DE19612101A1 - Endothelin-Rezeptor-Antagonisten - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
-Y-Z- -NR⁴-CO oder -N=CR⁵-,
R¹ Ar,
R² H, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch OR³ oder Hal substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, OR³ oder Hal substituiertes (CH₂)mPh oder (CH₂)m-cycloalkyl,
R³, R3′ jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl,
R⁴ CH₂Ar,
R⁵ OCH₂Ar,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁶, R⁷ oder R⁸ substituiertes Phenyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R⁶ substituierte
-Y-Z- -NR⁴-CO oder -N=CR⁵-,
R¹ Ar,
R² H, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch OR³ oder Hal substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, OR³ oder Hal substituiertes (CH₂)mPh oder (CH₂)m-cycloalkyl,
R³, R3′ jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl,
R⁴ CH₂Ar,
R⁵ OCH₂Ar,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁶, R⁷ oder R⁸ substituiertes Phenyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R⁶ substituierte
oder
eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R⁶ substituierte
eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R⁶ substituierte
E CH₂ oder O,
D Carbonyl oder (CH₂)n,
E und D zusammen auch CH=CR⁹,
R⁶, R6′ jeweils unabhängig voneinander R³, OR³ oder Hal,
R⁷ R³, OR³, Hal, NO₂, NH₂, NHR³, NR³R³, NHCOR³, COOR³, O(CH₂)nR³ oder O(CH₂)nOR³,
R⁸ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, OR³, Hal, NO₂, NH₂, NHR⁶, NR⁶R6′, NHCOR³ oder COOR³ substituiertes Ph,
R⁹ H, OH, CH₂OH oder COOR³,
Hal F, Cl, Br oder I,
Ph Phenyl,
m 0 oder 1,
n 1 oder 2 bedeuten,
sowie ihre Salze.
D Carbonyl oder (CH₂)n,
E und D zusammen auch CH=CR⁹,
R⁶, R6′ jeweils unabhängig voneinander R³, OR³ oder Hal,
R⁷ R³, OR³, Hal, NO₂, NH₂, NHR³, NR³R³, NHCOR³, COOR³, O(CH₂)nR³ oder O(CH₂)nOR³,
R⁸ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, OR³, Hal, NO₂, NH₂, NHR⁶, NR⁶R6′, NHCOR³ oder COOR³ substituiertes Ph,
R⁹ H, OH, CH₂OH oder COOR³,
Hal F, Cl, Br oder I,
Ph Phenyl,
m 0 oder 1,
n 1 oder 2 bedeuten,
sowie ihre Salze.
Ähnliche Verbindungen mit Indan- und Indengrundgerüsten sind aus WO
93/08799, solche mit Indolsystemen sind aus WO 94114434, Pyrimidin
derivate sind aus EP 0 526 708 A1 und Phenyl- und Naphthylverbindun
gen sind aus EP 0 617 001 A1 bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wert
vollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstel
lung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei
guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften
besitzen. Insbesondere zeigen sie Endothelinrezeptor-antagonistische
Eigenschaften und können daher zur Behandlung von Krankheiten wie
Hypertonie, Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, renale, cerebrale
und myocardiale Ischämie, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, subarachnoi
dale Hämorrhagie, Arteriosklerose, pulmonaler Hochdruck, Entzündungen,
Asthma, Prostatahyperplasie, endotoxischer Schock und bei Komplika
tionen nach der Verabreichung von Substanzen wie z. B. Cyclosporin,
sowie anderen, mit Endothelin-Aktivitäten assoziierten Krankheiten
eingesetzt werden.
Die Verbindungen zeigen u. a. eine hohe Affinität zu den Endothelin-
Subrezeptoren ETA und ETB. Diese Wirkungen können nach üblichen in
vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden, wie z. B. beschrieben von
P.D. Stein et al., J. Med. Chem. 37, 1994 329-331 und E. Ohlstein et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 1994, 8052-8056.
Eine geeignete Methode zur Bestimmung der blutdrucksenkenden
Wirkung wird z. B. beschrieben von M.K. Bazil et al., J. Cardiovasc.
Pharmacol 22, 1993, 897-905 und J. Lange et al., Lab Animal
20, 1991, Appl. Note 1016.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der
Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur
Prophylaxe und/oder Therapie von Herz-, Kreislauf- und Gefäßkrank
heiten, vor allem von Hypertonie und Herzinsuffizienz.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre
Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie
ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
- (a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
worin R³ Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
eine Verbindung der Formel II worin
R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R³ Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel IIIAr-CH₂-Q IIIworin
Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
Q Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R¹, R² und/oder R³ in einen oder mehrere Rest(e) R¹, R² und/oder R³ umwandelt,
indem man beispielsweise - i) einen aromatischen Rest mit einem Boronsäurederivat umsetzt,
- ii) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
- iii) eine Nitrogruppe reduziert,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze
umwandelt.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. R³ und Ar, gilt, daß deren
Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
In den vorstehenden Formeln hat Alkyl 1 bis 6, vorzugsweise 1, 2, 3 oder
4 C-Atome. Alkyl bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-,
2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl,
Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder
3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-
methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl.
(CH₂)m-cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclobutyl, Methylencyclobutyl,
Cyclopentyl, Methylencyclopentyl, Cyclohexyl oder Methylencyclohexyl,
ganz besonders bevorzugt ist Methylencyclopropyl oder Cyclopropyl.
E bedeutet insbesondere CH₂ oder O.
D bedeutet insbesondere Carbonyl, Methylen oder Ethylen.
E und D bedeuten zusammen auch CH=CR⁹, insbesondere
CH=C-COOR³.
m bedeutet insbesondere 0, ferner bevorzugt auch 1.
n ist vorzugsweise 1, ferner bevorzugt 2.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Ar ist unsubstituiertes, vorzugsweise - wie angegeben - monosub
stituiertes Phenyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-,
m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-
Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxy
phenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder
p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-
Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl,
o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p- Ethoxycarbonyl
phenyl, o-, m- oder p-Benzyloxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Di
methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m-, oder p-
(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-
Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-Phenylphenyl, 2-
Phenyl-4-methoxy-phenyl, 2-(o-, m- oder p-Carboxyphenyl)-4-methoxy
phenyl,
weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3- Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo furanyl, 2-Carboxy-4-, 5-, 6- oder 7-benzofuranyl, 2-Ethoxycarbonyl-4-, 5-, 6- oder 7-benzofuranyl oder 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder 5-yl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dibromphenyl, 2-Chlor-3-methyl-, 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-5-methyl-, 2- Chlor-6-methyl-, 2-Methyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl-5-chlor-, 2- Methyl-6-chlor-, 3-Chlor-4-methyl-, 3-Chlor-5-methyl- oder 3-Methyl-4- chlorphenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom-5-methyl-, 2- Brom-6-methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2-Methyl-5-brom-, 2- Methyl-6-brom, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom-5-methyl- oder 3-Methyl-4- bromphenyl, 2,4- oder 2,5- Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5- chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3- Nitro-4-N, N-dimethylaminophenyl, 3-Carboxy-2-methoxy-, 3-Carboxy-4- methoxy- oder 3-Carboxy-5-methoxyphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-tri-tert.-Butylphenyl, ferner bevorzugt 2,5- Dimethylphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-Iodphenyl, 2-Nitro-4- methoxyphenyl, 2,5-Dimethoxy-4-nitrophenyl, 3,5-Dicarboxyphenyl, 2- Chlor-3-nitro-5-carboxy-phenyl, 4-Chlor-3-carboxyphenyl, 2-Methyl-5- nitrophenyl, 2,4-dimethyl-3-nitrophenyl, 3,6-Dichlor-4-Aminophenyl, 4- Fluor-3-chlorphenyl, 4-Fluor-3,5-dimethylphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 2,4-Dichlor-5-methylphenyl, 3-Brom-6- methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 4-Hydroxy-3-carboxyphenyl, 2- Methoxy-5-methylphenyl oder 2,4,6-Triisopropylphenyl.
weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3- Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo furanyl, 2-Carboxy-4-, 5-, 6- oder 7-benzofuranyl, 2-Ethoxycarbonyl-4-, 5-, 6- oder 7-benzofuranyl oder 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder 5-yl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dibromphenyl, 2-Chlor-3-methyl-, 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-5-methyl-, 2- Chlor-6-methyl-, 2-Methyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl-5-chlor-, 2- Methyl-6-chlor-, 3-Chlor-4-methyl-, 3-Chlor-5-methyl- oder 3-Methyl-4- chlorphenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom-5-methyl-, 2- Brom-6-methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2-Methyl-5-brom-, 2- Methyl-6-brom, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom-5-methyl- oder 3-Methyl-4- bromphenyl, 2,4- oder 2,5- Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5- chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3- Nitro-4-N, N-dimethylaminophenyl, 3-Carboxy-2-methoxy-, 3-Carboxy-4- methoxy- oder 3-Carboxy-5-methoxyphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-tri-tert.-Butylphenyl, ferner bevorzugt 2,5- Dimethylphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-Iodphenyl, 2-Nitro-4- methoxyphenyl, 2,5-Dimethoxy-4-nitrophenyl, 3,5-Dicarboxyphenyl, 2- Chlor-3-nitro-5-carboxy-phenyl, 4-Chlor-3-carboxyphenyl, 2-Methyl-5- nitrophenyl, 2,4-dimethyl-3-nitrophenyl, 3,6-Dichlor-4-Aminophenyl, 4- Fluor-3-chlorphenyl, 4-Fluor-3,5-dimethylphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 2,4-Dichlor-5-methylphenyl, 3-Brom-6- methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 4-Hydroxy-3-carboxyphenyl, 2- Methoxy-5-methylphenyl oder 2,4,6-Triisopropylphenyl.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren
besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen.
Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni
gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten
Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgen
den Teilformeln Ia bis If ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen
und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I
angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia -Y-Z- -NR⁴-CO- bedeutet;
in Ib -Y-Z- -N=CR⁵- bedeutet;
in Ic -Y-Z- -NR⁴-CO- und
R¹ 3,4-Methylendioxyphenyl bedeuten;
in Id -Y-Z- -NR⁴-CO- und
R¹ eine durch R⁶ substituierte
in Ib -Y-Z- -N=CR⁵- bedeutet;
in Ic -Y-Z- -NR⁴-CO- und
R¹ 3,4-Methylendioxyphenyl bedeuten;
in Id -Y-Z- -NR⁴-CO- und
R¹ eine durch R⁶ substituierte
bedeuten;
in Ie -Y-Z- -NR⁴-CO-,
R¹ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁶, R⁷ oder R⁸ substituiertes Phenyl,
R² Alkyl oder (CH₂)m-cycloalkyl,
R³ COOH und
R⁴ eine
in Ie -Y-Z- -NR⁴-CO-,
R¹ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁶, R⁷ oder R⁸ substituiertes Phenyl,
R² Alkyl oder (CH₂)m-cycloalkyl,
R³ COOH und
R⁴ eine
bedeuten;
in If -Y-Z- -NR⁴-CO-,
R¹ eine durch R⁶ substituierte
in If -Y-Z- -NR⁴-CO-,
R¹ eine durch R⁶ substituierte
R² Alkyl oder (CH₂)m-cycloalkyl,
R³ COOH und
R⁴ eine
R³ COOH und
R⁴ eine
bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer
Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden
hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für
die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man
auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten
Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden,
so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort
weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem
man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
In den Verbindungen der Formel III bedeutet Q vorzugsweise Cl, Br, I oder
eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie Alkylsulfonyloxy mit 1-6
C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-
Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in
Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder
Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines
anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle,
vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der
Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin
oder Chinolin oder eines Überschusses der Amidkomponente der Formel
II bzw. des Alkylierungsderivates der Formel III kann günstig sein. Die
Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen
einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0°
und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,
Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder
Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol,
n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether,
Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol
monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol),
Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon;
Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF);
Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefel
kohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover
bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder
Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind in der Regel neu. Sie
können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So
kann z. B. 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-2-methyl-6-
oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester durch Oxidation mit Braunstein
(Mangandioxid) aus 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-2-
methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester in Gegenwart eines
inerten Lösungsmittels hergestellt werden. Dies erfolgt zweckmäßig bei
Temperaturen zwischen 0 und etwa 200°; vorzugsweise arbeitet man
zwischen 40 und 110°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich die schon oben erwähnten.
Verbindungen der Formel I können weiter bevorzugt erhalten werden,
indem man einen Rest R¹ in einen anderen Rest R¹ umwandelt. Z.B. kann
man einen substituierten aromatischen Rest mit einem weiteren aromat
ischen Rest verknüpfen, indem man mit einem geeigneten Boronsäure
derivat umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einen inerten Lösungsmittel, in
Gegenwart einer Base und eines Edelmetallkatalysators.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen
einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0°
und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Als inerte Lösungsmittel und Basen eignen sich die schon oben er
wähnten.
Als Edelmetallkatalysatoren sind besonders Palladium-(0)-Katalysatoren
bevorzugt, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0).
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Ver
bindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere
Rest(e) R¹, R² und/oder R³ in einen oder mehrere andere Reste R¹, R²
und/oder R³ umwandelt, z. B. indem man Nitrogruppen, beispielsweise
durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten
Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol, zu Aminogruppen reduziert
und/oder eine Estergruppe in eine Carboxygruppe umwandelt.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure
chlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder
substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten
Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer
Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und
+30°.
Gewünschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I eine funktionell
abgewandelte Amino- und/oder Hydroxygruppe durch Solvolyse oder
Hydrogenolyse nach üblichen Methoden in Freiheit gesetzt werden. So
kann z. B. eine Verbindung der Formel I, die eine NHCOR³- oder eine
COOR³-Gruppe enthält, in die entsprechende Verbindung der Formel I
umgewandelt werden, die statt dessen eine NH₂- oder eine HOOC-Gruppe
enthält. COOR³-Gruppen können z. B. mit NaOH oder KOH in Wasser,
Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100°
verseift werden.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure
additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui
valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel
wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung
kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche
Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B.
Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor
wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho
phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere
aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyc
lische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B.
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessig
säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Malein
säure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure,
Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon
säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon
säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfonsäuren, Lauryl
schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B.
Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen
der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium-
oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins
besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden
Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen
der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur
Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht
chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem
festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und
gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren
Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen,
enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer
physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder
Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische
oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B.
orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen
Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle,
Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat,
Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk,
Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen,
Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur
rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösun
gen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen,
Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes
oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die
erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten
verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert
sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs-
und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo
tischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder
mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen
Salze können bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von
Hypertonie und Herzinsuffizienz verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs
weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere
zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche
Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körper
gewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den
verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der
eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allge
meinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabrei
chungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit,
Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher
die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den
nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls
erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution
des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit
Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase
über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an
Kieselgel, wobei auch eine Trennung der nachfolgend beschriebenen
Isomeren erfolgt, und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel;
Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9 : 1.
Eine Lösung aus 39,2 ml 3,4-Methylendioxybenzaldehyd, 40 ml Malon
säurediethylester, 1,6 ml Piperidin und 2,8 ml Eisessig in 80 ml Toluol wird
16 Stunden gekocht. Man arbeitet wie üblich auf erhält nach Umkristalli
sation des Rückstandes aus Diisopropylether 56 g 2-(3,4-Methylendioxy
phenyl-methyl)-malonsäurediethylester, F. 56°.
22,7 g Acetamidiniumchlorid werden unter Schutzgasatmosphäre in 70 ml
DMF vorgelegt und unter Kühlung 30 Minuten mit 26,1 g Kalium-tert.-
butylat gerührt. Anschließend werden 56 g 2-(3,4-Methylendioxyphenyl
methyl)-malonsäurediethylester, gelöst in 70 ml DMF, zugetropft. Man
rührt 16 Stunden, arbeitet wie üblich auf, kristallisiert den Rückstand aus
Ethylacetat/diisopropylether, und erhält 41,2 g 4-(3,4-Methylendioxy
phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethy-l
ester, F. 135°.
38,2 g 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-6-oxo
pyrimidin-5-carbonsäureethylester und 110 g Braunstein werden in 500 ml
Toluol suspendiert und über Nacht bei 90° gerührt. Nach üblicher Aufar
beitung erhält man 11 g 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-2-
methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester, F. 186°.
Eine Lösung aus 1 g 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-2-methyl-6-
oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester ("A") in 40 ml DMF wird mit 0,87 g
Natriumcarbonat gerührt. Anschließend tropft man eine 50%ige Lösung
aus 2-Methoxybenzylchlorid in Dichlormethan zu. Man rührt über Nacht
und erhält nach üblicher Aufarbeitung 0,71 g des N-Alkylierungsproduktes
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2-methyl--6-
oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester, F. 144°
und 0,35 g des O-Alkylierungsproduktes 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2- methyl-6-(2-methoxy-benzyloxy)-pyrimidin-5-carbonsäureethylester, Öl, Rf 0,61 (Toluol/Ethylacetat 4 : 1).
und 0,35 g des O-Alkylierungsproduktes 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2- methyl-6-(2-methoxy-benzyloxy)-pyrimidin-5-carbonsäureethylester, Öl, Rf 0,61 (Toluol/Ethylacetat 4 : 1).
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 3-Methoxybenzylchlorid
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester und
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-6-(3-methoxy-benzyloxy)- pyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester und
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-6-(3-methoxy-benzyloxy)- pyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 4-Methoxybenzylchlorid
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester und
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-6-(4-methoxy-benzyloxy)- pyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester und
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-6-(4-methoxy-benzyloxy)- pyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 3,4-Methylendioxybenzylchlorid
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendi oxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester und
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-6-(3,4-methylendioxy benzyloxy)-pyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendi oxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester und
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-6-(3,4-methylendioxy benzyloxy)-pyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 3-Carboxybenzylchlorid
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester und
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-6-(3-carboxy-benzyloxy)- pyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester und
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-6-(3-carboxy-benzyloxy)- pyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 4-Carboxybenzylchlorid
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester und
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-6-(4-carboxy-benzyloxy)- pyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester und
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-6-(4-carboxy-benzyloxy)- pyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 2,5-Dimethoxybenzylchlorid
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)- 2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester und
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-6-(2,5-dimethoxy-benzyl oxy)-pyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)- 2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester und
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-6-(2,5-dimethoxy-benzyl oxy)-pyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl-methylchlorid
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol- 5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester und
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-6-(2,1,3-benzothiadiazol-5- yl-methyloxy)-pyrimidin-5-carbonsäureethylester.
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol- 5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester und
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-6-(2,1,3-benzothiadiazol-5- yl-methyloxy)-pyrimidin-5-carbonsäureethylester.
Analog Beispiel 1 erhält man, ausgehend von 4-Methoxybenzaldehyd und
den anderen dort aufgeführten Reagenzien, die nachstehenden Ver
bindungen
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2-methyl-6-
oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
sowie die entsprechenden O-alkylierten Verbindungen.
Analog Beispiel 1 erhält man, ausgehend von 2-Ethoxycarbonyl-4-
methoxy-benzofuran-7-aldehyd (herstellbar nach L. Rene et al. Bull. Soc.
Chim. Fr. 1975, 2763) und den anderen dort aufgeführten Reagenzien, die
nachstehenden Verbindungen
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2-
methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1- (3,4-methylendioxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethyl- ester,
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- carboxybenzyl)-2-methyl -6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1- (2,5-dimethoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethyleste-r,
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1- (2,1,3 -benzothiadiazol-5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbon säureethylester,
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1- (3,4-methylendioxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethyl- ester,
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- carboxybenzyl)-2-methyl -6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1- (2,5-dimethoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethyleste-r,
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1- (2,1,3 -benzothiadiazol-5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbon säureethylester,
sowie die entsprechenden O-alkylierten Verbindungen.
Analog Beispiel 1, 2 und 3 erhält man, bei Verwendung von Cyclopropyl
carbamidin-hydrochlorid anstelle von Acetamidiniumchlorid und den
anderen dort aufgeführten Reagenzien, die nachstehenden Verbindungen
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2-
cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- cycloprprpyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendi oxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)- 2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol- 5-yl-methyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2-cyclo propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2-cyclo propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2-cyclo propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2-cyclo propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2-cyclo propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-2-cyclo propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,-
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,-
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,-
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1- (3,4-methylendioxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure- ethylester,
4 -(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- carboxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,-
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- carboxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,-
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1- (2,5-dimethoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethy-l ester,
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1- (2,1,3-benzothiadiazol-5-yl-methyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5- carbonsäureethylester,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- cycloprprpyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendi oxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)- 2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol- 5-yl-methyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2-cyclo propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2-cyclo propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2-cyclo propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2-cyclo propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2-cyclo propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-2-cyclo propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,-
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,-
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,-
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1- (3,4-methylendioxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure- ethylester,
4 -(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- carboxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,-
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- carboxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,-
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1- (2,5-dimethoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethy-l ester,
4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1- (2,1,3-benzothiadiazol-5-yl-methyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5- carbonsäureethylester,
sowie die entsprechenden O-alkylierten Verbindungen.
Analog Beispiel 1 erhält man, ausgehend von 2-Brom-4-methoxybenz
aldehyd (herstellbar nach J. Med. Chem. 1988, 31, 72) und den anderen
dort aufgeführten Reagenzien, die nachstehenden Verbindungen
4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2-
methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester, Öl, Rf 0,45
(Petrolether/Ethylacetat 1 : 1),
4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrlmidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendi oxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)- 2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol- 5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrlmidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendi oxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)- 2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol- 5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
sowie die entsprechenden O-alkylierten Verbindungen.
Eine Lösung von 0,2 g 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-
methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester in 2 ml
Toluol wird mit 47 mg Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) und 0,6 ml
2M wäßriger Natriumcarbonatlösung versetzt. Man gibt 98 mg Benzol
boronsäure, gelöst in 0,6 ml Ethanol, dazu und erhitzt 20 Stunden unter
Rückfluß. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0,18 g 4-(2-Phenyl-4-
methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxo
pyrimidin-5-carbonsäureethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von Benzolboronsäure
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2-
methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2-
methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-
2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxy benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxy benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2-
methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2-
methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-2-
methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxy benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxy benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl--
methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothia diazol-5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester.-
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothia diazol-5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester.-
Analog erhält man durch Umsetzung von 3-Carboxybenzolboronsäure
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2-
methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2-
methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2-
methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-
2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4- methylendioxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester-,
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4- methylendioxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester-,
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2-
methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3- carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3- carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2-
methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4- carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäurnethylester,
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4- carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäurnethylester,
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-2-
methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5- dimethoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5- dimethoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester,
mit 4-(2-Brom-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl--
methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3- benzothiadiazol-5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureet-hyl ester.
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3- benzothiadiazol-5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureet-hyl ester.
Eine Lösung aus 0,7 g 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-
methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester, 20 ml
Methanol und 10 ml 5N Kalilauge wird 2 Stunden bei 60° gerührt. Man
gießt auf Eis, trennt den ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert
aus Ethylacetat um. Man erhält 0,2 g 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-
dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
Kaliumsalz, F. < 300°.
Analog erhält erhält man durch Hydrolyse der nachstehenden Carbon
säureester die entsprechenden Carbonsäuren:
Aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2-
methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2-
methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure, F. 208°
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure, F. 208°
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendi
oxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendi oxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendi oxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2-
methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure, F. 209°
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure, F. 209°
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2-
methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure, F. 223°
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure, F. 223°
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-2-
methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)- 2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)- 2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-
yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol- 5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol- 5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2-methyl-6-
oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäure, Natriumsalz, F. 249°
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäure, Natriumsalz, F. 249°
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2-methyl-6-
oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2-methyl-6-
oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-2-
methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxo
pyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxo
pyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2-methyl-6- oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-2-methyl-6-
oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl-
methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2-
methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure, F. 163°
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure, F. 163°
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3-
methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4-
methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-
methylendioxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester-
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3,4- methylendioxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3,4- methylendioxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3-
carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4-
carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-
dimethoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2,5- dimethoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2,5- dimethoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-
benzothiadiazol-5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureet-hyl
ester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3- benzothiadiazol-5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3- benzothiadiazol-5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2-
cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure, F. 160°
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure, F. 160°
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2-
cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2-
cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxy
benzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxy benzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxy benzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2-
cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2-
cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-2-
cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)- 2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)- 2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-
yl-methyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol- 5-yl-methyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5 -carbonsäure,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol- 5-yl-methyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5 -carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-
6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-
6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2-cyclo propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2-cyclo propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-
6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2-cyclo propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2-cyclo propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-2-
cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-2- cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2-cyclopropyl-6--
oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2-cyclo propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2-cyclo propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2-cyclopropyl-6--
oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2-cyclo propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2-cyclo propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2, 5-dimethoxybenzyl)-2-cyclo
propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-2-cyclo propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-2-cyclo propyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl-
methyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2-
methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3-
methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4-
methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-
methylendioxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethyl-
ester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3,4- methylendioxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3,4- methylendioxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3-
carboxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- carboxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(3- carboxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4-
carboxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- carboxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(4- carboxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-
dimethoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethyleste-r
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2,5- dimethoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2,5- dimethoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Ethoxycarbonyl-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-
benzothiadiazol-5-yl-methyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsä-ure
ethylester
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3- benzothiadiazol-5-yl-methyl) -2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3- benzothiadiazol-5-yl-methyl) -2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2-
methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2-
methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2-
methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxy
benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxy benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-methylendioxy benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2-
methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2-
methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-carboxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-2-
methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxy benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimethoxy benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5--
yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothia diazol-5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-benzothia diazol-5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
aus 4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-
methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-
methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-
methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4-
methylendioxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester-
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4- methylendioxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3,4- methylendioxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-
carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3- carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3- carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4-
carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4- carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(4- carboxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5-dimeth
oxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5- dimethoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,5- dimethoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure,
aus 4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3-
benzothiadiazol-5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureet-hyl
ester
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3- benzothiadiazol-5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure.
4-(2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2,1,3- benzothiadiazol-5-yl-methyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure.
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 3-Methoxy-4-nitro-benzylchlorid
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxy-4-nitro benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester und
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-6-(3-methoxy-4-nitro benzyloxy)-pyrimidin-5-carbonsäureethylester.
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxy-4-nitro benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester und
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-6-(3-methoxy-4-nitro benzyloxy)-pyrimidin-5-carbonsäureethylester.
Analog Beispiel 7 erhält durch Hydrolyse
von 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxy-4-nitro
benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxy-4-nitro benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure.
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxy-4-nitro benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure.
Eine Lösung von 1 g 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-
methoxy-4-nitro-benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure in 25 ml
Methanol wird bei Normaldruck und 20° bis zum Stillstand an 1 g Raney-
Nickel hydriert. Man filtriert, entfernt das Lösungsmittel und erhält 4-(3,4-
Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(3-methoxy-4-amino-benzyl)-2-
methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium
hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz
säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt,
unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In
jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit
100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt
erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g
NaH₂PO₄ · 2 H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄ · 12 H₂O und 0,1 g Benzalkonium
chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein,
füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in
Form von Augentropfen verwendet werden.
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline
unter aseptischen Bedingungen.
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar
toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher
Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff
enthält.
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher
Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant
und Farbstoff überzogen werden.
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine
kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem
Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun
gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg
Wirkstoff.
Claims (10)
1. Verbindungen der Formel I
worin
-Y-Z- -NR⁴-CO oder -N=CR⁵-,
R¹ Ar,
R² H, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch OR³ oder Hal substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, OR³ oder Hal substituiertes (CH₂)mPh oder (CH₂)m-cycloalkyl,
R³, R3′ jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl,
R⁴ CH₂Ar,
R⁵ OCH₂Ar,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁶, R⁷ oder R⁸ substituiertes Phenyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R⁶ substituierte oder
eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R⁶ substituierte E CH₂ oder O,
D Carbonyl oder (CH₂)n,
E und D zusammen auch CH=CR⁹,
R⁶, R⁶′ jeweils unabhängig voneinander R³, OR³ oder Hal,
R⁷ R³, OR³, Hal, NO₂, NH₂, NHR³, NR³R3′, NHCOR³, COOR³, O(CH₂)nR³ oder O(CH₂)nOR³,
R⁸ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, OR³, Hal, NO₂, NH₂, NHR⁶, NR⁶R6′, NHCOR³ oder COOR³ substituiertes Ph,
R⁹ H, OH, CH₂OH oder COOR³,
Hal F, Cl, Br oder I,
Ph Phenyl,
m 0 oder 1,
n 1 oder 2 bedeuten,
sowie ihre Salze.
-Y-Z- -NR⁴-CO oder -N=CR⁵-,
R¹ Ar,
R² H, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch OR³ oder Hal substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, OR³ oder Hal substituiertes (CH₂)mPh oder (CH₂)m-cycloalkyl,
R³, R3′ jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl,
R⁴ CH₂Ar,
R⁵ OCH₂Ar,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁶, R⁷ oder R⁸ substituiertes Phenyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R⁶ substituierte oder
eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R⁶ substituierte E CH₂ oder O,
D Carbonyl oder (CH₂)n,
E und D zusammen auch CH=CR⁹,
R⁶, R⁶′ jeweils unabhängig voneinander R³, OR³ oder Hal,
R⁷ R³, OR³, Hal, NO₂, NH₂, NHR³, NR³R3′, NHCOR³, COOR³, O(CH₂)nR³ oder O(CH₂)nOR³,
R⁸ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, OR³, Hal, NO₂, NH₂, NHR⁶, NR⁶R6′, NHCOR³ oder COOR³ substituiertes Ph,
R⁹ H, OH, CH₂OH oder COOR³,
Hal F, Cl, Br oder I,
Ph Phenyl,
m 0 oder 1,
n 1 oder 2 bedeuten,
sowie ihre Salze.
2.
- a) 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure;
- b) 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)- 2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure;
- c) 4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure;
- d) 4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxy benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure;
- e) 4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(5- benzothiadiazolyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure;
- f) 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(5-benzothiadiazolyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach
Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
worin R³ Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
eine Verbindung der Formel II worin
R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
R³ Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel IIIAr-CH₂-Q IIIworin
Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
Q Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R¹, R² und/oder R³ in einen oder mehrere Rest(e) R¹, R² und/oder R³ umwandelt,
indem man beispielsweise
(a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
worin R³ Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
eine Verbindung der Formel II worin
R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
R³ Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel IIIAr-CH₂-Q IIIworin
Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
Q Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R¹, R² und/oder R³ in einen oder mehrere Rest(e) R¹, R² und/oder R³ umwandelt,
indem man beispielsweise
- i) einen aromatischen Rest mit einem Boronsäurederivat umsetzt,
- ii) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
- iii) eine Nitrogruppe reduziert,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze
umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach
Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen
Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halb
flüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform
bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt
an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1
und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch
unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Hypertonie, Herzinsuf
fizienz, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, koronarer Herzerkrankung,
renaler, cerebraler und myocardialer Ischämie, subarachnoidaler
Hämorrhagie, Entzündungen, Asthma und endotoxischem Schock.
7. Arzneimittel der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch
unbedenklichen Salze als Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1
und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung
eines Arzneimittels.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1
und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der
Bekämpfung von Hypertonie, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz,
Hirninfarkt, koronarer Herzerkrankung, renaler, cerebraler und
myocardialer Ischämie, subarachnoidaler Hämorrhagie,
Entzündungen, Asthma und endotoxischem Schock.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996112101 DE19612101A1 (de) | 1996-03-27 | 1996-03-27 | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996112101 DE19612101A1 (de) | 1996-03-27 | 1996-03-27 | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19612101A1 true DE19612101A1 (de) | 1997-10-02 |
Family
ID=7789578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1996112101 Withdrawn DE19612101A1 (de) | 1996-03-27 | 1996-03-27 | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19612101A1 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003039539A3 (de) * | 2001-11-09 | 2003-11-06 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von endothelin-rezeptor-antagonisten zur behandlung von tumorerkrankungen |
| US7446222B2 (en) | 2002-11-01 | 2008-11-04 | Glaxo Group Limited | Phenyl compounds |
| US10183949B2 (en) | 2014-08-29 | 2019-01-22 | The University Of Tokyo | Pyrimidinone derivative having autotaxin-inhibitory activity |
-
1996
- 1996-03-27 DE DE1996112101 patent/DE19612101A1/de not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003039539A3 (de) * | 2001-11-09 | 2003-11-06 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von endothelin-rezeptor-antagonisten zur behandlung von tumorerkrankungen |
| US7446222B2 (en) | 2002-11-01 | 2008-11-04 | Glaxo Group Limited | Phenyl compounds |
| US10183949B2 (en) | 2014-08-29 | 2019-01-22 | The University Of Tokyo | Pyrimidinone derivative having autotaxin-inhibitory activity |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |