DE2349900A1

DE2349900A1 - Neue 4-aether von 3-amino-5-sulfamoylbenzoesaeuren

Info

Publication number: DE2349900A1
Application number: DE19732349900
Authority: DE
Inventors: Lincoln Harvey Dr Werner
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1972-10-13
Filing date: 1973-10-04
Publication date: 1974-04-18
Also published as: CS178159B2; CS178198B2; ATA871473A; IE38268L; IL43284A0; SU523635A3; DD108526A5; JPS4993336A; LU68606A1; CH579032A5; AR206319A1; USB386828I5; AT327172B; AR206507A1; CH579034A5; FR2202699A1; US3992440A; FR2202699B1; HU169179B; CS178200B2

Description

ClBA-GEIGY AG, CH-4002 Basel

A—

Case 4-8461/SU 594/1+2 Deutschland

Neue' 4~Aether von 3-Amino-5~sulfamoyl-benzoesä*uren,

Die Erfindung betrifft neue 4-Phenyläther von S-Amino-S-sulfamoyl-benzosäuren der allgemeinen Formel I ^Rl

COOH

R,

H₂N - Ph - X

(D,

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70.01.334

23493

worin R, für einen aliphatischen Rest, einen araliphatischen Rest oder einen durch eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters substituierten aliphatischen Rest steht, R^ Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest bedeutet, R~ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Ph für einen Phenylenrest steht, und R, Wasserstoff, Niederalkyl oder Ph-NH₂ bedeutet, sowie Niederalkylester und Salze dieser Verbindungen.

Ein aliphatischer Rest R, oder R„ ist z.B. Niederalkyl, wie Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl, n-, i- oder sek. Butyl, η- oder i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl; Niederalkenyl, 2.B. Allyl, Methallyl oder 2-Butenyl; Niederalkinyl, z.B. Propargyl; mono- oder bicyclisches Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl-niederalkyl oder Cycloalkenyl -niederalkyl mit vorzugsweise 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, 1 bis 4 Kettenkohlenstoffatonien und gegebenenfalls z.B. bis zu 4 Niederalkylgruppen, z.B. Cyclopropyl, 2,3-Dimethyl-cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, 2- oder 3-Methylcyclopentyl, 2,5- oder 3,4-Dimethyl-cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-cyclohexyl, 2,3-, 2,4- oder 3,5-Dimethylcyclohexyl, 2,4,6-Trimethyl-cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, 2- oder 7-Norbornanyl, 1- oder, 2-Decahydro-naphth3^rl·; 1- oder 2-Cyclopentenyl, 2,4-C3^clopentadienyl, 2- oder 3-Methyl-2-cyclopentenyl, 4,5~Dimethyl-2-cyclopentenyl, 1-, 2- oder 3-

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Cyclohexenyl, 2,5-Cyclohexadienyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-1-cyclohexenyl oder 2-, 3- oder 4-Methyl-2-cyclohexenyl, 2,4- oder 3,5-Dlmethyl-l-cyciohexenyl oder 2,4- oder 3,5-DImethyl-2-cyclohexenyl, 2,4,6-Trlmethyl-2, 5-cyclohexadIenyl, 1-, 2- oder 3-Cycloheptenyl, 2,6~CycloheptadIehyl, 2-Cyclooctenyl oder 2-Norbox-n-5-enyl; aber auch die enttspreclienderi Cycloalkyl- nlederalkyl- oder Cycloalkenyl-nieder alkylgruppen, in welchen die Kette insbesondere Methyl, aber auch Aethyl, η- oder i-Propyl, η-, i- oder sek. Butyl ist und die Kette an irgendeiner, zur Substitution geeigneten Stelle „einen oben genannten Cycloalkyl-.oder Cycloälkenylrest aufweist.

Der Ausdruck "nieder" definiert in den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen, solche mit höchstens 7, vorzugsweise 4 Kohlenstoffatomen.

Die genannten aliphatischen Reste, insbesondere die NIederalky!gruppen R, können z.B. durch freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy-, Mercapto- oder Carboxygruppen substituiert und/oder durch Heteroatome, z.B. durch ein Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatom unterbrochen sein. Solche Reste sind z.B. Halogen-niederalkyl, wie 2-(Chlor, Brom oder Jod)-äthyl, 3,3-Difluor-propyl oder 3,3-Dichlor-propyl, 3,3,3-Trichlor-propyl, 3- oder 4-Chlorbutyl, 4,4- oder 3,4-Dichlorbutyl oder 4,4_>4-TrIfluorbutyl; unsubstltulertes oder halogeniertes Niederalkoxy-niederalkyl oder Nlederalkylthlo-niederalkyl,

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z.B. 2-Aethoxy-ä'thyl·, 3-Methoxy-propyl, 2-Aethylthio-a'thyl, 2- (2,2¹DiChIOrHtIiOXy )-äthyl, 2~(2~Chloräthoxy)-äthyl, 2-(2,2,2-Trifluoräthylthio)~äthyl oder 2-(2,2-Dichlorathylthio)-Mthyl; Carbamoyl-niederalkyl oder N,N-Di«-niederalkyl-carbamoyl-niederalkyl, z.B. Carbamoyl-methyl, N,N~Pimethyl·- carbamoyl-methyl, 2-Carbamoyl-ä'thyl oder 2-N,N-Di'Mthyl-car*' bamoyl-ätliyl; sek. oder tert,Amino-niederalkyl, z.B. Mo'no- oder Di-niederaIkylamino-niederalkyl, Niederalkylenaminoniederalkyl, Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylen'-amino-niederalkyl oder N-Niederalkyl-monoaza-niederalkylenamino-iiiederalkyl, z.B. 2-Aethylamino-ätiiyl_i 2-Dimethylamiiioäthyl, 3-DiMthylamino-propyl, 2-Pyrrolidino-ä'thyl, 2-Piperidino-Mthyl, 2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl oder 2-Horpholinoäthyl; 0xa-c3^Tcloalkyl_J oder Oxa-cycloalkeiiyl, Oxa-cycloalkyl-niederalkyl oder Oxa-cycloalkenyl-niederalkyl mit 5 bis bis 7 Ringgliedern, z.B. 3-Tetrahydrofuryl, TetrahydrofuryI-

Λ.

2-methyl, (2-Methyl-tetrahydrofuryl-2)-methyl, 2,3-Dihydropyranyl-2-methyl oder Tetrahydropyranyl-2-methyl.

Ein araliphatischer Rest- R-, oder ein Rest R, , der einen durch eine heterocyclische.Gruppe aromatischen Charakters substituierten aliphatischen Rest bedeutet, ist vorzugsweise H-Ph-Niederalkyl oder H-Ph-Niederalkenyl, bzw, Hc-Niederalkyl oder' Hc-Niederalkenyl, in welchen, die Alkyl- oder Alkenylgruppen vorzugsweise bis zu 4~Kohlensto£fatome enthalten. Das Symbol

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Ph bedeutet einen Phenylenrest, der gegebenenfalls durch einen oder mehr als einen, vorzugsweise einen oder zwei Substituenten substituiert ist. Solche Substituenten sind z.B. Niederalkyl, z.B. die oben genannten Niederalkylgruppen, freies oder funktionell abgewandeltes Hydroxy oder Mercapto, wie Niederalkoxy, Niederalkj'lendioxy, Niederalkylthio, oder . Halogen, z.B. Methoxy, Aethoxy, n- oder i-Propoxy oder -Butoxy; Methylendioxy, 1,1- oder 1,2-Aethylendioxy; Methylthio oder Aethylthio; Fluor, Chlor oder Brom; (Hydroxy- oder Halogen)-niederalkyl oder (Hydroxy- oder Halogen)-niederalkoxy, z.B. 2-Hydroxy-äthyl, Trifluormethyl oder 2-Hydroxy-äthoxy; Nitro, Amino, insbesondere Di-niederalkylamino, z.B. Dimethylamino oder Diäthylamino; oder freies oder funktionell abgewandeltes Carboxy oder Sulfo, z.B. niederes Carbalkoxy, Carbamoyl, Cyan oder Sulfamoyl. Das Symbol Hc steht für gegebenenfalls durch einen oder mehr als einen, vorzugsweise durch einen oder zwei Niederalkylgruppen substituiertes Pyridyl, Furyl oder Thienyl.

Bevorzugte araliphatisch^ Re^te R, und du-rch heterocyclische Gruppen aromatischen Charakters substituierte aliphatische Reste R, sind diejenigen der Formeln H-Ph¹-C H- und Hc'-C H2 -. Bevorzugte aromatische Reste R^ und H^N-Phsind diejenigen der Formel H^N-Ph'-. In diesen Formeln bedeutet Ph¹ unsubstituiertes 1,2-Phenyleii, vorzugsweise 1,3-Phenylen,

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oder insbesondere 1,4-Phenylen.. Diese Phenylenreste können durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein. Das Symbol Hc^r steht für gegebenenfalls durch eine oder zwei Niederalkylgruppen substituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Furyl oder 2- oder 3-Thi'enyl. Der Index η bedeutet eine 'Zahl von 1 bis 4. .

Jedes der Symbole B^, R<, und R, bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, aber auch Niederalkyl, -ζ,Β. einen oben genannten Niederalkylrest, insbesondere Methyl. Ein weiterer bevorzugter Rest R2 ist auch ein Niederalkenyl- oder Niederalkinylrest, z.B. ein oben genannter Rest von diesem Typus, insbesondere 2-Butenyl. Ein Rest der Formel Ph'-NiU, worin Ph die oben angegebene Bedeutung hat, ist auch ein bevorzugter Rest R,.

Bevorzugte Ester von Säuren der allgemeinen Formel I sind ihre Methyl-, Aethyl-, n- oder i-Propyl- oder -Butylester.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere diuretische, natriuretische und chloriuretische Effekte, mit schnellem Wirkungseintritt und hohen Urin-, aber niederen Kaliümausscheidungswerten. Diese pharmakologischen Effekte

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können in Tierversuchen, z.B. an Säugetieren, wie Ratten oder Hunden, als Testobjekten nachgewiesen werden. In diesen Versuchen werden die Verbindungen der Erfindung z.B. durch Gelatine-Kapseln an Hunde, oder in der Form von w'ässerigen. Lösungen oder Stärke-Suspensionen durch eine Magen sonde an Ratten verabreicht. Die verwendete orale Dosis liegt in einem Bereich von ungefähr zwischen 0,01 und 50 mg/kg/Tag_a vorzugsweise ungefähr O₃I und 10 mg/kg/Tag, insbesondere ungefähr 0,5 und 5 mg/kg/Tag. Gleichzeitig können, die Versuchstiere enteral ©der parenteral verschiedene Salzladungen erhalten, Man kann z,B, verschiedene Mengen einer 0,9%igen KatriumchloridltSsung, z.B. 100 ml an einen mittelgrossen Hund (Spürhund), subkutan verabreichen. Der Urin wird dann, z*B. in Intervallen von 2 Stunden₃ mit oder ohne Katheter, gesammelt und sein Volumen, Natrium-, Kalium- und Chloridgehalt bestimmt. Die erhaltenen Τ,-ierte werden mit denjenigen der gleichen unbehandelten oder lediglich mit einer Natriumchloridlösung behandelten Tiere verglichen. Aussei* ihrer Verwendung als Mittel gegen Oedeme, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen oder Präparaten, z.B. von solchen zur Behandlung der Hypertonie, eingesetzt werden.

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Im Hinblick.auf ihre pharmakologische Wirksamkeit bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin R, Niederalkyl, Niederalkenyl, .Niederalkinyl, (monoeyclisches, 3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Oxacycloalkyl, 2- oder 7-Norbornanyl oder 2-Norborn-5-enyl)-C H₉ , H-Ph^r-C H₉ , H-Ph^r-CH = CH - CH₀ oder

111 ^-III Xi. JLLL' Ji*

Hc'- C H₉ bedeutet, worin Ph^r für gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiertes 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen steht, Hc' gegebenenfalls durch eine oder zwei Niederalkylgruppen substituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Furyl oder 2- oder 3-Thienyl bedeutet, m für eine Zahl von 0 bis 4 steht, und η einen Index von 1 bis 4 bedeutet, R₉ für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl steht, R-Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, P.h den oben definierten Ph¹-Rest bedeutet, und R, für Wasserstoff, Niederalkyl oder Ph¹-NH₉ steht, worin Ph^r die oben angegebene Bedeutung hat, ihre Niederalkylester oder die therapeutisch verwendbaren Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze oder S'äureadditionssalze.

Bevorzugte und für die oben genannte Verwendung besonders geeignete Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel II

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R - HN , _Λ 'COOIi

(II)

worin R Alkyl oder Alkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, (3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, Tetrahydrofuryl, 2- oder 7-Norbornanyl, 2-Norborn-5-enyl, Phenyl, Tolyl, Anisyl, Halogenphenyl, Furyl oder Thienyl)-methyl oder -äthyl, oder Cinnamyl bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, und R^f Wasserstoff oder Aminophenyl bedeutet, und ihre therapeutisch verwendbaren Ammonium-, Alkalimetall- oder Säureadditionssalze. -

Besonders wirksam sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R Alkyl oder 2-Alkenyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl-tnethyl, 2-Tetrahydrofuryl-methyl, 2-Norborn-5-en3⁷l-methyl, Benzyl,. Furfuryl oder Cinnamyl bedeutet, X für Sauerstoff oder vorzugsweise Schwefel steht, und R' Wasserstoff bedeutet, und ihre therapeutisch verwendbaren Ammonium-, Alkalimetall- oder Säureadditionssalze.

Besonders hervorzuheben sind die 4-(4-Amino-phenylmercapto)-3-(η- oder i-butyl oder cyclopropy!methyl)--amino-5-sulfamoyl-benzoes'äuren, welche, an Ratten oder Hunden, bei

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- ίο -

einer oralen Verabreichung in einer Dosis von 0,3 mg/kg/Tag, hervorragende diuretische, natri- und- chloriuretische Wirkungen zeigen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Methoden, z.B. dadurch hergestellt werden, dass man

a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel III

COOH

(III)

worin Y, einen (Acylamino, Nitro oder Arylazo)-Ph-Rest bedeutet, und Y2 für R, oder Y, steht, oder in einem Niederalkylester oder einem Salz davon, Y, und. Y^ durch Hydrolyse bzw. Reduktion in die entsprechende Aminophenylgruppe überführt oder

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- Ii -,

b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

I- Ph -

worin Z eine Carbamoyl- oder Carbazpylgruppe bedeutet^ oder in einem Salz davon, die Gruppe E durch Hydrolyse oder Alkoholyse i^i die Carboxy-, in eine Carbalkoxy- oder als Salz vorliegende Carboxygruppe überführt oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

Hai

COOH

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worin Hal ein Halogenatom bedeutet, oder einen Niederalkylester oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H₂N.:- Ph - XH oder einem Alkalimetallsalz davon, umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt.

In den Ausgangsstoffen der Formel III, welche die (Acylamino, Nitro oder Arylazo)-Ph-Gruppe Y., und gegebenenfalls auch Yn enthalten, ist die Acylaminogrüppe vorzugsweise von einer Niederalkansäure oder von einem Kohlensäureniederalky!ester abgeleitet. Die Arylazogruppe ist vorzugsweise diejenige der Formel H - Ph - N « N-. Die genannten Acylaminopheny!-Verbindungen, vorzugsweise (Niederalkanoylamino oder Niederalkoxy-cärbönylamino)-FIi-Verbindungen, z.B, die (Acetyl-, Propionyl- oder Aethoxy-carbonylamino)-Ph-Ausgangsstoffe können in die Verbindungen der Erfindung durch Hydrolyse, z.B. mit wässerigen Basen, wie wässerigen Alkalimetall -hydroKyden oder -carbonaten oder quaternären Ammoniumhydroxyden, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat oder .Trimethyl* benzyl-ammoniumhydroxyd, umgewandelt werden. Stehen Y- und Y^ für die genannten (Nitro oder Arylazo)-Ph-Gruppen, so werden diese durch übliche Reduktionsmethoden, z.B. unter Verwendung von katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart von Platin-, Palladium?· oder Nickel-Katalysatoren, z.B. Raney-Nickel, oder mit einem chemischen Re-

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duktionsEiittel (nascierendem Wasserstoff), wie mit reduzierenden unedlen Metallen, z.B. Zink oder Eisen, in Gegenwart von Säuren, z.B. Mineralsäuren, wie Salz- oder Schwefelsäure, oder mit reduzierenden Salzen von Elementen der 4. bis 6. Gruppe des Periodischen Systems,, wie Zinn-(II)- oder Chrom-(III)-halogenide, Ammonium-polysulfide oder Alkalimetallhydrosulfite, in die Aminophenylgruppe übergeführt.

Die Carbamoyl- oder Carbazoy!gruppe Z in den

Ausgangsstoffen der Formel IV ist vorzugsweise unsubstituiert. Sie kann aber durch Niederalkyl, Aralkyl oder Aryl, z.B. durch einen Rest R-, , Ph-NH^ oder Y^, auch substituiert sein. Die entsprechenden Amide oder Hydrazide, z.B. Mono- oder Dimethy!amide, Diäthylamide, Isop.ropylamide, Benzylamide oder Acetylaminophenyl-amide, oder die.entsprechenden Hydrazide können in an sich bekannter Weise zu den Verbindungen der Formel I, ihren Niederalkylestern oder Salzen hydrolysiert .oder alkoholysiert werden. Man verwendet vorzugsweise wässerige oder entsprechende alkoholische Basen, z.B. die oben genannten Basen, oder Alkalimetallalkoholate in Niederalkanolen, z.B. Natriumäthylat in Aethanol.

Die Phenole und Thiophenole H^N-Ph-XH des Verfahrens c) können vorzugsweise in Form ihrer Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze verwendet werden. Das Halogen-

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atom Hal steht in den Ausgangsstoffen der Formel V Vorzugs-, ., weise für Fluor, aher auch für Chlor, Brom oder Jod. ·

Die erfindungsgem'äss erhältlichen Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden.. So lassen sich z.B. Verbindungen, in welchen R^' und/oder R„ für. Wasserstoff steht, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, worin der organische Rest mit einem der Gruppen R« und R~ entsprechenden organischen Rest , R^ bzw. Ro übereinstimmt, und z.B. einer Halogenwasserstoffsäure oder einer organischen Sulfonsäure umsetzen und dadurch in die entsprechenden Mono- oder bis-Niederalkyl-Verbindungen überführen. Erhältliche ungesättigte Verbindungen, z.B. Niederalkenyl-, Niederalkinyl- oder Furfuryl-Verbindungen können gemäss den oben beschriebenen Methoden zu den entsprechenden gesättigten, z.B. Niederalkyl- oder Tetrahydro-furfuryl-Verbindungen hydriert werden. Erhältliche Niederalkylester können auch z.B. durch Umsetzung mit den oben genannten alkalischen Hydrolysierungs- oder Alkoholysierungsmitteln, hydrolysiert oder urnestert werden.

Die Verbindungen der Erfindung können je nach Reaktionsbedingungen, unter welchen das Verfahren ausgeführt wird, in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden; diese Salze werden ebenfalls vom Umfang der vorliegenden Erfinduiig umfasst. Es sind dies insbesondere pharmazeutisch

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verwendbare, nicht-toxische Salze, wie diejenigen von freien Säuren mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, oder Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, z»B. solchen der Formel R^-KH-R«; geeignete Amine sind z.B. Mono-, Di- oder Triniederalkylaniine, Mono-, Di- oder Tricycloalky!amine, Mono-, Di- oder Tricycloalkyl-niederalkylamine, Mono-, Dioder Triaralkylamine, gemischte Amine oder terti'äre Stickstoffbasen aromatischen Charakters, wie Pyridin, Collidin oder Lutidin. Erhaltene Verbindungen mit basischen Gruppen können auch Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch .verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, wie Salze mit anorganischen Säuren, z.B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder mit organischen, wie aliphatischen oder aromatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Embon-, Nikotin-, Methansulf on-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfon-, Halogeribenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder SuIf anilsäure, sowie Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin oder Ascorbinsäure.

409816/1160.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Ver- - bindüngen und Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstellen.

Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, wonach ein auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet wird und die verbleibenden Verfahrensschritte durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird, oder wonach ein Ausgangsmaterial unter den Reaktiorisbedingungen gebildet, z.B. Amide'der Formel IV aus Nitrilen^ oder worin ein'Ausgangsstoff in Form eines Derivates, wie z.B. eines Salzes davon, verwendet wird.

Im Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorteilhafterweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den im vorstehenden als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen.

Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise, vorzugsweise gem'äss den in den Beispielen beschriebenen Methoden hergestellt werden. So können z.B. .Ausgangsstoffe der Formel III durch Kondensation von reaktionsfähigen Estern der Alkohole R, - OH, z.B. ihrer Ester mit Halogenwasserstoff-

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säuren oder' organischen Sulfonsäuren, oder von entsprechenden Aldehyden, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V!

COOH

(VI) ,

(welche gemäss den in J. Med. Chem. ,' 1971, Bd. 14, No. 5, Seite 432 beschriebenen Methoden erhältlich sind) und Reduktion der erhaltenen Schiff^r sehen Base geniäss den oben beschriebenen Methoden, oder mit komplexen Leichtmetallhydriden, z.B. Alkalimetall-borhydriden, wie Natriumborhydrid, hergestellt "werden. Ausgangsstoffe der Formeln III und IV können auch durch Umsetzung entsprechender Phenole oder Thiophenole der Formeln Y₁ - X - H oder H₉N - Ph - X - H, vorzugsweise ihrer Alkalimetallsalze, z.B. Natrium oder Kaliumsalze, mit Verbindungen der Formel VII

(VII) ,

Hai

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worin Z eine freie oder eine entsprechend veresterte oder amidierte Carboxygruppe oder Cyano bedeutet, und Y für ent- „ weder Yn oder R, steht, und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten werden. Diese Reakr tion wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen oder erhöhtem Druck durchgeführt. Typische Vertreter der genannten halogenierten Säuren oder ihrer Hiederalkylester sind in J. Med. Chem., 1970, Bd. 13, No. 6, Seite 1071 beschrieben. In diesem Artikel sind auch verschiedene, zur Herstellung der oben genannten Zwischenprodukte geeignete Methoden publiziert. Die entsprechenden Amid- oder Hydrazid-Ausgangsstoffe können ausgehend von den genannten Estern durch AmmonoIyse oder Hydrazinolyse hergestellt vjerden. Verwendet man Verbindungen, worin Z niederes Carboxy bedeutet, so kann die Kondensation mit einer Verbindung der Formel H^N - Ph - X - H und die Ammonol3⁷se oder Hydrazinolyse gleichzeitig stattfinden.

Ausgangsstoffe und Endprodukte, z.B. Verbindungen der Formeln I bis VII, welche Isomerengemische sind, können nach an sich bekannten Methoden, z>B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Razemische Produkte können in die optischen Antipoden, z.B. bei Trennung ihrer diastereoisomeren Salze, z.B. durch fraktionierte Kristallisation der d- oder £-Tartrate, d-oc-(Phenyl oder 1-Naphthyl)-

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- oder 1-Cinehonidin-Salze, getrennt werden.

Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich Bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen," welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondeiisations- oder Neutralisationsmitteln und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Afctivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verw endbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enter al en oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Rohzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/öder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat-, "Stärken,"" wie Mais-, "Weisen-, Reis-

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-·2ϋ - .

oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon,'wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/ oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, F-arbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht., weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes.

. · Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Ein Gemisch von 1,9 g 4-(4-Acetamino-phenoxy)-3-nbutylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure und 19 ml 2-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung wird in einer Stickstoffatmosphäre eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat mit Eisessig auf pH 4-5 eingestellt, der .erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 50%-igem wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 4-(4~Amino-phenoxy)-3-n-butylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure der Formel > .

CH₃ - (CH₂) - - HH

■ - ^S02^NH2

welche bei 264° (Zersetzung) schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 14 g 4-Chlor-3-nitro-5-sulfamoyl-benzoe~ säure, 200 ml einer !-normalen wässerigen Natriumhydrocarbonatlösung und 15,9 g 4-Acetamino-phenol wird in einer Stickstoffatmosphäre, .unter Rühren, 21 Stunden auf ungefähr 95-100° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt

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und mit konz. Chlorwasserstoffsäure stark angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält die 4-(4-Acetamino-phenoxy)-S-nitro-S-sulfamoyl-benzoesäure, welche nach Triturieren mit wässerigen Aethanol bei 293° (Zersetzung), schmilzt.

Ein Gemisch von 9,5 g 4-(4-Acetamino-phenoxy)-3-nitro-

5-sulfamoyl-benzoesäure, 100 ml Wasser, 1 g Natriumhydroxyd und 2,5 g 10%-iger Palladiumkohle wird bei Zimmertemperatur, unter 2,8 Atmosphären, bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, das Filtrat mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewä sehen und mit wässerigem Aethanol trituriert. Man erhält die 4- (4-Acetamino-phenoxy)-S-amino-S-sulfamoyl-benzoesäure, welche bei 305° (Zersetzung) schmilzt.

Man löst 5,5 g 4-(4-Acetamino-phenoxy)-3-amino-5-sulfamoyl-benzoesäure in 10 ml !-normaler wässeriger Natriumhydroxydlö'sung und 30 ml Wasser. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur mit 2 g 1-Brom-2-buten versetzt, wobei man den pH-Wert der Lösung durch tropfenweise Zugabe einer 4-normalen wässerigen Natriumhydroxydlösung bei 7,4 hält. Das Reaktionsgemisch wird ungefähr 17 Stunden gerührt, dann filtriert und das Filtrat mit Eisessig auf pH 4 angesäuert. Der erhaltene

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, 23A990Q

Niederschlag wird abfiltriert, in 10 ml heissem 50%igem wässerigem Aethanol aufgenommen, das Gemisch mit 25 ml Aethanol-Wasser (1:2) verdünnt und der nach dem Erkalten erhaltene Niederschlag ab filtriert. Man erhält die 4-(4-Acetamino-phenoxy) -3 - (2-buteny !amino) -5- sulfamoyl -benzoesäure, vjelche bei 255-257° (Zersetzung) schmilzt.*

Eine Lösung von 1,9 g 4-{4-Aeetamino-phenoxy)-3-(2-butenylamino)-5-sulfamoyl-benzoesäure in 150 ml wasserfreiem Aethanol wird mit 0,2 g Elatinoxyd bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält die 4-(4-Acetamino-phenoxy)-3-nbutylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure.

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Beispiel 2

Ein Gemisch von 0,9 g 4-(4-Aeetamino-phenoxy)-3-(2-butenylamino)-5-sulfamoyl-benzoesäure und 9 ml 2-normaler wässeriger Katriumhydroxydlösung wird in einer Stickstoff atmosphäre eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert, das FiItrat mit Eisessig auf pH 4 eingestellt und die obenstehende Lösung dekantiert. Die Lösung wird mit konz. Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und der nach dem Erkalten erhaltene. Niederschlag abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Man erhält das 4-(4-Amino-phenoxy)~ 3-(2-butenylamino)-S-sulfamoyl-benzoesSure-hydrochlorid, welches bei 271* schmilzt.

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Beispiel 3

Ein Gemisch von 2,8 g. 4-(4-Acetamino-phenylmercapto)-3-n-butylainino-5-sulfamoyl-benzoesäure' und 28 ml einer 2-normalen wässerigen Natriumhydroxydlösung wird in einer Stickstoffatmosphäre eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat mit Eisessig auf pH 4-5 eingestellt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit .Wasser gewaschen und aus 50%igem wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 4-(4-Aminophenylmercapto)-3-n-butylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure, welche bei 236° (Zersetzung) schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 19,6 g 4-Chlor"3-nitro-5-sulfamoyl-benzoe· säure, 280 ml einer 1-noi-malen wässerigen Natriumhydroxydlösung und 11,8 g 4-Acetamino-thiophenol wird in einer Stickstoffatmosphäre, bei Zimmertemperatur, 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, das Filtrat mit konz. Chlorwasserstoff säure stark angesäuert,- der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus 50%igem wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 4-(4-Acetamino-phenylmercapto)-3-nitro-5^:-sulfamoyl· benzoesäure, welche bei 168° schmilzt.

Ein Gemisch von 16 g Eisenpulver, 1,7 g Ammoniumchlorid, -70 ml Wasser und 0,8 ml 1-normaler Chlorwasserstoffsäure wird, unter Rühren, mit 8,2 g 4-(4-Acetamino-phenylmercapto)-3-nitro-

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5-sulfamoyl-benzoesäure portionenweise versetzt. Das Reaktionsgetnisch wird 4 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und heiss filtriert. Der Niederschlag wird in 200 ml 1-normaler wässeriger Katriumhydroxydlösung aufgenommen und die Lösung filtriert. Die Filtrate werden mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der erhaltene Niederschlag aus 50%igem wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 4-(4-Acetamino-pheny!mercapto)-3-amino-5-sulfamoyl-benzoesäure, welche bei 207° schmilzt.

Man löst 3,8 g 4-(4~Acetamino-phenylmercapto)-3-amino-5-sulfamoyl-benzoesäure in 50 ml Wasser, welches 0,4 g Natriumhydroxyd enthält. Die Lösung, deren pH durch tropfenweise Zugabe einer 4-normalen wässerigen Natriumhydroxydlösung bei 7,4 gehalten wird, versetzt man bei Zimmertemperatur mit 1,4 g l-Brom-2-buten. Das Reaktionsgemisch wird ungefähr eine Stunde gerührt, filtriert, das Filtrat mit Eisessig auf pH 4-5 eingestellt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus wässerigem Aethanol· umkristallisiert. Man erhält die 4- (4-Acetaaiino-phenylmercapto) -3- (2-butenyiamino) -5-sulfamoylbenzoesäure, welche bei 148° schmilzt.

Eine Lösung von 2,75 g 4-(4-Acetamino~phenylmercapto)-

3-(2-butenylamino)-5-sulfamoyl-benzoesäure in 750 ml wasserfreiem Aethanol wird mit 0,2 g Platinoxyd bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird nach der Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält die 4-(4-Acetamino-phenyl" mercapto) -S-n-butylamitio-S-sulfarnoyl-benzoesäure.

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Beispiel 4

Ein Gemisch, von 1,2 g 4- (4-Acetamino-pheny!mercapto) 3-(2-butenylaiaino)-5rSulfamoyl-T>enzoesäure und 12 ml einer 2-normal en wässerigen NatriumhydroxydlUsung wird in einer Stickstof ^atmosphäre eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat mit Eisessig auf pH 4-5 eingestellt und der erhaltene Niederschlag ab filtriert. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und aus 50Xigem wässerigem Aethanol iMmkrxstallislert, Man erhält die 4-(4-Amino-phenylmercapto3-3-(2-butenylamino) -5-sulfamoyl-benzoesäure, welche bei 242° schniilzt-

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Beispiel 5

Ein Gemisch von 1,4g 4-(4-Acetamino-phenox,y)-3-benzylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure und 14 ml 2-normaler wässeriger Natriumliydroxydlösung wird in einer Stickstoffatmosphäre eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit Eisessig auf pH 4 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag, v^ird abfiltriert und aus wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 4-(4-Amino-phenoxy)— 3-benzylamino-5-sulfamoy!-benzoesäure, welche bei 272° (Zei'setzung) schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 3,6 g 4-(4-Acetamino-phenoxy)-3-amino-5-sulfamoyl-benzoesäure, 10 ml Wasser und der zur Einstellung vom pH auf 7,4 notwendigen Menge einer 1-normalen wässerigen Natriumliydroxydlösung wird unter Rühren bei 30° mit 1,3 g Benzylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch v?ird 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man den oben angegebenen pH-Wert durch tropfenweise Zugabe einer 4-normalen wässerigen Natriumhydroxydlösung beibehält. Das Gemisch wird dann filtriert, das Filtrat. mit Eisessig angesäuert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Man erhält die 4-(4-Acetamino-phenoxy)-3-benzylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure, welche nach Umkristallisation aus wässerigem Aethanol bei 255° (Zersetzung) schmilzt.

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Beispiel 6

Ein Gemisch von 2,5 g 4-(4-Acetamino-3-tolyloxy)-3-benzyl· amino-5~sulfamoyl-benzoesäure und 25 ml einer 2-normalen wässerigen Natriumhydroxydlösung wird in einer Stickstoffatmosphäre 7 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat mit Eisessig auf pH 4-5 eingestellt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert,

t «

mit Wasser gewaschen und aus 50%igem wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 4-(4-Amino-3-tolyloxy)-3-benz3''l~ amino-5-sulfamoyl-benzoesäure, welche bei 266° schmilzt. Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 14 g 4-Chlor~3-nitro-5-sulfamoyl~benzoesäure, 200 ml Wasser, 16,8 g Natriumhydrocarbonat und 17,3 g 4-Acetamino-m-kresol wird in einer Stickstoffatmosphäre, 14 Stunden, bei 90 - 95° gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert und die obenstehende Lösung dekantiert. Der Rückstand wird in 70 ml heissem Aethanol aufgenommen, mit 70 ml Wasser versetzt und der nach dem Erkalten erhaltene Niederschlag abfiltriert.· Man erhält die 4-(4-Acetamino-3-tolyloxy)-3-nitro-5-sulfamoyl-benzoesäure, welche bei 238-240° schmilzt.

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Ein Gemisch von 6,3 g 4-(4-Acetamino-3-tolyloxy)-3-nitro-5-sulfamoyl-benzoesäure, 70 ml Wasser und 8 ml einer 2-normalen wässerigen Natriumhydroxydlösung wird mit Ig 10%iger Palladiumkohle bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, das Filtrat mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, der Niederschlag abfiltriert und aus 75%igem wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 4-(4-Acetamino-3-tolyloxy)· 3-amino-5-sulfamoyl-benzoesäure, welche über 280° schmilzt. Eine Lösung von 3,7 g 4-(4-Acetamino-ⁱ3-tolyloxy)-3-amino-5-sulfamoyl·-benzoesäure in 10 ml Wasser und 5 ml einer 1-normalen wässerigen Natriumhydroxydlösung wird durch Zugabe einer 4-normalen wässerigen Natriumhydroxydlösung auf pH 7,3 eingestellt und dann unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre, bei Zimmertemperatur, mit 1,3 g Benzylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 41 Stunden gerührt, wobei man Wasser zur Erleichterung des Rührens zugibt. Das Gemisch wird dann filtriert, das Filtrat mit Eisessig auf pH 4-5 eingestellt und der erhaltene Niederschlag aus 50Xigem wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 4-(4-Acetamino-3~tolyloxy)· 3-benzylamino-5-sulfamo3^rl-benzoesäure, welche bei 203° schmilzt,

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Beispiel 7

Ein Gemisch von 2_S2 g-4-(4-Acetami3io-pheny !mercapto} ~ 3-benzylamino-5~sulfamo3'l-benzoesäure und 22 ml einer 2 normalen wässerigen Natriumhydroxydlösung wird in einer Stickstoff-·· atmosphäre eine Stunde gerührt* Uach Abkühlen wird das Keaktionsgemisch abfütriert und das Filtrat mit Eisessig auf pH 4 eingestellt. Der erhaltene niederschlag wird abfiltriert und aus 50%igem nasser!gem Aethanol umkristallisiert. Han erhält die 4-(4-Amino-phenylmercapto)-'3-benzylaiaino-5-sülfamoyl--benzoesKure, welche bei 254-256^p schmilzt.

Ber Ausgangsstoff ^wird wie folgt liergestellt* Eine lösung von 4-{4-Acetaniino-phenylTnercapto}-3-aininQ-5-sulfamoyl-benzoesäure in 30 ml iZasser^ welches 0,4 g fiatriumhydro2grd enthält, wird mit einer 4-normalen wSsserigen Hatriumhydroxydlösung auf pH 7,4 eingestellt und dann unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre mit 1,3 g Benzylchlorid versetzt. Sobald der.pH-Wert konstant bleibt wird das Gemisch filtriert und das Filtrat mit Eisessig auf pH 4-5 eingestellt. Per erhaltene Niederschlag wird aus 50Xigem wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 4- (4-Äcetamino -pheny!mercapto) -3-benzylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure, welche bei 255-258° schmilzt.

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Beispiel 8

Ein Gemisch von 1,1 g 4-(4-Acetamino-phenoxy)-3-furfurylamino-5-acetylsulfamoyl-benzoesMure und 11 ml einer 2-normalen wässerigen Natriumhydroxydlö'sung wird in einer Stickstoff· atmosphäre 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat mit Eisessig auf pH 4-5 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus 70%igem wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 4-(4-Amino-phenoxy)-3~furfury!amino-5-sulfamoyl-benzoesäure» welche bei 233-235° schmilzt. '

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 12,5 g 4-(4-Acetamino-phenoxy)-3-nitro-5-sulfamoyl-benzoesäure und 125 ml Essigsäureanhydrid wird zwei Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 125 ml 2-normaler wässeriger Natrium-» hydroxydlösung und 25 ml Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit Diäthyläther gewaschen, filtriert und das Filtrat mit . konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Niederschlag wird aus 33%igem und 50%igesm wässerigem Aethanol umkristallisiert* Man erhält die 4-(4-Aeetamino-phenoxy)-3-nitro-S-acetyl-sulfamoyl-benzoesäure, welche sich bei unge-

fähr 240^e zersetzt, -

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Eine Lösung von 10,5 g 4-(4-Acetamino-phenoxy)-3-nitro-5-acetylsulfamoyl-benzoesMure in 100 ml Wasser und
22 ml 2-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung wird mit
2,5 g 10%iger Palladiumkohle bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Das Gemisch wird dann
filtriert, das Filtrat mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure- angesäuert und der Niederschlag aus wässerigem Aethanol umkristallisiert» Man erhält die 4-(4-Acetamino-phenoxy)-3-amino-5-acetylsulfamoyl-benzoesäure, welche bei 305-306°
(Zersetzung) schmilzt.

Ein Gemisch von 2,4 g 4-(4-Acetamino-phenoxy)-3-amino-5-acetylsulfamoyl-benzoesäure und 24 ml Furfurol wird in einer Stiekstoffatmosphäre, unter Rühren, 18 Stunden auf 90 - 95° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die entsprechende Schiff'sehe Base. Eine Lösung von 1,5 g dieser Base in 80 ml Aethanol wird, unter Rühren und Kühlen mit Eis, innerhalb von 20 Minuten mit 3,3 g Natriumborhydrid portionenweise versetzt. Das Gemisch wird in einer Stiekstoffatmosphäre 18 Stunden gerührt, mit weiteren 1,8 g Natriumborhydrid versetzt und das Gemisch noch 90 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 130 ml Wasser versetzt, unter vermindertem.Druck konzentriert, das Konzentrat mit konz.

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Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der Niederschlag aus 50Xigem wässerigen Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 4-(4-Acetamino-phenoxy)-3-furfurylamino-5-acetylsulfamoyl-benzoesäure, welche bei 250^q (Zersetzung) schmilzt.

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- Beispiel 9

Ein Gemisch von 2,3 g 4-(4~Acetamino-pheny!mercapto)-S-furfu'rylamino-S-sulfamoyl-benzoesäure und 23 ml 2-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung wird in einer Stickstoffatmosphäre eine Stunde unter Rückfluss gekocht, Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch auf pH 5 angesäuert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und in 25 ml 50%igem heissem vjässerigem Aethanol aufgelöst. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und von einer geringen amorphen Substanzmenge - durch Dekantierung abgetrennt. Die abgetrennte Lösung wird eine längere Zeit bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und dieses Umkristallisationsverfahren mehrmals wiederholt. Man erhält die 4-(4-Amino~phenylmercapto)-3-furfurylaminQ-5-sulfamoyl»-benzoesäure, welche bei ungefähr 125° zu schmelzen beginnt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:

Ein Gemisch von 2 g 4-(4-Acetamino-'phenylmercapto)-

3-amino-5-sulfamoyl-benzoesäure, 1 g Furfurol und 20 ml Diäthy*· ienglykol-dimethyläther wird in einer Stickstoffatmosphäre, Unter Rühren* 22 Stunden auf 105° erhitzt. Das Reaktionsgemiseh wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand

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-•36 -

in 75 ml Aethanol aufgenommen und unter Rühren in einer Stickstoffatmosph'äre bei Zimmertemperatur, 1 g Natriumborhydrid portionenweise zugegeben.. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, dann mit 75 ml Wasser versetzt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert, das Konzentrat mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Man erhält die 4-(4-Acetamino-phenylmercapto)-3-furfurylamino-5-sulfamoylbenzoes'äure.

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Beispiel 10

Ein Gemisch von 2 g 4-(4-Acetamino-pheny!mercapto)-3-(2-methylallylamino)-5-sulfamoyl-benzoesäure und 20 ml 2-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung wird in einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit Essigsäure auf pH 4-5 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 4-(4-Amiiio-phenylmercapto)-3-(2-methylallylamino)-5-sulfamoyl-benzoesäure, welche bei 237-240° schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 3,81 g 4-(4-Acetamino-phenylmercapto)-3-amino-5-sulfamoyl-benzoesäure in 25 ml Wasser und ungefähr 2 ml 4-normaler v?ässeriger Lithiumhydroxydlösung (für. die Ein-.stellung des pH-Wertes auf 7,2) wird unter Rühren bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 2 g 2-Methyl-allyljodid in 2 ml Aethanol versetzt, wobei man den pH-Wert mit Lithiumhydroxyd ZTtfischen 6,7 und 7,0 hält und das Gemisch mit 10 ml Aethanol verdünnt. Nach 23 Stunden (und Verbrauch von ungefähr 65% der theoretischen Menge Lithiumhydroxyd) wird das Gemisch mit Diäthyläther gewaschen und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 4-(4-Acetamino~phenylmercapto)-3-(2-methyl-allylamino)-5-sulfamoyl-benzoesäure,

welche bei 193-195° schmilzt. -■".-■

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- 3ε -

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Beispiel 11

Ein Gemisch von 3,5 g- 4-(4~Acetamino-phenylmercapto)-3-isobutylamino-5-sulfamoyl-ben.zoesau.re, 35 ml 2-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung und etwas kolloidales Platin wird in einer Stickstoffatomosphäre 1 Stunde unter .Rückfluss gekocht, wobei das Platin koaguliert. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat mit Essigsäure auf pH 4-5 angesäuert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 4-(4-Amino-phenylmercapto)-3-isobutylaniino-5-sulfamoy !-benzoesäure, welche bei 250-252° schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 3,5 g 4-(4-Acetamino-phenylmercapto)-3-(2-methyl-allylamino)-5-sulfamoyl-benzoesäure_> 200 ml 90%igem wässerigem Aethanol und 0,25 g Platinoxyd wird bei Zimmertemperatur und Normaldruck bis zur Aufnahme von 275 ml Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Die beiden Rückstände werden in einer wässerigen Natriumcarbonatlösung aufgelöst, die Lösung-mit Aktivkohle behandelt und durch Filter-Cellulose filtriert. Das Filtrat, welches noch immer Platin enthält, wird mit Chlorwasserstoff säure angesäuert. Der. Niederschlag, welches aus 4-(4 -Acetamino -pheny !mercapto) -3 - isobuty lamino- 5 - sul f amo}^ 1 -benzo e ■ säure und kolloidalem Platin besteht, wird ohne weitere Reinigung verwendet.

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Beispiel 12

Ein Gemisch von 8_}5 g 4-(4-Acetamino-phenylmercapto)-3-di-(2-butenyl)-amino-5-sulfamoyl-benzoesäure und 85 ml 2-normaler wässeriger NatriumhydroxydlÖ*sung wird unter Stickstoff eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat mit Eisessig auf pH 4-5 eingestellt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Dieser wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 10 ml heissem 507_oigem wässerigem Aethanol aufgelöst. Die Lösung wird gekühlt und mit Wasser bis zum Erscheinen eines Niederschlags verdünnt. Nach Stehenlassen wird der Niederschlag abfiltriert _a mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält die 4-(4-Amino-phenylmercapto)^3-di-(2-butenyl)-amino~5-sulfamoyl-benzoesäure, welche bei 120° schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Die vereinigten äthanolischen Mutterlaugen von mehreren Kristallernten der 4-(4-~Acetamino-phenylmercapto)-3-(2-butenylamino)-5-sulfamoyl-benzoesäure (welche man gemäss Beispiel 3 erhält) werden konzentriert und bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen, wobei das entsprechende 3-Di-(2-butenyl)· amino-Nebenprodukt auskristallisiert.- Dieses wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und ohne weitere Reinigung verwendet.

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Beispiel 13

Ein Gemisch von 0,6 g 4-(4-Acetamiiio-phenylmercapto)-S-cyclopropylmethylarnino-S-sulfamoyl-benzoesäure, 3 ml Wasser und 6 ml 2--normaler wässeriger Natriutnhydroxydlb'sung wird in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat mit Eisessig auf pH 4-5 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus 66%igem wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 4-(4-Amino-phenylmercapto)-3-C3'clopropylmethylamino-5-sulfamoyl-benzoesäurCj welche bei 221-223° schmilzt. Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 3,8 g 4-(4-Acetamino-pheny!mercapto)-S-amino-S-sulfamoyl-benzoesäure, 20 ml Wasser, 15 ml Aethanol und 2 ml 4-normaler wässeriger Lithiumhydroxydlb'sung wird unter Rühren mit 2_}2 g Cyclopropylmethylbromid versetzt und der pH-Wert des Gemisches mit Lithiumhydroxyd wäfcurend 24 Stunden auf 7j0 gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, das Filtrat mit Wasser verdünnt, mit Diäthylather gewaschen und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus wässerigem. Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 4-(4-Acetamino-phenyl· mercapto)-3-cyclopropylmethy!amino-5-sulfamoyl-benzoesäure, welche bei 200 - 204° schmilzt.

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Beispiel 14

. · Ein .Geraisch von 1,5 g A-(4-Acetamino-pheny!mercapto)-3-cinnamy!amino-5-sulfamoyl-benzoesäure und 15 ml 2-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung-wird in einer Stickstoffatmosphäre 80 Minuten unter Rückfluss- gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Diäthylather gewaschen, mit Eisessig auf ■ pH 4-5 angesäuert, der Niederschlag abgetrennt undaus 75%igem wässerigem Äethanol umkristallisiert. Man erhält die 4- (4-Ainino-phenylmercapto)-S-ciiinamylamino-S-sulfamoyl-benzoesäure, welche bei 228 - 232° (Zersetzung) schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:.

Eine Lösung von 3,81 g 4-(4-Acetamino-pheny!mercapto)-3-amino-5-sulfamoyl-benzoesäure, 25 ml Wasser und 2 ml 4-nor- / maler wässeriger Lithiumhydroxydlösung wird, unter Rühren, mit einer Lösung von 2 g Cinnamylbromid in 2 ml Äethanol versetzt, wobei man den pH-Wert durch Zugabe einer wässerigen Lithium — hydroxydlösung bei 7,2 hält; Der pH-Wert wird nach ungefähr 45 Minuten stabil. Die trübe Lösung wird mit Diäthyläther gewaschen und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die über dem ausgeschiedenen OeI stehende Lösung wird dekantiert. Nach Triturieren mit Wasser ergibt das OeI ein kristallines Material, welches aus 50%igem wässerigem Äethanol umkristallisiert wird. Man erhält die 4- (4-Acetamino-phenylmercapto) -S-cJjnnamylamino-S-sulfamoy !-benzoesäure, welche bei 248° (Zersetzung) schmilzt.

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Beispiel 15

Ein Gentisch von 1,5 g 4-(3-Acetamino~phenoxy)-3-nbutylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure und 15 ml einer 2-normalen wässerigen Natriumhydroxydlösung wird in. einer Stickstoff atmosphäre 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit Eisessig und Chlorwasserstoffsäure auf pH 2-3 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 4-(3-Amino-phenoxy )-3-nbutylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure, welche bei 240-243°

schmilzt. .

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:

Ein Gemisch von 14 g 4-Chlor-3-nitro-5-sulfamoylbenzoesMure, 200 ml Wasser, 16,8 g Natriumbiearbonat und 15,9 g 3-Acetamino-phenol wird in einer Stickstoffatmosphäre, unter Rühren, 10 Stunden auf 90 - 95° erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Chlorwasser stoff säure stark angesäuert, der Niederschlag abgetrennt und zweimal aus wässerigem Aethanol· umkristallisiert. Man erhält die 4-(3-Acetamino-phenoxy)-3-nitro~5-sulfamoyl-benzoesäure, welche bei 265-270° (Zersetzung) schmilzt.

Ein Gemisch von 5,8 g 4- (3-Acetamino-phenoxy)-3-nitro-5-sulfamoyl-benzoesäure, 120 ml Wasser, 0,65 g Lithiumhydroxyd· hydrät und 1,5 g 10%iger Palladiumkohle wird bei Zimmertempera-

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tür bis zum Aufhören der Wasser stoff aufnahme hydriert. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und aus 100 ml 75%igem wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 4-(3-Acetaminophenoxy)-3-amino-5-sulfamoyl-benzoesäure, welche bei 295° (Zersetzung) schmilzt.

Ein Gemisch von 3,65 g 4-(3-Acetamino-phenoxy)-3-amino-5-sulfamoyl-benzoesäure, 0,42 g Lithiumhydroxyd und 35 ml Wasser wird gerührt und mit 1,35 g 1-Brom-2-buten unter Rühren versetzt, wobei man den pH-Wert der Lösung mit 4-normaler wässeriger Lithiumhydroxydlösung bei ungefähr 8 hält. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat mit Eisessig auf pH 5 eingestellt, der erhaltene Niederschlag abgetrennt und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 4- (3-Acetamino-phenoxy)-3- (2-butenylamino) -5-sulfamoyl-benzoesäure, welche bei 198-202° (Zersetzung) schmilzt.

Ein Gemisch von 1,7 g 4-(3-Äcetamino-phenoxy)-3-(2-butenylamino)-5-sulfamoyl-benzoesäure, 65 ml Aethanol, 15 ml Wasser und 0,2 Platinoxyd wird bei Normaldruck und Zimmertemperatur bis zur Aufnahme von 115 ml Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die 4-(3~Acetamino~phenoxy)-3-n-butylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure, welche bei 235-240° schmilzt.

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23499

Beispiel 16

Ein Gemisch von 15 g -4-(4-Acetamino-phenylmercapto)-3-amino-5-sulfa!noyl-benzoesäure_s 600 ml Dimethyl formamid, 40 g Butyraldeliyd und 16 g Molekularsieb 'DSa-₂ (AlSiO^)₁₂ . 27HoOj wird in einer Stickstoff atmosphäre, unter Rühren mit 36 g Matrium-cyanoborhydrid versetzt und die Temperatur eine Stunde zwischen 20 und 30° gehalten. Das Reaktionsgemisch ■wird 68 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit 6000 ml Wasser und .110 ml konz. Chlorwasserstoffsäure versetzt und eine weitere Stunde gerührt. Bar erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in 1200 ml 2-normaler wässeriger Hatriumhydroxydlösung gelöst und die Lösung in einer Stickstoffatmosphäre zwei Stunden unter Rückfluss gekocht. Mach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit 250 ml Eisessig versetzt. Der erhaltene Miederschlag wird abgetrennt und 333 g davon werden in 2800 ml heissem^ 80%igem wässerigem Acetonitril gelöst. Die Lösung wird filtriert, der Filter mit weiteren 500 ml des genannten Acetonitrils gewaschen und das Filtrat mit 3300 ml heis< sem Wasser verdünnt. Der bei 14° erhaltene Niederschlag wird abfiltriert₃ in 2150 ml heissem, 90%igem wässerigem Aethanol aufgenommen und die Lösung mit 2500 ml heissem Wasser verdünnt, Das nach Abkühlen erhaltene feste Material wird abgetrennt und mit Masser gewaschen. Man erhält die 4-{4-Amino-pheny!mercapto)* 3-n-butylamino-5~sulfamoyl-benzoesäure, welche bei 232 - 234°

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schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 3 identisch.

Man löst 493 g 4-(4-Amino-phenylmercapto)-3-nbut3^rlamino-5-sulfamöyl-benzoesäure in 2500 ml wasserfreiem Aethanol, welches 50 g Natriumhydroxyd enthält, unter Rühren und Erwärmen. Die Lösung wird mit 2000 ml Aethanol-Essigester (1:3) verdünnt und das Rühren 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit 400 ml des genannten Aethanol-Essigester-Gemisches gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält das entsprechende Natriumsalz-dihydrat,. welches bei ungefähr 190° schmilzt.

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Beispiel 17:

Ein Gemisch von 5,1 g 4-(4-Acetamino-pheny !mercapto)-S-n-butylamino-S-n-butylsulfamoyl-benzoesäure und 75 ml 2-normaler wässeriger Katriumhydroxydlösung wird in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat mit Eisessig auf pH 4 eingestellt, der

,- r ·■■ h

erhaltene Niederschlag abfiltriert und mehrmals aus wässerigem Aethanol umkristallisiert. Das Produkt wird in einer minimalen Menge 2-normaler wässeriger Katriumhydroxydlösung gelöst und auf Silicagel chromatographiert, wobei man die Säule mit einem Gemisch von Essigester-Methanol-gesättigtem wässerigem Ammoniak (65:25:10) eluiert. Man erhält die 4-(4 -Amino -pheny liner capt o) -3-n-buty lamino - 5-n-buty 1 sul f amoy 1 benzoesäure, welche bei 198-200° schmilzt.

Der Ausgangsstoff. wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 7,3 g n-Butylamin und 8 g Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser wird unter Rühren mit 30 g 4-Chlor-5-chlorsulfonyl-3-nitro-benzoesäure portionenweise versetzt, wobei man die Temperatur zwischen 0 bis 5° hält. Nach einer halben Stunde stellt man das Kühlen des Gemisches ein und lässt es 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Die obenstehende Lösung wird filtriert und das Filtrat mit 25 ml 2-normaler

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Chlorwasser stoff säure versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und aus wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 4-Ghlor-3-nitro-5-n— butylsulfaiEoyl-benzoesäure, welche bei 199-201° - ~ schmilzt.

Ein Gemisch von 13,4 g 4-Chlor-3-nitro-5-n-' butylsulfaüäioyl-benzoesäure, 160 ml 1-normaler wässeriger Natriumhydroxydlosung und 6,7 g 4-Acetamino-thiophenol wird in. einer S tickst off atmosphäre 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat mit konz, Chlorwasserstoffsäure stark angesäuert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus 50%igem wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 4-(4-Aeetaraino-pheny!mercapto)-S-nitro-S-n-butylsulfamoyl-benzoesäure, welche.bei 220 - 222° schmilzt.

Zu einem Gesd-sch von 24 g Eisenpulver, 2,5 g Ammoniumehlorid, 105 ml Wasser und 1,2 ml l-normaler Chlorwasserstoff säure gibt man unter Rühren 13,9 g 4-(4-Acetamino-phenylmercapt©)-3-nitro~5-n-butylsulfamoyl -benzoesäure. Das Reaktionsgejaiseh wird ζϊίβί Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, heiss filtriert, der erhaltene Wiedersehlag in 100 mL !-normaler wässeriger Fatriumhydroxydlö*- sung aufgenommen und die Lösung filtriert. Die Filtrate

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werden mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der erhaltene Niederschlag aus 33%igem wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 4-(4-Acetamino-phenylmercapto)-3-atnino-5-n-butylsulfamoyl-benzoesäure, welche bei 228 - 229° schmilzt.

Man löst 8,75 g 4-(4-Acetamino-phenylmercapto)-3-amino-5-n-butylsulfamoyl-benzoes'äure in 30 ml Dimethylformamid und 2 g Butyraldehyd und gibt 8 g Molekularsieb |Na_t2 (AlSiO₄)^ · 27H₂Oj und 1,8 g Natrium-cyanoborhydrid aa.zn. Das iSemisch wird in einer Stickstoff atmosphäre 72 Stunden bei Ziiraeerteiöperatör ^riihrfe^ IJ^fe obenßtehende Lösung wird dekantiert, in SOO tal Waaser gegossen und das Gemisch mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und filtriert, wodurch man die ^-^^Acetamino-pheny !mercapto)-3-n-buty lamitto-5-n-butyisulfamoylbenzoesäure erhält. '

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Beispiel 18

Herstellung von 10 000 Tabletten mit einem Gehalt von je 5 mg der aktiven Substanz:

Bestandteile:

4- (4-Amino-pheny !.mercapto)-S-n-butylamina-S-sulfamoyl-

benzoesäure . 50 g

Milchzucker 1207 g

Maisstärke . 75 g

Polyäthylenglykol 6000 75 g

Talkpulver 75 g

Magnesiumstearat 18 g

Gereinigtes blasser q.s.

Verfahren: ■

Sämtliche Pulver werden mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Der Wirkstoff wird dann mit Milchzucker, Talk, Magnesiumstearat und mit der Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung von Polyäthylenglykol in 150 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene Paste wird zu den Pulvern gegeben und gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge granuliert. Das Granulat wird

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-SO-

über Nacht bei 35° getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 turn Maschenweite getrieben und zu Tabletten von 6,4 mm Durch- messer, welche eine Bruchrille aufweisen, gepresst.

In analoger Weise werden auch Tabletten mit anderen Verbindungen der vorhergehenden Beispiele hergestellt.

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Claims

Patentansprüche :

X. Verfahren zur Herstellung von 4-Phenyläthern von 3-Amino-5-suIf:anioyl-benzoesäureh der allgemeinen Formel I

COOH

H₂It -Ph-

worin R, fUr einen aliphatischen Rest, einen araliphatischen Rest oder einen durch eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters substituierten aliphatischen Rest steht, R2 Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest bedeutet, R~ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, X Sauerstoff oder Schwefel -bedeutet, Ph für einen Phenylenrest steht, und R, Wasserstoff, Niederalkyl oder Ph-NH« bedeutet, sowie Niederalkylestern und Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man .

a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel III

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COOH

(in)

V7orin Y-, einen {Acylamino, Nitro oder Arylazo)-Ph-Rest bedeutet, und Y₂ für B., oder Y, steht, oder in einem Niederalkylester oder einem Salz davon, Y, und Y„ durch Hydrolyse bzw. Reduktion in die entsprechende Aminophenylgruppe überführt oder

b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

SO₂N

R,

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worin Z eine Carbamoyl- oder. Carbazoy!gruppe bedeutet, oder in einem Salz davon, die Gruppe Z durch Hydrolyse oder Alkoholyse in die Carboxy-, in eine Carbalkoxy oder als Salz vorliegende Carboxygruppe überführt oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

Hai

COOH

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, oder einen Niederalkylester oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H₉N:- Ph - XH oder einem Alkalimetallsalz davon, umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene .Verbindung in eine andere erfindungsgeniässe Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes "Gemisch von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomeren oder Racemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht,

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erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, a), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin der Acylaniinorest der Gruppe Y, und Y„ von einer Niederalkansäure oder von einem Kohlensäure-nied.eralkylester abgeleitet ist.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, a) und 2, * dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mit wässerigen Basen durchführt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche I₅ a) bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mit wässerigen Alkalimetallhydroxyden, -carbonaten oder quaternären Atntnoniumhydroxyden durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, a), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin der Arylazorest einer Gruppe Y, und Y~ die Formel H-Ph-N = N-, worin Ph die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, aufweist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, a) und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe, welche eine Nitro- oder Arylazogruppe im Rest Y, und Y„ aufweisen, mit

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zur üeberführung einer Hitro- oder Arylazo-Gruppe in die Äminogruppe üblichen Reduktionsmitteln behandelt»
7. Verfahren nach einem der Ansprüche I₃ a}₃ 5 und 6, dadurch gekennzeichnet;, dass man die Reduktion mit katalytisch aktiviertem ©der naseierendem Wasserstoff oder mit reduzierenden Salzen von Elementen der 4. bis 6· Gruppe des Periodischen Systems durchführt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, b), dadurch.gekennzeichnet: ₃ dass man die Gruppe 2 der Ausgangsstoffe durch Behandlung mit wässerigen oder entsprechenden alkoholischen Basen oder mit !lösungen von Alkalimetallalkoholate!! in Hiederalkanolen in die Carbo^gruppe, eine Carbalkoxygruppe oder in eine als Salz vorliegende Garboxygruppe überführt.
9. Verfahren nach Anspruch I₃ c), dadurch gekennzeichnet 3 dass man Ausgangsstoffe der Formel V₅ worin Hai für Fluor steht, verwendet. . .
10» Verfahren nach Anspruch 1, c}, dadurch gekennzeichnet _s dass man Ausgangsstoffe der Formel V mit einem Natrium- oder Kaliumsalz einer Verbindung der Formel EUN-Ph-XH, worin alle Symbole die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt.

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11. ' Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, in welchen R^ und/oder R₃ für Wasserstoff steht, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, worin der organische Rest ein für die Symbole R2 und R„ im Anspruch 1 angegebener Rest ist, behandelt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eienen reaktionsfähigen Ester, der von einer Halogenwasserstoff säure oder einer organischen Sulfonsäure abgeleitet ist, verwendet.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, welche Niederalkenyl-, Niederalkinyl oder Furfurylreste aufweisen, diese in entsprechende gesättigte Reste überführt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Niederalkylester von- Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I durch Behandlung mit alkalischen Hydrolysierungs- oder Aikoholysierungsmitteln hydrolysiert oder umestert.

.15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man ein auf beliebiger Verfahrensstufe

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erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet und die übrigbleibenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes verwendet.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin R, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, mono- oder bicyclisches Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl-niederalkyl oder Cycloalkenyl-niederalkyl mit 3 bis 7 Ringgliedern, Halogen-niederalkyl, unsubstituiertes oder halogeniertes Niederalkoxy-niederalkyl oder Niederalkylthio-niederalkyl, Carbamoyl-niederalkyl oder N,N-Di-niederalkyl-carbamoyl-niederalkyl, Mono- oder Di-niederalkylaminoniederalkyl, Nxederalkylenamino-niederalkyl, Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylenamino-niederalkyl oder N-Niederalkyl-monoaza-niederalkylenamino-niederalkyl·, Oxa-cycloalkyl, Oxa-cycloalkenyl, Oxa-cycloalkyl-niederalkyl oder Oxacycloalkenj^l-niederalkyl mit 5 bis 7 Ringgliedern, H-Ph-Niederalkyl, H-Ph-Niederalkenyl, Hc-Niederalkyl oder Hc-Niederalkenyl·, in weichen Ph die unten angegebene Bedeutung hat, und Hc für gegebenenfalls durch einen oder zwei Niederaikyl·gruppen substituiertes Pj'ridyl, Fury 1" oder Thienyl steht, R₂ Wasserstoff,

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Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl bedeutet, R-, für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Ph für einen Phenylenrest steht, der gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy, Mercapto, Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Niederalkylthio, Halogen, (Hydroxy- oder Halogen)-niederalkyl., (Hydroxy- oder Halogen)-niederalkoxy, Nitro, Amino, Di-niederalkylamino, Carboxy, Sulfo, niederes Carbalkoxy, Carbamoyl, Cyan oder SuI-famoyl substituiert ist, und R, Wasserstoff, Niederalkyl oder Ph-NHL bedeutet, worin Ph die oben angegebene Bedeutung hat, ihre Niederalky!ester und Salze dieser Verbindungen herstellt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin R-, Niederalkyl, Niederalkenyl,

Niederalkinyl, (monocyclisches, ■ "

3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Oxacyeloalkyl, 2- oder 7-Norbornanyl oder 2-Norborn-5-

enyl)-C H₀ , H-Ph^r-C IL₁ , H-Ph^r -CH « CH - CH₀ oder ^J ' m 2m* η 2η' 2

Hc¹- C Ey' bedeutet, worin Ph^r für gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluor-

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methyl' substituiertes 1,2-, 1,3- oder- 1,4-Phenylen steht," Hc¹ gegebenenfalls durch eine oder zw.ei Niederalky!gruppen substituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Furyl oder 2- oder 3-Thienyl bedeutet, m für eine Zahl von 0 bis 4 steht, und η einen Index von 1 bis 4 bedeutet, R„ für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl steht,'.R-Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, Eh" den oben definierten Ph¹-Rest bedeutet, und R. für Wasserstoff, Niederalkyl oder Ph¹-NI^ steht, worin Ph^r die oben angegebene Bedeutung hat, ihre Niederalkylester und Salze dieser Verbindungen herstellt.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, 13 und .
15, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II

R - HN

COOH

- R^r

(II) ,

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worin R Alkyl oder Alkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, .(3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, Tetrahydrofuryl, 2- oder 7-Norbornanyl, 2-Norborn-5-enyl, Phenyl, Tolyl, Anisyl, Halogenphenyl, Furyl oder Thienyl)-methyl oder -äthyl, oder Cinnamyl bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, und R¹ Wasserstoff oder Aminophenyl bedeutet, und ihre Salze herstellt. " '■ ' , '

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, 13 und 15, dadurch gekennzeichnet, "dass man Verbindungen der im Anspruch 18 gezeigten Formel II, worin R Alkyl oder 2-Alkenyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, Gyclopropyl-methyl, 2-Tetrahydrofuran-methyl, 2-Norbora-5-enylmethyl» Benzyl, Furfuryl oder Cinnamyl bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, und R¹ Wasserstoff bedeutet, und ihre Salze herstellt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(4-Amino-pheny!mercapto)-3-(η- oder i-butyl oder cyclopropylmethyl)-araino-5-sülfamoylbenzoesäure und ihre Salze herstellt«

21. Verfahren zur Herstellung von 4-PhenylKthem von 3-Amino-S-sulfamoyi-benzoesäuren der allgemeinen Formel Ha

R-HN

COOH

(Ha)

worin R Alkyl oder 2-Alkenyl mit 4 oder' 5 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl-methyl, 2-Tetrahydrofuryl-methyl, 2-Norborn-5-enyl-methyl, Benzyl oder Furfuryl bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, sowie Niederalkylestern und Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel IHa

R —

COOH

(HIa)

worin Yi einen (Acylamino, Nitro oder Arylazo)-phenylrest bedeutet, oder in einem Niederalkylester oder einem Salz davon, Y] durch Hydrolyse bzw. Reduktion in die Aminophenylgruppe überführt oder

b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa

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R-HN

(IVa),

worin Z eine Carbamoyl- oder Carbazoylgruppe bedeutet, oder in einem Salz davon, die Gruppe Z durch Hydrolyse oder Alkoholyse in die Carboxy-, in eine Carbalkoxy- oder als Salz vorliegende Carboxygruppe überführt oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel Va

R-HN

Hai

COOH

(Va),

SO₂NH₂

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, oder einen Niederalkylester oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H₀N _v „

X^ XH (Vb)

oder einem Alkalimetallsalz davon, umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes

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Salz In die freie Verbindung oder in ein anderes Salz Überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Racematen In die einzelnen Isomeren oder Racemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Racemate in die.optischen Antipoden, auftrennt.

22. - Verfahren nach Anspruch 21, a), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin der Acylaminorest der Gruppe Y-J von einer Hiederalkansäure oder von einem. Kohlensaure-niederalkylester abgeleitet ist.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 21, a) und 22, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mit wässerigen Basen durchführt.

24. " Verfahren nach einem der Ansprüche 21, a) bis 23, dadurch gekennzeichnet j dass man die Hydrolyse mit wässerigen Alkalimetallhydroxyden, -carbonaten oder Ammoniumhydroxyden durchführt.

25. Verfahren nach Anspruch 21, a), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin der Arylazorest einer Gruppe Yi die Formel H-Ph-N ~ M-, worin Ph die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, aufweist.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 21, a) und

25, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe, welche eine Nitro- oder Arylazogruppe im Rest Yj aufweisen, mit zur lieber führ ung einer Nitro- oder Arylazo-Gruppe in die Aminogruppe üblichen Reduktionsmitteln behandelt.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 21, a), 25 und 26, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff oder mit reduzierenden Salzen von Elementen der 4. bis 6, Gruppe des Periodischen Systems durchführt.

28. Verfahren nach Anspruch 21, b), dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe Z der Ausgangsstoffe durch Behandlung mit wässerigen oder entsprechenden alkoholischen Basen oder mit Lösungen von Alkalimetallalkoholaten in Niederalkanolen in die Carboxygruppe, in eine Carbalkoxygruppe oder in eine als Salz vorliegende Carboxygruppe überführt.

29. Verfahren nach Anspruch 21, c), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel Va, worin Hai für Fluor steht, verwendet. -

30. Verfahren nach Anspruch 21, c), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel Va mit einem Natrium-

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oder Kaliumsalz einer Verbindung der im Anspruch 21 gezeigten Formel Vb umsetzt.

31. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, welche eine Alkenylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen .aufweisen, diese in die entsprechenden Älkylgruppen überführt.

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Niederalkylester von Verbindungen der im Anspruch 21 gezeigten Formel Ha durch Behandlung mit alkalischen Hydrolysierungs- oder Alkoholysierungsmitteln hydrolysiert oder umestert.

33. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass man ein auf beliebiger Verfahrensstufe erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial· verwendet und die übrigbleibenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes verwendet.

34. Verfahren nach einem der Ansprüche -21 bis 30, 32

und 33, dadurch gekennzeichmet, dass man 4-(4ⁱ-Ämino^wphenylmercapto)-3-n-butylamino-5-sulfamoyl~benzoesäure öäd-^l/hre Salze

herstellt. 4 09816/11 60

35. Das in den Beispielen 1 bis 9 beschriebene Verfahren."

36. Das in den Beispielen 10 bis 17 beschriebene Verfahren.

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37. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1 bis 20 und 36' erhaltenen Verbindungen.

38. , Die nach dem Verfahren der Ansprüche 21 bis 35 erhaltenen Verbindungen. ■

39. Die nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis 9 herstellbaren Verbindungen.

40. Die nach dem Verfahren der Beispiele 10 bis 17 herstellbaren Verbindungen.

41J 4-Phenyläther von 3-Amino-5-sulfamoyl-benzoesäuren der allgemeinen Formel I

COOH

worin R, für einen aliphatischen Rest, einen araliphatischen Rest oder einen durch eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters substituierten aliphatischen Rest steht, R₂

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Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest bedeutet, R~ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, X Sauerstoff oder Schwefel -bedeutet, Ph für einen Phenylenrest steht, und R, -Wasserstoff,- Niederalkyl oder Ph-NH- bedeutet.

42. Verbindungen der im Anspruch 41 gezeigten Formel I, worin R, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, mono- oder bicyclisch.es Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl-niederalkyl oder Cycloalkenyl-niederalkyl· mit 3 bis.Ringgliedern, Halogen-niederalkyl·, unsubstituiertes oder halogeniertes Niederaikoxy-niederaikyl· oder Niederalkylthio-niederalkyl, Garbamoyl-niederalkyl oder N,N-Di-niederal·kyl·-carbamoyl·-niederal·kyl·, Mono- oder Di-niederal·kyl·amino-Iliederal·kyl·, Niederalkylenamino-niederalkyl, Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkyl·enamino-niederal·kyl· oder N-Niederalkyl-monoaza-niederalkyl·enamino-niederal·kyl, Oxa-cycloalkyl, Oxa-cycloal·kenyl·, Oxa-cycl·oalkyl-niederal·kyl· oder Oxa-

cycl·oal·kenyl·-niederal·kyl· mit 5 bis 7 Ringg^edern, H-Ph-Niederal·kyl·, H-Ph-Niederal·kenyl·, Hc-Niederal·kyl· oder Hc-Niederal·kenyl·, in weichen Ph die unten angegebene Bedeutung hat, und Hc fUr gegebenenfa^s durch einen oder zwei Niederal·kyl·gruρpen substituiertes Pyridyl·, Furyl· oder Thienyl steht, R₀ Wasserstoff,

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Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl bedeutet, R„ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Ph für einen Phenylenrest steht, der gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy, Mercapto, Niederalkoxy,·Niederalkylendioxy, Niederalkylthio, Halogen, (Hydroxy- oder Halogen)-niederalkyl, (Hydroxy- oder Halogen)-niederalkoxy, Nitro, Amino, Di-niederalky!amino, Carboxy, Sulfo, niederes Carbalkoxy, Carbamoyl, Cyan oder SuI-famoyl substituiert ist, und R, Wässerstoff, Niederalkyl oder Ph-NH₀ bedeutet, worin Ph die oben angegebene Bedeutung hat, ■ . . .

43. Verbindungen der im.Anspruch 41 gezeigten Formel I, worin R, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, (monocyclisches, 3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Oxacycloaikyl, 2- oder 7-Norbornanyl oder 2-Norborn-5-enyl)-CH_o , H-Ph^r-C H₀ , H-Ph^r-CH « CH - CH₀ oder

^J ' m Zm' η zn 2 .

Hc¹- C fl« bedeutet, worin Ph^r für gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiertes 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen steht, Hc¹ gegebenenfalls durch eine oder zwei Niederalky!gruppen

4 0 9 816/1160

substituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Fuxyl oder 2- oder 3-Thienyl bedeutet, m für eine Zahl von 0 bis 4 steht, und η einen Index von 1 bis 4 bedeutet, R^ für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl steht, R₃ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, Ph' den oben definierten Ph¹-Rest bedeutet, und R, für Wasserstoff, Niederalkyl oder PhV-NH₂ steht, worin Ph^r die oben angegebene' Bedeutung hat,

44. Verbindungen der allgemeinen Formel II

COOH

(ID ,

" ^Rr

worin R Alkyl oder Alkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, .(3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, Tetrahydrofuryl, 2- oder 7-Norbornanyl, 2-Norborn-5-enyl, Phenyl, Tolyl, Anisyl, Halogenphenyl, Ftiryl oder Thienyl)-methyl oder -äthyl, oder Cinnamyl bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, und R' Wasserstoff oder Äminophenyl bedeutet.

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45. Verbindungen der im Anspruch 44 gezeigten Formel II, worin R Alkyl oder 2-Alkenyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, Gyc Io propyl-methyl, 2-Tetrahydrofuryl-methylj 2-Norborn-5-enyl-methyl, Benzyl oder Furfuryl bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht und R¹ Wasserstoff bedeutet.

46. Verbindungen der im Anspruch 44 gezeigten Formel II, worin R Cinnamyl bedeutet, und die anderen Symbole die im Anspruch 45 angegebenen Bedeutungen haben.

47. 4- (4-Amino-phenoxy) -S-n-butylamino-S-sulf amoyl-ben-.zoesäure. '

48. 4-(4-Amino-phe.noxy)-3-(2-butenylamino)-5-sulfamoylbenzoesäure.

49. 4- (4-AmIno-pheny !mercapto) -S-n-butylamino-S-sulfamoylbenzoesäure. ■ .

50. 4-(4-Amino-phenylmercapto) -3- (2-butenylamino)-5-sulfamoyl-benzoesäure.

SI» 4-(4-Amino-phenoxy)-3-benzylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure.

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52« 4-

benzoesäure«

53* 4-(4-Ämino-pheriy !mercapto}-S-betizylaniinot-S-siilfataoyl-

55. 4- (4-^ndj3Q-pfoei!y !mercapto} -3-fMrferytarttiBo-5-su:l-

famay 1 -heitzaes

57« 4-

benzioesMxr e.

5B« 4-(4-Äm£B©-ph,eey/lEnereapt£>} -3-di£- (2-btitertyl.y-amiiio-

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60. 4-(4-Amino-phenylmercaptQ)-3-cinnamylamiho-5-sulfamoyl-benzoesäure.

61. 4-(3-Amino-phenoxy)-3-n-butylamino-5-sulfamoylbenzoesäure.

62. 4-(4-*Amino-phenylinercapto)-3-n-butylamino-5-nbutylsulfamoy!-benzoesäure.

63. Niederalkylester von Verbindungen gemäss den Ansprüchen 41 - 44, 46 und 56 bis 62,

64. Niedefalkylester von Verbindungen gemä'ss den Ansprüchen 45 und 47 bis 55.

65. Die in.den Ansprüchen 45, 47 bis 55 und 64 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

66. Die in den Ansprüchen 45, 47 bis 55 und 64 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

67. Die in den Ansprüchen 45 und 47 bis 55 genannten Verbindungen in Form ihrer Ammonium-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze.

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68. Die in den Ansprüchen 41 bis 44, 46 und 56 bis 63 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

69. Die in den Ansprüchen 41 bis 44, 46 und 56 bis 63 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

70. Die in den Ansprüchen 41 bis 44, 46 und 56 bis 62 genannten Verbindungen in Form ihrer Ammonium-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze.

71. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt, an einer der in den Ansprüchen 41 bis 44, 46, 56 bis 63, 69 und 70 genannten Verbindungen.

72. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 45, 47 bis 55, 64, 66 und 67 genannten Verbindungen.

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