JPS6019317B2 - チエノチアジン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はチアジン誘導体に関する。

更に詳細には、本発明はチェノチアジン誘導体及びその
製造方法に関する。本発明によって提供されるチェノチ
アジン誘導体は、一般式（１） 式中、Ｒ，は低級アルキル基を表わし、Ｒ２は２−チア
ゾリル、２ーピラジニルもしくは２ーピリジル基、また
はハロゲンで置換されたフェニル基を表わす、の化合物
及びその塩である。

また、式１の化合物は一般式 （１ａ） の互変異性体型で存在し得る。

本明細書において用いる「低級アルキル」なる語は、炭
素原子１〜４個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素
基（例えばメチル、エチル、プロピル、ィソプロピル、
ｔ−ブチル等）を表わす。

「ハロゲン」なる語は４種のハロゲン、塩素、臭素、フ
ッ素及びヨウ素を表わす。好適な式１の化合物において
、Ｒ．は好ましくはメチル基を表わし、そしてＲ２は好
ましくは２ーチアゾルレまたは２−ピリジルを表わす。

Ｒ２の他の好適な定義は４ーフロムフェニル及び４一の
他の好適な定義は４ーフロムフェニル及び４ークロルフ
エニルである。式１の化合物の特定な例は、３・４−ジ
ヒドロー２ーメチル−３−オキソ−４一（２−ピリジル
ｏ‐力ルバモィル）一畑‐チェノ〔２・３‐ｅ〕一１・
２−チアジンー１・１−ジオキシド及び３・４ージヒド
ロー２−メチル一３ーオキソ−４‐（２‐チァゾリルー
力ルバモィル）‐斑‐チエノ〔２・３一ｅ〕−１・２ー
チアジン−１・１タージオキシドである。

本発明によって提供される方法によれば、上記のチヱ／
チアジン誘導体（即ち、式１の化合物及びその塩）は、
【ａ｝ 一般式（〇） 式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、そしてＲ，は上記
の意味を有する、の化合物を一般式 比Ｎ川Ｒ２ （ｍ）式中、Ｒ２は
上記の意味を有する、 のアミンと反応させるか、或いは 他一皮 （Ｗ） 式中、Ｒ，は上記の意味を有する、 の化合物を強塩基の存在下において一般式○＝Ｃ＝Ｎ−
Ｒ２ （Ｖ）のイソシアナートと反じ
、させ、そして‘ｃ｝ 必要に応じて、生ずる式１の化
合物を塩に変える、ことによって製造される。

本方法の態様‘ａによる式Ｄの化合物と式ｍのアミンと
の反応は、不活性溶媒の存在下において随時行なうこと
ができる。

適当な溶媒は、アルコ−ル（例えばエタノール等）、炭
化水素（例えばベンゼン、トルェン、キシレン等）、ハ
ロゲン化された炭化水素（例えばクロロホルム、クロル
ベンゼン、塩化メチレン、四塩化炭素等）、或いはジメ
チルホルムアミドまたはジオキサンである。反応は好ま
しくは混合物を加溢して行なわれ、反応混合物の融点ま
たは還流温度が殊に好適な温度である。本方法の態機珊
こよれば、式Ｗの化合物を強塩基の存在下において式Ｖ
のィソシアネートと反応させる。

適当な強塩基はなかでも第三級アミン及び殊にトリアル
キルアミン（例えばトリェチルアミン）である。この反
応は好ましくは不活性ガス雰囲気下（例えば窒素雰囲気
下）にてｏｏ 〜５０ｏｏの温度、好ましくは室温で、
且つ非プロトン性溶媒（例えばトルェン、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはへ
キサメチルリン酸トリアミド〔ＨＭＴＰ〕）の存在下に
おいて行なわれる。出発物質として必要な式Ｖのィソシ
アネートは公知のものであるか、或いは公知の具体例に
用いる方法と同機の方法で合成するこ０とができる。式
０及びＷの出発物質は次の反応式に従って製造すること
ができる：式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、そし
てＲ、Ｒ，及びＲ２は上記の意味を有する。

（の） （Ｗ） （価） （Ｘ） （幻） （Ｋ） （ＸＶ） （Ｗ） （狐） （Ｘｍ） （ＸＷ） （〇） 式のの公知の化合物は３−クロルーチオフェン−２−カ
ルボン酸であるが、しかしこの化合物は従来比較的複雑
な方法で製造されていた。

３ークロルーチオフェン−２−カルボン酸を製造するよ
り簡単な方法は、８０ｑＣ以上で沸騰する不活性溶媒（
例えばクロロホルムまたはジオキサン）中にて、塩素化
剤（例えば五塩化リン）を用いて、公知の３−ヒドロキ
シチオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを３−ク
ロルーチオフエンー２ーカルボン酸クロラィドに中間的
に変え、そしてこの化合物を加水分解して対応する酸を
生成させることからなる。

同様に、置換された３ークロル−チオフェンー２ーカル
ボン酸（Ｈａｌが塩素原子を表わしそしてＲ３及び／ま
たはＲ４が水素原子以外のものである場合の式のの化合
物）を製造することができる。後記の式Ｗの化合物を製
造する際の出発物質として、原則として臭素化合物を用
いることができるが、対応する塩素化合物を用いること
が有利である。式のの化合物の式肌の化合物への転化は
、それ自体公知の方法を用いて、式のの化合物を銅（１
）塩触媒、殊に塩化鋼（１）の存在下において亜硫酸水
素ナトリウムと反応させ、そして得られる生成物を塩化
カリウムと反応させて行なわれる。

亜硫酸水素ナトリウムとの反応中、最高の収率を得るた
めに１４ぞ○の温度を保持すべきである。式肌の化合物
の式地の化合物への転化は、それ自体公知の方法におい
て、例えば強イオン交予期樹脂を用いて行なわれる。

式肌の化合物の式×の化合物へのェステル化は、アルコ
ールノクロロホルム混合物中で、自動触媒反応的（ａｕ
ｔｏｃａｔａＩＸｉｃａｌｌｙ）に（スルホ基の存在）
行なわれる。

メチルェステルは、式日の化合物をメタノール／クロロ
ホルムに溶解し、この混合物を三成分の共沸物（メタノ
ール／クロロホルム／反応による水）の沸点に加熱して
得られる。式×の化合物の式×の化合物へのハロゲン化
は、それ自体公知の方法において、ハロゲン化剤、好ま
しくは塩素化剤（例えば塩化チオニルまたは五塩化リン
）を用いて行なわれる。

塩化チオニルによる塩素化は溶媒を用いずに、混合物を
還流下に加熱して行なうことができる。五塩化リンを用
いる場合「塩素化は不活性溶媒（例えばクロロホルム、
四塩化炭素またはジオキサン）の存在下において５０ｑ
Ｃ乃至混合物の還流温度間で行なうことができる。しか
しながらまた、式×の化合物を式幻の化合物を経て式Ｗ
の化合物から製造することができる。

式肌の化合物を例えば、溶媒として、オキシ塩化リンの
存在下において、３ぴ０乃至オキシ塩化リンの沸点間の
温度で五塩化リン２モルと反応させる。オキシ塩化リン
の代りに不活性有機溶媒（例えばジオキサン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルェン等）を用いるこ
とができる。式Ｍの化合物の式×の化合物へのェステル
化は、対応するアルコール、殊にメタノールを用いて、
室温乃至還流温度間で行なわれる。溶媒はアルコールま
たは不活性溶媒（例えばクロロホルム、四塩化炭素、ジ
オキサンまたはベンゼン）であることができる。次に式
×の化合物は、それ自体公知の方法において、該化合物
を不活性有機溶媒（例えばクロロホルム、塩化メチレン
、四塩化炭素、ベンゼンまたはジオキサン）の存在下に
おいて室温で一般式Ｒ，一Ｎ＆ （
Ｘの）式中、Ｒ，は上記の意味を有する、 のアルキルアミンと反応させることによりアミノアルキ
ル化して式狐の化合物にされる。

次いで、式柳の化合物を例えばアルカリ（例えば水酸化
カリウム）、好ましくは水／アルコール性媒質中にて加
熱することによりケン化して、対応する遊離カルボン酸
にする。

次に生じた遊離カルボン酸を対応する酸塩化物を変え、
このものをジアゾメタンを用いて対応するジアゾメチル
ケトンに変える。後者は硝酸銀及び低級アルカノールで
処理した際に対応する式×ｍの化合物を生じる。生成物
は２種の構造異性体型で得られ、その一つは式×ｍに相
当する。他のものは、キレート様水素架橋のために、環
式構造を有している。また対応する式×Ｖ及び／または
Ｗの化合物が副生成物として生じ得る。強塩基（例えば
ナトリウムメチレート）の存在下において式×ｍの化合
物またはその構造異性体と一般式ＣＩ一ＣＯ−ＯＲ
（Ｘ血）式中、Ｒは上記の意味を有する
、のクロルギ酸ェステルとの反応により式×Ｎの化合物
を生じる。

この式×Ｗの化合物を、塩基の存在下において且つ好ま
しくは溶媒の存在下において、０℃乃至混合物の還流温
度間、好ましくは室温乃至６０ｏｏ間の温度で環化する
ことによって（例えばジオキサン中で水素化ナトリウム
と共に加溢して）、対応する式０の化合物に変えること
ができる。式Ｗの化合物は式×ｍの化合物またはその構
造異性体を（例えばアルカリ条件下で）ケン化し、次い
で生ずる式×Ｖの化合物を例えば塩化チオニルで処理し
て濠化することにより製造することができる。

０ 式１の化合物は対応する塩基によって製剤上許容し
得る塩をつくることができる。

適当な塩基はアルカリ金属（例えばリチウム、ナトリウ
ム、カリウム）、アルカリ士類金属（例えばマグネシウ
ム及びカルシウム）並びにアミン（例えばトリェタタノ
ールアミン、ジエチルアミノエタノール、トリエチルア
ミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン等）である。
また塩基性複秦環式基Ｒ２を含む式１の化合物は、強酸
、殊に無機酸（例えば塩化水素酸）によって製剤上許容
し得る酸付加温を０つくることができる。式１の化合物
及びその塩は抗炎症、鎮痛及び抗リウマチ作用を有する
。

これらの価値ある薬理学的特性は標準法例えば公知のカ
オリン足炎症試験（ｋａｏｌｉｎｐａｗｉｎｆｌａｍｍ
ａｔｉｏｎｔｅｓｔ）（ラツトにおけ夕る）を用いて決
定することができる。この試験においては、急性局部炎
症を１０％カオリン懸濁液（〇ｌｕｓａｌ舷）０．１の
‘の皮内注射によってラツトの右後足に生じさせる。試
験する物質を経口投与し、次のパラメーターを測定する
：ひ１ 足の直径、側（炎症のはげしごの表現として）
；２ 足に加圧（夕）（痛みの限界を決定するため）。

試験する物質をカオリン注射前３０分そして注射後３時
間３０分に投与し、上記のパラメーターをカオリン注射
後４時間で測定する。

炎症抑制効果を、未処置動物及び試験物質で処置した動
物間の炎症の強さの相違に基ずき、百分率で示す。アン
チノシセプティブ（ａｎｔｉｎｏｓｉｃｅｐｔｉｖｅ）
活性を痛みの限界値増加％として示す。この試験におい
て、式１の化合物及びその塩は炎症抑制及び痛みの限界
値増加を示した。

加えて本化合物は−−対応する標準試験において示され
る如く−一皿小板凝固を抑制し、従ってまた抗血栓（ａ
ｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ）特性を有する。性質上、
式１の化合物及びその塩は、その治療用途及び特性に対
して公知のフェニルブタゾンと同様な作用を有する。式
１の化合物及びその製剤上許容し得る塩は、薬剤として
、例えば適合し得る薬剤上の担体物質との配合物として
これらを含む薬剤の形態で用いることができる。

この担体物質は経腸または非経腸使用に適する有機また
は無機の不活性担体物質（例えば、水、ゼラチン、アラ
ビアゴム、ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、黄色
ワセリン等）であることができる。該薬剤は固体の形態
（例えば錠剤、糖衣丸、坐薬またはカプセル剤）、半固
体の形態（例えば軟膏）或いは液体の形態（例えば溶液
、懸濁剤または乳剤）にすることができる。該製剤は無
菌にすることができ、及び／または適合し得る補助剤例
えば、保存剤、安定剤、乳化剤、浸透圧を変えるための
塩または緩衝剤を含ませることができる。また該製剤に
は他の治療物質を含ませることができる。以下の実施例
は本発明をさらに説明するものである。

実施例 １ 五塩化リン５２．１夕を無水四塩化炭素６００のとに溶
解し、この溶液を沸点に加熱し、その後、四塩化炭素２
００必中の３−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルー
チオフェン１５．８夕の溶液を３時間にわたり滴下した
。

次にこの混合物を還流下で１３時間沸騰させ、その後に
四塩化炭素を蟹去し、反応混合物を真空下でほとんど蒸
発乾団させた。冷却しながら水４５０の‘を滴下し、次
にこの混合物を沸点に加熱し、そして放冷した。沈殿し
た生成物を炉則し、活性炭１０夕と共に重炭酸ナトリウ
ム２５夕の溶液中で沸騰三；せた。活性炭を炉別し、冷
却した溶液を塩酸で酸性にした。３−クロルーチオフェ
ンー２ーカルボン酸、融点１８５ｑ０〜１８６０Ｃ、が
得られた。

３−クロル日チオフエン−２ーカルボン酸８．６夕を、
ガラス製オートクレープ中の、水酸化ナトリウム２．１
夕を含む水２３の‘に溶解し、その後水１６必中の重亜
硫酸ナトリウム５．６夕の溶液を加え、この溶液を３０
％水酸化ナトリウム溶液で丁度アルカリ性にした。

次に塩化鋼（１）０．４３夕を加え、この混合物を１」
４３ｑｏに１曲時間加熱した。冷却後、赤色の酸化鋼を
炉別した。次に炉液を濃塩酸７のとで酸性にし、この間
に未反応の出発物質が沈殿し、塩化メチレンと共に振溢
して除去した。この酸溶液に加湿しながら塩化カリウム
１２夕を加え、０℃に冷却後、３−スルホーチオフェン
−２−カルボン酸のモノカリウム塩が難色の結晶状で分
離した。上記の如くして得られた３−スルホーチオフェ
ンー２ーカルボン酸のカリウム塩８．２夕を水５０叫に
溶解した。

この溶液をプロトンで荷電したイオン交換カラムに流し
、このカラムを、流出液のｐＨ値が５になるまで水です
すし、だ。この溶液を真空下で蒸発乾固させ、３−スル
ホーチオフェンー２ーカルボン酸を含む結晶性残澄を少
量の水から再結晶した。３−スルホｎチオフェンー２ー
カルボン酸７．６夕を無水メタノール１４０の【及び無
水クロロホルム６５の‘に溶解し、この溶液を還流下で
沸騰させた。

反応中に生じた水を充填カラム（１机）を介して三成分
共沸物（クロロホルム／メタノール／水）として蟹去し
た。次にこの混合物を真空下で蒸発させた。残総にクロ
ロホルム１０物‘を加えて徴量のメタノールを除去し、
この混合物を常圧下で蒸発させた。３山スルホーチオフ
ェン−２−カルボン酸メチルェステルからなる残った褐
色油は冷却後、直ちに晶出した。

しかしながらこの結晶は吸湿性であり、空気中で潮解し
た。粗製の３ースルホーチオフェン−２−カルボン酸メ
チルェステル７．４夕を塩化チオニル５０の｛に溶解し
、この溶液を還流下で１曲時間沸騰させた。

次にこの混合物を真空下で蒸発乾固させ、その後、３−
クロルスルホニルーチオフヱンー２−力ルポン酸メチル
ェステルからなる残った淡黄色油を石油エーテルによっ
て結晶化させた。また３−スルホーチオフェンー２ーカ
ルボン酸のモノカリウム塩の３ークロルースルホニルー
チオフェン−２−カルボン酸メチルェステルへの転化は
次の如くして行なうこともできた：３ースルホーチオフ
ヱン−２−カルボン酸のモノカリウム塩５０夕（０．２
０３モル）をオキシ塩化リン２５０叫中に懸濁させ、燈
拝しながら五塩化リン８５夕（０．４０６モル）を加え
た（ＨＣＩのはげしい発生を生じた）。

次にこの混合物を燈辞しながら水浴上で更に９粉ご間加
熱し、室温に冷却し、無機塩を炉昇りした。できるだけ
多くのオキシ塩化リンを真空下で蟹去した。油状の残糟
を乾いたクロロホルム４００の‘に溶解し、まだ残って
いる無機塩を除去し、次にこの混合物を炉遇し、そして
蒸発させた。３ークロルスルホニルーチオフエンー２ー
カルボン酸クロラィドからなる油状の残澄は冷却した際
に晶出し、このものを精製せずに次の工程に用いた。

上記の如くして得られた３ークロルスルホニルーチオフ
ェンー２ーカルボン酸クロラィド４８夕（０．１９６モ
ル）を無水クロロホルム５００の‘に溶解し、無水メタ
ノール９．６夕（０．３モル）を加え、この混合物を還
流下で３時間加熱した（ＨＣＩの発生が終るまで）。

次にこの混合物を真空下で蒸発乾固させ、純粋な３−ク
ロルスルホニルーチオフェン−２−カルボン酸メチルェ
ステルからなる残燈が結晶化した。粗製の生成物を次の
工程に使用することができた。上記の如くして得られた
３ークロルスルホニルーチオフェン−２−カルボン酸メ
チルェステル４３．５夕（０．１８モル）を無水クロロ
ホルム４５０の‘に溶解し、この溶液中に１０ｑｏで、
湿ったｐＨ試験紙が溶液のアルカリ性であることを示す
まで、乾いたメチルアミンを通した。

この溶液を室温で更に２時間反応させ、この間は常にア
ルカリ性を保持すべきである。これを水５００地及び５
％重炭酸ナトリウム溶液５００の上と共に振渇して抽出
した。水相を各々更に１回クロロホルムで振濠し、合液
した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発さ
せた。結晶性残澄をエーテルで砕解して精製した。融点
１１５００〜１２才０の３−メチルスルフアモィルーチ
オフェン−２−カルボン酸メチルヱステルが得られた。
３ーメチルスルフアモイルーチオフエン−２ーカルボン
酸メチルェステル２３．５夕（０．１モル）を加溢しな
がらエタノール５０叫に溶解し、州水酸化カリウム溶液
５０の‘を加え、この混合物を還流下に３時間加熱した
。

冷却後、これを水で希釈し、塩化メチレンで振溢して抽
出した。水相を塩酸で酸性にし、エーテル各５０Ｍで数
回抽出した。この混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥しそ
して溶媒を蒸発させた後、次の反応に対して十分な純度
の無色の結晶を得た。生じた３ーメチルスルフアモィル
ーチオフェンー２−カルボン酸、融点１８ぞ○〜１８４
℃、は水から再結晶することができた。３ーメチルスル
フアモイルーチオフエンー２ーカルボン酸１１．０６夕
（０．０５モル）及び五塩化リン１５．８夕（０．０７
５モル）を無水クロロホルム１５０ｗ‘に懸濁させ、こ
の懸濁液を４ぴ０で３０分間燈辞した。

次にこの混合物を真空下にて注意して蒸発させ、その容
量の半分にした。これを無水エーテル４００の‘で希釈
し、生じた溶液を、ニトロソメチル尿素５０夕から製造
し且つ一２０３０に冷却したエーテル性ジアゾメタン溶
液に１時間にわたって滴下した。冷却格を除去した後、
この混合物を更に１時間３０分反応させ、次に−４００
０に冷却し、その後、分離したジアゾメチル３ーメチル
スルフアモイルーチオフェン−２−ィルケトン、融点１
１０ｑｏ〜１１１℃（エタノールから結晶化）、を炉別
した。ジアゾメチル３ーメチルスルフアモイルーチオフ
ェンー２ーィルケトン３夕（０．０１２２モル）を無水
メタノール３０の【に溶解し、硝酸銀５０の９を加え、
この混合物を還流下に４５分間加熱した。

次に混合物を真空下で蒸発させ、その後、残港をエーテ
ルと共に数回沸験させ、合液したエーテル相を活性炭と
共に燈拝し、そして炉過した。炉液は主に３−メチルー
スルフアモィルー２−チオフェン酢酸メチルェステルを
含み、加えて少量の３ーメチルースルフアモィルー２−
チオフェン酢酸及び３・４−ジヒドロー２ーメチル−３
ーオキソ−２Ｈ−チエノ〔２・３−ｅ〕−１・２ーチア
ジン１・１−ジオキシドを含んでいた。３ーメチルスル
フアモィルー２ーチオフェン酢酸を、炭酸水素ナトリウ
ム溶液と共にエーテル溶液で数回振渇し、乾燥し、そし
て蒸発させて除去した。

３・４ージヒドロー２ーメチル−３−オキソー２Ｈ−チ
エノ〔２・３−ｅ〕一１・２−チアジン１・１−ジオキ
シドの環は、上記の蒸発残漁をＩＮメタノール性ナトリ
ウムメチレート溶液に探り入れ、この溶液を室温で２船
ご間放置し、次に濃塩酸で丁度酸性にし、真空下で蒸発
乾固させて開環した。

蒸発残澄を塩化メチレン及び水に探り入れ、有機相を乾
燥し、そして蒸発させた。油状の残澄は３ーメチルスル
フアモィルー２ーチオフェン酢酸メチルヱステルの一つ
の構造異性体のほぼ等部からなり、このものを更に精製
せずに次の工程に使用することができた。この二つの型
をカラム・クロマトグラフによって分離することができ
た（シリカゲル、粒蓬０．０６３〜０．２脚；溶離剤：
ベンゼン／氷酢酸＝４：１）：より速かに溶雛する型：
ＩＨ−ＮＭ収（ＣＤＣｌ３）：６＝７．２‐７．４（ｑ
ＡＢ、が、Ｈ‐４チオフェン及びＨ−５チオフェン）、
６＝４．８一５．３（ｍ、ＩＨ、Ｎ−日、Ｄ２０交換可
能）、６＝４．１５（ｓ、２日、一ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ
３）、６＝３・７（ｓ、９日、０‐ＣＨ３）、６＝２．
６５（ｄ、粕、ＮＨ‐ＣＨ３、Ｊ＝６ＨＺ）。

より遅く溶離する型：ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６
＝７−６５（ｓ、２日、Ｈ−４チオフェン及びＨ−５チ
オフェン）、６＝５．８０−６．２０（ｍ、ＩＨ、一Ｎ
−日、Ｄ２０交換可能）、６＝４．４０（ｓ、幻、一Ｃ
比‐ＣＯＯＣＨ３）、６＝３．４０（ｓ、班、０‐ＣＨ
３）、６＝２．６脚（ｄ、が、ＮＨ‐ＣＨ３、Ｊ＝６Ｈ
Ｚ）。両型は高真空下で蒸留した際に分解した。

粗製の３−メチルスルフアモィルー２−チオフェン酢酸
メチルェステル１．１５夕（０．００４６１モル）をＩ
Ｎメタノール性ナトリウムメチレート溶液４．７の‘に
溶解した。

この溶液を真空下で蒸発乾固させ、残澄を無水ジメチル
ホルムアミド１０叫に探り入れ、０℃に冷却した。次に
クロルギ酸メチルェステル０．５０夕を滴下した。室温
で３び分間蝿拝した後、この混合物を真空下で蒸発させ
、残澄を塩化メチレン及び水に探り入れた。有機相を分
離し、乾燥し、そして蒸発させた。純粋な３一（Ｎ−メ
トキシカルボニルーＮ一メチルスルフアモイル）−２−
チオフェン酢酸メチルェステルからなる油状の残盤は更
に精製せずに次の工程に使用することができた。ＩＨ一
ＮＭｍ−スペクトル（ＣＤＣ１３）：６ニ７．２−７．
４（ｑＡＢ、２日、Ｈ−４チオフェン及びＨ−５チオフ
ェン）、６＝４，２（ｓ、が、ＣＨ２‐ＣＯＯＣＨ３）
、６＝３．６５（ｓ、３日、一Ｎ−ＣＯ−ＯＣＨ３）、
６＝＝３．６２（ｓ、３日、ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３）、
６＝３．３伽（ｉｓ、祖、一Ｎ‐ＣＨ３）。

粗製の３…（Ｎ−メトキシカルボニルーＮ−メチルスル
フアモィル）−２ーチオフェン酢酸メチルェステル１．
４２夕（０．００４６１モル）を無水ジオキサン１物上
に溶解し、５５％水素化ナトリウム懸濁液（鉱油中）０
．２１夕（０．００４８５モル）を加え、その後、メタ
ノ−ル５０瓜９を加え、この混合物を５０００〜０６０
こ０で１時間燈拝した。次に混合物を冷却し、氷酢酸で
酸性にし、真空下で蒸発させた。残燈を塩化メチレン及
び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に探り入れた。有機相を
再び炭酸水素ナトリウム溶液で数回振濁し、その後、水
相を合液し、濃塩酸でタ酸性にした。分離した沈殿物を
塩化メチレンと共に振麹し、次に有機相を乾燥し、そし
て蒸発させた。直ちに結晶化する残澄は純粋な３・４ー
ジヒドロー４ーメトキシカルポニル−２−メチル−３ー
オキソ−２日ーチエノ〔２・３−ｅ〕−１・２０ーチア
ジン１・１−ジオキシドからなっていた；融点１２４こ
○〜１２６ｏｏ（エーテルから結晶化）。３・４−ジヒ
ドロ−４ーメトキシカルボニル−２ーメチルｍ３−オキ
ソー２日ーチエノ〔２・３一ｅ〕−１”２−チアジン１
・１ージオキシドタ０．３夕（１．１ミリモル）及び２
ーアミノピリジン０．１３夕（１．３８，ミリモル）を
無水キシレン３０柵に溶解し、この溶液を還流下で１時
間加熱した。

冷却後、結晶を炉；別し、氷酢酸から再結晶した。３・
４ージヒドロー２−メチル−３−オキソ−４−０（２ー
ピリジルーカルバモイル）一２Ｈ−チエノ〔２・３一ｅ
〕−１・２ーチアジン１・１ージオキシド、融点２５５
ｄｏ〜２５が０（分解）、が得られた。

実施例 ２ 夕 ３・４ージヒドロー４ーメトキシカルボニル−２−
メチル‐‐３ーオキソ−２日ーチヱノ〔２ ．３−ｅ〕
−１１１２−チアジン１・１−ジオキシド０．１５夕（
０．５５ミリモル）及び２−アミノチアゾール０．０７
１夕（０．７１ミリモル）を無水キシレン３０の【０に
溶解し、この溶液を還流下で３０分間加熱した。

冷却後、結晶を炉別し、氷酢酸から再結晶した。３・４
ージヒドロ−２ーメチルー３ーオキソー４一（２−チア
ゾリルーカルバモイル）一２日ーチエノ〔２・３一ｅ〕
一１・２ーチアジン１・１一ジオキシド、融点２３げ０
〜２３子○（分解）、が得られた。

実施例 ３ 実施例２に述べた方法と同様にして、３・４ージヒドロ
−４ーメトキシーカルポニルー２ーメチル−３ーオキソ
−２日ーチエ／〔２・３一ｅ〕−１・２−チアジン１・
１ージオキシド及び２ーアミノピラジンから、３ーヒド
ロキシー２ーメチルーＮ一（２ーピラジニル）−２日ー
チエ／〔２・３一ｅ〕一１・２ーチアジンー４−力ルボ
キシアミド１・１−ジオキシド、融点２２かＣ〜２２３
℃（分解）、を製造した。

実施例 ４ ３・４ージヒドロ−２−メチル一３ーオキソー２Ｈ−チ
エノ〔２・３一ｅ〕一１・２ーチアジン１・１−ジオキ
シド３．１夕（０．０１４３モル）を窒素雰囲気下で無
水ジメチルスルホキシド３１の‘に溶解した。

この溶液に、新らたに蒸留したトリェチルアミン１．４
４夕（０．０１４３モル）及び４ーフロムフェニルイソ
シアナート２．８３２（０．０１４３モル）を加え、こ
の混合物を室温で２畑寺間燈拝した。これを州塩酸２２
５の‘中に注ぎ、分離した沈殿物を競結炉過器上で炉過
し、蒸留水各２０のとで３回洗浄し、できるだけ吸引乾
燥した。沈殿物を塩化メチレン２５０机‘もこ溶解し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭と共に燭拝し、そし
て炉遇した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液各２
５０の‘で４回振麹し、水相を再び少量の塩化メチンと
共に振溢した。合液した水相を濃塩酸で強酸性にし、分
離した生成物を塩化メチレン各２５０の【で３回抽出し
た。合液した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性
炭と共に燈拝し、炉過し、溶媒を蟹去した。結晶性残酒
を沸騰しているクロロホルム５０のとに溶解し、活性炭
を加え、この混合物を熱時炉過した。生成物をひつかく
ことによって晶出させた。結晶を炉別し、少量の袷クロ
ロホルムと共に砕解した。４′ーブロム−３ーヒドロキ
シ−２ーメチルー２Ｈ−チエノ〔２・４−ｅ〕−１・２
−チアジン−４−カルポキシアニリド１・１−ジオキシ
ド、融点１７８ｑ０〜１７９午０（分解）、が得られた
。

実施例 ５実施例４に述べた方法と同様にして、４−ク
ロルフェニルイソシアナートを用いて、４′ークロルー
３ーヒドロキシ−２ーメチル−２日ーチエ／〔２・３一
ｅ〕−１・２ーチアジンー４ーカルボキシアニリド１・
１−ジオキシド、融点１７ぞ○〜１７守○、を製造した
。

以下の参考例は本発明によって提供される代表的な薬剤
調製物をさらに説明するものである。

参考例 Ａ次の組成の坐薬を普通の方法で製造した：３
・４−ジヒドロー２ーメチルー３ーオキソー４‐（２‐
ピリジル‐力ルバモィル）‐が−チェノ〔２・３−ｅ〕
一１・２ーチアジン１・１ージオキシド
０．０２５タ水和したやし油
１．２３０タカルナウバロウ
０．０４５夕参者例 Ｂ次の
組成の錠剤を普通の方法で製造した：１錠当り ３・４ージヒドロー２ーメチル−３ー オキソ−４一（２ーピリジルーカルバ モイル）−２Ｈ−チエノ〔２・３一ｅ 〕一１・２ーチアジン１・１ージオキ シド ２５．
００の９ラクトース
６４．５０の９トウモロコシ殿粉
１０．００の９ステアリン酸マグネシウム
０．５０の９参考例 Ｃ次の組成のカプセル剤を普
通の方法で製造した：１カプセル剤当り ３・４−ジヒドロ−２ーメチ ル−３−オキソ−４−（２ー ピリジル−力ルバモイル）一 ２日ーナエノ〔２・３−ｅ〕 −１・２−チアジン１・１− ジオキシド ５０
の９ラクトース １
２５の９トウモロコシ殿粉 ３０
の９タルク ５の９合計重量
２１０の９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１は低級アルキル基を表わし、Ｒ＿２は２
   −チアゾリル、２−ピラジニル、もしくは２−ピリジル
   基、またはハロゲンで置換されたフエニル基を表わす、
   の化合物及びその塩。 ２ Ｒ＿１がメチル基を表わす特許請求の範囲第１項に
   記載のチエノチアジン誘導体。 ３ Ｒ＿２が４−ブロムフエニルまたは４−クロルフエ
   ニル基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ３・４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−４−
   （２−ピリジル−カルバモイル）−２Ｈ−チエノ〔２・
   ３−ｅ〕−１・２−チアジン１・１−ジオキシドである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ ３・４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−４−
   （２−チアゾリル−カルバモイル）−２Ｈ−チエノ〔２
   ・３−ｅ〕−１・２−チアジン１・１−ジオキシドであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ ３−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピラジニ
   ル）−２Ｈ−チエノ〔２・３−ｅ〕−１・２−チアジン
   −４−カルボキシアミド１・１−ジオキシドである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ ４′−ブロム−３−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ
   −チエノ〔２・３−ｅ〕−１・２−チアジン−４−カル
   ボキシアニリド１・１−ジオキシドである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ８ ４′−クロル−３−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ
   −チエノ〔２・３−ｅ〕−１・２−チアジン−４−カル
   ボキシアニリド１・１−ジオキシドである特許請求の範
   囲第１項記載の化合粉物。 ９ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、 Ｒ＿１は低級アルキル基を表わす、 の化合物を一般式 Ｈ＿２Ｎ−Ｒ＿２ （III） 式中、Ｒ＿２は２−チアゾリル、２−ピラジニルもし
   くは２−ピリジル基、またはハロゲンで置換されたフエ
   ニル基を表わす、のアミンと反応させ、そして必要に応
   じて、生ずる化合物を塩に変えるとを特徴とする一般式
   ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１及び
   Ｒ＿２は上記の意味を有する、のチエノチアジン誘導体
   及びその塩の製造方法。 １０ Ｒ＿１がメチル基を表わす特許請求の範囲第９項
   に記載の方法。 １１ Ｒ＿２が４−ブロムフエニルまたは４−クロルフ
   エニル基を表わす特許請求の範囲第９項記載の方法。 １２ ３・４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−４
   −（２−ピリジル−カルバモイル）−２Ｈ−チエノ〔２
   ・３−ｅ〕−１・２−チアジン１・１−ジオキシドを製
   造する特許請求の範囲第９項記載の方法。 １３ ３・４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−４
   −（２−チアゾリル−カルバモイル）−２Ｈ−チエノ〔
   ２・３−ｅ〕−１・２−チアジン１・１−ジオキシドを
   製造する特許請求の範囲第９項記載の方法。 １４ ３−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピラジ
   ニル）−２Ｈ−チエノ〔２・３−ｅ〕−１・２−チアジ
   ン−４−カルボキシアミド１・１−ジオキシドを製造す
   る特許請求の範囲第９項記載の方法。 １５ ４′−ブロム−３−ヒドロキシ−２−メチル−２
   Ｈ−チエノ〔２・３−ｅ〕−１・２−チアジン−４−カ
   ルボキシアニリド１・１−ジオキシドを製造する特許請
   求の範囲第９項記載の方法。 １６ ４′−クロル−３−ヒドロキシ−２−メチル−２
   Ｈ−チエノ〔２・３−ｅ〕−１・２−チアジン−４−カ
   ルボキシアニリド１・１−ジオキシドを製造する特許請
   求の範囲第９項記載の方法。 １７ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１は低級アルキル基を表わす、の化合物を
   強塩基の存在下において一般式 Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ＿２
   （V） 式中、Ｒ＿２は２−チアゾリル、２−ピラジニルもし
   くは２−ピリジル基、またはハロゲンで置換されたフエ
   ニル基を表わす、のイソシアネートと反応させ、そして
   必要に応じて、生ずる化合物を塩に変えることを特徴と
   する一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は上記の意味を有する、のチ
   エノチアジン誘導体及びその塩の製造方法。 １８ Ｒ＿１がメチル基を表わす特許請求の範囲第１７
   項に記載の方法。 １９ Ｒ＿２が４−ブロムフエニルまたは４−クロルフ
   エニル基を表わす特許請求の範囲第１７記載の方法。 ２０ ３・４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−４
   −（２−ピリジル−カルバモイル）−２Ｈ−チエノ〔２
   ・３−ｅ〕−１・２−チアジン１・１−ジオキシドを製
   造する特許請求の範囲第１７項記載の方法。 ２１ ３・４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−４
   −（２−チアゾリル−カルバモイル）−２Ｈ−チエノ〔
   ２・３−ｅ〕−１・２−チアジン１・１−ジオキシドを
   製造する特許請求の範囲第１７項記載の方法。 ２２ ３−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピラジ
   ニル）−２Ｈ−チエノ〔２・３−ｅ〕−１・２−チアジ
   ン−４−カルボキシアミド１・１−ジオキシドを製造す
   る特許請求の範囲第１７項記載の方法。 ２３ ４′−ブロム−３−ヒドロキシ−２−メチル−２
   Ｈ−チエノ〔２・３−ｅ〕−１・２−チアジン−４−カ
   ルボキシアニリド１・１−ジオキシドを製造する特許請
   求の範囲第１７項記載の方法。 ２４ ４′−クロル−３−ヒドロキシ−２−メチル−２
   Ｈ−チエノ〔２・３−ｅ〕−１・２−チアジン−４−カ
   ルボキシアニリド１・１−ジオキシドを製造する特許請
   求の範囲第１７項記載の方法。