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KR20230016701A - 5원 헤테로방향족 이미다졸 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

5원 헤테로방향족 이미다졸 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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KR20230016701A
KR20230016701A KR1020237000363A KR20237000363A KR20230016701A KR 20230016701 A KR20230016701 A KR 20230016701A KR 1020237000363 A KR1020237000363 A KR 1020237000363A KR 20237000363 A KR20237000363 A KR 20237000363A KR 20230016701 A KR20230016701 A KR 20230016701A
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타오 유
루 간
청더 우
슈후이 첸
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항저우 사이윈드 바이오사이언시즈 컴퍼니 리미티드
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Abstract

신규의 5원 헤테로방향족 이미다졸 화합물 및 관련 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 이의 용도를 개시한다. 구체적으로, 식(III)으로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개시한다.

Description

5원 헤테로방향족 이미다졸 화합물 및 이의 용도
본 출원은 하기의 우선권을 주장한다:
CN202010499820.5, 출원일: 2020년 06월 04일;
CN202010676014.0, 출원일: 2020년 07월 14일;
CN202010838768.1, 출원일: 2020년 08월 19일.
본 발명은 신규의 5원 헤테로방향족 이미다졸 화합물, 및 관련 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 식(III)으로 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
당뇨병은 고혈당을 공통의 특징으로 하는 흔한 대사성 질환이다. 여러 주요 유형의 당뇨병은 유전적 및 환경적 요인 사이의 복잡한 상호 작용으로 인해 발생한다. 고혈당을 유발하는 요인에는 인슐린 분비 능력의 감소, 포도당 이용 능력의 감소 및 포도당 출력의 증가가 포함되며, 이러한 요인의 주도성은 당뇨병의 병인에 따라 다르다. 당뇨병과 관련된 대사 이상은 신체 전체의 여러 시스템에서 이차적인 병태생리학적 변화를 유발한다. 장기간의 비정상적인 혈당 수치는 심혈관 질환, 만성 신부전, 망막 손상, 신경 손상, 미세혈관 손상 및 비만 등을 포함한 심각한 합병증을 유발할 수 있다. 당뇨병의 분류는 고혈당을 유발하는 다양한 병리학적 과정을 기반으로 하며, 제1형 당뇨병과 제2형 당뇨병의 두 가지 주요 유형으로 나눌 수 있다. 질환이 진행되는 동안, 제1형 및 제2형 당뇨병은 발병 전부터 비정상적인 포도당 항상성 단계가 존재한다. 제1형 당뇨병은 완전한 또는 거의 완전한 인슐린 결핍의 결과이다. 제2형 당뇨병은 다양한 정도의 인슐린 저항성, 인슐린 분비 감소 및 포도당 생산 증가로 나타나는 이질적인 질환 군이다. 당뇨병 치료는 초기 단계에서 식이 조절 및 운동 요법이 제일 선호하는 혈당 조절 형태이다. 이러한 방법으로 혈당 조절이 어려운 경우 인슐린이나 경구 혈당강하제를 사용하여 치료해야 한다. 현재, 당뇨병 치료에 사용되는 약물에는 인슐린, 인슐린 분비 촉진제, 메트포르민, 인슐린 감작제, α-글루코시다아제 억제제, 디펩티딜 펩티다제-IV 억제제(립틴), 나트륨-포도당 공동수송체2(SGLT2) 억제제 및 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 수용체 작용제 등이 있다. 이러한 약물은 우수한 치료 효과를 가지지만, 장기 치료에는 여전히 안전성 문제가 존재하며, 예를 들어, 비구아니드는 유산 산증을 유발하기 쉽고; 술포닐우레아는 저혈당 증상을 유발할 수 있고; 인슐린 감작제는 부종, 심부전, 체중 증가를 유발할 수 있으며; α-글루코시다아제 억제제는 복통, 복부 팽만감, 설사와 같은 증상을 유발할 수 있으며; 나트륨-포도당 공동수송체2(SGLT2) 억제제는 비뇨, 생식기 감염의 위험을 증가시킨다. 따라서, 당뇨병 치료의 요구를 충족시키기 위해 보다 안전하고 효율적인 새로운 혈당강하제의 개발이 시급하다.
글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체(GLP-1R)는 제2형 당뇨병의 가장 중요한 치료 표적 중 하나이다. GLP-1R은 G 단백질 결합 수용체 B 클러스터 서브패밀리에 속하며, 체내에서 위, 소장, 심장, 신장, 폐 및 뇌와 같은 조직에서 널리 발현된다. 섬 세포에서, GLP-1R은 주로 인슐린의 방출을 촉진하고, 섬 B 세포의 재생을 증가시키며, B 세포의 세포 사멸을 억제하고, 글루카곤의 방출을 감소시킨다. 위장관과 같은 조직에서, GLP-1R은 작용제와 결합하여 위장관의 연동운동 및 위액 분비를 억제하여, 위 배출을 지연시키며, 포만감을 증가시킬 수 있다. 신경 조직에서, 소분자 GLP-1R 작용제는 뇌에 침투하여 GLP-1R을 발현하는 뉴런의 하위 집합을 활성화하고, 신경 세포를 세포 사멸로부터 보호하고 학습 및 기억 능력을 향상시킬 수 있다. 뿐만 아니라, GLP-1R은 음식 섭취를 조절하여 체중을 감량할 수 있다. GLP-1 수용체 작용제 또는 내인성 GLP-1 활성 증강제는 모두 제2형 당뇨병 치료에 사용될 수 있음이 승인되었다. 이러한 약물은 인크레틴 자극 인슐린 분비가 포도당에 의존적이기 때문에 저혈당을 일으키지 않는다. 엑세나타이드는 인공적으로 합성된 펩타이드이고, 이러한 펩타이드는 독도마뱀의 타액에서 최초로 발견되었으며, GLP-1의 유사체이다. 엑세나타이드는 천연 GLP-1과 다른 아미노산 서열을 가지고 있으므로, 엑세나타이드는 GLP-1을 분해하는 효소[디펩티딜 펩티다제 IV(DPP-IV)]에 저항할 수 있다. 따라서, 엑세나타이드는 GLP-1 유사 활성을 연장하고, 섬, 위장관 및 뇌의 GLP-1 수용체와 결합할 수 있다. 또 다른 GLP-1 수용체 작용제인 리라글루타이드는 아미노산 중 하나가 치환되고 하나의 지방 아실기가 추가된 것을 제외하고는, 천연 GLP-1과 거의 동일하며, 상기 지방 아실기는 알부민 및 혈장 단백질과의 결합을 촉진하고, 반감기를 연장시킬 수 있다. GLP-1 수용체 작용제는 포도당 자극 인슐린 분비를 증가시키고, 글루카곤을 억제하며, 위 배출을 지연시킨다. 이러한 약물은 체중을 증가시키지 않으며, 실제로 대부분의 환자는 어느 정도의 체중 감소 및 식욕 감소를 경험하였다.
DPP-IV 억제제는 천연 GLP-1의 분해를 억제하여 인크레틴의 효과를 향상시킨다. DPP-IV는 내피 세포 및 일부 림프구 세포의 세포 표면에서 완전히 발현되고, 다양한 폴리펩타이드(GLP-1 뿐만이 아니다)를 분해할 수 있다. DPP-IV 억제제는 인슐린 분비를 촉진하나 혈당을 낮추지 않고, 체중을 증가시키지 않으며, 식후 혈당을 낮추는데 더 유리하다. GLP-1 수용체 작용제를 투여한 환자는 DPP-IV 억제제를 투여한 환자보다 체내에서 GLP-1의 효과 수준이 더 높았다.
경구 활성을 가지는 소분자 GLP-1 수용체 작용제의 개발은, 환자의 장기 자가 주사를 효과적으로 피할 수 있고, 양호한 순응도를 가진다. 소분자 GLP-1 수용체 작용제는 포도당 대사 및 배설의 여러 경로를 통해 혈당을 조절함으로, 당뇨병 치료의 요구를 충족시키기 위한 보다 안전하고 효과적인 새로운 혈당강하제로 개발될 것으로 기대된다.
본 발명은 식(III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고,
Figure pct00001
상기 식에서,
Figure pct00002
는 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고;
T1은 N, C 및 CR6에서 선택되고;
T2는 N, C 및 CH에서 선택되고;
T3, T4, T5 및 T6은 각각 독립적으로 N 및 CR7에서 선택되고;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 C, CH 및 N에서 선택되고;
X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 CR8, N, O 및 S에서 선택되고;
L1은 단일 결합 및 -C1-3알킬기-에서 선택되고;
R1은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 CN에서 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되고;
R2는
Figure pct00003
,
Figure pct00004
및
Figure pct00005
에서 선택되고, 상기
Figure pct00006
,
Figure pct00007
및
Figure pct00008
는 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CH, CH2, N, NH 및 O에서 선택되고;
o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3에서 선택되고;
R3은 -C(=O)-NH-Rb, -C(=O)-Rb, -C(=O)-NH-S(=O)2-Rb, -S(=O)2-NH-Rb, -S(=O)2-Rb, -P(=O)(Rb)2, C1-3알킬기, 테트라졸일, 이소옥사졸릴,
Figure pct00009
및
Figure pct00010
에서 선택되고, 상기 C1-3알킬기, 테트라졸일, 이소옥사졸릴,
Figure pct00011
및
Figure pct00012
는 1, 2 또는 3개의 Rb에 의해 임의로 치환되고;
R5는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I 및 C1-3알킬기에서 선택되고;
n은 0, 1 및 2에서 선택되고;
또는, 2개의 서로 인접한 R5는 함께 C3-5사이클로알킬기를 구성하고;
R4는 H, F, Cl, Br, I 및 CH3에서 선택되고;
R6은 H, F, Cl, Br, I 및 CH3에서 선택되고;
또는, R4, R6은 이에 연결된 결합과 함께 이중 결합 또는 C3-5사이클로알킬기를 구성하고;
각 R7은 각각 독립적으로 H, F, Cl 및 CN에서 선택되고;
각 R8은 각각 독립적으로 H, F, Cl 및 CH3에서 선택되고;
Ra는 F, Cl, Br 및 I에서 선택되고;
Rb는 OH, CN, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬아미노기 및 옥사졸릴기에서 선택되고, 상기 C1-3알킬기, C1-3알콕시기 및 옥사졸릴기는 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
R은 F, Cl 및 Br에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 X1, X2, X3 및 X4는 고리 A를 구성하고, X3, X4, X5, X6 및 X7은 고리 B를 구성하며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 R2는
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
및
Figure pct00018
에서 선택되고, 상기
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
및
Figure pct00024
는 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 R2는
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
및
Figure pct00030
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 L1은 단일 결합 및 -CH2-에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 m은 0, 1 및 2에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 Rb는 OH, CN, CH3, CF3 및 OCH3에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 R3은 -COOH, -C(=O)-NH-CN, -C(=O)-NH-OH, -C(=O)-NH-OCH3, -C(=O)-CF3, -S(=O)2-NH-CH3 및 -S(=O)2-OH에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00031
는
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
및
Figure pct00035
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00036
는
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
및
Figure pct00044
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형 태에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00045
는
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
및
Figure pct00062
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00063
는
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
및
Figure pct00069
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명은 식(III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고,
Figure pct00070
상기 식에서,
Figure pct00071
는 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고, T2가 N에서 선택되는 경우,
Figure pct00072
는 단일 결합에서 선택되고;
T1은 N, C 및 CR6에서 선택되고;
T2는 N, C 및 CH에서 선택되고;
T3, T4, T5 및 T6은 각각 독립적으로 N 및 CR7에서 선택되고;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 C, CH 및 N에서 선택되고;
X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 CR8, N, O 및 S에서 선택되고;
L1은 단일 결합 및 -C1-3알킬기-에서 선택되고;
R1은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 CN에서 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되고;
R2는
Figure pct00073
및
Figure pct00074
에서 선택되고, 상기
Figure pct00075
및
Figure pct00076
는 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CH, CH2, N, NH 및 O에서 선택되고;
o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3에서 선택되고;
R3은 -C(=O)-NH-Rb, -C(=O)-Rb, -C(=O)-NH-S(=O)2-Rb, -S(=O)2-NH-Rb, -S(=O)2-Rb, -P(=O)(Rb)2, C1-3알킬기, 테트라졸일, 이소옥사졸릴,
Figure pct00077
및
Figure pct00078
에서 선택되고, 상기 C1-3알킬기, 테트라졸일, 이소옥사졸릴,
Figure pct00079
및
Figure pct00080
는 1, 2 또는 3개의 Rb에 의해 임의로 치환되고;
R5는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I 및 C1-3알킬기에서 선택되고;
n은 0, 1 및 2에서 선택되고;
또는, 2개의 인접한 R5는 함께 C3-5사이클로알킬기를 구성하고;
R4는 H, F, Cl, Br, I 및 CH3에서 선택되고;
R6은 H, F, Cl, Br, I 및 CH3에서 선택되고;
또는, R4, R6은 이에 연결된 결합과 함께 C3-5사이클로알킬기를 구성하고;
각 R7은 각각 독립적으로 H, F, Cl 및 CN에서 선택되고;
각 R8은 각각 독립적으로 H, F, Cl 및 CH3에서 선택되고;
Ra는 F, Cl, Br 및 I에서 선택되고;
Rb는 OH, CN, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬아미노기 및 옥사졸릴기에서 선택되고, 상기 C1-3알킬기, C1-3알콕시기 및 옥사졸릴기는 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
R은 F, Cl 및 Br에서 선택된다.
본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고,
Figure pct00081
상기 식에서,
Figure pct00082
는 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고, T2가 N에서 선택되는 경우,
Figure pct00083
는 단일 결합에서 선택되고;
T1은 N 및 CR6에서 선택되고;
T2는 N 및 CH에서 선택되고;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 C, CH 및 N에서 선택되고;
X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 CH, N, O 및 S에서 선택되고;
L1은 단일 결합 및 -C1-3알킬기-에서 선택되고;
R1은 F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 CN에서 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되고;
R2는
Figure pct00084
및
Figure pct00085
에서 선택되고, 상기
Figure pct00086
및
Figure pct00087
는 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CH, CH2, N, NH 및 O에서 선택되고;
o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3에서 선택되고;
R3은 -C(=O)-NH-Rb, -C(=O)-Rb, -S(=O)2-NH-Rb 및 -S(=O)2-Rb에서 선택되고;
R5는 F, Cl, Br, I 및 C1-3알킬기에서 선택되고;
n은 0, 1 및 2에서 선택되고;
또는, 2개의 서로 인접한 R5는 함께 C3-5사이클로알킬기를 구성하고;
R4는 H, F, Cl, Br, I 및 CH3에서 선택되고;
R6은 H, F, Cl, Br, I 및 CH3에서 선택되고;
또는, R4, R6은 이에 연결된 결합과 함께 C3-5사이클로알킬기를 구성하고;
Ra는 F, Cl, Br 및 I에서 선택되고;
Rb는 OH, CN, C1-3알킬기 및 C1-3알콕시기에서 선택되고, 상기 C1-3알킬기 및 C1-3알콕시기는 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
R은 F, Cl 및 Br에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 R2는
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
및
Figure pct00093
에서 선택되고, 상기
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
및
Figure pct00099
는 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R2는
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
및
Figure pct00105
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 L1은 단일 결합 및 -CH2-에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 m은 0, 1 및 2에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 Rb는 OH, CN, CH3, CF3 및 OCH3에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 R3은 -COOH, -C(=O)-NH-CN, -C(=O)-NH-OH, -C(=O)-NH-OCH3, -C(=O)-CF3, -S(=O)2-NH-CH3 및 -S(=O)2-OH에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 R3은 -C(=O)-NH-CN, -C(=O)-NH-OH, -C(=O)-NH-OCH3, -C(=O)-CF3, -S(=O)2-NH-CH3 및 -S(=O)2-OH에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00106
는
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
및
Figure pct00110
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00111
는
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
및
Figure pct00117
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00118
는
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
및
Figure pct00124
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00125
는
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
및
Figure pct00129
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00130
는
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
및
Figure pct00136
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 일부 실시 형태는 상기 변량을 임의로 조합하여 얻는다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 식에서 선택되고:
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
,
상기 식에서,
Figure pct00141
는 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고, T2가 N에서 선택되는 경우,
Figure pct00142
는 단일 결합에서 선택되고;
R1, R2, R3, L1, T1, T2, m, X5 및 X7은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 식에서 선택되고:
Figure pct00143
,
상기 식에서,
Figure pct00144
는 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고, T2가 N에서 선택되는 경우,
Figure pct00145
는 단일 결합에서 선택되고;
R1, R2, R3, L1, T1, T2, m, X5 및 X7은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 식에서 선택되고:
Figure pct00146
및
Figure pct00147
,
상기 식에서, R1, X5 및 X7은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 하기식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 식에서 선택된다.
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 소분자 GLP-1 수용체 작용제와 관련된 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 용도는 상기 소분자 GLP-1 수용체 작용제 관련 약물이 제2형 당뇨병의 치료에 사용되는 약물인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은 GLP-1 수용체에 대해 비교적 우수한 작용 능력을 나타내고; 본 발명의 화합물은 더 높은 경구 노출량, 더 큰 분포 체적 및 더 나은 경구 생체이용률을 나타내고, 경구 약물의 우수한 약동학적 특성을 가지며; 본 발명의 화합물은 hERG 칼륨 채널 전류에 대한 억제 효과가 약하고, 심장 독성 위험이 더 낮고, 안전성이 더 높으며; 본 발명의 화합물은 비교적 우수한 투과성을 가진다.
달리 명시되지 않는 한, 본문에서 사용된 하기 용어와 문구는 다음과 같은 의미를 가진다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별히 정의되지 않는 상황에서 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니되며, 통상적인 의미로 이해되어야 한다. 본문에서 상품 명칭이 나타나면 이는 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 나타낸다.
여기에서 사용되는 용어 “약학적으로 허용 가능한”은 신뢰 가능한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 지닌 화합물과 상대적으로 무독의 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아민 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 실시예로, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 탄산수소기, 인산, 인산일수소기, 인산이수소기, 황산, 황산수소기, 요오드화수소산, 아인산염 등을 포함하는 무기산염; 및 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베린산, 푸마르산, 락트산, 만델린산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 구연산, 타르타르산 및 메탄술폰산과 같은 유사한 산을 포함하는 유기산염을 포함하고; 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산과 같은 유기산의 염을 더 포함한다. 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성 및 산성 관능기를 포함하여 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기를 함유한 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은, 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형식의 이러한 화합물을 화학적으로 칭량된 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “이성질체”는 기하학적 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체를 포함하는 것을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에서 예상한 이러한 화합물은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 풍부하게 함유된 혼합물과 같은 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미체 혼합물과 다른 혼합물을 포함하고, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬기 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어“거울상 이성질체” 또는 “광학 이성질체”는 서로 거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “시스-트랜스 이성질체” 또는 “기하학적 이성질체”계는 이중 결합 또는 고리 형성 탄소 원자의 단일 결합으로 인해 자유롭게 회전 할 수 없어 발생한 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “부분입체 이성질체”는 분자가 두 개 또는 여러 개의 카이랄 중심을 가지고 있으며, 분자 사이는 비대칭거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, “(+)”는 우선, “(-)”는 좌선, “(±)”는 라세미체를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 쐐기형 실선결합(
Figure pct00217
)과 쐐기형 점선 결합(
Figure pct00218
)으로 하나의 입체 중심의 절대적 배치를 나타내고, 직선형 실선결합(
Figure pct00219
)과 직선형 점선결합(
Figure pct00220
)으로 입체 중심의 상대적 배치를 나타내고, 물결모양선(
Figure pct00221
)으로 쐐기형 실선결합(
Figure pct00222
) 또는 쐐기형 점선결합(
Figure pct00223
)을 나타내고, 또는 물결모양선(
Figure pct00224
)으로 직선형 실선결합(
Figure pct00225
) 또는 직선형 점선결합(
Figure pct00226
)을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “1종의 이성질체가 풍부하게 함유된”, “이성질체가 풍부한”, “1종의 거울상 이성질체가 풍부하게 함유된” 또는 “거울상 이성질체가 풍부한”은 여기서 1종의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 100%보다 적으며, 상기 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 60%보다 크거나 같으며, 또는 70%보다 크거나 같고, 또는 80%보다 크거나 같으며, 또는 90%보다 크거나 같고, 또는 95%보다 크거나 같으며, 또는 96%보다 크거나 같고, 또는 97%보다 크거나 같으며, 또는 98%보다 크거나 같고, 또는 99%보다 크거나 같으며, 또는 99.5%보다 크거나 같고, 또는 99.6%보다 크거나 같으며, 또는 99.7%보다 크거나 같고, 또는 99.8%보다 크거나 같으며, 또는 99.9%보다 크거나 같음을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “이성질체 과량” 또는 “거울상 이성질체 과량”은 두 가지 이성질체 또는 두 가지 거울상 이성질체의 상대적 백분율의 차이 값을 나타낸다. 예를 들어, 여기서 한가지 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 90%이고, 다른 한가지 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 10%이면 이성질체 또는 거울상 이성질체 과량(ee 값)은 80%이다.
카이랄 합성 또는 카이랄 시약 또는 다른 통상적인 기술을 통해 광학 활성의 (R)- 및 (S)-이성질체와 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 한가지 거울상 이성질체를 얻으려면, 비대칭 합성 또는 카이랄 보조제를 구비한 유도 작용으로 제조할 수 있으며, 여기서 얻어진 부분입체 이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 라디칼을 절단하여 순수한 필요되는 거울상 이성질체를 제공한다. 또는, 분자에 염기성 관능기(예를 들어 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들어 카르복실기)가 함유될 경우, 적합한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분입체 이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에 공지된 통상적인 방법으로 부분입체 이성질체를 분해한 후, 회수하여 순수한 거울상 이성질체를 얻는다. 이 외에, 일반적으로 거울상 이성질체와 부분입체 이성질체의 분리는 크로마토그래피법으로 완성되고, 상기 크로마토그래피법은 카이랄 고정상을 사용하며 선택적으로 화학적 유도법과 결합한다(예를 들어 아민으로 카바메이트를 생성한다).
본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자 상에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 트리튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표지할 수 있다. 다른 예로, 중수소로 수소를 대체하여 중수소화 약물을 형성할 수 있으며, 중수소와 탄소로 구성된 결합은 일반적인 수소와 탄소로 구성된 결합보다 강하고, 중수소화 되지 않은 약물과 비교하여 중수소화 약물은 부작용을 줄이고 약물 안정성을 증가시키며 약물의 효능을 높이고 약물의 생물학적 반감기를 연장하는 등 우세를 가지고 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변환은 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
용어 “선택적” 또는 “임의로”는 후술되는 상기 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아닌 것을 지칭한다.
용어 “치환된”은 특정 원자의 임의의 하나 또는 복수개의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하고, 특정 원자의 원자가가 정상이고 치환 후의 화합물이 안정적인 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 치환기가 케톤기(즉, =O)일 경우, 두 개의 수소 원자가 치환되는 것을 의미한다. 케톤기 치환은 방향기에서 발생하지 않는다.
용어 “선택적으로 치환된”은 치환될 수 있거나, 치환되지 않을 수 있고, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 종류 및 개수는 화학적으로 구현될 수 있는 기초 상에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0 내지 2 개의 R에 의해 치환되면, 상기 라디칼은 선택적으로 두 개 이하의 R에 의해 치환 될 수 있고, 각각의 경우에서의 R은 모두 독립적인 선택항이다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
-(CRR)0-와 같이 하나의 연결기의 개수가 0일 경우, 상기 연결기는 단일 결합을 나타낸다.
하나의 치환기가 0일 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내는 바, 예를 들어 -A-(R)0는 상기 구조가 실제로 -A임을 나타낸다.
하나의 치환기가 비어 있을 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내는 바, 예를 들어 A-X에서 X가 비어 있을 경우 상기 구조는 실제로 A임을 나타낸다.
그중의 하나의 변량이 단일결합에서 선택되는 경우, 상기 두개의 기가 직접 연결됨을 나타내며, 예를 들어 A-L-Z에서 L이 단일결합인 경우 상기 구조는 실제적으로 A-Z임을 나타낸다.
하나의 치환기의 결합이 고리의 2개 이상의 원자에 교차하여 연결될 수 있는 경우, 이러한 치환기는 상기 고리의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 예를 들어, 구조단위
Figure pct00227
또는
Figure pct00228
는 치환기 R이 사이클로헥실 또는 사이클로헥사디엔의 임의의 하나의 위치에서 치환될 수 있는 것을 나타낸다. 나열된 치환기에서 이가 어느 원자를 통해 치환된 라디칼에 연결된 것임을 나타내지 않는 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자를 통해 결합될 수 있고, 예를 들어, 피리디닐기는 치환기로서 피리딘 고리 중 임의의 하나의 탄소 원자를 통해 치환된 라디칼에 연결될 수 있다.
나열된 연결기의 결합 방향을 명시하지 않은 경우 결합방향은 임의적이며, 예를 들어,
Figure pct00229
에서 연결된 기 L은 -M-W-이고, 이때, -M-W-는 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 같은 방향으로 연결하여
Figure pct00230
를 형성 할 수 있고, 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 반대 방향으로 연결하여
Figure pct00231
를 형성할 수 있다. 상기 연결기, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
달리 명시되지 않는 한, 어느 하나의 라디칼에 하나 또는 복수개의 연결 가능한 부위가 있을 경우, 상기 라디칼의 임의의 하나 또는 복수개의 부위는 화학 결합을 통해 다른 라디칼에 연결될 수 있다. 화학 결합의 연결 형태는 무정위이고, 연결 가능한 부위에 H 원자가 존재하는 경우, 화학 결합 연결 시, 해당 부위의 H 원자의 수는 연결된 화학 결합의 수에 따라 상응하게 감소되어 상응한 원자가의 라디칼로 변한다. 상기 부위와 다른 라디칼이 연결된 화학 결합은 직선 실선 결합(
Figure pct00232
), 직선 점선 결합(
Figure pct00233
), 또는 물결선(
Figure pct00234
)으로 나타낼 수 있다. 예를 들어, -OCH3의 직선 실선 결합은 상기 라디칼 중의 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 연결되는 것을 나타내고;
Figure pct00235
의 직선 점선 결합은 상기 라디칼 중의 질소 원자의 양단을 통해 다른 라디칼에 연결되는 것을 나타내며;
Figure pct00236
의 물결선은 상기 페닐기 라디칼 중의 1부위 및 2 부위의 탄소 원자를 통해 다른 라디칼에 연결되는 것을 나타낸다;
Figure pct00237
는 상기 피페리디닐기의 임의의 연결 가능한 부위가 하나의 화학 결합을 통해 다른 라디칼에 연결될 수 있음을 의미하며, 적어도
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
의 4개의 연결형태가 포함되고, -N-에 H원자를 그리더라도
Figure pct00242
는 여전히
Figure pct00243
의 연결형태의 라디칼을 포함하며, 하나의 화학 결합만 연결된 경우, 상기 부위의 H는 이에 따라 하나가 감소되어 상응하는 1가 피페리디닐기로 된다.
달리 명시되지 않는 한, 고리의 원자 개수는 일반적으로 고리 구성원의 개수로 정의되고, 예를 들어, “5원 내지 7원 고리”는 5개 내지 7개의 원자를 둘러싸며 배열된 “고리”를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-3알킬기”는 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 3개의 탄소원자로 구성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-3알킬기는 C1-2 및 C2-3알킬기 등을 포함하며; 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. C1-3알킬기의 예로는 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(n-프로필기 및 이소프로필기를 포함) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-3알콕시기”는 1개의 산소를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1 내지 3개의 탄소원자를 포함하는 알킬 라디칼을 나타낸다. 상기 C1-3알콕시기는 C1-2, C2-3, C3 및 C2알콕시기 등을 포함한다. C1-3알콕시기의 예로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기(n-프로폭시기 및 이소프로폭시기를 포함) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-3알킬아미노기”는 아미노기를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-3알킬아미노기는 C1-2, C3 및 C2알킬아미노기 등을 포함한다. C1-3알킬아미노기의 예로는 -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2(CH3)2 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C3-5사이클로알킬기"는 3 내지 5개의 탄소원자로 구성된 포화 고리형 탄화수소기를 나타내며, 이는 단일고리계이며, 상기 C3-5사이클로알킬기는 C3-4 및 C4-5사이클로알킬기 등을 포함하며; 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C3-5사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시형태, 이를 기타 화학 합성 방법과 결합하여 형성한 실시형태 및 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태로 본 발명의 실시예를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물의 구조는 본 기술분야의 기술자에게 공지된 통상적인 방법으로 확인할 수 있으며, 본 발명이 화합물의 절대 배치에 관련된 경우, 상기 절대 배치는 본 기술분야의 통상적인 기술적 수단에 의하여 확인할 수 있다. 예를 들어, 단결정 X선 회절법(SXRD)은 배양된 단결정을 Bruker D8 venture 회절계로 수집하여 회절 강도 데이터를 수집하고, 광원은 CuKα 방사선이고, 스캐닝 모드: φ/ω스캔하고, 관련 데이터를 수집한 다음 직접법(Shelxs97)을 사용하여 결정 구조를 분석하면 절대 배치를 확인할 수 있다.
본 발명에서 사용된 모든 용매는 시판되는 것이다.
본 발명은 하기와 같은 약칭을 사용한다: aq는 물을 대표하고; eq는 당량, 등량을 대표하고; DCM은 디클로로메탄을 대표하고; PE는 석유 에테르를 대표하고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 대표하고; DMSO는 디메틸술폭시드를 대표하고; EtOAc는 에틸 아세테이트를 대표하고; EtOH는 에탄올을 대표하고; MeOH는 메탄올을 대표하고; Cbz는 아민 보호기인 벤질옥시카르보닐기를 대표하고; BOC는 아민 보호기인 tert-부톡시카르보닐기를 대표하고; HOAc는 아세트산을 대표하고; r.t.는 실온을 대표하고; O/N은 밤새 수행함을 대표하고; THF는 테트라히드로푸란을 대표하고; Boc2O는 디-tert-부틸 디카보네이트를 대표하고; TFA는 트리플루오로아세트산을 대표하고; DIPEA는 디이소프로필에틸아민을 대표하고; TEA는 트리에틸아민을 대표하고; iPrOH는 2-프로판올을 대표하고; mp는 융점을 대표하고; LDA는 리튬 디이소프로필아미드를 대표하고; Pd(PPh3)4는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 대표하고; AcOH는 아세트산을 대표하고; LiHMDS는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 대표하고; Pd(dppf)Cl2는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 대표하고; Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2는 [1,1'-비스(디페닐피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착물을 대표하고; LiAlH4는 수소화알루미늄리튬을 대표하고; Pd(OH)2는 수산화 팔라듐을 대표하고; TBDPSCl는 tert-부틸디페닐클로로실란을 대표하고; TLC는 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트를 대표한다.
화합물은 당업계의 통상적인 명명원칙 또는 ChemDraw®소프트웨어를 사용하여 명명되며, 시판되는 화합물은 공급업체의 목록명칭을 사용한다.
아래, 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 어떠한 불리한 제한도 받지 않는다. 본 명세서에서는 본 발명을 상세히 설명하였고, 이의 구체적인 실시예도 개시하였으나 본 기술분야의 통상의 기술자라면 본 발명의 요지와 범위를 벗어나지 않는 범위에서 본 발명의 구체적인 실시 형태를 다양하게 변화 및 개선하는 것은 명백할 것이다.
참조예1: 단편 B-1
Figure pct00244
합성경로:
Figure pct00245
단계1: 화합물 B-1-3의 합성.
B-1-1(670mg, 4.43mmol, 1.05eq)을 50mL의 계란형 플라스크에 넣고, 기체를 3회 펌프하여 환기하고, THF(20mL)를 가하여 용해시키고, 빙수욕에서 교반하고, NaH(204mg, 5.10mmol, 60%함량, 1.21eq)를 반응계에 가하여, 다량의 기포가 생성되고, 첨가를 완료하고, 온도를 천천히 실온(15℃)으로 높여 1시간 동안 교반하고, B-1-2(1g, 4.22mmol, 1eq)를 가하고, 온도를 60℃로 높여, 16시간 동안 반응시켰다. 반응계에 2mL의 물을 가하고, 오픈 상태에서 5분 동안 교반하고, 분액 깔때기에 옮기고, 에틸 아세테이트(150mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(70mL)을 가하고, 추출하고, 분리하고, 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 1:1)로 정제하여 B-1-3을 수득하였다. LCMS:m/z 306.7[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.68 (t, J=7.53 Hz, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H), 7.41 (dd, J=9.29, 1.25 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 5.50 (s, 2 H).
단계2: 화합물 B-1-5의 합성.
B-1-3(935mg, 3.04mmol, 1eq) 및 B-1-4(1.04g, 3.35mmol, 1.1eq), Pd(PPh3)4(352mg, 304.61μmol, 0.1eq) 및 탄산나트륨(1.29g, 12.18mmol, 4eq)을 50mL의 계란형 플라스크에 넣고, 기체를 3회 펌프하여 환기하고, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(14mL) 및 H2O(7mL)를 가하고, 85℃의 오일 배스에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응계를 실온으로 냉각시키고, 분액 깔때기에 옮기고, 에틸 아세테이트(150mL) 및 물(70mL)을 가하고, 추출하고, 분리하고, 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 1:1)로 정제하여 B-1-5를 수득하였다. LCMS:m/z 432.1[M+Na]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.62 (dt, J=15.56, 7.78 Hz, 2 H), 7.46 (dd, J=8.03, 1.25 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=9.41, 1.38 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 6.67 (br s, 1 H), 5.55 (s, 2 H), 4.13 (br d, J=2.26 Hz, 2 H), 3.64 (br t, J=5.52 Hz, 2 H), 2.57 (br s, 2 H), 1.50 (s, 9 H).
단계3: 화합물 B-1의 합성.
B-1-5(1g, 2.44mmol, 1eq)를 DCM(20mL)에 용해시키고, TFA(1.16g, 10.13mmol, 0.75mL, 4.15eq)를 가하고, 실온(15℃)하에 18시간 동안 교반하였다. TFA 및 DCM을 감압하에 회전 건조시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=1:0 내지 10:1)로 정제하여 B-1을 수득하였다. LCMS:m/z=310.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.58 - 7.66 (m, 2 H), 7.46 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=9.41, 1.38 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 6.61 (br s, 1 H), 5.53 (s, 2 H), 3.89 (br s, 2 H), 3.43 (br s, 2 H), 2.86 (br s, 2 H).
참조예2: 단편 B-2
Figure pct00246
합성경로:
Figure pct00247
단계1: 화합물 B-2-2의 합성.
화합물 B-2-1(12g, 67.33mmol, 1eq)을 THF(120mL)에 용해시키고, 아르곤 가스를 치환하고, Pd(OH)2(6.00g, 4.27mmol, 10%함량, 6.35e 내지 2eq)를 가하고, 수소를 통과시키고, 압력을 50psi로 하고, 45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 규조토로 여과하고, 무수 THF로 헹구었다. 얻어진 B-2-2의 THF 용액은 후처리 없이 직접 다음 단계의 반응을 수행하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.03 - 7.07 (m, 2 H), 4.75 - 4.83 (m, 1 H), 4.52 - 4.61 (m, 1 H), 4.39 - 4.46 (m, 1 H).
단계2: 화합물 B-2의 합성.
반응 플라스크에 화합물 B-2-2(2g, 22.70mmol, 1eq), TEA(13.78g, 136.20mmol, 18.96mL, 6eq)를 가하고, 질소 가스로 펌프하여 환기한 후 0℃하에 메탄술폰산 무수물(11.86g, 68.10mmol, 2.64mL, 3eq)을 배치로 가하고, 그 다음 온도를 25℃로 높여 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물(125mL)에 부어 넣어 퀀칭시키고, 유기상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 워터 펌프로 45℃에서 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 1:1, 구배 용리)로 분리하고 정제하였다. B-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.99 - 5.05 (m, 1 H), 4.64 - 4.71 (m, 1 H), 4.57 (dt, J=9.10, 6.08 Hz, 1 H), 4.36 (d, J=3.88 Hz, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 2.70 - 2.81 (m, 1 H), 2.58 - 2.68 (m, 1 H).
참조예3: 단편 B-3
Figure pct00248
합성경로:
Figure pct00249
단계1: 화합물 B-3-1의 합성.
반응 플라스크에 팔라듐 카본(300mg, 10%함량), 톨루엔(12mL)을 순차적으로 가하고, B-1-5(1g, 2.44mmol, 1eq) 및 톨루엔(12mL)의 혼합 용액을 더 가하고, 수소 가스로 치환하고, 25℃에서 0.5시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 용액을 규조토로 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 6:1)하여 B-3-1을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ (ppm) 7.62 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.1, 7.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=9.3, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.47-5.54 (m, 2H), 4.20 (br s, 2H), 2.82 (br t, J=12.4 Hz, 2H), 2.71 (tt, J=11.8, 3.7 Hz, 1H), 1.83 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.62-1.73 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계2: 화합물 B-3의 합성.
반응 플라스크에 B-3-1(700mg, 1.70mmol, 1eq), DCM(12mL)을 순차적으로 가하고, 온도를 0℃로 낮춘 다음, 트리플루오로아세트산(4mL)을 천천히 적가한 후, 온도를 25℃로 높여 0.5시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 용액을 직접 농축하여 건조시킨 후, 포화 탄산나트륨(70mL)으로 세척하고, 에틸 아세테이트(50mL)로 3회 추출하고, 유기상을 합병하고, 그 다음 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물 B-3을 수득하였다. 조질의 생성물은 정제하지 않고, 직접 다음 단계의 반응을 수행하였다. LCMS: m/z = 312.1 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ (ppm) 7.69 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.53-7.64 (m, 3H), 6.84 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.15 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 2.69-2.80 (m, 3H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, 2H).
참조예4: 단편 B-4
Figure pct00250
합성경로:
Figure pct00251
단계1: 화합물 B-4-2의 합성.
B-4-1(1.00g, 6.23mmol, 1eq)을 THF(40mL)를 포함하는 반응 플라스크에 가하고, 질소 가스 보호 하에, 0℃에서 NaH(375mg, 9.38mmol, 60%함량, 1.51eq)를 가하고, 온도를 22℃로 높여 1시간 동안 교반하고, B-1-2(1.5g, 6.33mmol, 1.02eq)를 가하고, 온도를 60℃로 높여 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 20mL의 물을 가하여 퀀칭시키고, DCM(20mL×3)을 가하여 추출하고, 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0)로 분리하고 정제하여 B-4-2를 수득하였다. LCMS: m/z = 317.8 [M+H]+.
단계2: 화합물 B-4-3의 합성.
B-4-2(1.50g, 4.74mmol, 1eq), B-1-4(1.50g, 4.85mmol, 1.02eq), 탄산나트륨(1.50g, 14.15mmol, 2.99eq), 다이옥세인(30mL), 물(6mL)을 반응 플라스크에 가하고, 질소 가스 분위기 하에 Pd(dppf)Cl2(0.17g, 232.33μmol, 0.05eq)를 가하고, 반응계를 100℃하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 물(50mL)을 가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출(매회 50mL)하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 20:1)로 분리하고 정제하여 B-4-3을 수득하였다. LCMS: m/z = 419.2 [M+H]+.
단계3: 화합물 B-4의 합성.
B-4-3(1.80g, 4.30mmol, 1eq), 무수 DCM(30mL)을 반응 플라스크에 가하고, 트리플루오로아세트산(7.70g, 67.53mmol, 5.0mL, 15.72eq)을 가하고, 반응계를 실온(20℃)하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 탄산나트륨 용액(30mL)을 가하고, 탄산나트륨 고체를 가하여 용액의 pH를 약 9 내지 10으로 조절하고, 에틸 아세데이트로 3회 추출(매회 30mL)하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액(30mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=1:0 내지 10:1)로 분리하고 정제하여 B-4를 수득하였다. LCMS: m/z = 319.1 [M+H]+.
참조예5: 단편 B-5
Figure pct00252
합성경로:
Figure pct00253
단계1: 화합물 B-5-2의 합성.
B-5-1(10.00g, 111.02mmol, 8.55mL, 1eq), TBDPSCl(36.62g, 133.22mmol, 1.2eq), 이미다졸(8.92g, 131.00mmol, 1.18eq), 무수 DMF(150.00mL)를 반응 플라스크에 가하고, 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 에틸 아세테이트(200mL)를 가하여 용해시키고, 순차적으로 물(200mL)로 2회 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액(30mL)으로 세척하고, 유기상을 수집하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 10:1)로 분리하고 정제하여 B-5-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.69 (dd, J=7.88, 1.38 Hz, 4 H), 7.37 - 7.45 (m, 6 H), 4.26 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 1.10 (s, 9 H).
단계2: 화합물 B-5의 합성.
B-5-2(35.00g, 106.55mmol, 1eq)와 10mL의 암모니아 메탄올 용액(7M)을 반응 플라스크에 가하고, 50℃하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 1:1)로 분리하고 정제하여 B-5를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.64 (dd, J=7.91, 1.63 Hz, 4 H), 7.42 - 7.52 (m, 6 H), 7.40 (br s, 1 H), 7.11 (br s, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 1.02 (s, 9 H).
참조예6: 단편 B-6
Figure pct00254
합성경로:
Figure pct00255
단계1: 화합물 B-6-2의 합성.
B-6-1(4g, 23.12mmol, 1eq) 및 B-1-4(7.20g, 23.29mmol, 1.01eq)를 다이옥세인(50mL)을 포함하는 반응 플라스크에 가하고, 질소 가스 분위기 하에 Pd(dppf)Cl2(1.69g, 2.31mmol, 0.1eq) 및 탄산세슘(15.07g, 46.24mmol, 2eq)을 가하고, 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 규조토로 여과하고, 감압 농축하고, 20mL의 물을 가하고, DCM(20mL)으로 3회 추출하고, 합병한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 17:3)로 분리하고 정제하여 B-6-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.20 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 6.84 - 6.98 (m, 2 H), 6.78 (dd, J=7.91, 1.88 Hz, 1 H), 6.36 (br s, 1 H), 6.02 (br s, 1 H), 4.08 (br s, 2 H), 3.57 - 3.69 (m, 2 H), 2.50 (br s, 2 H), 1.51 (s, 9 H).
단계2: 화합물 B-6-4의 합성.
B-6-2(1.1g, 4.00mmol, 1eq) 및 B-6-3(900mg, 4.03mmol, 1.01eq)을 THF(10mL)를 포함하는 반응 플라스크에 가하고, 탄산칼륨(1.38g, 9.99mmol, 2.5eq)을 가하고, 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 20mL의 물을 가하고, 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트(20mL)로 3회 추출하고, 합병한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 25:2)로 분리하고 정제하여 B-6-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.46 (t, J=8.03 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.11 - 7.21 (m, 2 H), 6.95 - 7.04 (m, 2 H), 6.87 (dd, J=8.03, 2.26 Hz, 1 H), 6.05 (br s, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.04 - 4.12 (m, 2 H), 3.64 (t, J=5.65 Hz, 2 H), 2.51 (br s, 2 H), 1.50 (s, 9 H).
단계3: 화합물 B-6의 합성.
B-6-4(800mg, 1.91mmol, 1eq)를 DCM(8mL)을 포함하는 반응 플라스크에 가하고, 트리플루오로아세트산(1.85g, 16.21mmol, 1.2mL, 8.47eq)을 가하고, 25℃하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 15mL의 포화 탄산수소나트륨 용액을 가하고, DCM(15mL)으로 3회 추출하고, 유기상을 수집하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 B-6을 수득하였고, 정제할 필요가 없었다. LCMS: m/z = 317.9 [M+H]+.
참조예7: 단편 B-7
Figure pct00256
합성경로:
Figure pct00257
단계1: 화합물 B-7-2의 합성.
B-6-2(4.3g, 15.62mmol, 1eq) 및 B-7-1(3.44g, 16.07mmol, 1.03eq)을 THF(50mL)를 포함하는 반응 플라스크에 가하고, 탄산칼륨(4.34g, 31.42mmol, 2.01eq)을 가하고, 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 역반응 용액에 물(80mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(80mL)로 3회 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수 용액(100mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 100:9)로 분리하고 정제하여 B-7-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 (t, J=7.53 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=7.91, 1.13 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J=9.29, 1.25 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.03 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 6.97 - 7.00 (m, 1 H), 6.86 (dd, J=8.16, 2.38 Hz, 1 H), 6.04 (br s, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 4.07 (br d, J=2.26 Hz, 2 H), 3.63 (t, J=5.65 Hz, 2 H), 2.51 (br s, 2 H), 1.45 - 1.53 (m, 9 H).
단계2: 화합물 B-7의 합성.
B-7-2(800mg, 1.96mmol, 1eq)를 DCM(5mL)을 포함하는 반응 플라스크에 가하고, 트리플루오로아세트산(2.16g, 18.91mmol, 1.4mL, 9.65eq)을 가하고, 28℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응 용액을 농축하고, DCM(20mL)을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(20mL)으로 2회 세척하고, 물(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 농축하여, B-6을 수득하였고, 정제할 필요가 없었다. LCMS: m/z = 308.9 [M+H]+.
참조예8: 단편 B-8
Figure pct00258
합성경로:
Figure pct00259
단계1: 화합물 B-8-2의 합성.
B-8-1(3.7g, 14.52mmol, 1eq), B-1-4(4.49g, 14.52mmol, 1eq), 탄산나트륨(6.14g, 57.95mmol, 3.99eq), 다이옥세인(40mL), 물(8mL)을 반응 플라스크에 가하고, 질소 가스 분위기 하에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(100mg, 122.45μmol, 8.44e 내지 3eq)를 가하고, 100℃하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 물(50mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(50mL)로 3회 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 10:1)로 분리하고 정제하여 B-8-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 6.63 (br s, 1 H), 4.15 (br s, 2 H), 3.66 (br d, J=4.02 Hz, 2 H), 2.61 (br s, 2 H), 1.49 - 1.52 (m, 9 H).
단계2: 화합물 B-8의 합성.
B-8-2(0.95g, 2.66mmol, 1eq), DCM(10mL)을 반응 플라스크에 가하고, 트리플루오로아세트산(2.93g, 25.66mmol, 1.90mL, 9.65eq)을 적가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응 용액에 물(50mL)을 가하고, 탄산나트륨으로 pH를 약 9로 조절하고, DCM(50mL)으로 3회 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=1:0 내지 10:1)로 분리하고 정제하여 B-8을 수득하였다. LCMS: m/z = 258.7 [M+H]+.
실시예1
Figure pct00260
합성경로:
Figure pct00261
단계1: 화합물 WXA001-2의 합성.
화합물 WXA001-1(23g, 164.12mmol, 1eq), DMF(115mL)를 반응 플라스크에 가하고, 질소 가스로 치환하고, 온도를 0℃로 낮추고, 그 다음 NaH(9.85g, 246.18mmol, 60%함량, 1.5eq)를 가하고, 질소 가스로 다시 치환하고, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(41.04g, 246.18mmol, 43.57mL, 1.5eq)를 적가하고, 적가 완료 후 온도를 25℃로 높여 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 빙수(500mL)로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(200mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수(200mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 워터 펌프로 45℃에서 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 1:1, 구배 용리)로 분리하고 정제하여, WXA001-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.24 (d, J=0.63 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 5.76 (s, 2 H), 4.39 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 3.49 - 3.56 (m, 2 H), 1.40 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 0.86 - 0.93 (m, 2 H), -0.07 - -0.04 (m, 9 H).
단계2: 화합물 WXA001-3의 합성.
THF(1000mL)를 반응 플라스크에 가하고, LiAlH4(6.04g, 159.21mmol, 1.5eq)를 배치로 가하고, 질소 가스로 치환하고, 온도를 0℃로 낮추어 15분 동안 교반한 후, 0℃에서 화합물 WXA001-2(28.7g, 106.14mmol, 1eq)를 가하고, 그 다음 온도를 25℃로 높여 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액의 온도를 0℃로 낮추고, 물 6mL, 15%의 수산화나트륨 6mL, 18mL의 물을 순차적으로 가하고, 온도를 25℃로 높여 15분 동안 교반한 후, 무수 황산마그네슘을 가하여 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 수집하고, 포화 식염수(500mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 워터 펌프로 45℃에서 감압 농축하여 화합물 WXA001-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.98 (d, J=1.13 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=1.13 Hz, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 3.52 (dd, J=8.76, 7.75 Hz, 2 H), 0.89 - 0.95 (m, 2 H), -0.02 - -0.01 (m, 9 H).
단계3: 화합물 WXA001-4의 합성.
화합물 WXA001-3(18.81g, 82.37mmol, 1eq), tert-부틸디페닐클로로실란(27.17g, 98.84mmol, 25.39mL, 1.2eq), 이미다졸(14.02g, 205.92mmol, 2.5eq), DMF(188mL)를 반응 플라스크에 가하고, 질소 가스로 치환하고, 25℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물(1000mL)에 부어 넣어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(200mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수(200mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 워터 펌프로 45℃에서 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 1:1, 구배 용리)로 분리하고 정제하여 WXA001-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.66 - 7.72 (m, 4 H), 7.37 - 7.46 (m, 6 H), 6.96 - 7.02 (m, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 4.84 (s, 2 H), 3.41 - 3.48 (m, 2 H), 1.06 (s, 9 H), 0.85 - 0.91 (m, 2 H), -0.03 (s, 9 H).
단계4: 화합물 WXA001-5의 합성.
반응 플라스크에 화합물 WXA001-4(22g, 47.13mmol, 1eq) 및 THF(440mL)를 가하고, 질소 가스로 펌프하여 치환한 후 0℃하에 N-브로모숙신이미드(25.17g, 141.40mmol, 44.18μL, 3eq)를 배치로 가하고, 그 다음 온도를 25℃로 높여 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(440mL)을 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(2200mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수(2200mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 워터 펌프로 30℃에서 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1 내지 2:1, 구배 용리)로 분리하고 정제하여, WXA001-5를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 7.64 - 7.67 (m, 4 H), 7.37 - 7.48 (m, 6 H), 5.44 (s, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 3.45 - 3.51 (m, 2 H), 1.07 (s, 9 H), 0.85 - 0.90 (m, 2 H), -0.02 (s, 9 H).
단계5: 화합물 WXA001-6의 합성.
화합물 WXA001-5(6g, 9.61mmol, 1eq), THF(60mL)를 반응 플라스크에 가하고, 질소 가스로 치환하고, 온도를 -40℃로 낮춘 후, i-PrMgCl-LiCl(1.3M, 8.13mL, 1.1eq)을 적가하고, 1.5시간 동안 교반한 후, DMF(61.62g, 843.09mmol, 64.86mL, 87.76eq)를 적가하고, 온도를 25℃로 높여 30분 동안 계속하여 교반하였다. 반응 용액에 물(120mL)을 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 워터 펌프로 45℃에서 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 1:1, 구배 용리)로 분리하고 정제하여, WXA001-6을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.76 (s, 1 H), 7.64 - 7.68 (m, 5 H), 7.38 - 7.42 (m, 5 H), 5.85 (s, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 3.49 - 3.54 (m, 2 H), 1.07 (s, 9 H), 0.84 - 0.88 (m, 2 H), -0.03 (s, 9 H).
단계6: 화합물 WXA001-8의 합성.
화합물 WXA001-6(1.23g, 2.14mmol, 1eq)을 EtOH(61.5mL)에 용해시키고, 나트륨에톡사이드(2.19g, 6.43mmol, 20%함량, 3eq), WXA001-7(273.10mg, 2.57mmol, 233.42μL, 1.2eq)을 가하고, 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 온도를 80℃로 높여 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(50mL)을 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(25mL)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 여과하고, 여액을 워터 펌프로 45℃에서 감압 농축하고 회전 건조시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 10:1, 구배 용리)로 분리하고 정제하여, 화합물 WXA001-8을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 (s, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 4.39 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 3.55 - 3.61 (m, 2 H), 2.30 - 2.64 (m, 1 H), 1.40 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 0.91 - 0.96 (m, 2 H), -0.02 (s, 9 H).
단계7: 화합물 WXA001-9의 합성.
화합물 WXA001-8(120mg, 336.59μmol, 1eq), 트리에틸아민(102.18mg, 1.01mmol, 140.55μL, 3eq) 및 DCM(2mL)을 반응 플라스크에 가하고, 질소 가스로 펌프하여 치환한 후 0℃하에 메틸술포닐클로라이드(57.84mg, 504.89μmol, 39.08μL, 1.5eq)를 배치로 가하고, 그 다음 온도를 25℃로 높여 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 직접 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트(DCM:MeOH=20:1)로 분리하고 정제하여, WXA001-9를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 (s, 1 H), 5.57 (s, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 4.39 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 3.56 - 3.61 (m, 2 H), 1.40 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 0.92 - 0.97 (m, 2 H), -0.02 (s, 9 H).
단계8: 화합물 WXA001-10의 합성.
화합물 WXA001-9(76mg, 202.69μmol, 1eq), 화합물 B-1(62.70mg, 202.69μmol, 1eq), 탄산칼륨(42.02mg, 304.03μmol, 1.5eq), 아세토니트릴(1.5mL)을 반응 플라스크에 가하고, 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 직접 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트(DCM:MeOH=20:1)로 분리하고 정제하여, WXA001-10을 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (s, 1 H), 7.60 (dt, J=17.98, 7.71 Hz, 2 H), 7.45 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=9.38 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=7.38 Hz, 1 H), 6.66 - 6.72 (m, 2 H), 5.65 (s, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 4.38 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 3.94 (s, 2 H), 3.51 - 3.57 (m, 2 H), 3.28 (br d, J=2.50 Hz, 2 H), 2.81 (t, J=5.44 Hz, 2 H), 2.58 (br s, 2 H), 1.40 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 0.88 - 0.94 (m, 2 H), -0.06 (s, 9 H).
단계9: 화합물 WXA001-11의 합성.
화합물 WXA001-10(145mg, 223.82μmol, 1eq), DCM(1.5mL)을 반응 플라스크에 가하고, 트리플루오로아세트산(1.03g, 8.99mmol, 665.76μL, 40.17eq)을 한방울씩 적가하고, 완료 후 40℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 직접 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트(DCM:MeOH=20:1)로 분리하고 정제하여, WXA001-11을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.68 (br s, 1 H), 7.62 (dt, J=10.38, 7.67 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=7.40 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=8.16 Hz, 1 H), 6.69 (br s, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 4.38 (q, J=7.07 Hz, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 3.35 (br s, 2 H), 2.84 - 2.90 (m, 2 H), 2.66 (br s, 2 H), 1.40 (t, J=7.15 Hz, 3 H).
단계10: 화합물 WXA001-12의 합성.
미리 건조된 반응 플라스크에 화합물 WXA001-11(55mg, 106.27μmol, 1eq), 화합물 B-2(52.98mg, 318.81μmol, 3eq), 탄산세슘(103.87mg, 318.81μmol, 3eq), 아세토니트릴(0.5mL)을 가하고, 60℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 직접 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트(DCM:MeOH=20:1)로 분리하고 정제하여, WXA001-12 및 WXA002-1을 수득하였다. 박층 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1)의 Rf=0.64는 WXA001-12이고, Rf=0.57는 WXA002-1이다. WXA001-12의 핵자기:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (s, 1 H), 7.60 (dt, J=16.05, 7.81 Hz, 2 H), 7.45 (d, J=8.93 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=9.29, 1.22 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 6.66 - 6.72 (m, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 5.14 - 5.19 (m, 1 H), 4.59 - 4.65 (m, 1 H), 4.54 (br s, 2 H), 4.36 - 4.39 (m, 2 H), 4.00 - 4.10 (m, 1 H), 3.95 (br s, 2 H), 3.26 (br s, 2 H), 2.79 (br s, 2 H), 2.66 - 2.72 (m, 1 H), 2.55 - 2.61 (m, 2 H), 2.38 - 2.47 (m, 1 H), 1.38 - 1.42 (m, 3 H). WXA002-1의 핵자기:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.86 (s, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 2 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.36 - 7.40 (m, 1 H), 6.97 (br d, J=7.82 Hz, 1 H), 6.65 - 6.72 (m, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 5.19 - 5.27 (m, 1 H), 4.61 - 4.68 (m, 1 H), 4.47 - 4.54 (m, 1 H), 4.41 - 4.45 (m, 1 H), 4.34 - 4.40 (m, 2 H), 4.13 (d, J=7.21 Hz, 1 H), 3.93 (br s, 2 H), 3.26 (br s, 2 H), 2.73 - 2.83 (m, 2 H), 2.66 - 2.72 (m, 1 H), 2.56 (br s, 2 H), 2.42 - 2.49 (m, 1 H), 1.37 - 1.41 (m, 3 H).
단계11: 화합물 WXA001의 합성.
화합물 WXA001-12(52mg, 88.49μmol, 1eq)를 1,5,7-트리아자비시클로(4.4.0)데크-5-엔(25.62mg, 184.05μmol, 2.08eq), 아세토니트릴(1mL) 및 물(0.2mL)을 포함하는 반응 플라스크에 가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 후처리 없이, 반응 용액을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm; 이동상: [물(10mM 탄산수소암모늄)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 20% 내지 50%, 8min)로 분리하고 정제하여, WXA001을 수득하였다. LCMS: m/z= 560.1 [M+1] +；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.75 (s, 1 H), 7.66 (q, J=8.05 Hz, 2 H), 7.52 - 7.59 (m, 2 H), 7.08 (d, J=7.38 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=8.13 Hz, 1 H), 6.68 (br s, 1 H), 5.53 (s, 2 H), 5.19 (br dd, J=7.38, 2.75 Hz, 1 H), 4.66 - 4.71 (m, 1 H), 4.60 - 4.64 (m, 1 H), 4.54 - 4.59 (m, 1 H), 4.41 (dt, J=9.13, 6.00 Hz, 1 H), 4.05 - 4.15 (m, 2 H), 3.41 (br s, 2 H), 2.93 - 3.00 (m, 2 H), 2.69 - 2.76 (m, 1 H), 2.64 (br s, 2 H), 2.42 - 2.50 (m, 1 H). 2차원 핵자기 NOE로 C8-H와 C10-H가 관련이 있고, 생성물 구조가 정확하다는 것을 확인하였다.
Figure pct00262
실시예2
Figure pct00263
합성경로:
Figure pct00264
단계1: 화합물 WXA002의 합성.
화합물 WXA002-1(21.00mg, 35.73μmol, 1eq)을 1,5,7-트리아자비시클로(4.4.0)데크-5-엔(10.35mg, 74.33μmol, 2.08eq), 아세토니트릴(0.5mL) 및 물(0.1mL)을 포함하는 반응 플라스크에 가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 후처리 없이, 반응 용액을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm; 이동상: [물(10mM 탄산수소암모늄)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 20% 내지 50%, 8min)로 분리하고 정제하여, WXA002를 수득하였다. LCMS: m/z= 560.1 [M+1] +；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.72 (s, 1 H), 7.62 - 7.67 (m, 2 H), 7.52 - 7.58 (m, 2 H), 7.07 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=8.13 Hz, 1 H), 6.67 (br s, 1 H), 5.53 (s, 2 H), 5.25 (br dd, J=7.13, 2.38 Hz, 1 H), 4.58 - 4.70 (m, 3 H), 4.43 - 4.51 (m, 2 H), 4.02 (d, J=3.50 Hz, 2 H), 3.33 - 3.34 (m, 2 H), 2.89 (br t, J=5.13 Hz, 2 H), 2.70 - 2.76 (m, 1 H), 2.61 (br s, 2 H), 2.46 - 2.53 (m, 1 H).
실시예3
Figure pct00265
합성경로:
Figure pct00266
단계1: 화합물 WXA003-1의 합성.
반응 플라스크에 WXA001-9(150mg, 400.05μmol, 1eq) 및 아세토니트릴(8mL), B-3(143.24mg, 460.05μmol, 1.15eq), 탄산칼륨(82.93mg, 600.07μmol, 1.5eq)을 순차적으로 가하고, 60℃에서 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 용액(100mL)으로 세척하고, 에틸 아세테이트(60mL)로 3회 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 2:1)하여 WXA003-1을 수득하였다. LCMS: m/z= 650.1 [M+H]+；1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ (ppm) 7.73 (s, 1H), 7.62 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.38 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.54-3.62 (m, 2H), 2.98 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 2.55-2.66 (m, 1H), 2.21-2.32 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 2H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.93 (t, J=8.1 Hz, 2H), -0.08-0.01 (m, 9H).
단계2: 화합물 WXA003-2의 합성.
반응 플라스크에 WXA003-1(200mg, 307.76μmol, 1eq), DCM(3mL)을 순차적으로 가한 후, 트리플루오로아세트산(1mL)을 적가하고, 40℃에서 5시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 용액을 포화 탄산나트륨 용액(50mL)에 천천히 적가하고, 에틸 아세테이트(50mL)로 2회 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물 WXA003-2를 수득하였다. 정제하지 않고, 직접 다음 단계의 반응을 수행하였다. LCMS: m/z= 520.0 [M+H]+；1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ (ppm) 7.70 (s, 1H), 7.64 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.38 (dd, J=9.4, 1.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.33-4.40 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.06 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.34-2.43 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 4H), 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계3: 화합물 WXA003-3의 합성.
반응 플라스크에 WXA003-2(150mg, 288.69μmol, 1eq), B-2(143.94mg, 866.07μmol, 3eq), 아세토니트릴(6mL), 탄산세슘(282.18mg, 866.07μmol, 3eq)을 순차적으로 가하고, 60℃에서 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 용액(60mL)으로 세척하고, 에틸 아세테이트(50mL)로 3회 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 분취용 TLC로 분리하고 정제(DCM:MeOH=20:1)하여 WXA003-3 및 WXA004-1을 수득하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(방법: 10-80HPLC-AB-6.0min)로 WXA003-3의 머무름 시간은 3.628분이고, WXA004-1의 머무름 시간은 3.541분임을 검출하였다. WXA003-3의 LCMS는: m/z= 590.1 [M+H]+이다. WXA004-1의 LCMS는: m/z= 590.1 [M+H]+이다.
단계4: 화합물 WXA003의 합성.
반응 플라스크에 WXA003-3(100mg, 169.58μmol, 1eq), 아세토니트릴(5mL), 1,5,7-트리아자비시클로(4.4.0)데크-5-엔(118.03mg, 847.92μmol, 5eq) 및 물(1mL)을 순차적으로 가하고, 반응계를 25℃에서 5시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 용액을 염화암모늄 용액(30mL)으로 세척하고, 에틸 아세테이트(20mL)로 4회 추출하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 포화 식염수(40mL)로 세척한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 분리하고 정제(크로마토그래피 컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm; 이동상: [물(10mM 탄산수소암모늄)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 15% 내지 45%, 8min)하여, WXA003을 수득하였다. LCMS: m/z = 562.1 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (t, J=7.53 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.78 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.91 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 6.69 (d, J=7.28 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.16 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.02 (br s, 1H), 4.60 (br dd, J=5.52, 15.43 Hz, 1H), 4.41-4.53 (m, 2H), 4.30 (br d, J=8.53 Hz, 1H), 4.08-4.18 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 1H), 3.36-3.60 (m, 2H), 2.41-2.76 (m, 4H), 2.32 (br d, J=8.28 Hz, 1H), 1.83-2.07 (m, 4H). 2차원 핵자기 NOE로 C8-H와 C10-H가 관련이 있고, 생성물 구조가 정확하다는 것을 확인하였다.
Figure pct00267
실시예4
Figure pct00268
합성경로:
Figure pct00269
단계1: 화합물 WXA004의 합성.
반응 플라스크에 WXA004-1(100mg, 169.58μmol, 1eq), 아세토니트릴(5mL), 1,5,7-트리아자비시클로(4.4.0)데크-5-엔(118.03mg, 847.92μmol, 5eq) 및 물(1mL)을 순차적으로 가하였다. 반응계를 25℃에서 5시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 용액을 염화암모늄 용액(30mL)으로 세척하고, 에틸 아세테이트(20mL)로 4회 추출하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 포화 식염수(40mL)로 세척한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 분리하고 정제(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm; 이동상: [물(10mM 탄산수소암모늄)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 30% 내지 60%, 6min)한 후, 초임계 유체 크로마토그래피로 더 분리(컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG(250mm×30mm, 10μm); 이동상 A: 에탄올(0.1% 암모니아수), B: 이산화탄소, 50% 내지 50%, 9.3min)하여 WXA004를 수득하였다. LCMS: m/z = 562.1 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (t, J=7.53 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.78 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.91 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 6.69 (d, J=7.28 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.16 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.02 (br s, 1H), 4.60 (br dd, J=5.52, 15.43 Hz, 1H), 4.41-4.53 (m, 2H), 4.30 (br d, J=8.53 Hz, 1H), 4.08-4.18 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 1H), 3.36-3.60 (m, 2H), 2.41-2.76 (m, 4H), 2.32 (br d, J=8.28 Hz, 1H), 1.83-2.07 (m, 4H).
실시예5
Figure pct00270
합성경로:
Figure pct00271
단계1: 화합물 WXA005-1의 합성.
반응 플라스크에 WXA001-9(0.16g, 426.72μmol, 1eq), B-4(0.30g, 941.11μmol, 2.21eq), 탄산칼륨(0.10g, 723.56μmol, 1.70eq), 아세토니트릴(10mL)을 순차적으로 가하고, 반응계를 60℃하에 10시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 물(10mL)을 가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출(매회 10mL)하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액(10mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 5:1)로 분리하고 정제하여 WXA005-1을 수득하였다. LCMS: m/z = 657.3 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (s, 1 H), 7.55 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=8.03 Hz, 1 H), 7.08 - 7.17 (m, 2 H), 6.94 (d, J=7.28 Hz, 1 H), 6.72 (br s, 1 H), 6.66 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 5.66 (s, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 4.38 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 3.95 (s, 2 H), 3.52 - 3.57 (m, 2 H), 3.29 (br s, 2 H), 2.79 - 2.85 (m, 2 H), 2.61 (br s, 2 H), 1.40 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 0.89 - 0.94 (m, 2 H), -0.10 - -0.03 (m, 9 H).
단계2: 화합물 WXA005-2의 합성.
반응 플라스크에 WXA005-1(0.30g, 456.43μmol, 1eq), 무수 DCM(5.0mL)을 순차적으로 가하고, 트리플루오로아세트산(1.54g, 13.51mmol, 1.0mL, 29.59eq)을 더 가하고, 반응계를 40℃하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 탄산나트륨 용액(10mL)을 가하고, 탄산나트륨 고체를 가하여 용액의 pH를 약 9 내지 10으로 조절하고, 에틸 아세데이트로 3회 추출(매회 10mL)하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액(10mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 1:1)로 분리하고 정제하여 WXA005-2를 수득하였다. LCMS: m/z = 527.2 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.08 (br s, 1 H), 7.68 (br s, 1 H), 7.57 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=8.16 Hz, 1 H), 7.09 - 7.17 (m, 2 H), 6.96 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 6.73 (br s, 1 H), 6.69 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 4.37 (q, J=7.11 Hz, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 3.35 (br d, J=3.01 Hz, 2 H), 2.83 - 2.91 (m, 2 H), 2.68 (br s, 2 H), 1.39 (t, J=7.15 Hz, 3 H).
단계3: 화합물 WXA005-3의 합성.
반응 플라스크에 WXA005-2(0.20g, 379.50μmol, 1eq), B-2(0.35g, 2.11mmol, 5.55eq), 탄산칼륨(0.40g, 1.23mmol, 3.23eq), 아세토니트릴(5mL)을 순차적으로 가하고, 반응계를 80℃하에 10시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 물(10mL)을 가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출(매회 10mL)하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액(10mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 1:1)로 분리하고 정제하여 WXA005-3 및 WXA005-4의 혼합물을 수득하였다. LCMS(머무름 시간: 3.508): m/z = 597.1 [M+H]+; LCMS(머무름 시간: 3.566): m/z = 597.3 [M+H]+.
단계4: 화합물 WXA005 및 WXA006의 합성.
반응 플라스크에 WXA005-3 및 WXA005-4의 혼합물(90mg, 150.73μmol, 1eq), 물(0.4mL), 아세토니트릴(2mL)을 순차적으로 가하고, 1,5,7-트리아자비시클로(4.4.0)데크-5-엔(50mg, 359.20μmol, 2.38eq)을 가하고, 반응계를 20℃하에 10시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 분취용 TLC(DCM:MeOH=10:1)로 분리하고 정제하여 WXA005 및 WXA006의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 초임계 유체 크로마토그래피로 분리(크로마토그래피 컬럼 DAICEL CHIRALPAK IG(250mm×30mm, 10μm); 이동상: [0.1%NH3H2O MeOH];CO2: 55% 내지 55%,min)하여 WXA005(머무름 시간: 6.815min) 및 WXA006(머무름 시간: 10.4min)을 수득하였다.
WXA005: 검출 방법(크로마토그래피 컬럼: Chiralpak IG-3 50¡
Figure pct00272
4.6mm I.D, 3μm, 이동상: A: CO2 B: 메탄올(0.05% 디에틸아민), 등구배 용리: 메탄올(0.05% 디에틸아민) 40%, 유속: 4mL/min, 컬럼 온도: 35℃, 배압: 1500 psi). LCMS: m/z = 569.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.68 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 7.55 (t, J=8.16 Hz, 1 H), 7.40 - 7.50 (m, 2 H), 7.30 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 6.68 - 6.77 (m, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 4.97 - 5.08 (m, 1 H), 4.52 - 4.60 (m, 1 H), 4.40 - 4.50 (m, 2 H), 4.28 - 4.38 (m, 1 H), 3.74 - 3.92 (m, 2 H), 3.18 (br s, 2 H), 2.68 (br d, J=5.52 Hz, 2 H), 2.58 - 2.66 (m, 1 H), 2.32 - 2.38 (m, 1 H)；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.64 (s, 1 H), 7.62 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=8.03 Hz, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 2 H), 7.05 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 6.71 (br s, 1 H), 6.68 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 5.19 (br d, J=4.27 Hz, 2 H), 4.36 - 4.45 (m, 1 H), 3.93 - 4.05 (m, 2 H), 2.82 - 2.90 (m, 2 H), 2.68 - 2.76 (m, 1 H), 2.63 (br s, 2 H), 2.48 (br d, J=8.78 Hz, 1 H).
WXA006: 검출 방법(크로마토그래피 컬럼: Chiralpak IG-3 50¡
Figure pct00273
4.6mm I.D, 3μm, 이동상: A: CO2 B: 메탄올(0.05% 디에틸아민), 등구배 용리: 메탄올(0.05% 디에틸아민) 40%, 유속: 4mL/min, 컬럼 온도: 35℃, 배압: 1500 psi); LCMS: m/z = 569.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.67 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 7.54 (t, J=8.16 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=9.91, 1.88 Hz, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 2 H), 7.07 (d, J=7.28 Hz, 1 H), 6.68 - 6.75 (m, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 5.08 (br s, 1 H), 4.43 - 4.55 (m, 2 H), 4.28 - 4.40 (m, 2 H), 3.74 - 3.86 (m, 2 H), 3.17 (br s, 2 H), 2.58 - 2.71 (m, 3 H), 2.32 - 2.39 (m, 1 H)；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.58 - 7.64 (m, 2 H), 7.48 (t, J=8.03 Hz, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 7.04 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.67 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 5.25 (br d, J=4.27 Hz, 1 H), 4.38 - 4.50 (m, 2 H), 3.85 - 4.00 (m, 2 H), 3.23 (br s, 2 H), 2.76 - 2.85 (m, 2 H), 2.67 - 2.75 (m, 1 H), 2.60 (br s, 2 H), 2.44 - 2.54 (m, 1 H).
WXA005는 2차원 핵자기 NOE로 C8-H와 C10-H가 관련이 있고, 생성물 구조가 정확하다는 것을 확인하였다.
Figure pct00274
실시예6
Figure pct00275
합성경로:
Figure pct00276
Figure pct00277
단계1: 화합물 WXA007-2의 합성.
WXA007-1(2.00g, 12.49mmol, 1eq), 무수 THF(100mL)를 반응 플라스크에 가하고, -40℃하에 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물의 THF 용액(1M, 24.00mL, 1.92eq)을 가하고, -40℃하에 0.5시간 동안 교반하고, 사브롬화탄소(4.14g, 12.49mmol, 1eq)를 가하고, -40℃하에 0.5시간 동안 교반하고, 온도를 20℃로 높여 11시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 염산(0.5M, 10mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL)로 3회 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 염화나트륨 수용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 20:1)로 분리하고 정제하여 WXA007-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.89 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H).
단계2: 화합물 WXA007-3의 합성.
WXA007-2(1.70g, 7.11mmol, 1eq), B-5(2.23g, 7.11mmol, 1.0eq), 탄산칼륨(1.97g, 14.22mmol, 2eq), 무수 톨루엔(50mL)을 반응 플라스크에 가하고, 질소 가스 분위기 하에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.65g, 709.82μmol, 9.98e 내지 2eq), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(0.82g, 1.42mmol, 1.99e 내지 1eq)을 가하고, 100℃하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여액에 물(50mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(50mL)로 3회 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 염화나트륨 수용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 4:1)로 분리하고 정제하여 WXA007-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.28 (br s, 1 H), 7.57 - 7.68 (m, 5 H), 7.41 - 7.47 (m, 5 H), 6.42 (s, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 1.16 (s, 9 H).
단계3: 화합물 WXA007-4의 합성.
WXA007-3(2.60g, 2.84mmol, 51.53%순도, 1eq), N-브로모숙신이미드(1.00g, 5.62mmol, 1.98eq), 무수 THF(50mL)를 반응 플라스크에 가하고, 20℃하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 용액(50mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(50mL)로 3회 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 염화나트륨 수용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 10:1)로 분리하고 정제하여 WXA007-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.65 (br s, 1 H), 7.66 (br d, J=6.78 Hz, 4 H), 7.42 - 7.50 (m, 6 H), 4.31 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 1.19 (s, 9 H).
단계4: 화합물 WXA007-5의 합성.
WXA007-4(1.80g, 3.27mmol, 1eq), 로손 시약(1.35g, 3.34mmol, 1.02eq), 무수 다이옥세인(30mL)을 반응 플라스크에 가하고, 110℃하에 6시간 동안 교반하였다. 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 10:1)로 분리하고 정제하여 WXA007-5를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.18 (br s, 1 H), 7.66 (dd, J=7.91, 1.38 Hz, 4 H), 7.40 - 7.51 (m, 6 H), 4.60 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 1.20 (s, 9 H).
단계5: 화합물 WXA007-7의 합성.
WXA007-5(1.50g, 2.65mmol, 1eq), WXA007-6(0.60g, 6.89mmol, 2.60eq), 아세트산은(0.90g, 5.39mmol, 276.07μL, 2.04eq), 무수 DMF(20mL)를 반응 플라스크에 가하고, 20℃하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여액에 물(50mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(50mL)로 3회 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 염화나트륨 수용액(50mL)으로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 5:1)로 분리하고 정제하여 WXA007-7을 수득하였다. LCMS: m/z = 620.9 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.63 (br t, J=5.65 Hz, 4 H), 7.39 - 7.52 (m, 6 H), 6.95 (br s, 1 H), 5.05 - 5.17 (m, 1 H), 4.68 - 4.78 (m, 1 H), 4.53 (dt, J=9.22, 5.93 Hz, 1 H), 4.31 - 4.45 (m, 2 H), 3.77 - 3.88 (m, 4 H), 3.56 - 3.66 (m, 1 H), 2.67 - 2.78 (m, 1 H), 2.55 - 2.66 (m, 1 H), 1.10 (s, 9 H).
단계6: 화합물 WXA007-8의 합성.
WXA007-7(0.80g, 1.29mmol, 1eq), N,N'-디메틸에틸렌디아민(0.16g, 1.82mmol, 195.36μL, 1.41eq), 아세토니트릴(10mL)을 반응 플라스크에 가하고, 질소 가스 분위기 하에 요오드화제1구리(0.16g, 840.12μmol, 6.51e 내지 1eq)를 가하고, 80℃하에 10시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 물(20mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(20mL)로 3회 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 염화나트륨 수용액(20mL)으로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 분취용 TLC(PE:EA=3:1)로 분리하고 정제하여 WXA007-8을 수득하였다. LCMS: m/z = 539.0 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.63 - 7.72 (m, 4 H), 7.37 - 7.45 (m, 6 H), 5.06 (br dd, J=7.03, 3.76 Hz, 1 H), 4.98 (br s, 2 H), 4.48 - 4.71 (m, 2 H), 4.36 - 4.45 (m, 1 H), 4.30 (dt, J=9.03, 6.15 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 2.66 - 2.76 (m, 1 H), 2.29 - 2.40 (m, 1 H), 1.06 - 1.13 (m, 9 H).
단계7: 화합물 WXA007-9의 합성.
WXA007-8(0.40g, 742.52μmol, 1eq), 무수 THF(5mL)를 반응 플라스크에 가하고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 THF 용액(1M, 1.00mL, 1.35eq)을 가하고, 20℃하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(20mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(20mL)로 3회 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 염화나트륨 수용액(20mL)으로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 0:1)로 분리하고 정제하여 WXA007-9를 수득하였다. LCMS: m/z = 300.8 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.19 (qd, J=6.90, 2.89 Hz, 1 H), 4.80 - 4.90 (m, 2 H), 4.67 - 4.74 (m, 1 H), 4.40 - 4.56 (m, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 2.78 - 2.89 (m, 1 H), 2.48 - 2.58 (m, 1 H).
단계8: 화합물 WXA007-10의 합성.
WXA007-9(30mg, 99.90μmol, 1eq), 무수 DCM(2mL)을 반응 플라스크에 가하고, 0℃하에, 메탄술포닐 클로라이드(30mg, 261.89μmol, 20.27μL, 2.62eq), 트리에틸아민(30mg, 296.47μmol, 41.27μL, 2.97eq)을 가하고, 20℃하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 용액(0.5mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 농축하여 WXA007-10을 수득하였다. LCMS: m/z = 318.8 [M+H]+.
단계9: 화합물 WXA007-11의 합성.
WXA007-10(50mg, 156.86μmol, 1eq), B-4(50mg, 156.85μmol, 1eq), 탄산칼륨(70mg, 506.49μmol, 3.23eq), 아세토니트릴(2mL)을 반응 플라스크에 가하고, 60℃하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(10mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(10mL)로 3회 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 염화나트륨 수용액(10mL)으로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 분취용 TLC(PE:EA=2:1)로 분리하고 정제하여 WXA007-11을 수득하였다. LCMS: m/z = 601.1 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=8.16 Hz, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 2 H), 6.96 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 6.73 (br s, 1 H), 6.68 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 5.14 (br d, J=4.77 Hz, 1 H), 4.58 - 4.73 (m, 3 H), 4.42 (dt, J=9.03, 6.27 Hz, 1 H), 3.90 (s, 5 H), 3.30 (br s, 2 H), 2.39 - 2.89 (m, 6 H).
단계10: 화합물 WXA007의 합성.
WXA007-11(60mg, 99.82μmol, 1eq), MeOH(1mL), THF(1mL), 물(0.50mL)을 반응 플라스크에 가하고, 수산화리튬 일수화물(50mg, 1.19mmol, 11.94eq)을 가하고, 20℃하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 염산(1M)을 적가하여 pH를 약 7로 조절하고, 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 분취용 TLC(DCM:MeOH=10:1)로 분리하고 정제하여 WXA007을 수득하였다. LCMS: m/z = 586.9 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.68 (br t, J=7.91 Hz, 1 H), 7.55 (br t, J=8.03 Hz, 1 H), 7.47 (br d, J=10.29 Hz, 1 H), 7.30 (br d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.08 (br d, J=7.28 Hz, 1 H), 6.67 - 6.79 (m, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 5.02 (br s, 1 H), 4.43 - 4.61 (m, 3 H), 4.32 - 4.40 (m, 1 H), 3.78 - 3.94 (m, 2 H), 3.21 - 3.24 (m, 2 H), 2.70 (br s, 4 H), 2.30 - 2.44 (m, 2 H).
실시예7
Figure pct00278
합성경로:
Figure pct00279
Figure pct00280
단계1: 화합물 WXA008-2의 합성.
WXA008-1(6g, 38.41mmol, 1eq), 무수 THF(75mL)를 반응 플라스크에 가하고, -30℃하에, 질소 가스 분위기 하에 리튬 디이소프로필아미노의 THF 용액(2M, 21.60mL, 1.12eq)을 가하고, -30℃하에 0.5시간 동안 교반하고, 사브롬화탄소(13.38g, 40.35mmol, 1.05eq)를 가하고, -30℃하에 0.5시간 동안 교반하고, 온도를 20℃로 높여 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 회전 건조시키고, 물(5mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(5mL)로 3회 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 염화나트륨 수용액(5mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 회전 건조시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 20:1)로 분리하고 정제하여 WXA008-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.90 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H).
단계2: 화합물 WXA008-3의 합성.
WXA008-2(1.6g, 6.81mmol, 1eq), B-5(2.13g, 6.81mmol, 1eq), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(787.58mg, 1.36mmol, 0.2eq), 탄산칼륨(1.88g, 13.61mmol, 2eq), 톨루엔(16mL)을 반응 플라스크에 가하고, 질소 가스 분위기 하에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(623.21mg, 680.57μmol, 0.1eq)을 가하고, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과(규조토로 여과를 보조)하고, 에틸 아세테이트(10mL)를 가하여 케이크를 세척하고, 유기상을 물(10mL)로 세척하고, 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물에 MeOH(10mL)를 가하고, 20℃하에 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 수집하여 WXA008-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.25 (s, 1 H), 7.60 - 7.66 (m, 4 H), 7.39 - 7.53 (m, 6 H), 6.53 (s, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 1.16 (s, 9 H).
단계3: 화합물 WXA008-4의 합성.
WXA008-3(1.3g, 2.78mmol, 1eq), N-브로모숙신이미드(519.50mg, 2.92mmol, 1.05eq), THF(13mL)를 반응 플라스크에 가하고, 20℃하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 회전 건조시키고, 물(15mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(15mL)로 3회 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 염화나트륨 수용액(15mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 분리하고 정제하여 WXA008-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.70 (s, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 4 H), 7.39 - 7.49 (m, 6 H), 4.31 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 1.19 (s, 9 H).
단계4: 화합물 WXA008-5의 합성.
WXA008-4(1.1g, 2.01mmol, 1eq), 다이옥세인(11mL)을 반응 플라스크에 가하고, 로손 시약(814.05mg, 2.01mmol, 1eq)을 가하고, 110℃하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 회전 건조시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 5:1)로 분리하고 정제하여 WXA008-5를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.27 (br s, 1 H), 7.67 (br d, J=6.53 Hz, 4 H), 7.38 - 7.52 (m, 6 H), 4.62 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 1.20 (s, 9 H).
단계5: 화합물 WXA008-6의 합성.
WXA008-5(1.3g, 2.31mmol, 1eq), DMF(14mL)를 반응 플라스크에 가하고, 아세테이트(771.34mg, 4.62mmol, 236.61μL, 2eq), WXA007-6(390.00mg, 4.48mmol, 1.94eq)을 가하고, 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(50mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(50mL)로 5회 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 염화나트륨 수용액(50mL)으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 5:1)로 분리하고 정제하여 WXA008-6을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.62 (br d, J=5.52 Hz, 4 H), 7.38 - 7.48 (m, 6 H), 5.12 (br s, 1 H), 4.73 (br d, J=6.78 Hz, 1 H), 4.49 - 4.59 (m, 1 H), 4.31 - 4.47 (m, 2 H), 3.88 (br d, J=13.80 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.67 (br s, 1 H), 2.57 - 2.82 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 1.10 (s, 9 H).
단계6: 화합물 WXA008-7의 합성.
WXA008-6(200mg, 324.86μmol, 1eq), DMF(4mL)를 반응 플라스크에 가하고, 요오드화제1구리(6.19mg, 32.49μmol, 0.1eq), N,N’-디메틸에틸렌디아민(5.73mg, 64.97μmol, 6.99μL, 0.2eq), 탄산칼륨(89.79mg, 649.72μmol, 2eq)을 순차적으로 가하고, 질소 가스 분위기에서, 80℃하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(10mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(10mL)로 4회 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 염화나트륨 수용액(10mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 분취용 TLC(PE:EA=3:1)로 분리하고 정제하여 WXA008-7을 수득하였다. LCMS: m/z = 535.0 [M+H]+.
단계7: 화합물 WXA008-8의 합성.
WXA008-7(90mg, 168.31μmol, 1eq), THF(1mL)를 반응 플라스크에 가하고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 THF 용액(1M, 201.97μL, 1.2eq)을 가하고, 20℃하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(10mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(10mL)로 3회 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 염화나트륨 수용액(10mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 분취용 TLC(DCM:MeOH=20:1)로 분리하고 정제하여 WXA008-8을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.15 - 5.26 (m, 1 H), 4.82 - 4.94 (m, 2 H), 4.66 - 4.76 (m, 1 H), 4.57 - 4.65 (m, 1 H), 4.48 - 4.56 (m, 1 H), 4.43 (dt, J=9.29, 6.02 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.75 - 2.87 (m, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 2.45 - 2.58 (m, 1 H).
단계8: 화합물 WXA008-9의 합성.
WXA008-8(24mg, 80.99μmol, 1eq), DCM(1mL)을 반응 플라스크에 가하고, 트리에틸아민(24.59mg, 242.96μmol, 33.82μL, 3eq)을 가하고, 0℃하에 p-톨루엔술포닐 클로라이드(30.88mg, 161.98μmol, 2eq)를 가하고, 20℃하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(10mL)을 가하고, DCM(10mL)으로 3회 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 염화나트륨 수용액(10mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 분취용 TLC(PE:EA=3:1)로 분리하고 정제하여 WXA008-9를 수득하였다. LCMS: m/z = 314.8 [M+H]+.
단계9: 화합물 WXA008-10의 합성.
WXA008-9(10mg, 31.77μmol, 1eq), B-4(10.23mg, 32.09μmol, 1.01eq), 탄산칼륨(9.00mg, 65.12μmol, 2.05eq), 아세토니트릴(1mL)을 반응 플라스크에 가하고, 60℃하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 회전 건조시키고, 물(10mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(10mL)로 3회 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 염화나트륨 수용액(10mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 분취용 TLC(DCM:MeOH=20:1)로 분리하고 정제하여 WXA008-10을 수득하였다. LCMS: m/z = 596.9 [M+H]+.
단계10: 화합물 WXA008의 합성.
WXA008-10(10mg, 16.75μmol, 1eq), 수산화리튬 일수화물(3.51mg, 83.74μmol, 5eq), THF(0.5mL), MeOH(0.5mL), 물(0.5mL)을 반응 플라스크에 가하고, 20℃하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80×40mm×3μm; 이동상: [물(0.05% 암모니아수)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 16% 내지 70%, 8min)로 분리하고 정제하여 WXA008을 수득하였다. LCMS: m/z = 583.1 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.69 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=8.16 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=10.04, 2.01 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8.41, 1.63 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 6.70 - 6.76 (m, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 5.05 (br d, J=7.03 Hz, 1 H), 4.71 - 4.82 (m, 1 H), 4.60 (br d, J=13.05 Hz, 1 H), 4.43 - 4.54 (m, 1 H), 4.31 - 4.41 (m, 1 H), 3.95 (d, J=13.55 Hz, 1 H), 3.79 (d, J=13.30 Hz, 1 H), 3.10 - 3.26 (m, 2 H), 2.65 - 2.74 (m, 6 H), 2.37 - 2.48 (m, 2 H), 2.33 (s, 1 H).
실시예8
Figure pct00281
합성경로:
Figure pct00282
단계1: 화합물 WXA009-1의 합성.
반응 플라스크에 WXA001-9(200mg, 533.39μmol, 1eq), 트리페닐포스핀(140.00mg, 533.77μmol, 1.00eq), 아세토니트릴(2mL)을 가하고, 80℃하에 3시간 동안 교반하였다. 후처리 없이, 조질의 생성물 WXA009-1의 아세토니트릴 용액에 대하여 직접 다음 단계의 반응을 수행하였다. LCMS: m/z = 601.1 [M-Cl]+.
단계2: 화합물 WXA009-3의 합성.
WXA009-1(339.9mg, 533.39μmol, 1eq)을 포함하는 아세토니트릴 용액에 WXA009-2(110mg, 552.08μmol, 1.04eq), 아세토니트릴(2mL), 탄산세슘(260.68mg, 800.09μmol, 1.50eq)을 가하고, 80℃하에 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 10mL의 물을 가하고, 에틸 아세테이트(10mL)로 3회 추출하고, 합병한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 조질의 생성물 WXA009-3을 수득하였고, 분취용 TLC(PE:EA=2:1)로 분리하고 정제하여 WXA009-3을 수득하였다. LCMS: m/z = 522.1 [M+H]+.
단계3: 화합물 WXA009-4의 합성.
반응 플라스크에 WXA009-3(124mg, 237.66μmol, 1eq), 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 THF 용액(1M, 6mL, 25.25eq)을 가하고, 25℃하에 16시간 동안 반응시키고, 반응 용액을 농축하고, 20mL의 물을 가하고, DCM(10mL)으로 2회 추출하고, 합병한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 조질의 생성물 WXA009-4를 수득하였다. LCMS: m/z = 391.9 [M+H]+.
단계4: 화합물 WXA009-6 및 WXA009-7의 합성.
반응 플라스크에 WXA009-4(134mg, 342.29μmol, 1eq), WXA009-5(114.8mg, 421.62μmol, 89%순도, 1.23eq), 탄산세슘(300mg, 920.76μmol, 2.69eq), 아세토니트릴(2mL)을 가하고, 질소 가스 분위기 하에, 80℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 규조토로 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트 10mL로 헹구고, 수집된 유기상을 포화 식염수 10mL로 세척하고, 수상을 에틸 아세데이트 10mL로 2회 추출하고, 합병한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 분취용 TLC(PE:EA=1:1)로 분리하고 정제하여 WXA009-6 및 WXA009-7의 혼합물을 수득하였다. LCMS(머무름 시간: 0.908min): m/z = 462.1 [M+H]+; LCMS(머무름 시간: 0.983min): m/z = 462.1 [M+H]+.
단계5: 화합물 WXA009-8 및 WXA009-9의 합성.
반응 플라스크에 WXA009-6 및 WXA009-7의 혼합물(66mg, 142.98μmol, 1eq), DCM(2mL), 트리플루오로아세트산(308.00mg, 2.70mmol, 200μL, 19eq)을 가하고, 25℃하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, pH를 7로 조절하고, DCM(10mL)으로 2회 추출하고, 합병한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 조질의 생성물 WXA009-8 및 WXA009-9의 혼합물을 수득하였다. LCMS: m/z = 362.0 [M+H]+.
단계6: 화합물 WXA009-10 및 WXA009-11의 합성.
반응 플라스크에 WXA009-8 및 WXA009-9의 혼합물(18mg, 49.80μmol, 1eq), B-4-2(18.00mg, 56.86μmol, 1.14eq), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(1.14mg, 1.24μmol, 0.025eq), 탄산세슘(16.23mg, 49.80μmol, 1eq), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐(1.16mg, 2.49μmol, 0.05eq), 톨루엔(1mL)을 가하고 , 질소 가스 분위기 하에, 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 분취용 TLC(PE:EA=1:1)로 분리하고 정제하여 WXA009-10 및 WXA009-11의 혼합물을 수득하였다. LCMS(머무름 시간: 1.045min): m/z = 597.1 [M+H]+; LCMS(머무름 시간: 1.132min): m/z = 597.2 [M+H]+.
단계7: 화합물 WXA009 및 WXA010의 합성.
반응 플라스크에 WXA009-10 및 WXA009-11의 혼합물(48mg, 80.38μmol, 1eq), 수산화리튬 일수화물(12mg, 285.96μmol, 3.56eq), THF(1mL), MeOH(1mL), 물(0.5mL)을 가하고, 20℃하에 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축하고, 10mL의 DCM을 가하고, 1M 염산 수용액으로 pH를 7로 조절하고, 유기상을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 분취용 TLC(DCM:MeOH=10:1)로 분리하고 정제하여 WXA009 및 WXA010의 혼합물을 수득하였다. LCMS(머무름 시간: 0.939min): m/z = 569.1 [M+H]+; LCMS(머무름 시간: 1.017min): m/z = 569.1 [M+H]+. 혼합물을 초임계 유체 크로마토그래피로 분리(크로마토그래피 컬럼 CHIRALPAK IG(Particle Size:10μm;Dimensions:30mmØ×250mmL); 이동상: 초임계 CO2, B:EtOH(0.1%NH3H2O), A:B =40:60, 80mL/min(체적비, 등용매 용리))하여, WXA009(머무름 시간: 4.39min) 및 WXA010(머무름 시간: 6.06min)을 수득하였다.
WXA009: LCMS: m/z = 569.1 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.41 - 7.59 (m, 4 H), 7.30 (br d, J=8.28 Hz, 1 H), 6.34 - 6.50 (m, 2 H), 6.07 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 4.98 (br s, 1 H), 4.35 - 4.53 (m, 3 H), 4.24 - 4.33 (m, 1 H), 3.55 - 3.70 (m, 4 H), 3.05 (br s, 2 H), 2.60 - 2.73 (m, 1 H), 2.28 - 2.43 (m, 3 H).
WXA010: LCMS: m/z = 569.1 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.36 - 7.57 (m, 4 H), 7.30 (br d, J=8.28 Hz, 1 H), 6.34 - 6.48 (m, 2 H), 6.07 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 5.05 (br s, 1 H), 4.41 - 4.52 (m, 2 H), 4.32 (br d, J=11.54 Hz, 2 H), 3.62 (br d, J=17.32 Hz, 4 H), 3.02 (br s, 2 H), 2.63 - 2.75 (m, 1 H), 2.30 - 2.43 (m, 3 H).
WXA009는 2차원 핵자기 NOE로 C35-H와 C30-H가 관련이 있고, 생성물 구조가 정확하다는 것을 확인하였다.
Figure pct00283
실시예9
Figure pct00284
합성경로:
Figure pct00285
단계1: 화합물 WXA011-2의 합성.
WXA011-1(360mg, 997.42μmol, 1eq) 및 B-6(417mg, 1.19mmol, 91%순도, 1.2eq)을 5mL의 아세토니트릴을 포함하는 반응 플라스크에 가하고, 탄산칼륨(290mg, 2.10mmol, 2.10eq)을 가하고, 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 반응 용액을 농축하고, 20mL의 물을 가하고, 에틸 아세테이트(20mL)로 2회 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 5:1)로 분리하고 정제하여 WXA011-2를 수득하였다. LCMS: m/z = 642.1 [M+H]+.
단계2: 화합물 WXA011-3의 합성.
WXA011-2(600mg, 901.70μmol, 96.52%순도, 1eq)를 10mL의 DCM을 포함하는 반응 플라스크에 가하고, 트리플루오로아세트산(3.08g, 27.01mmol, 2mL, 29.96eq)을 가하고, 28℃에서 12시간 동안 교반하고, 반응 용액을 농축하고, 에틸 아세테이트(20mL)를 가하여 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 7 내지 8로 조절하고, 에틸 아세테이트(20mL)를 가하여 2회 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수 용액(20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 1:1)로 분리하고 정제하여 WXA011-3을 수득하였다. LCMS: m/z = 512.1 [M+H]+.
단계3: 화합물 WXA011-4 및 WXA011-5의 합성.
WXA011-3(200mg, 367.31μmol, 94.03%순도, 1eq)을 5mL의 아세토니트릴을 포함하는 반응 플라스크에 가하고, B-2(200mg, 1.20mmol, 3.28eq) 및 탄산칼륨(350mg, 1.07mmol, 2.92eq)을 가하고, 80℃에서 20시간 동안 교반하고, 반응 용액을 농축하고, 물(20mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(20mL)로 3회 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 1:1)로 분리하고 정제하여 WXA011-4 및 WXA011-5의 혼합물을 수득하였다. LCMS(머무름 시간: 2.467min): m/z = 582.1 [M+H]+; LCMS(머무름 시간: 2.501min): m/z = 582.1 [M+H]+.
단계4: 화합물 WXA011 및 WXA012의 합성.
WXA011-4 및 WXA011-5의 혼합물(150mg, 235.20μmol, 91.27순도, 1eq)을 물(1mL) 및 THF(5mL)를 포함하는 반응 플라스크에 가하고, 수산화리튬 일수화물(210mg, 5.00mmol, 21.28eq)을 가하고, 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 용액을 농축하고, 10mL의 물을 가하여 용해시키고, 구연산 수용액(1M)으로 pH를 약 6으로 조절하고, DCM(15mL)으로 3회 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수 용액(10mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=1:0 내지 16:1)로 분리하고 정제하여 WXA011 및 WXA012의 혼합물을 수득하였다. 초임계 유체 크로마토그래피로 분리(크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK® AD(Particle Size:10μm ; Dimensions:30mmØ×250mmL); 이동상: 초임계CO2, B:EtOH(0.1%NH3H2O), A:B = 70:50, 70mL/min (체적비 ,등용매 용리))하여, WXA011(머무름 시간: 6.6min) 및 WXA012(머무름 시간: 11.6min)를 수득하였다.
WXA011: LCMS: m/z = 568.1 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.58 (br s, 1 H), 7.45 (t, J=8.03 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.10 - 7.18 (m, 2 H), 6.98 - 7.05 (m, 2 H), 6.86 (dd, J=8.28, 2.01 Hz, 1 H), 6.07 (br s, 1 H), 5.12 (br s, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.50 - 4.64 (m, 3 H), 4.33 - 4.40 (m, 1 H), 4.08 (br s, 2 H), 3.44 (br s, 2 H), 3.02 (br s, 2 H), 2.69 (br d, J=9.79 Hz, 1 H), 2.63 (br s, 2 H), 2.33 - 2.44 (m, 1 H).
WXA012: LCMS: m/z = 568.1 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.88 (s, 1 H), 7.45 (t, J=8.03 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.10 - 7.18 (m, 2 H), 6.97 - 7.04 (m, 2 H), 6.85 (dd, J=8.16, 2.13 Hz, 1 H), 6.06 (br s, 1 H), 5.22 (br s, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.46 - 4.67 (m, 3 H), 4.39 - 4.45 (m, 1 H), 4.03 (s, 2 H), 3.33 (br s, 2 H), 2.87 - 2.95 (m, 2 H), 2.65 - 2.69 (m, 1 H), 2.57 (br s, 2 H), 2.42 - 2.50 (m, 1 H).
실시예10
Figure pct00286
실시예9의 단계1 내지 단계4의 합성 방법을 참조하고, 단편 B-7로 단편 B-6을 대체하여 실시예10을 합성하였다.
WXA013 및 WXA014의 혼합물을 초임계 유체 크로마토그래피로 분리(크로마토그래피 컬럼: CHIRALCEL® IG(Particle Size:10μm; Dimensions:30mmØ×250mmL); 이동상: 초임계CO2, B:EtOH(0.1%NH3H2O), A:B = 40:60, 80mL/min (체적비, 등용매 용리))하여, WXA013(머무름 시간: 7.08min) 및 WXA014(머무름 시간: 8.87min)를 수득하였다.
WXA013: LCMS: m/z = 559.1 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 (t, J=7.53 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 1 H), 7.40 (dd, J=9.29, 1.51 Hz, 1 H), 7.24 - 7.27 (m, 1 H), 7.04 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.86 (dd, J=8.16, 2.13 Hz, 1 H), 6.08 (br s, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 5.14 (br s, 1 H), 4.49 - 4.66 (m, 3 H), 4.37 (dt, J=9.29, 5.90 Hz, 1 H), 4.07 (s, 2 H), 3.42 (br s, 2 H), 2.95 - 3.04 (m, 2 H), 2.66 - 2.73 (m, 1 H), 2.62 (br s, 2 H), 2.34 - 2.46 (m, 1 H).
WXA014: LCMS: m/z = 559.2 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.77 (s, 1 H), 7.68 (br t, J=7.28 Hz, 1 H), 7.49 (br d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.38 (br d, J=9.29 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 6.98 - 7.11 (m, 2 H), 6.81 - 6.94 (m, 1 H), 6.07 (br s, 1 H), 5.19 (br s, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 4.51 - 4.78 (m, 3 H), 4.38 - 4.47 (m, 1 H), 4.29 (br s, 2 H), 3.64 (br s, 2 H), 3.21 (br s, 2 H), 2.73 (br s, 2 H), 2.69 (br s, 1 H), 2.41 - 2.51 (m, 1 H).
WXA013은 2차원 핵자기 NOE로 C10-H와 C8-H가 관련이 있고, 생성물 구조가 정확하다는 것을 확인하였다.
Figure pct00287
실시예11
Figure pct00288
합성경로:
Figure pct00289
단계1: 화합물 WXA015-1의 합성.
B-8(0.39g, 1.52mmol, 1eq), WXA001-9(0.58g, 1.55mmol, 1.02eq), 탄산칼륨(0.39g, 2.82mmol, 1.86eq), 4mL의 아세토니트릴을 반응 플라스크에 가하고, 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 물(20mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(20mL)로 3회 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 3:1)로 분리하고 정제하여 WXA015-1을 수득하였다. LCMS: m/z = 597.0 [M+H]+.
단계2: 화합물 WXA015-2의 합성.
WXA015-1(0.72g, 1.21mmol, 1eq), B-4-1(216.00mg, 1.35mmol, 1.11eq), 탄산세슘(720.00mg, 2.21mmol, 1.83eq), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐(72.00mg, 154.30μmol, 1.28e 내지 1eq), 다이옥세인(8mL)을 반응 플라스크에 가하고, 질소 가스 분위기 하에 팔라듐 아세테이트(72.00mg, 320.70μmol, 2.65e 내지 1eq)를 가하고, 100℃하에 2.5시간 동안 교반하고, 반응 용액을 농축하고, 물(50mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(50mL)로 3회 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 5:1)로 분리하고 정제하여 WXA015-2를 수득하였다. LCMS: m/z = 675.1 [M+H]+.
단계3: 화합물 WXA015-3의 합성.
WXA015-2(0.15g, 222.14μmol, 1eq), THF(3mL)를 반응 플라스크에 가하고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M, 2.11mL, 9.5eq)를 가하고, 60℃에서 12시간 동안 교반하고, 반응 용액을 농축하고, 물(10mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(10mL)로 3회 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 분취용 TLC(DCM:MeOH=20:1)로 분리하고 정제하여 WXA015-3을 수득하였다. LCMS: m/z = 545.0 [M+H]+.
단계4: 화합물 WXA015-4 및 WXA015-5의 합성.
WXA015-3(0.1g, 183.49μmol, 1eq), B-2(92mg, 553.57μmol, 3.02eq), 탄산세슘(0.18g, 552.45μmol, 3.01eq), 아세토니트릴(2mL)을 반응 플라스크에 가하고, 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 반응 용액을 농축하고, 물(10mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(10mL)로 3회 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 분취용 TLC(DCM:MeOH=20:1)로 분리하고 정제하여 WXA015-4 및 WXA015-5의 혼합물을 수득하였다. LCMS: m/z = 615.0 [M+H]+.
단계5: 화합물 WXA015 및 WXA016의 합성.
WXA015-4 및 WXA015-5의 혼합물(80mg, 130.06μmol, 1eq), 수산화리튬 일수화물(80mg, 1.91mmol, 14.66eq), THF(0.5mL), MeOH(0.5mL), 물(0.5mL)을 반응 플라스크에 가하고, 25℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 반응 용액을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate C18 100×25mm×3μm; 이동상: [물(0.05%NH3H2O)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 15% 내지 45%, 8min)로 분리하고 정제하여 WXA015 및 WXA016의 혼합물을 수득하였다. 초임계 유체 크로마토그래피로 분리(크로마토그래피 컬럼 DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm, 10um); 이동상: 초임계CO2, B: EtOH(0.1%NH3H2O), A:B = 55:45, 80mL/min (체적비 ,등용매 용리)하여, WXA015(머무름 시간: 5.05min) 및 WXA016(머무름 시간: 7.2min)을 수득하였다.
WXA015: LCMS: m/z = 587.2 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.62 (s, 1 H), 7.51 (t, J=8.16 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=10.16, 8.16 Hz, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.04 (dd, J=8.16, 2.64 Hz, 1 H), 6.63 (br s, 1 H), 5.50 (s, 2 H), 5.13 - 5.22 (m, 1 H), 4.51 - 4.69 (m, 3 H), 4.41 (dt, J=9.22, 5.93 Hz, 1 H), 3.87 - 3.99 (m, 2 H), 3.22 (br s, 2 H), 2.75 - 2.84 (m, 2 H), 2.66 - 2.74 (m, 1 H), 2.58 (br s, 2 H), 2.41 - 2.51 (m, 1 H).
WXA016: LCMS: m/z = 587.2 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.61 (s, 1 H), 7.53 (t, J=8.16 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=10.29, 8.28 Hz, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.05 (dd, J=8.16, 2.64 Hz, 1 H), 6.65 (br s, 1 H), 5.52 (s, 2 H), 5.26 (br d, J=5.02 Hz, 1 H), 4.57 - 4.73 (m, 2 H), 4.39 - 4.55 (m, 2 H), 3.85 - 4.04 (m, 2 H), 3.24 (br s, 2 H), 2.77 - 2.83 (m, 2 H), 2.72 (br d, J=6.27 Hz, 1 H), 2.59 (br s, 2 H), 2.53 (br d, J=8.78 Hz, 1 H).
WXA015는 2차원 핵자기 NOE로 C12-H와 C8-H가 관련이 있고, 생성물 구조가 정확하다는 것을 확인하였다.
Figure pct00290
실험예1, 체외 세포 활성 시험
1. 재료
1) 세포주
상기 세포는 Shanghai WuXi App Tec New Drug Development Co., Ltd.에서 제조하였다. 상세한 정보는 하기 표에 나타내는 바와 같다.
Figure pct00291
2) 시약
Figure pct00292
3) 기기
OptiPlate-384, White, PerkinElmer (Cat # 6007290); 384 well plate for Echo, Labcyte (Cat#P-05525); EnVision, PerkinElmer; Vi-cell counter, Beckman(Cat# Vi-CELL™ XR Cell Viability Analyzer)
4) 화합물 정보:
DMSO를 사용하여 화합물을 30μM의 작업 농도로 제조하였다. 본 실험에서, 각 시료의 사용량은 5μL이다.
2. 방법
1) 실험 재료
실험용 완충액
체적 최종 농도
24.5mL Hanks Buffer Saline Solution (HBSS) 1x
125μL HEPES 1M 5mM
333μL 7.5% BSA Solution 0.1%
5μL IBMX 500mmol/L 0.5mmol/L
pH를 7.4로 조절하고 HBSS 1x를 사용하여 25mL로 고정하였다.
검출 시약의 제조
cAMP 검출 시약의 제조: 250μL의 cAMP-D2, 250μL의 anti-cAMP cryptate reagent를 4mL의 용해 완충액에 가하고, 부드럽게 혼합하였다.
2) 실험 방법
a) 화합물 플레이트의 제조:
시험 화합물을 10포인트로 3배 희석하고, 초기 농도는 30μM이며, Bravo로 희석을 완성하였다.
참조 화합물 액세나타이드를 10포인트로 3배 희석하고, 초기 농도는 500nM이며, Bravo로 희석을 완성하였다.
b) 화합물의 이동:
1) Echo를 사용하여 화합물 100nL를 OptiPlate-384 plate로 옮겼다.
2) OptiPlate-384 plate를 1000rpm에서 5초 동안 원심분리하였다.
c) 세포 현탁액의 제조
1) 하나의 GLP-1 세포 동결 보존 튜브를 37℃의 따뜻한 물에 놓고 빠르게 해동하였다.
2) 세포 현탁액을 Transfer 15mL 원심분리 튜브로 옮기고, 10mL의 HBSS로 부드럽게 헹구었다.
3) 원심분리 튜브를 1000rpm 실온에서 1분 동안 원심분리하였다.
4) 상층액을 버렸다.
5) 바닥 부분의 세포를 부드럽게 분산시키고, HBSS 10mL로 부드럽게 헹구고, 원심분리하여 세포를 침전시키고, 마지막으로 실험용 완충액으로 세포를 재현탁시켰다.
6) Vi-cell을 사용하여 세포 밀도와 활성을 측정하였다.
7) 실험용 완충액을 사용하여 GLP-1 세포 농도를 2.0×105/mL로 희석하였다.
8) 희석된 세포 현탁액 100nL를 OptiPlate-384 plate로 옮겼다.
9) 실온에서 30분 동안 배양하였다.
d) 검출 시약의 첨가:
1) OptiPlate-384 plate의 빈 웰에 800nM 구배 희석된 cAMP 표준품 10μL를 가하였다.
2) cAMP 검출 시약 10μL를 가하였다.
3) TopSeal-A 필름을 사용하여 OptiPlate-384 plate를 덮고, 실온에서 60분 동안 배양하였다.
TopSeal-A를 제거하고, EnVision에서 수치를 판독하였다.
실험 결과는 표 1에 나타내는 바와 같다:
체외 세포 활성 시험 결과
화합물 Human-GLP1，EC50(nM)
WXA001 0.67
WXA002 2.7
WXA003 1.07
WXA004 1.9
WXA005 0.37
WXA006 1.44
WXA007 0.20
WXA008 2.46
WXA011 1.94
WXA012 9.4
WXA013 2.46
WXA014 9.6
WXA015 1.64
WXA016 3.52
결론: 본 발명의 화합물은 GLP-1 수용체에 대해 비교적 우수한 작용 능력을 나타낸다.
실험예2, 마우스 생체내 DMPK연구:
실험 목적:
수컷 C57마우스를 시험 동물로 사용하고, 1회 투여 후 화합물의 혈장 농도를 측정하여 약동학적 거동을 평가한다.
실험 작업:
건강한 성체 수컷 C57마우스 3마리를 선택하여 경구투여 군으로 하였다. 경구 투여군의 용매는 20%의 PEG400/10%의 solutol/70%의 물이고, 시험 화합물과 용매를 혼합한 후, 볼텍싱하고 초음파 처리하고, 투명한 용액 0.5mg/mL를 제조하였다. 마우스에 5mg/kg을 경구투여 후, 소정 시간의 전혈을 채취하여, 혈장을 제조하였고, LC-MS/MS법으로 약물 농도를 분석하였으며, Phoenix WinNonlin 소프트웨어(미국 Pharsight사)를 사용하여 약동학적 매개변수를 계산하였다. 실험 결과는 표 2에 나타내는 바와 같다:
본 발명의 화합물의 PK시험 결과
화합물 번호 Cmax(nM) Oral DNAUC(nM.h/mpk) Vdss(L/kg) Cl(mL/min/kg) T1/2(h) F%
WXA001 1763 647.4 1.87 104 2.07 220%
WXA005 835 301.8 2.84 63.6 2.47 63%
WXA006 865 307.4 -- -- 1.43 --
참고: --는 측정을 하지 않았음을 나타내고; PEG는 폴리에틸렌 글리콜을 나타내고; solutol은 폴리에틸렌 글리콜-15 히드록시스테아레이트를 나타내고; Cmax는 최대 농도이고; DNAUC=AUCPO/Dose이고, AUCPO는 경구 노출량이고, Dose는 약물 투여량이며; Vdss는 분포 체적이고; Cl은 제거율이며; T1/2는 반감기이다.
결론: 본 발명의 화합물은 더 높은 경구 노출량, 더 큰 분포 체적 및 더 나은 경구 생체이용률을 나타내며, 경구 약물의 우수한 약동학적 특성을 나타낸다.
실험예3, 시노몰구스 원숭이 생체내 DMPK연구:
실험 목적:
수컷 시노몰구스 원숭이를 시험 동물로 사용하고, 1회 투여 후 화합물의 혈장 농도를 측정하여 약동학적 거동을 평가한다.
실험 작업:
건강한 수컷 시노몰구스 원숭이 2마리를 선택하여 경구투여 군으로 하였다. 경구 투여군의 용매는 20%의 PEG400+10%의 solutol+70%의 물이었다. 시험 화합물과 용매를 혼합한 후, 볼텍싱하고 초음파 처리하여 거의 투명한 용액 0.5mg/mL를 제조하였다. 시노몰구스 원숭이의 경구 투여량은: 3mg/kg이고, 경구 투여 후, 소정 시간의 전혈을 수집하고, 제조하여 혈장을 수득하였고, LC-MS/MS법으로 약물 농도를 분석하였으며, Phoenix WinNonlin 소프트웨어(미국 Pharsight사)를 사용하여 약동학적 매개변수를 계산하였다. 실험 결과는 표 3에 나타내는 바와 같다:
본 발명의 화합물의 PK시험 결과
화합물 번호 Cmax(nM) Oral DNAUC(nM.h/mpk) Vdss (L/kg) Cl(mL/min/kg) T1/2(h) F%
WXA001 28.3 74 0.73 22.7 ND 5.6%
WXA005 245 889 0.59 10.7 4.94 31%
결론: 본 발명의 화합물은 더 높은 경구 노출량, 더 큰 분포 체적 및 더 나은 경구 생체이용률을 나타내며, 경구 약물의 우수한 약동학적 특성을 가진다.
실험예4, hERG 시험
1. 실험 목적
전자동 패치 클램프 방법을 사용하여 hERG 칼륨 채널(human Ether-a-go-go Related Gene potassium channel) 전류에 대한 화합물의 효과를 측정하였다.
2 실험 방법
2.1 세포의 준비
CHO-hERG 세포를 175cm2의 배양 플라스크에서 배양하고, 세포 밀도가 60% 내지 80%에 도달했을 때, 배양 용액을 제거하고, 7mL의 PBS(Phosphate Buffered Saline, 인산염 완충액)로 1회 세척한 후, 3mL의 Detachin을 가하여 소화시켰다. 소화가 완료된 후, 7mL의 배양 용액을 가하여 중화시키고, 원심분리하여 상층액을 흡인하고, 5mL의 배양 용액을 더 가하여 재현탁시켜, 세포 밀도가 2 내지 5×106/mL로 되도록 확보하였다.
2.2 용액의 제조:
세포외액 제제(mM): 140의 NaCl, 5의 KCl, 1의 CaCl2, 1.25의 MgCl2, 10의 HEPES 및 10의 Glucose이며, NaOH로 pH를 7.4로 조절하였다.
세포내액 제제(mM): 140의 KCl, 1의 MgCl2, 1의 CaCl2, 10 의EGTA 및 10의 HEPES이며, KOH로 pH를 7.2로 조절하였다.
2.3 전기 생리학적 기록 과정
단일 세포 고임피던스 실링과 전체 세포 모드 형성 과정은 모두 Qpatch 기기에 의해 자동으로 수행되고, 전체 세포 기록 모드를 얻은 후, 세포를 -80mV로 클램핑하고 5초간 +40mV의 탈분극 자극을 가하기 전에 50초간 -50mV의 전전압을 가하고, 그 다음 5초간 -50mV로 재분극하고, -80mV로 되돌아왔다. 전압 자극을 15초 간격으로 가하고, 2분간 기록한 후 세포외액을 투여하고 5분간 기록한 후, 투여 과정을 개시하고, 화합물 농도는 최저 시험 농도에서 시작하고, 각 시험 농도는 2.5분 동안 투여되었고, 모든 농도를 연속 투여한 후, 양성 대조군 화합물(Cisapride)인 3μM의 Cisapride를 투여하였다. 각 농도에서 적어도 3개의 세포를 시험하였다(n≥3).
2.4 화합물의 제조
화합물 모액을 DMSO로 희석하고, 화합물 모액 10μL를 DMSO 용액 20μL에 가하고, 6개의 DMSO 농도가 되도록 3배 연속 희석하였다. 6개의 DMSO 농도의 화합물을 각각 4μL를 취하여, 396μL의 세포외액에 가하고, 6개의 중간 농도로 100배 희석하고, 6개의 중간 농도의 화합물을 각각 80μL를 취하여, 320μL의 세포외액에 가하고, 시험에 필요한 최종 농도까지 5배 희석하였다. 최고 시험 농도는 40μM이었고, 차례로 각각 40, 13.3, 4.4, 1.48, 0.494, 0.165μM으로 총 6개의 농도였다. 최종 시험 농도의 DMSO 함량은 0.2%미만이고, 상기 농도의 DMSO는 hERG 칼륨 채널에 영향을 주지 않았다. 화합물의 제조는 Bravo 기기에 의해 전체 희석 과정을 완성하였다.
2.5 데이터 분석
실험 데이터는 GraphPad Prism 5.0 소프트웨어로 분석을 수행하였다.
2.6 품질 관리
환경: 습도는 20% 내지 50%이고, 온도는 22℃ 내지 25℃이었다.
시약: 사용한 실험 시약은 Sigma사로부터 구입하였고, 순도>98%이었다.
보고중의 실험 데이터는 하기 기준을 충족시켜야 한다:
전체 세포의 실링 임피던스>100MΩ
테일 전류 진폭>300pA
약리학적 매개변수:
hERG 채널에 대한 다양한 농도의 Cisaprede의 억제 효과를 양성 대조군으로 설정하였다.
실험 결과는 표 4에 나타내는 바와 같다:
본 발명의 화합물의hERG 시험 결과
화합물 최대 농도 억제율(%) IC50(μM)
WXA001 30.4% >40
WXA005 33.1% >40
결론: 본 발명의 화합물은 hERG 칼륨 채널 전류에 대한 억제 효과가 약하고, 심장 독성 위험이 더 낮으며, 안전성이 더 높다.
실험예5, 투과성 시험
본 연구는 MDR1-MDCKII 단층 세포 모델을 사용하여 시험 화합물의 양 방향 투과성 및 유출 비율을 측정하는 것을 목적으로 한다.
실험에서 MDR1-MDCKII 세포(11세대)를 96-웰 세포 배양 플레이트에 접종하고, 4일 내지 7일 동안 연속 배양한 후 수송 실험에 사용하였다. 시험 화합물을 양 방향으로 투여하고, 투여 농도는 2.00μM이였다. 150분 동안 배양한 후, 시료를 수집하여, 액체 크로마토그래피-탠덤 질량분석법(LC-MS/MS)으로 시료 내 시험 화합물의 함량을 측정하였다.
투여 농도가 2.00μM일 경우, 시험 화합물의 상단에서 기저단(A-B)방향으로의 평균 겉보기 투과 계수(the apparent permeability coefficient, Papp), 기저단에서 상단(B-A)방향으로의 평균 겉보기 투과 계수, 유출 비율(efflux ratio, ER)은 표 5에 나타내는 바와 같다. 참고: 저투과성 및 고투과성 등급의 경계는 인간 "계산된 Fa"의 50% 및 80%에 해당한다. 등급 기준은 WuXi App Tec의 일상적인 MDR1-MDCK II 투과성 측정(측정 농도는 2μM이고, 2.5시간 동안 배양하였다)을 기반으로 하였다.
본 발명의 화합물의 투과성 시험
화합물 Mean Papp (10-6 cm/s) 유출 비율 Rank
A-B B-A
WXA001 2.53 3.87 1.53 중등
WXA005 7.19 8.49 1.18 높음
결론: 본 발명의 화합물은 더 나은 투과성을 가진다.

Claims (17)

  1. 식(III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00293

    상기 식에서,
    Figure pct00294
    는 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고;
    T1은 N, C 및 CR6에서 선택되고;
    T2는 N, C 및 CH에서 선택되고;
    T3, T4, T5 및 T6은 각각 독립적으로 N 및 CR7에서 선택되고;
    X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 C, CH 및 N에서 선택되고;
    X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 CR8, N, O 및 S에서 선택되고;
    L1은 단일 결합 및 -C1-3알킬기-에서 선택되고;
    R1은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 CN에서 선택되고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되고;
    R2는
    Figure pct00295
    ,
    Figure pct00296
    및
    Figure pct00297
    에서 선택되고, 상기
    Figure pct00298
    ,
    Figure pct00299
    및
    Figure pct00300
    는 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CH, CH2, N, NH 및 O에서 선택되고;
    o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3에서 선택되고;
    R3은 -C(=O)-NH-Rb, -C(=O)-Rb, -C(=O)-NH-S(=O)2-Rb, -S(=O)2-NH-Rb, -S(=O)2-Rb, -P(=O)(Rb)2, C1-3알킬기, 테트라졸일, 이소옥사졸릴,
    Figure pct00301
    및
    Figure pct00302
    에서 선택되고, 상기 C1-3알킬기, 테트라졸일, 이소옥사졸릴,
    Figure pct00303
    및
    Figure pct00304
    는 1, 2 또는 3개의 Rb에 의해 임의로 치환되고;
    R5는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I 및 C1-3알킬기에서 선택되고;
    n은 0, 1 및 2에서 선택되고;
    또는, 2개의 서로 인접한 R5는 함께 C3-5사이클로알킬기를 구성하고;
    R4는 H, F, Cl, Br, I 및 CH3에서 선택되고;
    R6은 H, F, Cl, Br, I 및 CH3에서 선택되고;
    또는, R4, R6은 이에 연결된 결합과 함께 이중 결합 또는 C3-5사이클로알킬기를 구성하고;
    각 R7은 각각 독립적으로 H, F, Cl 및 CN에서 선택되고;
    각 R8은 각각 독립적으로 H, F, Cl 및 CH3에서 선택되고;
    Ra는 F, Cl, Br 및 I에서 선택되고;
    Rb는 OH, CN, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬아미노기 및 옥사졸릴기에서 선택되고, 상기 C1-3알킬기, C1-3알콕시기 및 옥사졸릴기는 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
    R은 F, Cl 및 Br에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2는
    Figure pct00305
    ,
    Figure pct00306
    ,
    Figure pct00307
    ,
    Figure pct00308
    ,
    Figure pct00309
    및
    Figure pct00310
    에서 선택되고, 상기
    Figure pct00311
    ,
    Figure pct00312
    ,
    Figure pct00313
    ,
    Figure pct00314
    ,
    Figure pct00315
    및
    Figure pct00316
    는 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R2는
    Figure pct00317
    ,
    Figure pct00318
    ,
    Figure pct00319
    ,
    Figure pct00320
    ,
    Figure pct00321
    및
    Figure pct00322
    에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    L1은 단일 결합 및 -CH2-에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    m은 0, 1 및 2에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    Rb는 OH, CN, CH3, CF3 및 OCH3에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 또는 제6항 있어서,
    R3은 -COOH, -C(=O)-NH-CN, -C(=O)-NH-OH, -C(=O)-NH-OCH3, -C(=O)-CF3, -S(=O)2-NH-CH3 및 -S(=O)2-OH에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    구조단위
    Figure pct00323
    는
    Figure pct00324
    ,
    Figure pct00325
    ,
    Figure pct00326
    및
    Figure pct00327
    에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    구조단위
    Figure pct00328
    는
    Figure pct00329
    ,
    Figure pct00330
    ,
    Figure pct00331
    ,
    Figure pct00332
    ,
    Figure pct00333
    ,
    Figure pct00334
    ,
    Figure pct00335
    및
    Figure pct00336
    에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    구조단위
    Figure pct00337
    는
    Figure pct00338
    ,
    Figure pct00339
    ,
    Figure pct00340
    ,
    Figure pct00341
    ,
    Figure pct00342
    ,
    Figure pct00343
    ,
    Figure pct00344
    ,
    Figure pct00345
    ,
    Figure pct00346
    ,
    Figure pct00347
    ,
    Figure pct00348
    ,
    Figure pct00349
    ,
    Figure pct00350
    ,
    Figure pct00351
    ,
    Figure pct00352
    ,
    Figure pct00353
    및
    Figure pct00354
    에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    구조단위
    Figure pct00355
    는
    Figure pct00356
    ,
    Figure pct00357
    ,
    Figure pct00358
    ,
    Figure pct00359
    ,
    Figure pct00360
    및
    Figure pct00361
    에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 식에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00362
    Figure pct00363
    Figure pct00364
    Figure pct00365
    ,
    상기 식에서,
    Figure pct00366
    는 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고;
    R1, R2, R3, L1, T1, T2, m, X5 및 X7은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  13. 제12항에 있어서,
    하기 식에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00367
    및
    Figure pct00368
    ,
    상기 식에서, R1, X5 및 X7은 제12항에 정의된 바와 같다.
  14. 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pct00369

    Figure pct00370

    Figure pct00371

    Figure pct00372

    Figure pct00373

    Figure pct00374

    Figure pct00375

    Figure pct00376

    Figure pct00377

    Figure pct00378

    Figure pct00379

    Figure pct00380

    Figure pct00381

    Figure pct00382

    Figure pct00383

    Figure pct00384

    Figure pct00385

    Figure pct00386

    Figure pct00387

    Figure pct00388

    Figure pct00389

    Figure pct00390

    Figure pct00391

    Figure pct00392

    Figure pct00393

    Figure pct00394

    Figure pct00395

    Figure pct00396

    Figure pct00397

    Figure pct00398

    Figure pct00399

    Figure pct00400
    .
  15. 제14항에 있어서,
    하기 식에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pct00401

    Figure pct00402

    Figure pct00403

    Figure pct00404

    Figure pct00405

    Figure pct00406

    Figure pct00407

    Figure pct00408

    Figure pct00409

    Figure pct00410

    Figure pct00411

    Figure pct00412

    Figure pct00413

    Figure pct00414

    Figure pct00415

    Figure pct00416

    Figure pct00417

    Figure pct00418

    Figure pct00419

    Figure pct00420

    Figure pct00421

    Figure pct00422

    Figure pct00423

    Figure pct00424

    Figure pct00425

    Figure pct00426

    Figure pct00427

    Figure pct00428

    Figure pct00429

    Figure pct00430

    Figure pct00431

    Figure pct00432

    Figure pct00433

    Figure pct00434

    Figure pct00435

    Figure pct00436

    Figure pct00437
    .
  16. 소분자 GLP-1 수용체 작용제와 관련된 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 소분자 GLP-1 수용체 작용제와 관련된 약물은 제2형 당뇨병의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
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