KR800000305B1 - 이소인돌린 핵을 가지는 복소환 화합물의 제조방법 - Google Patents
이소인돌린 핵을 가지는 복소환 화합물의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 다음 일반식(I)의 치료용으로 유용한 새로운 복소환식 화합물의 제법에 관한 것이다.
위 식에서,
피롤린 환과 기호 X1및 X2는 함께 이소인돌린 핵(두개의 치환체가 존재할 때-할로겐원자(염소가 좋음), C1-C4의 알킬기나 알콕시기, 그리고 니트로 및 트리플루오로메틸기중에서 선택된 것으로 같거나 다를 수 있는 하나나 두개의 원자나 원자단에 의해 치환될 수가 있음)을 형성하거나, 또는 6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진, 6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피리딘 또는 2, 3, 6, 7-테트라하이드로-5H-1, 4-옥사티이노[2, 3-c] 피롤핵을 형성하고, 기호 Y1및 Y2는 같거나 다른 것으로 각기 수소 혹은 할로겐원자(염소가 좋음), C1-C4의 알킬기, C1-C4의 알콕시기, 또는 시아노기를 나타내며, 기호 R1및 R2는 같거나 다른 것으로 각기 수소원자 또는 C1-C12의 알킬기(임의로 하이드록시기, C1-C4의 알콕시기, 페닐기, 아미노기, C1-C4의 알킬기를 갖는 모노알킬아미노기, 각 알킬기가 C1-C4이거나 또는 이들이 붙어있는 질소원자와 함께 포화된 5원(員) 또는 6원(員)의 복소환 고리를 형성하는 디알킬아미노기, 또는 알콕시기가 C1-C4인 알콕시카보닐기에 의해 치환됨), C3-C4의 알케닐기, C3-C4의 알키닐기, 또는 C3-C6의 싸이클로알킬기, 또는 R1및 R2가 이들이 붙어있는 질소원자와 함께 포화된 5원 또는 6원의 복소환 고리를 형성하는데 이는 예컨데 피페리디노나 몰폴리노와 같은 산소와 황중에서 선택된 제2의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 그리고 적합할 경우에 이후로 언급한 바와 같이 이들의 산부가염이 포함된다.
본 발명에 따르면, X1, X2, Y1, Y2,R1및 R2가 앞에서 정의한 바와 같은 일반식 I의 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)의 아민을.
HNR1R2(Ⅱ)
(여기서 R1및 R2는 상기 정의한 바와 같음)
다음 일반식(III)의 혼합 탄산염과 반응시키는 공정에 의해 제조된다.
위 식에서,
X1, X2, Y1및 Y2는 상기 정의한 바와 같고
Ar은 C1-C4의 알킬기나 니트로기에 의해서 치환될 수 있는 페닐기를 나타낸다. 반응은 일반적으로 무수 유기용제 예컨데 아세토니트릴이나 디메틸포름아미드 중에서 20°와 100℃사이의 온도로 실행된다.
일반식(Ⅲ)의 탄산염 혼합물은 다음 일반식(Ⅳ)의 클로로포르메이트를.
C1-CO- O -Ar (Ⅳ)
(여기서 Ar은 상기 정의한 바와 같음)
다음 일반식(V)의 화합물과 반응시킴으로서 얻어질수 있다.
위 식에서 X1, X2, Y1및 Y2는 상기한 바와 같다.
반응은 일반적으로 피리딘과 같은 염기성 유기용매 중에서 바람직하게는 0°와 60℃사이의 온도로 실시된다.
일반식(V)의 화합물은 다음 일반식(Ⅵ)의 이미드를 부분환원시켜서 얻을 수 있다.
위 식에서 여러가지 부호들은 앞에서 정의한 바와 같다.
환원은 일반적으로 유기나 수성-유기 용액중에서 예를들면 디옥산과 물, 디옥산과 메탄올, 메탄올과-물, 에탄올과 물, 또는 테트라하이드로푸란과 메탄올의 혼합물중에서 알카리 금속 보로하이드라이드에 의해 실시된다.
피롤린환과 X1및 X2가 함께 상기한 바와 같이 치환된 이소인돌린핵, 또는 6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피리딘이나 2, 3, 6, 7-테트라하이드로-5H-1, 4-옥사티이노[2, 3-c] 피롤핵을 형성하고 있는 일반식(Ⅵ)의 화합물을 부분 환원하면 분별 결정이나 크로마토그라피와 같은 물리-화학적인 방법에 의해서 분리시킬 수 있는 이성체를 생성할 수 있다.
일반식(Ⅵ)의 이미드류는 다음 일반식(Ⅶ)의 2-아미노나프티리딘을.
(위 식에서 Y1및 Y2는 상기 정의한 바와 같음)
다음 일반식(Ⅷ)의 무수물과 반응시킴으로서 얻을 수가 있으며,
(위 식에서 X1및 X2는 상기한 바와 같음)
다음 일반식(Ⅸ)의 중간 화합물을 거쳐서 이 이미드 생성물이 얻어진다.
(위 식에서 각 부호는 상기한 바와 같음)
일반식(Ⅶ)의 2-아미노 나프리리딘을 일반식(Ⅷ)의 무수물과 반응시키는 것은 유기용매 즉 에탄올, 초산, 디메틸포름아미드, 아제토니트릴이나 디페닐에테르, 또는 디메틸포름아미드중에서 N, N'-디싸이클로헥실카보디이미드 및 N-하이드록시석신이미드의 존재하에 가열함으로써 이루어진다.
일반식(Ⅸ)의 중간 화합물을 일반식(Ⅵ)의 이미드로 환화(環化)시키는 것은 초산이나 초산무수물 중에서 아세틸 클로라이드와 가열시키거나, 또는 N, N'-디싸이클로헥실카보디이미드와 같은 축합제를 디메틸포름아미드 중에서 20°와 100℃사이의 온도로 작용시키거나, 또는 염화메틸렌이나 클로로포름과 같은 유기용매중의 용액에서 염화티오닐이나 옥시염화인을 작용시킴으로서 이루어진다.
일반식 (Ⅷ)에 관해 언급을 하면, 피라진-2, 3-디카복실산의 무수물, 피리딘-2, 3-디카복실산의 무수물, 그리고 5, 6-디하이드로-1, 4-옥사티인-2, 3-디카복실산의 제조는 공지된 바이다.
피롤린 환과 X1및 X2가 함께 상기한 바대로 치환된 이소인돌린 핵을 형성하고 있는 일반식(V)의 화합물도 또한 다음 방법이 의해 제조될 수 있다.
(a) 이소인돌린 핵이 할로겐 원자나 C1-C4의 알콕시기나 니트로기에 의해서 치환된 경우는, 일반식
(Ⅶ)의 2-아미노 나프티리딘을 할로겐 원자나 C1-C4의 알콕시기나 니트로기에 의해 치환된 0-톨루산의 핼라이드와 반응시켜서 다음 일반식(Ⅹ)의 생성물을 얻고;
(위 식에서 Y1및 Y2는 상기한 바와 같고, 페닐핵은 할로겐원자, C1-C4의 알콕시기, 또는 니트로기에 의해 치환됨)
다음으로 이것을 아조디이소부티로니트릴 존재하에서 N-브로모석신이미드에 의하거나 또는 수성-유기매체중에서 이중(二重)의 디에스테르를 거치거나 디클로로메틸 유도체를 거쳐서 환화시킨다.
(b) 이소인돌린 핵이 니트로기에 의해 치환된 경우는, 페닐핵이 치환되지 않은 일반식(Ⅴ)의 화합물을 니트로화시킨다.
(c) 이소인돌린 핵이 할로겐원자에 의해 치환된 경우는 일반식(V)의 화합물에 있는 니트로기를 디아조늄염을 거쳐서 할로겐원자로 치환시킨다.
R1및 R2가 그중 하나나 또는 양쪽이 아미노기에 의해 치환된 알킬기, 모노알킬아미노기나 디알킬아미노기, 또는 함께 연결될 수 있고 질소원자와 함께는 포화된 5원 또는 6원의 복소환 고리를 형성하는 알칼기를 나타내고 있는 일반식(I)의 복소환 화합물은 공지방법에 의해서 예를 들면, 염기성 화합물을 적당한 용제 예를들면, 알콜류, 에테르류, 케톤류나 염소 처리된 탄화수소중에서 산과반응시킴으로서 그 자체를 산부가염으로 전환될 수 있다.
일반식(I)의 신규의 복소환 화합물과-적당한 경우-그의 산부가염은 유용한 약리학적 성질을 지닌다; 이들은 특히 정신안정제, 최면제, 항 경련제 및 진경제로서 활성이 있다.
동물(생쥐)에서 이들은 동물체중 1kg당 0.1과 10mg사이의 용량으로서 경구 투여시 활성임이 특히 다음실험에서 증명되었다.
(i) J. Pharmacol, 125, 28 (1959)에 있는 방법에 유사하게 행한 엘렉트릭 배틀(electric battle)시험
(ii) J. Pharmacol, 81, 402 (1944)에 있는 방법에 유사하게 행한 펜트라졸-유도성 경련
(iii) J. Pharmacol, 106, 319 (1952)에 있는 방법에 유사하게 행한 초극대성 전기-쇼크
(iv) Arzneimittelforschung, 23, 683 (1973)에 실린 방법에 유사하게 행한 스트리키닌 치사율, 그리고
(v) Congres des Medecins Alienises et Neurologistes, Tours, 8-13th June 1959 및 Bulletin de la
de Pharmacie de Lille, No. 2, Jan. 1967, page 7에 실린 방법에 따른 운동 활성
더 나아가서, 이들은 독성이 낮게 나타났다; 이들의 50%치사용량(LD50)은 생쥐의 경우에 경구투여시 일반적으로 300mg/동물체중 kg이상이다.
일반식(I)의 화합물중 특히 가치가 있는 것은 피롤린환과 X1및 X2가 함께 이소인돌린핵(임의로 할로겐원자나 트리플루오로 메틸기에 의해 치환됨), 6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진 핵이나 6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피리단 핵을 형성하고, Y1이 7위치에 있는 할로겐원자(염소가 좋음)를 나타내며, Y2는 할로겐원자를 나타내고, R1이 C1-C6의 알킬기(임의로 페닐기, C1-C4의 알콕시기, C1-C4의 알킬기를 갖는 디알킬아미노기, 또는 C1-C4의 알콕시기를 갖는 알콕시카보닐기에 의해 치환됨) C3-C4의알케닐기 예를들어 알릴, 또는 C3-C6의 싸이클로 알킬기를 나타내며, R2는 할로겐 원자나 C1-C4의 알킬기를 나타내거나, 또는 R1및 R2가 이들이 붙어있는 질소원자와 함께 산소원자를 가질 수 있는 포화된 5원 또는 6원의 복소환고리 예컨데 피페리디노나 몰폴리노를 형성하고 있는 것들이다.
일반식(I)의 화합물중에서 특히 가치가 있는 것들은 피롤린환과 X1및 X2가 이소인돌린핵을 형성하고, Y1이 7위치에 있는 염소를 나타내며, Y2가 하이드로겐 원자를 나타내고, R1이 C1-C6의 알킬기(임의로 페닐기에 의해 치환됨), C3-C4의 알케slf기나 C3-C6의 싸이클로알킬기를 나타내며, R2는 수소원자나 C1-C4의 알킬기를 나타내거나, 또는 R1및 R2가 이들이 붙어있는 질소원자와 함께 산소원자를 가질 수 있는 포화된 5원이나 6원의 복소환고리를 형성한다.
이들 화합물중 특히 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-메틸아미노카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-n-부밀아미노 카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-피페리디노 카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-에틸아미노 카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-푸로필아미노 카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-sec-부틸아미노 카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-펜틸아미노 카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-싸이클로푸로필아미노 카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-싸이클로헥실아미노 카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-싸이클로펜틸아미노카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-알릴아미노 카보닐옥시-이소인돌린-1-온), 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-n-헥실아미노 카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-디메틸아미노 카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-이소부틸아미노 카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-벤질아미노 카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-[(4-몰폴리노)카보닐옥시]-이소인돌린-1-온), 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-디에틸아미노 카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-(N-메틸-N-에틸아미노 카보닐옥시)-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-(N-메틸-N-푸로필아미노 카보닐옥시)-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-(N-부틸-N-메틸아미노 카보닐옥시)-이소인돌린-1-온, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-N, N-디부틸아미노 카보닐옥시-이소인돌린-1-온 및 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-(N-메틸-N-펜틸아미노 카보닐옥시)-이소인돌린-1-온이 언급될 수가 있다.
치료목적으로는 일반식(I)의 복소환 화합물을-적당한 경우-비-독성 산부가염 즉 염의 치료 용량으로 동물생체에 비교적 무해한 음이온을 함유하는 염(염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 초산염, 푸로피온산염, 석신산염, 벤조산염, 푸말산염, 말레산염, 주석산염, 테오필린-초산염, 실리실산염, 페놀프탈레인산염 및 메틸렌-bis-β-하이드록시 나프토에이트등과 같은 것)을 사용하여 이들 염기의 본질인 유익한 생리학적 성질이 음이온으로 인한 부작용에 의해서 변화되지 않도록 한다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명하는 것으로 본 발명을 제한하지는 않는다.
[실시예 1]
약 20℃의 온도에 서 40%(W/ V)의 에틸아민 수용액 (4.4cc)을 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-펜옥시카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(8.62g)의 아세토니트릴(200cc)현탁액에 가한다. 2시간 후에 형성된 침전을 여과해내어 아세토니트릴(60cc)로 세척하고 다시 디에틸에테르(60cc)로 세척한다. 생성물(7.65g)을 얻어서 디메틸포름아미드(140cc)로 재결정한다. 그리하여 260℃에서 녹는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-메틸아미노 카르보닐옥시 -이소인돌린-1-온(6.15g)을 얻는다.
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-펜옥시-카르보닐옥시-이소인돌린-1-온 출발물질은 다음과 같이 제조될 수 있다:
페닐클로로포르메이트(126g)를 약 25℃의 온도를 유지하면서 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-하이드록시-이소인돌린-1-온(86.5g)의 피리딘(980cc)현탁액에 가한다. 반응 혼합물을 약 20℃의 온도에서 3시간동안 교반한 후, 이것을 빙수(9,000cc)에 쏟아 넣는다. 결정화된 생성물을 여과해 내어 물(6×500cc)로 세척하고 또 아세토니트릴(3×200cc)로 세척한다. 건조하면, 235℃에서 분해하여 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-펜옥시카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(96.7g)을 얻는다.
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-하이드록시-이소인돌린-1-온은 빙욕을 사용하여 외부에서 냉각하면서, 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-프탈리미드(17.7g)의 디옥산(87cc) 현탁액 및 디소듐 포소페이트의 포화 수용액(26.4cc)에 포타슘 보로하이드라이드(1.72g)을 가함으로서 제조될 수 있다. 14시간동안 교반한 후, 혼합물을 약 20℃의 온도로 돌아가게 두고, 2시간동안 더 교반하고 나서 디소듐포스페이트(400cc)의 포화수용액을 가한다. 생성된 침전을 여과해 내어 냉수(225cc)로 세척한다. 공기중에서 건조하면 248℃에서 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-하이드록시-이소인돌린-1-온(17.5g)을 얻는다.
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-프탈리미드는 2-(7-하이드록시-1, 8-나프티리딘-2-일)-프탈리미드(26.3g)와 포스포러스 옥시클라라이드(79cc) 및 디메틸포름아미드(3.5cc)의 혼합물을 가스의 발생이 그칠때까지 환류온도에서 가열함으로서 제조될 수 있다. 냉각한 후, 반응혼합물을 빙수(650cc)에 주가하여 온도가 25℃를 초과하지 않도록 한다. 얻어진 생성물을 여과해내어 물(150cc)로 세척햐고 항량이 될때까지 건조한다. 그러면 268℃에서 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-프탈리미드(24.1g)이 얻어진다.
2-(7-하이드록시 -1, 8-나프티리딘-2-일)-프탈리미드는 초산(1,400cc)에 녹인 2-아미노-7-하이드록시-1, 8-나프티리딘(25g) 및 무수프탈산(70g)의 혼합물을 환류온도에서 3시간동안 가열함으로서 제조될 수 있다. 냉각한 후, 불용성 물질을 여과에 의해 분리한다. 얻어진 결정을 여과해내어 디에틸에테르(60cc), 물(90cc), 중탄산소다 포화수용액(120cc)으로 연속적으로 세척하고 마지막으로 물(60cc)로 세척한다. 그리고 나서 항량이 될패까지 건조하면 370℃에서 융해하는 2-(7-하이드록시-1, 8-나프티리딘-2-일)-프탈리미드(17g)가 얻어진다.
2-아미노-7-하이드록시-1, 8-나프티리딘은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[실시예 2]
실시예 1의 과정을 따르되 아세토니트릴(300cc)에 녹인 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-펜옥시카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(12.93g) 및 n-부틸아민(8.7cc)을 출발 물질로 하면, 152℃에서 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-n-부틸아미노카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(8.7g)을 얻는다.
[실시예 3]
실시예 1의 과정을 따르되 아세토니트릴(200cc)에 녹인 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-펜옥시카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(8.62g) 및 피페리딘(6cc)을 출발물질로 하면, 223℃에서 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-피페리디노 카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(6.5g)을 얻는다.
[실시예 4]
실시예 1의 과정을 따르되 아세토니트릴(400cc)에 녹인 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-펜옥시카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(17.24g) 및 2-디에틸아미노에틸아민(6.24cc)을 출발물질로 하면, 이소프로판올로 2번 재결정할 때, 167℃에서 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-(2-디에틸아미노 에틸아미노) 카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(8g)을 얻 는다.
[실시예 5]
실시예 1의 과정을 따르되 아세토니트릴(200cc)에 녹인 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-펜옥시카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(8.6g) 및 33%(W/V)에틸아민 수용액(d=0.92 : 9cc)을 출발물질로 하면, 212-2I5℃에서 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-에틸아미노 카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(4.1g)을 얻는다.
[실시예 6]
실시예 1의 과정을 따르되 아세토니트릴(200cc)에 녹인 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-펜옥시카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(8.6g) 및 40%(W/V) 프로필아민(8.75cc)수용액을 출발물질로하면 208-209℃에서 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-프로필아미노 카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(4.7g)을 얻는다.
[실시예 7]
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-펜옥시카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(8.6g) 및 sec-부틸아민(40cc)의 혼합물을 용해할때까지 65℃에서 가열한다. 반응혼합물을 디이소프로필 에테르(240cc)로 희석한다. 생성된 침전을 여과해내어 아세토나트릴(60cc)로 재결정하면, 220-222℃에서 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-sec-부틸아미노카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(3g)을 얻는다.
[실시예 8]
실시예 1의 과정을 따르되 아세토니트릴(200cc)에 녹인 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-펜옥시카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(8.6g) 및 펜틸아민(5.2g)을 출발물질로 하면, 150-151℃에서 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-펜틸아미노 카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(4g)을 얻는다.
[실시예 9]
싸이클로프로필아민(2.85g)을 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-펜옥시카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(4.3g)의 아세토니트릴(43cc) 현탁액에 가하고, 생성된 현탁액을 약 20℃의 온도에서 20시간동안 교반한다. 그리고 디이소프로필에테르(85cc)을 가한후 불용성 생성물을 여과해내어 디이소프로필에테르(2×10cc)로 세척한다. 아세토니트릴(130cc)로 재결정하면, 220℃에서 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-싸이클로프로필 아미노카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(3.2g)을 얻는다.
[실시예 10]
실시예 9의 과정을 따르되 아세토니트릴(43cc)에 녹인 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-펜옥시카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(4.3g) 및 싸이클로헥실아민(4.95g)을 출발물질로 하면, 아세토니트릴로 재결정할 때 216℃에서 융해는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-싸이클로헥실아미노카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(2.5g)을 얻는다.
[실시예 11]
실시예 9의 과정을 따르되 아세토니트릴(43cc)에 녹인 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-펜옥시카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(4.3)g 및 싸이클로펜틸아민(4.25g)을 출발물질로 하면, 아세토니트릴로 재결정할 때, 238℃에서 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-싸이클로펜틸아미노-카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(2.5g)을 얻는다.
[실시예 12]
실시예 1의 과정을 따르되 아세토니트릴(43cc)에 녹인 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-펜옥시카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(4.3g) 및 알릴아민(2.85g)을 출발물질로 하면, 아세토니트릴로 재결정할 때 202℃에서 융해하는 2-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-알릴 아미노 카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(2.5g)을 얻는다.
[실시예 13]
실시예 1의 과정을 따르되 아세토니트릴(43cc)에 녹인 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-펜옥시카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(4.3g) 및 2-메톡시에틸아민(3.75g)을 출발물질로 하면, 아세토니트릴로 재결정 할 때, 172℃에서 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-(2-메톡시에틸)-아미노카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(2.5g)을 얻는다.
[실시예 14]
실시예 1의 과정을 따르되 아세토니트릴(200cc)에 녹인 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-펜옥시카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(8.6g) 및 n-헥실아민(6.06g)을 출발물질로 하면, 아세토니트릴(50cc)로 재결정할 때, 145-146℃에서 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-n-헥실아미노-카르보닐옥시-이소인돌린-1-온 (3.2g)을 얻는다.
[실시예 15]
40%(W/V)의 디메틸아민(6.8cc)수용액 및 아세토니트릴(200cc)에 녹인 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-펜옥시카르보닐옥시-이소인돌린-1-온 (8.62g)의 현탁액을 약 20℃의 온도에서 4시간동안 교반한다. 침전을 여과해 낸다.
여액을 물(900cc)을 가해 희석한다. 생성된 새로운 침전을 여과해내어 건조한다. 두 침전을 조합하여 메틸렌 클로라이드(500cc)에 녹이고 용액을 3cm직경의 관에 들어있는 실리카(110g) 컬럼을 통과시켜서 여과한다. 동일 용매로 용출하여 상응하는 용출액을 건조할때까지 농축한다. 그리고 나서 잔류물을 이소프로판올(250cc)로 재결정하여, 217-218℃에서 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-디메틸아미노 카르보닐옥시-이소인돌린-1-온 (2.86g)을 얻는다.
[실시예 16]
3-디메틸아미노-n-프로필아민(2.26g)을 아세토니트릴(100cc)에 녹인 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)의 현탁액에 가한다. 혼합물을 약 20℃의 온도에서 2시간동안 교반하고 탈색용 목탄을 가한다. 여과한후 물(300cc)을 여액에 가한다. 생성된 고체를 여과해 낸다. 이것은 조생성물(3.4g)로 3cm 직경의 컬럼에 들어있는 실리카(30g)상에서 크로마토그라피를 행하여 정제된다. 처음에는 메틸렌 클로라이드(13×50cc)로 용출하고, 다음에 메틸렌클로라이드 및 에틸아세테이트(용적으로 1-1)의 혼합물(12×50cc)로 용출한다. 용출액을 모두 따라 버린다. 최종적으로 에틸아세테이트 및 메탄올(용적으로 1-1)의 혼합물(24×50cc)로 용출한다. 이 최종 분류물을 조합하고 감압(20mmHg)하에서 건조할때까지 농축한다. 잔류물을 이소프로판올(25cc)로 재결정한다. 그러면 162℃에서 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-(3-디메틸아미노 프로필아미노) 카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(2.1g)을 얻는다.
[실시예 17]
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-펜옥시카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(8.6g) 및 이소부틸아민(40cc)의 혼합물을 용해할 때까지 60℃에서 가열한다. 냉각한 후 디이소프로필 에테르(120cc)를 가한다. 침전을 여과해 내어 디이소프로필에테르(15cc)로 세척한다. 에틸아세테이트(60cc)로 재결정하면, 200-202℃에서 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-이소부틸아미노 카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(1.8g)을 얻는다.
[실시예 18]
아세토니트릴(100cc)에 녹인 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-펜옥시카르보닐옥시-이소인돌린-1-온 (4.3g) 및 N, N, N'-트리메틸에틸렌디아민(3.1g)의 현탁액을 18시간동안 교반한다. 그리고 나서 혼합물을 환류온도에서 30분동안 가열한 후 24시간동안 방치한다. 고체 생성물이 분리되며 여과해내서 건조한다.
여액을 건조할때까지 농축하고 잔류물(5g)을 3cm의 직경의 컬럼에 들어있는 실리카 (100g)상에서 에틸아세테이트로 크로마토그라피를 행하여 정제한다. 에틸아세테이트(5× 100cc)로 계속적으로 용출한다.
용출액은 따라 버린다. 최종적으로 에틸아세테이트 및 메탄올(용적으로 1-1)의 혼합물로 용출을 행한다. 이 8개의 최종분류물은 감압하에서 증발하고 잔류물을 여과로 분리한 처음의 생성물과 조합해서 메틸렌클로라이드(100cc)에 용해한다. 유기상을 물(75cc)로 세척하고 탄산칼륨상에서 전조하고 목탄으로 탈색하여 여과한다.
여액은 건조할때까지 증발시키면 고체 잔류물을 남기며 이것을 디이소프로필에테르(25cc)와 연화하고 나서 물(50cc)로 연화한다. 생성물을 여과해내어 건조한다. 그러면 174-176℃에서 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-[(2-N-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노] 카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(1.2g)을 얻는다. N, N, N'-트리메틸에틸렌디아민은 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다.
[실시예 19]
실시예1의 과정을 따르되 아세토니트릴(45cc)에 녹인 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-펜옥시카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(4.3g) 및 벤질아민(4.28g)을 출발물질로 하면, 아세토니트릴(40cc)로 재결정할때, 180℃에서 융해하는 2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-벤질아미노 카르보닐옥시-이소인돌린-1-온(2.95g)을 얻는다.
[실시예 20]
무수 디메틸포름아미드(5cc)에 녹인 피페리딘의 용액을 6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-7-옥소-5-펜옥시카르보닐옥시-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진(5.2g)의 무수 디메틸포름아미드(21cc) 현탁액에 가했다. 반응 혼합물을 약 25℃에서 15분동안 교반한 후 디이소프로필에테르(75cc)를 가했다. 불용성 생성물을 여과해내고, 디이소프로필에테르(4×10cc)로 세척하고 나서 메틸렌클로 라이드(100cc)로 처리했다. 소량의 불용성물질을 여과해내고 얻어진 유기용액을 1N 소듐하이드록사이드 용액(25cc) 및 물(25cc)로 두번씩 계속적으로 기울여 버리면서 세척하고, 무수 황산소다상에서 건조하고, 감압하에서 건조할때까지 증발시킨다. 얻어진 잔류물을 아세토니트릴(130cc)로 재결정하면, 249℃에서 융해하는 6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-7-옥소-5-피페리디노 카르보닐옥시-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b]-피라진(2.25g)을 얻는다.
6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-7-옥소-5-펜옥시카르보닐옥시-6, 7-디하이드로-5 H-피롤로 [3, 4-b] 피라진은 약 5℃의 온도를 유지하면서, 페닐클로로포르메이트(9.4g)를6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-하이드록시-7-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로 [3, 4-b]피라진(6.3g)의 무수피리딘(63cc) 현탁액에 가함으로서 제조될 수 있다. 주가하는 것이 완결되면 반응 혼합물을 점차로60℃까지 가열하고 이 온도를 1시간동안 유지시킨다.
냉각한후 약 10℃의 온도를 유지하면서 반응 혼합물을 증류수(350cc)에 쏟아넣는다. 불용성 생성물을 여과해 내어 물(120cc), 아세토니트릴 (40cc) 및 디이소프로필 에테르(40cc)로 연속적으로 세척한다. 건조하면, 270℃에서 융해하는 6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-7-옥소-5-펜옥시-6, 7-카르보닐옥시-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진(7.2g)을 얻 는다.
6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-하이드록시-7-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진을 교반하고 약 3℃의 온도를 유지하면서, 포타슘 보르하이드라이드(0.97g)을 디옥산 및 메탄올(용적으로 50-50)의 혼합물(288cc)에 녹인 6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5, 7-디옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로 [3, 4-b] 피라진(7.45g)의 현탁액에 가함으로서 제조될 수 있다. 이 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 불용성생성물을 여과해내어 디옥산 및 메탄올(용적으로 50-50)의 혼합물(24cc), 디옥산 및 메탄올(용적으로 50-50)의 혼합물 및 디이소프로필에테르(12cc)로 연속적으로 세척한다. 건조하면, 270℃에 분해하면서 융해하는 6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-하이드록시-7-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로 [3, 4-b] 피라진(5.3g)을 얻는다.
6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5, 7-디옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진은 약15℃의 온도에서 6-(7-하이드록시-1, 8-나프티리딘-2-일)-5, 7-디옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로-[3, 4-b] 피라진(32g)을 포스포러스 옥시클로라이드(128cc)에 녹인 디메틸포름아미드(3.8cc)의 용액에 서서히 가함으로서 제조될 수있다. 주가하는 것이 완결되면 반응 혼합물을 환류온도에서 반시간동안 가열하고, 냉각하고 소량씩 분쇄한 얼음(1.3kg)에 쏟아넣는다. 불용성 생성물을 여과해내어 세척한 액체가 pH 5일때까지 물로 세척한다. 건조하면 약 340℃에서 분해하면서 융해하는 6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5, 7-디옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로 [3, 4-b] 피라진(21.3g)을 얻는다.
6-(7-하이드록시-1, 8-나프티리딘-2-일)-5, 7-디옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피라진은 초산(280cc)에 녹인 2-아미노-7-하이드록시-1, 8-나프티리딘(22.4g) 및 피라진-2, 3-디카르보닐산 무수물(23g)의 현탁액을 환류온도에서 가열함으로서 제조될 수 있다. 1시간 동안 환류시킨 후 반응 혼합물을 약 30℃의 온도까지 냉각하고 무수 초산(280cc)을 가한다. 반응 혼합물을 다시 환류온도에서 10분동안 가열하고나서 약 20℃의 온도까지 냉각한다. 불용성 생성물을 여과해내어 초산(40cc) 및 디이소프로필에테르(200cc)로 세척한다. 건조하면 373℃에서 융해하는 6-(7-하이드록시-1, 8-나프티리딘-2-일)-5, 7-디옥소-6, 7-디 하이드로-5H-피롤로 [3, 4-b] 피라진(32.1g)을 얻는다.
2-아미노-7-하이드록시-1, 8-나프티리딘은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 실시예들의 공정에 의하여 일반식 Ⅱ와 Ⅲ의 출발물질을 적절히 선택하여 다음 일반식 I의 생성물을 얻을 수 있다.
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-[(4-몰폴리노)-카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 융점 290℃
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-디에틸아미노 카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 융점 142-144℃
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-(N-메틸-N-에틸아미노 카보닐옥시)-이소인돌린-1-온, 융점 184℃
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-(N-메틸-N-프로필 아미노 카보닐옥시)-이소인돌린-1-온, 융점 180℃
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-(N-부틸-N-메틸아미노카보닐옥시)-이소인돌린-1-온, 융점 148℃
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-N, N-디부틸아미노카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 융점 136-138℃
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-(N-메틸-N-펜틸아미노 카보닐옥시)-이소인돌린-1-온, 융점 135-136℃
6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-디메틸아미노 카보닐옥시-7-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로 [3, 4-b] 피라진, 융점 270℃
6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-N-부틸-N-메틸아미노-카보닐옥시-7-옥소-6, 7-디 하이드로-5H-피롤로 [3, 4-b] 피라진, 융점 234℃.
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-메톡시카보닐에틸아미노 카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 융점 208-210℃
3-n-부틸아미노카보닐옥시 -2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-트리플루오로메틸-이 소인돌린-1-온, 융점 120℃와 176℃
2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-n-부틸아미노 카보닐옥시 -6-트리플루오로메틸-이 소인돌린-1-온, 융점 245℃
5-클로로-2-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-3-n-부틸아미노 카보닐옥시-이소인돌린-1-온, 융점 228-230℃
5-n-부틸아미노 카보닐옥시-6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-7-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로 [3, 4-b] 피라진, 융점 264℃.
5-n-부틸아미노 카보닐옥시-6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-7-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로 [3, 4-b] 피라딘, 융점 215℃.
7-n-부틸아미노 카보닐옥시-6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-옥소-6, 7-디하이드로-5H-피롤로 [3, 4-b] 피리딘, 융점 215℃.
6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-싸이클로헥실아미노 카보닐옥시-7-옥소-6, 7-디 하이드로-5H-피롤로 [3, 4-b] 피라진, 융점 264℃
6-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-5-n-부틸아미노카보닐옥시-7-옥소-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-5H-1, 4-옥사티이노 [2,3-c]-피롤, 융점 262℃.
Claims (1)
- 일반식(Ⅱ)의 아민을 일반식(Ⅲ)의 혼합 탄산염과 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 복소환화합물류 및 그 산부가염의 제조방법.상기식에서피롤린 환과 X1및 X2는 함께, 이소인돌린 핵(하나 혹은 같거나 다른 둘의 원자 혹은 기로서 치환될 수 있으며, 치환체는 할로겐원자, C1-C4의 알킬이나 알콕시기, 그리고 니트로 및 트리플루오로에틸기 중에서 선택됨), 또는 6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b]피라진, 6, 7-디하이드로-5H-피롤로[3, 4-b] 피리딘 혹은 2, 3, 6, 7-테트라하이드로-5H-1, 4-옥시티이노 [2, 3-c] 피롤핵을 형성하며; Y1및 Y2는 같거나 다른 것으로서, 각기, 수소 혹은 할로겐원자, C1-C4의 알킬기, C1-C4의 알콕시기, 또는 시아노기를 나타내며; R1및 R2는 같거나 다른 것으로, 각기, 수소원자 혹은 C1-C12의 알킬기(임의로, 하이드록시기, C1-C4의 알톡시기, 페닐기, 아미노기 C1-C4의 알킬기를 갖는 모노알킬아마노기, 각 알킬기가 C1-C4이거나 또는 이들이 붙어있는 질소원자와 함께 포화된 5원(員) 또는 6원(員)의 복소환 고리를 형성하는 디알킬아미노기, 혹은 C1-C4의 알콕시기를 갖는 알콕시카보닐기에 의해 치환될 수 있음), C3-C4의 알케닐기, C3-C4의 알키닐기, 또는 C3-C6의 싸이클로알킬기이거나, R1및 R는 이들이 붙어있는 질소원자와 함께 포화된 5원 또는 6원의 복소환 환(임의로, 산소나 황인 제2의 헤테로 원자를 가질수 있음)을 형성 하며;Ar은 페닐기(임의로, C1-C4의 알킬기 혹은 니트로기에 의해 치환 될 수 있음)이다.
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|---|---|---|---|
| KR7600824A KR800000305B1 (ko) | 1976-04-03 | 1976-04-03 | 이소인돌린 핵을 가지는 복소환 화합물의 제조방법 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR800000305B1 true KR800000305B1 (ko) | 1980-04-14 |
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| KR7600824A Expired KR800000305B1 (ko) | 1976-04-03 | 1976-04-03 | 이소인돌린 핵을 가지는 복소환 화합물의 제조방법 |
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|---|---|
| KR (1) | KR800000305B1 (ko) |
-
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- 1976-04-03 KR KR7600824A patent/KR800000305B1/ko not_active Expired
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 19760403 |
|
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 19790810 Patent event code: PE09021S01D |
|
| PG1605 | Publication of application before grant of patent |
Comment text: Decision on Publication of Application Patent event code: PG16051S01I Patent event date: 19800313 |
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| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 19800619 |