치에 있는 염소를 나타내며, Y2가 하이드로겐원자를 나타내고, R1· C1-C6의 알킬기(임의로 페닐기에 의해 치환됨), C3-C4의 알케닐기가 C3-C6의 싸이클로 알킬기를 나타낸다.
이들 화합물중 특히 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-메틸아미노 카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-n-부틸아미노카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-에틸아미노카보닐옥시-이소인돌틴-1-온, 2-(7-클로로-3-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-푸로필아미노카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-sec-부틸아미노카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-펜틸아미노카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-싸이클로푸로필아미노카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-싸이클로헥실아미노카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-싸이클로펜틸아미노카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2- 일)-3-알릴아미노카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일) -3-n-헥실아미노카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-이소부틸아미노카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일 )-3-벤질아미노카보닐옥시-이소인돌린-1-온을 들수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하는 것으로 본 발명을 제한하지는 않는다.
[실시예 1]
무수 아세토니트릴(30㏄)내에 녹아있는 2-(7-클로로-1, 8-나트티리딘-2-일)-3-하이드록시-이소인돌린-1-온(1.56g)과 n-부틸이소시아네이트(0.99g)의 혼합물을, 환류온도에서 두시간 가열한다.
이 용액을 환류온도에서 탈색목탄으로 처리한후, 약 20℃의 온도로 냉각시킨다. 결정화되는 생성물을 여과하여, 아세토니트릴(4㏄)로 세척한다. 건조후, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-n-부틸아미노카보닐옥시이소인돌린-1-온(0.96g)(152℃, 그리고 174℃에서 녹음)을 얻는다.
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-하이드록시-이소인돌린-1-온은 빙욕을 사용하여 외부에서 냉각하면서, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-프탈리미드(1 7.7g)의 디옥산(87㏄)현탁액 및 디소듐 포스페이트의 포화 수용액(26.4㏄)에 포타슘 보로하이드라이드(1.72g)을 가함으로서 제조될 수 있다. 14시간 동안 교반한후, 혼합물을 약 20℃의 온도로 돌아가게 두고, 2시간동안 더 교반하고나서 디소듐 포스페이트(400㏄)의 포화수용액을 가한다. 생성된 침전을 여과해 내어 냉수(225㏄)로 세척한다. 공기중에서 건조하면 248℃에서 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-하이드록시-이소인돌린-1-온(17.5g)을 얻는다.
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-프탈리미드 2-(7-하이드록시-1, 8-나프티리딘-2-일)-프탈리미드(26.3g)와 포스포러스 옥시클로라이드(79㏄) 및 디메틸포름 아미드(3.5㏄)의 혼합물을 가스의 발생이 그칠때까지 환류온도에서 가열함으로써 제조될 수 있다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 빙수(650㏄)에 주가하여 온도가 25℃를 초과하지 않도록 한다. 얻어진 생성물을 여과해내어 물(150㏄)로 세척하고 항량이 될 때까지 건조한다. 그러면 268℃에서 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-프탈리미드(24.1g)이 얻어진다.
2-(7-하이드록시-1, 8-나프티리딘-2-일)-프탈리미드 초산(1,400㏄)에 녹인 2 -아미노-7-하이드록시-1, 8-나프티리딘(25g) 및 무수프탈산(70g)의 혼합물을 환류온도에서 3시간동안 가열함으로서 제조될 수 있다. 냉각한 후, 본용성 물질을 여과에 의해 분리한다. 얻어진 결정을 여과해내어 디에틸 에테르(60㏄), 물(90㏄), 중탄산소다 포화수용액(120㏄)으로 연속적으로 세척하고 마지막으로 물(600㏄)로 세척한다. 그리고나서 항량이 될 때까지 건조하면 370℃에서 용해하는 2-(7-하이드록시-1, 8-나프티리딘-2-일)-프탈리미드(17g)가 얻어진다. 2-아미노-7-하이드록시-1, 8-나프티리딘은 공지된 방법에 의해 제조될수 있다.
[실시예 2]
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-하이드록시-이소인돌린-1-온(3.2g), 메틸2-이소시아나토아세테이트(1.4g) 및 트리에틸아민(1.2g)의 아세토니트릴(50㏄)내의 현탁액을 약 20℃의 온도에서 18시간동안 교반한다. 추가량의 메틸 2-이소시아나토아세테이트(0.7g)의 가한다음 세시간동안 더 교반을 계속한다. 침전물을 여과한다음 염화메틸렌(35㏄)에 녹인다. 탈색목탄(0.5g)을 가한다. 여과한후, 여과액에 디에소프로필 에테르(105㏄)를 가한다. 생성된 결정성의 침전을 여과한다음 디이소프로필 에테르(15㏄)로 세척하고 건조하여, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-메톡시카보닐 메틸아미노카보닐옥시-이소인돌린-1-온(2.5g)(208-210℃)에서 녹음을 얻는다.
메틸2-이소시아나토아세테이트는 M. H. Benn등에 의한 방법(J. Chem. Soc. 2365(1961)에 따라서 제조할 수도 있다.
[실시예 3]
피리딘(10㏄)와 n-부틸 이소시아네이트(11.2㏄)를 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-하이드록시-5-트리플루오로메틸-이소인돌린-1-온(3.8g)의 아세토니트릴 (380㏄)내의 현탁액에 가한다. 이 혼합물을 환류온도까지 가열한후 트리에틸아 민(0.5㏄)를 가한다. 용해할때까지 1시간 30분동안 환류를 계속한다. 반응 혼합물을 감압(40㎜Hg)농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴(48㎜)로부터 재결정하여, 3-n-부틸아미노 카보닐옥시-2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-트리플루오로메틸-이소인돌린-1-온(3.5g)(120℃, 그리고 176℃에서 녹음)을 얻는다.
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-하이드록시-5-트리플루오로메틸-이소인돌린-1-온 및 이의 이성체 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-하이드록시-6-트리플루오로메틸-이소인돌린-1-온은 다음과 같이 제조할 수 있다.
5-트리플루오로메틸-N-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일) 프탈이미드(83.6g)의 메탄올(420㏄)와 디옥살(420㏄)내의 현탁액에, 15-18℃의 온도에서, 포다슘보로하이드라이드(12g)을 가한다. 혼합물을 2시간동안 교반하고 빙옥(ice bath)을 가지고 외부에서 냉각시킨다. 생성된 침전을 여과하고, 메탄올과 디옥산(1-1부피비의)의 혼합물을(40㏄)로 세척한다. 침전을 여과하고 건조한후, 같은 혼합물(200㏄)와 함께 30분동안 교반하고: 이후에 침전을 여과하여 에탄올(200㏄)과 함께 환류온도까지 가열한다. 현탁액을 냉각시킨후, 여과하여, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-하이드록시-5-트리플루오로메틸-이소인돌린-1-온(21.9g)(300℃ 이상의 온도에서 녹음)을 얻는다.
반응혼합물을 여과한후 얻어지는 용액과 메탄올-디옥산 혼합물로 세척하면서 얻은 액체를 합한다. 물(2,500㏄)을 가한다. 생성된 침전을 여과하고, 물(600㏄)로 세척한후 메탄올과 디옥산(5-5부피비)의 혼합물로부터 두번 재 결정하여 2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-하이드록시-6-트리플루오로메틸-이소인돌린-1-온(15.3 g)(265℃에서 녹음)을 얻는다.
5-트리플루오로메틸-N-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-프탈이미드는 다음과 같은 방법으로 제조할 수도있다.
디메틸포름아미드(1,500㏄)내의 4-트리플루오로메틸프탈산 무수물(73.5g) 및 N-하이드록시숙신아미드(50.2g)을 75-78℃의 온도에서, 18시간동안 가열한다. 그리고 2-아미노-7-클로로-1, 8-나프티리딘(61.4g)과 N-N’-디클로헥실카보디이미드(14 0g)을 가한후, 이 혼합물을 같은 온도에서 3시간 더 가열한다. 냉각후, 생성된 침전을 여과하고 디메틸포름아미드(100㏄)로 세척하고 다시 디이소프로필에테르(200㏄)로 세척한다.
반응 혼합물에 물(1,500㏄)를 가한다. 생성된 침전을 여과하고 염화메 틸렌(1,500㏄)으로 세척한다. 이 두 합한 침전을 염화메틸렌(8ℓ)으로 세척한다. 여과액내의 불용성 물질을 여과로 없앤후, 농축 건조시켜 5-트리플루오로메틸-N-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-프탈이미드(83.6g)(265℃에서 녹음)을 얻는다.
4-트리플루오로메틸프탈산 무수물은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다:
4-트리플루오로메틸프탈산(106.6g)과 무수초산(215㏄)를 환류 온도에서 30분동안 가열한다. 감압(30㎜Hg)하에서 혼합물을 농축한후, 잔유물을 시클로헥산(420㏄)와 함께 교반한다. 여과 건조한후 4-트리플루오로메틸프탈산 무수물(73.5g)(54℃에서 녹음)을 얻는다.
4-트리플루오로메틸프탈산은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
메틸 2-시아노-4-트리플루오로메틸벤조에이트(102.3g) 수산화 나트륨 펠렛( 108g), 물(900㏄) 및 메탄올(1,900㏄)를 환류온도에서 12시간동안 가열한다. 이 용액을 탈색목탄(0.6g)으로 탈색한다. 여과한후, 염산(d=1.19:100㏄)를 가한다. 혼합물을 디에틸 에테르(2.25ℓ)로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘(40g)으로 탈수시킨다. 여과후, 여과액을 농축하여 4-트리플루오로메틸프탈산(99.1g)(178℃에서 녹음)을 얻는다.
메틸 2-시아노-4-트리플루오로메틸벤조에이트는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
메틸 2-시아노-4-트리플루오로메틸벤조에이트(144.6g)을 얻음(1.3㎏), 물(730㏄) 및 염산(d=1.19:171.5㏄)의 혼합물내에 현탁시킨다. 아질산 나트륨(49. 9g)을 물(172㏄)에 녹인 용액을, 단번에, 상기 용액에 가한다. 반응 혼합물을 0℃-1℃에서 2시간 30분동안 교반한 다음, 여과하고 나서 4-5℃로 유지되는 황산구리 (226g) 및 시안화 칼륨(261g)을 물(1,320㏄)에 녹인 용액(Gabriel)에 의해 제조된 용액, Ber, 52, 1089(1919)내에, 1시간 20분에 걸쳐, 방울방울 가한다. 디아조 화합물의 용액을 가하는 동안에, pH는, 10% 탄산나트륨 용액을 가하고, 6-7로 유지시킨다. 교반을 계속하면서 온도를 20℃까지 올린다.
이 혼합물을 디에틸에테르(3ℓ)로 추출한다. 이 에테르층을 물(150㏄)로 세척한후, 무수황산 마그네슘(30g)으로 건조시킨다. 용액을 여과 및 농축한후, 메틸 2-시아노-4-트리플루오로메틸벤조에이트(94.9g))(52℃에서 녹음)을 얻는다.
메틸 2-아미노-4-트리플루오로메틸벤즈에이트는 다음과 같이 제조할 수 있다.
4-아미노-4-트리플루오로메틸벤조산(141.2g), 메탄올(1.51ℓ) 및 삼볼확 보론 에테레이트(506㏄)를 환류온도에서 99시간동안 가열한다. 얻은 용액을 얼음-물(2.8㎏)내의 탄산나트륨(350g)에 가한다.
혼합물을 15분동안 교반한후, 디에틸 에테르(3ℓ)로 추출한다. 에테르층을 물(250㏄)로 세척하고나서 무수황산 마그네슘(30g)으로 건조시킨다. 용액을 여과, 농축하여, 메틸 2-시아노-4-트리플루오로메틸벤조에이트(137g)(64℃에서 녹음)을 얻는다.
4-아미노-4-트리플루오로메틸벤조산은 Hauptschein등의 방법에 따라 제조할 수도 있다.(J. Amer. Chem. Soc, 76, 1051(1954)
[실시예 4]
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-하이드록시-6-트리플루오로메탈-이소인돌린-1-온(3.8g)의 아세토니트릴(380㏄)내의 현탁액에, 피리딘(10㏄) 및 이소시아네이트(11.2㏄)를 가한다. 혼합물을 환류온도까지 가열하고, 트리에틸아민(0.5㏄)를 가한다. 용해될때까지 50분동안 환류를 계속한다. 용액을 냉각시킨 후, 형성된 침전을 여과하여 물(30㏄)로 세척한다. 건조후, 1차 수확의 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-n-부틸아미노 카보닐옥시-6-트리플루오로메탈-소인돌린-1-온(2 .8g)을 얻는다.
모액을 마를때까지 농축시킨다. 잔유물을 물(30㏄)에 모은다. 형성된 침전을 여과하고, 아세트니트릴(20㏄)로 세척한후, 아세톤(40㏄)으로부터 재결정한다. 이렇게해서 2차 수확(0.6g)을 얻는다. 이 두 수확을 합하여 아세토니트릴(140㏄)로부터 재결정시켜 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-n-부틸아미노 카보닐옥시-6-트리플루오로메틸-이소인돌린-1-온(3g)(245℃에서 녹음)을 얻는다.
[실시예 5]
5-클로로-2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-하이드록시-이소인돌린-1- 온(3.8g)의 아세토니트릴(350㏄) 및 트리에틸아민(0.2㏄)내의 현탁액에 15분간에 걸쳐서 n-부틸 이소시아네이트(11.2㏄)를 가한다음, 환류온도에서 가열한다. 피리딘(10㏄) 및 트리에틸아민(5㏄)를 가하고 40분동안 환류를 더 계속한다. 더운 용액을 여과하여 냉각시킨 후, 형성된 침전을 여과하고 아세토니트릴(250㏄)로부터 재결정하여 5-클로로-2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-n-부틸아미노 카보닐옥시 -온(3.3g)(228-230℃에서 녹음)을 얻는다.
5-클로로-2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-하이드록시-이소인돌린-1-온은 다음과 같이 제조할 수 있다.
4-클로로프탈산 무수물(m. p. 96℃)을 E. E. Ayling(J. Chem. Soc, 1929, 253)에 의한 방법으로 제조한다.
2-아미노-7-하이드록시-1, 8-나프티리딘(m. p. 300 305℃)을 S. Carboni(An n. Chim. (Roma). 54, 883(1964)의 방법으로 제조한다.
2-아미노-7-하이드록시-1, 8-나프티리딘(9.5g)을 초산(450㏄)내의 4-클로로프탈산 무수물과 116℃에서 1시간동안 반응시켜 2-(7-하이드록시-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-클로로프탈 이미드(7g)(m. p. 320℃)를 제조한다.
옥시염화인(70㏄)을 2-(7-하이드록시-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-클로로프탈 이미드(7g)과 디메틸포름아미드(0.7㏄)존재하에 반응시켜 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-클로로프탈 이미드(6.4g)(m. p. 280℃)를 제조한다.
포타슘 보로하이드라이드(0.75g)를 디옥산과 메탄올(50-50부피비)의 혼합물(300㏄)내의 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-클로로프탈 이미드(6.4g)과 반응시켜 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-클로로-3-하이드록시-이소인돌린-1-온 및 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-6-클로로-3-하이드록시-이소인돌 린-1-온의 혼합물을 얻는다. 이 혼합물을 디클로로에탄(700㏄)나중에는 315㏄으로부터 두 번 재결정화 한다. 브로모포름(38㏄)로 계속 재결정시키고, 디클로로에탄 및 에탄올(91-9부피비) 혼합물(104.5㏄)로부터 재결정하여, 5-클로로-2-(7-클로로 -1, 8-나프티리딘-2-일)-3-하이드록시-이소인돌린-1 -온(0.65g )을 제조한다.
[실시예 6]
무수 아세토니트릴(156㏄)내의 6-(7-클로로-1, 8-타프티리딘-2-일)-5-하이드록시-7-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진(7.8g)의 현탁액에 n-부틸이소시아네이트(5g)을 가하고, 이 혼합물을 환류온도에서 7시간동안 가열한다.
불용성 생성물을 여과하고 무수 아세토니트릴(2×10㏄)로 세척한다. 얻은 생성물을 염화 메틸렌(430㏄)에 녹이고 결과 용액을 0.1 수산화 나트륨 용액(85㏄)와 물(85㏄)로서 계속 세척하고 딸아버린다. 건조시킨후 유기상을 감압(20㎜Hg)하에 마를때까지 농축시킨다. 얻어진 잔류물을 아세토니트릴(230㏄)로부터 재결정하여 5-n-부틸아미노 카보닐옥시-6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-하이드록시-7-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진(5.2g)(m. p. 264℃)를 얻는다.
[실시예 7]
n-부틸 이소시아네이트(7.25㏄) 및 트리에틸아민(0.5㏄)를 함유하는 아세토니트릴(100㏄)내의 6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-하이드록시-7-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진(7.8g)의 현탁액을 환류온도에서 3시간동안 가열한다. n-부틸 이소시아네이트(2.9㏄) 및 트리에틸아민(2방울)을 가하고 환류온도에서 30분동안 가열을 계속한다. 감압(40㎜Hg)하에 마를때까지 혼합물을 농축시킨후, 잔유물을 디이소프로필 에테르(10㏄)로서 가루로 빻는다. 침전을 여과하고 아세토니트릴(41㏄)로부터 재결정하여, 5-n-부틸아미노 카보닐옥시-6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-7-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라딘(0.8g)(m. p. 215℃)를 얻는다.
출발물질 6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-하이드록시-7-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피리딘은 다음 방법으로 제조할 수 있다.
초산(120㏄)과 무수초산(45㏄)내에서 2-아미노-7-하이드록시-1, 8-나프티리딘(24.2g)과 퀴놀린산 무수물(45g)을 130-135℃에서 1시간 동안 반응시켜 2-(7-하이드록시-1, 8-나프티리딘-2-일 퀴놀린이미드(31.6g)(m. p. 364℃)를 제조한다.
옥시염화인(80㏄) 및 디메틸포름아미드(2㏄)내에서 2-(7-하이드록시-1, 8-나프티리딘-2-일 퀴놀린이미드(14g)을 95-97℃로 1시간 동안 반응시켜 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-퀴놀린이미드(11.4g)(m. p. 278℃)를 제조한다.
디옥산과 메탄올(50-50부피비)의 혼합물내에서, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-퀴놀린이미드(9.8g)을 포타슘 보로하이드 라이드(1.28g)과 10-15℃의 온도로 반응시켜, 생성물(7.4g)을 얻고, 이것을 6㎝ 직경의 컬럼에 넣어져 있는 알루미나(750g)상에서 크로마토그라피 시킨다. 클로로포름으로 용리시켜 700㏄ 부분씩을 모은다. 처음 다섯 부분을 증발시켜, 6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-7-하이드록시-5-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피리딘(1.2g)(m. p. 272℃)를 얻는다.
다음 부분에서 6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-7-하이드록시-5-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피리딘과 6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-하이드록시-7-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피리딘의 혼합물(0.9g)을 얻고, 나머지 다섯부분을 증발시켜, 6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-하이드록시-7-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피리딘(3.3g)(m. p. 300℃)를 얻는다.
[실시예 8]
n-부틸 이소시아네이트(7.25CC) 및 트리에틸아민(0.5CC)를 함유하는 아세토니트릴(100CC)내의 6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-7-하이드록시-5-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피리딘(1g)의 현탁액을 환류온도에서 1시간 30동안 가열한다. n-부틸 이소시아네이트(7,25CC) 및 트리에틸아민(0.5CC)을 가하고 3시간동안 환류온도에서 가열을 계속한다. 용액을 여과하고, 여과액을 감압(40㎜Hg) 농축시킨다. 얻은 잔유물을 디이소프로필 에테르(20CC)로서 가루로 빻는다. 고체를 여과하고 아세토니트릴(35CC)로부터 재결정하여, 7-n-부틸아미노 카보닐옥시-6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피리딘( 0.96g)(m. p. 215℃)를 얻는다.
[실시예 9]
트리에틸아민(1CC)을 함유하는 무수 아세토니트릴(60CC)내의 6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-하이드록시-7-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라딘(3.12g)의 현탁액에 시클로헥실 이소시아네이트(1.38g)을 가한다음, 반응 혼합물을 환류온도에서 13시간동안 가열한다. 냉각후 불용성 생성물을 여과하여, 아세토니트릴(2×10CC) 및 디이소프로필 에테르(2×20CC)로 계속 세척한다. 이것을 염화메틸렌(300CC)에 녹이고, 이 용액을 N수산화나트륨용액(50CC)와 함께 15분동안 교반한다. 유기층을 딸아내어 물로(2×50CC)세척한후, 탈색 목탄 존재하에 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압하에 마를때까지 증발시킨다. 잔유물을 아세토니트릴(95CC)로부터 재결정시키고, 얻은 생성물을 에탄올(65CC)와 함께 환류온도에서 10분간 가열한다. 불용성 생성물을 여과하여 끓는 용액으로부터 분리시킨다음, 끓는 에탄올(2×10CC)로 세척한다. 건조시켜, 6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-시클로헥실아미노카보닐옥소-7-옥시-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라딘(1,8g)(m. p. 264℃)를 얻는다.
6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-하이드록시-7-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진을 교반하고 약 3℃의 온도를 유지하면서, 포타슘 보르하이드라이드(0.97g)를 디옥산 및 메탄올(용적으로 50-50)의 혼합물(288CC)에 녹인 6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5, 7-디옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진(7.45g)의 현탁액에 가함으로서 제조될 수 있다. 이 온도에서 2시간동안 교반한후, 불용성 생성물을 여과해내어 디옥산 및 메탄올(용적으로 50-50)의 혼합물(24CC) 디옥산 및 메탄올(용적으로 50-50)의 혼합물 및 디이소프로필 에테르로(12CC)로 연속적으로 세척한다. 건조하면, 270℃에서 분해하면서 융해하는 6-(7-클로로-1, 8-나프피리딘-2-일)-5-하이드록시-7-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진(5.3g)을 얻는다.
6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5, 7-디옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로 [3, 4-b] 피라진은 약 15℃의 온도에서 6-(7-하이드록시-1, 8-나프티리딘-2-일)-5, 7-디옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진(32g)을 포스포러스 옥시클로라이드(128CC)에 녹인 디메틸포름아미드(3.8CC)의 용액에 서서히 가함으로서 제조될 수 있다. 주가하는 것이 완결되면 반응 혼합물을 환류온도에서 반사 시간동안 가열하고, 냉각하고 소량씩 분쇄한 얼음(1.3㎏)에 쏟아넣는다. 불용성 생성물을 여과해내어 세척한 액체가 PH5일때까지 물로 세척한다. 건조하면 약 340℃에서 분해하면서 용해하는 6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5, 7-디옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진(21.3g)을 얻는다.
6-(7-하이드록시-1, 8-나프티리딘-2-일)-5, 7-디옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진은 초산(280CC)에 녹인 2-아미노-7-하이드록시-1, 8-나프티리딘(22.4g) 및 피라진 -2, 3-디카르보닐산 무수물(23g)의 현탁액을 환류온도에서 가열함으로서 제조될 수 있다. 1시간동안 환류 시킨후 반응혼합물을 약 30℃의 온도까지 냉각하고 무수초산(280CC)을 가한다. 반응 혼합물을 다시 환류온도에서 10분동안 가열하고나서 약 20℃의 온도까지 냉각한다. 불용성 생성물을 여과해내어 초산(40CC) 및 디이소프로필 에테르(200CC)로 세척한다. 건조하면 373℃에서 융해하는 6-(7-하이드록시-1, 8-나프티리딘-2-일)-5, 7-디옥소시-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진(32.1g)을 얻는다.
[실시예 10]
아세토니트릴(67CC)내의 6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-하이드록시-7-옥소-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-5H-1, 4-옥사티이노〔2, 3-C〕피롤(3.36g)의 현탁액에 n-부틸이소시아네이트(2g)을 가한다. 반응 혼합물을 80℃정도의 온도까지 약 6시간동안 가열한 다음, 냉각시키고, 불용성 생성물을 여과해내어 아세토니 트릴(2×10CC)로 세척한다. 아세토니트릴(60CC)로부터 재결정하여 6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-n-부틸아미노카보닐옥시시-7-옥소-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-5H-1, 4-옥사티이노〔2, 3-C〕피롤(3.1g)(m. p. 262℃)를 얻는다.
6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-하이드록시-7-옥소-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-5H-1, 4-옥사티이노〔2, 3-C〕피롤은, 6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5, 7-디옥소-7-옥소-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-5H-1, 4-옥살이노〔2, 3-C〕피롤(3.59g)을 포타슘 보로하이드라이드(0.54g)과 메탄올(300CC)내에서, 약 30℃의 온도로 반응시켜 제조할 수 있다.
6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5, 7-디옥소-2, 3, 6, 7-테트라하이드 로-5H-1, 4-옥사티이노〔2, 3-C〕피롤은 5, 6-디하이드로-1, 4-옥사티인-2, 3-디카복실산 무수물(3.44g)과 N-하이드록시석신아미드(2.86g)의 무수 디메틸포름아미드( 100CC)용액을 약60℃에서 가열하여 제조할 수 있다. 18시간 가열한후, 2-아미노-7-클로로-1, 8-나프티리딘(3, 6g)과 N-N-디싸이클로헥실카보디이미드(8g)을 반응 혼합물에 가한다. 이 혼합물을 75℃에서 24시간동안 가열한다. 냉각시킨후, 반응 혼합물에 물(1CC)를 가하고, 불용성 생성물을 여과해낸 뒤 염화메틸렌(200)으로 세척한다. 건조시키면, 6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5, 7-디옥소-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-5H-1, 4-옥사티이노〔2, 3-C〕피롤(4.4g)(m. p. 264℃)를 얻는다.
5, 6-디하이드로-1, 4-옥사티인-2, 3-디카복실산 무수물은 P. ten Haken에 의한 방법에 따라 제조할 수 있다(J. Het Chem. 7, 1211(1970).
상기 실시예들의 공정에 의하여 일반식 II 및 III의 적절한 출발물질을 사용하여 다음의 일반식 I의 생성물들을 제조할 수 있다.
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-메틸아미노 카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 융점 260℃.
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-에틸아미노 카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 융점 212-215℃.
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-프로필아미노 카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 융점 208-209℃.
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-sec-부틸 아미노카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 융점 220-222℃.
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-펜틸아미노 카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 융점 150-151℃.
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-싸이클로프로필 아미노카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 융점 220℃.
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-싸이클로헥실 아미노카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 융점 216℃.
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-싸이클로펜틸 아미노카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 융점 238℃.
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-알릴아미노카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 융점 202℃.
2-(7-클로로-1, 8-나프피리딘-2-일)-3-(2-메톡시메틸)-아미노카보닐옥시-이소인돌린, 융점 172℃.
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-n-헥실아미노카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 융점 145-146℃.
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-이소부틸 아미노카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 융점 200-202℃.
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-벤질아미노 카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 융점 180℃.

Claims (1)

  1. 일반식(II)의 이소시아네이트를 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 복소환식 화합물류의 제조방법.
    Figure kpo00012
    상기식에서,
    피롤린 환과 기호 X1및 X2는 함께 이소인돌린 핵(하나 혹은 같거나 다른 두개의 원자 혹은 기로 치환될 수 있으며 치환체는 할로겐원자, C1-C4의 알킬기나 알콕시기, 니트로 및 트리플루오로 메틸기 중에서 선택됨), 또는 6, 7-디하이드로 -5H-피롤로-〔3, 4-b〕 피라진, 6, 7-디하이드로 -5H-피롤로-〔3, 4-b〕 피리딘, 또는 2, 3, 6, 7-테트라 하이드로 -5H-1, 4-옥사티이노〔2, 3-c〕피롤핵을 형성하고:
    Y1및 Y2는 같거나 다른 것으로 각기 수소 혹은 할로겐원자, 또는 C1-C4의 알킬기, C1-C4의 알킬시기, 혹은 시아노기이고 :
    R1은 C1-C12의 알킬기(임의로 C1-C4의 알콕시기, 페닐기 또는 C1-C4의 알콕시기를 가지는 알콕시카보닐기에 의해 치환될 수 있음), C3-C4의 알케닐기, C3-C4의 알키닐기 또는 C3-C6의 싸이클로알킬기이다.
KR1019800000530A 1980-04-03 1980-04-03 이소인돌린 핵을 가지는 복소환 화합물의 제조방법 Expired KR800000880B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019800000530A KR800000880B1 (ko) 1980-04-03 1980-04-03 이소인돌린 핵을 가지는 복소환 화합물의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019800000530A KR800000880B1 (ko) 1980-04-03 1980-04-03 이소인돌린 핵을 가지는 복소환 화합물의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR800000880B1 true KR800000880B1 (ko) 1980-08-30

Family

ID=19215488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019800000530A Expired KR800000880B1 (ko) 1980-04-03 1980-04-03 이소인돌린 핵을 가지는 복소환 화합물의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR800000880B1 (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU760688B2 (en) Pyrazolo-triazine derivatives as ligands for GABA receptors
US3862149A (en) Pyrrolo (3,4-b) pyrazine derivatives
US4722929A (en) Novel 2-phenyl-imidazoles and pharmaceutical compositions containing same
KR20090087481A (ko) 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제
CS231958B2 (en) Manufacturing process of new heteroclic compoundes
EP0095289B1 (en) Imidazo(1,2-c)pyrazolo(3,4-e)pyrimidines and their production
US20090227565A1 (en) Biphenyl Vasopressin Agonists
FI93444C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
JPH0471914B2 (ko)
US4455311A (en) Imidazoquinazoline derivatives which inhibit the aggregation of blood platelets, inhibit gastric secretion or have activity on the circulatory system
AU4280999A (en) Triazolo-pyridine derivatives as ligands for gaba receptors
NO873108L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner.
JP2750869B2 (ja) 三環式縮合ピリミジン誘導体
KR800000880B1 (ko) 이소인돌린 핵을 가지는 복소환 화합물의 제조방법
US3176017A (en) Aroylalkyl derivatives of diazabicyclo-nonanes and-decanes
US4400382A (en) Thiazoloquinoxalin-1,4-diones for treating allergy
NO811667L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte pyrazinyl-1,2,4-oxadiazoler
SU638258A3 (ru) Способ получени производных нафтиридинов
US4668678A (en) Triazoloquinoxalin-1,4-diones
US3335141A (en) 4-substituted-1-alkyl-6-(5-nitro-2-furyl)-1h-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidines
US3225055A (en) 1,5 and -1,6-napthyridine-3-carboxylic acid-1,4-dihydro 4-oxo and esters thereof
KR800000879B1 (ko) 이소인돌린 핵을 가지는 복소환 화합물의 제조방법
KR800000305B1 (ko) 이소인돌린 핵을 가지는 복소환 화합물의 제조방법
Matloubi Moghaddam et al. A new and efficient method for the synthesis of pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines catalyzed by iodine
US4507300A (en) Pyridotriazolopyrazine-diones for treating allergy