KR800000089B1

KR800000089B1 - 2-아실 -4-옥소-헥사하이드로-4H-피라지노 [2, 1-a] 이소퀴놀린 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR800000089B1
Application number: KR7404234A
Authority: KR
Inventors: 세이버르트 율겐; 로마스 헤르베르트; 안드리우스 페털
Original assignee: 에르빈 젬스; 메르크 페턴트 게엠베하
Priority date: 1973-12-17
Filing date: 1974-12-10
Publication date: 1980-01-30

Abstract

내용 없음.

Description

2-아실 -4-옥소-헥사하이드로-4H-피라지노 [2, 1-] 이소퀴놀린 유도체의 제조방법

본 발명은 신규한 2-아실-4-옥소-헥사하이드로-4H-피라지노[2, 1-a]이소퀴놀린 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 신규한 이소퀴놀린 유도체는 다음 일반식(Ⅰ)화합물 및 생리학상 허용되는 그의 염과 4급 암모니움 염류이다.

상기식에서 COR는 26개까지의 탄소수를 가진 아실기로서 여기서 R가 페닐기일 때 이기는 치환되어 있다.

아래 기술에서 편의상 사용되는 약자 "HPI"는 4-옥소-1, 2, 3, 6, 7, 11b-헥사하이드로-4H-피라지노 2, 1-a이소퀴놀린이고 "HPI"는-4-옥소-1, 2, 3, 6, 7, 11b-헥사하이드로-4H-피라지노[2, 1-a]이소퀴놀린을 나타냈다. 따라서 일반식(Ⅰ)화합물은 "2-아실-HPI"로 나타낼 수 있다.

우리는 일반식(Ⅰ)화합물이 우수한 적용성과 뛰어난 약리작용을 갖는다는 것을 알았다. 이 화합물은 그중에서도 구충제로서 유용하며, 특히 촌충과 디스토마에 광범위한 활성을 나타낸다 더욱이 본 신규물질중 어떤 것은 신경질환이나 혈압에 영향을 주는, 성질을 가지고 있다. 그러므로 일반식(Ⅰ)화합물은 인간이나 동물용 약품, 특히 구충제로서 사용될 수 있다. 또한 이 물질들은 다른 약제 제조를 위한 중간체로서 유용하다.

일반식(Ⅰ)의 라세미 화합물 뿐 아니라 그의 광학적 대장체도 유용하며 특히 광학구조면에서 좌선성 HPI에 해당되는 것이 더욱 유용하다.

일반식(Ⅰ)의 2-아실-HPI 중에서 인식(Ⅰ)화합물에 속하고 여기서 아실기(-CO-R)가 다음과 같은 다음 일반식(Ia)-(Ik)화합물 및 생리학상 허용되는 그의 염, 4급 암모늄염과 광학대장체가 더욱 바람직하다.

Ia : 0-위치에서 불소로 또는 m-나-p위치에서 불소, 염소, 니트로, 하이드록시, 아미노, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 펜타노일아미노, 헥사노일아미노, 옥타노일아미노, 올레오일아미노, 메톡시-아세틸 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 알릴아미노로 한번 치환된 벤조일기

Ib : 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실 또는 싸이클로헵틸카보닐기 (각각은 불소, 염소, 니트로, 하이드록시아미노, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 펜타노일아미노, 헥사노일아미노, 옥타노일아미노, 올레오일아미노, 메톡시아세틸아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 알릴아미노로 한번 더 치환될 수 있다.)

Ic : 메톡시나 에톡시로 더 치환될 수 있는 8개까지의 탄소수를 가진 알카노일기

Id : 푸릴-2-카보닐, 푸릴-3-카보닐, 티에닐-2-카보닐, 티에닐-3-카보닐 또는 2-티에닐메르캅토메틸카보닐

Ie : 불소, 염소, 하이드록시, 아미노, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 펜타노일아미노, 헥사노일아미노, 옥타노일아미노, 올레오일아미노, 메톡시아세틸아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노로 한번 더 치환될수 있는 2-, 3-또는 4-피리딜카보닐이나 2-, 3- 또는 4-N-옥시도-피리딜-카보닐기

If : 탄소수 4개까지를 갖는 아미노알카노일, 6-8개의 탄소수를 갖는 아미노싸이클로알킬 카보닐, 또는 질소원자에서 벤질리덴, 2-하이드록시벤질리덴, 2-하이드록시-3-메톡시-벤질리덴, 카복시메틸리덴, 3-페닐-프로프-2-엔일리덴이나 푸르푸릴리덴으로 치환된 아미노 벤조일-이나 아미노피리딜 카보닐기

Ig : 말단부의 페닐기는 P-위치에서 하이드록시, 4개까지의 탄소수를 갖는 알콕시, 아미노, 4개까지의 탄소수를 갖는 알콕시, 아미노, 4개까지의 탄소수를 갖는 알킬아미노 또는 8개까지의 탄소수를 갖는 디알킬아미노로 치환되고 다른 위치는 카복시 4개까지의 탄소수를 갖는 지방족 아실아미노, 할로겐, 설포 또는 4개까지의 탄소수를 갖는 알킬로 더 치환될 수 있는 페닐 아조벤조일기;

Ih : 6-8개의 탄소수를 가진 아미노-싸이클로알킬-카보닐기, 아미노벤조일기 또는 아미노피리딜카보닐기, 하이드록시나 메톡시로 치환될 수 있는 벤질기로 보호된 아미노기;

Ii 메틸이나 니트로로 더 치환될 수 있는 티아졸릴-, 이소티아티아졸릴-, 옥사졸릴-또는 이속사졸릴카보닐기;

Ik : 질소원자에서 포르밀, 아세틸, 펜타노일, 헥사노일, 옥타노일, 올레오일, 메톡시아세틸, 카복시메틸, 알릴, 벤질(하이드록시나 메톡시로 더 치환될 수 있음) 또는 3-페닐프로필로 치환된 2-, 3-또는 4-피페리딜 카보닐기;

특히 일반식(Ⅰ)화합물은 R기가 싸이클로헥실, 0-, m- 및 P-플루오로페닐, P-클로로페닐, m- 및 P- 아미노페닐, m-및 P-포르밀아미노페닐, P-니트로페닐과 3-피리딜, 메틸, 에틸, 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로헵틸, m-클로로페닐, m- 및 P-하이드록시페닐, m- 및 P-메틸아미노페닐, m- 및 P-디메틸아미노페닐, m- 및 P-아세틸아미노페닐, m- 및 P-메톡시아세틸아미노페닐, 2-티에닐, 3-티에닐-2-티에닐메르캅토메틸, 2-푸릴, 2- 및 3-피리딜 및 1-옥시도-3-피리디니오인 화합물이 더욱 좋다.

일반식(Ⅰ)화합물은 4-옥소-1, 2, 3, 6, 7, 11b-헥사하이드로-4H-피라지노[2, 1-a] 이소퀴놀린(HPI)을 일반식(Ⅱ)화합물이나 그의 관능유도체와 반응시키거나, 또는 일반식(Ⅲ)화합물을 HX를 분리시키는 상태하에서 환화제로 환화시키거나, 또는 일반식(Ⅳ)화합물을 환원제로 처리하여 제조할 수 있고, 그 후 원한다면 얻어진 화합물중의 R기는 다른 R기로 전환되고, 또는 얻어진(Ⅰ)화합물의 라세미체는 그의 광학 대장체로 변형시키거나 일반식(Ⅰ)의 염기를 생리학상 허용되는 그의 산부가염이나 4급 암모늄염으로 전환시키거나 일반식(Ⅰ)의 염기는 그의 산부가염으로 부터 유리된다.

상기식에서 R는 상술한 바와같고

X는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 6-10개의 탄소수를 가진 메틸설포닐옥시나 아릴설포닐옥시, 좋기로는 P-톨루엔 설포닐옥시이고, 점선은 환의 6, 7-위치에 2중 결합이 존개할 수 있음을 의미한다.

일반적으로 말해서 R기는 예를들어 수소, 알킬, 싸이클로알킬, 싸이클로알킬알킬, 아랄킬, 아릴 또는 복소환기중 하나를 나타낸다.

알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며 17개까지, 특히 6개까지의 탄소수를 가질 수 있으며 싸이클로알킬기는 3-12, 좋기로는 3-7개의 탄소수를 가질 수 있으며 2 또는 3개의 탄소원자는 엔도알킬렌연결로 서로 연결될 수도 있다. 싸이클로알킬알킬기는 특히 8개까지의 탄소수를 가질 수 있으며 아랄킬기는 10개 까지의 탄소수를 가진 것이 좋다. 아릴기는 부분적으로, 또는 나프릴기인 경우 완전히 수소화될 수 있으며 10개 까지의 탄소수를 가질 수 있다. 마지막으로 목소환기는 15개까지의 탄소수를 가질 수 있는데 직쇄 또는 분지쇄 알킬이나 4개까지의 탄소수를 가진 트리알킬기에 의해 인접카보닐기와 연결될 수 있다.

또한 이중 또는 삼중 결합도 알킬, 싸이클로알킬, 싸이클로알킬알킬, 아랄킬 아릴 및 복소환기에 나타날 수 있으며 더욱이 이기들은 치환될 수도 있다.

R는 다음과 같은 의미중의 하나를 갖는 것이 바람직하다.

4개까지의 탄소원자를 갖는 알콕시로 치환될 수 있는 8개까지의 탄소수를 갖는 알킬기; 불소, 염소, 니트르, 아미노, 알킬아미노나 디알킬아미노(알킬기에는 4개까지의 탄소수를 함유함), 알릴아미노, 벤질아미노(하이드록시나 메톡시로 치환될 수도 있음), 18개까지의 탄소수를 가진 포화 및 불포화된 지방족 아실아미노, 쉬프(Schiff)염기로서 보호된 아미노, 하이드록시 또는 4개까지의 탄소수를 갖는 알콕시로 치환될 수 있는 7개까지의 탄소수를 가긴 싸이클로알킬기; 불소, 염소, 니트로, 아미노, 알킬아미노나 디알킬아미노(각각 알킬기에 4개까지의 탄소원자를 함유함) 알릴아미노, 벤질아미노(하이드록시나 메톡시로 치환될 수 있음) 18개까지의 탄소수를 가진 포화 또는 불포화된 지방족 아실아미노, 쉬프염기로서 보호된 아미노, 4개까지의 탄소수를 가진 하이드록시나 알콕시, 페닐아조(하이드록시, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 불소, 염소나 저급알킬로 치환될 수도 있음) 알콕시기에 4개까지의 탄소수를 함유한 카복시메틸아미노나 알콕시메틸아미노; 티에닐, 티에닐메르캅토메틸, 푸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴이나 피리딜기; 또는 4개까지의 탄소수를 가진알킬기, 벤질 또는 18개까지의 탄소수를 가진 포화 또는 불포화된 지방족아실로 치환될 수도 있는 피페리딜기이다.

R기를 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다;

알킬기는 6개까지의 탄소수를 가진것이 좋은데 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸-n-부틸, 2-메틸-n-부틸, 이소펜틸, 1-에틸-프로필, 1, 1-디메틸-n-프로필, tert-펜틸, n-헥실, 1, 1-디메틸-n-부틸 2, 2-디메틸-n-부틸, 이소헥실, n-헵틸, 1, 1-디메틸-n-펜틸, n-옥틸 또는 2-에틸헥실기중 하나일 수 있으나 또한 n-노일, 1-(n-부틸)-n-펜틸, n-데실, n-운데실, n-도데실, n-트리데실, n-데트라데실, n-펜타데실, n-헥사데실, n-헵타데실 또는 이소데실, 이소도데실 등과 같은 이기들의 다른 이성체일 수도 있다; 싸이클로알킬은 3-12, 좋기로는 3-7개의 탄소수를 가질 수 있는데 예를들면 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실, 싸이클로헵틸, 싸이클로옥틸, 싸이클로노닐, 싸이클로데실, 싸이클로운데실 또는 싸이클로도데실이 있다; 싸이클로알킬기중의 2 또는 3개의 탄소원자는 엔도알킬렌고로 함께 연결될 수 있는데 예를들어 8개, 좋기로는 1 또는 2개의 탄소원자를 가진 엔도알킬렌교에 의해 결합될 수 있다. 예를들어 -CH₂, -CH₂-CH₂, -C(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH₂-CH₂₁-C(C₂H₅)₂-나 CH(CH₃)-CH(CH₃)가 있고 이렇게 결합된 싸이클로알킬기의 예로는 비싸이클로[2, 2, 1] 헵틸-2, 비사이클로[2, 2, 2] 옥틸-2-, 비싸이클로[3, 2, 2]노닐-2, -3 및 -6, 비싸이클로[4, 2, 2] 데실-2, -3 및 -7, 비싸이클로[4, 3, 2]운데실-2, -3, , -7, -8 및 -10 또는 아다만틸 뿐만 아니라 알킬화된 이환계, 예를들면 7-메틸-비싸이클로[2, 2, 1] 헵틸, 7-에틸-비싸이클로[2, 2, 1] 헵틸, 7, 7-디메틸-비싸이클로[2, 2, 1] 헵틸, 7, 7-디에틸비싸이클로[2, 2, 1] 헵틸, [1, 7, 7]-트리메틸-비싸이클로[2, 2, 1] 헵틸, 1-메틸-비싸이클로[2, 2, 2] 옥틸 및 1, 2, 3-트리메틸-비싸이클로[2, 2, 2]옥틸이었다:

싸이클로알킬기는 8개까지의 탄소수를 갖는 것이 좋은데 예를들면 싸이클로부틸메틸, 싸이클로펜틸메틸, 싸이클로펜틸에틸, 싸이클로헥실메틸이나 싸이클로헥실에틸이 있다.

알킬 및 싸이클로알킬기는 불포화 결합을 가질 수 있는데 예를들면 에텐일, 에텐일, 1-프로핀일, 2-프로펜일, 8-헵타데센일 , 1-싸이클로펜틴엘, 2-싸이클로펜틴일, 3-싸이클로펜텐일, 1-싸이클로헥센일, 2-싸이클로헥센일, 3-싸이클로헥센일, 1-싸이 클로헵텐일, 2-싸이클로햅텐일, 3-싸이클로헵텐일, 4-싸이클로헵텐일, 1-부테일, 2-부텐일, 3-부텐일, 1-싸이클로옥텐일, 2-싸이클로옥텐일, 3-싸이클로옥텐일, 4-싸이클로옥텐일, 5-싸이클로콜로옥텐일, 1-프로핀일 및 2-프로핀일이 있다.

아랄킬은 10개까지의 탄소수를 가진것이 좋은데 예를들면 벤질, 1-또는 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 1-메틸-1-페닐에틸이나 1-메틸-2-페닐에틸일 수 있다.

아릴은 10개까지의 탄소수를 가진 것이 좋은데 예를들면 치환된 페닐, 나프틸-1, 나프틸-2 또는 페난트릴-1 (또는 -2, -3, -4, -9)일 수 있다. 나프틸기도 일부 또는 전체가 수소화될 수 있는데 예를들면 1, 2-디하이드로나프틸, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프틸이나 데칼리닐(시스나 트란스)일 수 있다.

복소환기는 예를들어 하나 또는 두개의 벤조기나 제2의 5또는 6-원자복소환과 축합될 수 있는 5- 및 6-원자의 방향족 복소환계통일 수 있는데 예를들면 피릴 1-(또는 -2 나-3), 티에닐-2(또는 -3), 푸릴-2(또는 3) 안돌릴-1(또는 -2, -3, -4, -6 또는 -7), 벤조푸릴-2(또는 -3, -4, -5, -6 또는 -7), 벤조티에닐-2(또는 -3, -4, -5, -6 또는 -7) 피리딜 -2(또는 -3 또는 -4), α-또는 γ-피라닐-2 (또는 -3이나 4) α- 또는 γ-티오피라닐-2 (또는 -3이나 -4), 퀴놀릴-2 (또는 -3, -4, -5, -6, -7 또는 -8), 이소퀴놀릴-1 (또는 -3, -4, -5, -6, -7 또는 -8), 카바졸일 -1(또는 -2, -3, -4 또는 -9) 피라졸일 -1 (또는 -3, -4 또는 -5), 이미다졸일 -1 (또는 -2, -4 또는 -9) 벤즈피라졸릴-1(또는 -2, -4, -5, -6 또는 7), 벤즈이미다졸일-1 (또는 -2, -4 또는 -5) 옥사졸일 -2 (또는 -4 나 -5), 벤즈옥사졸일-2 (또는 -4, -5, -6 또는 -7) 티아졸일 -2 (또는 -4 나 -5) 벤즈티아졸일 -2 (또는 -4, -5, -6 또는 -7) 이스옥사졸일 -3 (또는 -4 나 -5) 이소티아졸일 -3 (또는 -4 나 -5), 1, 2, 3-트리아졸일-1 (또는 -2 나 -4) 1, 2, 4-트리아졸일-1 ( 또는 -3 이나 -5) 테트라졸일-1 (또는 -2 나 -5) 1, 2, 3-또는 1, 2, 4-옥사디아졸일, 1, 2, 4-, 1, 3, 4- 또는 2, 1, 5-티아디아졸일, 2, 1, 3-벤조-티아디아졸일-5, 아크리디닐-1 (또는 -2, -3, -4, -5, -6, -7, -8 또는 -9) 피라다지닐-3 (또는 -4) 피리미디닐-2 (또는 -4 또는 -5), 피라지닐, 페나지닐-1 (또는 -2), 페녹사지닐-1 (또는 -2, -3, -4 또는 -9) 페노티아지닐-1 (또는 -2, -3, -4 또는 -9), 티안트레닐-1 (또는-2) 1, 2, 5-, 1, 2, 4- 또는 1, 2, 3-트리아지닐, 1, 2, 3, 4- 또는 1, 2, 4, 5-데트라지닐, 푸리닐-2 (또는-6, -7, -8 또는 -9) 피라졸로[3, 4-d] 피리미디닐-2 (또는 -6, -7 또는 -9), 프테리디닐, 시노리닐-3 (또는 -4, -5, -6, -7 또는 -8) 프탈라지닐-1(또는 -5 또는 -6), 퀴니졸리닐-2 (또는 -4, -5, -6, 7 또는 -8) 퀴녹사졸리닐-2 (또는 -5 또는 -6), 1, 5-나프틸리디닐-2 (또는 -3 또는 -4) 또는 나리딕시닐이 있다. 복소환기는 또한부분적으로나 전체적으로 수소화될 수 있는데 좋은것은 예를들어, 1, 4-디옥사닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 1, 2, 3, 4-태트라하이드로피리딜, 1, 2, 5, 6-테트라하이드로피리딜, 피페리딜, 테트라하이드로피라닐, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀릴, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 헥사하이드로피리다닐, 헥사하이드로피리미디닐, 피페라지닐, 1, 3-디옥사닐, 피롤리닐, 디하이드로푸릴, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리닐, 윽사졸리디닐, 티아졸리디닐, 티아졸리닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 2, 3-디하이드로벤즈티아졸릴, 디하이드로피리딜, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1, 2-디하이드로퀴놀릴, 3, 4-디하이드로퀴놀릴, 1, 2-디하이드로이소퀴놀릴, 3, 4-디하이드로이소퀴놀릴, 데카하이드로퀴놀릴, 데카하이드로이소퀴놀릴, 크로메닐, 크로마닐, 디하이드로피리다지닐, 테트라하이드로피리다지닐, 디하이드로피리이디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 디하이드로피라지논, 테트라하이드로피라지닐 또는 1, 4-티아지닐이 있다.

이러한 알킬, 싸이클로알킬, 싸이클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴 또는 복소환기는 또한 한번 이상 치환될 수 있는데 여러 치환기는 또한 하나의 탄소원자에 있을 수 있고 또는 가능하다면 치환기들은 시스나 트란스관계로 있을 수 있다. 그러한 치환기는 예를들어 하나 이상의 다음 기들이 있다; 즉

메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸같은 4개까지의 탄소수를 가진 알킬; 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 및 클로로메틸같은 4개까지의 탄소수를 가진 할로알킬 : 하이드록시 메틸 및 하이드록시에틸 같은 4개까지의 탄소수를 가진 하이드록시 알킬; 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 에틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 에틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸, 메틸아미노-n-프로필, 디메틸아미노-n-프르필 및 디에틸아미노-n-부틸등과 같은 모노-및 디-에틸뿐 아니라 모노-및 디-메틸아미노 같은 4개까지의 탄소수를 가진 아미노알킬; 페닐같은 6-10개의 탄소수를 가진 아릴; 벤질 및 트리페닐메틸같은 7-19개의 탄소수를 가진 아르알킬; 불소, 염소, 브롬, 요오드같은 할로겐;

하이드록시; 메톡시, 에톡시, h-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시같은 4개까지의 탄소수를 가진 알콕시; 포르밀옥시, 아세톡시 및 프로피오닐옥시와 같은 4개까지의 탄소수를 가진 아실옥시; 트리플루오로아세톡시 및 메톡시 아세톡시같은 치환된 아세톡시; 페녹시같은 6-10개의 탄소수를 가진 아릴옥시; 0-, m- 및 P-플루오로페녹시, 0-, m- 및 P-클로로페녹시, 0-, m- 및 P-아미노페녹시, 0-, m-, 및 P-메틸아미노페녹시, 0-, m- 및 P-디메틸아미노페녹시, 0-, m- 및 P-포르밀아미노페녹시 및 0-, m- 및 P-아세틸아미노페녹시와 같은 치환된 아릴옥시; 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노 및 tert-부틸아미노같은 4개까지의 탄소수를 가진 아미노, 알킬아미노; 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 메틸-n-프로필아미노, 메틸-이소프로필-아미노, 메틸-n-부틸아미노, 에틸-n-프로필아미노, 에틸이소프로필아미노, 에틸-n-부틸 아미노, 디-n-프르필아미노, 디이소프로필아미노 및 디-n-부틸아미노와 같은 알킬기가 4개까지의 탄소수를 가진 디알킬아미노; 트리메틸암모니움 및 트리에틸암모니움같이 알킬기가 4개까지의 탄소수를 가진 트리알킬암모니움; 비닐아미노, 1-프로펜일 아미노, 알릴아미노, 1-부텐일아미노2-부텐일아미노 및 3-부텐일아미노 같은 4개까지의 탄소수를 가진 알케닐아미노; 벤질아미노, 2-하이드록시벤질아미노, 및 2-하이드록시-3-메톡시벤질아미노 같은 임의로 하이드록실, 메톡시메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 메틸 또는 에틸로치환된 아르알킬; 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 펜타노일아미노, 헥사노일아미노, 헵타노일아미노, 옥타노일아미노, 데카노일아미노, 도데카노일아미노, 팔미토일아미노, 스테아로일아미노, 올레오일아미노, 리놀로일아미노, 리놀레노일아미노 같이 아실기가 포화 또는 불포화지방산으로 부터 유도되고 좋기로는 지방산으로 부터 유도되어 18개까지의 탄소수를 가진 것인 18개까지의 탄소수를 가진 아실아미노; 트리플루오로아세틸아미노, 메톡시아세틸아미노, 에톡시아세틸아미노, 프로폭시아세틸아미노, 이소프로폭시아세틸아미노, 부톡시아세틸아미노 및 tert-부톡시아세틸아미노처럼 아실기가 트리플루오로초산이나 저급알콕시초산(여기서 알콕시는 4개까지의 탄소수를 가짐)으로 부터 유도된 아실아미노; 3-카복시프로피오닐아미노(석시노일아미노) 3-카복시-시스-프로프-2-엔오일아미노(말레인오일아미노), 2-카복시-싸이클로펜틸카보닐아미노, 2-카복시-싸이클로헥실카보닐아미노, 프탈로일아미노, 2- 및 3-카복시-피리딜-3- 및-2-카보닐아미노 및 3-(카복시에틸-메르캅토)-프로피오닐아미노처럼 아실기가 환상무수물을 형성시킬 수 있는 4-8개의 탄소를 가진 디카복실산으로부터 유도된 아실아미노; 설프아미노; 에톡시카보닐아미노, tert-브톡시카보닐아미노, 벤질옥시카보닐아미노, 3, 5-디메톡시벤질옥시카보닐아미노, 시아노-tert-부톡시카보닐아미노, 2-비페닐일-(4)-이소프로폭시카보닐아미노, 2, 2, 2-트리클로로에톡시카보닐아미노, 플루오레닐-(9)-메톡시카보닐아미노, P-니트로벤질옥시카보닐아미노, P-클로로벤질옥시카보닐아미노, P-페닐아조벤질옥시카보닐아미노, P-(P-메톡시페닐아조)-벤질옥시카보닐아미노 및 싸이클로펜틸옥시카보닐아미노처럼 15개까지의 탄소수를 가진 유기기로 치환된 옥시카보닐아미노; 벤질리덴아미노, P-메틸벤질리덴아미노, 0-하이드록시벤질리덴아미노, P-메톡시벤질리덴아미노, 3, 4-디메톡시벤질리덴아미노, 2-하이드록시-3-메톡시벤질리덴아미노, 이소프로필리덴아미노, sec-부틸리덴아미노, 카복시메틸렌아미노, 3-페닐-2-프로펜-1-일리덴아미노, 푸르푸릴리덴아미노 및 5-니트로 푸르푸릴리덴아미노처럼 9개까지의 탄소수를 가진 알킬리덴-및 아랄킬리덴아미노; α-설포-벤질아미노, α-설포-2-하이드록시벤질아미노, α-설포-2-하이드록시-3-메톡시벤질아미노, 설포메틸아미노, 1-설포에틸아미노, 1-설포-1-카복시메틸아미노 및 (1, 3-디설포-3-페닐)프르필아미노처럼 디설포기에 비설파이트를 부가하여 얻어진 설포 및 디설포기; 하이드록시, 메톡시나 에톡시처럼 4개까지의 탄소수를 가진 알콕시, 아미노, 메틸아미노나 에틸아미노처럼 4개까지의 탄소수를 가진 알킬아미노, 디메틸아미노나 디에틸아미노처럼 8개까지의 탄소수를 가진 디알킬아미노, 카복시로 치환될 수 있는 나프틸아조-1이나 -2, 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐 같은 저급알콕시카보닐, 포르밀아미노 및 아세틸아미노같은 4개까지의 탄소수를 가진 아실아미노, 불소나 염소 및 브롬같은 할로겐, 설포, 메톡시설포닐이나 에톡시설포닐같은 알콕시설포닐, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸 및 tert-부틸같은 까지의 탄소수를 가진 알킬로 치환된, 좋기로는 P-치환된, 페닐아조로서 예를들면 3-카복시-4-하이드록시페닐아조, 4-디메틸아미노페닐아조, 4-디에틸아미노페닐아조, 2-메틸-4-하이드록시-페닐아조, 4-메톡시-및 4-에톡시-페닐아조가 있다; 글루코노일아미노, 글루쿠로노일아미노, 시카로일아미노, 갈락토노일아미노, 갈락투로노일아미노, 무코일아미노, 만노노일아미노, 만노-삭카로일아미노, 아라비노노일아미노, 리보노일아미노, 말토비오노일아미노, 락토비오노일아미노 및 삭카로비오노일아미노처럼 5-12개의 탄소원자를 가진 모노-또는 디-삭카라이드, 좋기로는 상응하는 카복실산의 말단부탄소원자나 제1탄소원자에서 산화된 모노삭카라이드기에 의해 보호된 아미노기, 메르캅토, 메틸메르캅토, 에틸메르캅토, n-프로필메르캅토, 이소프로필메르캅토, n-부틸메르캅토, 이 소부틸메르캅토, sec-브틸메르캅토와 tert-부틸메르캅토처럼 4개까지의 탄소원자를 가진 알킬메틸캅토, 페닐메르캅토처럼 6-10개의 탄소원자를 가진 아릴메르캅토, 포르밀메르캅토, 아세틸메르캅토 및 프로피오닐메르캅토처럼 4개까지의 탄소수를 가진 아실메르캅토, 티에닐-2-메르캅토, 티에닐-3-메르캅토, 니트로, 시아노, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, sec-부톡시카보닐 및 tert-부톡시카보닐처럼 알콜성분에 4개까지의 탄소수를 가진 알콕시카보닐, 하이드라지노, 1-메틸하이드라지노, 2-메틸하이드라지노, 1-에틸하이드라지노, 2-에틸하이드라지노, 1, 2-디메틸하이드라지노, 2, 2-디메틸-하이드라지노, 1, 2, 2-트리메틸하이드라지노 및 2-페닐하이드라지노같은 알킬-및 아틸-하이드라지노, 아지도, 설포, 메톡시설포닐, 에톡시설포닐 및 P-톨루엔옥시설포닐같은 7개까지의 탄소수를 가진 알콕시설포닐 및 아릴옥시설포닐, 티오노기로서 황, 또는 케토나 N-옥시도(N-옥사이드)기로서의 산소가 있다.

만약 R기에 제2급아미노기가 있다면 이것은 여러가지 아실기, 예를들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 도데카노일, 팔미토일, 스테아로일, 올레오일, 리놀로일이나 리놀레노일 같이 18개까기의 탄소수를 가진 포화 또는 불포화된 지방족아실, 메톡시아세틸, 에톡시아세틸, 프로폭시아세틸, 부톡시아세틸, 이소부톡시아세틸, tert-부톡시아세틸 같이 알콕시기에 4개까지의 탄소수를 가진 알콕시아세틸기, 글루코노일, 글루쿠로노일, 삭카로일, 갈락토노일, 갈락투로노일, 무코일, 만노노일, 만노-시카로일, 아라비노노일, 리보노일, 말토비오노일, 락토비오노일 또는 삭카로비오노일 같이 상응하는 카복시기의 말단탄소에서나 제1탄소에서 산화된 모노-또는 디-삭카라이드기, 3-카복시프르피오닐(석시노일), 3-카복시-시스-프로프-2-엔오일(말레이노일), 2-카복시-싸이클로헥실, 카보닐, 프탈로일, 2 또는 3-카복시피리딜-3-또는-2-카보닐 또는 3-(카복시에틸메르캅토)-프르피오닐 같이 환상 무수물을 형성할 수 있는 4-8개의 탄소수를 가진 디카복실산의 아실기, 또는 설폰기에 의해서 치환될 수 있다. 만약 R기에 카복시나 설포기가 포함되어 있다면 이것들은 그들의 알칼리금속, 알카리토금속이나 암모늄염, 좋기로는 소디움이나 포타슘염의 형태로 존재할 수도 있다.

출발물질로 사용되는 구조식(Ⅱ)화합물은 유리산이나 기능적유도체의 형태로 사용될 수 있다. 그러한 기능적유도체의 예로는 알킬에스테르, 락톤, 할라이드, 아자이드 및 무수물이 있다. 에스테르기의 알킬기는 4개까지의 탄소원자를 가질 수 있는데 예를들면 메딜, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸이 있다. 락톤으로서는 예를들어 4-부티로락톤, 4-및 5-발레로락톤 및 3-하이드록시-3-메틸-5-발레로락톤이 사용될 수 있다. 할라이드로서는 염화물이나 브롬화물이 좋으나 불소화물이나 요오드화물도 사용될 수 있다.

무수물로서는 이들이 형성될 수만 있다면 대칭 무수물뿐 아니라 혼합된, 환상 및 로이히(Leuchs)무수물도 사용될 수 있다. 혼합무수물(하이드록시기가 아실옥시기로 치환된 화합물 2)중의 아실옥시기는 트리플루오로아세톡시, 아세톡시, 포르밀옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 또는 이소부틸옥시가 좋다. 환상 무수물은 예를들어 글루타린산, 말레산, 석신산, 싸이클로부탄-1, 2-디카복실산, 싸이클로펜탄-1, 2-디카복실산, 싸이클로헥산-1, 2-디카복실산 및 프탈산같은 디카복실산으로부터 유도될 수 있다.

로이히 무수물은 글리신, 루신, 이소루신 같은 지방족아미노산뿐만 아니라 싸이클로부탄, 싸이클로펜탄, 싸이클로헥산, 싸이클로헵탄, 싸이클로옥탄 또는 티오피탄의 1-아미노-1-카복실산같은 아미노산과 포스겐으로부터 형성된다.

X기가 아릴설포닐옥시기일때는 이것은 페닐설포닐옥시, P-톨릴설포닐옥시, 나프틸-1-설포닐옥시 또는 나프틸-2-설포닐옥시기가 좋다.

일반식(Ⅰ)의 신규화합물의 제조와 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로의 전환은 각 반응에 적당한 공지의 반응조건하에서 문헌(참조예, Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie Pnb, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)에 기술된 바와같은 공지 방법으로 수행될 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 신규물질을 제조하기 위해 필요한 모든 출발물질들은 원한다면 반응혼합물로부터 분리하지 않고 즉시 더욱 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 목적화합물을 얻는 것 같이 그 자체내에서 생산될 수 있다.

일반식(Ⅰ)화합물은 HPI를 일반식(Ⅱ)인 카복실산이나 그의 기능적유도체와 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직한 기능적유도체로는 카복실산무수물, p-플루오로벤조산-포름산무수물같은 혼합된 카복실산무수물, 불화물, 염화물, 브롬화물 및 요오드화물 같은 카복실산 할라이드 및 아자이드가 있다. 과량의 카복실산 유도체는 용매로서 사용될 수 있거나 이 반응은 벤젠이나 톨루엔같은 방향족 탄화수소, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란이나 디옥산같은 에테르, 아세토니트릴같은 니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소나 클로로벤젠같은 할로겐화탄화수소같은 불활성용매 존재하에 수행된다.

아실화할때는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 피리딘, 트리에틸아민이나 트리이소프로필아민같은 유기 또는 무기염기를 가하는 것이 좋다. 산(Ⅱ)자체와의 반응은 0-200℃에서 수행하는 것이 좋고 그의 기능적유도체를 사용하는 경우는 0℃와 사용되는 용매의 비점사이가 좋고 바람직하기로는 0℃-80℃가 좋다. 반응시 간은 10분-48시간이고, 좋기로는 30분-5시간이다.

실리콘테트라콜로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 브로마이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 티오닐 클로라이드나 포스포러스펜타클로라이드같은 할로겐화제와 상응하는 카복실산(Ⅱ)으로부터 좋기로는 상기용매중 하나내에서 또는 상기한 유기염기중 하나를 부가하여 자체내에서 카복실산할라이드, 특히 염화물을 생산할 수도 있다. 이 경우 40-200℃가 좋고 특히 70-140℃가 좋다.

HPI와 유리카복실산(Ⅱ)의 반응은 예를들어 상기불활성용매중의 하나내에서 디싸이클로헥실카보디이미드 존재하에, 또는 피리딘내에서, 저온(예, 0-20℃)에서 수행하는 것이 좋다.

또한 소디움이나 포타슘하이드라이드 같은 염기성촉매 존재 또는 부재하에 그리고 통상 크실렌, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 설폰란, 디옥산, 테트라하이드로푸란이나 디에틸에테르 존재하에 약 0°-200℃에서 HPI와 상기한 락톤중의 하나를 반응시킬 수 있다.

출발물질로서 라세미 HPI외에도 두가지 광학 이성체중의 하나, 특히 (-)대칭체는 아실화에 의해 약리학상 특히 가치있는 광학적으로 활성있는(Ⅰ)화합물로 전환될 수 있다.

출발물질(카복실산(Ⅱ)뿐 아니라, HPI도)은 알려져 있거나 대표적인 방법에 따라 공지물질과 마찬가지로 제조될 수 있다.

일반식(Ⅰ)화합물은 또한 HX를 분리시키는 조건하에서 환화제의 존재하에 일반식(Ⅲ)화합물을 환화시켜 제조될 수 있다. 환화제로서 부틸리튬, 포타슘-tert-부틸레이트, 페닐리튬, 소디움하이드라이드, 소디움이나 포타슘메틸레이트, 에틸레이트, 프로필레이트, 이소프로필레이트, n-부틸레이트과 tert-부틸레이트 같은 알코홀레이트, 리튬의 이소프로필아마이드나 상응하는 소디움이나 포타슘아마이드 같은 아마이드등의 강염기가 사용될 수 있다. 이 반응은 통상 벤젠, 헥산, tert-부탄올, 테트라하이드로푸탄, 헥사메틸포스포린산, 트리아마이드, 디옥산, 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드나 아세토니트릴같은 불활성용매내에서 원한다면 질소기류하에 진행된다. 반응온도는 -20℃- 사용되는 용매의 비점 사이가 좋고 반응은 15분 내지 30시간, 좋기로는 10-14시간 진행시킨다. 환화는 출발물질로서 광학적으로 활성인 화합물(Ⅲ)을 사용하여 수행하므로서 광학적으로 활성인 이성체인(Ⅰ)화합물을 얻을 수 있다.

일반식(Ⅲ)인 출발물질은 문헌에 공지된 방법에 따라 예를들어 2-위치에서 R-CO-기(일반식 Ⅰ에서와 같은 의미를 갖음)로 치환된 상응하는 1-시아노-1, 2-디하이드로- 또는 1-시아노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-이소퀴놀린으로부터 얻어질 수 있다. 이것은 높은 온도와 압력하에서 타니니켈 존재하에 R-CO-기를 분리시켜 환원되어 상응하는 N-(1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀릴-1-메틸)아실아미드를 얻고 이것은 계속 예를들어 클로로아세틸 클로라이드같은 일반식 X-CH₂-CO-X화합물과 함께 일반식(Ⅲ)화합물로 전환될 수 있다.

또한 일반식(Ⅳ)화합물을 환원시켜 좋기로는 촉매적 수소첨가시켜 일반식(Ⅰ)화합물을 얻을 수도 있다. 이러한 목적의 촉매로는 문헌에 알려진 통상의 촉매, 좋기로는 귀금속 촉매, 그러나 니켈 및 코발트촉매뿐 아니라 구리-크롬옥사이드촉매도 사용될 수 있다.

귀금속촉매는 예를들어 담체상에서(예 활성탄상의 팔라듐) 또는 옥사이드촉매로서(예, 산화백금) 또는 미세하게 분쇄된 금속촉매로서(예, 백금스폰지)사용될 수 있다. 니켈과 코발트촉매는 라니금속으로서 사용하는 것이 좋고 니켈은 또한 담체로서 규조토나 경석을 사용할 수도 있다. 수소화반응은 약 1-200기압에서, 0-200℃로 좋기로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올이나 tert-부탄올 같은 알콜류, 에틸아세테이트, 디옥산이나 테트라하이드로푸란같은 에테르, 물, 또는 알카리용액같은 용매존재하에 수행하는 것이좋다.

원한다면 수소화반응은 또한 균일상에서 수행될 수도 있다. 이러한 목적의 촉매로서는 예를들면 하이드리도-카보닐-트리스(트리페닐-포스핀)로디움 같은 가용성 로디움 착화합물 같은 중금속착화합물이 사용될 수 있다. (Ⅳ)화합물의 환원은 또한 예를들어 비대칭 수소화반응시켜 전부 또는 대부분이 화합물(Ⅰ)의 이성체가 되도록 진행시킬 수 있다. 이러한 목적의 촉매로는 예를들어 광학적으로 활성인 하이드록시의 수용액이나 주석산, 구연산, 아라닌, 이소루닌, 라이신, 페닐아라닌, 발린 또는 루신등의 아미노산과 같은 비대칭변형제로 전처리한 라니니켈을 사용할 수 있다.

비대칭 수소화반응을 위해서는 문헌에 소개된 바와같이 천연이나 합성중합체에 작용시킨 중금속촉매를 사용할 수 있다. 예를들어 팔라듐이나 백금을 명주나 특별히 제조된 실리카겔 또는 폴리아미노산 담체상에서 사용한다. 균일상내에서 비대칭 수소화반응은 예를들어 광학활성이고 가용성인 로디움 착염으로 수행될 수 있다. 비대칭 수소화반응은 상술한 조건하에서 좋기로는 1-3기압에서 20-50℃로 수행한다.

출발물질(Ⅳ)는 예를들어 11b(1)-위치에서 포화된 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물을 황, 셀레니움, 클로라닐이나 문헌에 알려진 다른 탈수소화제로 탈수소시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 11b(1)-위치에서 포화된 화합물이 광학적으로 활성있는 이성체이고 다른 가능한 이성체보다 효과가 적을 때 특히 흥미있다. 이 경우 효과가 더 적은 이성체는 탈수소화시켜 화합물(Ⅳ)으로 전환시킬 수 있고 계속 수소화시켜 더욱 효과있는 포화된 구조식(Ⅰ)의 라세미형태를 얻거나 비대칭수소화시켜 거의 완전히 더욱 효과적인 구조식(Ⅰ)의 이성체로 전환시킬 수 있다.

얻어진 일반식(Ⅰ)화합물의 R기는 원한다면 문헌에 기술된 방법에 따라 다른 R기로 전환시킬 수 있다. 예를들어 이미 존재하던 치환기는 다른 치환기로 전환시킬 수 있다.

이렇게 니트로기와 같은 환원될 수 있는 치환체는 촉매적 수소화나 화학적으로 환원될 수 있다. 촉매적 환원은 상술한 조건하에서 수행될 수 있다. 이 환원반응을 수행하기 위해서 예를들어 금속(예, 철, 아연)과 산(예, 염산이나 초산) 또는 염화주석을 사용할 수 있다.

화합물(Ⅰ)의 아실기에 있는 추가적인 케토기는 수소화반응이나 화학적으로 하이드록실기로 전환될 수 있다. 이 수소화반응은 상술한 방법에 따라 쉽게 수행된다. 더욱이 케토기는 예를어 아연/산(예, 초산)이나 아연/알카리금속 하이드록사이드 수용액으로 처리하여 발생기수소로 환원시킬 수 있다. 에탄올, 이소프로판올이나 이소아밀 알콜같은 저급알콜내에서 소디움이나 다른 알카리금속을 사용할 수가 있다. 또한 케토기는 금속하이드라이드, 좋기로는 예를들어, 소디움보로하이드라이드, 라티움 보로하이드라이드, 포타슘트리(sec-부틸)-브로하이드라이드 또는 포타슘트리메톡시보로하이드라이드 같은 환증의 아미드기를 공격하지 않는 착염 금속하이드라이드로서 좋기로는 예를들어 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1, 2-디메톡시에탄이나 디글라일 같은 에테르 처럼 불활성용매 존재하에 환원시킬 수 있다. 반응은 -80-100℃특히 -20℃-사용용매의 비등점사이에서 수행할 수 있다.

더욱이 케토기는 예를들어 하이드라진과 반응시키고 형성된 하이드라존을 분해시키는 울프-키슈너법(Wolff--Kishner method)에 의하여 메틸렌기로 전환시킬 수 있다. 또한 상술한 조건하에서 이중 결합은 단일결합으로 환원될 수 있거나 삼중결합이 이중결합이나 단일 결합으로 환원될 수 있다. R 기중의 N-옥사이드기는 수소/팔라듐을 사용하여 공지방법에 따라 상응하는 3급 아민으로 환원될 수 있다. 아실기에 3급 질소원자를 가진 화합물(Ⅰ)은 예를들어 과산화수소(좋기로는 30% 수용액이나 과산화수소와 포름산의 혼합물). 과초산, 과벤조산, 3-클로로 과벤조산이나 tert-부틸하이드로퍼옥사이드 같은 무기나 유기과산화물과 반응시켜 상용하는 N-옥사이드로 전환시킬 수 있다.

유기과산화물의 용매로서 예를들어 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 또는 메탄올이나 이소프로판올 같은 알콜을 사용할 수 있고 이 반응은 0-50℃, 좋기로는 실온에서 진행할 수 있으며 반응시간은 1-48시간이다.

R기에 메르캅토기를 가진 화합물(Ⅰ)은 예를들어 질산으로 산화시켜 상응하는 설포화합물로 만들 수 있으며 마찬가지로 상응하는 알킬티오기는 예를들어, 질산, 과산화수소나 3-클로로퍼벤조산 수용액으로서 설폰이나 설폭사이드로 전환시킬 수 있다. R기중의 알콜기는 이산화망간이나 크롬산으로 산화시켜 카보닐기로 전환시킬 수 있다.

치환체로서 하나 또는 그 이상의 유리 하이드록시, 메르캅토, 아미노 또는 모노알킬아미노기를 가진 화합물(Ⅰ)은 상응하는 알콜시, 알킬티오, 모노알킬아미노, 디알킬아미노나 트리알킬암모늄화합물로 알킬화되거나 상응하는 아실화물로 아실화될 수 있다.

0-및 S-알킬화반응을 위해서는 출발물질은 예를들어 수산화나트륨, 수산화칼륨이나 탄산칼륨 수용액의 염기를 가하여 상응하는 염으로 우선전환시키는 것이 좋다. 사용될 수 있는 알킬화제의 예로는 메틸클로라이드브로마이드나, 요오다이드, 에틸클로라이드, 브로마이드나 요오다이드 같은 알킬할라이드, 디메틸설페이트, 디에틸설페이트나 메틸 P-톨루엔설포네이트 같은 상응하는 디알킬황산이나 알킬설폰산, 또는 디아조메탄 같은 디아조화합물이 있다. 아미노화합물은 수소와 촉매존재하에 또는 포름산존재하에 포름알데히드나 아세트알데히드로 환원적으로 알킬화시킬 수 있다. 용매로서는 예를들어 물이나 수산화나트륨수용액, 메탄올, 에탄올이나 n-부탄올 같은 알콜 : 벤젠이나 크실렌같은 탄소수소, 테트라하이드로푸란 이나 디옥산같은 에테르, 디메틸포름 아마이드같은 아마이드가 사용될 수 있다. 알킬화반응은 -10-150℃, 특히 실온과 사용되는 용매의 비등점사이에서 수행하는 것이 좋다.

상응하는 아실화반응은 예를들어 HPI의 아실화반응에서 기술한 바와 같은 조건하에서 카복실산이나 카복실산 유도체로 수행하는 것이 좋다. 또한 아실화반응은 좋기로는 예를들어 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠이나 톨루엔 같은 불활성용매내에서 커텐으로 수행할 수 있다. 황산이나 P-톨루엔 설폰산 같은 산 촉매를 가하여서도 가능하다. 즉, 예를들면 2-(4-하이드록시벤조일)-HPI와 케텐으로부터 2-(4-아세톡시 벤조일)-HPI가 얻어진다. R기에 1급 또는 2급 아미노기를 가진 얻어진 일반식(Ⅰ)화합물을 상술한 조건하에서 당유도체로 반응시켜 R기중의 아미노기가 당산으로 보호된 화합물을 제조할 수 있다. 당 유도체로서 예를들어 글루콘산 락톤이나 글루쿠론산 락톤 같은 당의락톤을 사용할 수 있다. 또한 R 기중의 아미노기는 당산이나 그의 기능적 유도체로 반응될 수 있으며, 예를들어 벤질기로 보호된 다른 하이드록실기는 예를들어 수소화반응에 의해 다시 분리된다. 이렇게하여 예를들면 2-(4-아미노벤조일)-HPI를 2, 3, 4, 5, 6-펜타-0-벤질-글루코노일 클로라이드와 반응시키고 생성된 2-[4-(2, 3, 4, 5, 6-펜타-0-벤질-글루코노일아미노)-벤조일]-HPI중의 벤질기를 가수분해시켜 2-(4-글루코노일아미노벤조일)-HPI를 얻을 수 있다.

R기중의 아미노기가 하나이상의 설포기로 보호된 화합물(Ⅰ)은 예를 들어 HPI를 산할라이드와 반응시킬때 기술한 반응조건하에서 R기에 하나이상의 유리아미노기를 가진 화합물(Ⅰ)을 클로로설폰산으로 반응시켜 얻을 수 있다. 또한 가용매분해제조 처리하여 얻어진 일반식(Ⅰ) 화합물중의 아실옥시(예, 포르밀옥시, 아세톡시, 트리플루오로아세톡시, 프탈로일옥시 또는 다른 쉽게 검화될 수 있는 기). 아실 메르벳토기나 알콕시카보닐기(예. 메톡시카보닐이나 에톡시시카보닐)를 하이드록실, 메르캅토나 카복실기로 전환시킬 수 있다. 이런 목적으로 염산이나 초산같은 산, 또는 좋기로는 소디움이나 포다슘카보네이트나 칼슘, 바륨, 소디움이나 포스슘하이드록사이드 같은 염기를 예를들어 메탄올수용액 내에서 사용할 수 있다.

산아마이드기를 공격하지 않도록 하기 위해서 혼화한 반응조건을 사용하는 것이 좋다. 일반적으로 -40-90℃에서 2-50 시간동안 반응을 진행시킨다.

일반식(Ⅰ)화합물중의 시아노기는 산성매질(예, 염산이나 황산수용액, 메탄올, 에탄올, 디옥산이나 초산수용액) 또는 알카리성매질(예, 에탄 올수용액이나 싸이클로헥산올내의 수산화칼륨)내에서 카바모일기로 가수분해될 수 있다. 또한 일반적으로 실온내지 80℃로 1-5시간동안 알카리용액내에서 과산화수소를 사용할 수도 있다.

아실기중의 아미노기가 쉬프(schiff) 염기형태로 보호된 화합물은 수소분해 방법으로 상응하는 2급아민으로 전환될 수 있다. 쉬프염기는 예를들어 포름알데히드, 벤즈알데히드나 글리 옥실산 같은 알데히드나아세톤 같은 케톤으로부더 쉽게 유도된다.

수소화반응을 위해서는 예를들어 대기압하에서 실온으로 백금이나 라니니켈 존재하에 수소를 사용할 수 있다.

벤질아미노화합물은 예를들어 팔라듐 같은 귀금속촉매 존재하에 수소로 분해하여 상응하는 일급아민을 얻을 수 있다.

또한 얻어진 쉬프염기를 비설파이트와의 반응에 의하여 상응하는 비설파이드 내전체로 전환시킬 수 있다. 비설파이트 내전체는 알데히드-비설파이트 부가 생성물을 R기에 유리아미노기를 가진 화합물로 직접반응시켜서도 얻을 수 있다.

화합물(Ⅰ)의 R기중에 있는 우레탄기, 예를들면 N-에톡시카보닐이나 N-벤질옥시카보닐기는 초산내에서 염화수소로 반응시켜 분리시킬 수 있다. 화합물(Ⅰ)의 R기중에 있는 피오우레반기로부터 예를들어 메탄올이나 에탄올 같은 알콜에서 알카리금속 아세테이트나 이초산납으로, 또는 이수산납이나 탄산납 존재하에 알카리금속하이드록 사이드 용액으로 상응하는 아미노기를 유리시킬 수 있다. 이론적으로 볼때 구조식(Ⅰ)화합물의 아실기중의 아미노보호기로서는 펩타이드 합성에 성공적으로 사용되는 모든것들이 있을 수 있다.

따라서 이 보호기를 제기시키는 문헌에 알려진 방법들도 사용할 수 있다. 또한 화합물(Ⅰ)의 알킬아미노 치환기는 예를들어 아질산으로 반응시키고 얻어진 니트로소아미노 화합물을 발생기수소(예, 아연/초산으로부터) 나염화주석으로 환원시켜 1-알킬하이드라지노 치환체로 전환시킬 수 있다. 더욱이 화합물(Ⅰ)의(R)기에 있는 케토기는 아미노기로 전환될 수 있는데 예를들면 케톤을 하이드록실아민이나 하이드라진과 반응시키고 생성된 옥심이나 하이드라존을 라니니켈 존재하에 1-50기압에서 수소화 시킨다. 다른 방법으로 케톤은 암모니아나 1급 또는 2급 아민 존재하에 수소화되어 일급, 이급 또는 삼급 아민(Ⅰ)이 얻어진다. 이 반응은 1-200기압에서 -40-150℃ 로 예를들어 메 탄올, 에탄올, 이소프로판올 테트라하이드로 푸란이나 액체암모니아 내에서 수행하는 것이 좋다.

또한 화합물(Ⅰ)중의 케토기는 통상의 방법에 따라, 예를들어 불화수소산 존재하에사불화황이나 삼불화페닐황으로, 또는 피리딘 존재하에 카보닐디플루오라이도로 반응시켜 CF₂기로 전환될 수 있다. 이 반응은 오토클레이브내에서 약간 고압으로 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 같은 불활성용매내에서 0-150℃로 수행하는 것이 좋다.

화합물(Ⅰ)에 있는 알콕시나 알킬티오기를 분리시켜 하이드록실기나 메르캅토기를 얻을수도 있다. 이반응조건은 산아마이드기가 안전한 상태에서 선택되어야 한다. 디클로로메탄, 클로로포름이나 사염화탄소같은 불활성용매내에서 약-40-50℃로 보론트리브로 마이드 같은 루이스산을 사용하는 것이 좋다.

하나 또는 그 이상의 아미노기를 가진 화합물(Ⅰ)은 통상의 디아조화 방법에 따라 상응하는 디아조니움화합물로 전환된 후 이 디아조니움기는 예를들어 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 하이드록실, 메르캅토, 0-알킬이나 S-알킬에 의해 치환될 수 있다.

아미노화합물의 디아조화는 예를들어 황산, 염산, 브롬산이나 테트라플루오로보릭산 수용액내에서 -20-10℃-로 소디움이나 포타슘니트레이트 같은 무기니트레이트를 가하여 수행할 수 있다.

또한 디에틸에테르 테트라하이드로퓨란이나 디옥산 같은 불활성 유기용매내에서 -20-50℃로 n-부틸니트라이트, n-아밀니트라이트 또는 이소아밀니트라이트 같은 유기니트라이트를 사용할 수 있다.

불소원자를 도입하기위해서 디아조화 반응은 무수불화수소산용액을 가열하여 실시하거나 디아조니움염을 4불 화붕산과 반응시켜 일부 용해되는 디아조니움테트라플루오로보리이트를 얻는다.

이 화합물은 불활성용매내에서 가열시켜 분리되고 발열하면서 원하는 불소화합물로 전환될수 있다. 그러나, 디아조니움 테트라 플루오로보레이트, 특히 복소황 화합물인 것은 분리시키지 않고 현탁수용액내에서 수은 등으로 조사하여 원하는 불소화합물을 얻는다. 이 디아조니움기는 염화구리나 브롬화구리 존재하에 좋기로는 뜨거운 수용액내에서 염소나 브롬으로 치환될수 있다.

디아조니움 요오다이드기를 요오드로 치환시키는 것은 요오드화구리, 브롬화구리 또는 염화구리를 가하면서 조금만 가온해도 일어난다.

디아조니움기를 시아노기로 치환시키는 것은 예를들어 소디움이나 포타스시아나이드 같은 알카리금속시아나이드와 시안화구리 존재하에 약 0-50℃에서 일어난다. 디아조니움기는 알콜수용액을 가열하여 알콕시기로 치환될 수도 있다.

메르캅토기로의 치환은 디아조니움 화합물을 소디움에 틸크산토겐에이트, 같은 알카리금속 크산토겐에이트로 반응시키고 알카리검화시켜 쉽게 수행된다. 디아조니움 화합물은 또한 적당한 커플링화제와 커플링되어 상응하는 디아조염료를 얻을 수 있다. 커플링화제로서는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시나 알콕시기 같은 활성 있는 치환기를 가진 벤젠화합물을 사용하는 것이 특히 좋고 또한 카복시, 할로겐(좋기로는 불소나 염소), 설포나 알킬기 같은 치환기가 더 있는 것이 좋다.

염기성 화합물(Ⅰ)은 원한다면 생리적으로 허용되는 그의 산부가염으로 전환될 수 있다. 이런 목적으로 예를들어 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 질산 인산 오르토인산 또는 설파민산 같은 무기산 : 포름산, 초산, 프로피온산, 부틸산, 피발릭산, 디에틸 초산, 옥살산, 말론산, 석신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 구연산, 글루콘산, 젖산, 주석산, 말산, 벤조산, 살리실산, 페닐프로피온산, 아스코르빈산, 이소니코틴산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산(이세티온산), P-톨루엔-설폰산, 나프탈렌-모노 또는 디설폰산(예, 나프탈렌-1-또는-2-설폰산이나 나프탈렌-1, 5-또는-2, 6-디설폰산) 같은 유기산 등의 지방족, 환상지방족, 아르알리파틱, 방향족이나 복소환식-모노 또는 폴리염기성 카복실산이나 설폰산 같은 무기 또는 유기산을 사용할 수 있다.

유리카복실기나 유리 설포기를 가진 화합물(Ⅰ)은 염기와 반응시켜 생리적으로 허용되는 그의 금속염이나 암모늄염으로 전환시킬 수 있다. 그러나 염의 예로는, 소디움, 칼륨, 마그네슘, 칼륨 및 암모늄염 및 디메틸과 디에틸 암모늄, 싸이클로헥실암모늄, 디싸이클로헥실암모늄, N-알킬-이나 N-아릴-치환된 피페라지니움염(예, 메틸-피페 라지니움과 에틸-피페라지니움염), N, N-디벤질-에틸렌-디암모니움염 같은 치환된 암모늄염이 있다.

반면에 염기성물질(Ⅰ)은 소디움이나 포타슘하이드록사이드 또는 탄산나트륨이나 칼륨과 같은 염기로 처리하여 그외 산부가염으로부터 유리될 수 있고 산, 특히 묽은 염산이나 황산 같은 무기산으로 처리하여 그의 금속 및 암모늄염으로부터 산성화합물(Ⅰ)을 유리시킬 수 있다. 일급, 이급 또는 삼급아미노기를 가진 화합물(Ⅰ)은 요오드화메틸, 디메틸설페이트 또는 에틸 할라이드 같은 4급 알킬화제로 처리하여 생리적으로 허용되는 그의 4급 암모늄염으로 전환될 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 광합활성화합물은 이미 광학적으르 활성인 출발물질을 사용하여 쉽게 얻어질 수 있다.

HPI나 구조식(Ⅰ) 화합물의 대칭체가 보통 사용된다. 그러나 얻어진 일반식(Ⅰ)의 라세미체를 그의 광학이성체로 분리시킬 수 있는데 화학적인 분리 방법이 보통 사용된다. 예를들어 일반식(Ⅰ)의 라세미체를 광학활성인 보조제와 반응시켜 얻어진 부분기하입치이성체 혼합물을 적당한 방법으로 분리시킬 수 있다. 즉, 산성기(예, 카복실기)를 가진 일반식(Ⅰ)의 라세미체는 광학활성 염기와 반응될 수 있고, 또는 염기성기(예, 아미노기)를 가진 라세미체(Ⅰ)는 광학활성산과 반응될 수 있다. 광학활성염기에는 퀴닌, 신코니딘, 부르신, 신코닌, 하이드록시하이드린다민, 모르핀, 1-페닐에틸아민, 1-나프틸에틸아민, 퀴니딘이나 스트리크닌 같은 광학활성아민, 또는 라이신이나 아르기닌 같은 염기성 아미노산, 또는 아미노산 에스테르가 있다. 또한 광학활성산으로는 주석산, 디벤조일주석산, 디아세틸주석산, 캄포르산, β-캄포-설폰산, 만델산, 말산, 2-페닐부틸산, 디니트로디펜산, 젖산 또는 퀴닌산의 (+)와 (-)형을 사용할 수 있다. 얻어진 부분입체기하이성체 혼합물은 선택적 결정화나 인위적 선택으로 거의 분리시킬 수 있다. 결국 분리된 부분입체기하이성체는 가수분해 방법으로 일반식(Ⅰ)의 원하는 광학활성 화합물로 분리될 수 있다. 일반식(Ⅰ) 화합물은 촌충류와 디스토마류에 대해 구충작용이 있으며, 숙주에 따라 정리하면 다음과 같은 촌충류에 구충제로 사용될 수 있다.

1. 반추동물 : 모니에지아, 스틸레시아, 아비텔리나, 티사노소마, 티사니에지아, 타에니아속의 포충, 코에 누루스 세레브라리스와 에키노콕시포충.

2. 유제류(有蹄類) : 아노플로세팔라.

3. 설치류 : 하이모노렙시스(특히, H, 나나와 H, 디미누타).

4. 조류 : 다바이네아, 라일리에티나와 하이모노레피스.

5. 개(犬)와 고양이류 : 타에니아(특히, T, 하이다티게나, T, 피시포미스, T, 타에니아에포미스, T. 오비아, T. 세리알리스, 세르비 및 T. 물티셉스). 디필리디움(특히, D, 카니눔), 및 에키노코커스(특히, E. 그라눌로수소와 E, 물티로쿨라리스).

6. 인간 : 타에니아(특히, T. 솔리움, T. 사기나타와 T. 세리알리스). 하이메졸레피스(특히, H. 나나와 H. 디미누타), 드레파니도타에니아, 디필리디움, 디플로필리둠, 코에누루스(특히, C. 세레브랄리스). 디필로보티움(특히, D. 라툼) 및 에키노코커스 포층(특히 E. 그라눌로수소와 E. 몰티로쿠라티스).

의약과 수의약품에서 구제하여야 할 중요한 흡충류는 시스토소미다에속에 속하는 것들이며 특히 시스토소마종(시스토소마 만소니, 시스토소마 해마토비움 및 시스토소마 자포니쿰)에 속하는 것이다. 더욱이 파시올라, 디크로코엘리움, 클로노키스, 오피스토르키스, 파라고니무스, 파람피스토뭄, 에키노스트마종 등도 영향을 미칠 수 있다.

화합물(Ⅰ)은 다음과 같은 숙주나 중간매개숙주에 촌충이나 흡충 또는 그의 유충을 퇴치하는데 사용할수 있다 : 즉 인간, 원숭이 종류, 또는 개나 여우 같은 개속동물, 고양이 같은 고양이종류, 말, 당나귀, 나귀 같은 유제류, 노루나 야생 사슴 같은 사슴속, 샤모이스, 설치류, 소양 산양 같은 반추동물, 닭, 오리, 같은 조류, 돼지 및 물고기 같은 가장 중요한 가축이나 야생동물에 사용할 수 있다.

영양을 미칠 수 있는 기생충이나 유충의 서식처는 예를들어, 위, 장, 취장 및 담관 같은 위장관이다.

그러나 여러가지 다른 기관, 예를들면 간, 신장, 폐, 심장, 림프관, 뇌, 척수, 고환, 복강, 결체조직, 근육, 복막, 늑막, 횡경막, 혈관 등이 포함된다.

화합물(Ⅰ)은 예를들어 혈관계통의 시스토소마속, 담관의 하이메노레피스 미크로스트마와 간의 T·하이다티게나 기생충에 우수한 퇴치력을 발휘한다.

화합물(Ⅰ)은 자체 그대로 사용하거나 약제학상 허용되는 불활성담체와 혼합하여 사용할 수 있는데 이러한 담체에는 캅셀, 고체희석제나 충진제, 무균증류수나 여러가지 비독성 유기용매가 있다.

사용될 수 있는 투여형태로는 정제, 당의정(축적된 형태로 활성물질을 함유할 수 있음), 발포정, 캅셀, 과립제, 현탁수용액, 주사용액, 유화제, 현탁제, 엘틱서제, 시럽제 및 연고제 등이 있다.

이러한 제제는 활성물질을 용매나 담체에 유화제나 현탁제와 함께 가하는 것 같은 공지방법에 따라 제조될 수 있다.

보조제로서는 물, 비독성 유기용매(예, 파라핀, 글리세롤이나 폴리에틸렌 글리콜 같은 알콜류), 식물유(예, 참기름), 천년 또는 합성무기분말(예, 활석, 미세한 실릭산) 같은 고체담체, 설탕, 유화제(예, 이온성 또는 비이온성), 현탁화제(예, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘)이나 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트)를 사용할 수 있다.

정제는 또한 감미제, 소디움 시트레이트, 탄산칼슘, 인산칼슘 같은 보조제를 전분, 젤라틴 같은 부가물질과 함께 함유할 수 있다. 수성현틱액이나 엘릭서는 교미제나 착색제를 함유할 수 있다. 화합물(Ⅰ)은 또한 캅셀제에서와 같이 보조제가 거의 없이 또는 완전히 없이 투여할 수 있다.

활성물질(Ⅰ)을 경구투여하는 것이 좋으나 비경구투여, 특히 피하주사할 수도 있다.

성장한 촌충류를 퇴치하기 위해서는 활성성분을 1일 1회 이상 체중당 0.01-250, 좋기로는 0.5-100mg 경구 또는 피하투여하는 것이 좋다. 성장한 디스토마유충이나 시스토소메스를 퇴치하기 위해서는 더 많은 활성 성분이 필요할지도 모른다.

비교적 다량의 활성성분을 투여하는 경우에는 소량씩 몇번으로 나누어 투여할수있는데 예를들면 1, 000mg 대신에 200mg씩 5회 투여할 수 있다. 동물에 투여하는 경우에는 음식과 함께 투여할 수도 있고 미리 혼합한 것을 음식에 가하는 것이 좋다. 체중이나 투여경로의 특성뿐 아니라 종류 및 약제에 대한 그의 반응, 제제의 성질, 투여시간이나 투여간격에 따라 투여용량을 다양하게 할 수 있다. 즉, 어떤 경우에는 상기한 최소량보다 적은 양으로도 충분한 반면 어떤 경우에는 상기한 최대량을 초과할 때도 있다.

투여방식에 따라 화합물(Ⅰ)과 담체 또는 사용되는 보조제의 비율은 상당히 다양하게 할 수 있는데 예를들어 화합물(Ⅰ)을 정제나 당의정으로 투여할 때는 약 0.01-2, 500mg의 활성물질을 약 1-10, 0000mg의 보조제와 혼합할 수 있고 반면에 화합물(Ⅰ)을 사료에 혼합시킬 때는 담체나 보조제 1kg당 화합물(Ⅰ)을 0.1-400g 사용할 수 있다. 주사제를 제조할 때는 1ℓ액체용액은 사용되는 용제의 성질에 따라 약 0.5-100g의 화합물(Ⅰ)을 함유할 수 있다. 마찬가지로 1ℓ시럽에는 0.5-250g의 화합물(Ⅰ)을 용해하거나 현탁시킬 수 있다. 화합물(Ⅰ)은 다른 활성물질과 혼합된 제제로도 할수 있다. 즉, 광범위한 활성을 얻기위해서, 예를들어 티아벤다졸 [2-(4-티아졸릴) 벤즈이미다졸]이나 피페라진(또는 N-메틸-피페라진같은 피페라진 유도체) 같은 선충류에 활성있는 활성물질을 가하는 것이 유리할 수 있다.

또한 두가지 이상의 일반식(Ⅰ)의 화합물 혼합물을 투여할 수도 있다. 화합물(Ⅰ)의 구충작용은 다음실시예에 더욱 상세히 기술되어 있다.

A. 약리학적 실시예

다음 화합물(Ⅰ)들을 시험하였다.

비교약제로서 다음 화합물들을 사용하였다.

퀴나크린 [2-메톡시-6-클로로-9-[(1-메틸-4-디에틸아미노부틸) 아미노]-아크리딘

니트로스아미드 [N-(2-클로로-4-니트로페닐)-5-클로로살리실아마이드

디클로로펜(2, 2'-디하이드록시-5, 5'-디클로로디페닐메탄).

루칸톤[1-(2-디에틸아미노에틸아미노)-4-메틸티오크산톤염산염

니리다졸[1-(5-니트로-2-티아졸릴)-이미다졸리딘-2-은]

스티 보펜 [소디움안티모니-비스-(피로카테콜-2, 4-디설포네이트)]

[실시예 a]

하이메노레피스 나나, 성충, 유충/생쥐,

하이메노레피스 미크로스토마, 성충/생쥐,

하이메노레피시 디미누타/쥐

시험적으로 H. 나나, H. 미크로스토마 또는 H. 디미누타로 감염시킨 시험동물을 유충으로 감염시킨 후나 기생충이 활동하기 시작한 후 1-3일간 처리하고 활성물질을 수성현탁액상태로 경구 또는 피하투여하였다. 시험동물을 절계하여 제제의 활성정도를 시험동물중에 남아있는 기생충의 수효를 세어측정하고 처리하지 않은 동물과 비교하여 작용효과의 백분율을 계산하여 다음표 1를 얻었다.

[표 1]

[실시예 b]

테니아 테니아에 포르미스 유충(포충)/생쥐

테아마 테니아어포르미스 유충으로 실험적으로 감염시킨 생쥐들을 감염 후 약 2-5개월 처리하고 활성 물질을 수성현탁액 상태로 경구 투여하였다. 제제의 활성 정도는 생쥐를 절게하여 살아있는 유충과 죽은 유충의 수를 세어 처리하지 않은 비교동물과 비교하여 활성의 백분율을 계산하여 다음 표 2를 얻었다.

[표 2]

[실시예 c]

테니아속/개

테니아 하이다티게나 또는 테니아 피시포르미스로 시험적으로나 자연히 감염된 개를 기생충이 활동하기 시작한 후에 처리하고 활성성분을 젤라틴 칼셀제로 경구 투여하였다. 활성 정도는 절개하여 처리 후에 없어진 기생충과 시험동물에 남아있는 숫자를 세어 없어진 기생충의 백분율을 계산하여 다음 표3을 얻었다.

[표 3]

[실시예 d]

에키노코커스 멀티로쿨라리스/개

에키노코커스 멀터로쿨라리스로 실험적으로 감염된 개를 감염 후 25-29일째에 처리하고 활성성분을 젤라틴 캅셀에 순수물질 상태로 경구 투여하였다. 활성 정도는 실시예 a)와 마찬가지 방법으로 계산하여 다음 표 4를 얻었다.

[표 4]

[실시예 e]

시스토소마 만소니/생쥐

시스토소마 만소니로 실험적으로 감염시킨 생쥐를 기생충이 활동하기 시작한 후 처리하여 활성성분을 수성 현탄액 상태로 경구 투여하였다. 실험동물을 절개하여 생존 중인 기생충과 죽은 기생충의 수효를 세어 효과를 측정하여 다음 표 5를 얻었다.

[표 5]

다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로 [α]는 클로로포름 내에서의

을 의미한다.

[실시예 1]

클로로포름 50ml에 니트로벤조일 클로라이드 3.71g을 넣은 것은 클로로포름 50ml (±)-HPI 4.04g과 트리에틸아민 2.8ml을 넣은것에 20℃에서 적가하고 1시간후에 반응혼합물을 묽은 염산과 물로 진탕시켰다. 이것을 건조하고 증발시켜 (±)-2-(4-니트로벤조일)-HPI를 얻고 메탄올로 재결정시켰을 때 융점은 212-213℃였다. 적당한 카복실산 염화물로부터 유사한 방법으로 다음 화합물들이 제조되었다.

2-아세틸-HPI; 융점 139℃

2-프로피오닐-HPI; 2-n-부티릴-HPI;

2-이소부티릴-HPI; 융점 120℃;

2-n-발레릴-HPI;

2-이소발레릴-HPI; 2-(2-메틸부티릴)-HPI;

2-트리메틸아세틸-HPI; 융점 150℃;

2-n-헥사노일-HPI;

2-(2-메틸-n-발레릴)-HPI;

2-(3-메틸-n-발레릴)-HPI;

2-(4-메틸발레릴)-HPI;

2-(1-에틸-n-부티릴)-HPI;

2-(2, 2-디메틸-n-부티릴)-HPI;

2-(3, 3-디메틸-n-부티릴)-HPI; 융점 113℃;

2-헵타노일-HPI; 융점 90-91℃;

2-(2, 2-디메틸 발레릴)-HPl; 융점 129℃;

2-옥타노일-HPI; 2-(2-n-프로필-헥사노일)-HPI;

2-데카노일-HPI;

2-(2-n -부틸헥사노일)-HPI; 융점 96℃

2-운데카노일-HPI;

2-헥사데카노일-HPI; 융점 101-102℃;

2-옥타데카노일-HPI;

2-트리플루오로아세틸-HPI;

2-클로로아세틸-HPI;

2-디클로로아세틸--HPI; 융점 151-152℃

2-트리클로로아세틸-HPI; 융점 184-185℃

2-(3-클로로프로피오닐)-HPI;

2-트리스-(클로로메틸)-아세틸-HPI; 융점 133-135℃

2-(2-아세톡시아세틸)-HPI;

2-(2-에톡시아세틸)-HPI; 융점 135℃

2-(2-에톡시아세틸)-HPI;

2-디메틸아미노아세틸-HPI;

2-메틸-에틸아미노아세틸-HPI;

2-(2-디메틸아미노-프로피오닐)-HPI;

2-(2-디에틸아미노-프로피오닐)-HPI;

2-(3-디메틸아미노-프로피오닐)-HPI;

2-(3-디에틸아미노-프로피오닐)-HPI;

2-(2-디메틸아미노-n-부티릴)-HPI;

2-(2-디에틸아미노-n-부티릴)-HPI;

2-(4-디메틸아미노-n-부티릴)-HPI;

2-(4-디에틸아미노-n-부티릴)-HPI;

2-(2-디메틸아미노-n-발레릴)-HPI;

2-(2-디에틸아미노-n-발레릴)-HPI;

2-(5-디메틸아미노-n-발레릴)-HPI;

2-(5-디에틸아미노-n-발레릴)-HPI;

2-(2-디메틸아미노-n-헥사노일)-HPI;

2-(6-디메틸아미노-n-헥사노일)-HPI;

2-(6-디에틸아미노-n-헥사노일)-HPI;

2-(2-페닐아세틸)-HPI; 융점 123-124℃

2-(2-히드록시-2-페닐아세틸)-HPI;

2-(2-아세톡시-2-페닐아세틸)-HPI; 융점 101-102℃

2-페녹시아세틸-HPI;

2-(4-플루오로페녹시아세틸)-HPI;

2-(3-클로로페녹시아세틸)-HPI;

2-(4-클로로페녹시아세틸)-HPI; 융점 159-160℃

2-(3-(4-플루오로페녹시)프로피오닐)-HPI;

2-(3-(3-크로로페녹시)-프로피오닐)-HPI;

2-(3-(4-클로로페녹시)-프로피오닐)-HPI;

2-(티에닐-2-메르캅토아세틸)-HPI; 융점 89-90℃

2-(티에닐-3-메르캅토아세틸)-HPI;

2-크로로노일-HPI;

2-메타크릴로일-HPI;

2-비닐아세틸-HPI;

2-신나모일-HPI; 융점 152℃

2-페닐프로피오로일-HPI; 융점 155℃

2-페녹시카르보닐-HPI; 융점 136-137℃

2-에톡사릴-HPI; 융점 126℃

2-시클로프로필-카르보닐-HPI; 융점 148℃

2-(2-아세톡시시클로프로필-카르보닐)-HPI;

2-(2-플루오로시클로프로필-카르보닐)-HPI;

2-시클로부틸-카르보닐-HPI; 융점 154-155℃

2-(2-케토시클로부틸-카르보닐)-HPI;

2-(3-케토시클로부틸-카르보닐)-HPI;

2-(2-플루오로시클로부틸-카르보닐)-HPI;

2-(3-플루오로시클로부틸-카르보닐)-HPI;

2-(2-클로로시클로부틸-카르보닐)-HPI;

2-(3-클로로시클로부틸-카르보닐)-HPI;

2-(2-메틸시클로부틸-카르보닐)-HPI;

2-(3-메틸시클로부틸-카르보닐)-HPI;

2-(2, 2-디플루오토시클로부틸-카르보닐)-HPI;

2-(3, 3-디플루오로시클로부틸-카르보닐)-HPI;

2-(1-아세톡시시클로부틸-카르보닐)-HPI;

2-(2-아세톡시시클로부틸-카르보닐)-HPI;

2-(3-아세톡시시클로부틸-카르보닐)-HPI;

2-(1-디메틸아미노시클로부틸-카르보닐)-HPI;

2-(2-디메틸아미노시클로부틸-카르보닐)-HPI;

2-(3-디메틸아미노시클로부틸-카르보닐)-HPI;

2-(2-메톡시카르보닐시클로부틸-카르보닐)-HPI;

2-(2-에톡시카르보닐시클로부틸-카르보닐)-HPI;

2-(3-메톡시카르보닐시클로부틸-카르보닐)-HPI;

2-(3-에톡시카르보닐시클로부틸-카르보닐)-HPI;

2-시클로펜릴-카르보닐-HPI; 융점 127℃

2-(2-케토시클로펜틸-카르보닐)-HPI;

2-(3-케토시클로펜틸-카르보닐)-HPI;

2-(1-아세톡시시클로로펜틸-카르보닐)-HPI;

2-(2-아세톡시시클로펜틸-카르보닐)-HPI;

2-(3-아세톡시시클로펜틸-카르보닐)-HPI;

2-(2-플루오로시클로펜틸-카르보닐)-HPI;

2-(3-플루오로시클로펜틸-카르보닐)-HPI;

2-(2, 2-디플루오로시클로펜틸-카르보닐)-HPI;

2-(3, 3-디플루오로시클로펜틸-카르보닐)-HPI;

2-(2-클로로시클로펜틸-카르보닐)-HPI;

2-(3-클로로시클로펜틸-카르보닐)-HPI;

2-(2-메틸시클로펜틸-카르보닐)-HPI;

2-(3-메틸시클로펜틸-카르보닐)-HPI;

2-(1-디메틸아미노시클로펜틸-카르보닐)-HPI;

2-(2-디메틸아미노시클로펜틸-카르보닐)-HPI;

2-(3-디메틸아미노시클로펜틸-카르보닐)-HPI;

2-(2-메톡시카르보닐시클로펜틸-카르보닐)-HPI;

2-(2-에톡시카르보닐시클로펜틸-카르보닐)-HPI;

2-(3-메톡시카르보닐시클로펜틸-카르보닐)-HPI;

2-(3-에톡시카르보닐시클로펜틸-카르보닐)-HPI;

2-시클로헥실카르보닐-HPI; 융점 136-138℃

2-(1-시클로헥세닐-카르보닐)-HPI;

2-(2-시클로헥세닐-카르보닐)-HPI;

2-(3-시클로헥세닐-카르보닐)-HPI; 융점 126℃

2-(2-케토시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(3-케토시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(4-케토시클로헥실-카르보닐)-HPI; 융점 154℃

2-(1-아세톡시시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(2-아세톡시시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(3-아세톡시시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(4-아세톡시시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(1-포름아미도시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(2-포름아미도시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(3-포름아미도시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(4-포름아미도시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(1-디메틸아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(2-디메틸아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(3-디메틸아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(4-디메틸아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(2, 4-비스-(디메틸아미노)-시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(3, 4-비스-(디메틸아미노)-시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(3, 5-비스-(디메틸아미노)-시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(1-디에틸아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(2-디에틸아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(3-디에틸아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(4-디에틸아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(3-메틸에틸아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(4-메틸에틸아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(2-플루오로시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(3-플루오로시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(4-플루오로시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(2, 2-디플루오로시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(3, 3-디플루오로시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(4, 4-디플루오로시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(2-클로로시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(3-클로로시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(4-클로로시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(2-브로모시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(3-브로모시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(4-브로모시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(2-메틸시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(3-메틸시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(4-메틸시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(2-메톡시카르보닐시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(3-메톡시카르보닐시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(4-메톡시카르보닐시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(2-에톡시카르보닐시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(3-에톡시카르보닐시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-(4-에톡시카르보닐시클로헥실-카르보닐)-HPI;

2-시클로헵틸카르보닐-HPI; 융점 91℃

2-(4-디메틸아미노시클로헵틸-카르보닐)-HPI;

2-(4-디에틸아미노시클로헵틸-카르보닐)-HPI;

2-(4-플루오로시클로헵틸-카르보닐)-HPI;

2-(4-클로로시클로헵틸-카르보닐)-HPI;

2-시클로옥틸카르보닐-HPI; 융점 109℃

2-시클로노일카르보닐-HPI;

2-시클로데실카르보닐-HPI;

2-시클로운데실카르보닐-HPI; 융점 150-151℃

2-시클로도데실카테보닐-HPI;

2-비시클로(2, 2, 1) 헵틸-2-카르보닐-HPI;

2-바시클로(2, 2, 2)-옥틸-2-카르보닐-HPI;

2-(아담만틸-카르보닐)-HPI; 융점 159-160℃

2-(2-메틸벤조일)-HPI;

2-(3-메틸벤조일)-HPI; 융점 124℃

2-(4-메틸벤조일)-HPI; 융점 183-184℃

2-(4-에틸벤조일)-HPI;

2-(4-n-프로클벤조일)-HPI;

2-(4-이소프로필벤조일)-HPI;

2-(4-3급-부틸벤조일)-HPI; 융점 198℃

2-(4-페닐벤조일)-HPI;

2-(3, 4-디메틸벤조일)-HPI;

2-(3, 5-디메틸벤조일)-HPI;

2-(3, 4-디에틸벤조일)-HPI;

2-(3, 5-디에틸벤조일)-HPI;

2-(2-플루오로벤조일)-HPI; 융점 129℃

2-(3-플루오로벤조일)-HPI; 융점 164-166℃

2-(4-플루오로벤조일)-HPI; 융점 181-182℃

2-(2-클로로벤조일)-HPI;

2-(3-클로로벤조일)-HPI; 융점 181-182℃

2-(4-클로로벤조일)-HPI; 융점 214-215℃

2-(2-브로모벤조일)-HPI;

2-(3-브로모벤조일)-HPI;

2-(4-브로모벤조일)-HPI; 2-(2-요오드벤조일)-HPI;

2-(3-요오드벤조일)-HPI; 2-(4-요오드벤조일)-HPI;

2-(2, 3-디플루오로벤조일)-HPI;

2-(2, 4-디플루오로벤조일)-HPI;

2-(2, 5-디플루오로벤조일)-HPI;

2-(2, 6-디플루오로벤조일)-HPI;

2-(3, 4-디플루오로벤조일)-HPI;

2-(3, 5-디플루오로벤조일)-HPI;

2-(3, 4-디클로로벤조일)-HPI;

2-(3, 5-디클로로벤조일)-HPI; 융점 165-166℃

2-(3, 4-디브로모벤조일)-HPI;

2-(3, 5-디브로모벤조일)-HPI;

2-(3, 4, 5-트리플루오로벤조일)-HPI;

2-(2, 3, 4, 5, 6-펜타플루오로벤조일)-HPI; 융점 156℃

2-(2-히드록시벤조일)-HPI;

2-(3-히드록시벤조일)-HPI; 융점 153℃

2-(4-히드록시벤조일)-HPI; 융점 243-245℃

2-(3, 4-디히드록시벤조일)-HPI;

2-(3, 5-디히드록시벤조일)-HPI; 융점 250-254℃(분해)

2-(3, 4, 5-트리히드록시벤조일)-HPI;

2-(3-메톡시벤조일)-HPI;

2-(4-메톡시벤조일)-HPI; 융점 204-205℃

2-(3-아세톡시벤조일)-HPI;

2-(4-아세톡시벤조일)-HPI;

2-(3-트리플루오로아세톡시벤조일)-HPI;

2-(4-트리플루오로아세톡시벤조일)-HPI;

2-(3, 4-디메톡시벤조일)-HPI;

2-(3, 5-디메톡시벤조일)-HPI;

2-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일)-HPI;

2-(4-페녹시벤조일)-HPI;

2-(2-디메틸아미노벤조일)-HPI;

2-(3-디메틸아미노벤조일)-HPI;

2-(4-디메틸아미노벤조일)-HPI; 융점 225-226℃

2-(2-디에틸아미노벤조일)-HPI;

2-(3-디에틸아미노벤조일)-HPI;

2-(4-디에틸아미노벤조일)-HPI;

2-(4-메틸에틸아미노벤조일)-HPI;

2-(3, 4-비스-(디메틸아미노)-벤조일)-HPI;

2-(3, 5-비스-(디메틸아미노)-벤조일)-HPI;

2-(2-포름아미도벤조일)-HPI;

2-(3-포름아미도벤조일)-HPI; 융점 176℃

2-(4-포름아미도벤조일)-HPI; 융점 207-208℃

2-(2-아세트아미도벤조일)-HPI;

2-(3-아세트아미도벤조일)-HPI;

2-(4-아세트아미도벤조일)-HPI; 융점 247-248℃

2-(2-프로피온아마이드벤조일)-HPI;

2-(3-프로피온아마이드벤조일)-HPI;

2-(4-프로피온아마이드벤조일)-HPI;

2-(3-n-부틸아미드벤조일)-HPI;

2-(4-n-부틸아미드벤조일)-HPI;

2-(3, 4-비스-(포름아미도)-벤조일)-HPI;

2-(3, 5-비스-(포름아미도)-벤조일)-HPI

2-(3-이소부틸아미드벤조일)-HPI

2-(4-이소부틸아미드벤조일)-HPI

2-(2-펜타노일아미드벤조일)-HPI

2-(3-펜타노일아미드벤조일)-HPI

2-(4-펜타노일아미드벤조일)-HPI

2-(2-헥사노일아미드벤조일)-HPI

2-(3-헥사노일아미드벤조일)-HPI

2-(4-헥사노일아미드벤조일)-HPI

2-(2-옥타노일아미드벤조일)-HPI

2-(3-옥타노일아미드벤조일)-HPI

2-(4-옥타노일아미드벤조일)-HPI

2-(2-오레오일아미드벤조일)-HPI

2-(3-올레오일아미드벤조일)-HPI

2-(4-올레오일아미드벤조일)-HPI

2-(2-메틸티오벤조일)-HPI

2-(3-메틸티오벤조일)-HPI

2-(4-메틸티오벤조일)-HPI 융융 195℃

2-(3-에틸티오벤조일)-HPI

2-(4-에틸티오벤조일)-HPI

2-(3, 4-비스-(메틸티오)-벤조일)-HPI

2-(3, 5-비스-(메틸티오)-벤조일)-HPI

2-(3, 4, 5-트리스-(메틸티오-벤조일)-HPI

2-(4-페닐티오벤 조일)-HPI

2-(2-니트로벤조일)-HPI; 융점 188-189℃

2-(3-니트로벤조일)-HPI; 융점 172℃

2-(3, 4-디니트로벤조일)-HPI; 융점 219℃

2-(3, 5-디니트로벤조일)-HPI; 융점 251-252℃

2-(2-트리플루오로메틸벤조일)-HPI

2-(3-트리플루오로메틸벤조일)-HPI; 융점 148-149℃

2-(4-트리플루오로메틸벤조일)-HPI

2-(2-시아노벤조일)-HPI

2-(3-시아노벤조일)-HPI

2-(4-시아노벤조일)-HPI; 융점 214-215℃

2-(2-메톡시카르보닐벤조일)-HPI

2-(3-메톡시카르보닐벤조일)-HPI

2-(4-메톡시카르보닐벤조일)-HPI; 융점 178℃

2-(2-에톡시카르보닐벤조일)-HPI

2-(3-에톡시카르보닐벤조일)-HPI

2-(4-에톡시카르보닐벤조일)-HPI

2-(3, 4-비스-(메톡시카르보닐)-벤조일)-HPI

2-(3, 5-비스-(메톡시카르보닐)-벤조일)-HPI

2-(2-아지도벤조일)-HPI

2-(3-아지도벤조일)-HPI

2-(4-아지도벤조일)-HPI

2-(2-메톡시술포닐벤조일)-HPI

2-(3-메톡시술포닐벤조일)-HPI

2-(4-메톡시술포닐벤조일)-HPI

2-(피릴-3-카르보닐)-HPI; 융점 132-133℃

2-(티에닐-3-카르보닐)-HPI; 융점; 142-143℃

2-(3-플루오로티에닐-2-카르보닐)-HPI

2-(4-플루오로티에닐-2-카르보닐)-HPI

2-(5-플루오로티에닐-2-카르보닐)-HPI

2-(3-니트로티에닐-2-카르보닐)-HPI

2-(4-니트로티에닐-2-카르보닐)-HPI

2-(5-니트로티에닐-2-카르보닐)-HPI 융점 172-173℃

2-(3-디메틸아미노티에닐-2-카르보닐)-HPI

2-(4-디메틸아미노티에닐-2-카르보닐)-HPI

2-(3-포름아미드티에닐-2-카르보닐)-HPI

2-(4-포름아미드티에닐-2-카르보닐)-HPI

2-(3-메틸-티에닐-2-카르보닐)-HPI

2-(4-메틸-티에닐-2-카르보닐)-HPI

2-(5-메틸-티에닐-2-카르보닐)-HPI 융점 134-136℃

2-(2-메틸-티에닐-3-카르보닐)-HPI

2-(4-메틸-티에닐-3-카르보닐)-HPI

2-(5-메틸-티에닐-3-카르보닐)-HPI

2-(듀릴-2-카르보닐)-HPI 120℃

2-(퓨릴-3-카르보닐)-HPI

2-(3-플루오로퓨릴-2-카르보닐)-HPI

2-(4-플루오로퓨릴-2-카르보닐)-HPI

2-(5-풀루오로퓨릴-2-카르보닐)-HPI

2-(5-클로로퓨릴-2-카르보닐)-HPI

2-(3-메틸-티에닐-2-카르보닐)-HPI

2-(4-메틸-티에닐-2-카르보닐)-HPI

2-(5-메틸-티에닐-2-카르보닐-HPI 융점 134-136℃

2-(2-메틸-티에닐-3-카르보닐)-HPI

2-(4-메틸-티에닐-3-카르보닐)-HPI

2-(5-메틸-티에닐-3-카르보닐)-HPI

2-(퓨릴-2-카르보닐)-HPI 융점 120℃

2-(퓨릴-3-카르보닐)-HPI

2-(3-플루오로퓨릴-2-카르보닐)-HPI

2-(4-플루오로퓨릴-2-카르보닐)-HPI

2-(5-플루오로퓨릴-2-카르보닐)-HPI

2-(5-클로로퓨릴-2-카르보닐)-HPI

2-(5-브로모퓨릴-2-카르보닐)-HPI 융점 209℃

2-(5-니트로퓨릴-2-카르보닐)-HPI 융점 182℃

2-(인돌일-2-카르보닐)-HPI

2-(인돌일-3-카르보닐)-HPI

2-(인돌일-4-카르보닐)-HPI

2-(인돌일-5-카르보닐)-HPI 융점 235℃

2-(인돌일-6-카르보닐)-HPI

2-(인돌일-7-카르보닐)-HPI

2-(피라조릴-3-카르보닐)-HPI

2-(피라조릴-4-카르보닐)-HPI

2-(5-메틸-피라조릴-3-카르보닐)-HPI 융점 201℃

2-(4-메틸-피라조릴-3-카르보닐)-HPI

2-(4-메틸-이미다조릴-2-카르보닐)-HPI

2-(5-메틸-이미다조릴-2-카르보닐)-HPI

2-(2-메틸-이미다조릴-4-카르보닐)-HPI

2-(5-메틸-이미다조릴-4-카르보닐)-HPI

2-(이미다조릴-2-카르보닐)-HPI

2-(이미다조릴-4-카르보닐)-HPI

2-(치아조릴-2-카르보닐)-HPI

2-(4-메틸-티아조릴-2-카르보닐)-HPI

2-(5-메틸-티아조릴-2-카르보닐)-HPI

2-(티아조릴-4-카르보닐)-HPI 융점 154℃

2-(2-메틸-티아조릴-4-카르보닐)-HPI

2-(5-메틸-티아조릴-4-카르보닐)-HPI

2-(티아조릴-5-카르보닐)-HPI

2-(2-메틸-티아조릴-5-카르보닐)-HPI

2-(4-메틸-티아조릴-5-카르보닐)-HPI

2-(5-니트로티아조릴-2-카르보닐)-HPI

2-(2, 4-디메틸-티아조릴-5-카르보닐)-HPI 융점 162-163℃

2-(벤즈티아조릴-2-카르보닐)-HPI

2-(벤즈티아조릴-4-카르보닐)-HPI

2-(벤즈티아조릴-5-카르보닐)-HPI

2-(이소티아조릴-3-카르보닐)-HPI

2-(4-메틸-이소티아조릴-3-카르보닐)-HPI

2-(5-메틸-이소티아조릴-3-카르보닐)-HPI

2-(이소티아조릴-4-카르보닐)-HPI

2-(3-메틸-이소티아조릴-4-카르보닐)-HPI

2-(5-메틸-이소티아조릴-4-카르보닐)-HPI

2-(이소티아조릴-5-카르보닐)-HPI

2-(3-메틸-이소티아조릴-5-카르보닐)-HPI

2-(4-메틸-이소티아조릴-5-카르보닐)-HPI

2-(옥사조릴-2-카르보닐)-HPI

2-(4-메틸-옥사조릴-2-카르보닐)-HPI

2-(5-메틸-옥사조릴-2-카르보닐)-HPI

2-(옥사조릴-4-카르보닐)-HPI

2-(2-메틸-옥사조릴-4-카르보닐)-HPI

2-(5-메틸-옥사조릴-4-카르보닐)-HPI

2-(옥사조릴-5-카르보닐)-HPI

2-(2-메틸-옥사조릴-5-카르보닐)-HPI

2-(4-메틸-옥사조릴-5-카르보닐)-HPI

2-(이속사조릴-3-카르보닐)-HPI

2-(4-메틸-이속사조릴-3-카르보닐)-HPI

2-(5-메틸-이속사조릴-3-카르보닐)-HPI; 융점 173-174℃

2-(이속사조릴-4-카르보닐)-HPI

2-(3-에틸-이속사조릴-4-카르보닐)-HPI

2-(5-메틸-이속사조릴-4-카르보닐)-HPI

2-(이속사조릴-5-카르보닐)-HPI

2-(3-메틸-이속사조릴-5-카르보닐)-HPI

2-(4-메틸-이속사조릴-5-카르보닐)-HPI

2-피콜리노일-HPI 브롬화수소; 융점 163℃

2-(3-플루오로피콜리노일)-HPI

2-(4-플루오로피콜리노일)-HPI

2-(5-플루오로피콜리노일)-HPI

2-(6-플루오로피콜리노일)-HPI

2-(3-디에틸아미노피콜리노일)-HPI

2-(4-디에틸아미노피콜리노일)-HPI

2-(5-디에틸아미노피콜리노일)-HPI

2-(6-디에틸아미노피콜리노일)-HPI

2-(3-포름아미노피콜리노일)-HPI

2-(4-포름아미노피콜리노일)-HPI

2-(5-포름아미노피콜리노일)-HPI

2-(6-포름아미노피콜리노일)-HPI

2-니코티노일-HPI 융점 172℃

2-(2-풀루오로니코티노일)-HPI

2-(4-플루오로니코티노일)-HPI

2-(5-플루오로니코티노일)-HPI

2-(6-플루오로니코티노일)-HPI

2-(2-클로로니코티노일)-HPI

2-(4-클로로니코티노일)-HPI 융점 158℃

2-(5-클로로니코티노일)-HPI

2-(6-클로로니코티노일)-HPI

2-(2-히드록시니코티노일)-HPI

2-(4-히드록시니코티노일)-HPI

2-(5-히드록시니코티노일)-HPI

2-(6-히드록시니코티노일)-HPI

2-(2-디메틸아미노니코티노일)-HPI

2-(4-디메틸아미노니코티노일)-HPI

2-(5-디메틸아미노니코티노일)-HPI

2-(6-디메틸아미노니코티노일)-HPI

2-(2-포름아미도니코티노일)-HPI

2-(4-포름아미도니코티노일)-HPI

2-(5-포름아미도니코티노일)-HPI

2-(6-포름아미도니코티노일)-HPI

2-(2-아세트아미도니코티노일)-HPI

2-(4-아세트아미도니코티노일)-HPI

2-(5-아세트아미도니코티노일)-HPI

2-(6-아세트아미도니코티노일)-HPI

2-이소니코티노일-HPI 융점 140-141℃

2-(2, 6-디클로로이소니코티노일)-HPI 융점 207-208℃

2-(퀴놀릴-2-카르보닐)-HPI 융점 198-200℃

2-(퀴놀릴-3-카르보닐)-HPI

2-(퀴놀릴-4-카르보닐)-HPI

2-(퀴놀릴-5-카르보닐)-HPI

2-(퀴놀릴-6-카르보닐)-HPI

2-(퀴놀릴-7-카르보닐)-HPI

2-(퀴놀릴-8-카르보닐)-HPI

2-(이소퀴놀릴)-1-카르보닐)-HPI 융점 157℃

2-(이소퀴놀릴-3-카르보닐)-HPI

2-(피리다지닐-3-카르보닐)-HPI

2-(피리다지닐-4-카르보닐)-HPI

2-(피리미디닐-2-카르보닐)-HPI

2-(피리미디닐-4-카르보닐)-HPI

2-(피리미디닐-5-카르보닐)-HPI

2-(피라지닐-2-카르보닐)-HPI 융점 153-154℃

2-(퓨리닐-2-카르보닐)-HPI

2-나리디시닐-HPI (즉 2-(1-에틸-7-메틸-1, 8-나프리딘-4-온-3-카르보닐)-HPI

2-(디옥사닐-2-카르보닐)-HPI

2-(4-메틸-피페라지닐-1-카르보닐)-HPI; 염화수소 융점 290℃

2-(디히드로퓨릴-2-카르보닐)-HPI

2-(테트라히드로퓨릴-2-카르보닐)-HPI

2-(테트라히드로퓨릴-3-카르보닐)-HPI

2-(1-메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딜-3-카르보닐)-HPI; 염화수소 융점 211℃

2-(1-메틸-1, 4, 5, 6-테트라히드로피리딜-3-카르보닐)-HPI

2-(1-메틸피페리딜-2-카르보닐)-HPI

2-(1-메틸피페리딜-3-카르보닐)-HPI

2-(1-메틸피페리딜-4-카르보닐)-HPI

2-(1-에틸피페리딜-2-카르보닐)-HPI

2-(1-에틸피페리딜-3-카르보닐)-HPI

2-(1-에틸피페리딜-4-카르보닐)-HPI

2-(1-벤질피페리딜-2-카르보닐)-HPI

2-(1-벤질피페리딜-3-카르보닐)-HPI

2-(1-벤질피페리딜-4-카르보닐)-HPI

2-(1-포르밀페리딜-3-카르보닐)-HPI

2-(1-포르밀페리딜-4-카르보닐)-HPI 융점 160℃

2-(1-아세틸피페리딜-2-카르보닐)-HPI

2-(1-아세틸피페리딜-3-카르보닐)-HPI

2-(1-아세틸피페리딜-4-카르보닐)-HPI

2-(1-헥사노일피페리딜-2-카르보닐)-HPI

2-(1-헥사노일피페리딜-3-카르보닐)-HPI

2-(1-헥사노일피페리딜-4-카르보닐)-HPI

2-(1-옥타노일피페리딜-2-카르보닐)-HPI

2-(1-옥타노일피페리딜-3-카르보닐)-HPI

2-(1-옥타노일피페리딜-4-카르보닐)-HPI

2-(1-올레오일피페리딜-2-카르보닐)-HPI

2-(1-올레오일피페리딜-3-카르보닐)-HPI

2-(1-올레오일피페리딜-4-카르보닐)-HPI

2-(1-메톡시아세틸)-피페리딜-2-카르보닐)-HPI

2-(1-메톡시아세틸)-피페리딜-3-카르보닐)-HPI

2-(1-메톡시아세틸)-피페리딜-4-카르보닐)-HPI

2-(1-에톡시아세틸)-피페리딜-2-카르보닐)-HPI

2-(1-에톡시아세틸)-피페리딜-3-카르보닐)-HPI

2-(1-에톡시아세틸)-피페리딜-4-카르보닐)-HPI

2-(테트라히드로피라닐-2-카르보닐)-HPI

2-(테트라히드로피라닐-3-카르보닐)-HPI

2-(테트라히드로피라닐-4-카르보닐)-HPI 융점 172℃

2-(크로몬-2-카르보닐)-HPI 융점 155-156℃

2-(테트라히드로치오피라닐-2-카르보닐)-HPI

2-(테트라히드로치오피라닐-3-카르보닐)-HPI

2-(테트라히드로치오피리닐-4-카르보닐)-HPI 융점 168℃

2-(1, 2, 3-티아디아조릴-4-카르보닐)-HPI

2-(2, 1, 3-벤조티아디아조릴-5-카르보닐)-HPI 융점 144℃

[실시예 2]

포스포러스 트리클로라이드 1ml를 클로로벤젠 50ml에 HPI 6.1g과 5-크로로살리실산 5.5.g을 넣은 용액에 140℃(욕조온도)에서 적가하고 이 반응혼합물을 비등시키고 증발시킨 다음 잔사를 실리카겔상에서 용출제로 클로로포름을 사용하여 크로마토그라피하고 이소프로판올로 재결정시켜 융점이 180°인 2-(5-클로로-2-하이드록시벤조일)-HPI을 얻었다.

[실시예 3]

HPI 10.1g 이소니코틴산 6.75g 및 사염화실리콘 5.5g을 피리딘 150ml내에서 1시간동안 비등시키고 이 반응혼합물을 얼음에 붓고 클로로포름으로 추출한 다음 물로 씻었다. 클로로포름용액을 무수황산나트륨상에서 건조시키고 에탄올로 재결정시켜 융점 140-141℃인 2-(이소니코티노일)-HPI를 얻었다.

[실시예 4]

HPI 6.1g과 포름산 1.4g을 톨루엔 100ml내에서 5시간동안 가열하여 생성된 물을 증류 제거시키고 냉각시킨다음 에탄올로 재결정시켜 융검 206℃인 2-포르밀-HPI를 얻었다.

[실시예 5]

4.04g과 싸이클로헥산-1, 2-트란스-디카복실산무수물 3.4을 각각 20℃에서 메틸렌클로라이드 25ml에서 용해하고 함께 혼합하였다. 이 반응혼합물을 정치한다음 증발시키고 에틸아세테이트/석유에테르로 재결정시켜 융점 208-210℃인 2-(2-트란스-카복시-싸이클로헥실카보닐)-HPI를 얻었다. 같은 방법으로 싸이클로헥산-1, 2-시스-디카복실산무수물을 디옥산내에서 6시간 비등시켜 융점 194-196℃인 2-(2-시스-카복시싸이클로헥실카보닐)-HPI를 얻었다.

같은 방법으로 싸이클로부탄-1, 2-디카복실산무수물, 싸이클로펜탄-1, 2-디산카실산무수물, 싸이클로헵탄-1, 2-디카복실로무수물, 프탈산무수물 및 석신산 무수물로 2-(2-트란스-카복시싸이클로펜틸-카보닐-HPI

2-(2-트란스-카복싸이클로헵틸-카보닐)-HPI;

2-(2-시스-카복시싸이클로부틸-카보닐)-HPI;

2-(2-시스-카복시싸클로펜틸-카보닐)-HPI;

2-(2-시스-카복시싸이클로헵틸-카보닐)-HPI;

2-(2-카복시벤조일)-HPI;

2-(3-카복시프로피오닐)-HPI;를 얻었다.

[실시예 6]

HPI의 (+)-및 (-)-이성체와 상응하는 염화물로부터 실시예 1과 같은 방법으로 다음 화합물들이 얻어졌다.

(+)-2-아세틸-HPI

(-)-2-아세틸-HPI

(+)-2-프로피오닐-HPI

(-)-2-프로피오닐HPI

(+)-2-이소부티릴-HPI

(-)-2-이소부티릴-HPI

(+) -2-트리메틸아세틸-HPI

(-)-2-트리메틸아세틸-HPI

(+)-(3, 3-디메틸-n-부티릴)-HPI

(-)-2-(3, 3-디메틸-n-부티릴)-HPI

(+) -2-헵타노일-HPI

(-)-2-헵타노일-HPI

(+)-2-(티에닐-2-메르캅토아세틸)-HPI

(-)-2-(티에닐-2-메르캅토아세틸)-HPI

(+)-2-시클로프로필-카르보닐-HPI

(-)-2-시클로프로필-카르보닐-HPI

(±)-2-시클로부틸-카르보닐-HPI

(±) -2-시클로펜틸 -카르보닐-HPI

(+)-2-시클로헥실-카르보닐-HPI 융점 108-110℃ [α]=+145.2°

(-)-2-시클로헥실-카르보닐-HPI 융점 107-108℃ [α]=-146.9°

(±)-2-(4-포름아미드시클로헥실-카르보닐)-HPI

(±)-2-시클로헵틸-카르보닐-HPI

(±)-2-시클로옥틸-카르보닐-HPI

(+)-2-(4-메틸벤조일)-HPI 융점 180-181℃ [α]=+29.2°

(-)-2-(4-메틸벤조일)-HPI 융점 181-182℃ [α]=-28.5°

(+)-2-(4-3보-부닐벤조일)-HPI 융점 181-182℃ [α]=+21.5°

(-)-2-(4-3급-부틸벤조일)-HPI 융점 168-169℃ [α]=-20.5°

(+)-2-(2-플루오로벤조일)-HPI 융점 155-156℃ [α]=+49.1°

(-)-2-(2-플루오로벤조일)-HPI 융점 159-161℃ [α]=-49.9°

(+)-2-(3-플루오로벤조일)-HPI 융점 156-158℃ [α]=-40.2°

(-)-2-(3-플루오로벤조일)-HPI 융점 156℃ [α]=-41.6°

(+)-2-(4-플루오로벤조일)-HPI 융점 200-201°[α]=+33.5°

(-)-2-(4-플루오로벤조일)-HPI 융점 202-203℃ [α]=-32.6°

(±)-2-(3-클로로벤조일)-HPI

(+)-2-(4-클로로벤조일)-HPI 융점 231-232℃ [α]=+20.4°

(-)-2-(4-클로로벤조일)-HPI 융점 233-234℃ [α]=-20.7°

(±)-2-(3-히드록시벤조일)-HPI

(±)-2-(4-히드록시벤조일)-HPI

(+)-2-(4-메톡시벤조일)-HPI 융점 215℃ [α]=+19.8°

(-)-2-(4-메톡시벤조일)-HPI 융점 216℃ [α]=-18.7°

(±)-2-(3-디메틸아미노벤조일)-HPI

(±)-2-(4-디메틸아미노벤조일)-HPI

(±)-2-(4-디에틸아미노벤조일)-PHI

(±) -2-(2-포름아미드벤조일)-HPI

(±)-2-(3-포름아미드벤조일)-HPI

(+)-2-(4-포름아미드벤조일)-HPI 융점 193℃ [α]=+8.6°

(-)-2-(4-포름아미도벤조일)-HPI 융점 193℃ [α]=-8.4°

(±)-2-(2-아세트아미도벤조일)-HPI

(±)-2-(3-아세트아미드벤조일)-HPI

(±)-2-(4-아세트아미드벤조일)-HPI

(±)-2-(2-니트로벤조일)-HPI

(±)-2-(3-니트로벤조일)-HPI 융점 139℃; [α]=±2.9°(

)-염기로부터

(+)-2-(4-니트로벤조일)-PHI 융점 223-224℃ [α]=+18.5°

(-)-2-(4-니트로벤조일)-PHI 융점 223-224℃ [α]=-21.4°

(±)-2-(티에닐-2-카르보닐)-HPI

(±)-2-(티에닐-3-카르보닐)-HPI

(±)-2-(5-메틸-티에닐-2-카르보닐)-HPI

(±)-2-(퓨릴-2-카르보닐)-HPI

(±)-2-피코리노일-HPI

(+)-2-니코티노일-HPI 융점 148℃ [α]=+25.5°

(-)-2-니코티노일-HPI 융점 156℃ [α]=-28.4°

(±)-2-이소니코티노일-HPI

(±)-2-니코티노일-HPI-1'-N-옥사이드

(±)-2-(테트라히드로피라닐-4-카르보닐)-HPI

(±)-2-(테트라히드로치오피라닐-4-카르보닐)-HPI

(±)-2-(N-포르밀피페리딜-4-카르보닐)-HPI

등의 화합물을 얻을 수 있다.

[실시예 7]

3-트리플루오로메틸-벤조일 플루오라이드 3.8g을 클로로포름 50ml에 넣은 것을 클로로포름 50ml에 HPI 4.04g과 트리에틸아민 2.8ml를 넣은 것에 적가하고 20℃로 한시간동안 방치한다음 묽은 염산과 물로 진탕하고 무수황산나트륨상에서 건조시키고 증발시킨다음 에탄올로 재결정시켜 융점 148-149℃인 2-(3-트리플루오로메틸벤조일)-HPI를 얻었다.

[실시예 8]

트리에틸아민존재하에 HPI와 P-니트로벤조일브로마이드를 클로로포름내에서 실시예 1과 같이 처리하여 2시간후에 융점 212-213℃인 2-(4-니트로벤조일)-HPI를 얻었다.

[실시예 9]

트리에틸아민존재하에 클로로포름내에서 HPI와 P-니트로벤조일과 요오다이드를 실시예 1과 같이 처리하여 40℃로 2시간후에 융점 212-213℃인 2-(4-니트로벤조일)-HPI를 얻었다.

[실시예 10]

100℃, 250기압에서 1-시아노-2-(4-플루오로벤조일)-1, 2-디하이드로 이소퀴놀린을 라니 니켈상에서 환원시키고 얻어진 N-(1, 2, 3, 4-테트라 하이드로이소퀴놀리닐-1-메틸)-4-플루오로벤즈아마이드를 트리에틸아민 존재하에 클로로포름내에서 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 얻어질 수 있는 N-(2-클로로아세틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로 이소퀴놀리닐-1-메틸)-4-플루오로벤즈아마이드 8.5g에 무수테트라하이드로푸란 300ml내에서 20% 부틸리디움 헥산용액 12ml를 20℃에서 질소기류하에 적가하였다. 이 반응혼합물을 20℃에서 2시간 교반하고 12시간 더 비등시켰다. 물을 가한후, 용매를 제거시키고 잔사를 클로로포름에 넣고 이 클로로포름용액을 물로 진탕하고 건조시킨 다음 증발시키고 메탄올로 재결정시켜 융점 181-182℃인 2-(4-플루오로벤조일)-HPI를 얻었다. 마찬가지로 (+)-N-(2-클로로아세틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로 이소퀴놀리닐-1-메틸)-4-플루오로벤즈아마이드 8.5g과 부틸리티움으로부터 융점 202-203℃이고 [α]=-32.6℃인 (-)-2-(4-플루오로벤조일)-HPI가 얻어졌다. 같은 방법으로 N-(2-브로모아세틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀리닐-1-메틸)-4-메틸벤즈아마이드나 N-(2-요오도아세틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀리닐-1-메틸)-4-메틸벤즈아마이드 또는 N-(2-p-톨루엔설포닐옥시아세틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀리닐-1-메틸)-4-메틸벤즈아마이드와 부틸리티움으로부터 융점 183-184℃인 2-(4-메틸렌조일)-HPI가 얻어졌다.

같은 방법으로 N-(2-클로로아세틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀리닐-1-메틸)-싸이클로헥실-카복사이드와 부틸리티움으로부터 융점 136-138℃인 2-싸이클로헥실-카보닐-HPI가 얻어졌다.

[실시예 11]

니켈-알루미늄 혼합물(1 : 1) 15g을 조금씩 교반하면서 20% 수산화나트륨 200ml에 5분내에 도입시키고 80℃에서 45분간 유지시켰다. 정지시킨후 상등액을 경사시키고 침점을 물과 1, 000ml의 1%(-)-주석산용액으로 4회 씻은 다음 거기에 1N-수산화나트륨 용액을 가하여 pH5로 맞추었다. 이 혼합물을 여러번 진탕시킨후 80℃로 90분간 가열하고 상등액을 경사시킨 다음 고체물질을 물과 메탄올로 여러번 씻었다. 이렇게 얻어진 (-)-주석산-라니니켈 촉매를(±)-나(+)-2-(4-플루오로벤조일)-HPI를 유황으로 탈수소화시켜 얻을 수 있는 2-(4-플루오로벤조일)-4-옥소-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-4H-피라지노-[2, 1-a] 이소퀴놀린 0.322mg을 메탄올 40ml에 넣은 용액에 가하고 대기압, 실온에서 수소화시켰다.

촉매를 여과해버리고 용매를 증발시킨다음 광학적 순도가 23%이고 융점이 190-193℃ 이며 [α]=7.5°인(-)-2-(4-플루오로벤조일)-HPI를 얻었다.

같은 방법으로 2-싸이클로헥실-카보닐-4-옥소-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-4H-피라지노-[2, 1-a] 이소퀴놀린으로부터 20% 광학순도로 융점 122-127℃이고 [α]=-29.3°인 (-)-2-싸이클로헥실-카보닐-HPI를 얻었다.

[실시예 12]

라니니켈 300mg 존재하에 메탄올 40ml내에서 실시예 11과 같은 방법으로 2-(4-플루오로벤조일)-4-옥소-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-4H-피라지노[2, 1-a]이소퀴놀린 322mg은 수소화시켜 융점 181-182℃인 2-(4-플루오로벤조일)-HPI라세미체를 얻었다.

같은 방법으로 2-싸이클로헥실카보닐-4-옥소-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-4H-피라지노 [2, 1-a] 이소퀴놀린으로부터 융점 136-138℃인 2-싸이클로헥실카보닐-HPI를 얻었다.

[실시예 13]

20℃ 대기압하에서 5% 팔라듐 목탄 12g 존재하에 2-(4-니트로벤조일)-HPI 67.7g을 메탄올 1, 500ml에 넣은 용액을 수소화시키고 촉매를 여과하고 여액을 증발시킨다음 잔사를 에탄올로 재결정시켜 융점 212-213℃인 2-(4-아미노벤조일)-HPI를 얻었다. 염산염의 융점은 165-166℃ (분해)이고 황산염의 융점은 234-235℃이고 이세티오네이트 융점은 233-234℃였다.

다음 화합물들은 상응하는 니트로화합물을 같은 방법으로 수소화시켜 얻어졌다.

2-(2-아미노-아세틸-HPI

2-(3-아미노-프로피오닐)-HPI

2-(2-아미노-n-부티릴)-HPI

2-(2-아미노-n-발레릴)-HPI

2-(5-아미노-n-발레릴)-HPI

2-(3-아미노페녹시아세틸)-HPI

2-(4-아미노페녹시아세틸)-HPI

2-(2-아미노시클로프로필-카르보닐)-HPI

2-(1-아미노시클로부틸-카르보닐)-HPI

2-(2-아미노시클로부틸-카르보닐)-HPI

2-(3-아미노시클로부틸-카르보닐)-HPI

2-(1-아미노시클로펜틸-카르보닐)-HPI

2-(2-아미노시클로펜틸-카르보닐)-HPI

2-(3-아미노시클로펜틸 -카르보닐) -HPI

2-(1-아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(2-아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(3-아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI

시스-2-(4-아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI

무결정성 : 적외선(IR) 3, 500, 3, 300과 1, 645cm^-1

트랜스-2-(4-아미노시클로헥실-카르보닐) HPI; 융점 284℃

2-(4-아미노시클로헵틸-카르보닐)-HPI

2-(2-아미노벤조일)-HPI 브롬화수소: 융점 279-280℃

2-(3-아미노벤조일)-HPI: 융점 161-162℃

(+)-2-(3-아미노벤조일)-HPI: 융점 164-165℃

[α]=+35.9°((-)-니트로이성체로부터)

(-)-2-(3-아미노벤조일)-HPI: 융점 164-165℃

[α]=36.5°((+)-니트로이성체로부터)

(+)-2-(4-아미노벤조일)-HPI: 융점 231-232℃

[α]=+23.1°브롬화수소: 융점 193℃(분해) 이세티오네이트 융점 200-210°: [α]=+16.0

(-)-2-(4-아미노벤조일)-HPI: 융점 231-232℃

[α]=23.0°브롬화수소: 융점 205℃(분해) 이세티오네이트: 융점 200-210℃ [α]=-16.3°

2-(3, 4-디아미노벤조일)-HPI: 융점 143℃

2-(3, 5-디아미노벤조일)-HPI: 융점 235-236℃

2-(2-클로로-4-아미노-벤조일)-HPI; 융점 145℃

염화수소 : 181-182℃

2-(2-클로로-5-아미노-벤조일)-HPI

2-(3-클로로-4-아미노-벤조일) -HPI

2-(3-클로로-5-아미노-벤조일)-HPI

2-(2-아미노-3-클로로벤조일)-HPI

2-(2-아미노-4-클로로벤조일)-HPI

2-(2-아미노-5-클로로벤조일)-HPI

2-(3-아미노-4-클로로벤조일)-HPI: 브롬화수소 융점 208-210℃

2-(3-아미노-티에닐-2-카르보닐)-HPI

2-(4-아미노-티에닐-2-카르보닐)-HPI

2-(4-아미노-테트라하이드로티오피라닐-4-카르보닐)-HPI 융점 157-158℃:

2-(4-아미노니코티노일)-HPI

2-(5-아미노니코티노일)-HPI

[실시예 14]

클로로포름 100ml에 염화아세틸 2.4g을 넣은 것을 클로로포름 300ml 2-(4-아미노벤조일)-HPI 9.6g과 트리에틸아민 3.1g을 넣은 것에 가하고 이 반응혼합물을 실온에서 2시간 방치했다. 여기에 염화아세틸 2.4g과 트리에틸아민 3.1g을 더 가하고 3시간 비등시킨 다음 묽은 염산과 물로 씻었다. 용매를 증발시키고 아세톤으로 재결정시켜 융점 247-248℃인 2-(4-아세틸아미노벤조일)-HPI를 얻었다.

유사한 방법으로 적당한 아실화제를 사용하여 다음 화합물들이 얻어졌다:

2-아세트아미도아세틸-HPI

2-(1-아세트아미도시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(2-아세트아미도시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(3-아세트아미도시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(4-아세트아미도시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(4-프로피온아미도시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(4-펜타노일아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(4-헥사노일아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(4-옥타노일아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(4-오레오일아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(2-설파미노아세틸-HPI(클로로설폰산과 함께 )

2-(4-설파미노시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(3-설파미노벤조일)-HPI

2-(4-설파미노벤조일)-HPI

2-(1-설포-피페리딜-4-카르보닐) -HPI

[실시예 15]

빙초산 5ml에 2-(4-메틸아미노벤조일)-HPI를 니트로화하여 제조된 2-[4-메틸-니트로스아미노-벤조일]-HPI 3.5g을 넣은 용액을 격렬하게 교반하면서 물 5ml에 아연말 2.7g을 넣은 것에 서서히 가하고 20℃로 2시간 더 교반한 다음 80℃로 가열하고 뜨거울때 여과하였다.

잔사를 5%염산으르 씻고 합한 여액을 알카리성으로 한 다음, 클로로 포름으로 추출하고 추출액을 물로 씻어 중화시키고 증발시켜 2-[4-(1-메틸하이드라지노)-벤조일]-HPI를 얻었다.

유사한 방법으로 다음 화합물들이 제조되었다.

2-[2-(1-메틸하이드라지노)-벤조일]-HPI:

2-[3-(1-메틸하이드라지노)-벤조일]-HPI:

2-[4-(1-에틸하이드라지노)-벤조일]-HPI:

[실시예 16]

6N-수산화나트륨 수용액 0.8ml이 30% 과산화수소 8ml를 넣은것을 에탄올 20ml에 2-(4-시아노벤조일)-HPI 5g 넣은 것에 가하고 가열하여 산소를 축출시키고 이 온도를 40-50℃로 1시간 동안 유지시킨 다음 반응 혼합물을 냉각시키고 물 5ml로 희석하여 2-(4-카복사미도벤조일)-HPI를 얻었다.

유사한 방법으로 2-(3-시아노벤조일)-HPI로부터 2-(3-카복사미도벤조일)-HPI를 제조하였다.

[실시예 17]

10% 수산화나트륨 수용액 500ml에 2-(4-메톡시카보닐 벤조일)-HPI 8g을 넣은 혼합물을 20℃에서 12시간 교반하고, 불용물질을 여과한 다음 여액을 염산으로 산성화하여 클로로포름으로 추출하였다. 잔사를 실리카겔상에서 클로로포름과 메탄올로 용출시켜 크로마토그라피하므로써 정제하여 융점 251℃인 2-(4-카복시벤조일)-HPI를 얻었다.

유사한 방법으로 알카리 검화하여 다음 화합물들을 얻었다:

2-(2-카르복시시클로프로필-카르보닐)-HPI

2-(2-카르복시시클로부틸-카르보닐)-HPI

2-(3-카르복시시클로부틸-카르보닐)-HPI

2-(2-카르복시시클로펜틸-카르보닐)-HPI

2-(3-카르복시시클로펜틸-카르보닐)-HPI

트랜스-2-(2-카르복시시클로헥실-카르보닐)-HPI

융점 208-210℃

시스-2-(2-카르복시시클로헥실-카르보닐)-HPI

융점 194-196℃

2-(3-카르복시시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(4-카르복시시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(2-카르복시벤조일)-HPI

2-(3-카르복시벤조일-HPI

2-(3, 2-디카르복시-벤조일)-HPI

2-(3, 5-디카르복시-벤조일)-HPI

[실시예 18]

메탄올과 물의 10 : 1 혼합물 150ml 2-(4-하이드록시벤조일)-HPI 32g을 넣은 용액을 연황색이 남아 있을 때까지 과량의 에테르성 디아조메탄 용액으로 혼합하고 이 반응혼합물을 증발시켜 잔사를 에테르에 회수하고 묽은 수산화 나트륨 수용액과 물로 씻은 다음 무수황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 융점 204-205℃인 2-(4-메톡시벤조일)-HPI를 얻었다.

[실시예 19]

보론트리브르마이드 7.5g을-5-10℃에서 메틸렌클로라이드 100ml에 2-(4-메톡시벤조일)-HPI 5.4g을 넣은 용액에 적가하고 이 반응 혼합물을 20℃에서 한시간 교반하고 얼음에 부은다음 유기층을 분리시키고 수층을 염화메틸렌으로 수회 진탕하여 유기층을 합한 다음 무수황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 에탄올로 재결정시켜 융점 243-245℃인 2-(4-하이드록시벤조일)-HPI를 얻었다.

[실시예 20]

2-(4-하이드록시벤조일)-HPI 3.22g, 무수초산 1.02g, 피리딘 100ml를 3시간 비등시키고 즉시 얼음 위에 부은다음 에테르로 추출하고 물로 씻은 후 무수황산나트륨상에서 건조시켜 2-(4-아세톡시벤조일)-HPI를 얻었다.

[실시예 21]

메탄올 200ml에 2-(4-아미노벤조일)-HPI 4.8g과 33% 포름알데히드 용액 1.5g을 넣은 혼합물을 5% 팔라듐목탄 존재하에 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 용매를 증발시킨 다음 잔사를 실리카겔상에서 클로로포름으로 용출시켜 크로마토그라피 하므로써 정제하여 융점 220℃인 2-(4-메틸아미노벤조일)-HPI를 얻었다.

[실시예 22]

실시예 21과 유사한 방법으로 2-(4-아미노벤조일)-HPI 4.8g과 33% 포름알데히드용액 4g으로부터 융점이 225-226℃인 2-(4-디메틸아미노벤조일)-HPI를 얻었다.

[실시예 23]

디옥산 100ml에 2-(4-아미노벤조일)-HPI 3.2g을 넣은 것을 2시간동안 습기를 없애고 디메틸설페이트 2.5g과 혼합한 다음 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 냉각시킨다음 여기에 물 5ml 수산화칼륨 1.4g을 넣은 것을 가하고 클로로포름으로 추출하고 증발시켜 융점 225-226℃인 2-(4-디메틸아미노벤조일)-HPI를 얻었다.

[실시예 24]

2-(4-아미노벤조일)-HPI를 트리플루오로무수초산과 트리에틸아민과 반응시켜 얻을 수 있는 2-(4-트리플루오로아세트아미도벤조일)-HPI 10.4g을 무수 아세톤 300ml 내에서 요오드화메틸 34.2g과 비등될 정도로 가열하고 여기에 분말화된 수산화나트륨 13.4을 가한 다음 5분간 비등시키고 증발건조시켰다. 잔사를 물과 혼합하고 20℃에서 2시간 교반한 다음 클로로포름으로 추출하고 물로 씻은 후 증발시켜 융점 220℃인 2-(4-메틸아미노벤조일)-HPI를 얻었다.

만약 가수분해하기전에 요오드화메틸이 제거되지 않는다면 융점 225-226℃인 2-(4-디메틸아미노벤조일)-HPI가 얻어진다.

[실시예 25]

실시예 19와 유사한 방법으로 2-(4-메틸메르캅토벤조일)-HPI와 보론트리브로마이드로부터 2-(4-메르캅토벤조일)-HPI가 얻어졌다. 2-(2-메르캅토벤조일)-HPI와 2-(3-메르캅토벤조일)-HPI도 유사한 방법으로 제조되었다.

[실시예 26]

a) 소디움 브로하이드라이드 1.15g을 에탄올 100ml에 2-(4-옥소싸이클로헥실-카보닐)-HPI 6.5g 넣은 것에 0℃에서 적가하고 20°에서 12시간 교반한 다음 얼음에 부어 이성체 혼합물 상태인 2-(4-하이드록시싸이클로헥실-카보닐)-HPI를 얻었다.

b) 테트라하이드로푸란에 포다슘 트리스-(sec-부틸)-보로하이드라이드를 넣은 0.5M 용액 24ml를 -70℃의 질소기류하에서 무수테트라하이드로푸란 35ml 2-(4-옥소싸이클로헥실-카보닐)-HP 3.25g을 넣은 용액에 가하고 이 반응혼합물을 35ml의 물과 혼합하고 20℃로 가온한 다음 클로로포름으로 회수시켰다. 실리카겔상에서 클로로포름을 사용하여 정제한 후 융점 162-163℃인 시스-2-(4-하이드록시싸이클로헥실-카보닐)-HPI를 얻었다.

[실시예 27]

메탄올 100ml에 2-(4-옥소싸이클로헥실-카보닐)-HPI 6.5g을 넣은 것을 50℃, 100기압에서 라니니켈 2g 존재하에 포화될 정도로 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 용매를 증발시켜 이성체혼합물 상태로 2-(4-하이드록시싸이클로헥실-카보닐)-HPI를 얻었다.

[실시예 28]

2-(4-옥소싸이클로헥실-카보닐)-HPI 3.16g을 메탄올 100ml 내에서 10시간동안 수소화시키고 10℃에서 100기압하에 라니니켈 1g 존재하에 암모니아를 포화시켰다. 촉매를 여과하고 용매를 증발시켜 잔사를 에탄올에 용해하였다. 여기에 에탄올에 브롬산을 넣은 것을 가하고 얻어진 생성물을 에테르로 결정화 시켜 융점 285℃인 트란스-2-(4-아미노싸이클로헥실카보닐)-HPI-브롬산염을 얻었다. 여액에 수산화나트륨을 가하고 클로로포름으로 추출한 다음 증발시켜 시스-2-(4-아미노싸이클로헥실카보닐)-HPI를 얻었다.

[실시예 29]

2-(4-옥소싸이클로헥실-카보닐)-HPI와 하이드록실아민으로부터 제조된 융점 194℃인 2-(4-옥시미노싸이클로헥실-카보닐)-HPI 3.1g을 라니니켈 5g 존재하에 실온, 5기압하의 에탄올 100ml 내에서 포화될 때까지 수소화시키고 증발시켜 이성체 혼합물 상태인 2-(4-아미노싸이클로헥실-카보닐)-HPI를 얻었다.

[실시예 30]

염화메틸렌에 2-이소니코티노일-HPI 5.5g과 3-클로로퍼벤조산 (50%) 6.3g을 넣은 용액을 20℃에서 하룻밤 정치시키고 포화될 때까지 암모니아를 도입시킨 다음 흡입여과하고 염화메틸렌으로 씻었다.

여액을 증발시키고 에탄올로 재결정시켜 융점 250℃인 2-이소니코티노일-HPI-1'-N-옥사이드를 얻었다.

유사한 방법으로 2-니코티노일-HPI로부터 융점 178℃인 2-니코티노일-HPI-1'-N-옥사이드를 얻었다.

실시예 1에서 언급한 디알킬아미노 화합물로부터 유사한 방법으로 상응하는 N-옥사이드, 예를들면 2-(4-디메틸아미노벤조일)-HPI-N-옥사이드가 얻어질 수 있다.

[실시예 31]

2-(4-디메틸아미노벤조일)-HPI 3.2g과 요오드화메틸 5g을 아세토니트릴 600ml내에서 75℃로 하룻밤 가열하였다.

용매를 증발시키고 얻어진 혼합물을 실리카겔상에서 클로로포름과 메탄올로 용출시켜 정제하고 에탄올로 재결정시켜 융점 215-216℃인 2-(4-디메틸아미노벤조일)-HPI의 메티오다이드를 얻었다.

[실시예 32]

1-아미노-싸이클로헥산-1-카복실산 2.1g을 트리플루오로무수초산 6.3g과 혼합하고 염화메틸렌 20ml에 HPI 2g과 트리에틸아민 2.3g을 넣은 것을 0℃에서 가한다음 30℃ 가온하고 1시간후에 이 반응혼합물을 물에 봇고 유기층을 분리시켜 수산화나트륨 수용액과 물로 씻고 건조시킨다음 증발시키고 벤젠으로 재결정시켜 융점 146℃인 2-(1-아미노싸이클로헥실-1-카보닐)-HPI를 얻었다. 유사한 방법으로 다음 화합물들이 얻어졌다.

2-메틸아미노아세틸-HPI

2-에틸아미노아세틸-HPI

2-(2-메틸아미노-프로피오닐)-HPI

2-(2-에틸아미노-프로피오닐)-HPI

2-(3-메틸아미노-프로피오닐)-HPI

2-(3-에틸아미노-프로피오닐)-HPI

2-(2-메틸아미노-n-부티릴)-HPI

2-(4-메틸아미노-n-부티릴)-HPI

2-(4-에틸아미노-n-부티릴)-HPI

2-(2-메틸아미노-n-발레릴)HPI

2-(5-메틸아미노-n-발레릴)-HPI

2-(1-메틸아미노시클로부틸-카르보닐)-HPI

2-(2-메틸아미노시클로부틸-카르보닐)-HPI

2-(3-메틸아미노시클로부틸-카르보닐)-HPI

2-(1-에틸아미노시클로부틸-카르보닐)-HPI

2-(2-에틸아미노시클로부틸-카르보닐)-HPI

2-(3-에틸아미노시클로부틸-카르보닐)-HPI

2-(1-메틸아미노시클로펜틸-카르보닐)-HPI

2-(2-메틸아미노시클로펜틸-카르보닐)-HPI

2-(3-메틸아미노시클로펜틸-카르보닐)-HPI

2-(1-에틸아미노시클로펜틸-카르보닐)-HPI

2-(2-에틸아미노시클로펜틸-카르보닐)-HPI

2-(3-에틸아미노시클로펜틸-카르보닐)-HPI

2-(2, 4-디아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(3, 4-디아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(3, 5-디아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(1-메틸아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(2-메틸아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(3-메틸아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(4-메틸아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(1-에틸아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(2-에틸아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(3-에틸아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(4-에틸아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-2, 4-비스-(메틸아미노)-시클로헥실-카르보닐-HPI

2-3, 4-비스-(메틸아미노)-시클로헥실-카르보닐-HPI

2-3, 5-비스-(메틸아미노)-시클로헥실-카르보닐-HPI

2-2, 4-비스-(에틸아미노)-시클로헥실-카르보닐-HPI

2-3, 4-비스-(에틸아미노)-시클로헥실-카르보닐-HPI

2-3, 5-비스-(에틸아미노)-시클로헥실-카르보닐-HPI

2-4-메틸아미노시클로헵틸-카르보닐)-HPI

2-(4-에틸아미노시클로헵틸-카르보닐)-HPI

2-(2-메틸아미노벤조일)-HPI

2-(3-메에아미노벤조일-HPI

2-(4-메틸아미노벤조일)-HPI 융점 220℃

2-(2-에틸아미노벤조일)-HPI

2-(3-에틸아미노벤조일)-HPI

2-(4-에틸아미노벤조일)-HPI

2-[3, 4-비스-(메틸아미노)-벤조일]-HPI

2-[3, 5-비스-(메틸아미노)-벤조일]-HPI

2-[3, 4-비스-(에틸아미노)-벤조일]-HPI

2-[3, 5-비스-(에틸아미노)-벤조일]-HPI

2-(3-아미노피코리노일)-HPI

2-(4-아미노피코리노일)-HPI

2-(5-아미노피코리노일)-HPI

2-(6-아미노피코리노일)-HPI

2-(3-메틸아미노피코리노일)-HPI

2-(4-메틸아미노피코리노일)-HPI

2-(5-메틸아미노피코리노일)-HPI

2-(6-메틸아미노피코리노일)-HPI

2-(2-아미노니코티노일)-HPI

2-(4-아미노니코티노일)-HPI

2-(5-아미노니코티노일)-HPI

2-(6-아미노니코티노일)-HPI

2-(2-메틸아미노니코티노일)-HPI

2-(4-메틸아미노니코티노일)-HPI

2-(5-메틸아미노니코티노일)-HPI

2-(6-메틸아미노니코티노일)-HPI

2-(벤조이미다조릴-2-카르보닐)-HPI

2-(피롤리닐-2-카르보닐)-HPI

2-(피롤리디닐-2-카르보닐)-HPI

2-(피롤리디닐-3-카르보닐)-HPI

2-(1, 2, 3, 4-테트라하이드로피리딜-1-카르보닐)-HPI

2-(1, 2, 3, 4-테트라하이드로피리딜-2-카르보닐)-HPI

2-(피페리딜-1-카르보닐)-HPI

2-(피페리딜-2-카르보닐)-HPI

2-(피페리딜-3-카르보닐)-HPI

2-(피페리딜-4-카르보닐)-HPI 모노하이드레이트

융점 146-147℃

2-(1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀릴-3-카르보닐)-HPI

2-(1, 2, 3, 4-테트라하이드퀴놀릴-4-카르보닐)-HPI

2-(1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀릴-1-카르보닐)-HPI

2-(1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀릴-3-카르보닐)-HPI

2-(1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀릴-4-카르보닐)-HPI

만일 유기상을 수산화나트륨 수용액으로 세척하지 않는다면 트리플루오로아세틸화합물인 2-(1-트리플루오로아세트아미도시클로헥실-카르보닐)-HPI를 얻게 된다.

[실시예 33]

클로로포름 300ml에 4-아미노-테트라하이드로티오피란-4-카복실산의 "로이히 무수물" (이산과 포스겐으로 얻어질 수 있는 1, 3-디옥소-2-옥사-8-티아스피로 [4, 5]] 데칸) 4.2g을 넣은 현탁액에 HPI 4.04g과 초산 1.5g을 가하고 이 반응 혼합물을 24시간 비등시켰다. 이 반응혼합물을 냉각시키고 여과하여 여액을 묽은 수산화나트륨 수용액과 물로 씻고 증발시킨다음 에틸아세테이트와 에테르 및 석유에테르로 재결정시켜 융점 157-158℃인 2-(4-아미노-테트라하이드로티오피란-4-카보닐)-HPI를 얻었다.

[실시예 34]

염화메틸렌 50ml 내에 2-(4-옥소싸이클로헥실-카보닐)-HPI 3.26g, 물 0.2ml 및 설피테트라플루오라이드 3.2g을 넣은 것을 오토크레이브 내에서 30℃로 24시간 진탕하고 이 반응 혼합물을 묽은 황산나트륨에 부은다음 증발시켜 2-(4, 4-디플루오로싸이클로헥실-카보닐)-HPI를 얻었다.

[실시예 35]

2-(4-메르캅토벤조일)-HPI 3.4g을 수욕상에서 질산 (d=1.2) 40ml와 함께 가열하고 처음의 격렬한 반응이 그친 후에 이 반응혼합물을 증발시켜 2-(4-설포벤조일)-HPI를 얻었다. 유사한 방법으로 상응하는 메르캅토 화합물을 산화시켜 2-(2-설포벤조일)-HPI와 2-(3-설포벤조일)-HPI를 얻었다.

[실시예 36]

실시예 17과 유사한 방법으로 2-(4-아세톡시벤조일)-HPI 8g을 10% 수산화나트륨 수용액 존재하에 검화시켜 융점 243-245℃인 2-(4-하이드록시벤조일)-HPI를 얻었다.

유사한 방법으로 적당한 아세테이트를 검화하여 다음 화합물들이 얻어졌다.

2-(2-히드록시-아세틸)-HPI

2-(2-히드록시시클로프로필-카르보닐)-HPI

2-(1-히드록시시클로부틸-카르보닐)-HPI

2-(2-히드록시시클로부틸-카르보닐)-HPI

2-(3-히드록시시클로부틸-카르보닐)-HPI

2-(1-히드록시시클로펜틸-카르보닐)-HPI

2-(2-히드록시시클로펜틸-카르보닐)-HPI

2-(3-히드록시시클로펜틸-카르보닐)-HPI

2-(1-히드록시시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(2-히드록시시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(3-히드록시시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(4-히드록시시클로헥실-카르보닐)-HPI

(+)-2-(4-히드록시시클로헥실-카르보닐)-HPI

(-)-2-(4-히드록시시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(2, 4-디히드록시시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(3, 4-시스-디히드록시시클로헥실-카르보닐)-HPI

하이드레이트 : 융점 100-102℃

2-(3, 5-디히드록시시클로헥실-카르보닐-)-HPI

2-(3, 4, 5-트리히드록시시클로헥실-카르보닐)-HPI

[실시예 37]

실시예 1과 유사한 방법으로 HPI와 4-(벤질옥시-카보닐아미노)-벤조일 클로라이드로부터 2-(4-벤질옥시카보닐아미노벤조일)-HPI를 제조하였다. 적당히 치환된 산할라이드로 유사하게 다음 화합물들이 제조되었다.

2-(1-메톡시아세트 아미도시클로펜틸-카르보닐)-HPI

2-(1-3급-부톡시 카르보닐아미노시클로펜틸-카르보닐)-HPI

2-(4-벤질옥시카르보닐아미노시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-4-(3, 5-디메톡시벤질옥시카르보닐)-아미노시클로헥실-카르보닐-HPI

2-(2-메톡시아세트아미드벤조일)-HPI

2-(2-3급 부톡시카르보닐아미노벤조일)-HPI

2-(2-벤질옥시카르보닐아미노벤조일)-HPI

2-2-(3, 5-디메톡시벤질옥시카르보닐)-아미노벤조일-HPI

2-(3-메톡시아세트아미도벤조일)-HPI

2-(3-3급-부톡시카르보닐아미노벤조일)-HPI

2-(3-벤질옥시카르보닐아미노벤조일)-HPI

2-3-(3, 5-디메톡시벤질옥시카르보닐)-아미노벤조일-HPI

2-(4-메톡시아세트아미드벤조일)-HPI 융점 172℃

2-(4-3급-부톡시카르보닐아미노벤조일 )-HPI

2-4-(3, 5-디메톡시벤질옥시카르보닐)-아미노벤조일)-HPI

2-(1-3급-부톡시카르보닐-피페리딜-3-카르보닐)-HPI

2-(1-벤질옥시카르보닐-피페리딜-3-카르보닐)-HPI

2-1-(3, 5-디메톡시벤질옥시카르보닐)-피페리딜-3-카르보닐-HPI

2-(1-벤질옥시카르보닐-피페리딜-4-카르보닐)-HPI

[실시예 38]

2-(1-벤질옥시카보닐-피페리딜-3-카보닐)-HPI 4.5g을 80% 디옥산 수용액 100ml와 초산 1ml내에서 팔라듐 300mg존재하에 수소화 시킨후에 촉매를 여과하고 여액을 증발시킨후에 잔사를 클로로포름에 취하고 탄산나트륨 수용액과 물로 씻은 다음 증발시켜 2-(피페리딜-3-카보닐)-HPI를 얻었다. 유사한 방법으로 적당한 벤질옥시카보닐아미노아실 유도체를 가수소분해시켜 다음 화합물들이 제조되었다.

트란스-2-(4-아미노싸이클로헥실-카보닐)-HPI브롬산염 : 융점 284℃

2-(2-아미노벤조일)-HPI브롬산염 : 융점 279-280℃

2-(3-아미노벤조일)-HPI: 융점 161-162℃

2-(4-아미노벤조일)-HPI: 융점 212-213℃

2-(피페리딜-4-카보닐)-HPI 모노아미드레이트 : 융점 146-147℃

[실시예 39]

98%포름산 80ml에 2-(1-tert-부틸옥시카보닐-피페리딜-3-카보닐)-HPI 4.3g을 넣은 용액을 20℃에서 5시간 정치시키고 증발시킨 다음 잔사를 클로로포름 취하고 탄산나트륨수용액과 물로 씻은 다음 증발시켜 2-(피페리딜-3-카보닐)-HPI를 얻었다.

[실시예 40]

80%디옥산수용액 100ml에 2-[1-(3, 5-디메톡시벤질옥시카보닐)-피페리딜-3-카보닐]-HPI 5.1g을 넣은 용액을 고압의 수은 등으로 2시간 동안 조사시키고 이 반응혼합물을 염산과 혼합하고 에테르로 씻은 다음 수산화나트륨 수용액으로 알카리화한 다음 클로로포름으로 추출하고 추출액을 증발시켜 2-(피페리딜-3-카보닐)-HPI를 얻었다.

[실시예 41]

2-(4-아미노벤조일)-HPI 6.4g, 살리실알데히드 2.7g 및 P-톨루엔설포클로라이드 100mg을 톨루엔150ml 내에서 12시간 비등시켜 형성된 물을 제거시키고 이 반응 혼합물을 증발시킨다음 잔사를 에테르와 진탕시키고 벤젠과 석유에테르로 재결정시켜 융점 196-197℃인 2-(4-0-하이드록시벤질리덴아미노-벤조일)-HPI를 얻었다.

유사한 방법으로 벤즈알데히드를 사용하여 2-(4-벤질리덴아미노-벤조일)-HPI를 얻었다.

[실시예 42]

메탄올 50ml에 2-(4-벤질리덴아미노-벤조일)-HPI 3g을 넣은 것을 백금 1g존재하에 1기압, 20℃에서 3시간 수소화시키고 촉매를 여과시키고 증발시켜 융점 204-205℃인 2-(4-벤질아미노-벤조일)-HPI를 얻었다.

유사한 방법으로 적당한 쉬프염기를 수소화시켜 다음 화합물들이 얻어졌다 :

2-(3-벤질아미노-시클로펜틸-카르보닐)-HPI

2-(4-벤질아미노-시클로헥실-카르보닐)-HPI

2-(3-벤질아미노-벤조일)-HPI

2-[3-(2-히드록시벤조일)-아미노시클로펜틸-카르보닐-HPI

2-4-(2-히드록시벤조일)-아미노시클로헥실-카르보닐-HPI

2-3-(2-히드록시벤조일)-아미노벤조일-HPI

2-4-(2-히드록시벤조일)-아미노벤조일-HPI 융점 201-202℃

2-[3-(2-히드록시-3-메톡시벤조일)-아미노시클로펜틸-카르보닐]-HPI

2-4-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-아미노시클로헥실-카르보닐]-HPI

2-[3-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-아미노벤조일]-HPI

2-[4-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-아미노벤조일]-HPI

2-(3-카르복시메틸아미노시클로펜틸-카르보닐)-HPI

2-(4-카르복시메틸아미노벤조일)-HPI

2-(3-카르복시메틸아미노벤조일)-HPI

2-(4-카르복시메틸아미노벤조일)-HPI

백금대신에 라니니켈로도 수소화시킬 수 있다. 용매로서 디옥산을 사용하고 반응은 45℃, 1-5기압에서 수행된다.

[실시예 43]

실시예 38과 유사한 방법으로 2-(4-벤질리덴아미노-벤조일)-HPI를 팔라듐 존재하에 수소화시켜 융점 212-213℃인 2-(4-아미노벤조일)-HPI를 얻었다.

[실시예 44]

2-(4-아미노벤조일)-HPI 3.21g, 6N-염산 5ml, 소디움니트라이트 0.7g으로부터 디아조니움 용액을 제조하고 2N-수산화나트륨 수용액 15ml 살리실산 1.38g을 넣은 용액에 5-10℃에서 용액이 알카리성이 되도록 주의하면서 물 4ml를 유입시켰다. 30분 후에 얻어진 생성물을 염산으로 침전시키고 여과하여 물과 소량의 에탄올로 씻고 건조시켜 오렌지-황색 분말상태인 융점 241-244℃의 2-4-(3-카복시-4-하이드록시페닐아조)-벤조일]-HPI를 얻었다. 유사한 방법으로 아니솔과 디미틸아닐린을 사용하여 다음 화합물들이 얻어진다.

2-[4-(4-메톡시페닐아조-벤조일]-HPI와 2-[4-(4-디메틸아미노페닐아조)-벤조일]-HPI,

[실시예 45]

3.7N소디움비설파이트용액 300ml를 신나밀알데히드와 90℃에서 30분간 가열하고 여기에 디옥산 1리터에 2-(4-아미노벤조일)-HPI 111.7g을 넣은 것을 가한다음 이 반응혼합물을 90℃로 12시간 가열시키고 냉각한 후 클로로포름으로 추출하여 수층을 농축시키고 에탄올을 가하여 원하는 목적물을 침전시켜 융점 221-222℃(분해 )인 2-[4-(1, 3-디설포-3-페닐프로필아미노)-벤조일]-HPI의 디소디움염을 얻었다.

[실시예 46]

실시예 24와 유사한 방법으로 2-(4-아미노벤조일)-HPI와 알릴요오다이드로부터 2-(4-알릴아미노-벤조일)-HPI를 얻었다:

유사한 방법으로 다음 화합물들이 얻어졌다.

2-(3-알릴아미노싸이클로펜틸-카보닐)-HPI:

2-(4-알릴아미노싸이클로헥실-카보닐)-HPI:

2-(3-알릴아미노벤조일) -HPI:

[실시예 47]

실시예 5와 유사한 방법으로 적당한 아미노화합물과 석신산 무수물, 말레산 무수물 또는 프탈산 무수물로부터 다음 화합물들이 얻어졌다:

2-(4-석시닐아미노-벤조일)-HPI:

2-(4-말레이노일아미노-벤조일)-HPI:

2-(4-프탈로일아미노-벤조일) -HPI:

2-(1-석시닐-피페리디닐-4-카보닐)-HPI:

2-(1-프탈로일-피페리딜-4-카보닐)-HPI:

[실시예 48]

2-(3-싸이클로헥실-1-카보닐)-HPI 4.8g과 오스미움테트록사이드 4g을 피리딘 60ml내에서 20℃로 하룻밤 교반하고, 물 100ml와 피리딘 85ml에 소디움비설파이트 7g을 넣는 용액을 여기에 가한다음 30분간 교반하고 염화메틸렌으로 추출하고 건조증발시켜 융점 100-102℃인 2-(3, 4-시스-디하이드록시싸이클로헥실-1-카보닐)-HPI 수화물을 얻었다.

[실시에 49]

2-(3-싸이클로헥실-1-카보닐)-HPI 3.1g을 산화백금 300mg존재하에 20℃, 대기압에서 반응이 그칠때가지 메탄올 100m내에서 수소화시키고 이 반응 혼합물을 여과하여 여액을 증발시켜 융점 136-138℃인 2-싸이클로헥실카보닐-HPI를 얻었다.

[실시예 50]

초산 20ml에 2-(테트라하이드로티오피란-4-카보닐)-HPI 3.3g과 30%과산화수소 수용액 1.05ml를 넣은 용액을 20℃에서 하룻밤 방치시키고 증발시킨 다음 클로로포름과 물로 회수시켜 이성체 혼합물 상태인 융점 175-180℃의 2-(테트라하이드로티오피란-4-카보닐)-HPI-S-디옥사이드를 얻었다.

[실시예 51]

2-(테트라하이드로티오피란-4-카보닐)-HPI 3.3g과 30% 과산화수소 2.5ml를 초산 25ml내에서 60℃로 2시간 가열하고 증발시킨 다음 클로로포름과 물로 회수하고 에탄올로 재결정시켜 융점 253-255℃인 2-(테트라하이드로티오피란-4-카보닐)-HPI-S. S.-디옥사이드를 얻었다.

[실시예 52]

테트라하이드로푸란에 포타슘트리-sec-부틸보로하이드라이드를 넣은 0.5M용액 35ml를 -70℃로 질소가스하에서 무수테트라하이드로푸란 50ml에 2-(4-옥소싸이클로헥 실-카보닐)-HPI 4.9g을 넣은 용액에 서서히 가하고 3시간후에 이 반응혼합물을 물 50ml와 혼합하고 실온까지 가온한 다음 염산으로 산성화하고 클로로포름으로 추출하였다. 이 클로로포름 추출액을 크로마토그라피(실리카겔/클로로포름)로 정제 하고 이소프포판을/디에틸에테르로 재결정시켜 융점 162-163℃ 시스-2-(4-하이드록시싸이클로헥실-카보닐)-HPI를 얻었다. 일반식(Ⅰ)의 활성물질은 문헌에 기술된 공지방법에 따라처리하여 다음 실시예에 나타난 바와같은 제약조정물을 얻을 수 있다.

[실시예 53]

촌충(성충)구제용 정제

a)활성물질로서 2-싸이클로헥실카보닐-HPI500mg을 함유한정제는 2-싸이클로헥실카보닐-HPI 5kg, 락토스 3kg, 옥수수전분 1.8kg 및 마그네슘스테아레이트 0.2 kg으로된 분말혼합물로부터 제조되었다.

b) 또한 실시예 53)에 기술된 혼합물은 2-싸이를로헥실카보닐-HPI 50mg, 250mg 및, 1, 000kg 함유한 정제제조에도 사용될 수 있다.

활성물질로서 2-싸이클로헥실카보닐-HPI 250mg 및 5mg 함유한 정제는 의약으로 사용하는 것이 좋으나 이런 모든 정제는 수의약품으로 사용될 수 있다.

[실시예 54]

촌충포충과 주혈흡충 구제용 정제

발포정

저작 당의정

[실시예 55]

인간의 촌충구제용 당의정

당의정의 제피는 탈크, 삭카로스, 이산화티탄, 탄산칼슘, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸셀룰로스, 글리세롤, 마그네슘옥사이드와 락커로 구성되어 있고 이 제제는 활성 성분으로서 2-싸이클로헥실카보닐 HPI 500mg을 함유한 당의정에도 사용될 수 있다.

[실시예 56]

인간의 촌충구제용 시럽

이 시럽은 다음 성분으로 구성된 현탁제로부터 얻어진다 :

이 혼합물을 착색제 및 향료와 섞고 증류수로 100ℓ가 되도록 한다.

[실시예 57]

인간과 동물의 촌충과 주혈흡충 구제용 캅셀

적당한 크기의 캅셀에 2-싸이클로헥실카보닐-HPI 5, 000mg과 탈크 250mg 및 마그네슘스테아레이트 150mg을 충진시킨다. 같은 방법으로 2-싸이클로헥실카보닐-HPI 1, 000mg 과, 10, 000mg을 함유한 캅셀을 생산한다.

[실시예 58]

인간과 동물용 주사액

유제 또는 수제 현탁액으로 피하투여하기 위한 15mg앰플을 물 6ml와 프로필렌 글리콜 4ml 2-싸이클로헥실카보닐-HPI 500mg을 넣은 용액을 용해제와 함께 충진시키고 가열 멸균시킨 다음 여기에 보존제를 넣는다. 유사한 방법으로 2-싸이클로헥실카보닐-HPI 100mg(작은 동물용)과 2-싸이클로헥실카보닐-HPI 1,000mg(큰 동물용)을 함유한 앰플도 생산된다.

[실시예 59]

환제(pellet)

등량의 2-싸이클로헥실카보닐-HPI와 락토스 및 소디움카복시 메틸셀룰로스로 분말 혼합물을 만들고 공지방법으로 처리하여 평균입자 크기가 1.5mm 인 균일한 과립제를 만든다.

[실시예 60]

약제가 첨가된 사료를 얻기위해 담체로서 사료와 혼합하기에 적당하도록한 동물용 예비혼합물 :

a) 큰 동물용에 적당한 25% 예비혼합물;

2-싸이클로헥실카보닐-HPI 25kg을 밀을 분쇄시켜 얻은 미세한겨거나 락토스 75kg과 혼합한다.

b) 작은 동물용에 알맞는 5% 예비 혼합물;

2-싸이클로헥실카보닐-HPI 5kg을 실시예 60 a)와 같이 처리한다.

c) 소과동물의 장에 있는 모니에지아 유형을 구제하기 위해 실시예 60 a)이 따라 제조한 예비혼합물을 사용하는 실시예 적당히 약제를 넣은 사료를 만들기 위하여 실시예 60 a)에서 제조한 예비혼합물 1kg을 통상의 사료농축물 9과 섞는다.

2-싸이클로헥실카보닐-HPI 10, 000mg을 함유한 이 사료 400g을 성숙한 가축의 모니에지아 감염을 구제하기 위해 투여한다.

실시예 53-60에 기술한 것과 유사한 방법으로 2-싸이클로헥실카보닐-HPI대신에 일반식(Ⅰ)의 다른활성물질이나 생리학상 허용되는 그의 염을 약제조성물 생산에 사용할 수 있다.

Claims

본문에 상술한 바와같이 4-옥소-1, 2, 3, 6, 7, 11b-헥사하이드로-4H-피라지노[2, 1-a]이소퀴놀린을 다음 인반식(Ⅱ)화합물과 반응시키거나, 다음 일반식(III)화합물을 HX가 분리되는 상태하에 환화제로 환화시키거나, 다음 일반식(Ⅳ)화합물을 환원시켜 다음 일반식(Ⅰ)인 2-아실-4-옥소-헥사하이드로-4H-피라지노[2, 1-a]이소퀴놀린 유도체를 제조하는 방법.

상기식에서,

COR는 26개까지의 탄소원자를 가진 아실기이고, R이 페닐기일 때 이기는 치환된다. X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자이거나 메틸설포닐옥시 또는 6-10개의 탄소원자를 가진 아릴설포닐옥시기이다.