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TW201938556A - 化合物及它們在治療癌症中之用途 - Google Patents

化合物及它們在治療癌症中之用途 Download PDF

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TW201938556A
TW201938556A TW107145976A TW107145976A TW201938556A TW 201938556 A TW201938556 A TW 201938556A TW 107145976 A TW107145976 A TW 107145976A TW 107145976 A TW107145976 A TW 107145976A TW 201938556 A TW201938556 A TW 201938556A
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pyrido
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斌 楊
傑森 葛蘭 柯特
湯瑪士 喬治 克里斯多福 海豪
提摩西 高登 羅斯謬森
喬翰斯 威爾翰默斯 馬里亞 尼辛克
夏琳 弗倫
吉利安 麥可葛瑞格 拉蒙特
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瑞典商阿斯特捷利康公司
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  • Indole Compounds (AREA)
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Abstract

本說明書總體上涉及具有式 (I) 之化合物：

及其藥學上可接受的鹽和前驅藥，其中R1 、R4 、R5 、R6 、R7 、連接基、X、Y、A、G、D和E具有本文定義的含義中的任一種。本說明書還涉及此類化合物及其藥學上可接受的鹽和前驅藥在治療人體或動物體之方法中，例如在預防或治療癌症中之用途。本說明書還涉及參與製備此類化合物的方法和中間體化合物，並且涉及包含此類化合物之藥物組成物。

Description

化合物及它們在治療癌症中之用途
已經發現本說明書的化合物具有強力抗腫瘤活性，適用於抑制由惡性疾病引起的不受控制的細胞增殖。本說明書的化合物最少藉由充當蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）以選擇性降解雌激素受體α來提供抗腫瘤作用。例如，本說明書的化合物可以經由降解在許多不同乳癌細胞系（例如針對MCF-7、CAMA-1和/或BT474乳癌細胞系）中的雌激素受體的能力來展示抗腫瘤活性。此類化合物可以預期更適用作治療劑，特別是適用於治療癌症。本說明書還涉及參與製備所述化合物之方法和中間體化合物，並且涉及包含所述化合物的藥物組成物。

背景技術
雌激素受體α（ERα、ESR1、NR3A）和雌激素受體β（ERβ、ESR2、NR3b）係類固醇激素受體，該等類固醇激素受體係大細胞核受體家族的成員。結構類似於所有細胞核受體，ERα係由六個功能域（命名為A-F）構成的（Dahlman-Wright等人，Pharmacol. Rev. [藥理學評論]，2006, 58: 773-781），並且被分類為配位基依賴性轉錄因子，因為在其與特異性配位基（雌性類固醇激素17b雌二醇）締合之後，該複合物結合至命名為雌激素受體元件（ERE）的基因組序列中，並且與共調控因子相互作用來調節靶標基因的轉錄。該ERα基因位於6q25.1上並且編碼595AA蛋白，並且由於替代性剪接和翻譯起始位點，可以產生多種同功型。除了DNA結合結構域（結構域C）和配位基結合結構域（結構域E），該受體還包含N-端（A/B）結構域、連接C和E結構域的鉸鏈（D）結構域以及C-端延伸（F結構域）。雖然ERα和ERβ的C和E結構域係相當保守的（分別為96%和55%胺基酸一致性），但A/B、D和F結構域的保守性差（低於30%胺基酸一致性）。這兩種受體都參與女性生殖道的調節和發育，並且此外在中樞神經系統、心血管系統和在骨代謝中起作用。ER的基因組作用發生在細胞的核中，此時該受體直接地（直接活化或經典途徑）或間接地（間接活化或非經典途徑）結合ERE。在不存在配位基的情況下，ER與熱休克蛋白Hsp90和Hsp70締合，並且該關聯的伴護蛋白機器穩定配位基結合結構域（LBD），使得其可接近配位基。配位基化的ER與熱休克蛋白解離，導致受體構象變化，從而允許二聚化、DNA結合、與共活化物或共阻抑物相互作用並調節靶標基因表現。在非經典途徑中，AP-1和Sp-1係被受體的兩種同功型所使用的替代性調控DNA序列以調節基因表現。在這個實例中，ER不直接與DNA相互作用，但藉由與其他DNA結合轉錄因子例如c-Jun或c-Fos締合進行相互作用（Kushner等人，Pure Applied Chemistry [純應用化學] 2003, 75: 1757-1769）。ER影響基因轉錄的精確機制瞭解很少，但似乎由DNA結合的受體募集的多種核因子介導。共調控因子的募集主要是由兩個蛋白表面AF2和AF1介導的，AF2和AF1分別位於E-結構域和A/B結構域中。AF1係由生長因子調控的並且其活性取決於細胞和啟動子環境，然而AF2完全依賴於配位基結合活性。雖然兩個結構域可以獨立地發揮作用，但是最大ER轉錄活性係藉由經由兩個結構域（Tzukerman等人，Mol. Endocrinology [分子內分泌學]，1994，8: 21-30）的協同相互作用實現的。雖然ER被認為係轉錄因子，但它們還可藉由非基因組機制發揮作用，如藉由在雌二醇給予之後在一個時標中於組織中的快速ER作用所證明的，該時標對於基因組作用被認為太快。仍不清楚負責雌激素快速反應的受體是相同的細胞核ER還是不同的G蛋白偶合類固醇受體（Warner等人，Steroids [類固醇] 2006 71: 91-95），但已經鑒定出逐漸增加的雌二醇誘導的途徑，例如MAPK/ERK途徑和內皮氧化氮合酶的活化和PI3K/Akt途徑。除了配位基依賴性途徑，ERα還已經顯示具有藉由AF-1進行的配位基獨立性活性，藉由生長因子訊號傳導例如胰島素樣生長因子1（IGF-1）和表皮生長因子（EGF），AF-1已經與MAPK的刺激相關聯。AF-1的活性依賴於Ser118的磷酸並且ER與生長因子訊號傳導之間的交互作用（cross talk）的實例係由MAPK響應於生長因子諸如IGF-1和EGF而對Ser118進行的磷酸化（Kato等人，Science [科學]，1995，270: 1491-1494）。
大量的結構不同的化合物已經被顯示結合至ER。一些化合物諸如內源性配位基雌二醇充當受體激動劑，而其他化合物競爭性地抑制雌二醇結合並且充當受體拮抗劑。該等化合物可以被分成2種類別，這取決於它們的功能效應。選擇性雌激素受體調節劑（SERM）諸如它莫西芬（tamoxifen）具有充當受體激動劑和拮抗劑兩者的能力，這取決於細胞和啟動子情況以及所靶向的ER同功型。例如它莫西芬在乳癌中充當拮抗劑，但在骨、心血管系統和子宮中充當部分激動劑。所有SERM似乎充當AF2拮抗劑並且藉由AF1派生其部分激動劑特徵。第二組，以氟維司群（fulvestrant）做為實例，被分類為完全拮抗劑，並且經由完全抑制AF1和AF2結構域藉由在化合物結合時在配位基結合結構域（LBD）中誘導獨特構象變化（其導致螺旋12與LBD的其餘部分之間的相互作用完全消除，從而阻斷輔助因子募集）能夠阻斷雌激素活性（Wakeling等人，Cancer Res.[癌症研究]，1991, 51: 3867-3873；Pike等人，Structure [結構]，2001, 9: 145-153）。
ERα的細胞內水平在雌二醇存在下藉由泛素/蛋白體（Ub/26S）途徑來下調。配位基化ERα的聚泛素化藉由至少三種酶來催化；泛素-活化酶E1活化的泛素係藉由E3泛素連接酶結合異肽經由E2軛合酶與賴胺酸殘基軛合，並且然後聚泛素化的ERα被導向蛋白體用於降解。雖然ER-依賴性轉錄調節和ER的蛋白體-介導的降解是連接的（Lonard等人，Mol. Cell [分子細胞]，2000 5: 939-948），但轉錄本質上對ERα降解而言是不需要的，並且轉錄起始複合物的組裝係足以靶向ERα用於細胞核蛋白酶體的降解。此雌二醇誘導的降解過程被認為對其響應於細胞增殖、分化和代謝的要求而快速活化轉錄的能力是必需的（Stenoien等人，Mol. Cell Biol. [分子細胞生物學]，2001，21: 4404-4412）。氟維司群也被分類為選擇性雌激素受體降解劑（SERD），係也可以經由26S蛋白酶體途徑誘導ERα的快速下調的拮抗劑子集。相反，SERM諸如它莫西芬可以增加ERα水平，雖然對轉錄的作用類似於針對SERD所見到的作用。
PROTAC係含有藉由連接基連接在一起的兩個小分子結合部分的異雙官能分子。小分子配位基之一被設計成以高親和力結合至細胞內的靶標蛋白，而另一個配位基能夠以高親和力結合至E3連接酶。在細胞中，PROTAC找出感興趣的靶標蛋白並且選擇性結合至該蛋白。PROTAC然後將特異性E3連接酶募集到靶標蛋白以與保持緊密靠近的靶標蛋白和E3連接酶形成三元複合物。E3連接酶然後將E2軛合酶（conjugating enzyme）募集到三元複合物。E2然後能夠使靶標蛋白泛素化，從而標記該蛋白上的可用賴胺酸殘基，並且然後從三元複合物解離。E3然後可以募集額外E2分子，使得靶標蛋白聚泛素化，從而標記藉由細胞蛋白酶體機制進行潛在降解的靶標蛋白。PROTAC然後能夠與靶標蛋白解離並開啟另一個催化循環。聚泛素化靶標蛋白然後被蛋白酶體識別並降解。在此，靶向ER以用於降解的指定PROTAC含有連接基一端處的ER配位基部分和另一端處的E3連接酶（諸如逢希伯-林道（von Hippel-Lindau）腫瘤抑制因子，VHL）配位基。在細胞中，ER PROTAC將VHL E3連接酶選擇性募集到ER並且導致藉由Ub/26S系統降解ER。
約70%的乳癌表現ER和/或孕酮受體，意味著在生長方面該等腫瘤細胞依賴激素。其他癌症諸如卵巢癌和子宮內膜癌也被認為在生長方面依賴於ERα訊號傳導。用於此類患者的療法可藉由以下各項來抑制ER訊號傳導：拮抗配位基與ER的結合，例如用於在絕經期前和絕經期後情況下治療早期和晚期ER陽性乳癌的它莫西芬；拮抗和下調ERα，例如用於在儘管用它莫西芬或芳香酶抑制劑治療但仍有進展的女性中治療乳癌的氟維司群；或者阻斷雌激素合成，例如用於治療早期和晚期ER陽性乳癌的芳香酶抑制劑。儘管該等療法對乳癌治療具有極其積極影響，但腫瘤表現ER的相當大數目的患者展示對存在的ER療法的從頭（de novo）抗性或對該等療法隨著時間發展的抗性。已經描述了多種不同機制來解釋對第一次它莫西芬治療的抗性，其主要涉及它莫西芬從充當拮抗劑轉變為充當激動劑，這係藉由某些輔助因子以更低親和力結合至藉由過度表現該等輔助因子而被偏置（off-set）的它莫西芬-ERα複合物，抑或藉由形成第二位點，該等第二位點促使它莫西芬-ERα複合物與通常不結合到該複合物上的輔助因子相互作用。由於表現特異性輔助因子（其驅使它莫西芬-ERα活性）的細胞過度生長，因此能夠出現抗性。還存在以下可能性，其他生長因子訊號傳導路徑直接活化該ER受體或共活化物，以獨立於配位基訊號傳導驅使細胞增殖。
最近，在ESR1中的突變已經在轉移性ER-陽性患者衍生的腫瘤樣品和患者來源的異種移植模型（PDX）中在從17%-25%變化的頻率下被鑒定為可能的抗性機制。該等突變在導致突變功能蛋白的配位基結合結構域中是主要地，但非排他性地；胺基酸變化的實例包括Ser463Pro、Val543Glu、Leu536Arg、Tyr537Ser、Tyr537Asn和Asp538Gly，其中在胺基酸537和538處的變化構成大多數當前描述的變化。該等突變先前在癌症基因組阿特拉斯數據庫（Cancer Genome Atlas database）表徵的原發性乳房樣品基因組中未檢測到。在對於ER表現為陽性的390個原發性乳癌樣品中，在ESR1中檢測到不是點突變（癌症基因組阿特拉斯網路，2012 Nature [自然] 490: 61-70）。該配位基結合結構域突變被認為已發展為響應於芳香酶抑制劑內分泌療法的抗性，因為在不存在雌二醇的情況下，該等突變體受體顯示出基本的轉錄活性。在胺基酸537和538處突變的ER的晶體結構顯示兩突變體有利於ER的激動劑構象，這係藉由移位螺旋12的位置以允許共活化物募集並且由此模仿激動劑活化的野生型ER。公開數據已經顯示內分泌療法諸如它莫西芬和氟維司群仍可以結合至ER突變體並且在某種程度上抑制轉錄活化，並且氟維司群能夠降解Try537Ser，但可以需要更高劑量用於完全受體抑制（Toy等人，Nat. Genetics [自然遺傳學] 2013, 45: 1439-1445；Robinson等人，自然遺傳學 2013, 45: 144601451；Li, S.等人 Cell Rep. [細胞報告] 2013, 4, 1116-1130）。因此是可行的是，某些具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥（如下文所述）將能夠拮抗突變體ER，儘管在此時期未知ESR1突變是否與改變的臨床結果相關聯。
不管發生哪種抗性機制或機制的組合，許多機制仍依賴於ER依賴性活性並且受體的拮抗或降解提供一種抑制ERα的方式。因此一直需要選擇性降解雌激素受體α之療法。
已發現本說明書的化合物藉由誘導ER降解或最少充當ER拮抗劑來提供抗腫瘤作用。本文所述的化合物可以提供與氟維司群相比更大的ER降解並且還可以提供與口服SERD相比更大的ER降解。本說明書的化合物可以預期適用作治療劑，特別是適用於治療癌症。
本說明書涉及選擇性降解雌激素受體並具有抗癌活性的某些化合物及其藥學上可接受的鹽或前驅藥。本說明書還涉及所述化合物及其藥學上可接受的鹽或前驅藥在治療人體或動物體之方法中，例如在預防或治療癌症中之用途。本說明書還涉及參與製備所述化合物的方法和中間體化合物，並且涉及包含所述化合物的藥物組成物。
根據本說明書的一個方面，提供一種具有式 (I) 之化合物：

(I)
或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，其中：
R1 係H或甲基；
A和G獨立地是CR2 或N；
R2 獨立地是選自H、F、Cl、CN、甲基或甲氧基；
D和E獨立地是CR3 或N；
R3 獨立地是選自H、F、Cl或甲基；
R4 係H、甲基或F；
R5 係H、甲基或F；
或者R4 和R5 連同它們所附接的碳原子一起形成環丙基環或氧雜環丁烷基（oxetanyl）環；
R6 係H、甲基、F、CH2 F、CHF2 、CF3 、CN、CH2 CN、CH2 OMe、CH2 OH、C(O)OH、C(O)OMe或SO2 Me；
R7 係H、甲基、-CH2 NHMe、-CH2 NMe2 或CH2 NH2 ；
X表示-O-、-CH=CH-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-或-吡咯啶基-NMeC(O)-；
Y表示鍵或-C(O)-；
連接基係視情況取代的連接部分，該連接部分包含長度為4至20個碳原子的支鏈或非支鏈、環狀或非環狀、飽和或不飽和鏈，其中該等碳原子中的1至6個視情況被獨立地選自O、N和S的雜原子置換。
本說明書還部分地描述了一種藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
本說明書還部分地描述了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，用於在療法中使用。
本說明書還部分地描述了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用。
本說明書還部分地描述了一種用於在需要這種治療的溫血動物中治療癌症之方法，該方法包括向該溫血動物給予治療有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥。
本發明的許多實施方式在整個說明書中詳細描述，並且對於本領域有技術的讀者而言將是明顯的。本發明不被解釋為受限於其任何具體的一個或多個實施方式。
在第一實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物：

(I)
或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，其中：
R1 係H或甲基；
A和G獨立地是CR2 或N；
R2 獨立地是選自H、F、Cl、CN、甲基或甲氧基；
D和E獨立地是CR3 或N；
R3 獨立地是選自H、F、Cl或甲基；
R4 係H、甲基或F；
R5 係H、甲基或F；
或者R4 和R5 連同它們所附接的碳原子一起形成環丙基環或氧雜環丁烷基環；
R6 係H、甲基、F、CH2 F、CHF2 、CF3 、CN、CH2 CN、CH2 OMe、CH2 OH、C(O)OH、C(O)OMe或SO2 Me；
R7 係H、甲基、-CH2 NHMe、-CH2 NMe2 或CH2 NH2 ；
X表示-O-、-CH=CH-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-或-吡咯啶基-NMeC(O)-；
Y表示鍵或-C(O)-；
連接基係視情況取代的連接部分，該連接部分包含長度為4至20個碳原子的支鏈或非支鏈、環狀或非環狀、飽和或不飽和鏈，其中該等碳原子中的1至6個視情況被獨立地選自O、N和S的雜原子置換。
連接基長度係4至20個碳原子，其中碳原子中的1至6個視情況被獨立地選自O、N和S的雜原子置換。例如，碳原子中的1至6個視情況被獨立地選自O和N的雜原子置換。當連接基包含環狀鏈，即連接基含有環時，連接基鏈的長度係基於該環周圍的最短路徑來計算的。例如，如果連接基含有基團，則此基團為該鏈長度貢獻3個原子，因為這係該環周圍的最短路徑。
在本說明書的上下文中，除非另外指示，否則術語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基基團。Cp-q 烷基中的前綴Cp-q 和其他術語（其中p和q係整數）指示存在於該基團中的碳原子的範圍，例如C1-3 烷基包括C1 烷基（甲基）、C2 烷基（乙基）和C3 烷基（丙基，如正丙基和異丙基）。
術語“C3-14 烷氧基”係具有3至14個碳原子的烷基鏈，該烷基鏈可以是支鏈或非支鏈並且在該烷基鏈中含有1至6個插入的氧原子，其中連接基或具有式 (I) 之化合物不含有乙縮醛或過氧化物基團，例如在每個氧原子之間存在至少兩個亞甲基基團。
術語“C3-14- 烯氧基”係具有3至14個碳原子的烷基鏈，該烷基鏈可以是支鏈或非支鏈並且含有該烷基鏈中的1至6個插入的氧原子和該烷基鏈中的一個或多個雙鍵。例如，烯氧基含有一個雙鍵。連接基或具有式 (I) 之化合物不含有乙縮醛或過氧化物基團，例如在每個氧原子之間存在至少兩個亞甲基基團。
術語“C3-14- 炔氧基”係具有3至14個碳原子的烷基鏈，該烷基鏈可以是支鏈或非支鏈並且含有該烷基鏈中的1至6個插入的氧原子和該烷基鏈中的一個或多個三鍵。例如，炔氧基含有兩個三鍵。連接基或具有式 (I) 之化合物不含有乙縮醛或過氧化物基團，例如在每個氧原子之間存在至少兩個亞甲基基團。
如本文所用，術語“支鏈的”意指該支鏈中的碳原子總數不多於4個。支鏈C3-14 烷氧基的實例係-C2 H4- OCH(Me)CH(Me)OC2 H4 OCH2 -，其在每個支鏈中具有一個碳原子。
芳基係不含雜原子的6員芳族環。芳基包括苯基。芳基基團可以視情況被一個或多個（例如一個、兩個或三個）選自包括以下各項之群之取代基取代：F、Cl、C1-2 烷基、C1-2 烷氧基、CN和CF3 。
雜環烷基係包含一個或多個獨立地選自N和O的雜原子的4至10員單環或螺環雙環飽和非芳族環。例如，雜環烷基包含一個或多個氮雜原子。雜環烷基基團包括氮雜環丁烷基、哌啶基、哌基、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基和2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基。雜環烷基可以經由碳原子和/或雜原子連接到連接基的其餘部分。
雜芳基係包含一個或多個獨立地選自N、O和S的雜原子，例如一個或多個獨立地選自N和O的雜原子的3至6員芳族環。例如，雜芳基包含一個或多個氮雜原子。雜芳基包括吡唑基和吡啶基。雜芳基基團可以視情況被一個或多個（例如一個、兩個或三個）選自包括以下各項之群之取代基取代：F、Cl、C1-2 烷基、C1-2 烷氧基、CN和CF3 。雜芳基可以經由碳原子和/或雜原子連接到連接基的其餘部分。
為進一步避免生疑，在本說明書的式中使用“”或“”表示不同基團之間的附著點。
在使用術語“視情況”時，意指隨後的特徵可以存在或可以不存在。因此，使用術語“視情況”包括特徵存在的情況、以及還有特徵不存在的情況。例如，“視情況被F取代”的基團包括具有和不具有F取代基的基團。
術語“取代的”意指在指定基團上的一個或多個氫（例如一個或兩個氫，或可替代地一個氫）被一個或多個指示的取代基（例如一個或兩個取代基，或可替代地一個取代基）置換，其條件係具有取代基的任何一個或多個原子保持允許的化合價。取代基組合僅涵蓋穩定的化合物和穩定的合成中間體。“穩定的”意指相關化合物或中間體足夠穩健地被分離，並且具有作為合成中間體或作為具有潛在治療效用的試劑的效用。如果基團未被描述為“取代的”或“視情況取代的”，則應視為未取代的（即，在指定基團上的氫都尚未被置換）。
術語“藥學上可接受的”用於指示物件（例如鹽、前驅藥、劑型或賦形劑）係適合在患者中使用的。藥學上可接受的鹽的實例清單可以發現於：Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use [藥用鹽手冊：特性、選擇和使用]，P. H. Stahl和C. G. Wermuth編著, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA [魏因海姆/蘇黎世：威利-VCH/VHCA], 2002。
具有式 (I) 之化合物的適合藥學上可接受的鹽係例如，在向所述人體或動物體給予具有式 (I) 之化合物之後，在該人體或動物體內所形成的鹽。
另一個實施方式提供本文所定義的任何實施方式（例如，如申請專利範圍第1項所述的實施方式），其條件係一個或多個選自下群之具體實例（例如，一個、兩個或三個具體實例）被單獨放棄，該群由以下組成：實例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、70、71、72、73、74、77、78、79、80、82、83、84、85、86、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、104、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、151、152、153、154、155、156、157、158、159、161、162、164、165、166、167以及168。
另一個實施方式提供了本文所定義的任何實施方式（例如，如申請專利範圍第1項所述之實施方式），其條件係一個或多個選自下群的具體實例（例如一個、兩個或三個具體實例）單獨地被放棄，該群由以下組成：實例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67和68。
式 (I) 中的可變基團的一些值如下。
R1 係H或甲基。在一個實施方式中，R1 係H。在另一個實施方式中，R1 係甲基。
A和G獨立地是CR2 或N。在一個實施方式中，A和G二者獨立地是CR2 。在另一個實施方式中，A係CR2 ，並且G係N。
R2 獨立地是選自H、F、Cl、CN、甲基或甲基。在一個實施方式中，R2 係H。在另一個實施方式中，R2 係F。
在一個實施方式中，A和G二者均是CH或者二者均是CF或者A係CH或CF並且G係N。
D和E獨立地是CR3 或N。在一個實施方式中，D和E二者獨立地是CR3 。在一個實施方式中，D和E二者均是N。
R3 獨立地是選自H、F、Cl或甲基。在一個實施方式中，R3 係H。
在一個實施方式中，D和E二者均是CH或者二者均是N。
在一個實施方式中，部分：
係選自由以下各項組成之群
在一個實施方式中，部分：
係選自由以下各項組成之群：
R4 係H、甲基或F。在一個實施方式中，R4 係H。在另一個實施方式中，R4 係甲基。在另一個實施方式中，R4 係F。
R5 係H、甲基或F。在一個實施方式中，R5 係H。在另一個實施方式中，R5 係甲基。在另一個實施方式中，R5 係F。
在一個實施方式中，R4 和R5 連同它們所附接的碳原子一起形成環丙基環或氧雜環丁烷環。
R6 係H、甲基、F、CH2 F、CHF2 、CF3 、CN、CH2 CN、CH2 OMe、CH2 OH、C(O)OH、C(O)OMe或SO2 Me。在一個實施方式中，R6 係選自H、甲基、F、C(O)OH和C(O)OMe。在一個實施方式中，R6 係H。在另一個實施方式中，R6 係甲基。在另一個實施方式中，R6 係F。在另一個實施方式中，R6 係CH2 F。在另一個實施方式中，R6 係CHF2 。在另一個實施方式中，R6 係CF3 。在另一個實施方式中，R6 係CN。在另一個實施方式中，R6 係CH2 CN。在另一個實施方式中，R6 係CH2 OMe。在另一個實施方式中，R6 係CH2 OH。在另一個實施方式中，R6 係C(O)OH。在另一個實施方式中，R6 係C(O)OMe。在另一個實施方式中，R6 係SO2 Me。
在一個實施方式中，R4 係H、甲基或F，R5 係H、甲基或F，或者R4 和R5 連同它們所附接的碳原子一起形成環丙基環，並且R6 係H、甲基、F、C(O)OH或C(O)OMe。
在一個實施方式中，R4 係H或甲基，R5 係甲基或F，並且R6 係甲基、F、C(O)OH或C(O)OMe。
在一個實施方式中，基團-CH2 -C(R4 )(R5 )(R6 )係選自由以下各項組成之群：
在一個實施方式中，基團-CH2 -C(R4 )(R5 )(R6 )係選自由以下各項組成之群：
在一個實施方式中，基團-CH2 -C(R4 )(R5 )(R6 )係選自由以下各項組成之群：
在一個實施方式中，基團-CH2 -C(R4 )(R5 )(R6 )係選自由以下各項組成之群：
R7 表示H、甲基、-CH2 NHMe、-CH2 NMe2 或CH2 NH2 。在一個實施方式中，R7 表示H、甲基、CH2 NH2 或CH2 NMe2 。在一個實施方式中，R7 表示H或甲基。在一個實施方式中，R7 係H。在另一個實施方式中，R7 係甲基。在另一個實施方式中，R7 係CH2 NH2 。在一個實施方式中，R7 係CH2 Me2 。
X表示-O-、-CH=CH-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-或-吡咯啶基-NMeC(O)-。在一個實施方式中，X係-O-、-CH=CH-C(O)NH-、-NHC(O)-或-C(O)NH-。在一個實施方式中，X係-O-、-CH=CH-C(O)NH-或-NHC(O)-。在另一個實施方式中，X係-O-。在另一個實施方式中，X係-CH=CH-C(O)NH-。在另一個實施方式中，X係-NHC(O)-。在另一個實施方式中，X係-C(O)NH-。在另一個實施方式中，X係-吡咯啶基-NMeC(O)-。在另一個實施方式中，X係。
Y表示鍵或-C(O)-。在一個實施方式中，Y係鍵。在另一個實施方式中，Y係-C(O)-。
連接基係視情況取代的連接部分，該連接部分包含長度為4至20個碳原子的支鏈或非支鏈、環狀或非環狀、飽和或不飽和鏈，其中該等碳原子中的1至6個視情況被獨立地選自O、N和S的雜原子置換。
在一個實施方式中，連接基係非支鏈的、非環狀的飽和鏈。在另一個實施方式中，連接基係支鏈的、非環狀的飽和鏈。在另一個實施方式中，連接基係非支鏈的、非環狀的不飽和鏈。在另一個實施方式中，連接基係非支鏈的、環狀的飽和鏈。
在一個實施方式中，連接基的碳原子中的1至6個被獨立地選自O和N的雜原子置換。在另一個實施方式中，碳原子中的1至6個被O置換。當飽和鏈或環中的碳原子被N原子置換時，N原子將附接到氫原子或者可視情況被取代。
在一個實施方式中，連接基係選自包括以下項之群：
a) C4-14 烷基鏈；
b) C3-14 烷氧基鏈；
c) C3-14 烯氧基鏈；
d) C3-14 炔氧基鏈；
e) L1 -Ar-L2 或L1 -Het-L2 ；其中L1 係鍵、C1-6 烷基、C1-2 烷基-C(O)-或C1-4 烷氧基；Ar係6員視情況取代的芳基；Het係4至6員雜環烷基或9至10員螺環雙環雜環烷基或3至6員視情況取代的雜芳基；L2 係鍵、C1-4 烷基、C1-6 烷氧基或-Ph-，其中該C1-4 烷基中的碳原子視情況被視情況取代的N置換；
視情況其中基團 a) 至 d) 中任一種的鏈中的碳原子被視情況取代的N置換；並且
視情況其中基團 a) 至 d) 中任一種的鏈中的碳原子被一個或多個F基團、環丙基基團或側氧基取代，或者基團 a) 至 d) 中任一種的鏈中的兩個相鄰碳原子被取代，這樣使得它們一起形成環丙基基團。
在基團 e) 中，芳基或雜芳基視情況被一個或多個（例如一個、兩個或三個）選自包括以下各項之群之取代基取代：F、Cl、C1-2 烷基、C1-2 烷氧基、CN和CF3 。
在一個實施方式中，該連接基係C4-14- 烷基鏈。在另一個實施方式中，
連接基係C4-10 烷基鏈。在一個實施方式中，連接基係C4 烷基。在另一個實施方式中，連接基係C6 烷基。在另一個實施方式中，連接基係C8 烷基。在一個實施方式中，連接基係C9 烷基。在另一個實施方式中，連接基係C10 烷基。
在一個實施方式中，連接基係非支鏈烷基鏈。在另一個實施方式中，連接基係非支鏈C4 -C10 烷基鏈。
在一個實施方式中，該連接基係C3-14 烷氧基鏈。在一個實施方式中，該連接基係C3-12 烷氧基鏈。
C3-14 烷氧基鏈的實例包括-C2 H4 O-C3-5 烷基-OCH2 -、-(C2 H4 O)2-4 CH2 -、-C3-8 烷基-OCH2 -、-CH2 (OC2 H4 )2-5 OCH2 -、-C2 H4 C(F)2 C2 H4 OCH2 、-C4 H8 OC3 H6 OCH2 -、-C4 H8 OC2 H4 OCH2 、-C6 H12 OC(F)2 -、-C3 H6 OC3 H6 OCH2 -、-C2 H4 C(F)2 C2 H4 OC2 H4 OCH2 -、-C6 H12 OC(Me)2 -、-C5 H10 OC2 H4 OCH2 -、-C3 H6 OC3 H6 OCH2 -、-C6 H12 OC(環丙基)-、-C3 H6 OC4 H8 OCH2 -、-C5 H10 OC3 H6 OCH2 -、-C3 H6 OC3 H6 OC(F)2 -、-C3 H6 OC5 H10 OCH2 -、-C7 H14 OC2 H4 -、-C5 H10 OC4 H8 -、-C6 H12 OC3 H6 -、-C2 H4 OC7 H14 -、-C3 H6 OC5 H12 -、-C2 H4 OCH(Me)CH(Me)OC2 H4 OCH2 -、-C4 H8 OC5 H10 -、-C3 H6 OC4 H8 OCH2 -、-C4 H8 OC2 H4 OC2 H4 OCH2 -、-C3 H6 OC2 H4 OC2 H4 OCH2 -、-C4 H8 OC2 H4 -、-C4 H8 OC2 H4 OC(F)2 -、-C3 H6 OCH2 C(F)2 CH2 OCH2 -、-C5 H10 OCH2 C(F)2 CH2 OCH2 -、-C2 H4 OCH2 -環丙基-CH2 OCH2 -和-C3 H6 OC3 H6 OC(環丙基)-。
在一個實施方式中，該連接基係C3-14 烯氧基鏈。在一個實施方式中，該連接基係C6-10- 烯氧基。在一個實施方式中，烯氧基鏈含有一個或兩個雙鍵。在一個實施方式中，烯氧基含有一個雙鍵。在一個實施方式中，烯氧基係-C2 H4 CH=CHC2 H4 OCH2 -。
在一個實施方式中，該連接基係C3-14 炔氧基鏈。在一個實施方式中，該連接基係C6-10- 炔氧基鏈。在一個實施方式中，炔氧基鏈含有一個或兩個三鍵。在一個實施方式中，炔氧基鏈含有兩個三鍵。在一個實施方式中，炔氧基鏈係-CH2 C≡C-C≡C-CH2 OCH2 -。
在一個實施方式中，以上基團 a) 至 d) 中任一種的鏈中的碳原子被視情況取代的N置換。例如，基團 a) 至 d) 中任一種的鏈中的一個或兩個碳原子被視情況取代的N置換。當碳原子被N原子置換時，N原子可附接到氫原子或者可視情況被取代。N可以視情況被甲基或-C(O)OCH2 Ph取代。在一個實施方式中，C3-14 烷氧基鏈的鏈中的碳原子被視情況取代的N置換。在一個實施方式中，C3 -C14 烷氧基鏈的鏈中的碳原子被未取代的N（即N(H)）置換。在一個實施方式中，C8-10 烷氧基鏈的鏈中的碳原子被視情況取代的N置換。在一個實施方式中，N被甲基或-C(O)OCH2 Ph取代。在一個實施方式中，N被甲基取代。在另一個實施方式中，N被-C(O)OCH2 Ph取代。在一個實施方式中，C4-14 烷基的鏈中的碳原子被視情況取代的N置換。在一個實施方式中，C4-14 烷基鏈的鏈中的碳原子被未取代的N（即N(H)）置換。在一個實施方式中，N被甲基取代。
其中鏈中的碳原子被視情況取代的N置換的C3-14 烷氧基鏈的實例包括-C2 H4 N(H)C5 H10 OCH2 -、-C2 H4 N(Me)C5 H10 OCH2 -、-C2 H4 N(C(O)OCH2 Ph)C5 H10 OCH2 -、-C2 H4 N(Me)C(O)C4 H8 OCH2 -和-C2 H4 N(H)C(O)C4 H8 OCH2 -。
其中鏈中的碳原子被視情況取代的N置換的C4-14- 烷基鏈的實例包括-C8 H16 N(H)CH2 -、-C4 H8 N(H)C5 H10 -、-C2 H4 C(F)2 C2 H4 N(H)CH2 -、C6 H12 N(H)C3 H6 -、-C2 H4 N(Me)C2 H4 N(Me)C4 H8 -、-C5 H10- N(H)CH2 -和-C5 H10- N(Me)CH2 。
在一個實施方式中，連接基表示L1 -Ar-L2 或L1 -Het-L2 ；其中L1 係
鍵、C1-6 烷基、C1-2 烷基-C(O)-或C1-4 烷氧基；Ar係6員視情況取代的芳基；Het係4至6員雜環烷基或9至10員螺環雙環雜環烷基或3至6員視情況取代的雜芳基；L2 係鍵、C1-3 烷基、C1-6 烷氧基或Ph。
芳基和雜芳基基團視情況被一個或多個（例如一個、兩個或三個）選自包括以下各項之群之取代基取代：F、Cl、C1-2 烷基、C1-2 烷氧基、CN和CF3 。
在一個實施方式中，L1 係鍵、C1-5 烷基、-CH2 C(O)-或C2-4 烷氧基。在一個實施方式中，L1 係鍵、C1-5 烷基、-C2 H4 OC2 H4 O-、-C2 H4 OC2 H4 -、-C2 H4 O-或-CH2 C(O)-。在一個實施方式中，L1 係鍵。在一個實施方式中，L1 係C1-6 烷基，例如C1-5 烷基。在一個實施方式中，L1 係C1-2 烷基(O)，例如-CH2 C(O)-。在一個實施方式中，L1 係C1-4 烷氧基，例如C2-4 烷氧基。
在一個實施方式中，Het係含氮環。
在一個實施方式中，Het係選自由以下各項組成之群：
、、、、、、、、、和。
在一個實施方式中，Het係選自由以下各項組成之群：
、、、、、、、和。
在一個實施方式中，Ar係選自和。
在一個實施方式中，L2 表示鍵、C1-4 烷基、-OCH2 -、-OC2 H4 OCH2 -、-OC3 H6 -、-CH2 OCH2 -、-C2 H4 OCH2 -、-C3 H6 OCH2 -、-C5 H10 OCH2 -或-Ph-，其中該C1-4 烷基中的碳原子視情況被未取代的N（即N(H)）置換。
在一個實施方式中，L2 表示鍵。在另一個實施方式中，L2 表示C1-4 烷基。在另一個實施方式中，L2 表示-CH2 N(H)CH2 -。在另一個實施方式中，L2 表示-N(H)C3 H6 -。在另一個實施方式中，L2 表示-OCH2 -。在另一個實施方式中，L2 表示-OC2 H4 OCH2 -。在另一個實施方式中，L2 表示-OC3 H6 -。在另一個實施方式中，L2 表示-CH2 OCH2 -。在另一個實施方式中，L2 表示-C2 H4 OCH2 -。在另一個實施方式中，L2 表示-C3 H6 OCH2 -。在另一個實施方式中，L2 表示-C5 H10 OCH2 -。在另一個實施方式中，L2 表示-Ph-。
在一個實施方式中，連接基係選自包括以下項之群：
a) -C4-10 烷基-，其中一個或兩個-CH2 -單元視情況獨立地被-NH-、-NMe-或-CF2 -置換，或者其中兩個相鄰-CH2 -單元視情況被-N(H)C(O)-或-N(Me)C(O)-置換；
b) -C2-5 烷基-O-C2-5 烷基-O-CH2 、-C2-7 烷基-O-C1-7 烷基、-(C2 H4 O)2-4 CH2 -或-C1-3 烷基(OC2 H4 )OCH2 -，其中一個或兩個-CH2 -單元視情況獨立地被選自-CF2 -、-CHMe-、-CMe2 -、-C(環丙基)-、-NH-、-NMe-、-N(C(O)OCH2 Ph)的單元置換，或者其中兩個相鄰-CH2 -單元視情況被-N(H)C(O)-、-N(Me)C(O)-或環丙基置換；
c) -C2 H4 CH=CHC2 H4 OCH2 -；
d) -CH2 C≡C-C≡C-CH2 OCH2 -；
e) L1 -Ar-L2 或L1 -Het-L2 ；
其中L1 表示鍵、C1-5 烷基、-(C2 H4 O)1-2 -、-C2 H4 OC2 H4 -或-CH2 C(O)-；Ar表示苯基；Het表示選自以下的基團：
、、、、、、、、、和；並且L2 表示鍵、-C1-4 烷基-、-C1-5 烷基-O-CH2 -、-O-C1-3 烷基-、-OC2 H4 OCH2 -或苯基，其中該-C1-4 烷基-中的一個-CH2 -單元視情況被NH置換。
在一個實施方式中，基團-X-[連接基]-Y-係選自由以下各項組成之群：















。
在一個實施方式中，連接基係選自包括以下項之群：
a) C4-14 烷基鏈；
b) C3-14 烷氧基鏈；
c) C3-14 烯氧基鏈；
d) C3-14 炔氧基鏈；
e) L1 -Ar-L2 或L1 -Het-L2 ；其中L1 係鍵、C1-6 烷基、C1-2 烷基-C(O)-或C1-4 烷氧基；Ar係6員視情況取代的芳基；Het係4至6員雜環烷基或9至10員螺環雙環雜環烷基或3至6員視情況取代的雜芳基；L2 係鍵、C1-3 烷基、C1-6 烷氧基或Ph；
視情況其中基團a) 至d) 中任一種的鏈中的碳原子被視情況取代的N置換。
在基團e) 中，芳基和雜芳基視情況被一個或多個（例如，一個、兩個或三個）選自包括以下各項之群之取代基取代：F、Cl、C1-2 烷基、C1-2 烷氧基、CN和CF3 。
在一個實施方式中，該連接基係C4-14- 烷基鏈。在另一個實施方式中，連接基係C4-10 烷基鏈。在一個實施方式中，連接基係C4 烷基。在另一個實施方式中，連接基係C6 烷基。在另一個實施方式中，連接基係C8 烷基。在一個實施方式中，連接基係C9 烷基。在另一個實施方式中，連接基係C10 烷基。
在一個實施方式中，連接基係非支鏈烷基鏈。在另一個實施方式中，連接基係非支鏈C4 -C10 烷基鏈。
在一個實施方式中，該連接基係C3-14 烷氧基鏈。在一個實施方式中，該連接基係C3-12 烷氧基鏈。C3-14 烷氧基鏈的實例包括-C2 H4 O-C3-5 烷基-OCH2 -、-(C2 H4 O)1-4 CH2 -、-C3-8 烷基-OCH2 -和-CH2 (OC2 H4 )2-5 OCH2 -。
在一個實施方式中，該連接基係C3-14 烯氧基鏈。在一個實施方式中，該連接基係C6-10- 烯氧基。在一個實施方式中，烯氧基鏈含有一個或兩個雙鍵。在一個實施方式中，烯氧基含有一個雙鍵。在一個實施方式中，烯氧基係-C2 H4 CH=CHC2 H4 OCH2 -。
在一個實施方式中，該連接基係C3-14 炔氧基鏈。在一個實施方式中，該連接基係C6-10- 炔氧基鏈。在一個實施方式中，炔氧基鏈含有一個或兩個三鍵。在一個實施方式中，炔氧基鏈含有兩個三鍵。在一個實施方式中，炔氧基鏈係-CH2 C≡C-C≡C-CH2 OCH2 -。
在一個實施方式中，以上基團a) 至d) 中任一種的鏈中的碳原子被視情況取代的N置換。當碳原子被N原子置換時，N原子可附接到氫原子或者可視情況被取代。N可以視情況被甲基或-C(O)OCH2 Ph取代。在一個實施方式中，C3-14 烷氧基鏈的鏈中的碳原子被視情況取代的N置換。在一個實施方式中，C3 -C14 烷氧基鏈的鏈中的碳原子被未取代的N（即N(H)）置換。在一個實施方式中，C8-10 烷氧基鏈的鏈中的碳原子被視情況取代的N置換。在一個實施方式中，N被甲基或-C(O)OCH2 Ph取代。在一個實施方式中，N被甲基取代。在另一個實施方式中，N被-C(O)OCH2 Ph取代。
其中鏈中的碳原子被視情況取代的N置換的C3-14 烷氧基鏈的實例包括-C2 H4 N(H)C5 H10 OCH2 -、-C2 H4 N(Me)C5 H10 OCH2 -和-C2 H4 N(C(O)OCH2 Ph)C5 H10 OCH2 -。
在一個實施方式中，連接基表示L1 -Ar-L2 或L1 -Het-L2 ；其中L1 係
鍵、C1-6 烷基、C1-2 烷基-C(O)-或C1-4 烷氧基；Ar係6員視情況取代的芳基；Het係4至6員雜環烷基或9至10員螺環雙環雜環烷基或3至6員視情況取代的雜芳基；L2 係鍵、C1-3 烷基、C1-6 烷氧基或Ph。
Ar和雜芳基基團視情況被一個或多個（例如一個、兩個或三個）選自包括以下各項之群之取代基取代：F、Cl、C1-2 烷基、C1-2 烷氧基、CN和CF3 。
在一個實施方式中，L1 係鍵、C1-5 烷基、-CH2 C(O)-或C2-4 烷氧基。在一個實施方式中，L1 係鍵、C1-5 烷基、-C2 H4 OC2 H4 O-、-C2 H4 OC2 H4 -、-C2 H4 O-或-CH2 C(O)-。在一個實施方式中，L1 係鍵。在一個實施方式中，L1 係C1-6 烷基，例如C1-5 烷基。在一個實施方式中，L1 係C1-2 烷基(O)，例如-CH2 C(O)-。在一個實施方式中，L1 係C1-4 烷氧基，例如C2-4 烷氧基。
在一個實施方式中，Het係含氮環。
在一個實施方式中，Het係選自由以下各項組成之群：
、、、、和。
在一個實施方式中，L2 表示鍵、C1-3 烷基、-OCH2 -、-OC2 H4 OCH2 -、-CH2 OCH2 -、-C2 H4 OCH2 -、-C3 H6 OCH2 -、-C5 H10 OCH2 -或-Ph-。
在一個實施方式中，L2 表示鍵。在另一個實施方式中，L2 表示C1-3 烷基。在另一個實施方式中，L2 表示-OCH2 -。在另一個實施方式中，L2 表示-OC2 H4 OCH2 -。在另一個實施方式中，L2 表示-CH2 OCH2 -。在另一個實施方式中，L2 表示-C2 H4 OCH2 -。在另一個實施方式中，L2 表示-C3 H6 OCH2 -。在另一個實施方式中，L2 表示-C5 H10 OCH2 -。在另一個實施方式中，L2 表示-Ph-。
在一個實施方式中，基團-X-[連接基]-Y-係選自由以下各項組成之群：
在一個實施方式中，基團-X-[連接基]-Y-係選自由以下各項組成之群：






在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，其中：
R1 表示H或甲基；
A和G二者獨立地表示CR2 或者A表示CR2 並且G表示N；
R2 獨立地表示H或F；
D和E二者獨立地表示CR3 或者二者表示N；
R3 表示H；
R4 表示H、甲基或F；
R5 表示H、甲基或F；
或者R4 和R5 連同它們所附接的碳一起形成環丙基環；
R6 表示H、甲基、F、C(O)OH或C(O)OMe；
R7 表示H、甲基、CH2 NH2 或CH2 NMe2 ；
X表示-O-、-CH=CH-C(O)NH-、-NHC(O)-或-C(O)NH-；
Y表示鍵或-C(O)-；
連接基係視情況取代的連接部分，該連接部分包含長度為4至20個碳原子的支鏈或非支鏈、環狀或非環狀、飽和或不飽和鏈，其中該等碳原子中的1至6個視情況被獨立地選自O和N的雜原子置換，其中支鏈含有不多於4個碳原子。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，其中：
R1 表示H或甲基；
A和G二者獨立地表示CR2 或者A表示CR2 並且G表示N；
R2 獨立地表示H或F；
D和E二者獨立地表示CR3 或者二者表示N；
R3 表示H；
R4 表示H、甲基或F；
R5 表示H、甲基或F；
或者R4 和R5 連同它們所附接的碳一起形成環丙基環；
R6 表示H、甲基、F、C(O)OH或C(O)OMe；
R7 表示H、甲基、CH2 NH2 或CH2 NMe2 ；
X表示-O-、-CH=CH-C(O)NH-、-NHC(O)-或-C(O)NH-；
Y表示鍵或-C(O)-；
連接基表示：
a) -C4-10 烷基-，其中一個或兩個-CH2 -單元視情況獨立地被-NH-、-NMe-或-CF2 -置換，或者其中兩個相鄰-CH2 -單元視情況被-N(H)C(O)-或-N(Me)C(O)-置換；
b) -C2-5 烷基-O-C2-5 烷基-O-CH2 、-C2-7 烷基-O-C1-7 烷基、-(C2 H4 O)2-4 CH2 -或-C1-3 烷基(OC2 H4 )OCH2 -，其中一個或兩個-CH2 -單元視情況獨立地被選自-CF2 -、-CHMe-、-CMe2 -、-C(環丙基)-、-NH-、-NMe-、-N(C(O)OCH2 Ph)的單元置換，或者其中兩個相鄰-CH2 -單元視情況被-N(H)C(O)-、-N(Me)C(O)-或環丙基置換；
c) -C2 H4 CH=CHC2 H4 OCH2 -；
d) -CH2 C≡C-C≡C-CH2 OCH2 -；或者
e) L1 -Ar-L2 或L1 -Het-L2 ；其中L1 表示鍵、C1-5 烷基、-(C2 H4 O)1-2 -、-C2 H4 OC2 H4 -或-CH2 C(O)-；Ar表示苯基；Het表示選自以下的基團：
、、、、、、、、、和；並且L2 表示鍵、-C1-4 烷基-、-C1-5 烷基-O-CH2 -、-O-C1-3 烷基-、-OC2 H4 OCH2 -或苯基，其中該-C1-4 烷基-中的一個-CH2 -單元視情況被NH置換。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，其中：
R1 表示H或甲基；
部分：
係選自由以下各項組成之群；
基團-CH2 -C(R4 )(R5 )(R6 )係選自由以下各項組成之群：
；
R7 表示H、甲基、CH2 NH2 或CH2 NMe2 ；和
基團-X-[連接基]-Y-係選自由以下各項組成之群：















.
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，其中：
R1 表示H；
部分：
係選自由以下各項組成之群；
基團-CH2 -C(R4 )(R5 )(R6 )係選自由以下各項組成之群：
；
R7 表示H或Me；並且
基團-X-[連接基]-Y-表示
或。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，其中：
R1 表示H或Me；
部分：
係選自由以下各項組成之群；
基團-CH2 -C(R4 )(R5 )(R6 )係選自由以下各項組成之群：
；
R7 表示H；和
基團-X-[連接基]-Y-表示。
應進一步理解的是，具有式 (I) 之化合物的適合藥學上可接受的前驅藥也形成本說明書的一個方面。因此，本說明書的化合物可以按前驅藥形式給予，該前驅藥為在人體或動物體內分解以釋放本說明書化合物。前驅藥可以用於改變本說明書化合物的物理性質和/或藥物動力學性質。當本說明書化合物包含可以連接修飾基團的適合基團或取代基時，可以形成前驅藥。前驅藥的實例包括可在具有式 (I) 之化合物中的羥基基團處形成的體內可裂解酯衍生物。
因此，本說明書包括當藉由有機合成可獲得時以及當經由其前驅藥的裂解而在人體或動物體內可獲得時，如上文所定義的那些具有式 (I) 之化合物。因此，本說明書包括藉由有機合成方法產生的那些具有式 (I) 之化合物，並且還包括在人體或動物體內經由先質化合物代謝產生的此類化合物，即具有式 (I) 之化合物可以是合成產生的化合物或代謝產生的化合物。
具有式 (I) 之化合物的適合藥學上可接受的前驅藥係基於合理醫學判斷，適合給予人體或動物體而無所不希望的藥理學活性且無不當毒性者。
例如在以下文獻中已描述不同形式的前驅藥：-
a) Methods in Enzymology [酶學方法]，第42卷，第309-396頁，由K. Widder等人編輯（Academic Press [學術出版社]，1985）；
b) Design of Pro-drugs [前驅藥設計]，由H. Bundgaard編輯, （Elsevier [愛思唯爾出版公司], 1985）；
c) A Textbook of Drug Design and Development [藥物設計與開發教材]，由Krogsgaard-Larsen和H. Bundgaard編輯，由H. Bundgaard編輯的第5章“Design and Application of Prodrugs [前驅藥的設計與應用]”，第113-191頁 (1991)；
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews [高級藥物遞送綜述], 8, 1-38 (1992)；
e) H. Bundgaard等人, Journal of Pharmaceutical Sciences [醫藥科學雜誌], 77, 285 (1988)；
f) N. Kakeya等人, Chem. Pharm. Bull. [化學與藥學通報], 32, 692 (1984)；
g) T. Higuchi和V. Stella, “Pro-Drugs as Novel Delivery Systems [作為新穎遞送系統的前驅藥]”, A.C.S. Symposium Series [ACS研討會系列], 第14卷；和
h) E. Roche（編者）, “Bioreversible Carriers in Drug Design [藥物設計中的生物可逆載體]”, Pergamon Press [培格曼出版社], 1987。
具有羥基基團的具有式 (I) 之化合物的適合藥學上可接受的前驅藥係例如其體內可裂解酯。含有羥基基團的具有式 (I) 之化合物的體內可裂解酯係例如可以在人體內或動物體內裂解以產生母體醇的藥學上可接受的酯。羥基的適合藥學上可接受的酯包括羧酸酯和磷酸酯。羧酸酯的實例包括衍生自單個α胺基酸、二肽或三肽的-OC(O)Me、-OC(O)Et和其他羧酸酯基團。
在一個實施方式中，具有式 (I) 之化合物的可裂解酯包括：
例如，具有式 (I) 之化合物的可裂解酯包括：
及。
在一個實施方式中，具有式 (I) 之化合物的可裂解酯包括：
及。
例如，具有式 (I) 之化合物的可裂解酯包括：
及。
在以上結構中，“”線指示可裂解酯基團與吡咯啶基環的羥基基團位置的附接位置。
在另一個實施方式中，本發明的前驅藥包括具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下各項組成之群：
(3R ,5S )-1-((S )-2-(11-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)十一烷醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-3-基L-脯胺酸酯；
(3R ,5S )-1-((S )-2-(三級丁基)-14-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷醯基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-3-基乙酸酯；
(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-3-基乙酸酯；
(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-3-基L-纈胺醯基-L-丙胺酸酯；以及
(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-3-基L-異亮胺酸酯。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係選自由以下各項組成之群：
(2S ,4R )-1-((S )-2-(4-(4-(3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)哌-1-基)丁醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(4-(5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)哌-1-基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(三級丁基)-14-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷醯基)-4-羥基-N -((S )-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((4-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)苄基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(2-(4-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((7-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)庚基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((7-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((6-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)己基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-(2-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(10-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)癸醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((8-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)辛基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((8-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)辛基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(4-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(9-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)壬醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(4-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丁氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((4-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苄基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(3-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(((E )-6-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)己-3-烯-1-基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(((E )-6-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己-3-烯-1-基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3,3-二甲基戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(4-(2-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)丁氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(3-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(3-(2-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)丙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(4-(5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)苯醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -((S )-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺；
((S )-3-((1R ,3R )-1-(2,6-二氟-4-(((S )-13-((2S ,4R )-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-羰基)-14,14-二甲基-11-側氧基-3,6,9-三氧雜-12-氮雜十五烷基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H -吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸甲酯；
(S )-3-((1R ,3R )-1-(2,6-二氟-4-(((S )-13-((2S ,4R )-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-羰基)-14,14-二甲基-11-側氧基-3,6,9-三氧雜-12-氮雜十五烷基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H -吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(三級丁基)-14-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3-甲基-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(11-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)十一烷醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(3R ,5S )-1-((S )-2-(11-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)十一烷醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-3-基L-脯胺酸酯；
(3R ,5S )-1-((S )-2-(三級丁基)-14-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷醯基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-3-基乙酸酯；
(2S ,4R )-1-((S )-2-((4-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苄基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(4-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(三級丁基)-17-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七烷醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S ,4R )-1-((S )-2-(三級丁基)-14-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(7-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(9-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(9-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙醯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基)-2-側氧基乙氧基)戊基)胺基甲酸苄酯；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-基)戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(1-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氮雜環丁烷-3-基)丙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)胺基)戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)胺基)戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)六-2,4-二炔-1-基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-3-基乙酸酯；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
N1 -(4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-N18 -((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基)-2,5,8,11,14,17-六氧雜十八烷-1,18-二甲醯胺；
N1 -(4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-N14 -((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基)-3,6,9,12-四氧雜正十四烷二胺；
N1 -(4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-N17 -((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基)-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷二胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(三級丁基)-14-((4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)胺基)-4,14-二側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S,E)-2-(三級丁基)-15-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-4,13-二側氧基-6,9-二氧雜-3,12-二氮雜十七烷-14-烯醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-((E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯醯胺基)庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-((E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯醯胺基)戊醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-((E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯醯胺基)乙氧基)苯氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯醯胺基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S,E)-2-(三級丁基)-18-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-4,16-二側氧基-6,9,12-三氧雜-3,15-二氮雜十八烷-17-烯醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
1-(2-(2-((E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯醯胺基)乙氧基)乙基)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((1-(3-((E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯醯胺基)丙基)哌啶-4-基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(2-((E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯醯胺基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(2-((E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯醯胺基)乙基)哌-1-基)苯醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；以及
N1-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-N14-((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基)-3,6,9,12-四氧雜正十四烷二胺。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係選自由以下各項組成之群：
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[6-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]己氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯胺基]-2-側氧基-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺；
[(3R,5S)-1-[(2S)-2-[[2-[6-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]己氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-5-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基胺基甲醯基]吡咯啶-3-基]乙酸酯；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[[4-[[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]甲基]苯基]甲氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[4-[[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]甲基]苯基]甲基胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺；
[(3R,5S)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-5-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基胺基甲醯基]吡咯啶-3-基]乙酸酯；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[5-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]戊氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[2-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]丁氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[7-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]庚氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[10-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]癸醯基胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[8-[[6-[(1S,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]-3-吡啶基]氧基]辛氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[5-[2-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]戊氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[6-[[6-[(1S,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]-3-吡啶基]氧基]己氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[7-[[6-[(1S,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]-3-吡啶基]氧基]庚氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[5-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]-3,3-二甲基-戊氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[(E)-6-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]己-3-烯氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[[(E)-3-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯基]丙-2-烯醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[7-[[(E)-3-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯基]丙-2-烯醯基]胺基]庚醯基胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[2-[[(E)-3-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯基]丙-2-烯醯基]胺基]乙氧基]苯氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[[(E)-3-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯基]丙-2-烯醯基]胺基]乙氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[[(E)-3-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯基]丙-2-烯醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S)-3-[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基胺基甲醯基]吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]胺基]-2-側氧基-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-2-甲基-丙酸甲酯；
(2S)-3-[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基胺基甲醯基]吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]胺基]-2-側氧基-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-2-甲基-丙酸；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[5-[2-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙基-甲基-胺基]戊氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[5-[2-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙基胺基]戊氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[3-[2-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]丙氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺；(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯胺基]-2-側氧基-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟-3-羥基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(三級丁基)-14-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟-3-羥基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯基)丙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((3-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)苄基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(三級丁基)-14-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((7-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟-3-羥基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)庚基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((2S,10R,11R)-2-(三級丁基)-14-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-10,11-二甲基-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((2S,10S,11S)-2-(三級丁基)-14-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-10,11-二甲基-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-17-(三級丁基)-1-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1,15-二側氧基-7,10,13-三氧雜-2,16-二氮雜十八烷-18-醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-16-(三級丁基)-1-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1,14-二側氧基-6,9,12-三氧雜-2,15-二氮雜十七烷-17-醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)甲氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)胺基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)(甲基)胺基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-15-(三級丁基)-1-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1,13-二側氧基-5,8,11-三氧雜-2,14-二氮雜十六烷-16-醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丁氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(三級丁基)-14-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁基)哌-1-基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-3-基L-異亮胺酸酯；
(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-3-基L-纈胺醯基-L-丙胺酸酯；
(2S,4R)-1-((S)-2-(三級丁基)-14-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-((S)-3-羥基-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)哌-1-基)戊醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-N-[(1R*)-2-(二甲基胺基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-4-羥基-吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-N-[(1R*)-2-胺基-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-N-[(1R*)-2-(二甲基胺基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-4-羥基-吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-((2-((2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基)戊醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)己醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)辛醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-((6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)丁醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)戊醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-((7-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-((7-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)-2,2-二氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)-2-甲基丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(1-((6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)-2,2-二氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)-2,2-二氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)-2,2-二氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)-2,2-二氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[[(1R*,2S*)-2-[2-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基甲基]環丙基]甲氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺，異構物1；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[[(1R*,2S*)-2-[2-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基甲基]環丙基]甲氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺，異構物2；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)-2,2-二氟丙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)-2,2-二氟丙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3,3-二氟戊基)氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)丙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3,3-二氟戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3,3-二氟戊基)胺基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)甲氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((2-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((2-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-4-基)甲氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(1-(3-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[3-[5-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]戊氧基]丙氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)丙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(6-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)丁醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)胺基)-5-側氧基戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)胺基)-5-側氧基戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
N-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-5-((2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基)-2-側氧基乙氧基)甲基)吡啶醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-((4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁基)胺基)己醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(((6-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)甲基)胺基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((8-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)辛基)胺基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-((6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)胺基)丁醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丁氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)丙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(6-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(6-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-((6-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)丁醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-((6-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)氧基)丁醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-((6-((1S,3R)-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-5-氟吡啶-3-基)氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-((5-氟-6-((1S,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；以及
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)哌-1-基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺。
具有式 (I) 之化合物具有五個或更多個手性中心，並且將認識到的是具有式 (I) 之化合物可以另外在任何相對比例的具有式 (I) 之化合物的一種或多種其他可能的鏡像異構物和/或非鏡像異構物存在或不存在下製備、分離和/或提供。富含鏡像異構物的/鏡像異構物純的和/或富含非鏡像異構物的/非鏡像異構物純的化合物的製備可以藉由本領域中熟知的有機化學標準技術進行，例如藉由從富含鏡像異構物的或鏡像異構物純的起始材料合成，在合成過程中使用適當的富含鏡像異構物的或鏡像異構物純的催化劑，和/或藉由拆分外消旋的或部分富含的立體異構物混合物（例如經由手性層析法）進行。
對於在藥學背景下的使用，可以較佳的是在不存在大量其他立體異構物形式的情況下提供一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥。
因此，在一個實施方式中，提供了一種組成物，該組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，視情況連同具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥的一種或多種其他立體異構物形式，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥以非鏡像異構物過量（%de）³ 90%存在於該組成物中。
在另一個實施方式中，在以上提到的組成物中%de係 ³ 95%。
在另一個實施方式中，在以上提到的組成物中%de係 ³ 98%。
在另一個實施方式中，在以上提到的組成物中%de係 ³ 99%。
在另一個實施方式中，提供了一種組成物，該組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，視情況連同具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥的一種或多種其他立體異構物形式，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥以鏡像異構物過量（%ee）³ 90%存在於該組成物中。
在另一個實施方式中，在以上提到的組成物中%ee係 ³ 95%。
在另一個實施方式中，在以上提到的組成物中%ee係 ³ 98%。
在另一個實施方式中，在以上提到的組成物中%ee係 ³ 99%。
在另一個實施方式中，提供了一種組成物，該組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，視情況連同具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥的一種或多種其他立體異構物形式，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥以鏡像異構物過量（%ee）³ 90%和非鏡像異構物過量（%de）³ 90%存在於該組成物中。
在以上提到的組成物的另外的實施方式中，%ee和%de可以採用如以下列出的值的任何組合：
• 該%ee係 £ 5%，並且該%de係 ³ 80%。
• 該%ee係 £ 5%，並且該%de係 ³ 90%。
• 該%ee係 £ 5%，並且該%de係 ³ 95%。
• 該%ee係 £ 5%，並且該%de係 ³ 98%。
• 該%ee係 ³ 95%，並且該%de係 ³ 95%。
• 該%ee係 ³ 98%，並且該%de係 ³ 98%。
• 該%ee係 ³ 99%，並且該%de係 ³ 99%。
在另一個實施方式中，提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，連同藥學上可接受的賦形劑。
在一個實施方式中，提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥連同藥學上可接受的賦形劑，視情況進一步包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥的一種或多種其他立體異構物形式，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥以鏡像異構物過量（%ee）³ 90%存在於該組成物中。
在另一個實施方式中，在以上提到的組成物中%ee係 ³ 95%。
在另一個實施方式中，在以上提到的組成物中%ee係 ³ 98%。
在另一個實施方式中，在以上提到的組成物中%ee係 ³ 99%。
在一個實施方式中，提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥連同藥學上可接受的賦形劑，視情況進一步包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥的一種或多種其他立體異構物形式，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以非鏡像異構物過量（%de）³ 90%存在於該組成物中。
在另一個實施方式中，在以上提到的組成物中%de係 ³ 95%。
在另一個實施方式中，在以上提到的組成物中%de係 ³ 98%。
在另一個實施方式中，在以上提到的組成物中%de係 ³ 99%。
在一個實施方式中，提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥連同藥學上可接受的賦形劑，視情況進一步包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥的一種或多種其他立體異構物形式，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以鏡像異構物過量（%ee）³ 90%和非鏡像異構物過量（%de）³ 90%存在於該組成物中。
在以上提到的藥物組成物的另外的實施方式中，%ee和%de可以採用如以下列出的值的任何組合：
• 該%ee係 ³ 95%，並且該%de係 ³ 95%。
• 該%ee係 ³ 98%，並且該%de係 ³ 98%。
• 該%ee係 ³ 99%，並且該%de係 ³ 99%。
具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的鹽可以按無定形形式、結晶形式、或半結晶形式製備、使用或提供，並且任何給定的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥能夠形成為多於一種晶體/多晶形形式，包括水合的（例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其他化學計量水合物）和/或溶劑化形式。應當理解的是，本說明書涵蓋了具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的鹽和前驅藥的任何和所有此類固體形式。
在另外的實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物，該化合物藉由在以下‘實例’部分所描述的方案可獲得。
本說明書旨在包括存在於本發明化合物中的原子的所有同位素。同位素應理解為包括具有相同原子數但具有不同質量數的那些原子。
為避免疑義，應瞭解如果在本說明書中某一基團經‘上文所定義’或‘本文定義’限定，那麼所述基團涵蓋首次出現且最廣泛的定義以及對該基團的每一個和所有可替代性定義。
本說明書的另一個方面提供了一種用於製備具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥的方法。適合的方法藉由以下代表性方法變化形式來說明，其中除非另行說明，否則A、D、E、G、X、Y、連接基以及R1 至R7 具有上文所定義的含義中的任一者。藉由有機化學的標準程序可以獲得必要的起始物質。該等起始物質的製備結合以下代表性方法變化形式並在隨附實例中進行了描述。可替代地，藉由與有機化學家的普通技術中說明的那些程序類似的程序可獲得必要的起始物質。
其中R1 和R7 二者均是H的具有式 (I) 之化合物可以藉由例如以下製成：
a) 在本領域已知為適合的醯胺偶合反應的條件下（諸如在適合醯胺偶合試劑（諸如HATU）和適合鹼（諸如三甲胺）存在下並且在適合溶劑（例如DMF）和適合溫度（諸如室溫下），使具有式 (II) 之化合物與具有式 (III) 之化合物進行醯胺偶合反應。在某些方面，連接基基團在氮上具有在本領域已知的條件下可移除的保護基團（諸如Boc或Cbz）。

(II) (III)
b) 在本領域已知為適合的醯胺偶合反應的條件下（例如在適合醯胺偶合試劑（諸如HATU）和適合鹼（諸如三甲胺）存在下並且在適合溶劑（例如DMF）和適合溫度（諸如室溫）下），使具有式 (IV) 之化合物與具有式 (V) 之酸化合物進行醯胺偶合反應。在某些方面，連接基基團在氮上具有在本領域已知的條件下可移除的保護基團（諸如Boc或Cbz）。

(IV) (V)
c) 在本領域已知為適合的醯胺偶合反應的條件下，諸如在適合醯胺偶合試劑（諸如HATU）和適合鹼（諸如三甲胺）存在下並且在適合溶劑（例如DMF）和適合溫度（諸如室溫）下，使具有式 (VI) 之化合物與具有式 (VII) 之胺化合物（其中R係H或烷基基團（諸如甲基））進行醯胺偶合反應。在某些方面，連接基基團在氮上具有在本領域已知的條件下可移除的保護基團（諸如Boc或Cbz）。

(VI) (VII)
d) 在適合溶劑（例如乙腈）中在適合鹼（例如碳酸鉀）存在下並在適合溫度（諸如80°C-90°C）下將具有式 (VII) 或 (IX) 之適合胺用具有式 (VIII) 之化合物（其中LG係本領域已知的脫離基，例如鹵化物（諸如溴化物））烷基化。

(VIII) (IX)
e) 在適合格拉澤（Glaser）偶合條件下，例如使用適合催化劑（諸如二乙醯氧基銅）、適合鹼（諸如吡啶），在適合溶劑（諸如乙腈）中並在用於氧暴露的空氣存在下，對具有式 (X) 和式 (XI) 之化合物進行末端炔異源二聚化。二炔烴連接基可以進一步還原以在適合氫化條件下諸如使用10%鈀碳作為催化劑並在氫氣氛下形成烷烴基團。

(X) (XI)
具有式 (II) 之化合物可以藉由例如以下來製成：
a) 在本領域已知為適用於三信（Mitsunobu）反應的條件下，諸如在(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二異丙酯和三苯基膦存在下並且在適合溶劑（例如二氯甲烷）和適合溫度（諸如室溫）下，使具有式 (XII) 之化合物與具有式 (XIV) 之化合物（其中R係烷基基團（諸如甲基、乙基或三級丁基））反應；接著在適合條件下，諸如在適合鹼（例如氫氧化鈉）存在下在適合溶劑系統（例如，水、THF和MeOH的共溶劑）中水解甲酯或乙酯；或者接著在適合溶劑例如THF中在適合的無水酸處理條件（諸如無水鹽酸）下，將三級丁酯轉化成具有式 (II) 之酸化合物。
b) 在本領域已知為適合醯胺偶合反應的條件下，諸如在適合醯胺偶合試劑（例如HATU）和適合鹼（例如三甲胺）存在下並且在適合溶劑（例如DMF）和適合溫度（諸如室溫）中，使具有式 (IV) 之化合物與具有式 (XVII) 之化合物進行醯胺偶合反應，接著在適合條件下，諸如在適合鹼（例如氫氧化鈉）存在下在適合溶劑系統（例如，水、THF和MeOH的共溶劑）中水解甲酯或乙酯；接著在適合溶劑例如THF中在適合的無水酸處理（諸如無水鹽酸）下，將三級丁酯轉化成具有式 (II) 之酸化合物。在某些方面，連接基基團在氮上具有在本領域已知的條件下可移除的保護基團（諸如Boc或Cbz）。
c) 在適合溶劑（例如甲苯、THF或DME）中在適合鹼（例如碳酸銫或碳酸鉀）和適合溫度（諸如90°C-120°C）存在下，使用適合金屬催化劑（例如RockPhos第3代預催化劑或BrettPhos第3代預催化劑），使具有式 (XIII) 之適合化合物（其中X係例如鹵素（諸如Br）或三氟甲烷磺醯基（三氟甲烷磺酸酯）基團）與具有式 (XIV) 之醇酯化，接著在適合條件下，諸如在適合鹼（例如氫氧化鈉）存在下在適合溶劑系統（例如，水、THF和MeOH的共溶劑）中水解甲酯或乙酯，其中R在式 (XIV) 中是甲基或乙基；或者接著在適合溶劑（例如THF）中在適合的無水酸處理條件（諸如無水鹽酸）下，將三級丁酯（其中R在式 (XIV) 中是三級丁基）轉化成具有式 (II) 之酸化合物。

(XII) (XIII)

(XIV) (XV) (XVI)

(XVII) (XVIII) (XIX)
具有式 (VIII) 之化合物可以藉由例如以下來製成：
a) 在本領域已知為適用於三信反應的條件下，諸如在(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二異丙酯和三苯基膦存在下並且在適合溶劑（例如二氯甲烷）和適合溫度（諸如室溫）下，使具有式 (XII) 之化合物與具有式 (XV) 之化合物（其中LG係脫離基（諸如溴））反應。
b) 在本領域已知為適合的醯胺偶合反應的條件下，諸如在適合醯胺偶合試劑（諸如HATU）和適合鹼（諸如三甲胺）存在下並且在適合溶劑（例如DMF）和適合溫度（諸如室溫）下，使具有式 (IV) 之化合物與具有式 (XVIII) 之化合物進行醯胺偶合反應。
具有式 (X) 之化合物可以藉由例如以下來製成：
c) 在適合溶劑（例如乙腈）中在適合鹼（例如碳酸鉀）存在下並在適合溫度（諸如80°C-90°C）下將具有式 (XII) 或式 (IV) 之適合化合物用具有式 (XVI) 之化合物（其中LG係本領域已知的脫離基，例如鹵化物（諸如Br））烷基化。
d) 在本領域已知為適合的醯胺偶合反應的條件下，諸如在適合醯胺偶合試劑（諸如HATU）和適合鹼（諸如三甲胺）存在下並且在適合溶劑（例如DMF）和適合溫度（諸如室溫）下，使具有式 (IV) 之化合物與具有式 (XIX) 之化合物進行醯胺偶合反應。
具有式 (V) 之化合物可以藉由例如以下來製成：
a) 在本領域已知為適合的醯胺偶合反應的條件下，諸如在適合醯胺偶合試劑（諸如HATU）和適合鹼（諸如三甲胺）存在下並且在適合溶劑（例如DMF）和適合溫度（諸如室溫）下，使具有式 (III) 之化合物與具有式 (XVII) 之化合物（其中R係烷基基團（諸如甲基、乙基或三級丁基））進行醯胺偶合反應；接著在適合條件下，諸如在適合鹼（例如氫氧化鈉）存在下在適合溶劑系統（例如，水、THF和MeOH的共溶劑）中水解甲酯或乙酯（其中R在式 (XVII) 中是甲基或乙基）；或者接著在適合溶劑（例如THF）中在適合的無水酸處理（諸如無水鹽酸）下，將三級丁酯（其中R在式 (XVII) 中是三級丁基）轉化成具有式 (V) 之酸化合物。
b) 在適合溶劑（例如乙腈）中在適合鹼（例如碳酸鉀）存在下並在適合溫度（諸如80°C-90°C）下，將具有式 (III) 之胺化合物用具有式 (XVIII) 之化合物（其中LG係本領域已知的脫離基，例如鹵化物（諸如Br））烷基化。
具有式 (VII) 之化合物可以藉由例如以下來製成：
a) 在本領域已知為適合的醯胺偶合反應的條件下，諸如在適合醯胺偶合試劑（諸如HATU）和適合鹼（諸如三甲胺）存在下並且在適合溶劑（例如DMF）和適合溫度（諸如室溫）下，使具有式 (III) 之胺化合物與具有式 (XX) 之酸（其中R係烷基基團並且PG係本領域已知的氮保護基團（諸如Boc或Cbz基團））進行醯胺偶合反應；接著在THF中在適合條件（諸如無水鹽酸處理）下去除保護基團以用於Boc去保護。
b) 在適合溶劑（例如乙腈）中在適合鹼（例如碳酸鉀）存在下並在適合溫度（諸如80°C-90°C）下，將具有式 (III) 之胺化合物用具有式 (XXI) 之化合物（其中R係烷基基團（諸如甲基）並且PG係本領域已知的氮保護基團（諸如Boc或Cbz基團））烷基化；接著在THF中在適合條件（諸如無水鹽酸處理）下去除保護基團以用於Boc去保護。

(XX) (XXI)
具有式 (IX) 之化合物可以藉由例如以下來製成：
a) 在本領域已知為適合的醯胺偶合反應的條件下，諸如在適合醯胺偶合試劑（諸如HATU）和適合鹼（諸如三甲胺）存在下並且在適合溶劑（例如DMF）和適合溫度（諸如室溫）下，使具有式 (III) 之胺化合物與具有式 (XXII) 之酸（其中PG係本領域已知的氮保護基團（例如Boc或Cbz））進行醯胺偶合反應；接著在THF中在本領域已知的適合條件（諸如無水鹽酸處理）下去除保護基團以用於Boc去保護。
b) 在適合溶劑（例如乙腈）中在適合鹼（例如碳酸鉀）存在下並在適合溫度（諸如80°C-90°C）下，將具有式 (III) 之胺化合物用具有式 (XXIII) 之化合物（其中PG係本領域已知的氮保護基團（例如Boc或Cbz））烷基化；接著在THF中在本領域已知的適合條件（諸如無水鹽酸處理）下去除保護基團以用於Boc去保護。

(XXII) (XXIII)
具有式 (XI) 之化合物可以藉由例如以下來製成：
a) 在本領域已知為適合的醯胺偶合反應的條件下，諸如在適合醯胺偶合試劑（諸如HATU）和適合鹼（諸如三甲胺）存在下並且在適合溶劑（例如DMF）和適合溫度（諸如室溫）下，使具有式 (III) 之胺化合物與具有式 (XIX) 之酸進行醯胺偶合反應。
b) 在適合溶劑（例如乙腈）中在適合鹼（例如碳酸鉀）存在下並在適合溫度（諸如80°C-90°C）下，將具有式 (III) 之胺化合物用具有式 (XVI) 之化合物（其中LG係本領域已知的脫離基，例如鹵化物（諸如Br））烷基化。
具有式 (IV)、(XII) 和 (XIII) 之化合物可以藉由例如以下製成：
在本領域已知為適用於皮克太特-斯彭格勒（Pictet-Spengler）反應的條件下（諸如在酸（諸如乙酸）存在下並且在適合溶劑（例如甲苯）中並且在適合溫度（諸如80°C-100°C）下）在氮上具有或不具有在本領域已知條件下可去除的保護基團（PG）的情況下，使具有式 (XXIV) 之化合物與具有式 (XXV) 之化合物（其中X係羥基、胺基或鹵化物（例如溴化物））反應。

對於熟悉該項技術者而言，具有式 (VI) 之化合物可以根據WO 2014191726 A1中所述的程序製備，該專利藉由引用結合在本文中。
具有式 (XXIV) 之化合物可以藉由例如以下來製成：
a) 在適合溶劑（例如THF）中，在適合還原劑（例如三乙醯氧基硼氫化鈉）存在下並且在適合溫度（例如20°C-30°C）下，使具有式 (XXVI) 之化合物與具有式 (XXVII) 之醛反應；

b) (i) 在標準的醯胺鍵形成條件下（例如在醯胺偶合試劑（例如HATU）和適合的鹼（例如三乙胺）存在下，在適合的溶劑（例如DMF）中），使具有式 (XXVI) 之化合物與具有式 (XXVIII) 之酸反應，隨後 (ii) 在適合的溶劑（例如THF）中，在適合的溫度（例如60°C-70°C）下，使用適合的還原劑（例如硼烷）還原所得醯胺鍵；
c) 在適合的鹼（例如二異丙基乙胺）存在下在適合的溶劑（例如DCM或二㗁）中，並且在適合的溫度（例如20°C-85°C）下，將具有式 (XXVI) 之化合物用具有式 (XXIX) 之化合物（其中LG係適合的脫離基（例如鹵素原子（例如溴或氯）或三氟甲烷碸））烷基化。
對於熟悉該項技術者而言，具有式 (III) 之化合物可以參考WO 2016149668 A1所述的程序來製備，該專利藉由引用結合在本文中。
應瞭解，上述方法變化形式中的方法步驟的其他排列也有可能。
當需要具有式 (I) 之化合物的藥學上可接受的鹽時，它可以藉由例如使所述化合物與適合酸或適合鹼的反應來獲得。當需要具有式 (I) 之化合物的藥學上可接受的前驅藥時，它可以使用常規程序獲得。
也應瞭解，在上文提到的一些反應中，可能有必要或希望的是保護化合物中的任何敏感性官能基。必需或希望保護的情況和適用於保護的方法為熟悉該項技術者所知。常規保護基團可以根據標準實踐使用（出於說明，參見T. W. Green，Protective Groups in Organic Synthesis [有機合成中的保護基團]，John Wiley and Sons [約翰·威利父子出版公司]，1991）。因此，如果反應物包括諸如胺基、羧基或羥基的基團，那麼本文提到的一些反應中可能所希望的是保護該基團。
用於胺基或烷基胺基基團的適合保護基團係，例如醯基基團，例如烷醯基基團，例如乙醯基；烷氧羰基基團，例如甲氧羰基、乙氧羰基或三級丁氧羰基基團；芳基甲氧羰基基團，例如苯甲氧羰基；或芳醯基基團，例如苯甲醯基。用於以上保護基團的去保護條件必然隨著保護基團的選擇而變化。因此，例如，醯基基團（例如，鏈烷醯基或烷氧基羰基基團或芳醯基基團）可以例如藉由用適合的鹼（例如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉）水解被去除。可替代地，烷氧基羰基基團諸如三級丁氧羰基基團可以例如藉由用適合酸諸如鹽酸、硫酸、甲酸、磷酸或三氟乙酸處理來移除，並且芳基甲氧羰基基團諸如苯甲氧羰基基團可以例如藉由經催化劑諸如鈀碳氫化或藉由用路易士酸（Lewis acid）（諸如三(三氟乙酸)硼）處理來移除。用於一級胺基基團的適合的替代保護基團係，例如，鄰苯二甲醯基團，該基團可以藉由用烷基胺（例如二甲基胺基丙胺）或肼處理來去除。
用於羥基基團的適合保護基團係，例如醯基基團，例如鏈烷醯基基團，例如乙醯基、芳醯基基團、例如苯甲醯基、芳基甲基基團，例如苄基，或者三烷基或二芳基烷基矽烷，諸如TBDMS或TBDPS。使以上保護基團去保護的條件將必然隨著保護基團的選擇而變化。因此，例如，醯基基團（例如，鏈烷醯基或芳醯基基團）可以例如藉由與適合的鹼（例如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉）水解被去除。可替代地，芳基甲基基團如苄基基團可以藉由例如在催化劑（如鈀碳）上的氫化被去除。
用於羧基基團的適合的保護基團係，例如，酯化基團，例如甲基或乙基基團，它可以例如藉由用如氫氧化鈉的鹼進行水解來移除；或例如三級丁基基團，它可以例如藉由用酸（諸如三氟乙酸）進行處理來移除；或例如苯甲基基團，它可以例如藉由經如鈀碳的催化劑進行氫化來移除。
該等保護基團可以在該合成的任何方便的階段使用在化學領域中熟知的常規技術被去除。
本文定義的某些中間體係新穎的，並且該等係作為本說明書的另外的特徵被提供的。
生物測定
使用以下測定方法來測量本說明書的該等化合物的效果。
ERα結合測定
化合物結合到分離的雌激素受體α配位基結合結構域（ERα-LBD（GST））的能力在競爭測定中使用LanthaScreenTM 時間分辨螢光共振能量轉移（TR-FRET）檢測端點來評估。對於LanthaScreen TR-FRET端點，適合的螢光團（Fluormone ES2，賽默飛世爾（ThermoFisher），產品代碼P2645）和重組人雌激素受體α配位基結合結構域，使用殘基307-554（在內部表現和純化）測量化合物結合。該測定原理係：將ERα-LBD（GST）添加到螢光配位基以形成受體/螢光團複合物。使用鋱標記的抗-GST抗體（產品代碼PV3551）藉由結合到受體的GST標籤來間接標記受體，並且藉由測試化合物置換螢光配位基從而導致Tb-抗-GST抗體與示蹤劑之間的TR-FRET訊號損失的能力來檢測競爭性結合。使用貝克曼庫爾特商貿公司（Beckman Coulter）BioRAPTR FRD微流體工作站進行所有試劑的添加，如下來進行該測定：
1. 將120 nL的測試化合物聲學分配到黑色低容量384孔測定板中。
2. 在ES2篩選緩衝液中製備1× ERα -LBD/Tb-抗GST Ab，並且孵育15分鐘。
3. 將6 µL的1× AR-LBD/Tb-抗-GST Ab試劑分配至該測定板的每個孔中，隨後將6 µL螢光團試劑分配至該測定板的每個孔中
4. 覆蓋該測定板以保護該等試劑免受光照和蒸發，並且在室溫下孵育4小時。
5. 在337 nm處激發並且使用BMG PheraSTAR測量每個孔在490 nm和520 nm處的螢光發射訊號。
使用Labcyte Echo 550，將化合物直接從包含經連續稀釋化合物（分別包含10 mM、0.1 mM、1 mM和10 nM最終化合物的4個孔）的化合物來源微板中進行給予至測定微板。Echo 550係液體處理機，其使用聲學技術來進行DMSO化合物溶液的直接微板-至-微板的轉移，並且該系統可以被程式設計以從不同來源板孔中轉移多個小nL體積的化合物，以給出在該測定中所希望的連續稀釋的化合物，然後將其返回-填充以跨稀釋範圍歸一化DMSO濃度。
將總120 nL的化合物加上DMSO添加至每個孔，並且將化合物以12點濃度響應形式在最終化合物濃度範圍分別為10 µM、2.917 µM、1.042 µM、0.2083 µM、0.1 µM、0.0292 µM、0.0104 µM、0.002083 µM、0.001 µM、0.0002917 µM、0.0001042 µM和0.00001 µM。將用每種化合物獲得的TR-FRET劑量響應數據導出到適合的套裝軟體（如Origin或Genedata）中，以進行曲線擬合分析。將競爭性ERα結合表達為IC50 值。將這藉由計算所需化合物的濃度來確定，該濃度給出結合至ERα-LBD上的示蹤化合物的50%降低。
MCF-7 ER降解測定
將化合物下調雌激素受體（ER）數目的能力在基於細胞的免疫-螢光測定中，使用MCF-7人類導管癌乳腺細胞系來評估。將MCF-7細胞直接從包含2 mM L-穀胺醯胺和5%（v/v）活性炭/葡聚糖處理胎牛血清的測定培養基（不含酚紅的達爾伯克改良伊格爾培養基（DMEM）；西格瑪公司（Sigma）D5921）的冷凍小瓶（大約5 ´ 106 個細胞）中復蘇。使用無菌18G × 1.5英吋（1.2 ´ 40 mm）寬規格的針將細胞注射一次，並且使用庫爾特粒度儀（Coulter Counter）（貝克曼）來測量細胞密度。將細胞進一步稀釋在測定培養基中至密度為3.75 ´ 104 個細胞/mL，並且使用賽默科技公司（Thermo Scientific）Matrix WellMate或賽默Multidrop將40 µL/孔添加至透明底、黑色、組織培養處理的384孔板（柯仕達（Costar），編號3712）中。在細胞接種後，將板在37°C、5% CO2 下孵育過夜（Liconic轉盤孵育器）。使用LabCyte EchoTM 模型555化合物重新格式化儀產生測試數據，該格式化儀係自動化工作單元（集成的Echo 2工作單元）。測試化合物的化合物儲備溶液（10 mM）用來產生384孔化合物劑量板（Labcyte P-05525-CV1）。將40 µL的每種10 mM化合物儲備溶液分配到第一四分之一孔中，並且然後使用Hydra II（MATRIX英國）液體處理單元在DMSO中進行1 : 100逐步連續稀釋，已給出40 µL稀釋的化合物，分別至四分之一孔2（0.1 mM）、3（1 µM）和4（0.01 µM）中。將40 µL的DMSO添加至該源板上的行P中，允許DMSO跨過該劑量範圍歸一化。為了向對照孔給以劑量，將40 µL的DMSO添加到行O1中，並且將在DMSO中的40 µL的100 µM氟維司群添加至在該化合物源板上的行O3中。
Echo使用聲學技術來進行DMSO化合物溶液至測定板的直接微板-至-微板轉移。可以程式設計該系統以多個增量在微板之間轉移低至2.5 nL的體積，並且在這樣做時在該測定板中產生一系列稀釋的化合物，然後將其返回填充以跨稀釋範圍歸一化DMSO濃度。使用集成的Echo 2工作單元用如上製備的化合物源板將化合物分配到細胞平板上，產生具有3倍稀釋和一個最終10倍稀釋的12點重複3 µM至3 pM劑量範圍。將DMSO給予該最大訊號對照孔，以給出終濃度為0.3%，並且將氟維司群給予最小訊號對照孔，以相應地給出最終濃度為100 nM。將平板在37°C、5% CO2 下進一步孵育18小時-22小時，並且然後藉由添加20 µL的11.1%（v/v）甲醛（在磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）中）溶液進行固定，給出最終甲醛濃度為3.7% (v/v)。將細胞在室溫下固定20 min，隨後用250 µL PBS/Proclin（具有殺生物防腐劑的PBS），使用BioTek洗板機洗滌兩次，然後將40mL的PBS/Proclin添加到所有孔中，並且將該等板儲存在4°C下。將上述固定方法在集成的Echo 2工作單元上進行。使用自動化AutoElisa工作單元來進行免疫染色。將PBS/Proclin從所有的孔中吸出，並且將該等細胞用包含0.5% Tween™ 20（v/v）的40 µL PBS在室溫下透性化1小時。將該等板在具有Proclin（具有殺生物防腐劑的PBST）的250 µL的PBS/0.05%（v/v）Tween 20中洗滌三次，並且然後添加20 µL 的ERα（SP1）兔單株抗體（賽默飛世爾（Thermofisher），1 : 1000在PBS/Tween™/3%（w/v）牛血清白蛋白中。將該等板在4°C（Liconic轉盤孵育器）下孵育過夜並且然後在具有Proclin（PBST）的250 µL的PBS/0.05%（v/v）Tween™ 20中洗滌三次。然後，將該等板與20 µL/孔的山羊抗兔IgG AlexaFluor（亞曆克薩螢光）594抗體（具有赫斯特（Hoechst））以1 : 5000在PBS/Tween™/3%（w/v）牛血清白蛋白中在室溫下孵育1小時。然後，將該等板在具有Proclin（具有殺生物防腐劑的PBST）的250 µL的PBS/0.05%（v/v）Tween™ 20中洗滌三次。將20 µL的PBS添加到每個孔中，並且將該等板覆蓋有一種黑色平板密封件並且儲存在4°C下，隨後進行讀取。
使用Cellomics Arrayscan讀取594 nm來讀取板，以測量每個孔中的ERα受體水平。計算MEAN_CircSpotTotalInten演算法，用於表示ERα表現。將數據輸出到基因數據表（Genedata）中以執行曲線擬合分析。將ER受體的下調表現為IC50 值並且藉由計算給出ERα表現的50%降低所需要的化合物濃度來確定。
生成在表A中示出的數據（以下數據可以是來自單個實驗的結果或兩個或更多個實驗的平均值）。本發明的某些化合物在MCF-7 ER降解細胞測定中在0.3 µM下顯示大於或等於90%的ERα降解，其中在0.3 µM下由氟維司群進行的ER降解被定義為100%。具有90-99% ERα降解的化合物在表A的第四行用“●”標記並且具有大於或等於100% ERα降解的化合物用“●●”標記。
表A


NT = 未測試
根據本說明書的另一個方面，提供一種藥物組成物，該藥物組成物包含如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，連同藥學上可接受的賦形劑。
該等組成物可以是呈適用於口服使用（例如，作為片劑、錠劑、硬膠囊或軟膠囊、含水或含油懸浮液、乳液、可分散粉末或顆粒、糖漿劑或酏劑）或適用於胃腸外給予（例如，作為用於靜脈內、皮下或肌內給藥的無菌含水或含油溶液）的形式。可以藉由本領域熟知的常規程序使用常規藥物賦形劑來獲得該等組成物。因此，旨在口服使用的組成物可以包含例如一種或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。
有關配製品的另外的資訊，請讀者參考Comprehensive Medicinal Chemistry [綜合醫藥化學]（Corwin Hansch；編輯委員會主席），Pergamon Press [培格曼出版社] 1990的第5卷，第25.2章。
與一種或多種賦形劑組合以產生單一劑型的活性成分的量將必然變化，這取決於該治療的主體和具體給藥途徑。
為實現治療或預防目的的本說明書的化合物的劑量大小自然將根據疾病病況的性質和嚴重程度、動物或患者的年齡和性別以及給藥途徑，根據熟知的醫學原則而變化。
如上所述，已知經由ERα的訊號傳導藉由以下作用中的一者或多者引起腫瘤形成：介導癌症和其他細胞的增殖、介導血管生成事件以及介導癌細胞的活動、遷移性以及侵襲性。發現本說明書的化合物在ER陽性乳癌細胞系中具有強力抗增殖活性，這被認為係ERα蛋白的拮抗和降解的結果。
因此，本說明書的化合物可以具有作為抗腫瘤劑的價值，具體來說，作為哺乳動物癌細胞增殖、存活、活動、播散以及侵襲的選擇性抑制劑，從而抑制腫瘤生長和存活並抑制轉移性腫瘤生長。確切地說，本說明書的化合物可以具有在抑制和/或治療實性瘤疾病方面作為抗增殖性及抗侵襲性藥劑的價值。確切地說，本說明書的化合物可以適用於預防或治療對ERα的抑制敏感且涉及訊號轉導步驟的那些腫瘤，該等訊號轉導步驟引起腫瘤細胞增殖和存活以及使腫瘤細胞轉移的遷移能力和侵襲性。另外，本說明書的化合物可以適用於預防或治療單獨或部分地藉由拮抗並降解ERα來介導的那些腫瘤，即該等化合物可以用於在需要此類治療的溫血動物中產生ERα抑制作用。
根據本說明書的另一個方面，提供一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，用於在溫血動物諸如人類中用作藥劑。
根據本說明書的另一個方面，提供一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，用於在溫血動物諸如人類中產生抗增殖作用。
根據本說明書的另一個方面，提供如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥在製造用於在溫血動物諸如人類中產生抗增殖作用的藥物中之用途。
根據本說明書的另一個方面，提供一種用於在需要此類治療的溫血動物諸如人類中產生抗增殖性作用之方法，該方法包括向所述動物給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥。
根據本說明書的另一個方面，提供一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，用於在溫血動物諸如人類中用作抑制和/或治療實性瘤疾病的抗侵襲性藥劑。
根據本說明書的另一個方面，提供如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥在製造用於在溫血動物諸如人類中用作抑制和/或治療實性瘤疾病的抗侵襲性藥劑的藥物中之用途。
根據本說明書的另一個方面，提供一種用於在需要此類治療的溫血動物諸如人類中藉由抑制和/或治療實性瘤疾病來產生抗侵襲性作用之方法，該方法包括向所述動物給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥。
根據本說明書的另一個方面，提供一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，用於在溫血動物諸如人類中預防或治療癌症。
根據本說明書的另一個方面，提供如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥在製造用於在溫血動物諸如人類中預防或治療癌症的藥物中之用途。
根據本說明書的另一個方面，提供一種用於在需要此類治療的溫血動物諸如人類中預防或治療癌症之方法，該方法包括向所述動物給予有效量的如上定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥。
根據本說明書的另一個方面，提供一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，用於在溫血動物諸如人類中預防或治療實性瘤疾病。
根據本說明書的另一個方面，提供如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥在製造用於在溫血動物諸如人類中預防或治療實性瘤疾病的藥物中之用途。
根據本說明書的另一個方面，提供一種用於在需要此類治療的溫血動物諸如人類中預防或治療實性瘤疾病之方法，該方法包括向所述動物給予有效量的如上定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥。
根據本說明書的另一個方面，提供一種如上文所定義的用於預防或治療對參與訊號轉導步驟的ERα的抑制敏感的那些腫瘤的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，該等訊號轉導步驟引起腫瘤細胞的增殖、存活、侵襲性以及遷移性能力。
根據本說明書的另一個方面，提供如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥在製造用於預防或治療對參與訊號轉導步驟的ERα的抑制敏感的那些腫瘤的藥物中之用途，該等訊號轉導步驟引起腫瘤細胞的增殖、存活、侵襲性以及遷移性能力。
根據本說明書的另一個方面，提供一種用於預防或治療對參與訊號轉導步驟的ERα的抑制敏感的那些腫瘤之方法，該等訊號轉導步驟引起腫瘤細胞的增殖、存活、侵襲性以及遷移性能力，該方法包括向所述動物給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥。
根據本說明書的另一個方面，提供一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，用於對ERα提供抑制作用。
根據本說明書的另一個方面，提供如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥在製造用於對ERα提供抑制作用的藥物中之用途。
根據本說明書的另一個方面，還提供一種用於對ERα提供抑制作用之方法，該方法包括給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥。
根據本說明書的另一個方面，提供一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，用於對ERα提供選擇性抑制作用。
根據本說明書的另一個方面，提供如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥在製造用於對ERα提供選擇性抑制作用的藥物中之用途。
根據本說明書的另一個方面，還提供一種用於對ERα提供選擇性抑制作用之方法，該方法包括給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥。
本文描述了可以結合至ERα配位基結合結構域並選擇性誘導ERα降解的化合物。在基於生物化學和細胞的測定中，本說明書的化合物證明係有效力雌激素受體結合劑，並且減少ERα的細胞水平，並且因此可以適用於治療雌激素敏感性疾病或病狀（包括已經對內分泌療法形成抗性的疾病），即用於在治療乳腺和婦科癌症（包括子宮內膜癌、卵巢癌和子宮頸癌）及表現ERα突變的蛋白質的癌症中使用，該等突變蛋白可以是從頭突變或由於用之前的內分泌療法（如芳香酶抑制劑）治療已經產生的。
根據本說明書的另一個方面，提供一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，用於治療乳癌或婦科癌症。
根據本說明書的另一個方面，提供如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥在製造用於治療乳癌或婦科癌症的藥物中之用途。
根據本說明書的另一個方面，還提供一種用於治療乳癌或婦科癌症之方法，該方法包括給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥。
根據本說明書的另一個方面，提供一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，用於治療乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌或子宮頸癌。
根據本說明書的另一個方面，提供如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥在製造用於治療乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌或子宮頸癌的藥物中之用途。
根據本說明書的另一個方面，還提供一種用於治療乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌或子宮頸癌之方法，該方法包括給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥。
根據本說明書的另一個方面，提供一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，用於治療乳癌。
根據本說明書的另一個方面，提供如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥在製造用於治療乳癌的藥物中之用途。
根據本說明書的另一個方面，還提供一種用於治療乳癌之方法，該方法包括給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥。
根據本說明書的另一個方面，提供一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，用於治療乳癌，其中該癌症已對一種或多種其他內分泌療法形成抗性。
根據本說明書的另一個方面，提供如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥在製造用於治療乳癌的藥物中之用途，其中該癌症已經對一種或多種其他內分泌療法形成抗性。
根據本說明書的另一個方面，提供一種用於治療乳癌之方法，其中該癌症已經對一種或多種其他內分泌療法形成抗性，該方法包括給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥。
根據本說明書的另一個方面，提供一種如上文所定義的用於治療ER+ve乳癌的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥。
根據本說明書的另一個方面，提供如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥在製造用於治療ER+ve乳癌的藥物中之用途。
根據本說明書的另一個方面，還提供一種用於治療ER+ve乳癌之方法，該方法包括給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥。
本文所定義的抗癌治療可以按單獨療法形式施用，或除本說明書的化合物外，還可以涉及常規外科手術或放射線療法或化學療法。此類化學療法可以包括以下抗腫瘤劑類別中的一者或多者：-
本文所定義的抗癌治療可以按單獨療法形式施用，或除本說明書的化合物外，還可以涉及常規外科手術或放射線療法或化學療法。此類化學療法可以包括以下抗腫瘤劑類別中的一者或多者：-
(i) 其他抗增殖/抗腫瘤藥物及其組合，如內科腫瘤學所使用的，諸如烷基化劑（例如，順鉑、奧沙利鉑（oxaliplatin）、卡鉑（carboplatin）、環磷醯胺（cyclophosphamide）、氮芥（nitrogen mustard）、美法侖（melphalan）、苯丁酸氮芥（chlorambucil）、白消安（busulphan）、替莫唑胺（temozolamide）和亞硝基脲）；抗代謝物（例如吉西他濱（gemcitabine）和抗葉酸劑，諸如氟嘧啶類，像5-氟尿嘧啶和替加氟（tegafur）、雷替曲塞、胺甲喋呤、阿糖胞苷（cytosine arabinoside）、以及羥基脲）；抗腫瘤抗生素(例如蒽環類，像阿黴素（adriamycin）、博來黴素（bleomycin）、多柔比星（doxorubicin）、道諾黴素（daunomycin）、表柔比星（epirubicin）、伊達比星（idarubicin）、絲裂黴素-C（mitomycin-C）、更生黴素（dactinomycin）和光神黴素（mithramycin）)；抗有絲分裂劑（例如長春花生物鹼類，像長春新鹼、長春鹼（vinblastine）、去乙醯長春醯胺和長春瑞濱，以及紫杉烷類，像泰素和多西他賽（taxotere）和保羅激酶（polokinase）抑制劑）；和拓撲異構酶抑制劑（例如表鬼臼毒素類（epipodophyllotoxins），像依託泊苷（etoposide）和替尼泊苷（teniposide）、安吖啶（amsacrine）、拓撲替康（topotecan）以及喜樹鹼（camptothecin））；
(ii) 抗激素藥劑，諸如抗雌激素（例如他莫昔芬、氟維司群、托瑞米芬（toremifene）、雷洛昔芬（raloxifene））、屈洛昔芬（droloxifene）和碘昔芬（iodoxyfene））、孕激素（progestogens）（例如乙酸甲地孕酮（megestrol acetate））、芳香酶抑制劑（例如阿那曲唑（anastrozole）、來曲唑（letrozole）、伏氯唑（vorazole）以及依西美坦（exemestane））；
(iii) 生長因子功能及其下游訊號傳導途徑的抑制劑：包括任何生長因子或生長因子受體靶標的Ab調節劑，由Stern等人 Critical Reviews in Oncology/Haematology [腫瘤學/血液病學中的關鍵綜述], 2005, 54, 第11-29頁綜述；還包括此類靶標的小分子抑制劑，例如激酶抑制劑 - 實例包括抗-erbB2抗體曲妥單抗[Herceptin™]、抗-EGFR抗體帕尼單抗、抗-EGFR抗體西妥昔單抗[愛必妥（Erbitux），C225]，並且酪胺酸激酶抑制劑包括erbB受體家族的抑制劑，諸如上皮生長因子家族受體（EGFR/erbB1）酪胺酸激酶抑制劑諸如吉非替尼或埃羅替尼、erbB2酪胺酸激酶抑制劑諸如拉帕替尼以及混合型erb1/2抑制劑諸如阿法替尼（afatanib）；類似策略可用於其他類別的生長因子和它們的受體，例如：肝細胞生長因子家族或它們的受體（包括c-met和ron）的抑制劑；胰島素和胰島素生長因子家族或它們的受體（IGFR、IR）的抑制劑，血小板-衍生生長因子家族或它們的受體（PDGFR）的抑制劑，以及由其他受體酪胺酸激酶，例如c-kit、AnLK和CSF-1R介導的訊號傳導的抑制劑；還包括靶向PI3激酶訊號轉導途徑中的訊號傳導蛋白的調節劑，例如PI3-激酶亞型諸如PI3K-α/β/γ和ser/thr激酶諸如AKT、mTOR（諸如AZD2014、依維莫司）、PDK、SGK、PI4K或PIP5K的抑制劑；還包括上文未列出的絲胺酸/蘇胺酸激酶的抑制劑，例如raf抑制劑（諸如維羅非尼（vemurafenib））、MEK抑制劑（諸如司美替尼（selumetinib）（AZD6244））、Abl抑制劑（諸如伊馬替尼（imatinib）或尼祿替尼（nilotinib））、Btk抑制劑（諸如依魯替尼（ibrutinib））、Syk抑制劑（諸如福他替尼（fostamatinib））、極光激酶抑制劑（例如AZD1152、AZD2811）、其他ser/thr激酶（諸如JAK、STAT和IRAK4）的抑制劑以及週期素依賴性激酶抑制劑（例如CDK1、CDK2、CDK7、CDK9和CDK4/6的抑制劑，諸如帕博西尼（palbociclib））；
iv) DNA損傷訊號傳導路徑的調節劑，例如PARP抑制劑（例如奧拉帕尼（Olaparib））、ATR抑制劑或ATM抑制劑；
v) 細胞凋亡和細胞死亡路徑的調節劑，例如Bcl家族調節劑（例如ABT-263/Navitoclax、ABT-199）；
(vi) 抗血管生成劑，諸如抑制血管內皮生長因子的作用的那些藥劑，[例如抗-血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗（Avastin™）和例如VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，如索拉非尼（sorafenib）、阿西替尼（axitinib）、帕佐泮尼（pazopanib）、舒尼替尼（sunitinib）以及凡德他尼（vandetanib）（以及藉由其他機制起作用的化合物（例如利諾胺、整合素αvβ3功能的抑制劑以及血管生長抑素））]；
(vii) 血管破壞劑，諸如考布他汀A4；
(viii) 抗侵襲劑，例如c-Src激酶家族抑制劑，如（達沙替尼，J. Med. Chem. [藥物化學雜誌]，2004，47，6658-6661）和伯舒替尼（SKI-606），以及金屬蛋白酶抑制劑，如馬立馬司他、尿激酶纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能的抑制劑或針對肝素酶的抗體]；
(ix) 免疫療法方法，包括例如增加患者腫瘤細胞的免疫原性的離體和體內方法，如以如白介素2、白介素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子的細胞因子轉染，減少T細胞無變應性的方法，使用如細胞因子轉染的樹突狀細胞的經轉染免疫細胞的方法，使用細胞因子轉染的腫瘤細胞系的方法，以及使用抗個體基因型抗體的方法。特定實例包括靶向PD-1（例如BMS-936558）、CTLA4（例如伊匹單抗（ipilimumab）和曲美單抗（tremelimumab））的單株單抗、PD-L1（度伐單抗（durvalumab）、阿特朱單抗（atezolizumab）和阿維魯單抗（Avelumab））；
(x) 反義或基於RNAi的療法，例如針對所列靶標的那些療法。
(xi) 基因療法方法，包括例如置換異常基因（如異常p53或異常BRCA1或BRCA2）的方法；GDEPT（基因定向酶前驅藥療法）方法，如使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或細菌性硝基還原酶的那些方法；以及增強患者對化學療法或放射線療法的耐受性的方法（如多重耐藥性基因療法）。
在治療癌症的上述組合、藥物組成物、用途和方法的一個方面，係用於治療乳癌或婦科癌症，例如乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌或子宮頸癌，特別是乳癌（例如ER+ve 乳癌）的方法。
根據本說明書的另一個方面，提供一種套組（kit），該套組包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥與選自上文列出的一種的抗腫瘤劑的組合。
可以在典型地根據常見處方時程進行的護理療法標準之上添加如上所述的組合療法。
雖然具有式 (I) 之化合物主要具有作為用於溫血動物（包括人類）的治療劑的價值，但它們也有用在需要抑制ER-α的任何時候。因此，它們適用作用於發展新生物測試以及搜尋新藥理學藥劑中的藥理學標準。
實例
現在將藉由參考以下說明性實例進一步解釋本發明。
除非另外說明，否則起始材料可商購獲得。所有溶劑和商業試劑均是實驗室級別，並且按收到的原樣使用。
一般實驗
現將於下列實例中說明本發明，在該等實例中，總體上：
(i) 除非另外說明，否則在室溫（RT）（即在17°C到25°°C範圍內）下和在惰性氣體諸如N2 和Ar的氣氛下進行操作；
(ii) 一般而言，反應過程之後接著是通常與質譜儀（LCMS）聯接的薄層層析法（TµC）和/或分析型高效液相層析法（HPLC或UPLC）。給出的反應時間不一定是可以達到的最小值；
(iii) 在必要時，將有機溶液用無水MgSO4 或Na2 SO4 乾燥，使用傳統的相分離技術或藉由使用如 (xiii) 中描述的SCX進行工作程序，藉由在真空中的旋轉蒸發或在Genevac HT4/EZ2或Biotage V10中進行蒸發；
(iv) 在存在的情況下，產量不一定是可達到的最大值，並且在必要的時候，如果需要更大量的反應產物，則重複反應；
(v) 一般而言，具有式 (I) 之終產物的結構係藉由核磁共振（NMR）和/或質譜技術來確認的；電灑質譜數據使用聯接到採集陽離子和陰離子數據的沃特斯（Waters）單重四極質譜儀的沃特斯Acquity UPLC來獲得，並且通常僅報導與母體結構相關的離子，儀器的固有誤差係± 0.3 Da並且記錄所觀察的質量；質子NMR化學位移值在δ尺度上使用在500 MHz場強度下運行的布魯克（Bruker）AV500光譜儀、在400 MHz下運行的布魯克AV400或在300 MHz下運行的布魯克AV300來測量。除非另有說明，否則在500 MHz下在d6-二甲亞碸中獲得NMR光譜。已使用以下縮寫：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰；qn，五重峰；電灑高解析度質譜數據使用聯接到採集陽離子數據或等效值的布魯克micrOTOF-Q II四極/飛行時間質譜儀的沃特斯Acquity UPLC來獲得；
(vi) 除非另有說明，否則含有不對稱的碳原子和/或硫原子的化合物未經拆分；
(vii) 中間體不一定完全純化，但是其結構和純度藉由TLC、分析性HPLC/UPLC、和/或NMR分析和/或質譜法來評定；
(viii) 除非另有說明，否則在默克（Merck）Kieselgel二氧化矽（Art. 9385）上或在反相二氧化矽（弗盧卡（Fluka）矽膠90 C18）上或在Silicycle筒（40 µM-63 µM二氧化矽，4 g至330 g重量）上或在格雷斯（Grace）resolv柱（4 g - 120 g）上或在RediSep Rf 1.5快速柱上或在RediSep Rf高性能Gold快速柱（150 g - 415 g重量）上或在RediSepRf Gold C18反相柱（20 µM-40 µM二氧化矽）上，使用Teledyne Isco CombiFlash Companion、Teledyne Isco Combiflash Rf或Teledyne Isco Rf Lumen系統或類似系統手動地或自動化進行快速柱層析法；
(ix) 在C18反相二氧化矽上典型地使用沃特斯XSelect CSH C18 OBD柱（5µM二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度）使用極性遞減混合物作為洗脫劑，例如利用水作為溶劑A並利用乙腈作為溶劑B [使用額外改性劑流來提供含有0.1%-5%甲酸或0.1%-5%含水氫氧化銨（d = 0.91）的流動相]進行製備型反相HPLC（RP HPLC）；典型程序將如下：溶劑梯度經10分鐘-20分鐘，在每分鐘40 mL-50 mL，從溶劑A和B的95 : 5混合物分別至溶劑A和B的5 : 95混合物（或按情況而定可替代的比率）。
(x) 使用以下分析UPLC方法；一般而言，使用具有1 mL/分鐘的流速的反相C18二氧化矽，並且藉由電灑質譜以及藉由記錄220 nm-320 nm的波長範圍的UV吸收進行檢測。使用具有2.1 × 50 mm尺寸和1.7微米顆粒尺寸的沃特斯（Waters）XSelect CSH C18柱在CSH C18反相二氧化矽上進行分析UPLC。使用極性遞減混合物作為洗脫劑，例如使用作為溶劑A的水（含有0.1%甲酸或0.1%氨）與作為溶劑B的乙腈的極性遞減混合物，進行梯度分析。典型的2分鐘分析UPLC方法將採用溶液梯度經1.3分鐘，在每分鐘大約1 mL，從溶劑A和B的97 : 3混合物分別至溶劑A和B的3 : 97混合物。
(xi) 當某些化合物作為酸加成鹽（例如單鹽酸鹽或二鹽酸鹽）獲得時，鹽的化學計量基於化合物中鹼性基團的數量和性質，例如藉由元素分析數據通常不能確定鹽的精確化學計量；
(xii) 在反應涉及使用微波時，使用以下微波反應器之一：Biotage Initiator、Personal Chemistry Emrys Optimizer、Personal Chemistry Smithcreator或CEM Explorer；
(xiii) 藉由強陽離子交換（SCX）層析法，使用Isolute SPE快速SCX-2或SCX-3柱（國際吸著劑技術有限公司（International Sorbent Technology Limited），中格拉摩根（Mid Glamorgan），英國）對化合物進行純化；
(xiv) 進行以下製備型手性HPLC方法，使用Gilson GX-281 HPLC和DAICEL CHIRALPAK IC（2 × 25 cm，5 um）或DAICEL CHIRALPAK IF（2 × 25 cm，5 um）；一般而言，在10 mL/分鐘-350 mL/分鐘之間的流速，並且藉由在254 nm的典型波長的UV吸收進行檢測。使用約1 mg/mL-100 mg/mL的樣品濃度，在適合的溶劑混合物中，用在0.5 mL-10 mL之間的注射體積，以及10分鐘-150分鐘的執行時間，以及25°C-35°C的典型的烘箱溫度；
(xv) 進行以下分析手性HPLC方法，使用Shimadzu UFLC和Daicel CHIRALPAK IC-3（50 × 4.6 mm 3 um）或Daicel CHIRALPAK IF-3（50 × 4.6 mm 3 um）；一般而言，1 mL/分鐘的流速，並且藉由在254 nm的典型波長的UV吸收進行檢測。使用約1 mg/mL的樣品濃度，在適合的溶劑（如EtOH）中，用約10 µL的注射體積，以及10分鐘-60分鐘之間的執行時間，以及25°C-35°°C的典型的烘箱溫度；
(xvi) 使用以下製備型手性超臨界流體層析（SFC）方法；一般而言，約70 mL/分鐘的流速，並且藉由在254 nm的典型波長的UV吸收進行檢測。使用約100 mg/mL的樣品濃度，在適合的溶劑（諸如MeOH）中，用約0.5 mL的注射體積，以及10分鐘-150分鐘之間的執行時間，以及25°C-35°°C的典型的烘箱溫度；
(xvii) 一般而言，使用ACD名稱ChemDraw Ultra（CambridgeSoft）或Biovia Draw 2016的“結構到名稱”部分命名實例和中間體化合物；
(xviii) 除了以上提到的名稱以外，還使用了以下縮寫：
中間體 1a ： 3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯酚
在20°C下在空氣下將(R )-N -(1-(1H -吲哚-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺（在WO 2016/97072 A1中所述的製備）（4.95 g，19.93 mmol）於甲苯（10 mL）中的溶液添加到2,6-二氟-4-羥基苯甲醛（3.18 g，20.13 mmol）於甲苯（120 mL）和AcOH（9 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在80°C下攪拌18小時。將該反應物冷卻至RT，並攪拌18小時。將該反應物再次升溫至80°C，持續8小時。將該反應混合物冷卻至RT。將該粗產物藉由離子交換層析法，使用SCX柱進行純化。使用1M NH3 /MeOH將所希望的產物從柱上洗脫，並且將純級分蒸發至乾燥，得到粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至30% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈橙色固體的標題化合物（4.60 g，59%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.18 (3H, d), 1.21 - 1.26 (3H, m), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, m), 2.86 (1H, dd), 3.08 (1H, m), 3.61 - 3.72 (1H, m), 5.18 (1H, s), 6.32 - 6.38 (2H, m), 7.06 - 7.14 (2H, m), 7.21 - 7.24 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.47 - 7.54 (1H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 389.2。
中間體 1b ： 4-(4- 甲氧基 -4- 側氧基丁基 ) 哌 -1- 甲酸三級丁酯
在RT下將4-溴丁酸甲酯（2.48 mL，19.73 mmol）添加到哌-1-甲酸三級丁酯（3.50 g，18.79 mmol）和DIPEA（3.94 mL，22.55 mmol）於無水THF（50 mL）中的溶液中並且將反應物在RT下攪拌18小時。將EtOAc和10% NaHCO3 水溶液添加到混合物中並且將各相分離。用EtOAc提取水相，然後將有機提取物合併，用H2 O和飽和NaCl水溶液洗滌，乾燥（Na2 SO4 ），過濾並且將濾液真空濃縮。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至60% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的標題化合物（0.586 g，10.9%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.46 (9H, s), 1.77 - 1.85 (2H, m), 2.32 - 2.4 (8H, m), 3.37 - 3.44 (4H, m), 3.67 (3H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 287.3。
中間體 1c ： 4-( 哌 -1- 基 ) 丁酸甲酯，鹽酸鹽
在RT下將4 M HCl於二㗁（2.56 mL，10.23 mmol）中的溶液添加到4-(4-甲氧基-4-側氧基丁基)哌-1-甲酸三級丁酯（586 mg，2.05 mmol）於二㗁（10 mL）中的溶液中並且將該反應物在RT下攪拌2小時。添加Et2 O（100 mL）。在真空下過濾所得固體並且用Et2 O洗滌以提供呈白色固體的粗標題化合物（520 mg，114%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.95 (2H, m), 2.45 (2H, t), 3.12 (2H, s), 3.28 (2H, s), 3.46 (4H, s), 3.62 (5H, s), 9.72 (2H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 187.2。
中間體 1d ： 4-(4-(3- 羥基丙基 ) 哌 -1- 基 ) 丁酸甲酯
在20°C下將3-溴丙烷-1-醇（0.22 mL，2.46 mmol）添加到MeCN（5 mL）中的4-(哌-1-基)丁酸甲酯HCl（457 mg，2.05 mmol）和碳酸鉀（850 mg，6.15 mmol）中。將所得懸浮液在85°C下攪拌4小時。將該反應混合物冷卻至RT，用EtOAc（20 mL）稀釋，並且過濾。將濾液在減壓下濃縮。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至10% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的標題化合物（318 mg，64%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.68 - 1.74 (2H, m), 1.81 (2H, q), 2.34 (4H, m), 2.38 - 2.57 (8H, m), 2.58 - 2.62 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.76 - 3.8 (2H, m), 3.81 - 4.2 (1H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 245.3。
中間體 1e ： 4-(4-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 哌 -1- 基 ) 丁酸甲酯
在5°C下將(E )-二氮烯-1,2-二羧酸二異丙酯（0.152 mL，0.77 mmol）逐滴添加到3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（0.150 g，0.39 mmol）、4-(4-(3-羥基丙基)哌-1-基)丁酸甲酯（0.189 g，0.77 mmol）和三苯基膦（0.203 g，0.77 mmol）於DCM（7 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在5°C下攪拌30分鐘，並且然後在21°C下攪拌1小時。將該反應混合物用DCM（20 mL）和水（20 mL）稀釋，並且使其穿過相分離柱。將溶劑在減壓下去除。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至10% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈淡黃色油狀物的標題化合物（0.20 g，84%）；（JACS）1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.80 (2H, q), 1.94 (2H, p), 2.35 (6H, m), 2.47 (9H, q), 2.60 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.67 (4H, s), 3.96 (2H, t), 5.18 (1H, s), 6.36 - 6.45 (2H, m), 7.04 - 7.13 (2H, m), 7.18 - 7.24 (1H, m), 7.43 (1H, d), 7.46 - 7.54 (1H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 615.4。
中間體 1f ： 4-(4-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 哌 -1- 基 ) 丁酸
在RT下將氫氧化鋰單水合物（27 mg，0.65 mmol）添加到4-(4-(3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)哌-1-基)丁酸甲酯（200 mg，0.33 mmol）於THF（3 mL）和水（1 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在RT下攪拌30分鐘。添加2 M HCl水溶液（0.325 mL），並且將該粗產物藉由離子交換層析法，使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用1M NH3 /MeOH從柱中洗脫並且將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的標題化合物；m/z ：ES+ [M+H]+ 601.4。
實例 1 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(4-(4-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 哌 -1- 基 ) 丁醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（188 mg，0.50 mmol）分批添加到DMF（5 mL）中的4-(4-(3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)哌-1-基)丁酸（198 mg，0.33 mmol）、(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（在WO 2014/108452 A1中所述的製備）（135 mg，0.31 mmol）和三乙胺（0.184 mL，1.32 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30 min。將該反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3 （25 mL）、水（25 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯Xbridge製備型C18 OBD柱，5μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將包含所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的標題化合物（25 mg，7.58%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.93 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.74 - 1.82 (2H, m), 1.89 - 1.98 (2H, m), 2.12 (1H, dd), 2.21 - 2.31 (3H, m), 2.33 - 2.42 (3H, m), 2.50 (12H, s), 2.54 - 2.64 (2H, m), 2.86 (2H, dd), 3.05 - 3.14 (1H, m), 3.56 (1H, dd), 3.68 (1H, s), 3.95 (2H, t), 4.16 (1H, d), 4.33 (1H, dd), 4.44 - 4.55 (2H, m), 4.58 (1H, dd), 4.73 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.39 (3H, d), 7.05 - 7.13 (2H, m), 7.21 (1H, dd), 7.28 (1H, d), 7.32 - 7.39 (4H, m), 7.48 - 7.53 (1H, m), 7.59 (1H, s), 8.65 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1013.5；對於C55 H72 F3 N8 O5 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 1013.5293，測量值1013.5260。
中間體 2a ： 4-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 ) 哌 -1- 甲酸三級丁酯
在RT下將2-溴乙酸乙酯（3.13 mL，28.19 mmol）添加到哌-1-甲酸三級丁酯（5.00 g，26.8 mmol）和DIPEA（5.63 mL，32.21 mmol）於無水THF（100 mL）中的溶液中並且將反應物在RT下攪拌18小時。將EtOAc和10% NaHCO3 添加到混合物中並且將各相分離。用EtOAc提取水相，然後將有機提取物合併，用H2 O和飽和NaCl水溶液洗滌，乾燥（Na2 SO4 ），過濾並且將濾液真空濃縮。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至60% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的標題化合物（6.84 g，94%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.28 (3H, t), 1.46 (9H, s), 2.46 - 2.59 (4H, m), 3.22 (2H, s), 3.39 - 3.55 (4H, m), 4.19 (2H, q)；m/z ：ES+ [M+H]+ 273.3。
中間體 2b ： 2-( 哌 -1- 基 ) 乙酸乙酯，鹽酸鹽
在RT下將4 M HCl於二㗁（31.2 mL，124.84 mmol）中的溶液添加到4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)哌-1-甲酸三級丁酯（6.80 g，24.97 mmol）於二㗁（25 mL）中的溶液中並且將該反應物在RT下攪拌2小時。添加Et2 O（100 mL）。在真空下過濾所得固體並且用Et2 O洗滌，以提供呈白色固體的標題化合物（4.03 g，77%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.24 (3H, t), 3.27 (8H, d), 3.91 (2H, s), 4.18 (2H, q), 9.50 (2H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 173.4。
中間體 2c ： 2-(4-(5- 羥基戊基 ) 哌 -1- 基 ) 乙酸乙酯
在20°C下將5-溴戊烷-1-醇（0.696 mL，5.75 mmol）添加到MeCN（20 mL）中的2-(哌-1-基)乙酸乙酯HCl（1.0 g，4.79 mmol）和碳酸鉀（1.987 g，14.38 mmol）中。將所得懸浮液在85°C下攪拌4小時。將該反應混合物冷卻至RT，用EtOAc稀釋，並且過濾。將濾液在減壓下濃縮。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至10% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的標題化合物（0.65 g，53%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.27 (3H, t), 1.37 - 1.44 (2H, m), 1.48 - 1.56 (2H, m), 1.57 - 1.64 (2H, m), 2.06 (1H, s), 2.33 - 2.4 (2H, m), 2.53 (4H, s), 2.62 (4H, s), 3.20 (2H, s), 3.63 (2H, t), 4.18 (2H, q)；m/z ：ES+ [M+H]+ 259.3。
中間體 2d ： 2-(4-(5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 哌 -1- 基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下將RockPhos Pd G3（25.8 mg，0.03 mmol）一次性添加到2-(4-(5-羥基戊基)哌-1-基)乙酸乙酯（230 mg，0.89 mmol）、(1R ,3R )-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚HCl（300 mg，0.62 mmol）和碳酸銫（701 mg，2.15 mmol）於甲苯（4.4 mL）中的脫氣混合物中。將所得混合物在90°C下攪拌4小時。使反應物冷卻至RT並用DCM（20 mL）和水（5 mL）稀釋並且使混合物穿過相分離過濾杯並蒸發，以提供呈橙色膠狀物的粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至70% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈橙色膠狀物的標題化合物（134 mg，35%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.18 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.25 (3H, d), 1.41 - 1.54 (5H, m), 1.78 (2H, m), 2.33 - 2.46 (3H, m), 2.46 - 2.67 (8H, m), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.20 (2H, s), 3.68 (1H, s), 3.90 (2H, t), 4.18 (2H, q), 5.18 (1H, s), 6.38 (2H, d), 7.05 - 7.14 (2H, m), 7.19 - 7.24 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.51 (1H, dd)；m/z ：ES+ [M+H]+ 629.4。
中間體 2e ： 2-(4-(5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 哌 -1- 基 ) 乙酸
在RT下將2M氫氧化鈉水溶液（0.103 mL，0.21 mmol）添加到2-(4-(5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)哌-1-基)乙酸乙酯（130 mg，0.21 mmol）於乙醇（1 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在RT下攪拌30分鐘。將反應混合物用2 M HCl水溶液（0.103 mL）淬滅並且蒸發以提供標題化合物（假設為定量的），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟；m/z ：ES+ [M+H]+ 601.6。
實例 2 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(4-(5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 哌 -1- 基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（120 mg，0.32 mmol）分批添加到DMF（5 mL）中的2-(4-(5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)哌-1-基)乙酸（126 mg，0.21 mmol）、(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（86 mg，0.20 mmol）和三乙胺（0.117 mL，0.84 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將該反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3 水溶液（25 mL）、水（25 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將包含所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的標題化合物（80 mg，38%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.94 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.18 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.42 - 1.49 (2H, m), 1.5 - 1.55 (2H, m), 1.78 (2H, p), 2.12 (1H, dd), 2.35 (3H, dd), 2.42 (1H, d), 2.48 (2H, s), 2.52 (4H, s), 2.55 - 2.59 (4H, m), 2.59 - 2.64 (2H, m), 2.86 (1H, dd), 2.99 (3H, s), 3.09 (1H, dd), 3.57 (1H, dd), 3.63 - 3.72 (1H, m), 3.90 (2H, t), 4.20 (1H, d), 4.3 - 4.41 (2H, m), 4.48 - 4.61 (2H, m), 4.75 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.37 (2H, d), 7.05 - 7.14 (2H, m), 7.22 (1H, dd), 7.29 - 7.39 (5H, m), 7.47 - 7.53 (2H, m), 7.83 (1H, d), 8.66 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1013.5；對於C55 H72 F3 N8 O5 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 1013.5293，測量值1013.5284。
實例 3 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-( 三級丁基 )-14-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 )-4- 側氧基 -6,9,12- 三氧雜 -3- 氮雜十四烷醯基 )-4- 羥基 -N -((S )-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（98 mg，0.26 mmol）分批添加到DMF（5 mL）中的2-(2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸（99 mg，0.17 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -((S )-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺（72.3 mg，0.16 mmol）和三乙胺（0.095 mL，0.68 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將該反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3 水溶液（25 mL）、水（25 mL）和飽和的鹽水水溶液（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯Xbridge製備型C18 OBD柱，5μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將包含所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的標題化合物（50.0 mg，29%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.06 (9H, s), 1.09 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.46 (3H, d), 1.96 - 2.05 (1H, m), 2.39 (1H, dd), 2.50 (3H, s), 2.53 - 2.64 (2H, m), 2.65 (1H, d), 2.84 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.58 (1H, dd), 3.64 - 3.74 (9H, m), 3.81 (2H, t), 3.88 - 4.02 (2H, m), 4.02 - 4.06 (2H, m), 4.06 - 4.11 (1H, m), 4.49 (1H, s), 4.55 (1H, d), 4.73 (1H, t), 5.08 (1H, p), 5.19 (1H, s), 6.35 - 6.41 (2H, m), 7.05 - 7.12 (2H, m), 7.21 - 7.24 (1H, m), 7.3 - 7.38 (3H, m), 7.38 - 7.46 (3H, m), 7.49 - 7.53 (1H, m), 8.16 (1H, s), 8.65 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1005.6；對於C53 H68 F3 N6 O8 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 1005.4766，測量值1005.4744。
中間體 4a ： 4-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 苯甲醛
在20°C下在氮氣下將三級丁基氯二甲基矽烷（1.227 g，8.14 mmol）一次性添加到DCM（12 mL）中的4-(2-羥基乙氧基)苯甲醛（1.23 g，7.40 mmol）和1H-咪唑（0.554 g，8.14 mmol）中。將所得白色懸浮液攪拌2小時。將反應混合物用DCM（100 mL）稀釋並且用飽和的鹽水（100 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物吸附到二氧化矽上並且藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至20% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（1.750 g，84%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 0.10 (6H, s), 0.91 (9H, s), 4.00 (2H, dd), 4.13 (2H, t), 6.98 - 7.06 (2H, m), 7.78 - 7.87 (2H, m), 9.89 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 281.2。
中間體 4b ： (4-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 甲醇
將4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)苯甲醛（1.75 g，6.24 mmol）添加到MeOH（83 mL）中，向其中緩慢地分批添加硼氫化鈉（0.142 g，3.74 mmol）並且將反應物攪拌1小時。將反應混合物蒸發至幾乎乾燥，向其中添加水（10 mL）並且將該混合物攪拌30分鐘。將混合物用EtOAc（2 × 50 mL）進行提取。將合併的提取物用飽和的鹽水溶液（20 mL）洗滌，乾燥（MgSO4 ）並且過濾，以提供呈無色油狀物的粗標題化合物（1.89 g，107%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 0.10 (6H, s), 0.91 (9H, s), 3.94 - 3.99 (2H, m), 4.02 - 4.06 (2H, m), 4.62 (2H, s), 6.87 - 6.93 (2H, m), 7.28 (2H, d), OH質子未觀察到。
中間體 4c ： 2-((4-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 苄基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下在3小時的時間段內將DCM（2.89 mL）中的2-重氮乙酸乙酯（0.652 mL，6.20 mmol）緩慢添加到DCM（7.5 mL）中的(4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)苯基)甲醇（500 mg，1.77 mmol）和二乙醯氧基銠（39.1 mg，0.09 mmol）中。將所得溶液攪拌3小時。將混合物用水（10 mL）稀釋並且使DCM層穿過相分離過濾器並將其蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至10% EtOAc）進行純化，以提供呈無色液體的標題化合物（475 mg，73%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 0.10 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.29 (3H, t), 3.94 - 3.99 (2H, m), 4.01 - 4.07 (4H, m), 4.19 - 4.25 (2H, m), 4.56 (2H, s), 6.89 (2H, d), 7.28 (2H, d)。
中間體 4d ： 2-((4-(2- 羥基乙氧基 ) 苄基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下將1M TBAF於THF（1.3 mL，1.29 mmol）中的溶液一次性添加到THF（5.2 mL）中的2-((4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)苄基)氧基)乙酸乙酯（475 mg，1.29 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌1小時。將該反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並且依次用飽和的NH4 Cl（25 mL）、水（2 × 50 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（230 mg，70%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.29 (3H, t), 1.98 (1H, t), 3.92 - 3.99 (2H, m), 4.06 (2H, s), 4.07 - 4.11 (2H, m), 4.23 (2H, q), 4.57 (2H, s), 6.87 - 6.93 (2H, m), 7.27 - 7.33 (2H, m)。
中間體 4e ： 2-((4-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 苄基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下將RockPhos Pd G3（18.98 mg，0.02 mmol）一次性添加到2-((4-(2-羥基乙氧基)苄基)氧基)乙酸乙酯（230 mg，0.90 mmol）、(1R ,3R )-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚HCl（221 mg，0.45 mmol）和碳酸銫（516 mg，1.58 mmol）於甲苯（4.393 mL）中的脫氣混合物中。將所得混合物在90°C下攪拌4小時。使反應物冷卻至RT並用DCM（20 mL）和水（5 mL）稀釋並且使混合物穿過相分離過濾杯並蒸發，以提供呈橙色膠狀物的粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至70% EtOAc）進行純化，以提供呈橙色膠狀物的標題化合物（157 mg，56%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.05 (3H, d), 1.12 (9H, s), 2.3 - 2.42 (1H, m), 2.58 (1H, d), 2.78 - 2.97 (2H, m), 3.53 (1H, d), 4.08 - 4.19 (4H, m), 4.26 - 4.4 (4H, m), 4.47 (2H, s), 5.14 (1H, s), 6.73 (2H, d), 6.9 - 7.05 (4H, m), 7.15 - 7.23 (1H, m), 7.28 (2H, d), 7.40 (1H, d), 10.50 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 625.3。
中間體 4f ： 2-((4-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 苄基 ) 氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（21.09 mg，0.50 mmol）一次性添加到THF（0.94 mL）和水（0.3 mL）中的2-((4-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)苄基)氧基)乙酸乙酯（157 mg，0.25 mmol）中。將所得溶液攪拌2小時。將有機溶劑在減壓下去除。將所得混合物用2M HCl水溶液酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（147 mg，98%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 597.3。
實例 4 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((4-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 苄基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（141 mg，0.37 mmol）分批添加到DMF（4.8 mL）中的2-((4-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)苄基)氧基)乙酸（147 mg，0.25 mmol）、(2S,4R)-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（115 mg，0.25 mmol）和三乙胺（0.14 mL，0.99 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗物質。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以提供呈白色固體的標題化合物（175 mg，70%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.94 (9H, s), 1.05 (3H, d), 1.17 (6H, t), 1.91 (1H, m), 2.03 - 2.12 (1H, m), 2.29 - 2.42 (1H, m), 2.45 (3H, d), 2.53 - 2.6 (1H, m), 2.78 - 2.96 (2H, m), 3.53 (1H, q), 3.59 - 3.72 (2H, m), 3.92 - 4.03 (2H, m), 4.22 - 4.49 (8H, m), 4.50 (2H, s), 4.57 (1H, d), 5.14 (2H, s), 6.73 (2H, d), 6.91 - 7.02 (4H, m), 7.19 (1H, d), 7.31 (2H, d), 7.37 - 7.47 (6H, m), 8.58 (1H, t), 8.97 (1H, s), 10.50 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1009.4；對於C55H64F3N6O7S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 1009.4504，測量值1009.4482。
中間體 5a ： (1R ,3R )-1-(4-((4-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 苄基 ) 氧基 )-2,6- 二氟苯基 )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚
在20°C下在氮氣下將RockPhos Pd G3（43.0 mg，0.05 mmol）一次性添加到(4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)苯基)甲醇（579 mg，2.05 mmol）、(1R,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚HCl（500 mg，1.03 mmol）和碳酸銫（1.17 g，3.59 mmol）於甲苯（10 mL）中的脫氣混合物中。將所得混合物在90°C下攪拌4小時。使反應物冷卻至RT並用DCM（20 mL）和水（5 mL）稀釋並且使混合物穿過相分離過濾杯並蒸發，以提供呈橙色膠狀物的粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至30% EtOAc）進行純化，以提供呈橙色膠狀物的標題化合物（726 mg），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.07 (6H, s), 0.86 (9H, d), 1.04 (3H, d), 1.08 - 1.22 (6H, m), 2.28 - 2.4 (1H, m), 2.54 - 2.61 (1H, m), 2.77 - 2.94 (3H, m), 3.51 (1H, d), 3.88 - 3.94 (2H, m), 4 - 4.06 (2H, m), 5.03 (2H, s), 5.12 (1H, s), 6.72 (2H, d), 6.89 - 7.03 (4H, m), 7.18 (1H, d), 7.32 - 7.39 (2H, m), 10.49 (1H, s)；m/z ： ES- [M+H]- 651.7。
中間體 5b ： 2-(4-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 乙 -1- 醇
在20°C下將1 M TBAF於THF（1.11 mL，1.11 mmol）中的溶液一次性添加到THF（4.4 mL）中的(1R,3R)-1-(4-((4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)苄基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚（726 mg，1.11 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌1小時。將該反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並且依次用飽和的NH4 Cl（25 mL）、水（2 × 50 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至70% EtOAc）進行純化，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（406 mg，68%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)1.05 (3H, d), 1.1 - 1.27 (6H, m), 2.28 - 2.42 (1H, m), 2.56 (1H, dd), 2.78 - 2.96 (2H, m), 3.52 (1H, q), 3.72 (2H, q), 3.97 - 4.02 (2H, m), 4.84 (1H, t), 5.03 (2H, s), 5.13 (1H, s), 6.73 (2H, d), 6.9 - 7.03 (4H, m), 7.16 - 7.23 (1H, m), 7.32 - 7.43 (3H, m), 10.51 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 537.4。
中間體 5c ： 2-(2-(4-((3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下在1小時的時間段內將DCM（1.2 mL）中的2-重氮乙酸乙酯（0.119 mL，1.13 mmol）緩慢添加到DCM（3.2 mL）中的2-(4-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙-1-醇（406 mg，0.75 mmol）和二乙醯氧基銠（16.66 mg，0.04 mmol）。將所得溶液在20°C下攪拌30分鐘。將混合物用水（10 mL）稀釋並且將DCM層分離並使其穿過相分離過濾器並將其蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至30% EtOAc）進行純化，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（206 mg，44%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.05 (3H, d), 1.11 (9H, s), 2.27 - 2.42 (1H, m), 2.54 - 2.58 (1H, m), 2.77 - 2.95 (2H, m), 3.46 - 3.57 (1H, m), 3.81 - 3.85 (2H, m), 4.08 - 4.16 (4H, m), 4.19 (2H, s), 5.04 (2H, s), 5.13 (1H, s), 6.73 (2H, d), 6.9 - 7.03 (4H, m), 7.19 (1H, d), 7.33 - 7.44 (3H, m), 10.51 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 625.4。
中間體 5d ： 2-(2-(4-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（26.9 mg，0.64 mmol）一次性添加到THF（1.2 mL）和水（0.4 mL）中的2-(2-(4-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙酸乙酯（200 mg，0.32 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌2小時。將該混合物用水（10 mL）稀釋。將所得混合物用2M HCl水溶液酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（221 mg），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 597.4。
實例 5 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(2-(4-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（183 mg，0.48 mmol）分批添加到DMF（6.2 mL）中的2-(2-(4-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙酸（191 mg，0.32 mmol）、(2S,4R)-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（150 mg，0.32 mmol）和三乙胺（0.18 mL，1.28 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗物質。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以提供呈黃色固體的標題化合物（176 mg，55%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.95 (9H, d), 1.05 (3H, d), 1.16 (6H, dd), 1.92 (1H, m), 2.02 - 2.12 (1H, m), 2.27 - 2.41 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.53 - 2.6 (1H, m), 2.78 - 2.96 (2H, m), 3.45 - 3.57 (1H, m), 3.59 - 3.74 (2H, m), 3.85 (2H, t), 4.05 (2H, s), 4.12 - 4.2 (2H, m), 4.26 (1H, dd), 4.33 - 4.52 (3H, m), 4.60 (1H, d), 4.99 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.70 (2H, d), 6.91 - 7.05 (4H, m), 7.18 (1H, d), 7.32 (2H, d), 7.34 - 7.44 (5H, m), 7.48 (1H, d), 8.58 (1H, t), 8.95 (1H, s), 10.51 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1009.7；對於C55 H64 F3 N6 O7 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 1009.4504，測量值1009.4475。
中間體 6a ： 2-((7- 羥基庚基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下在3小時的時間段內將2-重氮乙酸乙酯（0.655 mL，5.29 mmol）緩慢添加到庚烷-1,7-二醇（7 g，52.95 mmol）和二乙醯氧基銠（0.023 g，0.05 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌18小時。將該反應混合物用Et2 O（75 mL）稀釋，並且依次用水（4 × 75 mL）和飽和的鹽水（50 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供呈無色液體的標題化合物（0.970 g，84%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )1.24 (1H, t), 1.29 (3H, t), 1.32 - 1.44 (6H, m), 1.53 - 1.67 (4H, m), 3.52 (2H, m), 3.6 - 3.68 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.22 (2H, q)。
中間體 6b ： (R )-N -(2,2- 二氟乙基 )-1-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 丙 -2- 胺
將三氟甲磺酸酐（9.4 mL，55.87 mmol）添加至2,2-二氟乙-1-醇（3.37 mL，53.21 mmol）於DCM（110 mL）中的溶液中。然後逐滴添加DCM（11 mL）中的2,6-二甲基吡啶（6.82 mL，58.54 mmol）並且將反應物在0°C下攪拌1小時。添加2N HCl（200 mL），並且將各層分離。將有機相經Na2 SO4 乾燥以提供三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯於DCM（133 mL, 53 mmol）中的0.4 M溶液中，將其分批添加（在20分鐘內）到(R )-1-(1H -吲哚-3-基)丙-2-胺（7.70 g，44.17 mmol）和DIPEA（10.68 mL，61.83 mmol）於1,4-二㗁（68.8 mL）中的攪拌懸浮液中。將該反應物在RT下攪拌2小時。將混合物用飽和的NH4 Cl溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的20%至60% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色油狀物的標題化合物（9.45 g，90%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.97 (3H, d), 1.76 (1H, s), 2.59 (1H, dd), 2.84 (1H, dd), 2.88 - 3.02 (3H, m), 5.96 (1H, m), 6.97 (1H, m), 7.06 (1H, m), 7.14 (1H, d), 7.33 (1H, m), 7.52 (1H, d), 10.79 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 239.2。
中間體 6c ： 6-((1S ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 醇
在氮氣下將(R )-N -(2,2-二氟乙基)-1-(1H -吲哚-3-基)丙-2-胺（4 g，16.79 mmol）和5-羥基吡啶甲醛（2.118 g，17.21 mmol）在甲苯（80 mL）和AcOH（8.88 mL）中加熱至80°C，持續2小時。將混合物蒸發，然後將殘餘物溶解於EtOAc（100 mL）中並用飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）洗滌，乾燥（MgSO4 ）並且蒸發，以提供呈深橙色油狀物的粗產物。將粗產物吸附到二氧化矽上並且藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈膏狀固體的標題化合物（4.30 g，75%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.12 (3H, d), 2.57 (1H, q), 2.62 - 2.76 (2H, m), 3.13 (1H, m), 3.28 (1H, d), 4.94 (1H, s), 5.99 (1H, m), 6.95 (1H, m), 7 - 7.09 (1H, m), 7.15 (1H, dd), 7.24 (2H, dd), 7.41 (1H, d), 8.06 (1H, dd), 9.81 (1H, s), 10.53 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 344.2。
中間體 6d ： 2-((7-((6-((1S ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 庚基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下將偶氮二羧酸二異丙酯（0.17 mL，0.87 mmol）逐滴添加到6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-醇（150 mg，0.44 mmol）、2-((7-羥基庚基)氧基)乙酸乙酯（191 mg，0.87 mmol）和三苯基膦（229 mg，0.87 mmol）於DCM（3.5 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物攪拌2小時。反應未完成並且進一步添加2-((7-羥基庚基)氧基)乙酸乙酯（191 mg，0.87 mmol）、三苯基膦（229 mg，0.87 mmol）和偶氮二羧酸二異丙酯（0.17 mL，0.87 mmol）並且將懸浮液在20°C下攪拌另外30分鐘。添加DCM（50 mL）和水（25 mL），並且將各層進行分離。使DCM層穿過相分離柱並且將其濃縮以給出呈橙色油狀物的粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至25% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色膠狀物的標題化合物（135 mg，57%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.13 (3H, d), 1.17 - 1.21 (3H, m), 1.25 - 1.46 (6H, m), 1.51 (2H, d), 1.71 (2H, m), 2.54 - 2.59 (1H, m), 2.64 - 2.75 (1H, m), 3.08 - 3.22 (1H, m), 3.41 - 3.47 (2H, m), 4 - 4.06 (4H, m), 4.08 - 4.15 (2H, m), 4.78 (2H, m), 4.98 (1H, s), 5.85 - 6.19 (1H, m), 6.92 - 6.98 (1H, m), 6.99 - 7.06 (1H, m), 7.26 (1H, d), 7.29 - 7.44 (3H, m), 8.20 (1H, d), 10.55 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 544.4。
中間體 6e ： 2-((7-((6-((1S,3R)-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 庚基 ) 氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（19.91 mg，0.47 mmol）一次性添加到THF（0.90 mL）和水（0.30 mL）中的2-((7-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)庚基)氧基)乙酸乙酯（129 mg，0.24 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用水（10 mL）稀釋，用2M HCl水溶液酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（131 mg），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 516.4。
實例 6 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((7-((6-((1S ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 庚基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（133 mg，0.35 mmol）分批添加到DMF（4.5 mL）中的(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（109 mg，0.23 mmol）、2-((7-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)庚基)氧基)乙酸（120 mg，0.23 mmol）和三乙胺（0.13 mL，0.93 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗物質。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以提供呈白色固體的標題化合物（76 mg，35%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.93 (9H, s), 1.13 (3H, d), 1.28 - 1.48 (6H, m), 1.55 (2H, q), 1.68 (2H, q), 1.91 (1H, m), 2.02 - 2.14 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.54 - 2.61 (1H, m), 2.61 - 2.77 (2H, m), 3.14 (1H, m), 3.26 (1H, s), 3.48 (2H, m), 3.57 - 3.71 (2H, m), 3.91 (2H, s), 3.98 (2H, t), 4.25 (1H, dd), 4.32 - 4.5 (3H, m), 4.56 (1H, d), 4.98 (1H, s), 5.14 (1H, s), 5.86 - 6.2 (1H, m), 6.95 (1H, m), 6.98 - 7.07 (1H, m), 7.2 - 7.48 (9H, m), 8.14 - 8.21 (1H, m), 8.57 (1H, t), 8.96 (1H, s), 10.55 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 928.6；對於C50 H64 F2 N7 O6 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 928.4601，測量值928.4583。
中間體 7a ： 2-((7-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 庚基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下將偶氮二羧酸二異丙酯（0.496 mL，2.52 mmol）逐滴添加到3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（489 mg，1.26 mmol）、2-((7-羥基庚基)氧基)乙酸乙酯（550 mg，2.52 mmol）和三苯基膦（661 mg，2.52 mmol）於DCM（21 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物攪拌1小時。添加DCM（20 mL）和水（20 mL）並且藉由穿過相分離柱來分離各層並濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至30% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色膠狀物的標題化合物（455 mg，61%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.05 (3H, d), 1.1 - 1.23 (9H, m), 1.36 (6H, dd), 1.51 (2H, d), 1.68 (2H, q), 2.29 - 2.41 (1H, m), 2.54 - 2.59 (1H, m), 2.78 - 2.94 (2H, m), 3.44 (2H, t), 3.52 (1H, d), 3.98 (2H, t), 4.05 (2H, s), 4.12 (2H, m), 5.13 (1H, s), 6.64 (2H, d), 6.9 - 7.05 (2H, m), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.39 (1H, d), 10.49 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 589.4。
中間體 7b ： 2-((7-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 庚基 ) 氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（64.9 mg，1.55 mmol）一次性添加到THF（2.9 mL）和水（0.97 mL）中的2-((7-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)乙酸乙酯（455 mg，0.77 mmol）中。將所得溶液攪拌2小時。將該混合物用水（10 mL）稀釋。將所得混合物用2M HCl水溶液酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（480 mg），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.05 (3H, d), 1.1 - 1.24 (6H, m), 1.36 (6H, dd), 1.46 - 1.56 (2H, m), 1.68 (2H, q), 2.29 - 2.41 (1H, m), 2.56 (1H, dd), 2.78 - 2.94 (2H, m), 3.4 - 3.47 (2H, m), 3.49 - 3.57 (1H, m), 3.97 (4H, d), 5.13 (1H, s), 6.64 (2H, d), 6.97 (2H, m), 7.15 - 7.24 (1H, m), 7.40 (1H, d), 10.49 (1H, s), 12.49 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 561.3。
實例 7 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((7-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 庚基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（440 mg，1.16 mmol）分批添加到DMF（15 mL）中的2-((7-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)乙酸（433 mg，0.77 mmol）、(2S,4R)-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（361 mg，0.77 mmol）和三乙胺（0.431 mL，3.09 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗物質。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以提供呈膏狀固體的標題化合物（393 mg，52%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.94 (9H, s), 1.04 (3H, d), 1.16 (6H, t), 1.36 (6H, s), 1.51 - 1.63 (2H, m), 1.63 - 1.74 (2H, m), 1.91 (1H, m), 2.02 - 2.12 (1H, m), 2.29 - 2.41 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.54 - 2.59 (1H, m), 2.78 - 2.94 (2H, m), 3.42 - 3.57 (3H, m), 3.57 - 3.7 (2H, m), 3.85 - 4.01 (4H, m), 4.26 (1H, dd), 4.33 - 4.5 (3H, m), 4.56 (1H, d), 5.12 (2H, s), 6.61 (2H, d), 6.96 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.36 - 7.47 (5H, m), 8.57 (1H, t), 8.97 (1H, s), 10.49 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 973.8；對於C53 H68 F3 N6 O6 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 973.4868，測量值973.4842。
中間體 8a ： 2-((6- 羥基己基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下在1小時的時間段內將2-重氮乙酸乙酯（1.131 mL，9.14 mmol）緩慢添加到DCM（20 mL）中的己烷-1,6-二醇（10.8 g，91.39 mmol）和二乙醯氧基銠（0.040 g，0.09 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌18小時。
將該反應混合物用Et2 O（75 mL）稀釋，並且依次用水（4 × 75 mL）和飽和的鹽水（50 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供呈無色液體的標題化合物（1.310 g，70%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) (4H, t), 1.40 (4H, m), 1.62 (4H, m), 3.53 (2H, m), 3.65 (2H, q), 4.05 (2H, d), 4.22 (2H, q)。
中間體 8b ： 2-((6-((6-((1S ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 己基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下將偶氮二羧酸二異丙酯（0.17 mL，0.87 mmol）逐滴添加到6-((1S,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-醇（150 mg，0.44 mmol）、2-((6-羥基己基)氧基)乙酸乙酯（178 mg，0.87 mmol）和三苯基膦（229 mg，0.87 mmol）於DCM（3.5 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物攪拌1小時。添加DCM（50 mL）和水（25 mL），並且將各層進行分離。使DCM層穿過相分離柱並且將其濃縮以給出呈橙色油狀物的粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至25% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色膠狀物的標題化合物（113 mg，49%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟；m/z ：ES+ [M+H]+ 530.4。
中間體 8c ： 2-((6-((6-((1S ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 己基 ) 氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（17.91 mg，0.43 mmol）一次性添加到THF（0.80 mL）和水（0.27 mL）中的2-((6-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)己基)氧基)乙酸乙酯（113 mg，0.21 mmol）中。將所得溶液攪拌30分鐘。將反應混合物用水（10 mL）稀釋，用2M HCl酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（123 mg），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 502.4。
實例 8 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((6-((6-((1S ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 己基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（122 mg，0.32 mmol）分批添加到DMF（4.1 mL）中的(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（100 mg，0.21 mmol）、2-((6-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)己基)氧基)乙酸（107 mg，0.21 mmol）和三乙胺（0.12 mL，0.85 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗物質。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以提供呈白色固體的標題化合物（62.0 mg，32%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.94 (9H, s), 1.13 (3H, d), 1.42 (4H, d), 1.57 (2H, q), 1.66 - 1.78 (2H, m), 1.90 (1H, m), 2.01 - 2.11 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.54 - 2.63 (1H, m), 2.64 - 2.76 (1H, m), 3.07 - 3.22 (1H, m), 3.26 (1H, s), 3.44 - 3.53 (2H, m), 3.57 - 3.71 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.00 (2H, hours), 4.24 (1H, dd), 4.32 - 4.48 (3H, m), 4.56 (1H, d), 4.98 (1H, s), 5.14 (1H, s), 6.02 (2H, m), 6.9 - 7 (1H, m), 7.02 (1H, m), 7.26 (1H, d), 7.28 - 7.47 (8H, m), 8.18 (1H, dd), 8.58 (1H, t), 8.96 (1H, s), 10.55 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 914.5；對於C49 H62 F2 N7 O6 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 914.4445，測量值914.4469。
中間體 9a ： 2-((5-(2-( 苄氧基 ) 乙氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 四氫 -2H- 哌喃
在20°C下將四丁基硫酸氫銨（0.214 g，0.63 mmol）一次性添加到50% NaOH水溶液（2.5 mL）中的2-(苄氧基)乙-1-醇（0.598 mL，4.20 mmol）和2-((5-溴戊基)氧基)四氫-2H-哌喃（1.16 g，4.62 mmol）中。將所得混合物在70°C下攪拌4小時。將冷卻的反應混合物用水（10 mL）稀釋並且用Et2 O（20 mL）和EtOAc（20 mL）提取。將合併的提取物用水（10 mL）、飽和的鹽水溶液（10 mL）洗滌，乾燥（MgSO4 ），過濾並且蒸發，以提供呈無色油狀物的粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至10% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（0.900 g，67%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.38 - 1.47 (2H, m), 1.48 - 1.75 (9H, m), 1.82 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.48 (3H, q), 3.57 - 3.65 (4H, m), 3.74 (1H, m), 3.86 (1H, m), 4.57 (3H, s), 7.27 - 7.3 (1H, m), 7.3 - 7.37 (4H, m)。
中間體 9b ： 5-(2-( 苄氧基 ) 乙氧基 ) 戊 -1- 醇
將2-((5-(2-(苄氧基)乙氧基)戊基)氧基)四氫-2H-哌喃（900 mg，2.79 mmol）溶解於MeOH（7.5 mL）中並且添加1M HCl水溶液（3.75 mL）。將所得混合物在20°C下攪拌3小時。將該反應混合物用水（20 mL）稀釋，並且用EtOAc（3 × 30 mL）提取。將合併的有機物用飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供呈無色液體的粗標題化合物（700 mg），該化合物未進一步純化即使用；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.41 - 1.49 (2H, m), 1.61 (5H, m), 3.48 (2H, m), 3.56 - 3.68 (6H, m), 4.58 (2H, s), 7.26 - 7.3 (1H, m), 7.3 - 7.37 (4H, m)。
中間體 9c ： 2-((5-(2-( 苄氧基 ) 乙氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下在1小時的時間段內將DCM（7.50 mL）中的2-重氮乙酸乙酯（1.134 mL，9.25 mmol）緩慢添加到DCM（19.500 mL）中的5-(2-(苄氧基)乙氧基)戊烷-1-醇（700 mg，2.64 mmol）和二乙醯氧基銠（58.4 mg，0.13 mmol）中。將所得溶液攪拌18小時。將該混合物用DCM（50 mL）稀釋，並用水（20 mL）洗滌。收集有機層並用相分離柱乾燥，然後蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至10% EtOAc）進行純化，以提供呈無色液體的標題化合物（540 mg，63%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.29 (3H, t), 1.39 - 1.48 (2H, m), 1.58 - 1.69 (4H, m), 3.47 (2H, t), 3.52 (2H, t), 3.57 - 3.64 (4H, m), 4.05 (2H, s), 4.18 - 4.27 (2H, m), 4.57 (2H, s), 7.26 - 7.3 (1H, m), 7.31 - 7.36 (4H, m)。
中間體 9d ： 2-((5-(2- 羥基乙氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在RT下在氫氣氛（0.5巴）下將乙醇（10 mL）中的2-((5-(2-(苄氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯（540 mg，1.66 mmol）和10%鈀碳（17.71 mg，0.17 mmol）攪拌18小時。將反應混合物過濾並且蒸發，以提供呈無色油狀物的標題化合物（413 mg），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.28 (3H, t), 1.42 - 1.51 (2H, m), 1.63 (4H, m), 1.99 (1H, s), 3.49 (2H, t), 3.51 - 3.56 (4H, m), 3.72 (2H, d), 4.05 (2H, d), 4.18 - 4.27 (2H, m)。
中間體 9e ： 2-((5-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下將偶氮二羧酸二異丙酯（81 µL，0.41 mmol）逐滴添加到3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（80 mg，0.21 mmol）、2-((5-(2-羥基乙氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯（97 mg，0.41 mmol）和三苯基膦（108 mg，0.41 mmol）於DCM（1.7 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物攪拌16小時。添加DCM（15 mL）和水（25 mL），並且將各層進行分離。將水層用DCM（2 × 25 mL）提取。將合併的有機物用鹽水（25 mL）洗滌，乾燥（MgSO4 ）並濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至20% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（121 mg，97%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 605.4。
中間體 9f ： 2-((5-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（16.65 mg，0.40 mmol）一次性添加到THF（0.74 mL）和水（0.25 mL）中的2-((5-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯（120 mg，0.20 mmol）中。將所得溶液攪拌2小時。將反應混合物用水（10 mL）稀釋，用2M HCl水溶液酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（156 mg），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 577.4。
實例 9 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（113 mg，0.30 mmol）分批添加到DMF（3.8 mL）中的2-((5-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙酸（114 mg，0.20 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（92 mg，0.20 mmol）和三乙胺（0.11 mL，0.79 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗物質。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以提供呈白色固體的標題化合物（82 mg，42%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.93 (9H, d), 1.04 (3H, d), 1.16 (6H, t), 1.38 (2H, m), 1.55 (4H, m), 1.91 (1H, m), 2.03 - 2.12 (1H, m), 2.28 - 2.41 (1H, m), 2.45 (3H, d), 2.57 (1H, d), 2.78 - 2.95 (2H, m), 3.38 - 3.56 (5H, m), 3.57 - 3.73 (4H, m), 3.91 (2H, s), 4.05 - 4.13 (2H, m), 4.26 (1H, dd), 4.32 - 4.5 (3H, m), 4.56 (1H, d), 5.13 (2H, s), 6.66 (2H, d), 6.97 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.36 - 7.47 (5H, m), 8.57 (1H, t), 8.97 (1H, s), 10.50 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 989.6；對於C53 H68 F3 N6 O7 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 989.4817，測量值989.4787。
中間體 10a ： 2-((5-(2-((6-((1S ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在0°C下將偶氮二羧酸二異丙酯（0.345 mL，1.75 mmol）逐滴添加到6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-醇（300 mg，0.87 mmol）、2-((5-(2-羥基乙氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯（410 mg，1.75 mmol）和三苯基膦（459 mg，1.75 mmol）於DCM（14.500 mL）中的攪拌混合物中。將所得混合物在RT下攪拌18小時。添加DCM（50 mL）和水（25 mL），並且將各層進行分離。使DCM層穿過相分離柱並且將其濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色膠狀物的標題化合物（726 mg，含有溶劑），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟；m/z ：ES+ [M+H]+ 560.4。
中間體 10b ： 2-((5-(2-((6-((1S ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（73.5 mg，1.75 mmol）一次性添加到THF（3.3 mL）和水（1.1 mL）中的2-((5-(2-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯（490 mg，0.88 mmol）中。將所得溶液攪拌30分鐘。將反應混合物用水（10 mL）稀釋，然後用2M HCl酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（479 mg），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 532.4。
實例 10 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-(2-((6-((1S ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（499 mg，1.31 mmol）分批添加到DMF（17 mL）中的(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（409 mg，0.87 mmol）、2-((5-(2-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙酸（465 mg，0.87 mmol）和三乙胺（0.488 mL，3.50 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗物質。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以提供呈白色固體的標題化合物（344 mg，42%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 0.94 (9H, s), 1.23 (3H, d), 1.39 - 1.5 (2H, m), 1.61 (4H, q), 2.11 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.52 - 2.69 (2H, m), 2.83 (2H, m), 3.11 (1H, m), 3.31 (1H, s), 3.34 - 3.5 (3H, m), 3.53 (2H, t), 3.62 (1H, dd), 3.76 (3H, dd), 3.87 (1H, d), 4.03 - 4.21 (3H, m), 4.34 (1H, dd), 4.47 - 4.6 (3H, m), 4.74 (1H, t), 4.96 (1H, s), 5.53 - 5.91 (1H, m), 7.03 - 7.22 (4H, m), 7.27 - 7.39 (6H, m), 7.42 (1H, d), 7.49 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.65 (1H, s), 8.72 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 944.6；對於C50H64F2N7O7S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 944.4551，測量值944.4519。
中間體 11a ： 10-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 癸酸甲酯
在20°C下將10-溴癸酸甲酯（82 mg，0.31 mmol）一次性添加到MeCN（2 mL）中的3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（120 mg，0.31 mmol）和碳酸鉀（64.0 mg，0.46 mmol）中。將所得懸浮液在70°C下攪拌18小時。將混合物冷卻至RT並且用DCM（10 mL）和水（2 mL）稀釋。收集DCM層並且將其蒸發以提供呈黃色膠狀物的粗物質。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至30% EtOAc）進行純化，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（134 mg，76%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.05 (3H, d), 1.09 - 1.23 (6H, m), 1.23 - 1.33 (8H, m), 1.35 - 1.44 (2H, m), 1.46 - 1.59 (2H, m), 1.69 (2H, p), 2.29 (2H, t), 2.34 - 2.42 (1H, m), 2.55 - 2.6 (1H, m), 2.78 - 2.96 (2H, m), 3.48 - 3.55 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.97 (2H, t), 5.13 (1H, s), 6.64 (2H, d), 6.97 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.39 (1H, d), 10.49 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 573.4。
中間體 11b ： 10-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 癸酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（19.64 mg，0.47 mmol）一次性添加到THF（0.9 mL）和水（0.29 mL）中的10-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)癸酸甲酯（134 mg，0.23 mmol）中。將所得溶液在40°C下攪拌2小時。將有機溶劑在減壓下去除。將所得混合物用2M HCl水溶液酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（131 mg，100%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 559.4。
實例 11 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(10-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 癸醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（134 mg，0.35 mmol）分批添加到DMF（4.6 mL）中的10-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚酸（131 mg，0.23 mmol）、(2S,4R)-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（110 mg，0.23 mmol）和三乙胺（0.13 mL，0.94 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗物質。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以提供呈白色固體的標題化合物（142 mg，62%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.94 (9H, s), 1.04 (3H, d), 1.08 - 1.58 (18H, m), 1.62 - 1.75 (2H, m), 1.91 (1H, m), 1.99 - 2.18 (2H, m), 2.2 - 2.42 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.57 (1H, d), 2.75 - 2.94 (2H, m), 3.52 (1H, q), 3.6 - 3.72 (2H, m), 3.97 (2H, t), 4.23 (1H, dd), 4.36 (1H, s), 4.38 - 4.49 (2H, m), 4.55 (1H, d), 5.11 (2H, d), 6.64 (2H, d), 6.97 (2H, m), 7.13 - 7.24 (1H, m), 7.31 - 7.52 (5H, m), 7.80 (1H, d), 8.53 (1H, t), 8.98 (1H, s), 10.49 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 971.6；對於C54 H70 F3 N6 O5 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 971.5075，測量值971.5066。
中間體 12a ： 2-((8- 羥基辛基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下在3小時的時間段內將2-重氮乙酸乙酯（0.846 mL，6.84 mmol）緩慢添加到辛烷-1,8-二醇（10 g，68.39 mmol）和二乙醯氧基銠（0.030 g，0.07 mmol）於DCM（5 mL）中的懸浮液中。將所得懸浮液在20°C下攪拌18小時。將該反應混合物過濾並且然後用EtOAc（75 mL）稀釋濾液，並且依次用水（4 × 75 mL）和飽和的鹽水（50 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗物質懸浮於1 : 1庚烷:乙醚（10 mL）中並且過濾。將濾液蒸發以提供呈黃色液體的標題化合物（1.100 g，69%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )1.22 - 1.41 (12H, m), 1.60 (4H, m), 3.52 (2H, m), 3.64 (2H, t), 4.05 (2H, s), 4.22 (2H, q)。
中間體 12b ： 2-((8-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 辛基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下將偶氮二羧酸二異丙酯（0.10 mL，0.51 mmol）逐滴添加到3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（100 mg，0.26 mmol）、2-((8-羥基辛基)氧基)乙酸乙酯（120 mg，0.51 mmol）和三苯基膦（135 mg，0.51 mmol）於DCM（2.1 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物攪拌16小時。添加DCM（15 mL）和水（25 mL），並且將各層進行分離。將水層用DCM（2 × 25 mL）提取。將合併的有機物用鹽水（25 mL）洗滌，乾燥（Na2 SO4 ）並濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至20% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色膠狀物的標題化合物（81 mg，52%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 603.4。
中間體 12c ： 2-((8-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 辛基 ) 氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（11.14 mg，0.27 mmol）一次性添加到THF（0.5 mL）和水（0.17 mL）中的2-((8-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)辛基)氧基)乙酸乙酯（80 mg，0.13 mmol）中。將所得溶液攪拌2小時。將該混合物用水（10 mL）稀釋。將所得混合物用2M HCl酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（70.0 mg，92%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 575.4。
實例 12 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((8-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 辛基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（70 mg，0.18 mmol）分批添加到DMF（2.4 mL）中的2-((8-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)辛基)氧基)乙酸（70 mg，0.12 mmol）、(2S,4R)-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（56.9 mg，0.12 mmol）和三乙胺（0.068 mL，0.49 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗物質。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以提供呈黃色固體的標題化合物（38.0 mg，32%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.93 (9H, d), 1.04 (3H, d), 1.16 (6H, t), 1.32 (8H, s), 1.55 (2H, q), 1.6 - 1.72 (2H, m), 1.91 (1H, m), 2.03 - 2.11 (1H, m), 2.29 - 2.41 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.56 (1H, dd), 2.77 - 2.95 (2H, m), 3.44 - 3.56 (3H, m), 3.58 - 3.72 (2H, m), 3.85 - 3.99 (4H, m), 4.25 (1H, dd), 4.32 - 4.5 (3H, m), 4.56 (1H, d), 5.12 (2H, s), 6.62 (2H, d), 6.97 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.36 - 7.47 (5H, m), 8.58 (1H, t), 8.97 (1H, s), 10.49 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 987.6；對於C54 H70 F3 N6 O6 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 987.5024，測量值987.5027。
中間體 13a ： 2-((8-((6-((1S ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 辛基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下將偶氮二羧酸二異丙酯（0.19 mL，0.95 mmol）逐滴添加到6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-醇（163 mg，0.47 mmol）、2-((8-羥基辛基)氧基)乙酸乙酯（221 mg，0.95 mmol）和三苯基膦（249 mg，0.95 mmol）於DCM（3.8 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物攪拌16小時。添加DCM（50 mL）和水（25 mL），並且將各層進行分離。使DCM層穿過相分離柱並且將其濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（256 mg，97%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 558.3。
中間體 13b ： 2-((8-((6-((1S,3R)-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 辛基 ) 氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（39.9 mg，0.95 mmol）一次性添加到THF（1.8 mL）和水（0.6 mL）中的2-((8-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)辛基)氧基)乙酸乙酯（265 mg，0.48 mmol）中。將所得溶液攪拌2小時。將反應混合物用水（10 mL）稀釋，用2M HCl酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（290 mg），該化合物未純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 530。
實例 13 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((8-((6-((1S ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 辛基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（269 mg，0.71 mmol）分批添加到DMF（9.1 mL）中的2-((8-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)辛基)氧基)乙酸（250 mg，0.47 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（220 mg，0.47 mmol）和三乙胺（0.26 mL，1.89 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗物質。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以提供呈白色固體的標題化合物（65 mg，15%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.93 (9H, d), 1.13 (3H, d), 1.34 (8H, d), 1.54 (2H, q), 1.67 (2H, m), 1.91 (1H, m), 2.03 - 2.11 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.54 - 2.63 (1H, m), 2.65 - 2.75 (2H, m), 3.14 (1H, m), 3.26 (1H, s), 3.47 (2H, m), 3.57 - 3.71 (2H, m), 3.91 (2H, s), 3.98 (2H, t), 4.25 (1H, dd), 4.33 - 4.49 (3H, m), 4.55 (1H, d), 4.98 (1H, s), 5.14 (1H, s), 5.85 - 6.21 (1H, m), 6.95 (1H, m), 7.02 (1H, m), 7.26 (1H, d), 7.29 - 7.47 (8H, m), 8.16 - 8.22 (1H, m), 8.58 (1H, t), 8.97 (1H, s), 10.55 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 942.6；對於C51H66F2N7O6S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 942.4758，測量值942.4732。
中間體 14a ： 2-(4- 羥基丁氧基 ) 乙酸乙酯
在0°C下將DCM（10 mL）中的重氮乙酸乙酯（1.037 mL，10 mmol）緩慢添加到丁烷-1,4-二醇（1.772 mL，20 mmol）和BF3 .OEt2 （0.127 mL，1 mmol）於DCM（40 mL）中的溶液中。將該反應物在RT下攪拌2小時。將混合物用水（50 mL）和鹽水（50 mL）洗滌。將有機物用MgSO4 乾燥，過濾並且濃縮以給出呈黃色油狀物的標題化合物（1.40 g，79%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.29 (3H, m), 1.65 - 1.79 (4H, m), 1.91 (1H, t), 3.57 - 3.61 (2H, m), 3.68 (2H, q), 4.07 (2H, s), 4.21 (2H, m)
中間體 14b ： 2-(4-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下將偶氮二羧酸二異丙酯（0.10 mL，0.51 mmol）逐滴添加到3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（100 mg，0.26 mmol）、2-(4-羥基丁氧基)乙酸乙酯（91 mg，0.51 mmol）和三苯基膦（135 mg，0.51 mmol）於DCM（2.1 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物攪拌2小時。添加DCM（50 mL）和水（25 mL），並且將各層進行分離。將有機層用鹽水（25 mL）洗滌，使用相分離過濾器乾燥並且濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色膠狀物的標題化合物（123 mg，87%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.05 (3H, d), 1.08 - 1.25 (9H, m), 1.64 (2H, m), 1.72 - 1.84 (2H, m), 2.28 - 2.42 (1H, m), 2.55 - 2.61 (1H, m), 2.78 - 2.96 (2H, m), 3.45 - 3.54 (3H, m), 3.99 - 4.04 (2H, m), 4.08 (2H, s), 4.09 (2H, d), 5.13 (1H, s), 6.65 (2H, d), 6.97 (2H, m), 7.19 (1H, d), 7.40 (1H, d), 10.50 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 547.3。
中間體 14c ： 2-(4-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（18.88 mg，0.45 mmol）一次性添加到THF（0.84 mL）和水（0.28 mL）中的2-(4-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙酸乙酯（123 mg，0.23 mmol）中。將所得溶液在40°C下攪拌2小時。將該混合物用水（10 mL）稀釋。將所得混合物用2M HCl酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（139 mg），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 519.3。
實例 14 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(4-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（129 mg，0.34 mmol）分批添加到DMF（4.4 mL）中的2-(4-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙酸（117 mg，0.23 mmol）、(2S,4R)-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（105 mg，0.23 mmol）和三乙胺（0.13 mL，0.90 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗物質。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以提供呈黃色泡沫的標題化合物（76 mg，36%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.93 (9H, d), 1.05 (3H, d), 1.16 (6H, t), 1.69 (2H, q), 1.77 (2H, q), 1.91 (1H, m), 2.08 (1H, s), 2.35 (1H, dd), 2.44 (3H, s), 2.53 - 2.59 (1H, m), 2.77 - 2.95 (2H, m), 3.54 (3H, t), 3.58 - 3.72 (2H, m), 3.95 (2H, d), 4.01 (2H, t), 4.27 (1H, dd), 4.32 - 4.5 (3H, m), 4.57 (1H, d), 5.13 (2H, d), 6.63 (2H, d), 6.97 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.40 (6H, s), 8.56 (1H, t), 8.96 (1H, s), 10.50 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 931.5；對於C50 H62 F3 N6 O6 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 931.4398，測量值931.4362。
中間體 15a ： 9-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 壬酸乙酯
在20°C下將9-溴壬酸乙酯（102 mg，0.39 mmol）一次性添加到MeCN（2 mL）中的3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（150 mg，0.39 mmol）和碳酸鉀（80 mg，0.58 mmol）中。將所得懸浮液在70°C下攪拌18小時。將混合物冷卻至RT並且用DCM（10 mL）和水（2 mL）稀釋。收集DCM層並且將其蒸發以提供呈黃色膠狀物的粗物質。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至30% EtOAc）進行純化，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（172 mg，78%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.05 (3H, d), 1.09 - 1.24 (9H, m), 1.27 (6H, m), 1.36 (2H, m), 1.47 - 1.59 (2H, m), 1.69 (2H, p), 2.27 (2H, t), 2.32 - 2.41 (1H, m), 2.58 (1H, d), 2.77 - 2.96 (2H, m), 3.52 (1H, q), 3.97 (2H, t), 4.04 (2H, m), 5.13 (1H, s), 6.64 (2H, d), 6.97 (2H, m), 7.16 - 7.21 (1H, m), 7.39 (1H, d), 10.49 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 573.4。
中間體 15b ： 9-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 壬酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（25.2 mg，0.60 mmol）一次性添加到THF（1.1 mL）和水（0.4 mL）中的9-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)壬酸乙酯（172 mg，0.30 mmol）中。將所得溶液在40°C下攪拌2小時。將有機溶劑在減壓下去除。將所得混合物用2M HCl水溶液酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（175 mg），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.05 (3H, d), 1.09 - 1.24 (6H, m), 1.28 (6H, s), 1.37 (2H, m), 1.45 - 1.57 (2H, m), 1.69 (2H, p), 2.19 (2H, t), 2.29 - 2.42 (1H, m), 2.56 (1H, dd), 2.77 - 2.95 (2H, m), 3.52 (1H, q), 3.97 (2H, t), 5.13 (1H, s), 6.64 (2H, d), 6.97 (2H, m), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.39 (1H, d), 10.49 (1H, s), 11.94 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 545.3。
實例 15 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(9-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 壬醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（183 mg，0.48 mmol）一次性添加到DMF（6.2 mL）中的9-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)壬酸（175 mg，0.32 mmol）、(2S,4R)-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（150 mg，0.32 mmol）和三乙胺（0.18 mL，1.29 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗物質。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以提供呈膏狀泡沫的標題化合物（160 mg，52%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.94 (9H, s), 1.04 (3H, d), 1.16 (6H, t), 1.27 (5H, s), 1.38 (2H, s), 1.50 (2H, m), 1.63 - 1.74 (2H, m), 1.91 (1H, m), 1.99 - 2.16 (2H, m), 2.22 - 2.41 (3H, m), 2.45 (3H, s), 2.57 (1H, d), 2.77 - 2.95 (2H, m), 3.52 (1H, q), 3.59 - 3.72 (2H, m), 3.97 (2H, t), 4.22 (1H, dd), 4.35 (1H, s), 4.39 - 4.49 (2H, m), 4.55 (1H, d), 5.11 (2H, d), 6.64 (2H, d), 6.97 (2H, m), 7.15 - 7.22 (1H, m), 7.35 - 7.48 (5H, m), 7.80 (1H, d), 8.53 (1H, t), 8.98 (1H, s), 10.49 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 957.7；對於C53 H68 F3 N6 O5 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 957.4919，測量值957.4916。
中間體 16a ： 2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丁氧基 ) 乙 -1- 醇
在0°C下在氮氣下將礦物油中的60%氫化鈉（1.145 g，47.73 mmol）一次性添加到DMF（50 mL）和THF（100 mL）中的乙烷-1,2-二醇（2.66 mL，28.64 mmol）。將所得混合物在0°C下攪拌30分鐘，然後一次性添加三級丁基(4-碘丁氧基)二甲基矽烷（5.00 g，15.91 mmol）並且然後將反應物在20°C下攪拌2天。將反應混合物用飽和NH4 Cl溶液（50 mL）淬滅並且用Et2 O（200 mL）和水（100 mL）稀釋，並且依次用水（2 × 100 mL）和飽和的鹽水（50 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈無色液體的標題化合物（2.050 g，52%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 0.05 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.54 - 1.7 (4H, m), 1.96 (1H, t), 3.47 - 3.57 (4H, m), 3.63 (2H, t), 3.72 (2H, m)。
中間體 16b ： (1R ,3R )-1-(4-(2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丁氧基 ) 乙氧基 )-2,6- 二氟苯基 )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚
在20°C下在氮氣下將RockPhos Pd G3（43.0 mg，0.05 mmol）一次性添加到2-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁氧基)乙-1-醇（764 mg，3.08 mmol）、(1R ,3R )-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚HCl（500 mg，1.03 mmol）和碳酸銫（1.17 g，3.59 mmol）於甲苯（7.5 mL）中的脫氣混合物中。將所得混合物在90°C下攪拌4小時。使反應物冷卻至RT並用DCM（20 mL）和水（5 mL）稀釋並且使混合物穿過相分離過濾杯並蒸發，以提供呈橙色膠狀物的粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化，以提供呈橙色膠狀物的標題化合物（501 mg，79%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 619.4。
中間體 16c ： 4-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 丁 -1- 醇
在20°C下將1M TBAF於THF（0.81 mL，0.81 mmol）中的溶液一次性添加到THF（3.2 mL）中的(1R ,3R )-1-(4-(2-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁氧基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚（501 mg，0.81 mmol）中。將所得溶液攪拌1小時。將該反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並且依次用飽和的NH4 Cl（25 mL）、水（2 × 50 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化，以提供呈白色泡沫的標題化合物（286 mg，70%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.05 (3H, d), 1.09 - 1.27 (6H, m), 1.39 - 1.49 (2H, m), 1.49 - 1.59 (2H, m), 2.28 - 2.42 (1H, m), 2.58 (1H, dd), 2.78 - 2.96 (2H, m), 3.36 - 3.47 (4H, m), 3.52 (1H, d), 3.68 (2H, dd), 4.07 - 4.16 (2H, m), 4.35 (1H, t), 5.13 (1H, s), 6.67 (2H, d), 6.97 (2H, m), 7.14 - 7.24 (1H, m), 7.40 (1H, d), 10.50 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 505.4。
中間體 16d ： 2-(4-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 丁氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下在1小時的時間段內將DCM（0.76 mL）中的2-重氮乙酸乙酯（0.17 mL，1.64 mmol）緩慢添加到DCM（2.0 mL）中的4-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丁-1-醇（236 mg，0.47 mmol）和二乙醯氧基銠（10.34 mg，0.02 mmol）。將所得溶液攪拌3小時。將該混合物用水（10 mL）稀釋並且使DCM層穿過相分離過濾器並蒸發至乾燥並且粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化，以提供呈無色液體的標題化合物（30.0 mg，10.86%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 591.3。
中間體 16e ： 2-(4-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 丁氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（7.96 mg，0.19 mmol）一次性添加到THF（0.36 mL）和水（0.12 mL）中的2-(4-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丁氧基)乙酸乙酯（56 mg，0.09 mmol）中。將所得溶液攪拌2小時。將有機溶劑在減壓下去除。將所得混合物用2M HCl水溶液酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（43.0 mg，81%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 563.3。
實例 16 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(4-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 丁氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（43.6 mg，0.11 mmol）一次性添加到DMF（1.5 mL）中的2-(4-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丁氧基)乙酸（43 mg，0.08 mmol）、(2S,4R)-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（35.7 mg，0.08 mmol）和三乙胺（0.043 mL，0.31 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（20 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗物質。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以提供呈黃色固體的標題化合物（34.0 mg，46%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.93 (9H, d), 1.04 (3H, d), 1.16 (6H, t), 1.59 (4H, d), 1.91 (1H, m), 2.02 - 2.12 (1H, m), 2.28 - 2.41 (1H, m), 2.45 (3H, d), 2.52 - 2.61 (1H, m), 2.76 - 2.95 (2H, m), 3.47 (5H, dd), 3.58 - 3.72 (4H, m), 3.85 - 3.98 (2H, m), 4.05 - 4.14 (2H, m), 4.21 - 4.51 (4H, m), 4.56 (1H, d), 5.13 (2H, s), 6.65 (2H, d), 6.96 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.28 - 7.51 (6H, m), 8.57 (1H, t), 8.97 (1H, s), 10.50 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 975.7；對於C52 H66 F3 N6 O7 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 975.4660，測量值975.4630。
中間體 17a ： 2-((5- 羥基戊基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下在3小時的時間段內將2-重氮乙酸乙酯（2.97 mL，24.00 mmol）緩慢添加到戊烷-1,5-二醇（25.3 mL，240.04 mmol）和二乙醯氧基銠（0.106 g，0.24 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌1天。將該反應混合物用EtOAc（150 mL）稀釋，並且依次用水（6 × 100 mL）和飽和的鹽水（50 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供呈淡黃色液體的標題化合物（1.950 g，43%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.23 - 1.35 (4H, m), 1.44 - 1.52 (2H, m), 1.65 (4H, m), 3.54 (2H, t), 3.66 (2H, q), 4.06 (2H, s), 4.22 (2H, q)。
中間體 17b ： 2-((5-((6-((1S ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下將偶氮二羧酸二異丙酯（87 µL，0.44 mmol）逐滴添加到6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-醇（76 mg，0.22 mmol）、2-((5-羥基戊基)氧基)乙酸乙酯（84 mg，0.44 mmol）和三苯基膦（116 mg，0.44 mmol）於DCM（1.8 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物攪拌2小時。添加DCM（25 mL）和水（10 mL），並且將各層進行分離。使DCM層穿過相分離柱並且將其濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至25% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色膠狀物的標題化合物（141 mg），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟；m/z ：ES+ [M+H]+ 516.4。
中間體 17c ： 2-((5-((6-((1S ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（22.95 mg，0.55 mmol）一次性添加到THF（1.0 mL）和水（0.34 mL）中的2-((5-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯（141 mg，0.27 mmol）中。將所得溶液攪拌2小時。將該混合物用水（10 mL）稀釋。將所得混合物用2M HCl水溶液酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（139 mg），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 488。
實例 17 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-((6-((1S ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（156 mg，0.41 mmol）分批添加到DMF（5.3 mL）中的2-((5-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)戊基)氧基)乙酸（133 mg，0.27 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（127 mg，0.27 mmol）和三乙胺（0.15 mL，1.1 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗物質。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以提供呈膏狀固體的標題化合物（49.0 mg，19.96%）。m/z ：ES+ [M+H]+ 900.7；對於C48 H60 F2 N7 O6 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 900.4288，測量值900.4272。
中間體 18a ： 2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下將偶氮二羧酸二異丙酯（1.52 mL，7.72 mmol）逐滴添加到3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（1.5 g，3.86 mmol）、2-((5-羥基戊基)氧基)乙酸乙酯（1.469 g，7.72 mmol）和三苯基膦（2.026 g，7.72 mmol）於DCM（60 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物攪拌1小時。添加DCM（60 mL）和水（60 mL）並且藉由穿過相分離柱來分離各層並濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至30% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色膠狀物的標題化合物（1.660 g，77%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 561.4。
中間體 18b ： 2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（0.248 g，5.92 mmol）一次性添加到THF（11 mL）和水（3.7 mL）中的2-((5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯（1.66 g，2.96 mmol）中。將所得溶液攪拌2小時。將該混合物用水（10 mL）稀釋。將所得混合物用2M HCl水溶液酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（1.630 g），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.05 (3H, d), 1.09 - 1.24 (6H, m), 1.45 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.68 - 1.8 (2H, m), 2.3 - 2.42 (1H, m), 2.55 (1H, dd), 2.77 - 2.95 (2H, m), 3.46 (3H, t), 3.52 (1H, q), 3.98 (3H, d), 5.13 (1H, s), 6.65 (2H, d), 6.97 (2H, m), 7.15 - 7.23 (1H, m), 7.40 (1H, d), 10.50 (1H, s), 12.50 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 533.3。
實例 18 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（1.692 g，4.45 mmol）分批添加到DMF（57.7 mL）中的2-((5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙酸（1.58 g，2.97 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（1.385 g，2.97 mmol）和三乙胺（1.654 mL，11.87 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將該反應混合物用EtOAc（150 mL）稀釋，並且依次用水（2 × 75 mL）和飽和的鹽水（50 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗物質。將該粗產物藉由快速柱層析法（在DCM中的0%至10% MeOH洗脫梯度）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供不純產物（2.2 g，藉由LCMS得到87%）。然後將該粗產物藉由製備型SFC進行純化，以提供呈白色固體的標題化合物（1.450 g，52%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 0.94 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.54 (2H, m), 1.65 (2H, s), 1.78 (2H, m), 2.06 (1H, dd), 2.45 (1H, s), 2.47 (3H, s), 2.49 - 2.65 (2H, m), 2.79 - 2.91 (2H, m), 3.08 (1H, dd), 3.52 (2H, tq), 3.64 (2H, m), 3.8 - 3.99 (4H, m), 4.06 (1H, d), 4.29 (1H, dd), 4.47 - 4.62 (3H, m), 4.69 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.34 (2H, d), 7.04 - 7.13 (2H, m), 7.16 (1H, d), 7.2 - 7.25 (1H, m), 7.27 - 7.39 (5H, m), 7.47 - 7.56 (1H, m), 8.16 (1H, s), 8.63 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 945.6；對於C51 H64 F3 N6 O6 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 945.4555，測量值945.4518。
中間體 19a ： (4-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 甲醇
在20°C下在氮氣下將三級丁基氯二甲基矽烷（1.353 g，8.97 mmol）一次性添加到THF（150 mL）中的1,4-伸苯基二甲醇（3.1 g，22.44 mmol）和咪唑（0.611 g，8.97 mmol）中。使所得混合物升溫至RT並且攪拌18小時。將反應混合物用EtOA（100 mL）稀釋並且用飽和的鹽水（100 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物吸附到二氧化矽上並且藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（1.840 g，81%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 0.10 (6H, s), 0.94 (9H, s), 1.56 (1H, t), 4.68 (2H, d), 4.74 (2H, s), 7.33 (4H, m)。
中間體 19b ： 2-((4-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苄基 ) 氧基 ) 乙酸三級丁酯
在20°C下將2-溴乙酸三級丁酯（2.340 mL，15.85 mmol）一次性添加到DCM（14 mL）和氫氧化鈉溶液（35%溶液）（14 mL）中的(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)甲醇（1 g，3.96 mmol）和四丁基氯化銨（1.101 g，3.96 mmol）中。將所得混合物攪拌3小時。將反應混合物用DCM（50 mL）和水（20 mL）稀釋。將各層分離並且將有機層用飽和的鹽水（20 mL）洗滌並且用相分離柱乾燥，過濾並蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至10% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（0.970 g，67%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 0.09 (6H, s), 0.94 (9H, s), 1.48 (9H, s), 3.97 (2H, s), 4.61 (2H, s), 4.74 (2H, s), 7.35 (4H, m)。
中間體 19c ： 2-((4-( 羥基甲基 ) 苄基 ) 氧基 ) 乙酸三級丁酯
在20°C下將1M TBAF於THF（2.65 mL，2.65 mmol）中的溶液一次性添加到THF（10.5 mL）中的2-((4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苄基)氧基)乙酸三級丁酯（0.97 g，2.65 mmol）中。將所得溶液攪拌1小時。將該反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並且依次用飽和的NH4 Cl（25 mL）、水（2 × 50 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈無色液體的標題化合物（0.630 g，94%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.49 (9H, s), 1.61 (1H, t), 3.98 (2H, s), 4.62 (2H, s), 4.70 (2H, d), 7.32 - 7.42 (4H, m)。
中間體 19d ： 2-((4-( 溴甲基 ) 苄基 ) 氧基 ) 乙酸三級丁酯
在0°C下在15分鐘的時間段內將THF（3 mL）中的全溴甲烷（591 mg，1.78 mmol）逐滴添加到2-((4-(羥基甲基)苄基)氧基)乙酸三級丁酯（300 mg，1.19 mmol）和三苯基膦（468 mg，1.78 mmol）於THF（7 mL）中的溶液中。將所得溶液在20°C下攪拌2小時。將反應混合物過濾並收集濾液並且將其蒸發至乾燥，以提供呈黃色液體的粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至10% EtOAc）進行純化，以提供呈無色液體的標題化合物（156 mg，42%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.49 (9H, s), 3.99 (2H, s), 4.49 (2H, s), 4.61 (2H, s), 7.33 - 7.41 (4H, m)。
中間體 19e ： 2-((4-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苄基 ) 氧基 ) 乙酸三級丁酯
在20°C下將2-((4-(溴甲基)苄基)氧基)乙酸三級丁酯（150 mg，0.48 mmol）一次性添加到MeCN（2 mL）中的3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（154 mg，0.40 mmol）和碳酸鉀（82 mg，0.59 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌3天。將混合物用DCM（10 mL）和水（2 mL）稀釋。收集DCM層並且將其蒸發以提供呈黃色膠狀物的粗物質。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至30% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（177 mg，72%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.05 (3H, d), 1.08 - 1.27 (6H, m), 1.44 (9H, s), 2.29 - 2.41 (1H, m), 2.53 - 2.62 (1H, m), 2.77 - 2.97 (2H, m), 3.52 (1H, d), 4.03 (2H, s), 4.54 (2H, s), 5.13 (3H, s), 6.74 (2H, d), 6.97 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.32 - 7.49 (5H, m), 10.51 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 623.3。
中間體 19f ： 2-((4-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苄基 ) 氧基 ) 乙酸
在20°C下將三氟乙酸（0.25 mL）一次性添加到DCM（0.5 mL）中的2-((4-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苄基)氧基)乙酸三級丁酯（177 mg，0.28 mmol）中。將溶液攪拌1小時。添加MeOH（1 mL），並且將該溶液藉由離子交換層析法，使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用1M NH3 /MeOH從柱中洗脫並且將純的級分蒸發至乾燥，以提供產物加上甲酯的混合物。將所希望的產物和甲酯的混合物用0.5 mL 1M NaOH溶液處理並且攪拌10分鐘。將混合物用HCl中和並用EtOAc（2 × 20 mL）提取，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（18.0 mg，11%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 567.2。
實例 19 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((4-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苄基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（18.12 mg，0.05 mmol）分批添加到DMF（0.6 mL）中的2-((4-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苄基)氧基)乙酸（18 mg，0.03 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（14.84 mg，0.03 mmol）和三乙胺（18 µL，0.13 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。反應不完全並且進一步添加(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（14.84 mg，0.03 mmol）、三乙胺（18 µL，0.13 mmol）和HATU（18.12 mg，0.05 mmol）並且將混合物在20°C下再攪拌2天。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗物質。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以提供呈白色固體的標題化合物（3.0 mg，9.6%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 0.94 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 2.11 (1H, dd), 2.40 (1H, dd), 2.48 (3H, s), 2.55 - 2.64 (2H, m), 2.69 (1H, s), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.61 (1H, dd), 3.67 (1H, d), 3.91 - 4.04 (2H, m), 4.10 (1H, d), 4.33 (1H, dd), 4.49 (1H, d), 4.52 - 4.64 (4H, m), 4.74 (1H, t), 4.97 (2H, s), 5.20 (1H, s), 6.44 (2H, d), 7.05 - 7.13 (2H, m), 7.22 (2H, dd), 7.29 (1H, d), 7.32 - 7.41 (8H, m), 7.51 (1H, dd), 7.81 (1H, s), 8.63 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 979.5。
中間體 20a ： 2-(3-( 羥基甲基 ) 苯氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下將2-溴乙酸乙酯（4.47 mL，40.28 mmol）一次性添加到丙酮（200 mL）中的3-(羥基甲基)苯酚（5 g，40 mmol）和碳酸鉀（11.1 g，80.6 mmol）中。將所得混合物在60°C下攪拌18小時。將反應混合物蒸發並且將所得白色固體懸浮於EtOAc（100 mL）中，並且依次用水（100 mL）和飽和的鹽水（50 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（6.17 g，73%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.30 (3H, t), 1.69 (1H, t), 4.27 (2H, q), 4.63 (2H, s), 4.67 (2H, d), 6.83 (1H, dd), 6.93 - 7.01 (2H, m), 7.25 - 7.3 (1H, m)。
中間體 20b ： 2-(3-( 溴甲基 ) 苯氧基 ) 乙酸乙酯
在0°C下在5分鐘的時間段內將DCM（5.00 mL）中的全溴甲烷（2.051 g，6.18 mmol）逐滴添加到2-(3-(羥基甲基)苯氧基)乙酸乙酯（1.00 g，4.76 mmol）和三苯基膦（1.62 g，6.18 mmol）於DCM（15 mL）中的溶液中。將所得溶液在0°C下攪拌30分鐘。將該反應混合物用飽和NaHCO3 （50 mL）淬滅，用DCM提取（1 × 50 mL），使該有機層穿過相分離柱並且蒸發以提供無色液體。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至20% EtOAc）進行純化，以提供呈無色液體的標題化合物（1.090 g，84%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.30 (3H, t), 4.28 (2H, q), 4.45 (2H, s), 4.62 (2H, s), 6.84 (1H, m), 6.91 - 6.97 (1H, m), 6.99 - 7.05 (1H, m), 7.23 - 7.28 (1H, m)。
中間體 20c ： 2-(3-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下將2-(3-(溴甲基)苯氧基)乙酸乙酯（77 mg，0.28 mmol）一次性添加到MeCN（2 mL）中的3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（100 mg，0.26 mmol）和碳酸鉀（53.4 mg，0.39 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌18小時。將混合物用DCM（10 mL）和水（2 mL）稀釋。收集DCM層並且將其蒸發以提供呈黃色膠狀物的粗物質。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至30% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（118 mg，79%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.05 (3H, d), 1.09 - 1.27 (9H, m), 2.28 - 2.41 (1H, m), 2.58 (1H, dd), 2.87 (2H, m), 3.51 (1H, d), 4.17 (2H, q), 4.78 (2H, s), 5.10 (2H, s), 5.13 (1H, s), 6.74 (2H, d), 6.87 - 7.09 (5H, m), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.27 - 7.36 (1H, m), 7.40 (1H, d), 10.51 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 581.3。
中間體 20d ： 2-(3-((3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（17.06 mg，0.41 mmol）一次性添加到THF（0.76 mL）和水（0.25 mL）中的2-(3-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯（118 mg，0.20 mmol）中。將所得溶液攪拌2小時。將有機溶劑在減壓下去除。將所得混合物用2M HCl水溶液酸化並且提取到EtOAc（2 × 10 mL）中。將有機提取物用鹽水（5 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（112 mg，100%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 553.3。
實例 20 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(3-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（116 mg，0.30 mmol）分批添加到DMF（3.9 mL）中的2-(3-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙酸（112 mg，0.20 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（95 mg，0.20 mmol）和三乙胺（0.11 mL，0.81 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將該粗物質藉由製備型HPLC進行純化，以提供呈白色固體的標題化合物（116 mg，59%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.93 (9H, s), 1.05 (3H, d), 1.16 (6H, dd), 1.91 (1H, m), 2.03 - 2.13 (1H, m), 2.29 - 2.4 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.54 - 2.61 (1H, m), 2.77 - 2.93 (2H, m), 3.45 - 3.57 (1H, m), 3.59 - 3.72 (2H, m), 4.07 (1H, d), 4.26 (1H, dd), 4.35 - 4.48 (2H, m), 4.57 - 4.71 (3H, m), 5.09 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.74 (2H, d), 6.9 - 7.08 (5H, m), 7.18 (1H, d), 7.32 (1H, t), 7.37 - 7.44 (5H, m), 7.84 (1H, d), 8.57 (1H, t), 8.98 (1H, s), 10.52 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 965.6；對於C53H60F3N6O6S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 965.4242，測量值965.4223。
中間體 21a ： (E )- 己 -3- 烯 -1,6- 二醇
在0°C下在氮氣下在15分鐘的時間段內將THF中的氫化鋰鋁(III) 1M（30.2 mL，30.20 mmol）逐滴添加到(E )-己-3-烯二酸二甲酯（4 g，23 mmol）於無水THF（15 mL）中的溶液中。將懸浮液在20°C下攪拌18小時。
將反應混合物冷卻至0°C並且藉由小心逐滴添加水（1 mL）來淬滅並且將該混合物攪拌5分鐘，然後添加2M NaOH水溶液（2 mL）並將懸浮液攪拌5分鐘。添加水（3 mL）並且將混合物攪拌5分鐘。藉由過濾去除固體並且將濾液蒸發至乾燥，以提供呈無色液體的標題化合物（2.21 g，82%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )1.98 (2H, s), 2.24 - 2.33 (4H, m), 3.64 (4H, t), 5.52 (2H, m)。
中間體 21b ： (E)-6-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 己 -3- 烯 -1- 醇
將咪唑（2.33 g，34.3 mmol）添加到DCM（63 mL）中的(E)-己-3-烯-1,6-二醇（2.21 g，19.0 mmol）中。添加三級丁基二甲基矽基氯（2.87 g，19.03 mmol）並且將所得懸浮液在RT下攪拌18小時。將該反應混合物用DCM（50 mL）稀釋，用水（20 mL）和鹽水（20 mL）洗滌。將有機相通過相分離柱過濾並且蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至20% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（1.530 g，35%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.43 (1H, t), 2.26 (4H, m), 3.58 - 3.68 (4H, m), 5.45 (1H, m), 5.51 - 5.61 (1H, m)。
中間體 21c ： (E)-2-((6-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 己 -3- 烯 -1- 基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下在1小時的時間段內將DCM（18.83 mL）中的2-重氮乙酸乙酯（2.85 mL，23.24 mmol）緩慢添加到DCM（50 mL）中的(E)-6-((三級丁基二甲基矽基)氧基)己-3-烯-1-醇（1.53 g，6.64 mmol）和二乙醯氧基銠（0.147 g，0.33 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌18小時。將該混合物用DCM（50 mL）稀釋，並用水（20 mL）洗滌。收集有機層並用相分離柱乾燥，然後蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至10% EtOAc）進行純化，以提供呈無色液體的標題化合物（1.550 g，74%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 0.04 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.27 - 1.34 (3H, m), 2.22 (2H, q), 2.31 - 2.38 (2H, m), 3.55 (2H, t), 3.61 (2H, t), 4.07 (2H, s), 4.19 - 4.3 (2H, m), 5.42 - 5.58 (2H, m)。
中間體 21d ： (E)-2-((6- 羥基己 -3- 烯 -1- 基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下將1M TBAF於THF（4.90 mL，4.90 mmol）中的溶液一次性添加到THF（20 mL）中的(E)-2-((6-((三級丁基二甲基矽基)氧基)己-3-烯-1-基)氧基)乙酸乙酯（1.55 g，4.90 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌1小時。將該反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並且依次用飽和的NH4 Cl（25 mL）、水（2 × 50 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（0.57 g，58%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.28 (3H, t), 1.56 (1H, s), 2.28 (2H, q), 2.36 (2H, q), 3.56 (2H, t), 3.64 (2H, q), 4.06 (2H, s), 4.22 (2H, q), 5.55 (2H, m)。
中間體 21e ： 2-(((E )-6-((6-((1S ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 己 -3- 烯 -1- 基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在0°C下將偶氮二羧酸二異丙酯（0.243 mL，1.24 mmol）逐滴添加到6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-醇（212 mg，0.62 mmol）、(E )-2-((6-羥基己-3-烯-1-基)氧基)乙酸乙酯（250 mg，1.24 mmol）和三苯基膦（324 mg，1.24 mmol）於THF（10 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在RT下攪拌18小時。添加DCM（50 mL）和水（25 mL），並且將各層進行分離。使DCM層穿過相分離柱並且將其濃縮以給出呈橙色油狀物的粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至30% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色膠狀物的標題化合物（302 mg，93%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 528.4。
中間體 21f ： 2-(((E)-6-((6-((1S,3R)-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 己 -3- 烯 -1- 基 ) 氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（47.7 mg，1.14 mmol）一次性添加到THF（2.1 mL）和水（0.7 mL）中的2-(((E )-6-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)己-3-烯-1-基)氧基)乙酸乙酯（300 mg，0.57 mmol）中。將所得溶液攪拌30分鐘。將反應混合物用水（10 mL）稀釋，然後用2M HCl水溶液酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈膏狀固體的標題化合物（280 mg，99%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 500.4。
實例 21 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(((E )-6-((6-((1S ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 己 -3- 烯 -1- 基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（320 mg，0.84 mmol）一次性添加到DMF（10.9 mL）中的(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（262 mg，0.56 mmol）、2-(((E )-6-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)己-3-烯-1-基)氧基)乙酸（280 mg，0.56 mmol）和三乙胺（0.312 mL，2.24 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗物質。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以提供呈白色固體的標題化合物（190 mg，37%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 0.95 (9H, s), 1.21 (3H, d), 2.09 (1H, dd), 2.31 (2H, q), 2.42 - 2.55 (6H, m), 2.63 (1H, dd), 2.78 (1H, dd), 2.91 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.36 - 3.49 (2H, m), 3.55 (2H, m), 3.64 (1H, dd), 3.73 - 3.92 (2H, m), 3.93 - 4.13 (3H, m), 4.29 (1H, dd), 4.47 - 4.6 (3H, m), 4.72 (1H, t), 4.95 (1H, s), 5.51 - 5.87 (3H, m), 7.03 - 7.2 (4H, m), 7.27 (1H, d), 7.3 - 7.39 (5H, m), 7.44 - 7.53 (2H, m), 8.16 (1H, d), 8.64 (1H, s), 8.78 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 912.6；對於C49 H60 F2 N7 O6 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 912.4288，測量值912.4286。
中間體 22a ： 2-(((E )-6-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 己 -3- 烯 -1- 基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下將偶氮二羧酸二異丙酯（0.12 mL，0.62 mmol）逐滴添加到3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（120 mg，0.31 mmol）、(E )-2-((6-羥基己-3-烯-1-基)氧基)乙酸乙酯（125 mg，0.62 mmol）和三苯基膦（162 mg，0.62 mmol）於DCM（2.5 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物攪拌1小時。添加DCM（15 mL）和水（25 mL）並且藉由穿過相分離柱來分離各層並濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色膠狀物的標題化合物（133 mg，75%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.05 (3H, d), 1.1 - 1.24 (9H, m), 2.24 (2H, q), 2.41 (3H, d), 2.57 (1H, s), 2.77 - 2.93 (2H, m), 3.49 (3H, q), 4.00 (2H, t), 4.07 (2H, s), 4.11 (2H, q), 5.13 (1H, s), 5.5 - 5.61 (2H, m), 6.65 (2H, d), 6.97 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.40 (1H, d), 10.50 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 573.4。
中間體 22b ： 2-(((E )-6-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 己 -3- 烯 -1- 基 ) 氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（19.05 mg，0.45 mmol）一次性添加到THF（0.85 mL）和水（0.28 mL）中的2-(((E )-6-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己-3-烯-1-基)氧基)乙酸乙酯（130 mg，0.23 mmol）中。將所得溶液攪拌2小時。將該混合物用水（10 mL）稀釋。將所得混合物用2M HCl水溶液酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（137 mg），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES- [M-H]- 543.5。
實例 22 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(((E )-6-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 己 -3- 烯 -1- 基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（130 mg，0.34 mmol）分批添加到DMF（4.4 mL）中的2-(((E )-6-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己-3-烯-1-基)氧基)乙酸（124 mg，0.23 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（106 mg，0.23 mmol）和三乙胺（0.13 mL，0.91 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗物質。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以提供呈膏狀固體的標題化合物（146 mg，67%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.94 (9H, s), 1.04 (3H, d), 1.16 (6H, t), 1.91 (1H, m), 2.02 - 2.12 (1H, m), 2.25 - 2.37 (3H, m), 2.38 - 2.45 (5H, m), 2.53 - 2.59 (1H, m), 2.76 - 2.96 (2H, m), 3.51 (3H, m), 3.58 - 3.72 (2H, m), 3.86 - 4.06 (4H, m), 4.26 (1H, dd), 4.32 - 4.52 (3H, m), 4.56 (1H, d), 5.12 (2H, s), 5.58 (2H, q), 6.61 (2H, d), 6.97 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.31 - 7.48 (6H, m), 8.56 (1H, t), 8.96 (1H, s), 10.50 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 957.6；對於C52 H64 F3 N6 O6 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 957.4555，測量值957.4537。
中間體 23a ： 3,3- 二甲基戊烷 -1,5- 二醇
在0°C下在氮氣下在30分鐘的時間段內將THF（50 mL）中的3,3-二甲基戊烷二酸（5 g，31.22 mmol）逐滴添加到氫化鋰鋁(III)（2.370 g，62.43 mmol）於THF（167 mL）中的懸浮液中。將懸浮液在20°C下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至0°C並且藉由小心逐滴添加水（1.6 mL）來淬滅並且將該混合物攪拌10分鐘，然後添加2M NaOH水溶液（1.6 mL）並將懸浮液攪拌10分鐘。添加水（5 mL）並且將混合物攪拌10分鐘。藉由過濾去除固體並且將濾液蒸發至乾燥，以提供呈無色液體的標題化合物（3.64 g，88%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 0.95 (6H, s), 1.57 (4H, t), 3.73 (4H, t)。
中間體 23b ： 5-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-3,3- 二甲基戊 -1- 醇
將咪唑（3.37 g，49.56 mmol）添加到DCM（92 mL）中的3,3-二甲基戊烷-1,5-二醇（3.64 g，27.53 mmol）中。添加三級丁基二甲基矽基氯（4.15 g，27.53 mmol）並且將所得懸浮液在RT下攪拌18小時。將該反應混合物用DCM（50 mL）稀釋，用水（20 mL）和鹽水（20 mL）洗滌。將有機相通過相分離柱過濾並且蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至20% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（2.66 g，39%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 0.94 (6H, s), 1.52 - 1.59 (4H, m), 1.70 (1H, t), 3.70 (4H, m)。
中間體 23c ： 2-((5-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-3,3- 二甲基戊基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下在1小時的時間段內將DCM（30.8 mL）中的2-重氮乙酸乙酯（4.63 mL，37.77 mmol）緩慢添加到DCM（80 mL）中的5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3,3-二甲基戊-1-醇（2.66 g，10.79 mmol）和二乙醯氧基銠（0.239 g，0.54 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌18小時。將該混合物用DCM（50 mL）稀釋，並用水（20 mL）洗滌。收集有機層並用相分離柱乾燥，然後蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至10% EtOAc）進行純化，以提供呈無色液體的標題化合物（3.13 g，87%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s), 0.93 (6H, s), 1.27 - 1.3 (3H, m), 1.45 - 1.53 (2H, m), 1.57 - 1.63 (2H, m), 3.54 - 3.62 (2H, m), 3.64 - 3.72 (2H, m), 4.04 (2H, s), 4.19 - 4.25 (2H, m)。
中間體 23d ： 2-((5- 羥基 -3,3- 二甲基戊基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下將1M TBAF於THF（9.41 mL，9.41 mmol）中的溶液一次性添加到THF（37.6 mL）中的2-((5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3,3-二甲基戊基)氧基)乙酸乙酯（3.13 g，9.41 mmol）中。將所得溶液攪拌1小時。將該反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並且依次用飽和的NH4 Cl水溶液（25 mL）、水（2 × 50 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（1.090 g，53%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 0.95 (6H, s), 1.29 (3H, t), 1.57 - 1.67 (5H, m), 3.60 (2H, t), 3.72 (2H, d), 4.05 (2H, s), 4.22 (2H, q)。
中間體 23e ： 2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 )-3,3- 二甲基戊基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下將偶氮二羧酸二異丙酯（0.15 mL，0.77 mmol）逐滴添加到3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（150 mg，0.39 mmol）、2-((5-羥基-3,3-二甲基戊基)氧基)乙酸乙酯（169 mg，0.77 mmol）和三苯基膦（203 mg，0.77 mmol）於DCM（3.1 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物攪拌1小時。添加DCM（15 mL）和水（25 mL）並且藉由穿過相分離柱來分離各層並濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色膠狀物的標題化合物（204 mg，90%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.95 (6H, s), 1.05 (3H, d), 1.16 - 1.23 (9H, m), 1.54 (2H, t), 1.68 (2H, t), 2.29 - 2.41 (1H, m), 2.55 - 2.6 (1H, m), 2.78 - 2.94 (2H, m), 3.53 (3H, t), 4.03 (2H, t), 4.06 (2H, s), 4.11 (2H, q), 5.13 (1H, s), 6.66 (2H, d), 6.97 (2H, m), 7.15 - 7.22 (1H, m), 7.40 (1H, d), 10.50 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 589.4。
中間體 23f ： 2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 )-3,3- 二甲基戊基 ) 氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（28.5 mg，0.68 mmol）一次性添加到THF（1.3 mL）和水（0.43 mL）中的2-((5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3,3-二甲基戊基)氧基)乙酸乙酯（200 mg，0.34 mmol）中。將所得溶液攪拌2小時。將該混合物用水（10 mL）稀釋。將所得混合物用2M HCl水溶液酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（220 mg，116%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 561.4。
實例 23 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 )-3,3- 二甲基戊基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（193 mg，0.51 mmol）分批添加到DMF（6.6 mL）中的2-((5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3,3-二甲基戊基)氧基)乙酸（190 mg，0.34 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（158 mg，0.34 mmol）和三乙胺（0.19 mL，1.36 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗物質。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以提供呈膏狀固體的標題化合物（162 mg，49%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.93 (9H, d), 0.97 (6H, s), 1.04 (3H, d), 1.16 (6H, t), 1.58 (2H, t), 1.68 (2H, t), 1.91 (1H, m), 2.02 - 2.11 (1H, m), 2.29 - 2.4 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.55 - 2.59 (1H, m), 2.76 - 2.95 (2H, m), 3.43 - 3.71 (5H, m), 3.93 (2H, s), 4.03 (2H, t), 4.26 (1H, dd), 4.32 - 4.5 (3H, m), 4.56 (1H, d), 5.13 (2H, d), 6.65 (2H, d), 6.96 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.40 (5H, s), 8.56 (1H, t), 8.97 (1H, s), 10.49 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 973.7；對於C53 H68 F3 N6 O6 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 973.4868，測量值973.4856。
中間體 24a ： 2-(4-(2-( 苄氧基 ) 乙氧基 ) 丁氧基 ) 四氫 -2H- 哌喃
在20°C下將四丁基硫酸氫銨（0.895 g，2.64 mmol）一次性添加到50% NaOH水溶液（11.6 mL）中的2-(苄氧基)乙-1-醇（2.5 mL，17.6 mmol）和2-(4-溴丁氧基)四氫-2H-哌喃（5.0 g，21.1 mmol）中。將所得混合物在70°C下攪拌4小時。將冷卻的反應混合物用水（20 mL）稀釋，並且用EtOAc（3 × 25 mL）提取。將合併的有機提取物用水（20 mL）、飽和的鹽水溶液（20 mL）洗滌，乾燥（MgSO4 ），過濾並且蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至10% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（4.54 g，84%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.47 - 1.62 (4H, m), 1.62 - 1.75 (5H, m), 1.82 (1H, m), 3.41 (1H, m), 3.45 - 3.54 (3H, m), 3.62 (4H, s), 3.75 (1H, m), 3.86 (1H, m), 4.57 (3H, s), 7.24 - 7.38 (5H, m)。
中間體 24b ： 4-(2-( 苄氧基 ) 乙氧基 ) 丁 -1- 醇
將2-(4-(2-(苄氧基)乙氧基)丁氧基)四氫-2H-哌喃（4.54 g，14.72 mmol）溶解於MeOH（39 mL）中並且添加1M HCl水溶液（19.5 mL）。將所得混合物在20°C下攪拌3小時。將該反應混合物用水（100 mL）稀釋，並且用EtOAc（2 × 100 mL）提取。將合併的有機物用飽和的鹽水（75 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供呈無色液體的標題化合物（3.3 g，100%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.62 - 1.76 (4H, m), 2.26 (1H, s), 3.53 (2H, t), 3.59 - 3.69 (6H, m), 4.57 (2H, s), 7.28 (1H, m), 7.3 - 7.39 (4H, m)。
中間體 24c ： 2-(4-(2-( 苄氧基 ) 乙氧基 ) 丁氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下在1小時的時間段內將DCM（16.5 mL）中的2-重氮乙酸乙酯（4.92 mL，40.1 mmol）緩慢添加到DCM（43 mL）中的4-(2-(苄氧基)乙氧基)丁-1-醇（3.6 g，16.1 mmol）和二乙醯氧基銠（0.355 g，0.80 mmol）中。將所得溶液攪拌18小時。將該混合物用DCM（50 mL）稀釋，並用水（20 mL）洗滌。收集有機層並用相分離柱乾燥，然後蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至10% EtOAc）進行純化，以提供呈無色液體的標題化合物（3.43 g，69%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.29 (3H, t), 1.66 - 1.73 (4H, m), 3.48 - 3.53 (2H, m), 3.53 - 3.58 (2H, m), 3.61 (4H, m), 4.05 (2H, s), 4.18 - 4.27 (2H, m), 4.57 (2H, s), 7.27 - 7.31 (1H, m), 7.31 - 7.37 (4H, m)。
中間體 24d ： 2-(4-(2- 羥基乙氧基 ) 丁氧基 ) 乙酸乙酯
在RT下在氫氣氛（1.5巴）下將乙醇（22 mL）中的2-(4-(2-(苄氧基)乙氧基)丁氧基)乙酸乙酯（3.43 g，11.05 mmol）和10%鈀碳（0.118 g，1.11 mmol）攪拌4小時。將該反應混合物過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（1.85 g，76%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.29 (3H, t), 1.70 (4H, tq), 2.04 (1H, t), 3.48 - 3.62 (6H, m), 3.67 - 3.79 (2H, m), 4.06 (2H, s), 4.22 (2H, q)。
中間體 24e ： 2-(4-(2-((6-((1S ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 丁氧基 ) 乙酸乙酯
在0°C下將偶氮二羧酸二異丙酯（0.29 mL，1.46 mmol）逐滴添加到6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-醇（250 mg，0.73 mmol）、2-(4-(2-羥基乙氧基)丁氧基)乙酸乙酯（321 mg，1.46 mmol）和三苯基膦（382 mg，1.46 mmol）於THF（5.9 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在RT下攪拌18小時。添加DCM（50 mL）和水（25 mL），並且將各層進行分離。使DCM層穿過相分離柱並且將其濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至30% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色膠狀物的標題化合物（342 mg，86%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 546.4。
中間體 24f ： 2-(4-(2-((6-((1S ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 丁氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（52.6 mg，1.25 mmol）一次性添加到THF（2.4 mL）和水（0.8 mL）中的2-(4-(2-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)丁氧基)乙酸乙酯（342 mg，0.63 mmol）中。將所得溶液攪拌30分鐘。將反應混合物用水（10 mL）稀釋，然後用2M HCl酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（324 mg，100%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 518.4。
實例 24 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(4-(2-((6-((1S ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 丁氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（357 mg，0.94 mmol）一次性添加到DMF（14 mL）中的(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（292 mg，0.63 mmol）、2-(4-(2-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)丁氧基)乙酸（324 mg，0.63 mmol）和三乙胺（0.349 mL，2.50 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗物質。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以提供呈白色固體的標題化合物（212 mg，36%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 0.95 (9H, s), 1.22 (3H, d), 1.69 (5H, m), 2.13 (1H, dd), 2.51 (3H, s), 2.52 - 2.7 (2H, m), 2.79 (1H, m), 2.92 (1H, dd), 3.10 (1H, m), 3.40 (1H, m), 3.50 (2H, t), 3.56 (2H, t), 3.63 (1H, dd), 3.70 (1H, d), 3.77 (2H, t), 3.87 (1H, d), 4.13 (3H, m), 4.34 (1H, dd), 4.48 - 4.6 (3H, m), 4.74 (1H, t), 4.96 (1H, s), 5.5 - 5.87 (1H, m), 7.02 - 7.22 (4H, m), 7.28 (1H, d), 7.3 - 7.44 (6H, m), 7.49 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.66 (1H, s), 8.81 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 930.6；對於C49 H62 F2 N7 O7 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 930.4394，測量值930.4391。
中間體 25a ： 2-(3-(2-( 苄氧基 ) 乙氧基 ) 丙氧基 ) 四氫 -2H- 哌喃
在20°C下將四丁基硫酸氫銨（0.951 g，2.80 mmol）一次性添加到50% NaOH水溶液（12.3 mL）中的2-(苄氧基)乙-1-醇（2.66 mL，18.7 mmol）和2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-哌喃（5.0 g，22.4 mmol）中。將所得混合物在70°C下攪拌4小時。將冷卻的反應混合物用水（20 mL）稀釋，並且用EtOAc（3 × 25 mL）提取。將合併的有機提取物用水（20 mL）、飽和的鹽水溶液（20 mL）洗滌，乾燥（MgSO4 ），過濾並且蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至10% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（4.31 g，78%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.47 - 1.6 (4H, m), 1.65 - 1.74 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.89 (2H, p), 3.45 - 3.53 (2H, m), 3.54 - 3.65 (6H, m), 3.83 (2H, m), 4.57 (3H, s), 7.23 - 7.37 (5H, m)。
中間體 25b ： 3-(2-( 苄氧基 ) 乙氧基 ) 丙 -1- 醇
將2-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)丙氧基)四氫-2H-哌喃（4.3 g，14.6 mmol）溶解於MeOH（39.0 mL）中並且添加1M HCl水溶液（19.5 mL）。將所得混合物在20°C下攪拌3小時。將該反應混合物用水（100 mL）稀釋，並且用EtOAc（3 × 100 mL）提取。將合併的有機物用飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供呈無色液體的標題化合物（2.95 g，96%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.85 (2H, p), 2.38 (1H, s), 3.59 - 3.66 (4H, m), 3.68 (2H, t), 3.78 (2H, s), 4.57 (2H, s), 7.27 - 7.3 (1H, m), 7.34 (4H, d)。
中間體 25c ： 2-(3-(2-( 苄氧基 ) 乙氧基 ) 丙氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下在1小時的時間段內將DCM（14.39 mL）中的2-重氮乙酸乙酯（4.30 mL，35.07 mmol）緩慢添加到DCM（37 mL）中的3-(2-(苄氧基)乙氧基)丙-1-醇（2.95 g，14.0 mmol）和二乙醯氧基銠（0.310 g，0.70 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌18小時。將該混合物用DCM（50 mL）稀釋，並用水（20 mL）洗滌。收集有機層並用相分離柱乾燥，然後蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至10% EtOAc）進行純化，以提供呈無色液體的標題化合物（3.47 g，83%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )1.29 (3H, m), 1.92 (2H, p), 3.56 - 3.67 (8H, m), 4.05 (2H, s), 4.18 - 4.26 (2H, m), 4.57 (2H, s), 7.27 - 7.3 (1H, m), 7.31 - 7.37 (4H, m)。
中間體 25d ： 2-(3-(2- 羥基乙氧基 ) 丙氧基 ) 乙酸乙酯
在RT下在氫氣氛（1.5巴）下將EtOH（23 mL）中的2-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)丙氧基)乙酸乙酯（3.47 g，11.71 mmol）和10%鈀碳（0.125 g，1.17 mmol）攪拌4小時。將該反應混合物過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（1.750 g，73%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.28 (3H, t), 1.91 (2H, p), 2.25 (1H, t), 3.53 - 3.59 (2H, m), 3.63 (4H, m), 3.73 (2H, m), 4.07 (2H, s), 4.22 (2H, q)。
中間體 25e ： 2-(3-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 丙氧基 ) 乙酸乙酯
在0°C下將偶氮二羧酸二異丙酯（0.152 mL，0.77 mmol）逐滴添加到3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（150 mg，0.39 mmol）、2-(3-(2-羥基乙氧基)丙氧基)乙酸乙酯（159 mg，0.77 mmol）和三苯基膦（203 mg，0.77 mmol）於DCM（6.3 mL）中的攪拌混合物中。將所得混合物在RT下攪拌18小時。添加DCM（50 mL）和水（25 mL），並且將各層進行分離。使DCM層穿過相分離柱並且將其濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至25% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色膠狀物的標題化合物（327 mg，含有溶劑），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟；m/z ：ES+ [M+H]+ 577.4。
中間體 25f ： 2-(3-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 丙氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（32.5 mg，0.77 mmol）一次性添加到THF（1.5 mL）和水（0.5 mL）中的2-(3-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)乙酸乙酯（223 mg，0.39 mmol）中。將所得溶液攪拌30分鐘。將反應混合物用水（10 mL）稀釋，然後用2M HCl水溶液酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（212 mg，100%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 549.3。
實例 25 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(3-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 丙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（220 mg，0.58 mmol）一次性添加到DMF（14.200 mL）中的(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（180 mg，0.39 mmol）、2-(3-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)乙酸（212 mg，0.39 mmol）和三乙胺（0.215 mL，1.55 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗物質。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以提供呈白色固體的標題化合物（151 mg，41%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 0.94 (9H, s), 1.09 (3H, d), 1.21 (6H, dd), 1.87 (2H, p), 2.04 - 2.13 (1H, m), 2.40 (1H, dd), 2.48 (3H, s), 2.51 - 2.65 (2H, m), 2.78 - 2.9 (2H, m), 3.07 (1H, dd), 3.55 (2H, t), 3.58 - 3.69 (5H, m), 3.76 (2H, m), 3.87 (1H, d), 3.96 - 4.11 (3H, m), 4.33 (1H, dd), 4.55 (3H, t), 4.72 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.34 - 6.42 (2H, m), 7.01 - 7.12 (2H, m), 7.17 (1H, d), 7.2 - 7.25 (2H, m), 7.3 - 7.41 (4H, m), 7.50 (1H, m), 8.49 (1H, s), 8.64 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 961.6；對於C51 H64 F3 N6 O7 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 961.4504，測量值961.4467。
中間體 26a ： 2-(3-(2-((6-((1S ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 丙氧基 ) 乙酸乙酯
在0°C下將偶氮二羧酸二異丙酯（0.287 mL，1.46 mmol）逐滴添加到6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-醇（250 mg，0.73 mmol）、2-(3-(2-羥基乙氧基)丙氧基)乙酸乙酯（300 mg，1.46 mmol）和三苯基膦（382 mg，1.46 mmol）於DCM（12 mL）中的攪拌混合物中。將所得混合物在RT下攪拌18小時。添加DCM（50 mL）和水（25 mL），並且將各層進行分離。使DCM層穿過相分離柱並且將其濃縮以給出呈橙色油狀物的粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色膠狀物的（444 mg），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟；m/z ：ES+ [M+H]+ 532.4。
中間體 26b ： 2-(3-(2-((6-((1S ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 丙氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（61 mg，1.46 mmol）一次性添加到THF（2.7 mL）和水（0.9 mL）中的2-(3-(2-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)丙氧基)乙酸乙酯（387 mg，0.73 mmol）中。將所得溶液攪拌30分鐘。將反應混合物用水（10 mL）稀釋，然後用2M HCl水溶液酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（367 mg，100%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 504.3。
實例 26 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(3-(2-((6-((1S ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 丙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（416 mg，1.09 mmol）一次性添加到DMF（14 mL）中的(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（340 mg，0.73 mmol）、2-(3-(2-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)丙氧基)乙酸（367 mg，0.73 mmol）和三乙胺（0.406 mL，2.92 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗物質。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以提供呈白色固體的標題化合物（192 mg，29%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 0.97 (9H, s), 1.19 (3H, d), 1.84 (2H, p), 2.23 (1H, dd), 2.52 (4H, s), 2.61 - 2.84 (2H, m), 2.97 - 3.15 (2H, m), 3.28 (1H, d), 3.4 - 3.57 (3H, m), 3.59 - 3.76 (4H, m), 3.80 (1H, d), 3.88 - 3.97 (1H, m), 4.02 (1H, m), 4.18 - 4.26 (2H, m), 4.42 (1H, dd), 4.56 (3H, m), 4.64 (1H, d), 4.79 (1H, t), 4.94 (1H, s), 5.60 (1H, s), 7.03 - 7.15 (3H, m), 7.15 - 7.23 (2H, m), 7.28 (2H, d), 7.34 - 7.42 (4H, m), 7.50 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.67 (1H, s), 9.31 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 916.5；對於C48 H60 F2 N7 O7 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 916.4238，測量值916.4260。
中間體 27a ： 4-(5- 羥基戊 -1- 炔 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯
在20°C下在氮氣下將雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物（0.670 g，0.95 mmol）一次性添加到脫氣的THF（87 mL）中的4-碘苯甲酸甲酯（5.0 g，19.1 mmol）和碘化銅(I)（0.182 g，0.95 mmol）。將所得混合物攪拌5分鐘，然後添加戊-4-炔-1-醇（3.55 mL，38.2 mmol）和三乙胺（5.31 mL，38.2 mmol）。將該反應物在20°C下攪拌18小時。將反應混合物用EtOAc（200 mL）稀釋，並且依次用水（100 mL）和飽和的鹽水（50 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈膏狀固體的標題化合物（3.65 g，88%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.45 (1H, t), 1.83 - 1.96 (2H, m), 2.57 (2H, t), 3.82 (2H, q), 3.91 (3H, s), 7.39 - 7.5 (2H, m), 7.9 - 8.02 (2H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 219.1。
中間體 27b ： 4-(5- 羥基戊基 ) 苯甲酸甲酯
在RT下在氫氣氛（1.5巴）下將EtOAc（50 mL）中的4-(5-羥基戊-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯（3.65 g，16.7 mmol）和10%鈀碳（0.178 g，1.67 mmol）攪拌18小時。藉由過濾去除催化劑並且用新鮮催化劑置換，並且再一次裝入反應物，再一次通入氫氣。將反應物攪拌1小時。藉由過濾去除催化劑並且將溶劑蒸發，以提供呈無色油狀物的標題化合物（3.85 g），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.36 - 1.46 (2H, m), 1.63 (4H, m), 2.63 - 2.73 (2H, m), 3.64 (2H, t), 3.90 (3H, s), 7.24 (2H, d), 7.92 - 7.97 (2H, m)，可互換質子未觀察到。
中間體 27c ： 4-(5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 苯甲酸甲酯
在20°C下將偶氮二羧酸二異丙酯（0.12 mL，0.62 mmol）逐滴添加到3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（120 mg，0.31 mmol）、4-(5-羥基戊基)苯甲酸甲酯（137 mg，0.62 mmol）和三苯基膦（162 mg，0.62 mmol）於DCM（2.5 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物攪拌1小時。添加DCM（15 mL）和水（25 mL）並且藉由穿過相分離柱來分離各層並濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由快速柱層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至30% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色膠狀物的標題化合物（121 mg，66%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.05 (3H, d), 1.16 (6H, m), 1.41 (2H, p), 1.69 (4H, m), 2.26 - 2.45 (1H, m), 2.52 - 2.59 (1H, m), 2.68 (2H, t), 2.77 - 2.93 (2H, m), 3.52 (1H, q), 3.84 (3H, s), 3.97 (2H, t), 5.12 (1H, s), 6.63 (2H, d), 6.97 (2H, m), 7.13 - 7.22 (1H, m), 7.38 (3H, dd), 7.84 - 7.93 (2H, m), 10.49 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 593.4。
中間體 27d ： 4-(5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 苯甲酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（17.13 mg，0.41 mmol）一次性添加到THF（0.77 mL）和水（0.26 mL）中的4-(5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)苯甲酸甲酯（121 mg，0.20 mmol）中。將所得溶液在50°C下攪拌24小時。將該混合物用水（10 mL）稀釋。將所得混合物用2M HCl水溶液酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（123 mg），該化合物未純化即用於下一個步驟中；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.05 (3H, d), 1.1 - 1.24 (6H, m), 1.42 (2H, p), 1.6 - 1.8 (4H, m), 2.29 - 2.42 (1H, m), 2.56 (1H, dd), 2.64 - 2.73 (2H, m), 2.78 - 2.95 (2H, m), 3.52 (1H, d), 3.98 (2H, t), 5.12 (1H, s), 6.63 (2H, d), 6.88 - 7.06 (2H, m), 7.14 - 7.23 (1H, m), 7.33 (2H, d), 7.39 (1H, d), 7.79 - 7.92 (2H, m), 10.49 (1H, s), 12.74 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 579.4。
實例 27 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(4-(5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 苯醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（108 mg，0.29 mmol）分批添加到DMF（3.7 mL）中的4-(5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)苯甲酸（110 mg，0.19 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（89 mg，0.19 mmol）和三乙胺（0.11 mL，0.76 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗物質。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以提供呈膏狀固體的標題化合物（126 mg，67%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.04 (12H, d), 1.16 (6H, t), 1.41 (2H, p), 1.69 (4H, m), 1.93 (1H, m), 2.06 (1H, m), 2.29 - 2.42 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.54 - 2.6 (1H, m), 2.63 - 2.71 (2H, m), 2.77 - 2.96 (2H, m), 3.45 - 3.59 (1H, m), 3.73 (2H, d), 3.97 (2H, t), 4.26 (1H, dd), 4.34 - 4.52 (3H, m), 4.77 (1H, d), 5.12 (2H, s), 6.64 (2H, d), 6.96 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.29 (2H, d), 7.35 - 7.47 (5H, m), 7.73 - 7.88 (3H, m), 8.55 (1H, t), 8.98 (1H, s), 10.49 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 991.8；對於C56 H66 F3 N6 O5 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 991.4762，測量值991.4747。
實例 28 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -((S )-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（134 mg，0.35 mmol）分批添加到DMF（5 mL）中的2-((5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙酸（125 mg，0.23 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -((S )-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺（99 mg，0.22 mmol）和三乙胺（0.131 mL，0.94 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將該反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3 水溶液（25 mL）、水（25 mL）和飽和的鹽水水溶液（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將包含所希望的化合物的級分在減壓下濃縮，以提供呈白色固體的標題化合物（65.0 mg，29%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100°C) 0.98 (9H, s), 1.08 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.40 (1H, s), 1.42 (2H, d), 1.49 - 1.55 (2H, m), 1.62 - 1.69 (2H, m), 1.73 - 1.8 (2H, m), 1.94 (1H, d), 2.05 (1H, s), 2.39 (1H, d), 2.47 (3H, s), 2.55 (1H, s), 2.60 (1H, d), 2.8 - 2.87 (1H, m), 2.89 - 2.93 (1H, m), 3.52 (2H, m), 3.56 - 3.62 (2H, m), 3.67 (1H, s), 3.92 (1H, d), 4.01 (1H, t), 4.03 - 4.07 (2H, m), 4.34 (1H, s), 4.48 - 4.61 (2H, m), 4.80 (1H, d), 4.9 - 5.01 (1H, m), 5.18 (1H, s), 6.59 (2H, d), 6.92 - 7.02 (2H, m), 7.21 (1H, dd), 7.41 (5H, q), 7.97 (1H, d), 8.91 (1H, s), 10.21 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 959.6；對於C52H66F3N6O6S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 959.4711，測量值959.4715。
中間體 29a ： (S )-3-((1R ,3R )-1-(4- 溴 -2,6- 二氟苯基 )-3- 甲基 -1,3,4,9- 四氫 -2H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -2- 基 )-2- 甲基丙酸甲酯
在20°C下在空氣下將(S )-3-(((R )-1-(1H -吲哚-3-基)丙烷-2-基)胺基)-2-甲基丙酸甲酯（1.85 g，6.74 mmol）（在J. Med. Chem [藥物化學雜誌] 2015,58 , 8128 - 8140中所述的製備）於甲苯（12 mL）中的溶液添加到4-溴-2,6-二氟苯甲醛（1.64 g，7.42 mmol）於甲苯（16 mL）和AcOH（1.8 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在80°C下攪拌18小時。將所得混合物蒸發至乾燥。將該粗產物藉由離子交換層析法，使用SCX柱進行純化。使用1M NH3 /MeOH從柱上洗脫所希望的產物，並且將純級分蒸發至乾燥，以提供呈棕色膠狀物的粗(1R ,3R )-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥以提供(S )-3-((1R ,3R )-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H -吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸甲酯（1.25 g，39%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.97 (3H, d), 1.10 (3H, d), 2.35 (1H, dd), 2.53 (1H, q), 2.63 (1H, dd), 2.92 - 3.09 (2H, m), 3.44 (1H, q), 3.64 (3H, s), 5.16 (1H, s), 7.03 - 7.09 (2H, m), 7.09 - 7.15 (2H, m), 7.2 - 7.25 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.48 - 7.53 (1H, m)；m/z ：ES- [M-H]- 477.3。
中間體 29b ： (S )-3-((1R ,3R )-1-(2,6- 二氟 -4- 羥基苯基 )-3- 甲基 -1,3,4,9- 四氫 -2H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -2- 基 )-2- 甲基丙酸甲酯
將(S )-3-((1R ,3R )-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H -吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸甲酯（100 mg，0.21 mmol）、(E )-苯甲醛肟（25.4 mg，0.21 mmol）、碳酸銫（218 mg，0.67 mmol）和Rockphos Pd G3（5.27 mg，6.28 µmol）懸浮於DMF（0.5 mL）中，將其密封到微波管中並真空脫氣，用N2 回填。將反應物在微波反應器中加熱至80°C持續4小時，並冷卻至RT。將該反應混合物用EtOAc（20 mL）稀釋，並依次用水（2 × 5 mL）和飽和的鹽水水溶液（5 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的20%至50% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的標題化合物（76 mg，88%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.98 (3H, d), 1.11 (3H, d), 2.40 (1H, dd), 2.52 - 2.66 (2H, m), 2.93 - 3.06 (2H, m), 3.4 - 3.51 (1H, m), 3.60 (0H, d), 3.66 (3H, s), 5.12 (1H, s), 6.33 (2H, d), 7.05 - 7.14 (2H, m), 7.22 (1H, d), 7.42 - 7.53 (2H, m)；m/z ：ES- [M-H]- 413.3。
中間體 29c ： (S )-3-((1R ,3R )-1-(2,6- 二氟 -4-((3- 側氧基 -1- 苯基 -2,5,8,11- 四氧雜十三烷 -13- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-3- 甲基 -1,3,4,9- 四氫 -2H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -2- 基 )-2- 甲基丙酸甲酯
在5°C下將(E )-二氮烯-1,2-二羧酸二異丙酯（0.219 mL，1.11 mmol）逐滴添加到(S )-3-((1R ,3R )-1-(2,6-二氟-4-羥基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H -吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸甲酯（0.23 g，0.55 mmol）、2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸苄酯（0.331 g，1.11 mmol）和三苯基膦（0.291 g，1.11 mmol）於DCM（7 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在5°C下攪拌30分鐘，並且然後在21°C下攪拌18小時。將溶劑在減壓下去除。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色油狀物的標題化合物（0.221 g，57%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 695.5。
中間體 29d ： 2-(2-(2-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-((S )-3- 甲氧基 -2- 甲基 -3- 側氧基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸
在RT下將(S )-3-((1R ,3R )-1-(2,6-二氟-4-((3-側氧基-1-苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸甲酯（221 mg，0.32 mmol）溶解於EtOAc（5 mL）中。將燒瓶抽真空並用氮（×3）回填。在氮氣環境下添加鈀碳（10%）（33.9 mg，0.03 mmol）。將燒瓶抽真空並用氮（×3）回填。將反應物在氫氣氛下攪拌4小時。將反應混合物通過矽藻土過濾並且用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈白色固體的標題化合物（186 mg，97%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 605.3。
實例 29 ： ((S )-3-((1R ,3R )-1-(2,6- 二氟 -4-(((S )-13-((2S ,4R )-4- 羥基 -2-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-14,14- 二甲基 -11- 側氧基 -3,6,9- 三氧雜 -12- 氮雜十五烷基 ) 氧基 ) 苯基 )-3- 甲基 -1,3,4,9- 四氫 -2H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -2- 基 )-2- 甲基丙酸甲酯
在20°C下在氮氣下將HATU（175 mg，0.46 mmol）分批添加到DMF（5 mL）中的2-(2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((S )-3-甲氧基-2-甲基-3-側氧基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸（186 mg，0.31 mmol）、(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（126 mg，0.29 mmol）和三乙胺（0.172 mL，1.23 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌18小時。將該反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3 水溶液（25 mL）、水（25 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發，以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至5% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的標題化合物（156 mg，50%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 0.88 (3H, d), 0.94 (10H, d), 1.03 (3H, d), 1.25 (1H, s), 1.87 - 1.96 (1H, m), 2.03 - 2.1 (1H, m), 2.27 (1H, dd), 2.56 (1H, d), 2.83 (1H, d), 2.92 (1H, dd), 3.34 - 3.4 (1H, m), 3.56 (3H, s), 3.60 (10H, dd), 3.65 - 3.75 (3H, m), 3.97 (2H, s), 4.08 - 4.12 (2H, m), 4.26 (1H, dd), 4.39 (2H, dd), 4.45 (1H, t), 4.57 (1H, d), 5.04 (1H, s), 5.13 (1H, d), 6.67 (2H, d), 6.89 - 7.02 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.40 (7H, d), 8.56 (1H, t), 8.97 (1H, s), 10.49 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1017.5，對於C53 H67 F2 N6 O10 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 1017.4602，測量值1017.4599。
實例 30 ： (S )-3-((1R ,3R )-1-(2,6- 二氟 -4-(((S )-13-((2S ,4R )-4- 羥基 -2-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-14,14- 二甲基 -11- 側氧基 -3,6,9- 三氧雜 -12- 氮雜十五烷基 ) 氧基 ) 苯基 )-3- 甲基 -1,3,4,9- 四氫 -2H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -2- 基 )-2- 甲基丙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（6.3 mg，0.15 mmol）添加到THF（6 mL）和水（2 mL）中的((S )-3-((1R ,3R )-1-(2,6-二氟-4-(((S )-13-((2S ,4R )-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-羰基)-14,14-二甲基-11-側氧基-3,6,9-三氧雜-12-氮雜十五烷基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H -吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸甲酯（76 mg，0.07 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌18小時。將該反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3 水溶液（25 mL）、水（25 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供呈固體的標題化合物（35 mg，47%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.95 (10H, s), 1.12 (3H, d), 1.33 (3H, d), 2.09 (2H, s), 2.14 (1H, d), 2.48 (3H, s), 2.52 (2H, m), 2.71 (1H, dd), 2.78 - 2.92 (2H, m), 3.03 (1H, d), 3.66 (12H, m), 3.81 (2H, t), 4 - 4.07 (2H, m), 4.11 (1H, m), 4.33 (1H, dd), 4.52 (1H, d), 4.53 - 4.59 (2H, m), 4.72 (1H, t), 5.48 (1H, s), 6.47 (2H, d), 7.15 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.31 (1H, d), 7.33 - 7.38 (4H, m), 7.5 - 7.54 (1H, m), 8.65 (1H, s), 8.88 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1003.6；對於C52 H65 F2 N6 O10 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 1003.4445，測量值1003.4428。
中間體 31a ： (2S ,4R )-1-((S )-3,3- 二甲基 -2-( 甲基胺基 ) 丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
向(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（500 mg，1.16 mmol）於乙醇（10 mL）中的溶液中添加甲醛（0.865 mL，11.61 mmol），隨後添加四氫硼酸鈉（220 mg，5.81 mmol）。將該反應物在RT攪拌過夜。添加1 N HCl水溶液並且將該溶液濃縮以去除有機物，然後使其在EtOAc（25 mL）與水（25 mL）之間分配。將水相用飽和NaHCO3 溶液鹼化並且用EtOAc（25 mL）提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用MgSO4 乾燥，過濾，濃縮。將樣品溶解於MeOH中並且使用以下SFC條件純化：柱：Princeton Diol，30 × 250 mm，5微米；流動相：A = MeOH + 0.1% NH3 ，B = scCO2 ；在7.5分鐘內梯度為15%-30% A；流速：100 mL/min；BPR：120巴；柱溫：40°C。將級分蒸發以給出呈無色油狀物的標題化合物（122 mg，24%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.87 (9H, s), 1.55 (2H, s), 2.00 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.51 (3H, d), 2.99 (1H, s), 3.49 (1H, d), 3.63 (2H, d), 4.33 (1H, dd), 4.53 (1H, dd), 4.64 (1H, s), 4.85 (1H, dd), 7.29 - 7.39 (4H, m), 7.62 (1H, s), 8.66 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 445.9。
實例 31 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-( 三級丁基 )-14-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 )-3- 甲基 -4- 側氧基 -6,9,12- 三氧雜 -3- 氮雜十四烷醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（157 mg，0.41 mmol）分批添加到DMF（5 mL）中的2-(2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸（159 mg，0.27 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-3,3-二甲基-2-(甲基胺基)丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（122 mg，0.27 mmol）和三乙胺（0.153 mL，1.10 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌18小時。將該反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3 （25 mL）、水（25 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將包含所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，以提供標題化合物（14.00 mg，5.08%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 0.98 (9H, s), 1.04 (3H, d), 1.17 (7H, t), 1.25 (1H, s), 1.86 - 1.94 (1H, m), 2.03 (1H, s), 2.45 (3H, s), 2.56 (1H, d), 2.78 - 2.94 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.51 - 3.64 (11H, m), 3.71 - 3.76 (2H, m), 4.09 - 4.14 (2H, m), 4.18 - 4.34 (5H, m), 4.37 (1H, t), 5.06 (1H, s), 5.13 (1H, s), 6.68 (2H, d), 6.91 - 7.04 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.40 (5H, s), 8.44 (1H, t), 8.98 (1H, s), 10.50 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1005.8；對於C53 H68 F3 N6 O8 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 1005.4766，測量值1005.4745。
中間體 32a ： 11-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 十一烷酸甲酯
在20°C下在空氣下將11-溴十一烷酸甲酯（158 mg，0.57 mmol）一次性添加到MeCN（2 mL）中的3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（200 mg，0.51 mmol）和碳酸鉀（107 mg，0.77 mmol）中。將所得懸浮液在70°C下攪拌18小時。將混合物冷卻至RT並且用DCM（10 mL）和水（2 mL）稀釋。收集DCM層並且將其蒸發以提供呈黃色膠狀物的粗物質。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至30% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（255 mg，84%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.05 (3H, d), 1.17 (6H, t), 1.26 (12H, s), 1.46 - 1.56 (2H, m), 1.63 - 1.74 (2H, m), 2.29 (2H, t), 2.38 (1H, d), 2.54 - 2.59 (1H, m), 2.76 - 2.94 (2H, m), 3.48 - 3.55 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.97 (2H, t), 5.13 (1H, s), 6.64 (2H, d), 6.97 (2H, m), 7.16 - 7.21 (1H, m), 7.39 (1H, d), 10.49 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 587.4。
中間體 32b ： 11-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 十一烷酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（37 mg，0.87 mmol）一次性添加到THF（1.6 mL）和水（0.5 mL）中的11-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)十一烷酸甲酯（255 mg，0.43 mmol）中。將所得溶液在25°C下攪拌2小時。將有機溶劑在減壓下去除。將所得混合物用2M HCl水溶液酸化並且提取到EtOAc（2 × 10 mL）中。將有機提取物用鹽水（5 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（250 mg，100%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 573.4。
實例 32 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(11-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 十一烷醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（245 mg，0.65 mmol）分批添加到DMF（3 mL）中的11-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)十一烷酸（246 mg，0.43 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（201 mg，0.43 mmol）和三乙胺（0.240 mL，1.72 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。進一步添加HATU（245 mg，0.65 mmol）和三乙胺（0.240 mL，1.72 mmol）並且將反應物在RT下攪拌過夜。將該反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3 水溶液（25 mL）、水（25 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至10% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈淡黃色油狀物的標題化合物（324 mg，76%），該化合物在靜置時固化；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 0.94 (9H, s), 1.04 (3H, d), 1.09 - 1.22 (7H, m), 1.32 (11H, d), 1.44 - 1.56 (2H, m), 1.63 - 1.73 (2H, m), 1.94 (1H, s), 2 - 2.08 (1H, m), 2.08 - 2.15 (1H, m), 2.22 - 2.28 (1H, m), 2.38 (1H, d), 2.45 (3H, s), 2.54 - 2.59 (1H, m), 2.68 (0H, p), 2.74 (0H, d), 2.78 - 2.93 (2H, m), 3.52 (1H, d), 3.6 - 3.74 (2H, m), 3.97 (2H, t), 4.22 (1H, dd), 4.35 (1H, s), 4.39 - 4.47 (2H, m), 4.55 (1H, d), 5.06 - 5.15 (2H, m), 6.64 (2H, d), 6.97 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.33 - 7.5 (5H, m), 7.80 (1H, d), 8.52 (1H, t), 8.98 (1H, s), 10.49 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 985.6；對於C55 H72 F3 N6 O5 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 985.5232，測量值985.5222。
中間體 33a ： 1-( 三級丁基 ) 2-((3R ,5S )-1-((S )-2-(11-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 十一烷醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-5-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) (S )- 吡咯啶 -1,2- 二羧酸酯
向(2S ,4R )-1-((S )-2-(11-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)十一烷醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（169 mg，0.17 mmol）和(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸（73.8 mg，0.34 mmol）於DCM（4 mL）和DMF（3 mL）中的溶液中添加3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)-N ,N -二甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽（65.8 mg，0.34 mmol）和N ,N -二甲基吡啶-4-胺（4.19 mg，0.03 mmol）。將澄清無色溶液在RT下攪拌2小時。將混合物用DCM稀釋並且用水、1M HCl水溶液和飽和NaHCO3 水溶液洗滌。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至10% MeOH）進行純化。將含產物級分蒸發至乾燥以提供呈黃色油狀物的標題化合物（281 mg，含有溶劑），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 1182.7。
實例 33 ： (3R ,5S )-1-((S )-2-(11-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 十一烷醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-5-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 L- 脯胺酸酯
向1-(三級丁基) 2-((3R ,5S )-1-((S )-2-(11-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)十一烷醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-3-基) (S )-吡咯啶-1,2-二羧酸酯（200 mg，0.17 mmol）於DCM (4 mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸（0.65 mL，8.5 mmol）並且將該溶液在RT下攪拌1小時。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18 柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有0.1%甲酸）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將包含所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，以提供呈淡黃色固體的標題化合物（16 mg，9%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.93 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.20 (7H, dd), 1.41 (2H, d), 1.5 - 1.59 (2H, m), 1.74 (2H, p), 2.00 (3H, s), 2.03 (2H, m), 2.08 - 2.17 (1H, m), 2.21 (2H, m), 2.31 (2H, dd), 2.35 - 2.46 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.58 (0H, d), 2.62 (1H, s), 2.73 (1H, m), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.33 (2H, m), 3.66 (2H, m), 3.88 (2H, t), 4.24 (1H, d), 4.32 (2H, dd), 4.38 (1H, d), 4.60 (7H, dd), 4.79 (1H, t), 5.19 (1H, s), 5.33 (1H, s), 6.17 (1H, d), 6.37 (2H, d), 7.04 - 7.13 (2H, m), 7.21 (1H, dd), 7.31 - 7.39 (4H, m), 7.45 - 7.54 (2H, m), 7.70 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.67 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1082.7。
中間體 34a ： (3R ,5S )-1-((S )-2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-5-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -3- 基乙酸酯
在0°C下在氮氣下將N ,N -二甲基吡啶-4-胺（3.03 mg，0.02 mmol）、三乙胺（0.083 mL，0.59 mmol）和乙酸酐（0.056 mL，0.59 mmol）添加到DCM（5 mL）中的((S )-1-((2S ,4R )-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯（在WO2014/108452 A1中所述的製備）（263 mg，0.50 mmol）中。將所得混合物在RT下攪拌30分鐘。將該混合物用1M HCl水溶液淬滅並且將有機物分離。將該水層用EtOAc（50 mL）提取。將合併的有機物經MgSO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的標題化合物（290 mg，102%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 0.95 (9H, s), 1.38 (9H, s), 2.00 (3H, d), 2.11 (1H, s), 2.26 (1H, dd), 2.45 (3H, s), 3.76 (1H, s), 3.97 - 4.03 (2H, m), 4.26 (1H, dd), 4.43 (1H, dd), 4.52 (1H, t), 5.25 (1H, s), 6.66 (1H, d), 7.40 (4H, s), 8.59 (1H, t), 8.98 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 573.3。
中間體 34b ： (3R ,5S )-1-((S )-2- 胺基 -3,3- 二甲基丁醯基 )-5-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -3- 基乙酸酯
在20°C下在空氣下將4 M HCl於二㗁（1.17 mL，4.68 mmol）中的溶液一次性添加到(3R ,5S )-1-((S )-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-3-基乙酸酯（0.268 g，0.47 mmol）中。將反應混合物在RT下攪拌3小時，然後裝載到SCX柱上並用DCM洗滌，然後用MeOH中的1M NH3 洗滌。將溶劑蒸發以提供呈淡黃色泡沫狀固體的標題化合物（0.200 g，90%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.94 (9H, s), 1.12 (2H, s), 2.05 (3H, s), 2.17 - 2.27 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.66 (1H, s), 3.43 (1H, s), 3.77 - 3.88 (2H, m), 4.38 (1H, dd), 4.49 (1H, dd), 4.75 (1H, t), 5.34 (1H, s), 7.35 (4H, t), 7.52 (1H, s), 8.67 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 473.4。
實例 34 ： (3R ,5S )-1-((S )-2-( 三級丁基 )-14-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 )-4- 側氧基 -6,9,12- 三氧雜 -3- 氮雜十四烷醯基 )-5-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -3- 基乙酸酯
在20°C下在氮氣下將HATU（53.2 mg，0.14 mmol）分批添加到DMF（3 mL）中的2-(2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸（54 mg，0.09 mmol）、(3R ,5S )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-3-基乙酸酯（44.1 mg，0.09 mmol）和三乙胺（0.052 mL，0.37 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。最初將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將含有所希望的化合物的乾淨級分蒸發至乾燥以提供36 mg產物。將混合物藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18 柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有0.1%甲酸）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來在酸中再純化。將包含所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，以提供標題化合物（20 mg，21%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 0.95 (9H, d), 1.04 (3H, d), 1.16 (7H, t), 2.00 (3H, s), 2.08 - 2.17 (2H, m), 2.22 - 2.3 (2H, m), 2.35 (1H, s), 2.45 (4H, s), 2.57 (2H, d), 2.79 - 2.93 (3H, m), 3.68 - 3.73 (2H, m), 3.84 (1H, dd), 3.92 (1H, s), 3.96 (3H, s), 4.07 - 4.11 (2H, m), 4.28 (2H, dd), 4.38 (1H, d), 4.42 - 4.51 (3H, m), 5.13 (1H, s), 5.27 (1H, s), 6.66 (2H, d), 6.96 (3H, m), 7.18 (1H, d), 7.40 (4H, s), 7.42 (1H, d), 8.58 (1H, t), 8.98 (1H, d), 10.50 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1033.6；對於C54 H68 F3 N6 O9 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 1033.4715，測量值1033.4725。
中間體 35a ： 4-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苯甲醛
在20°C下在空氣下將4-(溴甲基)苯甲醛（113 mg，0.57 mmol）一次性添加到MeCN（2 mL）中的3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（200 mg，0.51 mmol）和碳酸鉀（107 mg，0.77 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌18小時。將該反應物用DCM（20 mL）和水（5 mL）稀釋，並且使其穿過相分離柱。將溶劑在真空中去除。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈橙色固體的標題化合物（204 mg，78%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.05 (3H, d), 1.08 - 1.12 (3H, m), 1.16 (3H, d), 2.28 - 2.39 (1H, m), 2.53 - 2.59 (1H, m), 2.82 - 2.95 (2H, m), 3.44 - 3.58 (1H, m), 5.14 (1H, s), 5.27 (2H, s), 6.78 (2H, d), 6.92 - 7.02 (2H, m), 7.15 - 7.22 (1H, m), 7.40 (1H, d), 7.66 (2H, d), 7.9 - 8 (2H, m), 10.03 (1H, s), 10.52 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 507.3。
實例 35 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-((4-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苄基 ) 胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
將(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（0.097 g，0.21 mmol）溶解於MeOH（5 mL）中並且使其穿過SCX柱（用MeOH中的1M NH3 洗脫）。將溶劑在真空中去除並且將殘餘物溶解於1,2-二氯乙烷（5 mL）中。添加4-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯甲醛（0.100 g，0.20 mmol）並且將混合物在RT下攪拌30分鐘，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（0.063 g，0.30 mmol），並且將反應物攪拌18小時。將該反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液（10 mL）淬滅，將有機物分離並用DCM（2 × 25 mL）提取水相，將有機層經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將包含所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，以提供標題化合物（0.089 g，49%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 0.92 (9H, s), 1.05 (3H, d), 1.1 - 1.23 (6H, m), 1.88 - 1.96 (1H, m), 2.02 - 2.12 (1H, m), 2.18 - 2.28 (1H, m), 2.29 - 2.37 (1H, m), 2.39 (1H, s), 2.45 (3H, s), 2.58 (1H, d), 2.79 - 2.93 (2H, m), 3.00 (1H, d), 3.46 (4H, dd), 3.71 (1H, dd), 4.23 - 4.46 (3H, m), 4.59 (1H, t), 5.03 - 5.16 (4H, m), 6.75 (2H, d), 6.97 (2H, m), 7.19 (1H, d), 7.37 - 7.43 (8H, m), 8.56 (1H, t), 8.97 (1H, d), 10.51 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 921.5；對於C52 H60 F3 N6 O4 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 921.4343，測量值921.4347。
中間體 36a ： 4-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苯甲酸甲酯
在20°C下在空氣下將 4-(溴甲基)苯甲酸甲酯（128 mg，0.56 mmol）一次性添加到MeCN（2 mL）中的3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（197 mg，0.51 mmol）和碳酸鉀（105 mg，0.76 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌18小時。將該混合物用DCM（10 mL）和水（5 mL）稀釋，並且使其穿過相分離器柱。將溶劑蒸發，並且將該粗物質藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%到50% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈白色泡沫的標題化合物（207 mg，76%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.05 (3H, d), 1.08 - 1.24 (6H, m), 2.28 - 2.39 (1H, m), 2.53 - 2.59 (1H, m), 2.77 - 2.93 (2H, m), 3.46 - 3.55 (1H, m), 3.87 (3H, s), 5.14 (1H, s), 5.24 (2H, s), 6.77 (2H, d), 6.88 - 7.06 (2H, m), 7.14 - 7.26 (1H, m), 7.40 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.94 - 8.06 (2H, m), 10.52 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 537.3。
中間體 36b ： 4-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苯甲酸
在20°C下在空氣下將氫氧化鋰單水合物（39.1 mg，0.93 mmol）一次性添加到THF（3 mL）中的4-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯（200 mg，0.37 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌72小時。將有機溶劑在減壓下去除。將所得混合物用2M HCl酸化並且提取到EtOAc（2 × 10 mL）中。將有機提取物用鹽水（5 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈淡黃色固體的標題化合物（205 mg），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.05 (3H, d), 1.08 - 1.18 (5H, m), 1.21 (1H, s), 2.28 - 2.4 (1H, m), 2.56 (1H, dd), 2.78 - 2.93 (2H, m), 3.45 - 3.59 (1H, m), 5.14 (1H, s), 5.23 (2H, s), 6.77 (2H, d), 6.92 - 7.02 (2H, m), 7.19 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.56 (2H, d), 7.94 - 8.02 (2H, m), 10.51 (1H, s), 12.94 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 523.3。
實例 36 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(4-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苯醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（211 mg，0.56 mmol）分批添加到DMF（5 mL）中的4-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酸（193 mg，0.37 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（173 mg，0.37 mmol）和三乙胺（0.206 mL，1.48 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋並且用水（25 mL）和鹽水（25 mL）洗滌。將有機物經無水MgSO4 乾燥，過濾並且濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%）））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將包含所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，以提供標題化合物（171 mg，49%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.05 (12H, d), 1.16 (6H, dd), 1.93 (1H, m), 2.02 - 2.1 (1H, m), 2.29 - 2.39 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.56 (1H, dd), 2.78 - 2.94 (2H, m), 3.45 - 3.56 (1H, m), 3.74 (2H, d), 4.25 (1H, dd), 4.36 - 4.51 (3H, m), 4.78 (1H, d), 5.13 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.76 (2H, d), 6.97 (2H, m), 7.15 - 7.21 (1H, m), 7.37 - 7.45 (5H, m), 7.52 (2H, d), 7.90 (2H, d), 7.99 (1H, d), 8.56 (1H, t), 8.99 (1H, s), 10.51 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 935.6；對於C52 H58 F3 N6 O5 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 935.4136，測量值935.4126。
中間體 37a ： 2-(2-(2-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙 -1- 醇
在20°C下在氮氣下將RockPhos Pd G3（86 mg，0.10 mmol）一次性添加到2,2'-((氧基雙(乙烷-2,1-二基))雙(氧基))雙(乙-1-醇)（1.77 mL，10.25 mmol）、(1R ,3R )-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚HCl（500 mg，1.03 mmol）、4 Å分子篩（100 mg）和碳酸銫（1169 mg，3.59 mmol）於甲苯（7.5 mL）中的脫氣混合物中。將所得混合物在90°C下攪拌4小時。使反應物冷卻至RT並用DCM（10 mL）稀釋，過濾並蒸發，以提供呈橙色膠狀物的粗產物。將殘餘物溶解於DCM中，用水洗滌。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈橙色膠狀物的標題化合物（261 mg，45%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 2.31 - 2.47 (2H, m), 2.53 - 2.67 (1H, m), 2.86 (1H, dd), 3.04 - 3.14 (1H, m), 3.55 - 3.62 (2H, m), 3.63 - 3.73 (11H, m), 3.83 (2H, dd), 4.05 - 4.12 (2H, m), 5.18 (1H, s), 6.39 - 6.5 (2H, m), 7.03 - 7.14 (2H, m), 7.18 - 7.24 (1H, m), 7.51 (1H, dd), 7.59 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 565.3。
中間體 37b ： 14-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 )-3,6,9,12- 四氧雜十四烷酸三級丁酯
在20°C下在氮氣下將礦物油中的60%氫化鈉（8.50 mg，0.21 mmol）一次性添加到THF（5 mL）中的2-(2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇（100 mg，0.18 mmol）中。在10分鐘後添加2-溴乙酸三級丁酯（0.031 mL，0.21 mmol）並且將反應物在RT下攪拌2小時。進一步添加礦物油中的60%氫化鈉（8.50 mg，0.21 mmol）並且將反應物攪拌1小時。將該反應物用水（緩慢）淬滅，並且用EtOAc（2 × 20 mL）提取。將合併的有機物用鹽水（20 mL）洗滌，用無水MgSO4 乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的標題化合物（49.0 mg，41%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.09 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.46 (9H, s), 2.38 (1H, dd), 2.60 (1H, m), 2.86 (1H, dd), 3.05 - 3.14 (1H, m), 3.63 - 3.72 (13H, m), 3.83 (2H, dd), 3.99 (2H, s), 4.05 - 4.1 (2H, m), 5.18 (1H, s), 6.38 - 6.48 (2H, m), 7.03 - 7.14 (2H, m), 7.19 - 7.25 (1H, m), 7.47 - 7.57 (2H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 679.4。
中間體 37c ： 14-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 )-3,6,9,12- 四氧雜十四烷酸
在20°C下在空氣下將14-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷酸三級丁酯（49 mg，0.07 mmol）溶解於甲酸（0.5 mL）中。將所得混合物在20°C下攪拌5小時。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物重新溶解於甲酸（0.5 mL）中並且再攪拌2小時。將溶劑在減壓下去除，以提供呈黃色油狀物的標題化合物，該化合物未進一步純化即用於下一個步驟（假設為定量的）；m/z ：ES+ [M+H]+ 623.3。
實例 37 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-( 三級丁基 )-17-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 )-4- 側氧基 -6,9,12,15- 四氧雜 -3- 氮雜十七烷醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（41.2 mg，0.11 mmol）分批添加到DMF（1.4 mL）中的14-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷酸（45 mg，0.07 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（33.8 mg，0.07 mmol）和三乙胺（40 µL，0.29 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。進一步添加HATU（41.2 mg，0.11 mmol）和三乙胺（40 µL，0.29 mmol）並且將反應物在RT下攪拌1小時。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水水溶液（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18 柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有0.1%甲酸）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將包含所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，以提供標題化合物（9 mg，12%）；1 H NMR (400 MHz, MeOD, 30°C) 1.02 (9H, d), 1.21 (9H, d), 1.41 - 1.55 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.16 - 2.26 (1H, m), 2.46 (4H, s), 2.63 (1H, d), 2.91 (1H, s), 3.04 (1H, s), 3.59 - 3.72 (14H, m), 3.76 - 3.88 (4H, m), 4.01 (2H, d), 4.12 (2H, d), 4.34 (1H, dd), 4.44 - 4.61 (3H, m), 4.69 (1H, d), 5.20 (1H, s), 6.55 (2H, s), 6.98 (2H, s), 7.19 (1H, d), 7.36 - 7.48 (5H, m), 7.62 (1H, d), 8.58 (1H, t), 8.84 (1H, d)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1035.5；對於C54 H70 F3 N6 O9 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 1035.4872，測量值1035.4830。
中間體 38a ： 2-(2-(2-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙酯
在氮氣下在2分鐘的時間段內將偶氮二羧酸二異丙酯（1.673 mL，8.50 mmol）逐滴添加到冷卻至0°C的DCM（50 mL）中的3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（1.65 g，4.25 mmol）、三苯基膦（2.228 g，8.50 mmol）和2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯（1.505 g，6.37 mmol）中。將所得溶液在0°C下攪拌45分鐘，並且然後升溫到20°C持續1小時。該反應不完全，並且進一步添加三苯基膦（0.557 g，2.13 mmol）和偶氮二羧酸二異丙酯（0.418 mL，2.13 mmol），並且將該溶液在20°C下再攪拌30分鐘。將該粗反應混合物藉由離子交換層析使用SCX柱進行純化。使用1M NH3 /MeOH將所希望的產物從柱上洗脫，將純級分蒸發至乾燥，以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的10%至50% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（1.09 g，42%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.05 (3H, d), 1.15 - 1.3 (9H, m), 2.35 (1H, dd), 2.53 - 2.61 (1H, m), 2.78 - 2.95 (2H, m), 3.48 - 3.62 (9H, m), 3.71 - 3.77 (2H, m), 4.08 - 4.16 (6H, m), 5.13 (1H, s), 6.68 (2H, d), 6.89 - 7.07 (2H, m), 7.15 - 7.24 (1H, m), 7.40 (1H, d), 10.50 (1H, s).m/z ：ES+ [M+H]+ 607.5。
中間體 38b ： 2-(2-(2-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（0.151 g，3.59 mmol）一次性添加到THF（15 mL）和水（5 mL）中的2-(2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯（1.09 g，1.80 mmol）中。將所得溶液在RT下攪拌30分鐘。將有機溶劑在減壓下去除。將所得混合物用2M HCl水溶液酸化並且提取到EtOAc（2 × 10 mL）中。將有機提取物用飽和的鹽水（5 mL）洗滌並且蒸發，以提供標題化合物（0.884 g，85%），該化合物未進一步純化即使用；JACS1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.05 (3H, d), 1.11 (3H, s), 1.23 (2H, d), 2.38 (1H, d), 2.58 (1H, d), 2.78 - 2.95 (2H, m), 3.52 - 3.56 (5H, m), 3.58 (5H, dd), 3.71 - 3.76 (2H, m), 4.02 (2H, s), 4.12 (2H, s), 5.13 (1H, s), 6.68 (2H, d), 6.97 (2H, m), 7.19 (1H, d), 7.40 (1H, d), 10.50 (1H, s), 12.49 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 579.3。
實例 38 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-( 三級丁基 )-14-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 )-4- 側氧基 -6,9,12- 三氧雜 -3- 氮雜十四烷醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（1.95 g，5.14 mmol）分批添加到DMF（10 mL）中的2-(2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸（1.98 g，3.42 mmol）、(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（1.48 g，3.25 mmol）和三乙胺（1.91 mL，13.71 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將該反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3 （25 mL）、水（25 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發，以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至10% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥以提供黃色油狀物。將該等樣品溶解於MeOH中並且使用以下SFC條件純化：柱：Princeton Diol，30 × 250 mm，5微米；流動相：A = MeOH + 0.1% NH3 ，B = scCO2 ；梯度：在8分鐘內的20%-30% A；流速：100 mL/min；BPR：120巴；柱溫：40°C。獲得呈淡黃色固體的標題化合物（1.1 g，32%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.94 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.22 (3H, d), 2.01 - 2.1 (1H, m), 2.39 (1H, dd), 2.48 (3H, s), 2.52 - 2.64 (2H, m), 2.77 (1H, d), 2.84 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.59 (1H, dd), 3.63 - 3.71 (9H, m), 3.79 (2H, t), 4.00 (2H, s), 4.01 - 4.11 (3H, m), 4.31 (1H, dd), 4.49 (2H, d), 4.56 (1H, dd), 4.71 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.31 - 6.44 (2H, m), 7.05 - 7.12 (2H, m), 7.2 - 7.24 (1H, m), 7.35 (6H, q), 7.51 (1H, dd), 8.27 (1H, s), 8.63 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 991.7；對於C52 H66 F3 N6 O8 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 991.4609，測量值991.4584。
中間體 39a ： 2-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 乙 -1- 醇
在20°C下在氮氣下將二乙二醇（0.47 mL，4.92 mmol）添加到甲苯（6.0 mL）中的(1R,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚HCl（400 mg，0.82 mmol）、碳酸銫（935 mg，2.87 mmol）和RockPhos Pd G3（34.4 mg，0.04 mmol）中。將所得溶液真空脫氣並且在90°C下攪拌4.5小時。在冷卻到20°C之後，將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的5%至80% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色乾燥薄膜的標題化合物（191 mg，49%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.09 (3H, d), 1.14 - 1.25 (6H, m), 2.05 (1H, s), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, m), 2.86 (1H, dd), 3.08 (1H, m), 3.6 - 3.7 (3H, m), 3.71 - 3.76 (2H, m), 3.8 - 3.84 (2H, m), 4.07 (2H, dd), 5.18 (1H, s), 6.39 - 6.45 (2H, m), 7.05 - 7.13 (2H, m), 7.17 - 7.23 (1H, m), 7.47 - 7.53 (1H, m), 7.55 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 475.3。
中間體 39b ： 2-(2-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸三級丁酯
將THF（7 mL）中的2-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙-1-醇（240 mg，0.50 mmol）和礦物油中的60%氫化鈉（14.50 mg，0.36 mmol）在20°C下在氮氣下攪拌5分鐘。添加2-溴乙酸三級丁酯（0.089 mL，0.60 mmol），並且將所得懸浮液在20°C下在氮氣下攪拌2.5小時。該反應不完全，並且進一步添加礦物油中的60%氫化鈉（7 mg，0.17 mmol），並且將該混合物在20°C下再攪拌1小時。該反應不完全，並且進一步添加礦物油中的60%氫化鈉（7 mg，0.17 mmol），並且將該懸浮液在20°C下再攪拌17小時。該反應不完全，並且進一步添加2-溴乙酸三級丁酯（20 µL，0.13 mmol），並且將該懸浮液在20°C下再攪拌2小時。該反應不完全，並且進一步添加2-溴乙酸三級丁酯（20 µL，0.13 mmol），並且將該懸浮液在20°C下再攪拌2小時。該反應不完全，並且進一步添加2-溴乙酸三級丁酯（20 µL，0.13 mmol），並且將該懸浮液在20°C下再攪拌2小時。該反應不完全，並且進一步添加2-溴乙酸三級丁酯（20 µL，0.13 mmol），並且將該懸浮液在20°C下再攪拌2小時。該反應不完全，並且進一步添加礦物油中的60%氫化鈉（7 mg，0.17 mmol），並且添加1 mL THF並將該懸浮液在20°C下再攪拌一小時。將該反應混合物用水（15 mL）緩慢淬滅，用EtOAc（3 × 15mL）提取，將該有機層經MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的5%至70% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色乾燥薄膜的標題化合物（161 mg，54%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.10 (3H, dd), 1.15 - 1.26 (6H, m), 1.48 (9H, s), 2.38 (1H, dd), 2.57 - 2.64 (1H, m), 2.87 (1H, dd), 3.06 - 3.14 (1H, m), 3.69 (1H, dd), 3.74 (4H, s), 3.83 - 3.87 (2H, m), 4.02 (2H, d), 4.06 - 4.11 (2H, m), 5.19 (1H, s), 6.41 - 6.46 (2H, m), 7.10 (2H, m), 7.2 - 7.24 (1H, m), 7.47 (1H, s), 7.5 - 7.53 (1H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 591.4。
中間體 39c ： 2-(2-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸
在20°C下在空氣下將甲酸（0.50 mL，13 mmol）一次性添加到2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸三級丁酯（155 mg，0.26 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌1小時。該反應不完全，因此將溫度升高至40°C，並且將該反應混合物再攪拌2.5小時。將反應混合物蒸發至乾燥，以提供呈淡黃色乾燥薄膜的標題化合物（141 mg），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 535.4。
實例 39 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下將2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸（131 mg，0.25 mmol）、HATU（112 mg，0.29 mmol）和DIPEA（0.128 mL，0.74 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）中並且在氮氣下將其攪拌15分鐘。添加(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（119 mg，0.25 mmol）並且將所得溶液在20°C下在氮氣下攪拌3小時。該反應不完全，並且進一步添加HATU（112 mg，0.29 mmol）和DIPEA（0.128 mL，0.74 mmol），並且將該溶液在20°C下再攪拌19小時。將該反應混合物用EtOAc（10 mL）稀釋，並且依次用水（10 mL）、飽和的鹽水（10 mL）和水（10 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將包含所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，以提供45.9 mg呈白色固體的標題化合物（46 mg，20%）；1 H NMR (400 MHz, MeOD, 30°C) 1.01 (9H, d), 1.07 - 1.21 (9H, m), 2.08 (1H, m), 2.18 - 2.25 (1H, m), 2.32 - 2.42 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.58 (1H, dd), 2.88 (1H, dd), 3.02 (1H, dd), 3.58 - 3.75 (5H, m), 3.76 - 3.91 (4H, m), 4.01 - 4.06 (2H, m), 4.12 (2H, t), 4.32 (1H, d), 4.47 - 4.59 (3H, m), 4.69 (1H, s), 5.18 (1H, s), 6.45 - 6.53 (2H, m), 6.91 - 7.02 (2H, m), 7.13 - 7.21 (1H, m), 7.36 - 7.47 (5H, m), 8.80 (1H, s)，可互換質子未觀察到；m/z ：ES+ [M+H]+ 947.6；對於C50 H62 F3 N6 O7 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 947.4347，測量值947.4343。
中間體 40a ： 2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙 -1- 醇
在20°C下在氮氣下將乙烷-1,2-二醇（0.17 mL，4.0 mmol）添加到甲苯（5.1 mL）中的(1R,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚（300 mg，0.66 mmol）、碳酸銫（758 mg，2.33 mmol）和RockPhos Pd G3（27.9 mg，0.03 mmol）中。將所得溶液真空脫氣並且在90°C下攪拌4.5小時。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的5%至70% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈淡黃色乾燥薄膜的標題化合物（87 mg，30%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.10 (3H, d), 1.21 (6H, dd), 1.89 (1H, t), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.62 - 3.73 (1H, m), 3.91 - 4 (2H, m), 4.04 (2H, q), 5.20 (1H, s), 6.4 - 6.47 (2H, m), 7.05 - 7.15 (2H, m), 7.22 (1H, dd), 7.39 (1H, s), 7.51 (1H, dd)；m/z ：ES- [M-H]- 431.2。
中間體 40b ： 2-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸
將2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙-1-醇（80 mg，0.18 mmol）添加到THF（2.5 mL）中的礦物油中的60%氫化鈉（5.33 mg，0.13 mmol）中並且在20°C下在氮氣下攪拌5分鐘。添加溴乙酸三級丁酯（33 µL，0.22 mmol），並且將所得懸浮液在20°C下攪拌2小時。該反應不完全，並且進一步添加礦物油中的60%氫化鈉（3.5 mg，0.09 mmol），並且將該懸浮液在20°C下再攪拌2小時。該反應不完全，並且進一步添加溴乙酸三級丁酯（6.6 µL，0.036 mmol），並且將該懸浮液在20°C下再攪拌2小時。該反應不完全，並且進一步添加礦物油中的60%氫化鈉（2.1 mg，0.05 mmol），並且添加0.5 mL THF並將該懸浮液在20°C下再攪拌2.5小時。該反應不完全，並且進一步添加礦物油中的60%氫化鈉（2.1 mg，0.05 mmol）和溴乙酸三級丁酯（5.5 µL，0.04 mmol），並將該懸浮液在20°C下再攪拌12.5小時。該反應不完全，並且添加0.25 mL DMF並將溫度升高至50°C，並且將該反應混合物再攪拌2小時。將該反應混合物用水（15 mL）緩慢淬滅，用EtOAc（3 × 15mL）提取，將該有機層經MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發至乾燥薄膜（130 mg），該薄膜未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 491.4
實例 40 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
將粗的2-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙酸（0.060 g，0.12 mmol）、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.085 mL，0.49 mmol）和HATU（0.070 g，0.18 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）中並且在20°C下在氮氣下攪拌15分鐘。在20°C下在氮氣下將(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（0.057 g，0.12 mmol）添加到反應混合物中。將所得溶液在20°C下攪拌3.5小時。將該反應混合物用EtOAc（10 mL）稀釋，並且依次用水（10 mL）、飽和的鹽水（10 mL）和水（10 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將樣品用以下SFC條件純化：柱：Princeton Diol，30 × 250 mm，5微米流動相：A = MeOH + 0.1% NH3 /B = scCO2 梯度：在10分鐘內的20%-30% A 流速：100 mL/min BPR：120巴 溫度：40°C。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，以提供呈淡黃色固體的標題化合物（0.036 g，32%）；1 H NMR (400 MHz, MeOD, 30°C) 1.02 (9H, s), 1.07 - 1.22 (9H, m), 2.10 (1H, m), 2.18 - 2.25 (1H, m), 2.34 - 2.41 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.58 (1H, dd), 2.83 - 2.92 (2H, m), 3.02 (1H, d), 3.67 (2H, s), 3.79 - 3.88 (2H, m), 3.88 - 3.92 (2H, m), 4.09 (2H, s), 4.15 - 4.2 (2H, m), 4.37 (1H, s), 4.44 (1H, s), 4.49 (2H, d), 4.55 - 4.6 (1H, m), 4.69 - 4.73 (1H, m), 5.19 (1H, s), 6.64 (2H, d), 6.92 - 7 (2H, m), 7.16 (1H, dd), 7.36 - 7.45 (5H, m), 7.63 (1H, d), 8.79 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 903.6；對於C48 H58 F3 N6 O6 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 903.4085，測量值903.4068。
中間體 41a ： 2-(3- 羥基丙氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下將二乙酸銠（10 mg，0.02 mmol）添加到丙烷-1,3-二醇（5.00 mL，94.62 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌5分鐘，並且冷卻至0°C。在0°C下逐滴添加2-重氮乙酸乙酯（0.540 mL，4.36 mmol）並且將反應混合物在20°C下攪拌22 h。將該反應混合物用EtOAc（10 mL）稀釋，並且用水（3 × 5 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至80% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的標題化合物（0.364 g，51%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.26 (3H, t), 1.81 (2H, p), 2.83 (1H, s), 3.66 (2H, t), 3.76 (2H, t), 4.04 (2H, s), 4.19 (2H, q)。
中間體 41b ： 2-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙氧基 ) 乙酸乙酯
在5°C下將偶氮二羧酸二異丙酯（0.16 mL，0.82 mmol）逐滴添加到3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（160 mg，0.41 mmol）、2-(3-羥基丙氧基)乙酸乙酯（134 mg，0.82 mmol）和三苯基膦（216 mg，0.82 mmol）於DCM（3.3 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在5°C下攪拌20分鐘，並且然後在21°C下攪拌1小時。添加DCM（7 mL）和水（10 mL），並且將有機層分離。將水層用DCM（2 × 10 mL）提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並濃縮以給出粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至80% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色乾燥薄膜的標題化合物（181 mg，83%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.10 (3H, d), 1.15 - 1.3 (9H, m), 2.04 - 2.12 (2H, m), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.87 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.70 (3H, t), 4.07 (4H, d), 4.21 (2H, q), 5.19 (1H, s), 6.38 - 6.44 (2H, m), 7.06 - 7.13 (2H, m), 7.22 (1H, dd), 7.42 (1H, s), 7.51 (1H, dd)；m/z ：ES+ [M+H]+ 533.4。
中間體 41c ： 2-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（26.9 mg，0.64 mmol）添加到THF（1.2 mL）中的2-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)乙酸乙酯（171 mg，0.32 mmol）中。將所得溶液在40°C下攪拌2小時。將有機溶劑在減壓下去除。將所得混合物用2M HCl（0.64 mmol；320 µL）酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（2 × 15 mL）洗滌並且蒸發至乾燥，以提供呈黃色乾燥薄膜的標題化合物（149 mg，92%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES- [M-H]- 503.4。
實例 41 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C在空氣下將HATU（158 mg，0.42 mmol）添加到DIPEA（0.145 mL，0.83 mmol）和DMF（0.75 mL）中的2-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)乙酸（140 mg，0.28 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌15分鐘。添加(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（131 mg，0.31 mmol）並且將所得溶液攪拌1小時。將該反應混合物用EtOAc（10 mL）稀釋，並且依次用水（15 mL）、飽和的鹽水（10 mL）和水（15 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將包含所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的標題化合物（173 mg，68%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.93 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.21 (6H, dd), 2.03 - 2.12 (3H, m), 2.41 (1H, dd), 2.48 (3H, s), 2.5 - 2.56 (1H, m), 2.60 (1H, dd), 2.78 - 2.89 (2H, m), 3.06 (1H, dd), 3.59 - 3.73 (4H, m), 3.79 - 4.09 (5H, m), 4.29 (1H, dd), 4.53 (3H, dd), 4.68 (1H, t), 5.20 (1H, s), 6.39 - 6.45 (2H, m), 7.05 - 7.12 (2H, m), 7.13 - 7.23 (3H, m), 7.32 (4H, q), 7.50 (1H, m), 7.99 (1H, s), 8.65 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 917.5；對於C49 H60 F3 N6 O6 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 917.4242，測量值917.4257。
中間體 42a ： (1R,3R)-1-(4-(2- 溴乙氧基 )-2,6- 二氟苯基 )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚
在氮氣下在5分鐘的時間段內將偶氮二羧酸二異丙酯（0.601 mL，3.09 mmol）緩慢添加到冷卻至0°C的二氯甲烷（12 mL）中的2-溴乙-1-醇（0.274 mL，3.86 mmol）、三苯基膦（810 mg，3.09 mmol）和3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（600 mg，1.54 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌2小時。將該反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3 水溶液（10 mL）、飽和的NaHCO3 水溶液（5 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至25% EtOAc）進行純化。將含有產物的級分蒸發至乾燥，以提供呈棕色膠狀物的雜質(1R,3R)-1-(4-(2-溴乙氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至20% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（340 mg，44%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.05 (3H, d), 1.1 - 1.24 (6H, m), 2.29 - 2.44 (1H, m), 2.56 (1H, dd), 2.75 - 2.97 (2H, m), 3.52 (1H, q), 3.76 - 3.82 (2H, m), 4.35 (2H, dd), 5.14 (1H, s), 6.71 (2H, d), 6.91 - 7.04 (2H, m), 7.15 - 7.23 (1H, m), 7.40 (1H, d), 10.51 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 495.3。
中間體 42b ： 2-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯
在20°C下在氮氣下將2-溴乙酸甲酯（0.341 mL，3.6 mmol）添加到乙腈（12 mL）中的碳酸鉀（3317 mg，24 mmol）和2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯鹽酸鹽（788 mg，3 mmol）中。將所得懸浮液在85°C下攪拌1小時。將反應混合物用EtOAc（75 mL）稀釋，並且依次用水（20 mL）、飽和的NaHCO3 （10 mL）和飽和的鹽水（10 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為二氯甲烷中的0%到7% 1M NH3 /MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的標題化合物（464 mg，52%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.45 (9H, s), 1.67 - 1.76 (4H, m), 3.18 (4H, s), 3.27 - 3.38 (6H, m), 3.70 (3H, s)。13 C NMR (101 MHz, CDCl3, 30°C) 28.44, 34.90, 35.82, 40.98, 51.60, 59.41, 64.33, 79.42, 154.85, 170.77。
中間體 42c ： 2-(2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 乙酸甲酯
在20°C下在空氣下將6N HCl於異丙醇中的溶液（5 mL，30 mmol）添加到2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯（459 mg，1.54 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌4小時。將該反應混合物蒸發至乾燥。將該粗產物藉由離子交換層析法，使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用1M NH3 /MeOH從柱中洗脫並且將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的標題化合物（297 mg，97%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.67 - 1.76 (4H, m), 2.66 - 2.82 (4H, m), 3.15 (4H, s), 3.30 (2H, s), 3.70 (3H, s)，未觀察到胺NH。
中間體 42d ： 2-(7-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 乙酸甲酯
在20°C下在空氣下將碳酸鉀（279 mg，2.02 mmol）添加到乙腈（1 mL）中的2-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)乙酸甲酯（75 mg，0.38 mmol）和(1R,3R)-1-(4-(2-溴乙氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚（125 mg，0.25 mmol）中。將所得懸浮液在80°C下攪拌16小時。將反應混合物用EtOAc（20 mL）稀釋，並且依次用水（5 mL）、飽和的NaHCO3 （2 × 5 mL）和飽和的鹽水（2 × 5 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為二氯甲烷中的0%到10% 1M NH3 /MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈白色泡沫的標題化合物（84 mg，54%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.79 (4H, t), 2.32 - 2.5 (5H, m), 2.60 (1H, dd), 2.72 (2H, t), 2.86 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.14 (4H, s), 3.30 (2H, s), 3.70 (4H, s), 4.02 (2H, t), 5.19 (1H, s), 6.34 - 6.47 (2H, m), 7.04 - 7.14 (2H, m), 7.18 - 7.24 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.51 (1H, dd)；m/z ：ES+ [M+H]+ 613.4。
中間體 42e ： 2-(7-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 乙酸
在20°C下在空氣下將2M氫氧化鈉水溶液（0.122 mL，0.24 mmol）添加到甲醇（3 mL）中的2-(7-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)乙酸甲酯（75 mg，0.12 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌1小時。該反應不完全，因此將溫度升高至65°C，並且將該反應混合物再攪拌3小時。將該粗產物藉由離子交換層析法，使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用1M NH3 /MeOH從柱中洗脫並且將純級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的標題化合物（62.0 mg，85%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.09 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.85 (3H, s), 2.39 (4H, q), 2.54 - 2.64 (2H, m), 2.70 (2H, t), 2.85 (2H, dd), 3.07 (2H, dd), 3.53 - 3.85 (7H, m), 3.98 (2H, t), 5.19 (1H, s), 6.38 (2H, d), 7.03 - 7.14 (2H, m), 7.17 - 7.24 (1H, m), 7.37 - 7.59 (2H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 599.5。
實例 42 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(7-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將HATU（61.9 mg，0.16 mmol）添加到N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中的2-(7-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)乙酸（65 mg，0.11 mmol）、(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（49.1 mg，0.11 mmol）和三乙胺（28 mg，0.28 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌1小時。將該反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用2 M碳酸鉀水溶液（3 × 5 mL）和飽和的鹽水（5 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18柱，5μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將包含所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的標題化合物（49.0 mg，45%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 0.94 (9H, s), 1.05 (3H, d), 1.17 (6H, t), 1.67 (4H, t), 1.91 (1H, m), 2.01 - 2.07 (1H, m), 2.28 - 2.42 (5H, m), 2.45 (3H, s), 2.54 - 2.64 (3H, m), 2.78 - 2.93 (2H, m), 2.99 - 3.15 (6H, m), 3.47 - 3.74 (3H, m), 4.05 (2H, t), 4.27 (1H, dd), 4.33 - 4.54 (4H, m), 5.13 (2H, s), 6.66 (2H, d), 6.97 (2H, m), 7.15 - 7.23 (1H, m), 7.36 - 7.46 (5H, m), 7.59 (1H, d), 8.57 (1H, t), 8.97 (1H, s), 10.50 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1011.7；；對於C55 H70 F3N8 O5 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 1011.5136，測量值1011.5137。
中間體 43a ： 9-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 甲酸三級丁酯
在20°C下在氮氣下將2-溴乙酸甲酯（0.406 mL，4.29 mmol）添加到乙腈（12 mL）中的碳酸鉀（3.95 g，28.61 mmol）和3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯鹽酸鹽（1.04 g，3.58 mmol）中。將所得懸浮液在85°C下攪拌3小時。將反應混合物用EtOAc（75 mL）稀釋，並且依次用水（10 mL）、飽和的NaHCO3 （10 mL）和飽和的鹽水（5 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為二氯甲烷中的0%到5% 1M NH3 /MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的標題化合物（1.163 g，100%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.30 - 1.37 (4H, m), 1.39 (9H, s), 1.40 - 1.47 (4H, m), 2.4 - 2.49 (4H, m), 3.21 (2H, s), 3.24 - 3.30 (4H, m), 3.61 (3H, s)。
中間體 43b ： 2-(3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 基 ) 乙酸甲酯
在20°C下在空氣下將6 N HCl於異丙醇中的溶液（5 mL，30 mmol）添加到9-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯（1.16 g，3.55 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌4小時。將該反應混合物蒸發至乾燥。將該粗產物藉由離子交換層析法，使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用1M NH3 /MeOH從柱中洗脫並且將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的標題化合物（0.762 g，95%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.28 - 1.33 (4H, m), 1.38 - 1.44 (4H, m), 2.39 - 2.48 (4H, m), 2.58 - 2.66 (4H, m), 3.18 (1H, s), 3.19 (2H, s), 3.60 (3H, s)。
中間體 43c ： 2-(9-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 基 ) 乙酸甲酯
在20°C下在空氣下將2-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙酸甲酯（54.8 mg，0.24 mmol）添加到乙腈（4 mL）中的碳酸鉀（223 mg，1.61 mmol）和(1R,3R)-1-(4-(2-溴乙氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚（100 mg，0.20 mmol）中。將所得懸浮液在80°C下攪拌18小時。將反應混合物用EtOAc（20 mL）稀釋，並且依次用水（2 × 5 mL）和飽和的鹽水（5 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為二氯甲烷中的0%到10% 1M NH3 /MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的標題化合物（93 mg，72%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.05 (3H, d), 1.17 (6H, t), 1.34 - 1.47 (8H, m), 2.29 - 2.48 (9H, m), 2.57 (1H, d), 2.65 (2H, t), 2.76 - 2.96 (2H, m), 3.20 (2H, s), 3.52 (1H, d), 3.60 (3H, s), 4.07 (2H, t), 5.13 (1H, s), 6.66 (2H, d), 6.85 - 7.04 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.40 (1H, d), 10.50 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 641.6。
中間體 43d ： 2-(9-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 基 ) 乙酸
在20°C下在空氣下將2M氫氧化鈉水溶液（0.145 mL，0.29 mmol）添加到甲醇（3 mL）中的2-(9-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙酸甲酯（93 mg，0.15 mmol）中。將所得溶液在60°C下攪拌2小時。將該粗產物藉由離子交換層析法，使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用1M NH3 /MeOH從柱中洗脫並且將純級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的標題化合物（95 mg），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.03 (3H, d), 1.15 (6H, t), 1.3 - 1.6 (8H, m), 2.24 - 2.44 (6H, m), 2.53 (1H, dd), 2.65 (2H, t), 2.75 - 2.92 (5H, m), 3.16 (2H, s), 3.49 (1H, m), 4.06 (2H, t), 5.11 (1H, s), 6.64 (2H, d), 6.87 - 7.02 (2H, m), 7.16 (1H, d), 7.37 (1H, d), 10.49 (1H, s)缺失被認為處於DMSO-d6下的質子；m/z ：ES+ [M+H]+ 627.4。
實例 43 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(9-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將HATU（82 mg，0.22 mmol）添加到N,N-二甲基甲醯胺（1.5 mL）中的2-(9-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙酸（90 mg，0.14 mmol）、(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（64.9 mg，0.15 mmol）和三乙胺（0.050 mL，0.36 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌1小時。將反應混合物藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18柱，5μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾燥以提供呈棕褐色固體的雜質(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(9-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（92 mg）。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有0.1%甲酸）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾燥以提供56.4 mg產物。將該產物溶解於EtOAc（5 mL）中，並且依次用飽和的NaHCO3 水溶液（2 × 1 mL）和飽和的鹽水（1 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供呈淡黃色固體的標題化合物（45 mg，30.2%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 0.94 (9H, s), 1.05 (3H, d), 1.1 - 1.24 (6H, m), 1.42 (8H, d), 1.85 - 1.95 (1H, m), 2.02 - 2.12 (1H, m), 2.42 (13H, d), 2.65 (2H, t), 2.76 - 2.93 (3H, m), 3.01 (1H, d), 3.46 - 3.72 (3H, m), 4.07 (2H, d), 4.26 (1H, dd), 4.33 - 4.48 (3H, m), 4.50 (1H, d), 5.12 (2H, d), 6.67 (2H, d), 6.9 - 7.05 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.34 - 7.47 (5H, m), 7.79 (1H, d), 8.57 (1H, t), 8.98 (1H, s), 10.50 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1039.8；對於C57 H74 F3 N8 O5 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 1039.5450，測量值1039.5413。
中間體 44a ： 2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙酸
在20°C下在空氣下將碳酸鉀（78 mg，0.57 mmol）添加到丙酮（2.5 mL）中的3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（100 mg，0.26 mmol）中。將所得懸浮液在40°C下攪拌15分鐘。添加溴乙酸（37 mg，0.27 mmol）於丙酮（0.25 mL）中的溶液。將所得懸浮液在60°C下攪拌1天。該反應不完全，並且進一步添加溴乙酸（37 mg，0.27 mmol）和碳酸鉀（78 mg，0.57 mmol），並且將該懸浮液在60°C下再攪拌1天。將該反應混合物用水（5 mL）稀釋並且藉由離子交換層析使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用1M NH3 /MeOH從柱中洗脫並且將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙酸（105 mg，91%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 447.3。
中間體 44b ： 2-(9-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙醯基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 基 ) 乙酸甲酯
在20°C下在空氣下將HATU（116 mg，0.31 mmol）添加到二氯甲烷（3.5 mL）中的2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙酸（105 mg，0.24 mmol）、2-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙酸甲酯（63.9 mg，0.28 mmol）和三乙胺（0.049 mL，0.35 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌3小時。將反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用水（5 mL）、飽和的NaHCO3 水溶液（2 × 5 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為二氯甲烷中的0%到5% 1M NH3 /MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥以提供呈黃色固體的標題化合物（111 mg，72%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 655.5。
中間體 44c ： 2-(9-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙醯基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 基 ) 乙酸
在20°C下在空氣下將2M氫氧化鈉水溶液（0.170 mL，0.34 mmol）添加到甲醇（3 mL）中的2-(9-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙醯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙酸甲酯（111 mg，0.17 mmol）中。將所得溶液在60°C下攪拌2小時。將該粗產物藉由離子交換層析法，使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用1M NH3 /MeOH從柱中洗脫並且將純級分蒸發至乾燥，以提供呈固體的標題化合物（103 mg，95%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 641.6。
實例 44 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(9-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙醯基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將HATU（92 mg，0.24 mmol）添加到N,N-二甲基甲醯胺（1.5 mL）中的2-(9-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙醯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙酸（103 mg，0.16 mmol）、(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（72.7 mg，0.17 mmol）和三乙胺（0.056 mL，0.40 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌1小時。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18柱，5μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾燥以提供雜質(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(9-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙醯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有0.1%甲酸）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將包含所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，以提供呈棕色固體的標題化合物（21.00 mg，12.40%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 0.94 (10H, d), 1.05 (3H, d), 1.11 - 1.28 (7H, m), 1.31 - 1.59 (9H, m), 1.91 (1H, m), 2.01 - 2.11 (1H, m), 2.46 (6H, d), 2.76 - 3.08 (4H, m), 3.32 - 3.56 (5H, m), 3.60 (1H, d), 3.67 (1H, dd), 4.28 (1H, dd), 4.32 - 4.48 (3H, m), 4.51 (1H, d), 4.85 (2H, s), 5.1 - 5.18 (2H, m), 6.65 (2H, d), 6.92 - 7.05 (2H, m), 7.19 (1H, d), 7.35 - 7.45 (5H, m), 7.77 (1H, d), 8.57 (1H, t), 8.98 (1H, d), 10.55 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1053.8；對於C57 H72 F3 N8 O6 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 1053.5242，測量值1053.5215。
中間體 45a ： 2-((5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在空氣下在20分鐘的時間段內將重氮乙酸乙酯（2.74 mL，21.6 mmol）於二氯甲烷（10 mL）中的溶液逐滴添加到冷卻至0°C的5-(Boc-胺基)-1-戊醇（4.0 mL，19.7 mmol）和乙酸銠(II)二聚體（0.087 g，0.20 mmol）於二氯甲烷（10 mL）中的攪拌懸浮液中。將所得懸浮液在20°C下攪拌1小時。反應不完全，將該混合物冷卻至0°C並且進一步在20分鐘內逐滴添加溶解於二氯甲烷中的重氮乙酸乙酯（2.74 mL，21.6 mmol）並且將溶液在20°C下再攪拌1小時。將反應混合物蒸發至乾燥並且藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至35% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的標題化合物（4.61 g，81%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.20 (3H, t), 1.24 - 1.32 (2H, m), 1.32 - 1.42 (11H, m), 1.50 (2H, m), 2.90 (2H, q), 3.43 (2H, t), 4.05 (2H, s), 4.12 (2H, q), 6.73 (1H, s)。
中間體 45b ： 2-((5- 胺基戊基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在空氣下將三氟乙酸（1 mL，13 mmol）添加到二氯甲烷（5 mL）中的2-((5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)氧基)乙酸乙酯（1.01 g，3.49 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌30分鐘。該反應不完全，並且進一步添加三氟乙酸（2 mL，26 mmol），並且將該溶液在20°C下再攪拌1小時。將所得混合物蒸發至乾燥並且將殘餘物溶解於1M NH3 /MeOH（10 mL）中。將所得混合物蒸發至乾燥。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為二氯甲烷中的2%到20% 1M NH3 /MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥以提供呈無色油狀物的標題化合物（0.672 g），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.21 (3H, t), 1.3 - 1.41 (2H, m), 1.45 - 1.61 (4H, m), 2.69 - 2.77 (2H, m), 3.45 (2H, t), 4.07 (2H, s), 4.12 (2H, q), 6.32 (2H, br.s)。
中間體 45c ： 2-((5-((2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在空氣下將2-((5-胺基戊基)氧基)乙酸乙酯（218 mg，1.04 mmol）添加到乙腈（8 mL）中的(1R,3R)-1-(4-(2-溴乙氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚（343 mg，0.69 mmol）和碳酸鉀（766 mg，5.54 mmol）中。將所得懸浮液在80°C下攪拌24小時。將反應混合物通過燒結玻璃漏斗過濾，用MeCN（10 mL）沖洗。將濾液蒸發至乾燥。將該粗產物乾燥裝載到二氧化矽上並且藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為二氯甲烷中的0%至8% 1M NH3 /MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（224 mg，54%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.05 (3H, d), 1.1 - 1.24 (9H, m), 1.27 - 1.37 (2H, m), 1.41 (2H, q), 1.51 (2H, p), 1.71 (1H, s), 2.29 - 2.41 (1H, m), 2.55 (2H, d), 2.76 - 2.95 (4H, m), 3.44 (2H, t), 3.52 (1H, q), 4.02 (2H, t), 4.05 (2H, s), 4.11 (2H, q), 5.13 (1H, s), 6.66 (2H, d), 6.97 (2H, m), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.40 (1H, d), 10.50 (1H, s)。m/z ：ES+ [M+H]+ 604.6。
中間體 45d ： 2-((5-((( 苄氧基 ) 羰基 )(2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在空氣下將氯甲酸苄酯（0.018 mL，0.13 mmol）添加到乙腈（2 mL）中的2-((5-((2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)胺基)戊基)氧基)乙酸乙酯（73 mg，0.12 mmol）和碳酸鉀（33.4 mg，0.24 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌3小時。將反應混合物用EtOAc（10 mL）稀釋，並且依次用水（2×2 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（61.0 mg，68%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 738.7。
中間體 45e ： 2-((5-((( 苄氧基 ) 羰基 )(2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸鹽酸鹽
在20°C下在空氣下將2 M氫氧化鈉水溶液（0.083 mL，0.17 mmol）添加到甲醇（2 mL）中的2-((5-(((苄氧基)羰基)(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)胺基)戊基)氧基)乙酸乙酯（61 mg，0.08 mmol）中。將所得溶液在60°C下攪拌20分鐘。將所得混合物蒸發至乾燥。添加二㗁（0.083 mL，0.33 mmol）中的4 M氯化氫並且將混合物蒸發至乾燥以提供呈黃色固體的標題化合物（65 mg），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 710.6。
實例 45 ： (2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 )(5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4- 羥基 -2-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3,3- 二甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 戊基 ) 胺基甲酸苄酯
在20°C下在空氣下將HATU（47.4 mg，0.12 mmol）添加到N,N-二甲基甲醯胺（1.5 mL）中的2-((5-(((苄氧基)羰基)(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)胺基)戊基)氧基)乙酸2HCl（65 mg，0.08 mmol）、(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（37.5 mg，0.09 mmol）和三乙胺（0.052 mL，0.37 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌1小時。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18柱，5μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將包含所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，以提供呈灰色固體的標題化合物（37.0 mg，40%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 0.93 (9H, d), 1.04 (3H, d), 1.16 (6H, t), 1.29 (3H, s), 1.52 (4H, d), 1.91 (1H, m), 2.08 (1H, s), 2.26 - 2.47 (5H, m), 2.53 - 2.59 (1H, m), 2.73 - 2.97 (2H, m), 3.26 (1H, s), 3.38 - 3.72 (7H, m), 3.89 (2H, s), 4.09 (2H, s), 4.27 (1H, dd), 4.32 - 4.49 (3H, m), 4.56 (1H, d), 5.07 (2H, s), 5.13 (2H, d), 6.48 - 6.71 (2H, m), 6.97 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.26 - 7.5 (10H, m), 8.56 (1H, t), 8.96 (1H, s), 10.49 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1122.8；對於C61 H75 F3 N7 O8 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 1122.5344，測量值1122.5320。
中間體 46a ： 3-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
將(1R,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚HCl（200 mg，0.41 mmol）、碳酸銫（468 mg，1.44 mmol）、RockPhos Pd G3（17.21 mg，0.02 mmol）和3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯（142 mg，0.82 mmol）懸浮於甲苯（3 mL）中，密封到微波管中並真空脫氣，用氮氣回填。將反應物在微波反應器中加熱至90°C持續4小時，並冷卻至RT。將反應混合物用EtOAc（15 mL）稀釋，並且依次用水（3 × 2 mL）和飽和的鹽水（2 × 2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至30% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的標題化合物（137 mg，62%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.05 (3H, d), 1.15 - 1.21 (6H, m), 1.39 (9H, s), 2.27 - 2.4 (1H, m), 2.54 - 2.6 (1H, m), 2.87 (2H, m), 3.45 - 3.58 (1H, m), 3.78 (2H, dd), 4.31 (2H, t), 5.02 (1H, m), 5.14 (1H, s), 6.59 (2H, d), 6.9 - 7.03 (2H, m), 7.13 - 7.25 (1H, m), 7.37 - 7.43 (1H, m), 10.50 (1H, d)；m/z ：ES+ [M+H]+ 544.5。
中間體 46b ： (1R,3R)-1-(4-( 氮雜環丁烷 -3- 基氧基 )-2,6- 二氟苯基 )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚
在20°C下在空氣下將6 N HCl於IPA（3 mL，18.00 mmol）中的溶液添加到3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯（134 mg，0.25 mmol）。將所得懸浮液在20°C下攪拌2小時。將反應混合物用EtOAc（50 mL）和飽和的NaHCO3 水溶液（25 mL）稀釋，將各層分離，並且將水層用（EtOAc）（3 × 25 mL）提取。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為二氯甲烷中的0%到10% 1M NH3 /MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的標題化合物（60.0 mg，55%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.10 (3H, d), 1.15 - 1.3 (6H, m), 2.32 - 2.46 (1H, m), 2.59 - 2.65 (1H, m), 2.82 - 2.98 (2H, m), 3.46 - 3.6 (3H, m), 3.81 (2H, d), 5.05 (1H, p), 5.18 (1H, s), 6.58 (2H, d), 6.93 - 7.1 (2H, m), 7.2 - 7.28 (1H, m), 7.45 (1H, d), 10.57 (1H, s)，未觀察到鹼性NH；m/z ：ES- [M-H]- 442.3。
中間體 46c ： 2-((5- 側氧基戊基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在空氣下將戴斯馬丁高價碘化物（Dess-Martin periodinane）（564 mg，1.33 mmol）添加到二氯甲烷（4 mL）中的2-((5-羥基戊基)氧基)乙酸乙酯（230 mg，1.21 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌1小時。將反應混合物通過燒結玻璃漏斗過濾，並且將濾液蒸發至乾燥。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的5%至35% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的標題化合物（182 mg，80%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.21 (3H, t), 1.52 - 1.6 (4H, m), 2.46 (2H, m), 3.45 (2H, t), 4.06 (2H, s), 4.12 (2H, q), 9.68 (1H, t)。
中間體 46d ： 2-((5-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C在空氣下將三乙醯氧基硼氫化鈉（57.3 mg，0.27 mmol）添加到二氯甲烷（2 mL）中的乙酸（0.015 mL，0.27 mmol）、(1R,3R)-1-(4-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚（60 mg，0.14 mmol）和2-((5-側氧基戊基)氧基)乙酸乙酯（60 mg，0.27 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌16小時。將該反應混合物用EtOAc（15 mL）稀釋，並且依次用飽和的Na2 CO3 （3 × 2 mL）和飽和的鹽水（5 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為二氯甲烷中的0%到10% 1M NH3 /MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥以提供呈淡黃色油狀物的標題化合物（64.0 mg，77%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 616.4。
中間體 46e ： 2-((5-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸
在20°C下在空氣下將2 M氫氧化鈉水溶液（0.097 mL，0.19 mmol）添加到甲醇（1 mL）中的2-((5-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-基)戊基)氧基)乙酸乙酯（60 mg，0.10 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌3小時。添加2 M HCl水溶液（0.097 mL，0.19 mmol）並且將反應混合物蒸發至乾燥以提供呈黃色固體的標題化合物（57.3 mg，100%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 588.5。
實例 46 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將HATU（55.3 mg，0.15 mmol）添加到N,N-二甲基甲醯胺（1.5 mL）中的2-((5-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-基)戊基)氧基)乙酸（57 mg，0.10 mmol）、(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（43.8 mg，0.10 mmol）和三乙胺（0.034 mL，0.24 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌16小時。反應不完全並且進一步添加(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（43.8 mg，0.10 mmol）、三乙胺（0.034 mL，0.24 mmol）和HATU（55.3 mg，0.15 mmol）並且將懸浮液在20°C下再攪拌1小時。將反應混合物藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18柱，5μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將包含所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，以提供呈灰色固體的標題化合物（14.00 mg，14.43%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 0.94 (9H, d), 1.01 - 1.07 (3H, m), 1.08 - 1.41 (12H, m), 1.48 - 1.6 (2H, m), 1.82 - 2.12 (3H, m), 2.37 - 2.46 (5H, m), 2.83 - 2.92 (3H, m), 3.42 - 3.54 (3H, m), 3.56 - 3.72 (4H, m), 3.91 (2H, s), 4.26 (1H, dd), 4.33 - 4.49 (3H, m), 4.56 (1H, d), 4.74 - 4.86 (1H, m), 5.14 (2H, d), 6.54 (2H, d), 6.97 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.37 - 7.49 (5H, m), 8.57 (1H, t), 8.97 (1H, s), 10.51 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1000.7；對於C54 H69 F3 N7 O6 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 1000.4977，測量值1000.4970。
中間體 47a ： 3-(3-( 苄氧基 ) 亞丙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
在氮氣下在10分鐘的時間段內將己烷（2.63 mL，4.21 mmol）中的1.6 M正丁基鋰逐滴添加到冷卻至0°C的THF（10 mL）中的(3-(苄氧基)丙基)三苯基溴化鏻（2069 mg，4.21 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌20分鐘。在1分鐘內將溶解於THF（5 mL）中的N-Boc-3-側氧基氮雜環丁烷（361 mg，2.11 mmol）逐滴添加到反應混合物中。將所得懸浮液在20°C下攪拌3小時。將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液（10 mL）和二氯甲烷（100 mL）稀釋，分離各層，並且將水層用（二氯甲烷 × 15 mL）提取。將合併的有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至20% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色液體的標題化合物（469 mg，73%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.39 (9H, s), 2.16 (2H, q), 3.45 (2H, t), 4.38 (4H, d), 4.46 (2H, s), 5.37 (1H, m), 7.24 - 7.4 (5H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 304.3。
中間體 47b ： 3-(3- 羥基丙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
在20°C下在氫氣下將10%鈀碳（164 mg，0.15 mmol）添加到乙醇（8 mL）中的3-(3-(苄氧基)亞丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯（467 mg，1.54 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌16小時。將該反應混合物通過矽藻土過濾並且蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的50%至100% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的標題化合物（305 mg，92%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.28 - 1.41 (11H, m), 1.47 - 1.6 (2H, m), 2.4 - 2.49 (1H, m), 3.33 - 3.49 (4H, m), 3.89 (2H, t), 4.36 (1H, t)；m/z ：ES+ [M+H]+ 216.2。
中間體 47c ： 3-(3-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙氧基 ) 丙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
在20°C下在空氣下在2分鐘的時間段內將二氯甲烷（1 mL）中的重氮乙酸乙酯（163 mg，1.19 mmol）逐滴添加到3-(3-羥基丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯（128 mg，0.59 mmol）和乙酸銠(II)二聚體（13.14 mg，0.03 mmol）於二氯甲烷（1 mL）中的攪拌懸浮液中。將所得懸浮液在20°C下攪拌30分鐘。反應不完全，並且進一步添加重氮乙酸乙酯（231 mg，1.69 mmol）並且將懸浮液在20°C下再攪拌20分鐘。將反應混合物用EtOAc（15 mL）稀釋，並且依次用水（2×2 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至35% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的標題化合物（121 mg，68%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.21 (4H, t), 1.37 (9H, s), 1.4 - 1.51 (2H, m), 1.51 - 1.64 (2H, m), 3.43 (4H, t), 3.89 (2H, t), 4.06 (2H, s), 4.12 (2H, q)。
中間體 47d ： 3-(3-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4- 羥基 -2-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3,3- 二甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 丙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
在20°C下在空氣下將2 M氫氧化鈉水溶液（0.398 mL，0.80 mmol）添加到乙醇（1 mL）中的3-(3-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯（120 mg，0.40 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌15分鐘。將所得混合物蒸發至乾燥並且重新懸浮於DMF（1 mL）中。添加(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（223 mg，0.48 mmol）和三乙胺（0.166 mL，1.19 mmol）並且將懸浮液攪拌5分鐘。添加HATU（303 mg，0.80 mmol）並且將所得懸浮液在20°C下在空氣下攪拌16小時。該反應不完全，並且進一步添加HATU（303 mg，0.80 mmol）、三乙胺（0.166 mL，1.19 mmol）和DMF（1 mL），並且將該懸浮液在20°C下再攪拌2小時。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（10 mL）、水（2× 5 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為二氯甲烷中的0%至8% MeOH）進行純化。將含有產物的級分蒸發到乾燥。將殘餘物懸浮於EtOAc（50 mL）中，並且依次用飽和的NaHCO3 （10 mL）、飽和的NaHCO3 （5 mL）和飽和的鹽水（5 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供呈白色泡沫的標題化合物（201 mg，74%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 0.94 (9H, d), 1.36 (9H, d), 1.44 - 1.67 (4H, m), 1.91 (1H, m), 2.02 - 2.11 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.70 (1H, s), 3.39 - 3.51 (4H, m), 3.58 - 3.71 (2H, m), 3.84 - 3.95 (4H, m), 4.27 (1H, dd), 4.32 - 4.49 (3H, m), 4.56 (1H, d), 5.13 (1H, d), 7.31 - 7.47 (5H, m), 8.57 (1H, t), 8.99 (1H, d)；m/z ：ES+ [M+H]+ 686.5。
中間體 47e ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-( 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 丙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在40°C下在空氣下將6N氯化氫於異丙醇（2 mL，12.00 mmol）中的溶液添加到3-(3-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-2-側氧基乙氧基)丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯（201 mg，0.29 mmol）中。將所得溶液在40°C下攪拌30分鐘。將該反應混合物蒸發至乾燥。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為二氯甲烷中的5%到20% 1M NH3 /MeOH）進行純化。將級分蒸發到乾燥。將該粗產物藉由離子交換層析法，使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用1M NH3 /MeOH從柱中洗脫並且將純級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的標題化合物（81 mg，47%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.97 (9H, s), 1.47 - 1.76 (5H, m), 2.14 (1H, dd), 2.51 (5H, s), 2.70 (1H, m), 3.29 (2H, m), 3.47 (2H, m), 3.59 - 3.72 (3H, m), 3.85 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.04 (1H, d), 4.34 (1H, dd), 4.56 (3H, dd), 4.72 (1H, t), 7.19 (1H, d), 7.36 (4H, s), 7.66 (1H, s), 8.67 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 586.5。
實例 47 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(1-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 丙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將碳酸鉀（153 mg，1.11 mmol）添加到乙腈（3 mL）中的(1R,3R)-1-(4-(2-溴乙氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚 (90 mg, 0.18 mmol) and (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(氮雜環丁烷-3-基)丙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（81 mg，0.14 mmol）。將所得懸浮液在80°C下攪拌17小時。將反應混合物用EtOAc（15 mL）稀釋，並且依次用水（3 mL）、飽和的NaHCO3 （2 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為二氯甲烷中的0%到20% 1M NH3 /MeOH）進行純化。將包含產物的級分蒸發到乾燥，以提供粗產物（64 mg）。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18柱，5μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將包含所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，以提供呈棕色固體的標題化合物（22 mg，16%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 0.94 (9H, d), 1.04 (3H, d), 1.16 (6H, t), 1.42 - 1.62 (4H, m), 1.91 (1H, m), 2.07 (1H, q), 2.27 - 2.41 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.53 - 2.59 (1H, m), 2.65 (2H, t), 2.74 (2H, t), 2.78 - 2.94 (2H, m), 3.35 (2H, t), 3.45 (2H, m), 3.48 - 3.56 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.67 (1H, dd), 3.84 - 3.94 (4H, m), 4.26 (1H, dd), 4.32 - 4.5 (3H, m), 4.56 (1H, d), 5.08 - 5.19 (2H, m), 6.61 (2H, d), 6.91 - 7.03 (2H, m), 7.16 - 7.21 (1H, m), 7.34 (1H, d), 7.37 - 7.49 (5H, m), 8.58 (1H, t), 8.97 (1H, s), 10.50 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1000.7；對於C54 H69 F3 N7 O6 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 1000.4977，測量值1000.4967。
中間體 48a ： 2-((5-(( 三級丁氧基羰基 )(2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在空氣下將2-((5-((2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)胺基)戊基)氧基)乙酸乙酯（110 mg，0.18 mmol）於乙醇（1.4 mL）中的溶液添加到二碳酸二三級丁酯（72 mg，0.33 mmol）。將所得溶液在20°C下攪拌1小時。將該反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3 （2 mL）、飽和的NaHCO3 （2 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供呈棕色膠狀物的標題化合物（153 mg），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.05 (3H, d), 1.15 - 1.24 (10H, m), 1.39 (9H, s), 1.51 (3H, d), 2.28 - 2.41 (1H, m), 2.54 - 2.6 (1H, m), 2.75 - 2.94 (2H, m), 3.19 (2H, t), 3.4 - 3.56 (5H, m), 3.99 - 4.15 (8H, m), 5.13 (1H, s), 6.66 (2H, d), 6.91 - 7.04 (2H, m), 7.16 - 7.21 (1H, m), 7.40 (1H, d), 10.49 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 704.7。
中間體 48b ： 2-((5-(( 三級丁氧基羰基 )(2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸
在20°C下在空氣下將2 M氫氧化鈉水溶液（0.213 mL，0.43 mmol）添加到乙醇（1 mL）中的2-((5-((三級丁氧基羰基)(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)胺基)戊基)氧基)乙酸乙酯（150 mg，0.21 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌1小時。將反應混合物用2M HCl（0.213 mL）淬滅並且蒸發，以提供呈黃色泡沫的標題化合物（142 mg，99%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 676.7。
中間體 48c ： (2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 )(5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4- 羥基 -2-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3,3- 二甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 戊基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在20°C下在空氣下將(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（108 mg，0.23 mmol）添加到DMF（1 mL）中的2-((5-((三級丁氧基羰基)(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)胺基)戊基)氧基)乙酸（142 mg，0.21 mmol）、HATU（120 mg，0.32 mmol）和三乙胺（0.073 mL，0.53 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用水（3 × 2 mL）、飽和的NaHCO3 （3 × 1 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的50%至100% EtOAc，隨後為二氯甲烷中的0%至10% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈橙色膠狀物的標題化合物（165 mg，72%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 0.93 (9H, d), 1.04 (3H, d), 1.08 - 1.24 (6H, m), 1.30 (3H, d), 1.37 (9H, s), 1.45 - 1.66 (5H, m), 1.92 (1H, m), 2.02 - 2.11 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.81 - 2.89 (1H, m), 3.19 (2H, t), 3.42 - 3.55 (5H, m), 3.58 - 3.7 (2H, m), 3.91 (2H, s), 4.04 - 4.14 (2H, m), 4.27 (1H, dd), 4.3 - 4.5 (3H, m), 4.56 (1H, d), 5.13 (2H, d), 6.65 (2H, d), 6.9 - 7.06 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.40 (5H, s), 7.96 (1H, s), 8.56 (1H, t), 8.97 (1H, s), 10.49 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1088.9。
實例 48 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將6 M氯化氫於異丙醇（2 mL，12 mmol）中的溶液添加到(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-2-側氧基乙氧基)戊基)胺基甲酸三級丁酯（165 mg，0.15 mmol）中。將所得溶液在45°C下攪拌15分鐘。將該溶液在20°C下超音波處理15分鐘。將該反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用2 M碳酸鉀水溶液（5 mL）、水（2 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18柱，5μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將包含所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，以提供呈棕褐色固體的標題化合物（64 mg，43%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 0.94 (9H, d), 1.04 (3H, d), 1.16 (6H, t), 1.39 (4H, m), 1.56 (2H, p), 1.66 (1H, s), 1.91 (1H, m), 2.01 - 2.14 (1H, m), 2.28 - 2.41 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.52 - 2.6 (3H, m), 2.86 (4H, m), 3.43 - 3.56 (3H, m), 3.61 (1H, d), 3.67 (1H, dd), 3.91 (2H, s), 3.99 (2H, t), 4.27 (1H, dd), 4.33 - 4.49 (3H, m), 4.56 (1H, d), 5.06 - 5.21 (2H, m), 6.64 (2H, d), 6.89 - 7.04 (2H, m), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.34 (1H, d), 7.37 - 7.47 (5H, m), 8.58 (1H, t), 8.97 (1H, s), 10.50 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 988.7；對於C53 H69 F3 N7 O6 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 988.4977，測量值988.4963。
中間體 49a ： 2-((5-((2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在空氣下將三乙醯氧基硼氫化鈉（116 mg，0.55 mmol）添加到乙醇（1.4 mL）中37% w/v含水甲醛（0.444 mL，5.47 mmol）、2-((5-((2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)胺基)戊基)氧基)乙酸乙酯（110 mg，0.18 mmol）和乙酸（0.063 mL，1.09 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌1小時。將該反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3 （5 mL）、飽和的NaHCO3 （2 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為二氯甲烷中的0%到5% 1M NH3 /MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈棕褐色膠狀物的標題化合物（60 mg，53%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.05 (3H, d), 1.09 - 1.24 (9H, m), 1.29 (3H, m), 1.42 (2H, p), 1.52 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.35 (2H, d), 2.53 - 2.6 (1H, m), 2.63 - 2.72 (2H, m), 2.77 - 2.94 (2H, m), 3.43 (2H, t), 3.52 (1H, d), 4 - 4.15 (6H, m), 5.13 (1H, s), 6.66 (2H, d), 6.97 (2H, m), 7.19 (1H, d), 7.40 (1H, d), 10.50 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 618.6。
中間體 49b ： 2-((5-((2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸
在20°C下在空氣下將2 M氫氧化鈉水溶液（0.089 mL，0.18 mmol）添加到乙醇（1 mL）中的2-((5-((2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)胺基)戊基)氧基)乙酸乙酯（55 mg，0.09 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌1小時。將反應混合物用2M HCl（0.089 mL）淬滅並且蒸發，以提供呈白色泡沫的標題化合物（53 mg），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 590.6
實例 49 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（108 mg，0.23 mmol）添加到DMF（1 mL）中的2-((5-((2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)胺基)戊基)氧基)乙酸（53.1 mg，0.09 mmol）、HATU（51.3 mg，0.14 mmol）和三乙胺（0.031 mL，0.23 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18柱，5μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將包含所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的標題化合物（48 mg，53%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 0.93 (9H, d), 1.04 (3H, d), 1.16 (6H, t), 1.33 (2H, m), 1.42 (2H, q), 1.56 (2H, p), 1.91 (1H, m), 2.03 - 2.11 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.3 - 2.39 (3H, m), 2.44 (3H, s), 2.53 - 2.61 (1H, m), 2.62 - 2.73 (2H, m), 2.77 - 2.97 (2H, m), 3.36 - 3.55 (3H, m), 3.57 - 3.71 (2H, m), 3.91 (2H, s), 4.03 (2H, t), 4.26 (1H, dd), 4.33 - 4.49 (3H, m), 4.56 (1H, d), 5.13 (2H, d), 6.64 (2H, d), 6.97 (2H, m), 7.15 - 7.24 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.36 - 7.49 (5H, m), 8.57 (1H, t), 8.97 (1H, s), 10.50 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1002.8；對於C54 H71 F3 N7 O6 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 1002.5133，測量值1002.5095。
中間體 50a ： (1R,3R)-1-(2,6- 二氟 -4-( 丙 -2- 炔 -1- 基氧基 ) 苯基 )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚
在25°C下將3-溴丙-1-炔（0.53 mL，4.80 mmol）逐滴添加到3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（0.93 g，2.39 mmol）、碳酸鉀（0.827 g，5.99 mmol）於乙腈（10 mL）中的攪拌混合物中。將所得混合物在RT下攪拌72小時。在減壓下濃縮，去除溶劑。向殘餘物中添加EtOAc（10 mL）和水（10 mL）。在分配之後，將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並且濃縮。將粗產物添加到矽膠柱（40 g）中並且用EtOAc/己烷（0-80%）洗脫。將所收集的級分濃縮以給出標題化合物（0.85 g，83%）。m/z ：ES+ [M+H]+ 427.3。
中間體 50b ： 2-( 丙 -2- 炔 -1- 基氧基 ) 乙酸乙酯
將2-羥基乙酸乙酯（9.3 mL，96.1 mmol）添加到200-mL圓底燒瓶中的THF（100 mL）中。在5分鐘內向該溶液中添加礦物油中的60%氫化鈉60%（4.61 g，115 mmol）。將懸浮液在RT下攪拌1小時，之後添加3-溴丙-1-炔（10.7 mL，96.1 mmol）。將反應混合物在RT下攪拌過週末。將混合物在減壓下濃縮。向殘餘物中添加乙醚（30 mL）和水（50 mL）。在分配之後，將有機相擁水（2 × 50 mL）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並且濃縮以給出粗產物。將粗產物添加到矽膠柱（80 g）中並且用EtOAc/己烷（0-25%）洗脫。將所收集的級分濃縮以給出標題化合物（7.0 g，51%）。1 H NMR (DMSO-d6) 1.21 (3H, t), 3.49 (1H, s), 4.08 - 4.18 (4H, m), 4.23 (2H, d)。
中間體 50c ： 2-((6-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 己 -2,4- 二炔 -1- 基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
將(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚（0.16 g，0.38 mmol）（中間體50b）和2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙酸乙酯和吡啶（0.152 mL，1.88 mmol）於乙腈（15 mL）中的溶液添加到二乙醯氧基銅（0.204 g，1.13 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌1小時。在冷卻至室溫後，將反應物用水（10 mL）淬滅並且用EtOAc（2 × 5 mL）提取兩次。將有機層用鹽水（2 × 10 mL）洗滌兩次，經Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法（矽膠柱，EtOAc/DCM，EtOAc為從0%至80%）純化，以提供呈透明膠狀物的標題化合物（0.150 g，71%）。m/z ：ES+ [M+H]+ 567.2。
實例 50 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 己 -2,4- 二炔 -1- 基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
將2-((6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己-2,4-二炔-1-基)氧基)乙酸乙酯（0.072 g，0.13 mmol）和氫氧化鋰（0.012 g，0.52 mmol）（中間體50a）添加到50-mL圓底燒瓶中的THF（5 mL）、MeOH（1 mL）和水（1 mL）的共溶劑中。將該混合物在RT下攪拌2小時。在減壓下濃縮，給出呈固體殘餘物的粗酸。在RT下在氮氣下向該粗酸中添加DMF (1 mL) HATU（0.059 g，0.16 mmol）、(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（0.056 g，0.13 mmol）和三乙胺（0.054 mL，0.39 mmol）中。將所得溶液在RT下攪拌0.5小時。向該溶液中添加水（10 mL）和EtOAc（5 mL）。在分配之後，將有機層用水（2 × 5 mL）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並且在減壓下濃縮。將粗產物添加到矽膠柱中並且用MeOH/DCM（0%-20%）洗脫。將所收集的級分濃縮以給出標題化合物（0.050 g，40%）。1 H NMR (DMSO-d6) 0.90 - 0.96 (9H, m), 1.04 (3H, d), 1.08 - 1.23 (6H, m), 1.86 - 1.97 (1H, m), 2.01 - 2.11 (1H, m), 2.30 - 2.40 (1H, m), 2.53 - 2.60 (1H, m), 2.69 (3H, s), 2.76 - 2.95 (2H, m), 3.44 - 3.55 (1H, m), 3.57 - 3.72 (2H, m), 4.02 (2H, s), 4.24 - 4.31 (1H, m), 4.43 (5H, s), 4.51 - 4.58 (1H, m), 5.04 (2H, s), 5.13 (2H, d), 6.71 - 6.78 (2H, m), 6.91 - 7.03 (2H, m), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.40 (5H, s), 7.51 - 7.57 (1H, m), 8.51 - 8.62 (1H, m), 8.98 (1H, s), 10.55 (1H, s)；m/z ES+ [M+H]+ 951.4；對於C52 H58 F3 N6 O6 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 951.4085，測量值951.4052。
中間體 51a ： 2-((6-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 己基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
將2-((6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己-2,4-二炔-1-基)氧基)乙酸乙酯（0.05 g，0.09 mmol）添加到50-mL圓底燒瓶中的MeOH（10 mL）中。向該溶液中鼓泡氮氣流5分鐘，之後添加10% Pd/C（9.39 mg，0.09 mmol）。將該反應物在氫氣（1個大氣）下攪拌2小時。將該混合物通過矽藻土墊過濾並且在減壓下濃縮，以給出未進一步純化的標題化合物（0.048 g，89%）。m/z ：ES+ [M+H]+ 575.3。
實例 51 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 己基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
將2-((6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)乙酸乙酯（0.045 g，0.08 mmol）和氫氧化鋰（3.75 mg，0.16 mmol）（中間體52a）添加到THF（5 mL）、水（1 mL）和MeOH（1 mL）的溶液中。添加氫氧化鋰（4 mg，0.15 mmol）。將該混合物在RT下攪拌4小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出作為粗2-((6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)乙酸的固體殘餘物。向粗酸中添加DMF（1 mL）。向粗溶液中添加(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（0.038 g，0.09 mmol）和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU，0.040 g，0.11 mmol）。添加三乙胺（0.037 mL，0.26 mmol）。將所得溶液在RT下攪拌0.5小時。將所得殘餘物藉由製備型HPLC（Gemini NX C18柱，2.0 mm × 30 mm 3µM），使用含有0.1%三氟乙酸的水中的20%-60%乙腈的洗脫梯度進行純化。將含有產物的級分在減壓下濃縮，以提供呈白色固體的標題化合物（9.60 mg，11.4%）。1 H NMR (MeOD) 0.86 - 0.94 (12H, m), 1.15 - 1.21 (3H, m), 1.41 (14H, br d), 1.53 - 1.60 (3H, m), 1.64 - 1.73 (2H, m), 1.93 - 2.03 (1H, m), 2.07 - 2.17 (1H, m), 2.31 - 2.35 (2H, m), 2.89 - 2.97 (1H, m), 3.42 - 3.50 (2H, m), 3.66 - 3.73 (1H, m), 3.74 - 3.79 (1H, m), 3.83 - 3.93 (4H, m), 3.94 - 4.12 (1H, m), 4.19 - 4.28 (1H, m), 4.34 - 4.51 (3H, m), 6.54 - 6.60 (1H, m), 6.93 - 7.08 (2H, m), 7.15 - 7.22 (1H, m), 7.33 (6H, br), 7.40 - 7.47 (2H, m), 8.50 - 8.65 (1H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 959.3；對於C52 H66 F3 N6 O6 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 959.4711，測量值959.4693。
實例 52 ： (3R,5S)-1-((S)-2-(2-((6-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 己基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-5-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -3- 基乙酸酯
在100-mL圓底燒瓶中，將(2S ,4R )-1-((S)-2-(2-((6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（0.040 g，0.04 mmol）（實例51）溶解於二氯甲烷（5 mL）中並且在冰水浴中將溶液冷卻至0° C。在0°C下，添加三乙胺（0.012 mL，0.08 mmol）、4-二甲基胺基吡啶（0.255 mg，2.09 µmol）和乙酸酐（5 µL，0.05 mmol）。將溶液在0°C下保持2小時。添加飽和的NH4 Cl水溶液（10 mL）並且將混合物用二氯甲烷（10 mL）稀釋。將有機溶液用鹽水、飽和NaHCO3 水溶液和水洗滌並且用硫酸鎂乾燥。將該溶液在減壓下濃縮。將殘餘粗產物在矽膠柱上用0-7% MeOH/DCM作為洗脫劑進行層析分析以給出呈白色固體的標題化合物（0.030 g，71.9%）。1 H NMR (DMSO-d6) 0.96 (9H, s), 1.02 - 1.07 (3H, m), 1.11 - 1.16 (3H, m), 1.16 - 1.22 (3H, m), 1.36 - 1.46 (4H, m), 1.53 - 1.60 (2H, m), 1.69 (2H, br d), 2.01 (3H, s), 2.09 - 2.17 (1H, m), 2.23 - 2.36 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.53 - 2.58 (2H, m), 2.80 - 2.93 (2H, m), 3.45 - 3.55 (3H, m), 3.81 - 3.87 (1H, m), 3.92 (2H, d), 3.94 - 3.98 (2H, m), 4.25 - 4.32 (1H, m), 4.37 - 4.51 (3H, m), 5.09 - 5.15 (1H, m), 5.25 - 5.31 (1H, m), 6.63 (2H, br d), 6.89 - 7.02 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.34 - 7.48 (6H, m), 8.62 (1H, s), 8.96 - 9.00 (1H, m), 10.52 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1001.5；對於C54 H68 F3 N6 O7 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 1001.4817，測量值1001.4807。
中間體 53a ： 2-(4-( 溴甲基 ) 苯基 ) 乙 -1- 醇
在20°C下在氮氣下在10分鐘的時間段內將2 M硼烷-二甲基硫醚複合物於THF（8.73 mL，17.5 mmol）中的溶液逐滴添加到THF（40 mL）中的2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸（2.00 g，8.73 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用MeOH（20 mL）淬滅並且將反應物攪拌18小時。將溶劑蒸發並且將粗物質藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈白色固體的標題化合物（0.437 g，23%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.35 (1H, t), 2.87 (2H, t), 3.87 (2H, q), 4.49 (2H, s), 7.21 (2H, d), 7.34 (2H, d)；m/z ：ES+ [M+H]+ 214
中間體 53b ： 2-(4-( 溴甲基 ) 苯乙氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下在1小時的時間段內將DCM（2 mL）中的2-重氮乙酸乙酯（0.62 mL，5.08 mmol）緩慢添加到DCM（5.4 mL）中的2-(4-(溴甲基)苯基)乙-1-醇（437 mg，2.03 mmol）和二乙醯氧基銠（45 mg，0.10 mmol）中。將所得溶液攪拌18小時。將該混合物用DCM（50 mL）稀釋，並用水（50 mL）洗滌。收集有機層並用相分離柱乾燥，然後蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至40% EtOAc）進行純化，以提供呈無色液體的標題化合物（480 mg，78%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.28 (3H, t), 2.94 (2H, t), 3.75 (2H, t), 4.07 (2H, s), 4.21 (2H, q), 4.48 (2H, s), 7.22 (2H, d), 7.32 (2H, d)。
中間體 53c ： 2-(4-((3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苯乙氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在空氣下將2-(4-(溴甲基)苯乙氧基)乙酸乙酯（174 mg，0.58 mmol）一次性添加到乙腈（2 mL）中的3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（0.344 mL，0.58 mmol）和碳酸鉀（120 mg，0.87 mmol）。將所得到的懸浮液在70°C下攪拌持續18小時。將混合物冷卻至RT並且用DCM（10 mL）和水（2 mL）稀釋。收集DCM層並且將其蒸發以提供呈黃色膠狀物的粗物質。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為己烷中的0%至100% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（112 mg，32%）。m/z ：ES+ [M+H]+ 609.3。
實例 53 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苯乙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在RT下將氫氧化鋰水合物（38.6 mg，0.92 mmol）一次性添加到THF（15.00 mL）和水（5 mL）中的2-(4-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯乙氧基)乙酸乙酯（112 mg，0.18 mmol）中。將所得溶液在RT下攪拌30分鐘。將有機溶劑在減壓下去除。將所得混合物用2M HCl酸化並且提取到EtOAc（2 × 10 mL）中。將有機提取物用鹽水（5 mL）洗滌並且蒸發至乾燥以提供呈無色膠狀物的粗2-(4-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯乙氧基)乙酸。在20°C下在氮氣下將粗2-(4-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯乙氧基)乙酸（112 mg，0.19 mmol）添加到HATU（220 mg，0.58 mmol）、(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（90 mg，0.19 mmol）和三乙胺（0.108 mL，0.77 mmol）於DMF（3 mL）中的溶液中。將所得混合物在20°C下攪拌過夜。將該反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3 （25 mL）、水（25 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至10% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的標題產物（27.0 mg，14.1%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) 0.92 (9H, s), 1.01 - 1.07 (3H, m), 1.08 - 1.23 (6H, m,), 1.86 - 1.96 (1H, m), 2.02 - 2.14 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.54 (1H, br s), 2.81 - 2.95 (4H, m), 3.45 - 3.53 (1H, m), 3.57 - 3.74 (4H, m), 3.92 - 3.97 (2H, m), 4.18 - 4.30 (1H, m), 4.32 - 4.58 (4H, m), 5.02 - 5.08 (2H, m), 5.10 - 5.15 (2H, m), 6.71 (2H, d), 6.90 - 7.03 (2H, m), 7.15 - 7.20 (1H, m), 7.32 (6H, br), 7.40 (4H, d), 8.53 - 8.63 (1H, m), 8.96 (1H, s), 10.51 (1H, s)；m/z ES+ [M+H]+ 993.6；對於C55 H64 F3 N6 O6 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 993.4555，測量值993.4521。
中間體 54a ： (1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -1-(4- 硝基苯基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚
將4-硝基苯甲醛（1.022 g，6.76 mmol）添加到(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺（5.0 g，6.44 mmol）於甲苯（29 mL）和乙酸（3.2 ml）的共溶劑中的溶液中並且將該反應物加熱至80°C持續3小時。在冷卻至RT之後，將揮發物蒸發，並且將粗產物添加到矽膠柱（80 g）中並且用EtOAc/己烷（0%-25%）洗脫。將所收集的級分在減壓下濃縮，以給出呈亮黃色固體的標題化合物（2.0 g，81%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.07 (3H, d), 1.1 - 1.29 (6H, m), 2.29 - 2.44 (1H, m), 2.58 - 2.7 (1H, m), 2.85 - 2.99 (2H, m), 3.51 (1H, q), 5.31 (1H, s), 6.91 - 7.11 (2H, m), 7.20 (1H, d), 7.44 (1H, d), 8.00 (2H, d), 10.61 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 382.1
中間體 54b ： 4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯胺
將氧化鉑(IV)（0.015 g，0.07 mmol）添加到(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1-(4-硝基苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚（0.26 g，0.68 mmol）於MeOH（12 mL）中的溶液中，並且在氫氣氛下攪拌2小時。將混合物通過矽藻土墊過濾並且用（10 mL）洗滌。將濾液濃縮以給出粗產物。將粗產物添加到矽膠柱中並且用EtOAc/己烷（20%-70%）洗脫。將所收集的級分濃縮以給出呈白色固體的標題化合物（0.180 g，75%）。1 H NMR (DMSO-d6) 1.00 - 1.09 (2H, m), 1.23 - 1.33 (3H, m), 1.42 (3H, d), 2.40 - 2.47 (2H, m), 2.53 - 2.63 (1H, m), 2.67 - 2.76 (2H, m), 3.14 - 3.24 (1H, m), 4.85 - 4.97 (3H, m), 6.48 (2H, d), 6.85 - 7.05 (4H, m), 7.21 - 7.26 (1H, m), 7.40 (1H, d), 10.66 (1H, br s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 352.2
一般程序 A
將HATU（1.5當量）於DMF（0.5 M）中的溶液添加到PEG二酸（1.5當量）、(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（1當量）和DIPEA（1當量）於DMF（0.3 M）中的攪拌溶液中。將所得溶液在20°C下攪拌2小時。將反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用水（×3）和飽和的鹽水（×1）洗滌。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由C18-快速層析法（洗脫梯度為水中的0%至50% MeCN）進行純化。將產物級分蒸發到乾燥。將粗產物藉由製備型HPLC（XBridge Prep C18 OBD柱，5 μ二氧化矽，19 mm直徑，150 mm長度），使用水（含有0.01M NH4 HCO3 ）與MeOH的極性遞減混合物作為洗脫劑進行純化。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾燥並且進一步藉由製備型HPLC（沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5 μ二氧化矽，19 mm直徑，150 mm長度）使用水（含有0.01%甲酸）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑進行純化。將包含希望的化合物的級分蒸發至乾燥以提供所希望的中間體。
一般程序 B
向反應容器中裝入DMF（0.4 mL）中的從一般程序 A 分離的中間體（0.02 mmol）、HATU（0.03 mmol，1.5當量）和三乙胺（0.06 mmol，3當量）。添加DMF（0.4 mL）中的4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯胺（0.02 mmol）並且將反應物在20°C下攪拌4-16小時。將粗產物直接藉由製備型HPLC（亞特蘭蒂斯（Atlantis）T3 OBD柱，5 µm二氧化矽，19 mm直徑，100 mm長度），使用MeCN與水（含有0.1%三氟乙酸）的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾燥以提供示例性產物。
中間體 54c ： (S)-22-((2S,4R)-4- 羥基 -2-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-23,23- 二甲基 -20- 側氧基 -3,6,9,12,15,18- 六氧雜 -21- 氮雜二十四烷 -1- 酸
根據一般程序 A 使用2-[2-[2-[2-[2-[2-(羧基甲氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸並且用三乙胺（4當量）置換DIPEA來製備。作為白色泡沫（0.228 g，7.90%）分離。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 25°C) δ 0.94 (9H, s), 1.90 (1H, m), 2.00 - 2.13 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.49 (4H, s), 3.50 (4H, s), 3.51 (2H, d), 3.53 (4H, d), 3.57 ( 6H, m), 3.61 (3H, dd), 3.68 (1H, dd), 3.97 (2H, s), 4.01 (2H, s), 4.25 (1H, dd), 4.38 (2H, d), 4.45 (1H, t), 4.57 (1H, d), 7.41 (3H, s), 7.42 - 7.47 (1H, m), 8.62 (1H, t), 8.99 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 767.3。
實例 54 ： N1 -(4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 )-N18 -((S)-1-((2S,4R)-4- 羥基 -2-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3,3- 二甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 )-2,5,8,11,14,17- 六氧雜十八烷 -1,18- 二甲醯胺 , 三氟乙酸
根據一般程序 B 使用(S)-22-((2S,4R)-4-羥基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基胺基甲醯基)吡咯啶-1-羰基)-23,23-二甲基-20-側氧基-3,6,9,12,15,18-六氧雜-21-氮雜二十四烷-1-酸和4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯胺來製備。白色粉末（21.4 mg，89%）。1 H NMR (300MHz, MeOD, 30°C) 1.02 (9H, s), 1.55 (6H, d), 1.64 (3H, br s), 2.05 - 2.14 (1H, m), 2.17 - 2.27 (1H, m), 2.43 - 2.50 (3H, m), 3.01 (1H, dd), 3.34 - 3.46 (2H, m), 3.52 - 3.59 (8H, m), 3.60 - 3.68 (8H, m), 3.70 - 3.76 (4H, m), 3.78 - 3.87 (2H, m), 3.99 (2H, d), 4.12 (2H, s), 4.20 - 4.28 (1H, m), 4.29 - 4.37 (1H, m), 4.48 (1H, s), 4.51 - 4.60 (1H, m), 4.63 - 4.71 (1H, m), 6.01 (1H, br s), 7.07 - 7.13 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.28 - 7.48 (7H, m), 7.58 (1H, d), 7.77 (2H, d), 8.93 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1100.5；對於C58 H79 FN7 O11 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 1100.5537，測量值1100.5513。
中間體 55a ： (S)-16-((2S,4R)-4- 羥基 -2-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-17,17- 二甲基 -14- 側氧基 -3,6,9,12- 四氧雜 -15- 氮雜十八烷酸
根據一般程序 A 使用2-[2-[2-[2-(羧基甲氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸來製備。白色泡沫（0.318 g，9.36%）。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4, 25 ̊C) δ 1.07 (9H, s), 2.11 (1H, m), 2.25 (1H, dd), 2.50 (3H, s), 3.64 - 3.74 (12H, m), 3.82 ( 1H, dd), 3.90 (1H, d), 4.07 (2H, d), 4.12 (2H, s), 4.38 (1H, d), 4.53 (2H, d), 4.56 - 4.61 (1H, m), 4.73 (1H, d), 7.47 (4H, q), 8.90 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 679.3。
實例 55 ： N1 -(4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 )-N14 -((S)-1-((2S,4R)-4- 羥基 -2-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3,3- 二甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 )-3,6,9,12- 四氧雜十四烷二醯胺，三氟乙酸
根據一般程序 B 使用(S)-16-((2S,4R)-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-羰基)-17,17-二甲基-14-側氧基-3,6,9,12-四氧雜-15-氮雜十八烷酸和4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯胺來製備。白色粉末（21.50 mg，96%）1 H NMR (300MHz, MeOD, 30°C) 1.00 (9H, s), 1.50 - 1.68 (9H, m), 1.98 - 2.13 (1H, m), 2.16 - 2.27 (1H, m), 2.46 (3H, s), 3.01 (1H, dd), 3.33 - 3.47 (2H, m), 3.58 - 3.75 (13H, m), 3.75 - 3.87 (3H, m), 3.92 (2H, d), 4.09 - 4.13 (2H, m), 4.20 - 4.28 (1H, m), 4.29 - 4.37 (1H, m), 4.48 (1H, s), 4.52 - 4.58 (1H, m), 4.61 - 4.71 (1H, m), 6.01 (1H, br s), 7.06 - 7.23 (2H, m), 7.28 - 7.47 (7H, m), 7.52 - 7.62 (2H, m), 7.75 (2H, d), 8.93 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1012.5；對於C54 H71 FN7 O9 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 1012.5013，測量值1012.4985。
中間體 56a ： (S)-19-((2S,4R)-4- 羥基 -2-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-20,20- 二甲基 -17- 側氧基 -3,6,9,12,15- 五氧雜 -18- 氮雜二十一烷酸
根據一般程序 A 使用2-[2-[2-[2-[2-(羧基甲氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸來製備。白色泡沫（0.204 g，6.58%）。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4, 25 ̊C) δ 0.94 (9H, s), 1.91 (1H, m), 2.00 - 2.13 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.49 (4H, s), 3.52 (4H, dd), 3.54 - 3.60 (7H, m), 3.60 - 3.64 (3H, m), 3.68 (1H, dd), 3.97 (2H, s), 4.00 (2H, s), 4.25 (1H, dd), 4.32 - 4.40 (2H, m), 4.40 - 4.48 (1H, m), 4.57 (1H, d), 7.41 (3H, s), 7.43 (1H, d), 8.61 (1H, t), 8.99 (1H, s)。m/z ：ES+ [M+H]+ 723.3
實例 56 ： N1 -(4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 )-N17 -((S)-1-((2S,4R)-4- 羥基 -2-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3,3- 二甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 )-3,6,9,12,15- 五氧雜十七烷二醯胺，三氟乙酸
根據一般程序 B 使用(S)-19-((2S,4R)-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-羰基)-20,20-二甲基-17-側氧基-3,6,9,12,15-五氧雜-18-氮雜二十一烷酸和4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯胺來製備。黃色粉末（30.0 mg，90%）。1 H NMR (300MHz, MeOD, 30°C) 1.01 (9H, s), 1.55 (4H, br d), 1.64 (3H, br s), 2.02 - 2.14 (1H, m), 2.16 - 2.27 (1H, m), 2.46 (3H, s), 3.01 (1H, dd), 3.37 (2H, br d), 3.55 - 3.66 (12H, m), 3.69 - 3.75 (4H, m), 3.78 - 3.87 (2H, m), 3.96 (2H, d), 4.12 (2H, s), 4.29 - 4.38 (1H, m), 4.48 (1H, s), 4.53 - 4.59 (1H, m), 4.65 - 4.71 (1H, m), 6.01 (1H, br s), 7.06 - 7.14 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.24 - 7.32 (1H, m), 7.33 - 7.47 (6H, m), 7.58 (2H, d), 7.77 (2H, d), 8.97 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1056.5；對於C56 H75 FN7 O10 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 1056.5275，測量值1056.5261。
中間體 57a ： (S)-13-((2S,4R)-4- 羥基 -2-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-14,14- 二甲基 -11- 側氧基 -3,6,9- 三氧雜 -12- 氮雜十五烷酸
根據一般程序 A 使用2-[2-[2-(羧基甲氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸來製備。白色固體（0.210 g，9.50%）。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4, 25 ̊C) δ 1.14 (9H, s), 2.05 - 2.15 (1H, m), 2.20 - 2.29 (1H ,m), 2.50 (3H, s), 3.78 - 3.68 (8H, m), 3.83 (1H, dd), 3.90 (1H, d), 4.08 (2H, d), 4.12 (2H, s), 4.39 (1H, d), 4.49 - 4.63 (3H, m), 4.72 (1H, s), 7.47 (4H, q), 8.90 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 635.3
實例 57 ： (2S,4R)-1-((S)-2-( 三級丁基 )-14-((4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-4,14- 二側氧基 -6,9,12- 三氧雜 -3- 氮雜十四烷醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺，三氟乙酸
根據一般程序 B 使用(S)-13-((2S,4R)-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-羰基)-14,14-二甲基-11-側氧基-3,6,9-三氧雜-12-氮雜十五烷酸和4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯胺來製備。黃色粉末（16.1 mg，52%）。1 H NMR (300MHz, MeOD, 30°C) δ 0.99 (9H, s), 1.50 - 1.69 (8H, m), 2.00 - 2.14 (1H, m), 2.16 - 2.27 (1H, m), 2.46 (3H, s) 3.01 (1H, dd), 3.34 - 3.46 (2H, m), 3.63 - 3.86 (12H, m), 3.92 - 4.00 (1H, m), 4.02 - 4.16 (2H, m), 4.19 - 4.38 (2H, m), 4.46 - 4.67 (4H, m), 5.99 (1H, br s), 7.06 - 7.14 (1H, m), 7.14 - 7.22 (1H, m), 7.26 - 7.48 (7H, m), 7.52 - 7.61 (2H, m), 7.69 (2H, d), 8.89 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 968.4。

一般程序 C ：
將三乙胺（6當量）添加到Boc保護的胺基羧酸（1當量）和HATU（2當量）於DMF（0.11 M）中的混合物中。將該混合物在25°C下攪拌1小時。將該反應混合物用EtOAc稀釋，並用飽和鹽水洗滌3次。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發，以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至5% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥以提供Boc保護的胺基中間體。
將4 M HCl於二㗁（30當量）中的溶液添加到受保護的中間體（1當量）中，然後將該混合物在25°C下攪拌2小時。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由製備型HPLC（Xselect CSH OBD柱30*150 mm，5 µm二氧化矽）使用MeCN與水（含有0.05%三氟乙酸）的極性遞減混合物作為洗脫劑來進行純化。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾燥以提供所希望的產物。
一般程序 D ： 將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酸（在WO2014/191726 A1中所述的製備）（6 mg，0.01 mmol）、HATU（7.73 mg，0.02 mmol）和三乙胺（5.7 µL，0.04 mmol）溶解於DMF（0.4 mL）中。將此添加到所需要的胺（0.01 mmol）於DMF（0.4 mL）中的溶液中。將反應物在20°C下攪拌16小時，然後將粗產物直接藉由製備型HPLC（亞特蘭蒂斯T3 OBD柱，5 µm二氧化矽，19 mm直徑，100 mm長度），使用MeCN與水（含有0.1%三氟乙酸）的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾燥以提供示例性產物。
中間體 58a ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2- 胺基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
根據一般程序 C 使用2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十三烷-13-酸來製備。黃色固體（1.0 g，50.0%）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6, 25°C) δ 0.94 (9H, s), 1.90 (1H, m), 2.09 (1H, dd), 2.45 (3H, s), 2.96 (2H, q), 3.54-3.70 (8H, m), 3.92-4.07 (2H, m), 4.25-4.59 (8H, m), 7.40 (4H, s), 7.50 (1H, d), 8.18 (3H, br s), 8.76 (1H, t), 9.04 (1H, 2)；m/z ：ES+ [M+H]+ 576.4
實例 58 ： (2S,4R)-1-((S,E)-2-( 三級丁基 )-15-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 )-4,13- 二側氧基 -6,9- 二氧雜 -3,12- 二氮雜十五烷 -14- 烯醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺，三氟乙酸
根據一般程序 D 使用(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺來製備。無色膠狀物（3.6 mg，23.9%）。1 H NMR (300MHz, MeOD, 30°C) δ 1.00 (9H, s), 1.21 - 1.51 (9H, m), 1.99 - 2.11 (1H, m), 2.18 - 2.27 (1H, m), 2.44 (3H, s), 3.43 - 3.74 (9H, m), 3.75 - 3.88 (2H, m), 3.93 - 4.12 (2H, m), 4.32 - 4.40 (1H, m), 4.46 (1H, br s), 4.57 (1H, t), 4.72 (1H, d), 6.73 (1H, d), 7.00 - 7.13 (2H, m), 7.20 - 7.31 (3H, m), 7.35 - 7.51 (6H, m), 7.69 (1H, br d), 8.57 (1H, t), 8.84 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1000.5。
中間體 59a ： (2S,4R)-1-((S)-2-(7- 胺基庚醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
根據一般程序 C 使用7-(三級丁氧基羰基胺基)庚酸來製備 。無色固體（1.000 g，49%）1 H NMR (300MHz, DMSO-d6, 25°C) δ 0.94 (9H, s), 1.20-1.35 (4H, m), 1.42-1.58 (4H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 1.98-2.19 (2H, m) 2.28 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.52 (1H, s), 2.76 (2H, d), 3.66 (2H, d), 4.04-4.72 (5H, m), 7.36-4.47 (4H, m), 7.64 (3H, br s), 7.86 (1H, d), 8.57 (1H, t), 9.0 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 558.2
實例 59 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(7-((E)-3-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺基 ) 庚醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺，三氟乙酸
根據一般程序 D 使用(2S,4R)-1-((S)-2-(7-((E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯醯胺基)庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺來製備。無色膠狀物（5.0 mg，30%）。1 H NMR (300MHz, MeOD, 30°C) δ 1.02 (9H, s), 1.31 - 1.44 (4H, m), 1.51 - 1.65 (12H, m), 2.00 - 2.12 (1H, m), 2.16 - 2.22 (1H, m), 2.27 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.07 (1H, dd), 3.35 - 3.50 (1H, m), 3.74 - 3.83 (1H, m), 3.84 - 3.94 (1H, m), 4.12 - 4.25 (1H, m), 4.29 - 4.40 (1H, m), 4.46 - 4.64 (4H, m), 6.28 (1H, br s), 6.71 (1H, d), 7.05 - 7.20 (2H, m), 7.26 - 7.38 (3H, m), 7.38 - 7.49 (5H, m), 7.55 (1H, d), 8.96 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 982.6；對於C54 H67 F3 N7 O5 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 982.4871，測量值982.4840。
中間體 60a ： (2S,4R)-1-((S)-2-(5- 胺基戊醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
根據一般程序 C 使用5-(三級丁氧基羰基胺基)戊酸來製備 。無色固體（0.500 g，23.18%）。1 H NMR (300MHz, DMSO-d6, 25°C) δ 0.95 (s, 9H), 1.52 (dd, 4H), 1.91 (m, 1H), 1.99-2.11 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.24-2.37 (m, 1H),2.45 (s, 3H), 2.52 (1H, s), 2.79 (2H, q), 3.39-3.85 (2H, m), 4.22 (1H, dd), 4.24-4.55 (3H, m), 4.56 (tH, d), 7.38-7.46 (4H, m), 7.75 (3H, br s), 7.92 (1H, d), 8.58 (1H, t), 9.00 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 530.2。
實例 60 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(5-((E)-3-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺基 ) 戊醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺，三氟乙酸
根據一般程序 D 使用(2S,4R)-1-((S)-2-(5-胺基戊醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺來製備。無色膠狀物（11.5 mg，75%）。1 H NMR (300MHz, MeOD, 30°C) δ 1.02 (9H, s), 1.50 - 1.67 (12H, m), 2.02 - 2.14 (1H, m), 2.15 - 2.25 (1H, m), 2.27 - 2.37 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.08 (1H, dd), 3.33 - 3.51 (1H, m), 3.73 - 3.93 (3H, m), 4.13 - 4.26 (1H, m), 4.31 - 4.42 (1H, m), 4.45 - 4.63 (3H, m), 6.30 (1H, br s), 6.71 (1H, d), 7.05 - 7.12 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.27 - 7.49 (8H, m), 7.55 (1H, d), 9.03 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 954.5；對於C52 H63 F3 N7 O5 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 954.4558，測量值954.4529。
中間體 61a ： 2-(4-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 苯氧基 ) 乙酸
將Cs2 CO3 （16.10 g，49.40 mmol）添加到2-(4-羥基苯氧基)乙酸甲酯（3 g，16.47 mmol）和(2-溴乙基)胺基甲酸三級丁酯（5.54 g，24.70 mmol）於DMF（150 mL）中的混合物中，然後將該混合物在80°C下攪拌1小時。添加2 M HCl水溶液（20 mL），並將該混合物用EtOAc（3 × 50 mL）提取。將合併的有機層用鹽水（2 × 50 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於MeOH（50 mL）中。添加LiOH（3.87 g，161.67 mmol）於H2 O（25 mL）中的溶液，然後將混合物在25°C下攪拌2小時。將MeOH在減壓下去除。添加EtOAc（20 mL），並且將有機層用H2 O（3 × 20 mL）提取。將合併的水層用2M HCl水溶液調節到pH 2。將水層用DCM（3 × 20 mL）提取。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，以提供呈橙色液體的標題化合物（3.80 g，75%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6, 25°C) δ 1.39 (9H, s), 3.26 (2H, q), 3.88 (2H, t), 4.59 (2H, s), 6.78-6.90 (4H, m), 6.98 (1H, t), 12.73 (1H, br s)。
中間體 61b ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2- 胺基乙氧基 ) 苯氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺，鹽酸鹽
根據一般程序 C 使用2-(4-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)苯氧基)乙酸來製備。白色粉末（1.65 g，38.9%）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6, 25°C) δ 0.92 (9H, s), 1.91 (1H, m), 2.06 (1H, t), 2.45 (3H, s), 3.03 (2H, d), 3.66 (2H, dd) 4.0 (2H, d), 4.25 (1H, dd), 4.32-4.59 (6H, m), 6.90 (4H, s), 7.40 (4H, s) 7.73 (1H, d) 8.33 (1H, s) 8.61 (1H, t), 8.99 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 624.3
實例 61 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-((E)-3-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺基 ) 乙氧基 ) 苯氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺，三氟乙酸
根據一般程序 D 使用(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-胺基乙氧基)苯氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽來製備。無色膠狀物（11.1 mg，67%）。1 H NMR (300MHz, MeOD, 30°C) δ 0.98 (9H, s), 1.53 - 1.63 (9H, m), 2.02 - 2.14 (1H, m), 2.17 - 2.28 (1H, m), 2.48 (3H, s), 3.02 - 3.14 (1H, m), 3.35 - 3.50 (1H, m), 3.66 (2H, t), 3.77 - 3.90 (2H, m), 4.05 (2H, t), 4.15 - 4.25 (1H, m), 4.30 - 4.40 (1H, m), 4.45 - 4.61 (5H, m), 4.71 (1H, s), 6.27 - 6.33 (1H, m), 6.76 (1H, d), 6.86 - 6.96 (4H, m), 7.05 - 7.12 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.27 - 7.38 (3H, m), 7.40 - 7.48 (4H, m), 7.52 (2H, dd), 9.02 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1048.6；對於C57 H65 F3 N7 O7 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 1048.4613，測量值1048.4581。
中間體： 62a ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2- 胺基乙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
根據一般程序 C 使用2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)乙酸來製備。黃色固體（8.0 g，30.7%）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6, 25°C) δ 0.97 (9H, s) 1.81-2.0 (1H, m), 2.08 (1H, t), 2.46 (3H, s), 2.94 (2H, t), 3.23-3.78 (4H, m), 4.04 (2H, s), 4.16-4.53 (5H, m), 4.61 (2H, d), 7.42 (4H, s), 7.80 (1H, d), 8.40 (1H, s), 8.64 (1H, t), 9.0 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 532.4
實例 62 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((E)-3-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺，三氟乙酸
根據一般程序 C 使用(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-胺基乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺來製備。無色膠狀物（11.8 mg，73%）。m/z ：ES+ [M+H]+ 956.5；對於C51 H61 F3 N7 O6 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 956.4351，測量值956.4317。
實例 63 ： (2S,4R)-1-((S,E)-2-( 三級丁基 )-18-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 )-4,16- 二側氧基 -6,9,12- 三氧雜 -3,15- 二氮雜十八烷 -17- 烯醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺，三氟乙酸
根據一般程序 D 使用(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺（在WO2016/146985 A1中所述的製備）來製備。無色膠狀物（9.1 mg，52%）。1 H NMR (300MHz, MeOD, 30°C) δ 1.01 (9H, s), 1.50 - 1.64 (10H, m), 2.01 - 2.12 (1H, m), 2.21 (1H, br dd), 2.46 (3H, s), 3.07 (1H, br dd), 3.33 - 3.50 (3H, m), 3.54 - 3.71 (8H, m), 3.73 - 3.87 (2H, m), 3.94 - 4.07 (2H, m), 4.19 (1H, m), 4.31 - 4.39 (1H, m), 4.41 - 4.50 (1H, m), 4.51 - 4.61 (1H, m), 4.68 (1H, s), 6.28 (1H, br s), 6.73 (1H, d), 7.04 - 7.12 (1H, m), 7.16 (1H, m), 7.26 - 7.49 (8H, m), 7.55 (1H, d), 8.94 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1044.6；對於C55 H69 F3 N7 O8 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 1044.4875，測量值1044.4840。
中間體 64a ： 1-(2-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸
將碳酸鉀（4.14 g，29.97 mmol）添加到1H-吡唑-4-甲酸乙酯（1.4 g，9.99 mmol）、2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)乙基甲磺酸酯（3.40 g，12.0 mmol）於DMF（50 mL）中的混合物中，將該混合物在80°C下攪拌1小時。將該反應混合物用EtOAc（150 mL）稀釋，並且用鹽水洗滌3次。將有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下去除溶劑，以提供呈黃色油狀物的1-(2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（3.27 g，100%）。將該產物未進一步純化即直接用於下一步驟。
將KOH（2.0 M）（94 mL，187.55 mmol）添加到1-(2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（3.07 g，9.38 mmol）於MeOH（10 mL）中的混合物中，然後將該混合物在25°C下攪拌2小時。將MeOH在減壓下去除。添加50 mL EtOAc並且將有機層用H2 O（3 × 50 mL）提取。將水層合併，並且用2M HCl水溶液調節至pH 2。將水層用DCM（3 × 100 mL）提取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下去除溶劑以提供呈黃色油狀物的標題化合物（2.81 g，100%）。1 H NMR (300MHz, DMSO-d6, 30°C) δ 1.42 (s, 9H), 3.17 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.81 (dd, 2H), 4.33 (dd, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.15 (d, 1H)；ES+ [M+H]+ 300.1。
中間體 64b ： 1-(2-(2- 胺基乙氧基 ) 乙基 )-N-((S)-1-((2S,4R)-4- 羥基 -2-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3,3- 二甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
根據一般程序 C 使用1-(2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸來製備。白色固體。1 H NMR (300MHz, DMSO-d6, 25°C) δ 1.00 (s, 9H), 1.92 (m, 1H), 2.04 (q, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.87 (br s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.71 (d, 5H), 4.20 - 4.51 (m, 7H), 4.76 (d, 1H), 7.30 - 7.50 (m, 4H), 7.78 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.62 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H)；m/z ：ES+ [M+H]+ 612.2。
實例 64 ： 1-(2-(2-((E)-3-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺基 ) 乙氧基 ) 乙基 )-N-((S)-1-((2S,4R)-4- 羥基 -2-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3,3- 二甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺，三氟乙酸
根據一般程序 D 使用1-(2-(2-((E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯醯胺基)乙氧基)乙基)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺來製備。無色膠狀物（14.3 mg，83%）。m/z ：ES+ [M+H]+ 1036.6；對於C55 H65 F3 N9 O6 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 1036.4725，測量值1036.4702。
中間體 65a ： (3-(4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4- 羥基 -2-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3,3- 二甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將碳酸鉀（13.83 g，100.05 mmol）添加到哌啶-4-醇（5.06 g，50.03 mmol）和(3-溴丙基)胺基甲酸三級丁酯（14.29 g，60.03 mmol）於DMF（200 mL）中的溶液中，然後在25°C下攪拌3小時。將反應物用水（500 mL）稀釋，用EtOAc（3 × 200 mL）提取，並且在真空中濃縮。將粗產物用石油醚（2 × 100 mL）洗滌，以提供黃色油狀物，其未進一步純化即擁有下一個步驟中。在6小時內將2-重氮乙酸乙酯（6.85 g，59.99 mmol）於DCM（30 mL）中的溶液逐滴添加到(3-(4-羥基哌啶-1-基)丙基)胺基甲酸三級丁酯（7.75 g，30.00 mmol）和乙酸銠二聚體（0.398 g，0.90 mmol）於DCM（120 mL）中的混合物中，然後在25°C下攪拌16小時。將溶劑在真空中蒸發。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至5% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥以提供棕色油狀物。將氫氧化鋰（0.945 g，39.48 mmol）添加到2-((1-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙基)哌啶-4-基)氧基)乙酸乙酯（3.4 g，9.87 mmol）於MeOH（40 mL）和水（10 mL）中的溶液中並且然後在RT下攪拌3小時。將溶劑在真空中蒸發以提供呈白色固體的標題化合物（4.20 g，46%）。1 H NMR (300MHz, DMSO-d6, 25°C) δ 1.38 (9H, s), 1.46 - 1.66 (2H, m), 1.74 - 2.03 (4H, m), 2.22 (2H, t), 2.70 (2H, br d), 2.92 (2H, br s), 3.18 (2H, s), 3.63 (2H, s), 6.80 (1H, s)。
中間體 65b ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((1-(3- 胺基丙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
根據一般程序 C 使用(3-(4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-2-側氧基乙氧基)哌啶-1-基)丙基)胺基甲酸三級丁酯來製備。黃色膠狀物（1.200 g，43.8%）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6, 25°C) δ 0.95 (9H, s) 1.64 (1H, d), 1.77-2.13 (6H, m), 2.19 (1H, d), 2.45 (3H, s), 2.79-3.20 (6H, m), 3.33 (1H, d), 3.48 (1H, d), 3.54-3.72 (2H, m), 3.96-4.10 (2H, m), 4.21-4.47 (4H, m), 4.57 (1H, dd), 7.40-7.49 (5H, m), 7.59 (1H, d), 7.91 (3H, br s), 8.58 (1H, t), 9.00 (1H, s), 9.77 (1H, br d)；m/z ：ES+ [M+H]+ 629.3。
實例 65 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((1-(3-((E)-3-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺基 ) 丙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺，三氟乙酸
根據一般程序 C 使用(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((1-(3-胺基丙基)哌啶-4-基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺來製備。無色膠狀物（7.3 mg，38%）。1 H NMR (300MHz, MeOD, 30°C) δ1.04 (9H, s), 1.48 - 1.61 (10H, m), 1.94 - 2.05 (3H, m), 2.05 - 2.13 (1H, m), 2.14 - 2.37 (3H, m), 2.45 (3H, s), 2.95 - 3.10 (2H, m), 3.12 - 3.27 (3H, m), 3.33 - 3.46 (4H, m), 3.58 - 3.74 (2H, m), 3.75 - 3.91 (2H, m), 3.99 - 4.19 (3H, m), 4.32 - 4.41 (1H, m), 4.46 - 4.60 (3H, m), 4.67 - 4.75 (1H, m), 6.21 (1H, br s), 6.72 (1H, dd), 7.05 - 7.12 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.27 - 7.37 (3H, m), 7.38 - 7.47 (4H, m), 7.47 - 7.64 (3H, m), 8.86 - 8.93 (1H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1053.7；對於C57 H72 F3 N8 O6 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 1053.5242，測量值1053.5203。
中間體 66a ： 2-(4-(2-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 乙酸
將碳酸鈣（3.33 g，24.07 mmol）添加到2-(4-羥基苯基)乙酸甲酯（2.0 g，12.04 mmol）、2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)乙基甲磺酸酯（4.09 g，14.44 mmol）於DMF（60 mL）中的混合物中，然後將該混合物在80°C下攪拌5小時。將反應混合物用EtOA（100 mL）稀釋並且用飽和的鹽水洗滌3次。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發，以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為石油醚中的0%至25%EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥以提供黃色油狀物（2.000 g，47%）。
將氫氧化鋰（1.525 g，63.66 mmol）添加到MeOH（30 mL）和H2 O（15 mL）中的黃色油狀物（1.5 g）中，將該混合物在25°C下攪拌4小時。將MeOH在減壓下去除並且添加EtOAc（20 mL），將有機層用MeOH（3 × 20 mL）提取。將合併的水層用2M HCl水溶液調節到pH 2。將水層用DCM（3 × 20 mL）提取。將有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥以提供呈白色固體的標題化合物（1.400 g，97%）。m/z ：ES+ [M+H]+ 362.2。
中間體 66b ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(2- 胺基乙氧基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
將DIPEA（2.470 mL，14.14 mmol）添加到2-(4-(2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸 (1.6 g, 4.71 mmol), (2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（2.030 g，4.71 mmol）、HOBT（0.866 g，5.66 mmol）、N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（1.085 g，5.66 mmol）於DCM（100 mL）中的混合物中，然後將該混合物在25°C下攪拌2 h。將反應混合物用0.1M HCl水溶液、飽和的NaHCO3 水溶液和鹽水洗滌。將該有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮至乾。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至3% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥以提供黃色固體。將二㗁（24 mL，96 mmol）中的4 M HCl添加到黃色中間體中，將該混合物在25°C下攪拌2小時。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由製備型HPLC（Xselect CSH OBD柱30*150 mm，5 µm二氧化矽）使用MeCN與水（含有0.05%三氟乙酸）的極性遞減混合物作為洗脫劑來進行純化。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的標題化合物（1.0 g，47.5%）1 H NMR (400MHz, DMSO-d6, 25°C) δ 0.91 (9H, s) 1.90-2.09 (2H, m) 2.46 (3H, s), 2.91 (2H, t), 3.37 (1H, d), 3.52-3.70 (5H, m), 3.70-3.84 (2H, m), 4.02-4.12 (2H, m), 4.23 (1H, dd), 4.35 (1H, s), 4.39-4.48 (2H, m), 4.52 (1H, d), 6.80-6.97 (2H, m), 7.12-7.26 (2H, m), 7.31-7.54 (4H, m), 8.00 (1H, d), 8.39 (1H, s), 8.60 (1H, t), 8.99 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 652.4
實例 66 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(2-((E)-3-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺，三氟乙酸
根據一般程序 D 使用(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)苯基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺來製備。無色膠狀物（10.1 mg，56%）。1 H NMR (300MHz, MeOD, 30°C) δ 0.96 (9H, s), 1.52 - 1.64 (10H, m), 2.01 - 2.11 (1H, m), 2.14 - 2.26 (1H, m), 2.47 (3H, s), 3.07 (1H, dd), 3.34 - 3.55 (6H, m), 3.62 - 3.68 (2H, m), 3.70 - 3.88 (5H, m), 4.10 (2H, dd), 4.15 - 4.25 (1H, m), 4.30 - 4.38 (1H, m), 4.43 - 4.56 (3H, m), 4.57 - 4.62 (1H, m), 6.29 (1H, br s), 6.71 (1H, d), 6.84 - 6.91 (1H, m), 7.05 - 7.13 (1H, m), 7.15 - 7.21 (3H, m), 7.27 - 7.35 (3H, m), 7.38 - 7.47 (5H, m), 7.47 - 7.65 (2H, m), 8.97 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1076.7；對於C59 H69 F3 N7 O7 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 1076.4926，測量值1076.4887。
中間體 67a ： 4-(4-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 ) 哌 -1- 基 ) 苯甲酸
將碳酸鉀（10.85 g，78.49 mmol）添加到4-氟苯甲酸乙酯（4.4 g，26.16 mmol）、(2-(哌-1-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯（6.60 g，28.78 mmol）於DMSO（300 mL）中的混合物中，將該混合物在120°C下攪拌20小時。將反應混合物用EtOA（300 mL）稀釋並且用鹽水洗滌3次。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至3% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥以提供黃色油狀物。將LiOH（0.502 g，20.98 mmol）於H2 O（5 mL）中的溶液添加到4-(4-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)哌-1-基)苯甲酸乙酯（3.6 g，9.54 mmol）於MeOH（20 mL）中的混合物中，將混合物在25°C下攪拌1小時。將溶劑在減壓下去除並且將粗產物用DCM（50 mL）洗滌，然後乾燥以提供呈白色固體的標題化合物（3.3 g，99%）。m/z ：ES+ [M+H]+ 350.3.。
中間體 67b ： (2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(2- 胺基乙基 ) 哌 -1- 基 ) 苯醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
根據一般程序 C 使用4-(4-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)哌-1-基)苯甲酸來製備。黃色固體（0.3 g，11.29%）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6, 25°C) δ 1.01 (9H, s), 1.92 (1H, m), 2.05 (1H, m), 2.43-2.55 (8H, m), 2.93 (3H, t), 3.28 (4h, t) 4.25 (2H, dd), 4.34-4.49 (4H, m), 4.75 (1H, d), 6.96 (2H, d), 7.41 (4H, s), 7.58 (1H, d), 7.78 (2H, d), 8.31 (2H, s), 8.58 (1H, t), 8.99 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 662.3
實例 67 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(2-((E)-3-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺基 ) 乙基 ) 哌 -1- 基 ) 苯醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺，三氟乙酸
根據一般程序 D 使用(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(2-((E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯醯胺基)乙基)哌-1-基)苯醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺來製備。無色膠狀物（6.9 mg，35%）。1 H NMR (300MHz, MeOD, 30°C) δ 1.09 (9H, s), 1.49 - 1.62 (10H, m), 2.05 - 2.16 (1H, m), 2.19 - 2.28 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.97 - 3.10 (1H, m), 3.41 (2H, br t), 3.63 - 3.80 (3H, m), 3.85 (1H, dd), 3.93 - 4.01 (1H, m), 4.11 - 4.21 (1H, m), 4.34 (1H, d), 4.50 - 4.63 (3H, m), 4.87 - 4.93 (1H, m), 6.22 (1H, br s), 6.75 (1H, d), 7.03 - 7.12 (3H, m), 7.15 (1H, m), 7.24 - 7.31 (1H, m), 7.35 (2H, d), 7.40 - 7.47 (4H, m), 7.48 - 7.64 (3H, m), 7.77 - 7.83 (2H, m), 8.93 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1086.7；對於C60 H71 F3 N9 O5 S計算的ESI-HRMS [M+H]+ = 1086.5245，測量值1086.5217。
中間體 68a ： 1-( 三級丁基 )14- 乙基 3,6,9,12- 四氧雜十四烷二酸酯
在20°C下在氮氣下在1小時內將2-重氮乙酸三級丁酯（甲苯中的15%溶液）（6.53 mL，6.03 mmol）逐滴添加到DCM（10 mL）中的2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯（0.95 g，4.02 mmol）和二乙醯氧基銠（0.053 g，0.12 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌18小時。將該混合物用DCM（50 mL）稀釋，並用水（2×50 mL）洗滌。收集有機層並用相分離柱乾燥，然後蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈無色液體的標題化合物（0.690 g，49%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.28 (3H, t), 1.47 (9H, s), 3.65 - 3.76 (12H, m), 4.02 (2H, s), 4.14 (2H, s), 4.21 (2H, q)。
中間體 68b ： 14- 側氧基 -3,6,9,12,15- 五氧雜十七烷酸
將HCl（二㗁中的4N）（5 mL，19.69 mmol）添加到1-(三級丁基)14-乙基3,6,9,12-四氧雜十四烷二酸酯（690 mg，1.97 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌4小時。將溶劑藉由蒸發去除以提供呈無色油狀物的粗標題化合物（690 mg），該化合物未純化即用於下一個步驟中；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.28 (3H, t), 3.61 - 3.82 (12H, m), 4.11 - 4.18 (4H, m), 4.22 (2H, q)
中間體 68c ： (1R ,3R )-1-(2,6- 二氟 -4- 硝基苯基 )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚
在20°C下將(R )-N -(1-(1H -吲哚-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺（甲苯中的33%溶液）（3.8 g，5.09 mmol）添加到2,6-二氟-4-硝基苯甲醛（1.0 g，5.34 mmol）於甲苯（24.05 mL）和AcOH（2.67 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在80°C下攪拌4小時。將該反應物冷卻至RT。將該粗產物藉由離子交換層析法，使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用1 M NH3 /MeOH從柱中洗脫，並且蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至30% EtOAc）進行純化，以提供呈橙色固體的標題化合物（1.76 g，83%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.07 (3H, d), 1.1 - 1.29 (6H, m), 2.29 - 2.44 (1H, m), 2.58 - 2.7 (1H, m), 2.85 - 2.99 (2H, m), 3.51 (1H, q), 5.31 (1H, s), 6.91 - 7.11 (2H, m), 7.20 (1H, d), 7.44 (1H, d), 8.00 (2H, d), 10.61 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 418.3。
中間體 68d ： 3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯胺
將水（1.4 mL）添加到(1R ,3R )-1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚（200 mg，0.48 mmol）、鐵（161 mg，2.87 mmol）和氯化銨（18 mg，0.34 mmol）於EtOH（8.2 mL）中的攪拌混合物中並且將所得漿液加熱至70°C持續2小時。將冷卻的反應混合物過濾並且藉由蒸發去除EtOH。將殘餘物用EtOAc（50 mL）和水（20 mL）稀釋。將有機層分離，用飽和鹽水溶液洗滌，乾燥（MgSO4 ）並且蒸發以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（192 mg，103%），該化合物未進一步純化即直接用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 388.3
中間體 68e ： 14-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-14- 側氧基 -3,6,9,12- 四氧雜十四烷酸乙酯
在20°C下在氮氣下將HATU（283 mg，0.74 mmol）一次性添加到DMF（10 mL）中的3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯胺（192 mg，0.50 mmol）、14-側氧基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷酸（146 mg，0.50 mmol）和三乙胺（0.3 mL，1.98 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌18小時。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（241 mg，73.3%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 664.4
中間體 68f ： 14-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-14- 側氧基 -3,6,9,12- 四氧雜十四烷酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（30.5 mg，0.73 mmol）一次性添加到THF（1.4 mL）和水（0.5 mL）中的14-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)胺基)-14-側氧基-3,6,9,12-四氧雜十四烷酸乙酯（241 mg，0.36 mmol）中。將混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用水（10 mL）稀釋，然後用2M HCl水溶液酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（172 mg，74.5%），該化合物未純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 636.3
實例 68 ： N 1-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 )-N 14-((S )-1-((2S ,4R )-4- 羥基 -2-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3,3- 二甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 )-3,6,9,12- 四氧雜十四烷二醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（158 mg，0.42 mmol）一次性添加到DMF（5.4 mL）中的14-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)胺基)-14-側氧基-3,6,9,12-四氧雜十四烷酸（176 mg，0.28 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（129 mg，0.28 mmol）和三乙胺（154 µL，1.11 mmol）中。將所得混合物攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將包含所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的標題化合物（137 mg，47.2%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )
0.94 (9H, s), 1.09 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 2.11 (1H, dd), 2.34 - 2.54 (5H, m), 2.61 (1H, dd), 2.85 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.47 - 3.88 (17H, m), 3.96 - 4.09 (3H, m), 4.30 (1H, dd), 4.43 (1H, dd), 4.52 (2H, d), 4.64 (1H, t), 5.24 (1H, s), 7.03 - 7.15 (4H, m), 7.15 - 7.25 (3H, m), 7.30 (2H, d), 7.36 (2H, d), 7.50 (1H, dd), 8.66 (1H, s), 8.71 (1H, s), 9.05 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1048.4
中間體 70a ： (R )-N -(1-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 )-3-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-2,2- 二氟丙 -1- 胺
將三氟甲磺酸酐（14.44 mL，85.84 mmol）添加到在冰浴中冷卻的3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二氟丙-1-醇（在WO2016/97072 A1中所述的製備）（27.35 g，78.04 mmol）於DCM (300 mL)中的溶液中，然後添加2,6-二甲基吡啶（10.91 mL，93.64 mmol）。將反應混合物升溫到室溫並且將其攪拌1小時。將反應混合物用1N Hcl（2 × 100 mL）、鹽水（100 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並且小心蒸發，以提供呈油狀物的雜質3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二氟丙基三氟甲磺酸酯（37.7 g），其未表徵或進一步純化即使用。將3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二氟丙基三氟甲磺酸酯（37.7 g，78.04 mmol）溶解於1,4-二㗁（300 mL）中並且添加(R )-1-(1H -吲哚-3-基)丙-2-胺（14.24 g，81.75 mmol），然後添加DIPEA（24.01 mL，138.98 mmol）。將反應物在90°C下攪拌18小時，然後蒸發至乾燥並且溶解於EtOAc（250 mL）中。將有機層依次用水（2 × 100 mL）和飽和的鹽水（100 mL）洗滌。將合併的水相用EtOAc（2 × 100 mL）反提取，將合併的有機物經MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發至乾燥，以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至40% EtOAc）進行純化，以提供呈稻草色漿液的標題化合物（28.0 g，70%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27°C) 1.04 (9H, s), 1.11 (3H, d), 2.79 (1H, ddd), 2.84 - 2.91 (1H, m), 3.04 - 3.25 (3H, m), 3.76 - 3.89 (2H, m), 6.97 (1H, d), 7.10 (1H, ddd), 7.18 (1H, ddd), 7.32 (1H, dt), 7.35 - 7.4 (4H, m), 7.41 - 7.46 (2H, m), 7.59 (1H, dd), 7.65 (4H, dq), 7.87 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 507.4。
中間體 70b ： (1R ,3R )-1-(4- 溴 -2,6- 二氟苯基 )-2-(3-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-2,2- 二氟丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚
將4-溴-2,6-二氟苯甲醛（13.13 g，59.40 mmol）添加到(R )-N -(1-(1H -吲哚-3-基)丙烷-2-基)-3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二氟丙-1-胺（28 g，55.26 mmol）於甲苯（200 mL）和乙酸（22 mL）中的溶液中。將該反應混合物在80°C下加熱16小時。將冷卻的反應混合物濃縮，將殘餘物溶解於DCM（350 mL）中，用1M NaOH水溶液（100 mL）、飽和的NaHCO3 溶液（100 mL）、鹽水（100 mL）洗滌，將合併的水相用DCM（3 × 75 mL）提取，將合併的有機物經MgSO4 乾燥，過濾並且將濾液蒸發成膠狀物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至15% EtOAc）進行純化，以提供呈膏狀泡沫的標題化合物（32.3 g，82%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27°C) 1.05 (9H, s), 1.15 (3H, d), 2.60 (1H, ddd), 2.71 - 2.82 (1H, m), 2.98 (1H, ddd), 3.28 (1H, ddd), 3.55 - 3.68 (2H, m), 3.89 - 4.01 (1H, m), 5.28 (1H, d), 6.92 - 6.97 (2H, m), 7.12 (2H, pd), 7.21 - 7.23 (1H, m), 7.35 - 7.45 (7H, m), 7.5 - 7.53 (1H, m), 7.6 - 7.66 (4H, m)；m/z ：ES- [M-H]- 707.1
中間體 70c ： 2-((5-(4-((1R ,3R )-2-(3-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-2,2- 二氟丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-3,5- 二氟苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下將RockPhos Pd G3（23.6 mg，0.03 mmol）一次性添加到2-((5-羥基戊基)氧基)乙酸乙酯（214 mg，1.13 mmol）、(1R ,3R )-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚（400 mg，0.56 mmol）和碳酸銫（459 mg，1.41 mmol）於甲苯（4 mL）中的脫氣混合物中。將所得混合物在90°C下攪拌6小時。使反應物冷卻至RT並過濾，用DCM（10 mL）洗滌過濾杯，然後將混合物蒸發，以提供呈橙色膠狀物的粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至30% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（100 mg，22%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 819.3。
中間體 70d ： 2-((5-(4-((1R ,3R )-2-(3-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-2,2- 二氟丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-3,5- 二氟苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（10 mg，0.24 mmol）一次性添加到THF（0.5 mL）和水（0.2 mL）中的2-((5-(4-((1R ,3R )-2-(3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯（100 mg，0.12 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用水（10 mL）稀釋，然後用2M HCl酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（100 mg），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 791.5。
中間體 70e ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-(4-((1R ,3R )-2-(3-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-2,2- 二氟丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-3,5- 二氟苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供所希望的產物（148 mg，100%），該產物未純化即直接用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 1203.6。
實例 70 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-(4-((1R ,3R )-2-(2,2- 二氟 -3- 羥基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-3,5- 二氟苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下將TBAF 1M於THF（0.18 mL，0.18 mmol）中的溶液一次性添加到THF（2 mL）中的(2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-(4-((1R ,3R )-2-(3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（148 mg，0.12 mmol）中。將所得溶液攪拌18小時。將該反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用飽和的NH4 Cl（20 mL）、水（20 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾燥以提供60 mg雜質產物。將樣品溶解於MeOH（1 ml）中並且使用SFC再純化，柱，Phenomenex C2，30 × 250 mm，5微米，流動相：37% MeOH + 0.1% NH3 /63% scCO2 ，流速：100 mL/min，BPR：120巴，柱溫：40°C，以提供呈白色固體的標題化合物（23 mg，19%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.94 (9H, s), 1.18 (3H, d), 1.67 (2H, q), 1.81 (2H, p), 2.08 (1H, dd), 2.46 (3H, s), 2.56 (1H, ddd), 2.63 - 2.73 (2H, m), 2.8 - 2.96 (1H, m), 3.11 (1H, dd), 3.18 - 3.29 (1H, m), 3.46 - 3.78 (8H, m), 3.8 - 3.99 (4H, m), 4.08 (1H, d), 4.28 (1H, dd), 4.47 - 4.64 (3H, m), 4.69 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.40 (2H, d), 7.05 - 7.21 (3H, m), 7.21 - 7.25 (2H, m), 7.3 - 7.4 (4H, m), 7.47 - 7.56 (1H, m), 8.28 (1H, s), 8.62 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 965.7
中間體 71a ： 2-(2-(2-(2-(4-((1R ,3R )-2-(3-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-2,2- 二氟丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-3,5- 二氟苯氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸
在20°C下在氮氣下將RockPhos Pd G3（23.7 mg，0.03 mmol）一次性添加到2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯（在Tetrahedron Letters [四面體通訊]1988 ,29 , 3803-3806中所述的製備）（266 mg，1.13 mmol）、(1R ,3R )-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚（400 mg，0.56 mmol）和碳酸銫（459 mg，1.41 mmol）於甲苯（4 mL）中的脫氣混合物中。將所得混合物在90°C下攪拌6小時。使反應物冷卻至RT並過濾，用DCM（10 mL）洗滌過濾杯，將混合物蒸發，以提供呈橙色膠狀物的粗產物。將膠狀物溶解於THF（4 mL）中並且用2M氫氧化鈉（0.56 mL，1.13 mmol）處理。將反應物攪拌2小時。將該反應混合物用水（20 mL）稀釋，並且用EtOAc（2 × 30 mL）洗滌。將水相酸化並且然後用EtOAc（2 × 30 mL）提取。所有EtOAc層係所希望的產物和雜質所合併的混合物，將其用飽和的鹽水溶液（50 mL）洗滌，乾燥MgSO4 ，過濾，蒸發，以提供呈黃色膠狀物的粗物質（441 mg）。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將包含所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（80 mg，22%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 837.5。
中間體 71b ： (2S ,4R )-1-((S )-2-( 三級丁基 )-14-(4-((1R ,3R )-2-(3-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-2,2- 二氟丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-3,5- 二氟苯氧基 )-4- 側氧基 -6,9,12- 三氧雜 -3- 氮雜十四烷醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（50 mg，0.13 mmol）一次性添加到DMF（1.7 mL）中的(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（41 mg，0.09 mmol）、2-(2-(2-(2-(4-((1R ,3R )-2-(3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸（73 mg，0.09 mmol）和三乙胺（0.05 mL，0.35 mmol）。將所得混合物攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供標題化合物（109 mg，100%），該化合物未進一步純化即直接用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 1249.6。
實例 71 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-( 三級丁基 )-14-(4-((1R ,3R )-2-(2,2- 二氟 -3- 羥基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-3,5- 二氟苯氧基 )-4- 側氧基 -6,9,12- 三氧雜 -3- 氮雜十四烷醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下將TBAF 1M於THF（0.120 mL，0.12 mmol）中的溶液一次性添加到THF（2 mL）中的(2S ,4R )-1-((S )-2-(三級丁基)-14-(4-((1R ,3R)-2-(3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（100 mg，0.08 mmol）中。將所得溶液攪拌18小時。將該反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用飽和的NH4 Cl（20 mL）、水（20 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾燥以提供雜質產物（50 mg）。將樣品溶解於MeOH（1 ml）中並且使用SFC再純化，柱，Phenomenex C2，30 × 250 mm，5微米，流動相：37% MeOH + 0.1% NH3 /63% scCO2，流速：100 mL/min，BPR：120巴，柱溫：40°C，以提供呈白色固體的標題化合物（21 mg，26%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.94 (9H, s), 1.17 (3H, d), 2.03 - 2.12 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.5 - 2.58 (1H, m), 2.67 (1H, dd), 2.81 - 2.95 (2H, m), 3.11 (1H, dd), 3.16 - 3.28 (1H, m), 3.55 - 3.76 (13H, m), 3.80 (2H, t), 3.85 - 4.02 (2H, m), 4.02 - 4.11 (3H, m), 4.31 (1H, dd), 4.47 - 4.61 (3H, m), 4.70 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.45 (2H, d), 7.05 - 7.16 (2H, m), 7.26 (3H, s), 7.31 - 7.39 (4H, m), 7.46 - 7.55 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.63 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1011.7。
中間體 72a ： 2-(3-(3-( 苄氧基 ) 丙氧基 ) 丙氧基 ) 四氫 -2H - 哌喃
在20°C下將四丁基硫酸氫銨（0.951 g，2.80 mmol）一次性添加到50%氫氧化鈉溶液（11.98 mL）中的3-(苄氧基)丙-1-醇（2.96 mL，18.68 mmol）和2-(3-溴丙氧基)四氫-2H -哌喃（5 g，22.41 mmol）中。將所得混合物在70°C下攪拌18小時。將冷卻的反應混合物用水（20 mL）稀釋，並且用EtOAc（3 × 25 mL）提取。將合併的有機提取物用水（20 mL）、飽和的鹽水溶液（20 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供呈黃色油狀物的粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至10% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（3.42 g，59%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.49 - 1.61 (4H, m), 1.65 - 1.73 (1H, m), 1.78 - 1.92 (5H, m), 3.43 - 3.6 (8H, m), 3.75 - 3.9 (2H, m), 4.50 (2H, s), 4.54 - 4.59 (1H, m), 7.23 - 7.28 (1H, m), 7.32 (4H, d)。
中間體 72b ： 3-(3-( 苄氧基 ) 丙氧基 ) 丙 -1- 醇
將2-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙氧基)四氫-2H -哌喃（3.42 g，11.1 mmol）溶解於MeOH（30 mL）中並且添加1M HCl水溶液（15 mL）。將所得混合物在20°C下攪拌1小時。將該反應混合物用水（100 mL）稀釋，並且用EtOAc（3 × 100 mL）提取。將合併的有機物用飽和的鹽水（50 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供標題化合物（2.58 g），該化合物未進一步純化即直接用於下一個步驟中；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.78 - 1.92 (4H, m), 2.36 (1H, s), 3.55 (4H, td), 3.61 (2H, t), 3.76 (2H, t), 4.50 (2H, s), 7.27 - 7.31 (1H, m), 7.31 - 7.38 (4H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 225.2。
中間體 72c ： 2-(3-(3-( 苄氧基 ) 丙氧基 ) 丙氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下在1小時的時間段內將DCM（10 mL）中的2-重氮乙酸乙酯（3.42 mL，27.9 mmol）緩慢添加到DCM（30 mL）中的3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙-1-醇（2.5 g，11.2 mmol）和二乙醯氧基銠（0.246 g，0.56 mmol）中。將所得溶液攪拌18小時。將該混合物用DCM（50 mL）稀釋，並用水（3 × 50 mL）洗滌。收集有機層並通過相分離柱過濾，然後蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至10% EtOAc）進行純化，以提供呈無色液體的標題化合物（2.27 g，66%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.29 (3H, dt), 1.88 (4H, p), 3.48 - 3.63 (8H, m), 4.05 (2H, s), 4.18 - 4.27 (2H, m), 4.50 (2H, s), 7.26 - 7.29 (1H, m), 7.33 (4H, d)；m/z ：ES+ [M+H]+ 311.2。
中間體 72d ： 2-(3-(3- 羥基丙氧基 ) 丙氧基 ) 乙酸乙酯
將乙醇（14 mL）中的2-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙氧基)乙酸乙酯（2.2 g，7.09 mmol）和10%鈀碳（0.075 g，0.71 mmol）在RT下在氫氣氛下攪拌4小時。將該反應混合物過濾，用EtOH洗滌，然後將溶劑蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（1.11 g，71%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.29 (3H, t), 1.83 (2H, p), 1.89 (2H, p), 2.42 (1H, t), 3.57 (2H, t), 3.62 (4H, td), 3.77 (2H, q), 4.06 (2H, s), 4.22 (2H, q)。
中間體 72e ： 2-(3-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙氧基 ) 丙氧基 ) 乙酸乙酯
在0°C下在15分鐘內將偶氮二羧酸二異丙酯（0.101 mL，0.51 mmol）逐滴添加到3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（100 mg，0.26 mmol）、2-(3-(3-羥基丙氧基)丙氧基)乙酸乙酯（113 mg，0.51 mmol）和三苯基膦（135 mg，0.51 mmol）於DCM（6 mL）中的攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。添加DCM（50 mL）和水（25 mL），並且將各層進行分離。使DCM層穿過相分離柱並且將其濃縮以給出呈橙色油狀物的粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至25% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色膠狀物的標題化合物（141 mg，93%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.15 - 1.25 (6H, m), 1.25 - 1.29 (3H, t), 1.87 (2H, p), 1.97 - 2.07 (2H, m), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.51 - 3.61 (6H, m), 3.64 - 3.73 (1H, m), 3.99 - 4.04 (3H, m), 4.98 (2H, hept), 5.19 (1H, s), 6.28 (1H, s), 6.37 - 6.45 (2H, m), 7.05 - 7.14 (2H, m), 7.18 - 7.24 (1H, m), 7.51 (1H, dd), 7.56 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 591.4。
中間體 72f ： 2-(3-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙氧基 ) 丙氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（20 mg，0.48 mmol）一次性添加到THF（1 mL）和水（0.3 mL）中的2-(3-(3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)乙酸乙酯（141 mg，0.24 mmol）中。將所得溶液攪拌30分鐘。將反應混合物用水（10 mL）稀釋，然後用2M HCl酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（134 mg，100%），該化合物未純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 563.3。
實例 72 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(3-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙氧基 ) 丙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（136 mg，0.36 mmol）一次性添加到DMF（5 mL）中的(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺, HCl (111 mg, 0.24 mmol), 2-(3-(3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)乙酸（134 mg，0.24 mmol）和三乙胺（0.13 mL，0.95 mmol）中。將所得混合物攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化，以提供呈白色泡沫狀固體的標題化合物（106 mg，45.6%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.94 (9H, s), 1.09 (3H, d), 1.21 (6H, dd), 1.8 - 1.9 (2H, m), 1.99 (3H, d), 2.05 - 2.15 (1H, m), 2.42 (1H, dd), 2.50 (3H, s), 2.53 - 2.65 (2H, m), 2.83 (1H, dd), 3.05 (1H, dd), 3.45 - 3.6 (7H, m), 3.6 - 3.7 (2H, m), 3.80 (1H, d), 3.91 - 4.08 (3H, m), 4.34 (1H, dd), 4.5 - 4.62 (3H, m), 4.74 (1H, t), 5.20 (1H, s), 6.36 (2H, d), 7.02 - 7.12 (2H, m), 7.15 (1H, d), 7.2 - 7.25 (2H, m), 7.3 - 7.42 (4H, m), 7.46 - 7.55 (1H, m), 8.65 (2H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 975.6。
中間體 73a ： 3-(3- 羥基丙 -1- 炔 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯
在20°C下在氮氣下將雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物（0.67 g，0.95 mmol）一次性添加到脫氣的THF（90 mL）中的3-碘苯甲酸甲酯（5 g，19.08 mmol）和碘化銅(I)（0.18 g，0.95 mmol）。將所得混合物攪拌5分鐘，然後添加丙-2-炔-1-醇（2.22 mL，38.16 mmol）和三乙胺（5.31 mL，38.16 mmol）。將該反應物在20°C下攪拌18小時。將該反應混合物用EtOAc（200 mL）稀釋，並且依次用水（2 × 100 mL）和飽和的鹽水（50 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色固體的標題化合物（3.10 g，85%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.69 (1H, t), 3.92 (3H, s), 4.51 (2H, d), 7.40 (1H, t), 7.61 (1H, dt), 7.99 (1H, dt), 8.11 (1H, d)。
中間體 73b ： 3-(3- 羥基丙基 ) 苯甲酸甲酯
將乙酸乙酯（30 mL）中的3-(3-羥基丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯（3.1 g，16.30 mmol）和10%鈀碳（0.173 g，1.63 mmol）在1.5巴氫氣下在RT下攪拌18小時。將催化劑過濾掉並且用新鮮催化劑置換並且像先前一樣向反應物中裝入氫氣並且再攪拌24小時。將反應混合物過濾，用EtOAc洗滌，然後將溶劑蒸發以提供呈淡黃色油狀物的標題化合物（3.08 g，97%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.86 - 1.98 (2H, m), 2.74 - 2.8 (2H, m), 3.68 (2H, t), 3.91 (3H, s), 7.37 (2H, dt), 7.83 - 7.94 (2H, m)。
中間體 73c ： 3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙基 ) 苯甲酸甲酯
在20°C下在氮氣下將三級丁基氯二甲基矽烷（1.69 g，11.2 mmol）一次性添加到DCM（16 mL）中的3-(3-羥基丙基)苯甲酸甲酯（1.98 g，10.2 mmol）和1H -咪唑（0.76 g，11.2 mmol）中。將所得白色懸浮液攪拌2小時。將反應混合物用DCM（100 mL）稀釋並且用水（50 mL）和飽和的鹽水（100 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至5% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（1.28 g，41%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.05 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.8 - 1.89 (2H, m), 2.69 - 2.78 (2H, m), 3.63 (2H, t), 3.91 (3H, s), 7.3 - 7.43 (2H, m), 7.82 - 7.92 (2H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 309.3
中間體 73d ： (3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙基 ) 苯基 ) 甲醇
在0°C下在氮氣下在15分鐘的時間段內將氫化鋰鋁1M於THF中的溶液（5.39 mL，5.39 mmol）逐滴添加到3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)苯甲酸甲酯（1.28 g，4.15 mmol）於THF（15 mL）中的溶液中。將所得混合物在20°C下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0°C並且藉由小心地逐滴添加水（0.18 mL）、2M NaOH溶液（0.36 mL）和水（0.54 mL）來淬滅。將該混合物攪拌5分鐘。將固體藉由過濾去除並且將濾液蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至25% EtOAc）進行純化，以提供呈無色液體的標題化合物（0.788 g，68%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.05 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.58 (1H, t), 1.79 - 1.9 (2H, m), 2.65 - 2.72 (2H, m), 3.63 (2H, t), 4.67 (2H, d), 7.13 (1H, d), 7.15 - 7.23 (2H, m), 7.28 (1H, d)；m/z ：ES+ [M+H]+ 281.3。
中間體 73e ： (1R ,3R )-1-(4-((3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙基 ) 苄基 ) 氧基 )-2,6- 二氟苯基 )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚
以類似於中間體72e的方式使用適當的苯酚和醇製備標題化合物，以提供淡黃色膠狀物的所希望的產物（333 mg，79%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.05 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.79 - 1.89 (2H, m), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.66 - 2.74 (2H, m), 2.86 (1H, dd), 3.05 - 3.14 (1H, m), 3.6 - 3.73 (3H, m), 4.98 (2H, s), 5.19 (1H, s), 6.48 (2H, d), 7.05 - 7.14 (2H, m), 7.15 - 7.25 (4H, m), 7.30 (1H, t), 7.41 (1H, s), 7.48 - 7.55 (1H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 651.4。
中間體 73f ： 3-(3-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙 -1- 醇
在20°C下將THF（0.77 mL，0.77 mmol）中的TBAF 1M一次性添加到THF（4 mL）中的(1R ,3R )-1-(4-((3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)苄基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚（333 mg，0.51 mmol）中。將所得溶液攪拌2小時。將該反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用飽和的NH4 Cl（20 mL）、水（20 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（207 mg，75%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.14 - 1.23 (6H, m), 1.86 - 1.95 (2H, m), 2.39 (1H, dd), 2.53 - 2.65 (1H, m), 2.7 - 2.77 (2H, m), 2.8 - 2.91 (1H, m), 3.09 (1H, d), 3.64 (3H, q), 5.01 (2H, s), 5.19 (1H, s), 6.47 (2H, d), 7.04 - 7.15 (2H, m), 7.14 - 7.25 (4H, m), 7.31 (1H, t), 7.47 - 7.57 (2H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 537.4。
中間體 73g ： 2-(3-(3-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙氧基 ) 乙酸乙酯
以類似於中間體72c的方式使用適當的醇製備標題化合物，以提供呈無色膠狀物的所希望的產物（109 mg，45%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.29 (3H, t), 1.89 - 2.01 (2H, m), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.71 - 2.78 (2H, m), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, d), 3.54 (2H, t), 3.69 (1H, s), 4.06 (2H, d), 4.22 (2H, q), 4.99 (2H, s), 5.19 (1H, s), 6.48 (2H, d), 7.05 - 7.15 (2H, m), 7.16 - 7.25 (4H, m), 7.31 (1H, t), 7.47 (1H, s), 7.49 - 7.55 (1H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 623.5。
中間體 73h ： 2-(3-(3-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙氧基 ) 乙酸
以類似於中間體72f的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供呈黃色膠狀物的所希望的產物（104 mg，100%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 595.4。
實例 73 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(3-(3-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈白色泡沫狀固體的所希望的產物（80 mg，47%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.94 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.85 - 2 (2H, m), 2.01 - 2.12 (1H, m), 2.40 (1H, dd), 2.48 (3H, s), 2.52 - 2.68 (3H, m), 2.73 (2H, t), 2.84 (1H, dd), 3.07 (1H, dd), 3.42 - 3.53 (3H, m), 3.55 - 3.72 (2H, m), 3.76 - 3.97 (2H, m), 4.09 (1H, d), 4.31 (1H, dd), 4.45 - 4.62 (3H, m), 4.71 (1H, t), 4.92 - 5.02 (2H, m), 5.21 (1H, s), 6.36 - 6.53 (2H, m), 7.03 - 7.13 (2H, m), 7.12 - 7.24 (5H, m), 7.27 - 7.39 (6H, m), 7.46 - 7.57 (1H, m), 8.08 (1H, s), 8.64 (1H, s).m/z ：ES+ [M+H]+ 1007.4。
中間體 74a ： 2-((3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙基 ) 苄基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
以類似於中間體72c的方式使用適當的醇製備標題化合物，以提供呈無色膠狀物的所希望的產物（349 mg，68%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.05 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.29 (3H, t), 1.78 - 1.89 (2H, m), 2.63 - 2.72 (2H, m), 3.63 (2H, t), 4.08 (2H, s), 4.23 (2H, q), 4.61 (2H, s), 7.13 (1H, d), 7.18 (2H, d), 7.26 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 367.3。
中間體 74b ： 2-((3-(3- 羥基丙基 ) 苄基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下將1M TBAF於THF（1.43 mL，1.43 mmol）中的溶液一次性添加到THF（8 mL）中的2-((3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)苄基)氧基)乙酸乙酯（349 mg，0.95 mmol）中。將所得溶液攪拌2小時。將該反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用飽和的NH4 Cl（20 mL）、水（20 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（144 mg，60%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.23 - 1.33 (4H, m), 1.86 - 1.95 (2H, m), 2.68 - 2.75 (2H, m), 3.67 (2H, q), 4.09 (2H, s), 4.23 (2H, q), 4.61 (2H, s), 7.15 (1H, d), 7.17 - 7.23 (2H, m), 7.28 (1H, d)。
中間體 74c ： 2-((3-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 苄基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
以類似於中間體72e的方式使用適當的苯酚和醇製備標題化合物，以提供呈黃色膠狀物的所希望的產物（130 mg，73%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.14 - 1.32 (9H, m), 2.08 (2H, dq), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.75 - 2.94 (3H, m), 3.09 (1H, dd), 3.68 (1H, d), 3.90 (2H, t), 4.08 (2H, s), 4.22 (2H, q), 4.60 (2H, s), 5.19 (1H, s), 6.38 (2H, d), 7.04 - 7.17 (3H, m), 7.17 - 7.24 (3H, m), 7.29 (1H, d), 7.46 - 7.55 (2H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 623.3。
中間體 74d ： 2-((3-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 苄基 ) 氧基 ) 乙酸
以類似於中間體72f的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供呈黃色膠狀物的所希望的產物（124 mg，100%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 595.3。
實例 74 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((3-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 苄基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈淡黃色固體的所希望的產物（124 mg，59%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 27°C) 0.94 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.21 (6H, dd), 2.07 (3H, p), 2.41 (1H, dd), 2.49 (3H, s), 2.59 (3H, dq), 2.74 - 2.92 (3H, m), 3.07 (1H, dd), 3.62 (2H, ddd), 3.8 - 3.97 (4H, m), 4.06 (1H, d), 4.31 (1H, dd), 4.47 - 4.62 (5H, m), 4.73 (1H, t), 5.20 (1H, s), 6.31 (2H, d), 7.03 - 7.19 (5H, m), 7.2 - 7.25 (2H, m), 7.27 - 7.31 (2H, m), 7.32 - 7.39 (4H, m), 7.47 - 7.55 (1H, m), 8.26 (1H, s), 8.64 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1007.4
中間體 77a ： (R )-N -(1-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 )-1- 氟環丙烷 -1- 甲醯胺
向1-氟環丙烷-1-甲酸（1 g，9.61 mmol）和(R )-1-(1H -吲哚-3-基)丙-2-胺（1.40 g，8.01 mmol）於DCM（60 mL）中的懸浮液中添加DIPEA（4.20 mL，24.0 mmol）和HATU（4.57 g，12.0 mmol）。將白色懸浮液在RT下攪拌90分鐘。將該反應混合物用DCM（50 mL）稀釋，並用水（100 mL）洗滌。將有機相蒸發。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至70% EtOAc）進行純化，以提供呈白色固體的標題化合物（1.90 g，91%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.16 - 1.29 (5H, m), 1.32 - 1.42 (2H, m), 2.92 (1H, dd), 3.06 (1H, dd), 4.35 - 4.49 (1H, m), 6.36 (1H, s), 7.05 (1H, d), 7.13 (1H, td), 7.16 - 7.23 (1H, m), 7.36 (1H, d), 7.67 (1H, d), 8.06 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 261.2。
中間體 77b ： (R )-N -((1- 氟環丙基 ) 甲基 )-1-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 丙 -2- 胺
在氮氣下將1M硼烷-THF複合物THF（25.5 mL，25.5 mmol）的溶液添加到(R )-N -(1-(1H -吲哚-3-基)丙烷-2-基)-1-氟環丙烷-1-甲醯胺（1.9 g，7.30 mmol）於THF（30 mL，30 mmol）中的攪拌溶液中。將該反應混合物加熱至60°C持續8小時。反應不完全，因此進一步添加1M硼烷-THF複合物THF（10 mL，10 mmol）並且將反應物在60°C下加熱24小時。使反應物冷卻至RT並且逐滴添加MeOH（10 mL）。將反應物在60°C下加熱2小時，然後將溶劑蒸發以提供呈黃色油狀物的粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為EtOAc中的0%至30% MeOH）進行純化，以提供呈油狀物的標題化合物（1.13 g，63%），該化合物在靜置時結晶；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.5 - 0.59 (2H, m), 0.99 (2H, dq), 1.13 (3H, d), 2.76 - 3.05 (4H, m), 3.15 (1H, h), 7.06 (1H, d), 7.08 - 7.15 (1H, m), 7.16 - 7.23 (1H, m), 7.36 (1H, d), 7.62 (1H, d), 8.01 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 247.2。
中間體 77c ： 3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-((1- 氟環丙基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯酚
在20°C下將(R )-N -((1-氟環丙基)甲基)-1-(1H -吲哚-3-基)丙-2-胺（1.13 g，4.59 mmol）於甲苯（15 mL）中的溶液添加到2,6-二氟-4-羥基苯甲醛（0.733 g，4.63 mmol）於甲苯（30 mL）和AcOH（2 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在85°C下攪拌18小時。將該反應物冷卻至RT。將該粗產物藉由離子交換層析法，使用SCX柱進行純化。將粗產物使用1 M NH3 /MeOH從柱中洗脫，並且蒸發至乾燥。
將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈橙色固體的標題化合物（0.700 g，40%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 0.42 - 0.61 (2H, m), 0.88 - 0.96 (2H, m), 1.06 (3H, d), 2.55 - 2.71 (2H, m), 2.88 (1H, dd), 3.06 (1H, dd), 3.57 (1H, q), 5.13 (1H, s), 6.39 (2H, d), 6.89 - 7.06 (2H, m), 7.19 (1H, d), 7.39 (1H, d), 10.35 (1H, d), 10.49 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 387.3。
中間體 77d ： 2-(2-(2-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-((1- 氟環丙基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下將DIAD（0.153 mL，0.78 mmol）逐滴添加到3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（150 mg，0.39 mmol）、2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯（183 mg，0.78 mmol）和三苯基膦（204 mg，0.78 mmol）於DCM（5 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物攪拌30分鐘。添加DCM（15 mL）和水（25 mL）並且將各層分離並濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供標題化合物（160 mg，68%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 605.4。
中間體 77e ： 2-(2-(2-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-((1- 氟環丙基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（22 mg，0.53 mmol）一次性添加到THF（1 mL）和水（0.3 mL）中的2-(2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯（160 mg，0.26 mmol）中。將所得溶液攪拌30分鐘。將反應混合物用水（10 mL）稀釋，然後用2M HCl酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（153 mg，100%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 577.3。
實例 77 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-( 三級丁基 )-14-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-((1- 氟環丙基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 )-4- 側氧基 -6,9,12- 三氧雜 -3- 氮雜十四烷醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（151 mg，0.40 mmol）一次性添加到DMF（5 mL）中的2-(2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸（153 mg，0.27 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（124 mg，0.27 mmol）和三乙胺（0.15 mL，1.1 mmol）中。將所得混合物攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化，以提供呈白色固體的標題化合物（129 mg，49%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.38 - 0.59 (2H, m), 0.89 - 1.00 (11H, m), 1.13 (3H, d), 2.01 - 2.11 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.51 - 2.76 (4H, m), 3.03 - 3.2 (2H, m), 3.58 (1H, dd), 3.63 - 3.76 (9H, m), 3.79 (2H, t), 3.88 - 4.11 (5H, m), 4.31 (1H, dd), 4.46 - 4.61 (3H, m), 4.71 (1H, t), 5.24 (1H, s), 6.39 (2H, d), 7.02 - 7.13 (2H, m), 7.23 (1H, dd), 7.26 - 7.39 (6H, m), 7.46 - 7.55 (1H, m), 8.24 (1H, s), 8.64 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 989.6。
中間體 78a ： 2-((7-(4-((1R ,3R )-2-(3-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-2,2- 二氟丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-3,5- 二氟苯氧基 ) 庚基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下將RockPhos Pd G3（23.66 mg，0.03 mmol）一次性添加到2-((7-羥基庚基)氧基)乙酸乙酯（246 mg，1.13 mmol）、(1R ,3R )-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚（400 mg，0.56 mmol）和碳酸銫（460 mg，1.4 mmol）於甲苯（4 mL）中的脫氣混合物中。將所得混合物在90°C下攪拌18小時。使反應物冷卻至RT並過濾，用DCM（10 mL）洗滌過濾杯，然後將混合物蒸發，以提供呈橙色膠狀物的粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至15% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（131 mg，27%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 847.5。
中間體 78b ： 2-((7-(4-((1R ,3R )-2-(3-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-2,2- 二氟丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-3,5- 二氟苯氧基 ) 庚基 ) 氧基 ) 乙酸
以類似於中間體72f的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供呈黃色膠狀物的所希望的產物（129 mg），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 819.5。
中間體 78c ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((7-(4-((1R ,3R )-2-(3-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-2,2- 二氟丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-3,5- 二氟苯氧基 ) 庚基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供所希望的產物（191 mg，100%），該產物未純化即直接用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 1232.7。
實例 78 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((7-(4-((1R ,3R )-2-(2,2- 二氟 -3- 羥基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-3,5- 二氟苯氧基 ) 庚基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下將1M TBAF於THF（0.233 mL，0.23 mmol）中的溶液一次性添加到THF（2 mL）中的(2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((7-(4-((1R ,3R )-2-(3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)庚基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（191 mg，0.16 mmol）中。將所得溶液攪拌18小時。將該反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用飽和的NH4 Cl（20 mL）、水（20 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾燥以提供雜質產物。將樣品溶解於MeOH（1 mL）中並且使用SFC再純化，柱，Phenomenex C1，30 × 250 mm，5微米，流動相：40% MeOH + 0.1% NH3 /60% scCO2，流速：100 mL/min，BPR：120巴，柱溫：40°C，以提供呈白色固體的標題化合物（23.00 mg，14.93%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.94 (9H, s), 1.18 (3H, d), 1.36 - 1.5 (6H, m), 1.6 - 1.66 (2H, m), 1.72 - 1.81 (2H, m), 2.09 (1H, dd), 2.47 (3H, s), 2.53 - 2.79 (3H, m), 2.81 - 2.96 (1H, m), 3.12 (1H, dd), 3.18 - 3.3 (1H, m), 3.49 - 3.52 (2H, m), 3.58 - 3.79 (5H, m), 3.82 - 3.96 (4H, m), 4.11 (1H, d), 4.31 (1H, dd), 4.46 - 4.63 (3H, m), 4.73 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.40 (2H, d), 7.06 - 7.24 (4H, m), 7.27 - 7.39 (5H, m), 7.48 - 7.54 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.61 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 993.7。
中間體 79a ： 2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-((1- 氟環丙基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
以類似於中間體72e的方式使用適當的苯酚和醇製備標題化合物，以提供所希望的產物（152 mg，70%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 0.53 (2H, t), 0.83 - 0.97 (2H, m), 1.07 (3H, d), 1.20 (3H, t), 1.45 (2H, dt), 1.57 (2H, dt), 1.72 (2H, p), 2.54 - 2.72 (2H, m), 2.88 (1H, dd), 3.06 (1H, dd), 3.47 (2H, t), 3.58 (1H, q), 3.99 (2H, t), 4.07 (2H, s), 4.12 (2H, q), 5.17 (1H, s), 6.65 (2H, d), 6.9 - 7.05 (2H, m), 7.19 (1H, d), 7.40 (1H, d), 10.51 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 559.4
中間體 79b ： 2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-((1- 氟環丙基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸
以類似於中間體72f的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供呈黃色膠狀物的所希望的產物（144 mg，100%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 531.3。
實例 79 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-((1- 氟環丙基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈淡黃色固體的所希望的產物（121 mg，47%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.45 - 0.58 (2H, m), 0.94 (11H, s), 1.16 (3H, d), 1.51 - 1.59 (2H, m), 1.64 - 1.71 (2H, m), 1.79 (2H, dt), 2.07 (1H, dd), 2.46 (3H, s), 2.54 (1H, ddd), 2.61 - 2.82 (2H, m), 3.04 - 3.22 (2H, m), 3.53 (2H, tt), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, s), 3.81 - 3.98 (4H, m), 4.07 (1H, d), 4.29 (1H, dd), 4.47 - 4.62 (3H, m), 4.69 (1H, t), 5.29 (1H, s), 6.36 (2H, d), 7.05 - 7.13 (2H, m), 7.15 - 7.3 (3H, m), 7.31 - 7.38 (4H, m), 7.47 - 7.55 (1H, m), 8.20 (1H, s), 8.63 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 943.5。
中間體 80a ： (2R ,3R )-3-(2-( 苄氧基 ) 乙氧基 ) 丁 -2- 醇
在20°C下將四丁基硫酸氫銨（0.565 g，1.66 mmol）一次性添加到50%氫氧化鈉溶液（6 mL）中的((2-溴乙氧基)甲基)苯（3.86 mL，24.4 mmol）和(2R ,3R )-丁烷-2,3-二醇（1.01 mL，11.1 mmol）中。將所得混合物在70°C下攪拌18小時。將冷卻的反應混合物分離並且將有機物用水（20 mL）、飽和的鹽水溶液（20 mL）洗滌，用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供呈黃色油狀物的粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至20% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色油狀物的標題化合物（0.970 g，39%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.12 (6H, t), 3.15 - 3.25 (2H, m), 3.52 - 3.67 (4H, m), 3.8 - 3.87 (1H, m), 4.57 (2H, s), 7.26 - 7.39 (5H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 225.2。
中間體 80b ： 2-(2-(((2R ,3R )-3-(2-( 苄氧基 ) 乙氧基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 四氫 -2H - 哌喃
在20°C下將四丁基硫酸氫銨（220 mg，0.65 mmol）一次性添加到50%氫氧化鈉溶液（3.5 mL）中的2-(2-溴乙氧基)四氫-2H -哌喃（0.78 mL，5.2 mmol）和(2R ,3R )-3-(2-(苄氧基)乙氧基)丁-2-醇（970 mg，4.32 mmol）中。將所得混合物在70°C下攪拌18小時。將冷卻的反應混合物用EtOAc（50 mL）和水（10 mL）稀釋。將有機物分離，用水（20 mL）、飽和的鹽水溶液（20 mL）洗滌，乾燥（MgSO4 ），過濾並且蒸發，以提供呈黃色油狀物的粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至30% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的2-(2-(((2R,3R)-3-(2-(苄氧基)乙氧基)丁-2-基)氧基)乙氧基)四氫-2H-哌喃（407 mg，27%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.07 - 1.16 (6H, m), 1.46 - 1.63 (4H, m), 1.66 - 1.75 (1H, m), 1.77 - 1.88 (1H, m), 3.46 - 3.76 (10H, m), 3.84 (2H, ddt), 4.57 (2H, d), 4.61 - 4.65 (1H, m), 7.26 - 7.36 (5H, m)。
中間體 80c ： 2-(((2R ,3R )-3-(2-( 苄氧基 ) 乙氧基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 ) 乙 -1- 醇
將2-(2-(((2R ,3R )-3-(2-(苄氧基)乙氧基)丁-2-基)氧基)乙氧基)四氫-2H -哌喃（400 mg，1.13 mmol）溶解於MeOH（3 mL）中並且添加1M HCl水溶液（1.5 mL）。將所得混合物在20°C下攪拌1小時。將該反應混合物用水（10 mL）和飽和的鹽水溶液（10 mL）稀釋，並且用EtOAc（3 × 50 mL）提取。將合併的有機物用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供標題化合物（324 mg），該化合物未進一步純化即直接用於下一個步驟中；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (6H, d), 3.41 - 3.47 (2H, m), 3.51 - 3.57 (1H, m), 3.59 - 3.64 (3H, m), 3.65 - 3.7 (3H, m), 3.7 - 3.78 (2H, m), 4.57 (2H, d), 7.26 - 7.38 (5H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 269.3。
中間體 80d ： (6R ,7R )-6,7- 二甲基 -1- 苯基 -2,5,8,11- 四氧雜十三烷 -13- 酸乙酯
在20°C下在氮氣下在1小時的時間段內將DCM（1 mL）中的2-重氮乙酸乙酯（0.34 mL，2.8 mmol）緩慢添加到DCM（3 mL）中的2-(((2R ,3R )-3-(2-(苄氧基)乙氧基)丁-2-基)氧基)乙-1-醇（300 mg，1.12 mmol）和二乙醯氧基銠（25 mg，0.06 mmol）中。將所得溶液攪拌4小時。將該混合物用DCM（50 mL）稀釋，並用水（50 mL）洗滌。收集有機層並用相分離柱乾燥，然後蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至40% EtOAc）進行純化，以提供呈無色液體的標題化合物（230 mg，58%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.07 - 1.13 (6H, m), 1.28 (3H, t), 3.49 (2H, dt), 3.59 - 3.75 (8H, m), 4.13 (2H, s), 4.21 (2H, q), 4.56 (2H, s), 7.26 - 7.37 (5H, m)。
中間體 80e ： 2-(2-(((2R ,3R )-3-(2- 羥基乙氧基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙酯
將乙醇（1.3 mL）中的(6R ,7R )-6,7-二甲基-1-苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-酸乙酯（230 mg，0.65 mmol）和10%鈀碳（6.91 mg，0.06 mmol）在氫氣氛（1.5巴）下在RT下攪拌4小時。將反應混合物過濾，用更多EtOH洗滌，然後將溶劑蒸發以提供呈無色油狀物的標題化合物（164 mg，96%），該化合物未純化即用於下一個步驟中；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.11 (6H, dd), 1.28 (3H, t), 2.74 - 2.89 (1H, m), 3.4 - 3.47 (2H, m), 3.5 - 3.6 (1H, m), 3.65 - 3.8 (7H, m), 4.14 (2H, d), 4.21 (2H, q)；m/z ：ES+ [M+H]+ 265.2。
中間體 80f ： 2-(2-(((2R ,3R )-3-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下將DIAD（0.122 mL，0.62 mmol）逐滴添加到3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（121 mg，0.31 mmol）、2-(2-(((2R ,3R )-3-(2-羥基乙氧基)丁-2-基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯（164 mg，0.62 mmol）和三苯基膦（163 mg，0.62 mmol）於DCM（5 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物攪拌18小時。添加DCM（15 mL）和水（25 mL）並且將各層分離並濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈膏狀固體的標題化合物（172 mg，87%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.08 - 1.25 (18H, m), 2.38 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.87 (1H, dd), 3.10 (1H, d), 3.38 - 3.52 (2H, m), 3.61 - 3.76 (5H, m), 3.79 - 3.91 (2H, m), 4.04 - 4.09 (2H, m), 4.13 (2H, d), 4.19 (2H, q), 5.18 (1H, s), 6.43 (2H, d), 7.04 - 7.14 (2H, m), 7.22 (1H, dd), 7.48 - 7.55 (1H, m), 7.61 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 635.3。
中間體 80g ： 2-(2-(((2R ,3R )-3-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（23 mg，0.55 mmol）一次性添加到THF（1 mL）和水（0.3 mL）中的2-(2-(((2R ,3R )-3-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丁-2-基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯（174 mg，0.27 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用水（10 mL）稀釋，然後用2M HCl酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（170 mg），該化合物未純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 607.3。
實例 80 ： (2S ,4R )-1-((2S ,10R ,11R )-2-( 三級丁基 )-14-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 )-10,11- 二甲基 -4- 側氧基 -6,9,12- 三氧雜 -3- 氮雜十四烷醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（156 mg，0.41 mmol）一次性添加到DMF（5 mL）中的2-(2-(((2R ,3R )-3-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丁-2-基)氧基)乙氧基)乙酸（166 mg，0.27 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（128 mg，0.27 mmol）和三乙胺（0.153 mL，1.09 mmol）中。將所得混合物攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化，以提供呈膏狀固體的標題化合物（75 mg，27%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.94 (9H, s), 1.04 - 1.13 (9H, m), 1.20 (6H, dd), 2.02 - 2.11 (1H, m), 2.40 (1H, dd), 2.49 (3H, s), 2.52 - 2.68 (3H, m), 2.84 (1H, dd), 3.07 (1H, dd), 3.40 (1H, p), 3.48 (1H, p), 3.55 - 3.71 (6H, m), 3.72 - 4.12 (7H, m), 4.33 (1H, dd), 4.45 - 4.62 (3H, m), 4.72 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.38 (2H, d), 7.03 - 7.12 (2H, m), 7.18 - 7.24 (2H, m), 7.29 (1H, d), 7.35 (4H, q), 7.50 (1H, dd), 8.38 (1H, s), 8.65 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1019.4。
中間體 82a ： (2S ,3S )-3-(2-( 苄氧基 ) 乙氧基 ) 丁 -2- 醇
在20°C下在空氣下將四丁基硫酸氫銨（0.565 g，1.66 mmol）一次性添加到50%氫氧化鈉溶液（9 mL）中的((2-溴乙氧基)甲基)苯（2.10 mL，13.3 mmol）和(2S ,3S )-丁烷-2,3-二醇（1.0 g，11 mmol）中。將所得混合物在70°C下攪拌3天。將冷卻的反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，分離並且將有機物用水（20 mL）、飽和的鹽水溶液（20 mL）洗滌，乾燥（MgSO4 ），過濾並且蒸發，以提供呈黃色油狀物的粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色油狀物的標題化合物（0.800 g，32%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.13 (6H, t), 3.16 - 3.24 (2H, m), 3.54 - 3.66 (4H, m), 3.8 - 3.88 (1H, m), 4.57 (2H, s), 7.27 - 7.4 (5H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 225.2。
中間體 82b ： 2-(2-(((2S ,3S )-3-(2-( 苄氧基 ) 乙氧基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 四氫 -2H - 哌喃
在20°C下在空氣下將四丁基硫酸氫銨（182 mg，0.53 mmol）一次性添加到50%氫氧化鈉溶液（2.5 mL）中的2-(2-溴乙氧基)四氫-2H -哌喃（1078 µl，7.13 mmol）和(2S ,3S )-3-(2-(苄氧基)乙氧基)丁-2-醇（800 mg，3.57 mmol）中。將所得混合物在70°C下攪拌1天。該反應不完全，並且進一步添加2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃（1.08 mL，7.13 mmol），並且將該混合物在70°C下再攪拌2天。將冷卻的反應混合物用EtOAc（50 mL）和水（10 mL）稀釋。將有機物分離，用水（20 mL）、飽和的鹽水溶液（20 mL）洗滌，乾燥（MgSO4 ），過濾並且蒸發，以提供呈黃色油狀物的粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（593 mg，47%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.11 (6H, d), 1.46 - 1.64 (4H, m), 1.72 (1H, ddt), 1.78 - 1.9 (1H, m), 3.45 - 3.76 (10H, m), 3.87 (2H, ddd), 4.57 (2H, s), 4.64 (1H, dt), 7.26 - 7.39 (5H, m)。
中間體 82c ： 2-(((2S ,3S )-3-(2-( 苄氧基 ) 乙氧基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 ) 乙 -1- 醇
將2-(2-(((2S ,3S )-3-(2-(苄氧基)乙氧基)丁-2-基)氧基)乙氧基)四氫-2H -哌喃（590 mg，1.67 mmol）溶解於MeOH（5 mL）中並且添加1M HCl水溶液（2 mL）。將所得混合物在20°C下攪拌1小時。將該反應混合物用水（10 mL）和飽和的鹽水溶液（10 mL）稀釋，並且用EtOAc（3 × 50 mL）提取。將合併的有機物用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供標題化合物（350 mg，78%），該化合物未進一步純化即直接用於下一個步驟中；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (6H, d), 2.9 - 2.96 (1H, m), 3.4 - 3.48 (2H, m), 3.51 - 3.58 (1H, m), 3.59 - 3.78 (7H, m), 4.57 (2H, d), 7.27 - 7.38 (5H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 269.3。
中間體 82d ： (6S ,7S )-6,7- 二甲基 -1- 苯基 -2,5,8,11- 四氧雜十三烷 -13- 酸乙酯
在20°C下在氮氣下在1小時的時間段內將DCM（1 mL）中的2-重氮乙酸乙酯（0.40 mL，3.25 mmol）緩慢添加到DCM（3.5 mL）中的2-(((2S ,3S )-3-(2-(苄氧基)乙氧基)丁-2-基)氧基)乙-1-醇（349 mg，1.30 mmol）和二乙醯氧基銠（29 mg，0.07 mmol）中。將所得溶液攪拌18小時。將該混合物用DCM（50 mL）稀釋，並用水（50 mL）洗滌。收集有機層並用相分離柱乾燥，然後蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至40% EtOAc）進行純化，以提供呈無色液體的標題化合物（190 mg，41%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.11 (6H, dt), 1.28 (3H, t), 3.49 (2H, dt), 3.59 - 3.75 (8H, m), 4.13 (2H, s), 4.17 - 4.23 (2H, m), 4.56 (2H, s), 7.26 - 7.36 (5H, m)。
中間體 82e ： 2-(2-(((2S ,3S )-3-(2- 羥基乙氧基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙酯
將乙醇（1 mL）中的(6S ,7S )-6,7-二甲基-1-苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-酸乙酯（190 mg，0.54 mmol）和10%鈀碳（6 mg，0.05 mmol）在氫氣氛（1.5巴）下在RT下攪拌18小時。將反應混合物過濾，用更多EtOH洗滌，然後將溶劑蒸發以提供呈無色油狀物的標題化合物（141 mg，100%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.11 (6H, dd), 1.28 (3H, t), 2.83 (1H, s), 3.4 - 3.47 (2H, m), 3.5 - 3.59 (1H, m), 3.66 - 3.8 (7H, m), 4.14 (2H, d), 4.18 - 4.26 (2H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 265.2。
中間體 82f ： 2-(2-(((2S ,3S )-3-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下將DIAD（0.104 mL，0.53 mmol）逐滴添加到3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（103 mg，0.26 mmol）、2-(2-(((2S ,3S )-3-(2-羥基乙氧基)丁-2-基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯（140 mg，0.53 mmol）和三苯基膦（139 mg，0.53 mmol）於DCM（5 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物攪拌18小時。添加DCM（15 mL）和水（25 mL）並且將各層分離並將DCM層濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈膏狀固體的標題化合物（210 mg），該化合物未進一步純化即使用；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.08 - 1.24 (18H, m), 2.38 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 3.05 - 3.13 (1H, m), 3.43 - 3.52 (2H, m), 3.63 - 3.77 (5H, m), 3.8 - 3.9 (2H, m), 4.06 (2H, t), 4.12 (2H, s), 4.19 (2H, q), 5.18 (1H, s), 6.42 (2H, d), 7.06 - 7.14 (2H, m), 7.22 (1H, dd), 7.49 - 7.53 (2H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 635.3。
中間體 82g ： 2-(2-(((2S ,3S )-3-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（22 mg，0.53 mmol）一次性添加到THF（1 mL）和水（0.3 mL）中的2-(2-(((2S ,3S )-3-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丁-2-基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯（168 mg，0.26 mmol）中。將所得溶液攪拌30分鐘。將反應混合物用水（10 mL）稀釋，然後用2M HCl酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（160 mg，100%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 607.3。
實例 82 ： (2S ,4R )-1-((2S ,10S ,11S )-2-( 三級丁基 )-14-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 )-10,11- 二甲基 -4- 側氧基 -6,9,12- 三氧雜 -3- 氮雜十四烷醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（150 mg，0.40 mmol）一次性添加到DMF（5 mL）中的2-(2-(((2S ,3S )-3-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丁-2-基)氧基)乙氧基)乙酸（160 mg，0.26 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（123 mg，0.26 mmol）和三乙胺（0.147 mL，1.05 mmol）中。將所得混合物攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化，以提供呈白色固體的標題化合物（95 mg，35%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.93 (9H, s), 1.05 - 1.13 (9H, m), 1.20 (6H, dd), 1.99 - 2.12 (1H, m), 2.40 (1H, dd), 2.50 (3H, s), 2.53 - 2.65 (3H, m), 2.83 (1H, dd), 3.01 - 3.14 (1H, m), 3.45 (2H, dp), 3.55 - 3.99 (10H, m), 3.99 - 4.11 (3H, m), 4.31 (1H, dd), 4.45 - 4.61 (3H, m), 4.72 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.39 (2H, d), 7.04 - 7.13 (2H, m), 7.15 - 7.24 (2H, m), 7.27 - 7.3 (1H, m), 7.35 (4H, q), 7.48 - 7.55 (1H, m), 8.21 (1H, s), 8.65 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1019.3。
中間體 83a ： 3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯
在20°C下將(R )-N -(1-(1H -吲哚-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺33%於甲苯（3.58 g，4.76 mmol）中的溶液添加到3,5-二氟-4-甲醯基苯甲酸甲酯（1 g，5.00 mmol）於甲苯（20 mL）和AcOH（2.5 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在85°C下攪拌4小時。將該反應物冷卻至rt。將該粗產物藉由離子交換層析法，使用SCX柱進行純化，用MeOH洗滌。將所希望的產物使用1M NH3 /MeOH從柱中洗脫，以提供呈棕色膠狀物的粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈膏狀固體的標題化合物（1.78 g，87%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.11 (3H, d), 1.21 (6H, dd), 2.39 (1H, dd), 2.63 (1H, dd), 2.89 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.65 (1H, p), 3.92 (3H, s), 5.34 (1H, s), 7.07 - 7.16 (2H, m), 7.23 (1H, dd), 7.40 (1H, s), 7.52 (3H, t)；m/z ：ES+ [M+H]+ 431.3。
中間體 83b ： 3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯甲酸
將2M NaOH水溶液（8.27 mL，16.5 mmol）添加到3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯甲酸甲酯（1.78 g，4.14 mmol）於THF（8 mL）/ MeOH（4 mL）中的溶液中並且將反應物在室溫下攪拌3小時。將反應物用水（50 mL）稀釋，然後用2M HCl（水）溶液酸化。將混合物用EtOAc（100 mL）提取並且將有機物用飽和的鹽水溶液（20 mL）洗滌，用MgSO4 乾燥並且蒸發，以提供呈淡黃色固體的標題化合物（1.67 g，97%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.12 (3H, d), 1.15 - 1.31 (6H, m), 2.42 (1H, dd), 2.64 (1H, dd), 2.89 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.66 (1H, d), 5.38 (1H, s), 7.07 - 7.18 (2H, m), 7.23 (1H, dd), 7.42 (1H, s), 7.51 - 7.6 (3H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 417.2。
中間體 83c ： (4-(2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙氧基 ) 丁基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在20°C下在氮氣下將(4-溴丁基)胺基甲酸三級丁 酯（1.50 g，5.95 mmol）一次性添加到THF（15 mL）中的2,2'-氧基雙(乙-1-醇)（2.82 mL，29.7 mmol）和2-甲基丙-2-醇酸鉀（1.335 g，11.90 mmol）中。將所得混合物在回流下攪拌18小時。將該反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用飽和的NH4 Cl（20 mL）、水（2 × 20 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至5% MeOH）進行純化，以提供呈黃色油狀物的標題化合物（0.268 g，16%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.44 (9H, s), 1.61 (4H, dq), 2.08 (1H, s), 3.13 (2H, s), 3.49 (2H, q), 3.56 - 3.76 (8H, m), 4.2 - 4.26 (1H, m)。
中間體 83d ： 2,2- 二甲基 -4- 側氧基 -3,10,13,16- 四氧雜 -5- 氮雜十八烷 -18- 酸乙酯
以類似於中間體72c的方式使用適當的醇製備標題化合物，以提供呈黃色液體的所希望的產物（132 mg，39%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.28 (3H, t), 1.44 (9H, s), 1.59 (4H, dq), 3.13 (2H, d), 3.47 (2H, t), 3.58 (3H, dd), 3.61 - 3.67 (2H, m), 3.72 (4H, ddd), 4.15 (2H, s), 4.22 (2H, q)。
中間體 83e ： 1-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 )-1- 側氧基 -7,10,13- 三氧雜 -2- 氮雜十五烷 -15- 酸乙酯
在20°C下將4M HCl於二㗁（0.91 mL，3.63 mmol）中的溶液一次性添加到2,2-二甲基-4-側氧基-3,10,13,16-四氧雜-5-氮雜十八烷-18-酸乙酯（132 mg，0.36 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌2小時。將反應混合物蒸發至乾燥，以提供雜質2-(2-(2-(4-胺基丁氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯鹽酸鹽。將粗物質溶解於DMF（3 mL）並且添加3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯甲酸（152 mg，0.36 mmol）、三乙胺（203 µl，1.46 mmol）和HATU（208 mg，0.55 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌3天。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（70 mg，29%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 662.3。
中間體 83f ： 1-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 )-1- 側氧基 -7,10,13- 三氧雜 -2- 氮雜十五烷 -15- 酸
以類似於中間體72f的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供呈黃色膠狀物的所希望的產物（69 mg），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 634.3。
實例 83 ： (2S ,4R )-1-((S )-17-( 三級丁基 )-1-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 )-1,15- 二側氧基 -7,10,13- 三氧雜 -2,16- 二氮雜十八烷 -18- 醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈膏狀固體的所希望的產物（55 mg，50%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.92 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, t), 1.72 (4H, dd), 2.02 - 2.14 (1H, m), 2.3 - 2.55 (5H, m), 2.63 (1H, dd), 2.88 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.14 (1H, d), 3.56 (14H, dtdd), 3.72 - 3.98 (3H, m), 4.36 (2H, dd), 4.49 (2H, dd), 4.69 (1H, t), 5.31 (1H, s), 7.03 - 7.14 (3H, m), 7.16 - 7.25 (2H, m), 7.28 - 7.44 (7H, m), 7.48 - 7.57 (1H, m), 8.55 (1H, s), 8.66 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1046.3。
中間體 84a ： (3-(2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙氧基 ) 丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在20°C下在氮氣下將(3-溴丙基)胺基甲酸三級丁 酯（2.50 g，10.5 mmol）一次性添加到THF（25 mL）中的2,2'-氧基雙(乙-1-醇)（4.98 mL，52.5 mmol）和2-甲基丙-2-醇酸鉀（2.36 g，21.0 mmol）中。將所得混合物在回流下攪拌18小時。將該反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用飽和的NH4 Cl（20 mL）、水（2 × 20 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至5% MeOH）進行純化，以提供呈黃色油狀物的標題化合物（0.350 g，13%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.44 (9H, s), 1.71 - 1.83 (2H, m), 2.40 (1H, s), 3.24 (2H, q), 3.52 - 3.7 (8H, m), 3.7 - 3.78 (2H, m), 4.96 (1H, s)。
中間體 84b ： 2,2- 二甲基 -4- 側氧基 -3,9,12,15- 四氧雜 -5- 氮雜十七烷 -17- 酸乙酯
以類似於中間體72c的方式使用適當的醇製備標題化合物，以提供呈黃色液體的所希望的產物（305 mg，66%），該化合物未進一步純化即使用；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.28 (3H, t), 1.43 (9H, d), 1.76 (2H, p), 3.23 (2H, d), 3.54 (2H, t), 3.56 - 3.61 (2H, m), 3.61 - 3.67 (2H, m), 3.67 - 3.77 (4H, m), 4.15 (2H, s), 4.22 (2H, q), 4.96 (1H, s)。
中間體 84c ： 2-(2-(2-(3- 胺基丙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下將4M HCl於二㗁（2.18 mL，8.73 mmol）中的溶液一次性添加到2,2-二甲基-4-側氧基-3,9,12,15-四氧雜-5-氮雜十七烷-17-酸乙酯（305 mg，0.87 mmol）中。將所得溶液攪拌2小時。將反應混合物蒸發至乾燥，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（240 mg），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.27 - 1.31 (3H, m), 2.11 (2H, dt), 3.22 - 3.28 (2H, m), 3.65 (8H, ddd), 3.78 (2H, t), 4.19 (4H, d), 8.15 (2H, s)。
中間體 84d ： 1-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 )-1- 側氧基 -6,9,12- 三氧雜 -2- 氮雜十四烷 -14- 酸乙酯
在20°C下在氮氣下將HATU（229 mg，0.60 mmol）一次性添加到DMF（4 mL）中的3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯甲酸（167 mg，0.40 mmol）、2-(2-(2-(3-胺基丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯（100 mg，0.40 mmol）和三乙胺（0.22 mL，1.60 mmol）中。將反應混合物攪拌2天，然後用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（63 mg，24%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 648.3。
中間體 84e ： 1-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 )-1- 側氧基 -6,9,12- 三氧雜 -2- 氮雜十四烷 -14- 酸
以類似於中間體72f的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供呈黃色膠狀物的所希望的產物（63 mg，100%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 620.3。
實例 84 ： (2S ,4R )-1-((S )-16-( 三級丁基 )-1-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 )-1,14- 二側氧基 -6,9,12- 三氧雜 -2,15- 二氮雜十七烷 -17- 醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈膏狀固體的所希望的產物（65 mg，62%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.92 (9H, s), 1.09 (3H, d), 1.19 (6H, t), 1.82 (2H, d), 2.13 (1H, dd), 2.3 - 2.56 (5H, m), 2.63 (1H, dd), 2.88 (1H, dd), 3.10 (1H, dd), 3.38 - 3.48 (3H, m), 3.48 - 3.75 (13H, m), 3.81 (1H, d), 3.93 (1H, d), 4.39 (3H, ddd), 4.51 (1H, d), 4.69 (1H, t), 5.31 (1H, s), 7.00 (1H, t), 7.04 - 7.15 (3H, m), 7.18 (1H, dd), 7.28 - 7.41 (6H, m), 7.52 (2H, dt), 8.66 (1H, s), 8.84 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1032.3。
中間體 85a ： 6-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 菸鹼酸甲酯
在20°C下在氮氣下將三級丁基氯二甲基矽烷（3.97 g，26.3 mmol）一次性添加到DCM（40 mL）中的6-(羥基甲基)菸鹼酸甲酯（4.00 g，23.9 mmol）和1H -咪唑（1.79 g，26.3 mmol）中。將所得膏狀懸浮液攪拌2小時。將反應混合物用DCM（100 mL）稀釋並且用水（50 mL）和飽和的鹽水（100 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（4.47 g，66%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.13 (6H, s), 0.97 (9H, s), 3.95 (3H, s), 4.88 (2H, s), 7.61 (1H, d), 8.31 (1H, dd), 9.10 (1H, d)；m/z ：ES+ [M+H]+ 282.5。
中間體 85b ： (6-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲醇
在0°C下在氮氣下在15分鐘的時間段內將1M氫化鋰鋁於THF（20.65 mL，20.65 mmol）逐滴添加到6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)菸鹼酸甲酯（4.47 g，15.9 mmol）於THF（60 mL）中的溶液中。將所得混合物在0°C下攪拌1小時。將反應混合物藉由小心地逐滴添加水（0.7 mL）、2M NaOH溶液（1.4 mL）和水（2.1 mL）來淬滅。將該混合物攪拌5分鐘。將固體藉由過濾去除並且將濾液蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至75% EtOAc）進行純化，以提供呈白色固體的標題化合物（1.53 g，38%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.12 (6H, s), 0.96 (9H, s), 1.77 (1H, s), 4.72 (2H, d), 4.84 (2H, s), 7.51 (1H, d), 7.73 (1H, d), 8.49 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 254.2。
中間體 85c ： 2-((6-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 乙酸乙酯
以類似於中間體72c的方式使用適當的醇製備標題化合物，以提供呈紅色膠狀物的所希望的產物（164 mg，31%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.12 (6H, s), 0.96 (9H, s), 1.30 (3H, t), 4.11 (2H, s), 4.24 (2H, q), 4.65 (2H, s), 4.85 (2H, s), 7.53 (1H, d), 7.76 (1H, d), 8.49 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 340.2。
中間體 85d ： 2-((6-( 羥基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下將1M TBAF於THF（0.73 mL，0.73 mmol）中的溶液一次性添加到THF（4 mL）中的2-((6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙酸乙酯（164 mg，0.48 mmol）中。將所得溶液攪拌2小時。將該反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用飽和的NH4 Cl（20 mL）、水（20 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化，以提供呈紅色油狀物的標題化合物（55 mg，51%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.30 (3H, t), 3.59 (1H, s), 4.13 (2H, s), 4.24 (2H, q), 4.66 (2H, s), 4.78 (2H, s), 7.26 (1H, s), 7.77 (1H, d), 8.56 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 226.1。
中間體 85e ： 2-((6-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 乙酸乙酯
以類似於中間體72e的方式使用適當的苯酚和醇製備標題化合物，以提供呈黃色膠狀物的所希望的產物（106 mg，95%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.30 (3H, t), 2.38 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.67 (1H, d), 4.15 (2H, s), 4.24 (2H, q), 4.66 (2H, s), 5.15 (2H, s), 5.19 (1H, s), 6.50 (2H, d), 7.05 - 7.14 (2H, m), 7.22 (1H, dd), 7.40 (1H, s), 7.45 - 7.54 (2H, m), 7.80 (1H, d), 8.58 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 596.1。
中間體 85f ： 2-((6-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 乙酸
以類似於中間體72f的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供呈黃色膠狀物的所希望的產物（90 mg，90%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES- [M-H]- 566.2。
實例 85 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((6-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈白色固體的所希望的產物（95 mg，61%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.93 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 2.12 (1H, s), 2.39 (1H, dd), 2.48 (3H, s), 2.54 - 2.65 (3H, m), 2.86 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.59 - 3.72 (2H, m), 3.91 - 4.11 (3H, m), 4.34 (1H, dd), 4.50 (1H, d), 4.53 - 4.6 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.73 (1H, t), 5.12 (2H, s), 5.20 (1H, s), 6.48 (2H, d), 7.05 - 7.19 (3H, m), 7.19 - 7.25 (2H, m), 7.3 - 7.42 (4H, m), 7.45 - 7.56 (2H, m), 7.73 (1H, dd), 7.81 (1H, s), 8.58 (1H, d), 8.64 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 980.5。
中間體 86a ： (1R ,3R )-1-(4-((6-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-2,6- 二氟苯基 )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚
在20°C下將DIAD（0.203 mL，1.03 mmol）逐滴添加到3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（200 mg，0.51 mmol）、(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲醇（196 mg，0.77 mmol）和三苯基膦（270 mg，1.03 mmol）於DCM（5 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物攪拌18小時。添加DCM（15 mL）和水（25 mL）並且將各層分離並濃縮以給出粗產物。
將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色膠狀物的雜質標題化合物（321 mg），該化合物未進一步純化即使用；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.13 (6H, d), 0.96 (9H, d), 1.10 (3H, d), 1.19 - 1.33 (6H, m), 2.40 (1H, dd), 2.61 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.67 (1H, d), 4.85 (2H, s), 5.01 (2H, d), 5.21 (1H, s), 6.48 (2H, d), 7.05 - 7.16 (2H, m), 7.23 (1H, dd), 7.40 (1H, s), 7.46 - 7.63 (2H, m), 7.75 (1H, dd), 8.54 (1H, d)；m/z ：ES+ [M+H]+ 624.3。
中間體 86b ： (5-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇
在20°C下將1M TBAF於THF（0.77 mL，0.77 mmol）中的溶液一次性添加到THF（4 mL）中的(1R ,3R )-1-(4-((6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚（321 mg，0.51 mmol）中。將所得溶液攪拌2小時。將該反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用飽和的NH4 Cl（20 mL）、水（20 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（192 mg，73%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.21 (6H, dd), 2.40 (1H, dd), 2.61 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.50 (1H, t), 3.62 - 3.72 (1H, m), 4.79 (2H, d), 5.03 (2H, s), 5.21 (1H, s), 6.36 - 6.55 (2H, m), 7.03 - 7.18 (2H, m), 7.19 - 7.24 (1H, m), 7.30 (1H, d), 7.40 (1H, s), 7.51 (1H, dd), 7.74 (1H, dd), 8.60 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 510.3。
中間體 86c ： 2-((5-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 乙酸乙酯
以類似於中間體72c的方式使用適當的醇製備標題化合物，以提供呈紅色膠狀物的所希望的產物（56 mg，25%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.15 - 1.32 (9H, m), 2.40 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.67 (1H, d), 4.2 - 4.3 (4H, m), 4.91 (2H, s), 5.06 (2H, s), 5.21 (1H, s), 6.49 (2H, d), 7.05 - 7.16 (2H, m), 7.22 (1H, dd), 7.41 (1H, s), 7.46 - 7.57 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.68 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 596.3。
中間體 86d ： 2-((5-((3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 乙酸
以類似於中間體72f的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供所希望的產物；m/z ：ES+ [M+H]+ 568.3。
實例 86 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈白色固體的所希望的產物（35 mg，41%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.98 (9H, s), 1.11 (3H, d), 1.21 (6H, dd), 2.11 (1H, dd), 2.32 - 2.5 (4H, m), 2.52 - 2.74 (3H, m), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.58 - 3.72 (2H, m), 4.01 - 4.2 (3H, m), 4.32 (1H, dd), 4.47 - 4.63 (3H, m), 4.67 - 4.79 (3H, m), 4.98 (2H, s), 5.22 (1H, s), 6.44 (2H, d), 7.04 - 7.15 (2H, m), 7.19 - 7.24 (1H, m), 7.27 - 7.45 (6H, m), 7.47 - 7.57 (1H, m), 7.7 - 7.79 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.55 - 8.67 (2H, m)；m/z ：ES- [M-H]- 979.2。
中間體 88a ： (( 庚 -1,6- 二烯 -4- 基氧基 ) 甲基 ) 苯
在0°C下將庚-1,6-二烯-4-醇（7.99 mL，61.5 mmol）逐滴添加到DMF（70 mL）中的礦物油中的60%氫化鈉（3.44 g，86.1 mmol）中。將所得溶液在0°C下攪拌15分鐘。在5分鐘內分批添加(溴甲基)苯（8.05 mL，67.7 mmol）。使反應物緩慢升溫至RT並且將其攪拌18小時。將反應混合物用水（50 mL）淬滅，用EtOAc（3 × 75 mL）提取，將有機層用水（100 mL）、飽和的鹽水溶液（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供呈黃色油狀物的粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至10% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色液體的標題化合物（11.28 g，91%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 2.28 - 2.41 (4H, m), 3.51 (1H, p), 4.55 (2H, s), 5.02 - 5.17 (4H, m), 5.85 (2H, ddt), 7.26 - 7.38 (5H, m)。
中間體 88b ： 4-( 苄氧基 ) 庚烷 -1,7- 二醇
在0°C下在氮氣下在15分鐘內將0.5 M 9-硼雜雙環(3.3.1)壬烷於THF（119 mL，59.3 mmol）中的溶液逐滴添加到((庚-1,6-二烯-4-基氧基)甲基)苯（6.00 g，29.7 mmol）中。將無色溶液在20°C下攪拌18小時。將反應物冷卻至0°C並且添加EtOH（48 mL），隨後逐滴添加5 M氫氧化鈉水溶液（14 mL，70 mmol）並且在30分鐘內逐滴添加30%過氧化氫水溶液（21 mL，208 mmol）。將冰浴去除，並且將該反應混合物升溫到50°C並且在此溫度下攪拌6小時。將反應混合物用EtOA（50 mL）稀釋並且用飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的雜質標題化合物（13.11 g），該化合物未進一步純化即使用；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.59 - 1.69 (8H, m), 3.50 (1H, s), 3.81 (4H, t), 4.53 (2H, s), 7.26 - 7.37 (5H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 239.3。
中間體 88c ： 2-((4-( 苄氧基 )-7- 羥基庚基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
以類似於中間體72c的方式使用適當的醇製備標題化合物，以提供呈無色油狀物的所希望的產物（2.73 g，57%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 325.2
中間體 88d ： 2-((4,7- 二羥基庚基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
以類似於中間體72d的方式使用適當的苄醚製備標題化合物，以提供呈無色油狀物的所希望的產物（0.938 g，51%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.29 (3H, t), 1.46 - 1.81 (8H, m), 2.36 (1H, s), 2.83 (1H, s), 3.59 (2H, t), 3.63 - 3.75 (3H, m), 4.07 (2H, s), 4.22 (2H, q)；m/z ：ES+ [M+H]+ 235.2
中間體 88e ： 2-[7-[3,5- 二氟 -4-[(1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基 - 丙基 )-3- 甲基 -1,3,4,9- 四氫吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ] 苯氧基 ]-4- 羥基 - 庚氧基 ] 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下將RockPhos Pd G3（52.7 mg，0.06 mmol）一次性添加到(1R ,3R )-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚（566 mg，1.25 mmol）、2-((4,7-二羥基庚基)氧基)乙酸乙酯（588 mg，2.51 mmol）和碳酸銫（1.00 g，3.14 mmol）於甲苯（50 mL）中的脫氣混合物中。將所得混合物在90°C下攪拌6小時。使反應物冷卻至RT並過濾，用DCM（10 mL）洗滌過濾杯，然後將混合物蒸發，以提供呈橙色膠狀物的粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至60% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（300 mg，40%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 8°C) 1.10 (3H, d), 1.14 - 1.31 (9H, m), 1.48 - 2.03 (8H, m), 2.37 (1H, dd), 2.49 (1H, d), 2.60 (1H, dd), 2.77 - 2.95 (1H, m), 3.10 (1H, d), 3.60 (2H, t), 3.72 (2H, dq), 3.95 (2H, q), 4.09 (2H, s), 4.22 (2H, q), 5.18 (1H, s), 6.40 (2H, d), 7.05 - 7.16 (2H, m), 7.23 (1H, dt), 7.47 (1H, s), 7.52 (1H, dd)；m/z ：ES+ [M+H]+ 605.4
中間體 88f ： 2-[7-[3,5- 二氟 -4-[(1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基 - 丙基 )-3- 甲基 -1,3,4,9- 四氫吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ] 苯氧基 ]-4- 羥基 - 庚氧基 ] 乙酸
以類似於中間體72f的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供呈黃色膠狀物的所希望的產物（60 mg，100%），該化合物未純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 577.4
中間體 88g ： (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[7-[3,5- 二氟 -4-[(1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基 - 丙基 )-3- 甲基 -1,3,4,9- 四氫吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ] 苯氧基 ]-4- 羥基 - 庚氧基 ] 乙醯基 ] 胺基 ]-3,3- 二甲基 - 丁醯基 ]-4- 羥基 -N-[[4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈白色固體的所希望的產物（63 mg，61%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.97 (9H, d), 1.07 - 1.13 (3H, m), 1.20 (6H, dd), 1.57 (4H, s), 1.67 - 1.94 (4H, m), 2.10 (1H, s), 2.32 - 2.42 (1H, m), 2.44 (3H, d), 2.46 - 2.67 (3H, m), 2.85 (1H, dd), 3.05 - 3.14 (1H, m), 3.37 - 3.76 (6H, m), 3.82 (3H, dd), 3.97 - 4.15 (2H, m), 4.26 - 4.38 (1H, m), 4.47 - 4.73 (4H, m), 5.19 (1H, s), 6.29 (2H, dd), 7.04 - 7.13 (2H, m), 7.15 - 7.25 (3H, m), 7.3 - 7.4 (4H, m), 7.51 (1H, dd), 8.37 (0.5H, s), 8.62 (1H, d), 8.66 (0.5H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 987.5
中間體 88h ： 2-[4-(2- 三級丁氧基 -2- 側氧基 - 乙氧基 )-7-[3,5- 二氟 -4-[(1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基 - 丙基 )-3- 甲基 -1,3,4,9- 四氫吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ] 苯氧基 ] 庚氧基 ] 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下在1小時的時間段內將2-重氮乙酸三級丁酯（0.172 mL，1.24 mmol）緩慢添加到DCM（10 mL）中的2-[7-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]-4-羥基-庚氧基]乙酸乙酯（300 mg，0.50 mmol）和二乙醯氧基銠（6.58 mg，0.01 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌3小時。將該混合物用DCM（50 mL）稀釋，並用水（2 × 50 mL）洗滌。收集有機層並用相分離柱乾燥，然後蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至60% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（154 mg，43%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 719.5
中間體 88i ： 2-[4-(2- 三級丁氧基 -2- 側氧基 - 乙氧基 )-7-[3,5- 二氟 -4-[(1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基 - 丙基 )-3- 甲基 -1,3,4,9- 四氫吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ] 苯氧基 ] 庚氧基 ] 乙酸
以類似於中間體72f的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供呈黃色膠狀物的所希望的產物（148 mg，100%），該化合物未純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 691.5
實例 88 ： 2-[1-[3-[3,5- 二氟 -4-[(1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基 - 丙基 )-3- 甲基 -1,3,4,9- 四氫吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ] 苯氧基 ] 丙基 ]-4-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4- 羥基 -2-[[4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 甲基胺基甲醯基 ] 吡咯啶 -1- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙氧基 ] 丁氧基 ] 乙酸三級丁酯
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈膏狀固體的所希望的產物（44 mg，19%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.94 (9H, d), 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.46 (9H, d), 1.66 (6H, ddt), 1.86 (2H, s), 2.04 - 2.14 (1H, m), 2.31 - 2.53 (5H, m), 2.59 (2H, td), 2.85 (1H, dd), 3.09 (1H, d), 3.4 - 3.72 (5H, m), 3.79 - 3.99 (6H, m), 4.09 (1H, d), 4.30 (1H, dt), 4.48 (1H, dd), 4.52 - 4.63 (2H, m), 4.72 (1H, td), 5.19 (1H, s), 6.33 (2H, dd), 7.03 - 7.18 (3H, m), 7.19 - 7.25 (1H, m), 7.3 - 7.41 (5H, m), 7.51 (1H, dd), 8.22 (1H, s), 8.62 (1H, d)；m/z ：ES- [M-H]- 1101.4
中間體 89a ： 5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊 -1- 醇
將RockPhos Pd G3（43 mg，0.05 mmol）一次性添加到(1R ,3R )-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚HCl（500 mg，1.03 mmol）、戊烷-1,5-二醇（0.65 mL，6.15 mmol）和碳酸銫（1.17 g，3.59 mmol）於甲苯（7.5 mL）中的脫氣溶液中並且將其加熱至90°C持續2 h。將該反應混合物冷卻至RT，用DCM（50 mL）和水（25 mL）稀釋，並且通過相分離柱過濾。將溶劑在減壓下去除。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈白色泡沫的標題化合物（335 mg，69%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.18 (3H, d), 1.21 - 1.25 (3H, m), 1.26 (1H, s), 1.54 (2H, s), 1.65 (2H, dd), 1.81 (2H, dt), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.68 (3H, q), 3.92 (2H, t), 5.18 (1H, s), 6.35 - 6.42 (2H, m), 7.04 - 7.14 (2H, m), 7.18 - 7.24 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.51 (1H, dd)；m/z ：ES+ [M+H]+ 473.3。
中間體 89b ： 5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊醛
在0°C下將SO3 -吡啶複合物（253 mg，1.59 mmol）添加到5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊-1-醇（335 mg，0.71 mmol）和三乙胺（0.25 mL，1.76 mmol）於DCM（1.6 mL）和DMSO（1.6 mL）中的溶液中。使該反應物升溫至室溫，持續1小時。將該反應物用DCM（10 mL）和水（10 mL）稀釋，然後將各層進行分離。將有機層用鹽水洗滌，使其穿過相分離柱並且蒸發。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%到60% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發，以提供呈無色油狀物的標題化合物（309 mg，93%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.18 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.78 - 1.84 (4H, m), 2.39 (1H, dd), 2.5 - 2.55 (2H, m), 2.60 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.63 - 3.73 (1H, m), 3.93 (2H, t), 5.19 (1H, s), 6.34 - 6.41 (2H, m), 7.05 - 7.14 (2H, m), 7.22 (1H, dd), 7.39 (1H, s), 7.51 (1H, dd), 9.80 (1H, t)；m/z ：ES+ [M+H]+ 471.3。
中間體 89c ： (2-(((S )-1-((2S ,4R )-4- 羥基 -2-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3,3- 二甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在20°C下在空氣下將HATU（1.02 g，2.68 mmol）添加到DMF（2 mL）中的(三級丁氧基羰基)甘胺酸（0.225 g，1.28 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（0.50 g，1.07 mmol）和三乙胺（0.60 mL，4.28 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（5 mL）稀釋，並且依次用水（2 × 5 mL）、飽和的NaHCO3 （2 × 2 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將該有機層用MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至10% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色油狀物的標題化合物（0.32 g，51%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.93 (9H, s), 1.45 (9H, s), 2.1 - 2.19 (1H, m), 2.52 (3H, s), 2.56 (1H, s), 3.49 (2H, d), 3.61 (1H, dd), 3.71 (1H, dd), 3.78 (1H, s), 4.07 (1H, d), 4.34 (1H, dd), 4.46 (1H, d), 4.57 (2H, dd), 4.75 (1H, t), 5.13 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.32 - 7.39 (4H, m), 8.67 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 586.3。
中間體 89d ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2- 胺基乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將4M HCl於二㗁（1.36 mL，5.44 mmol）中的溶液一次性添加到MeOH（5 mL）中的(2-(((S )-1-((2S ,4R )-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁 酯（320 mg，0.54 mmol）中並且將所得黃色溶液在20°C下攪拌18小時。將反應混合物蒸發至乾燥，以提供呈白色泡沫狀固體的標題化合物（399 mg），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 488.0。
實例 89 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 胺基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
將(2S ,4R )-1-((S )-2-(2-胺基乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（177 mg，0.34 mmol）和5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊醛（150 mg，0.32 mmol）在DCM（5 mL）中攪拌30分鐘，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（341 mg，1.61 mmol）並且將反應物攪拌1小時。將該反應混合物用飽和NH4 Cl（10 mL）淬滅，將有機物分離並用DCM（2 × 25 mL）提取水相，將有機層經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物。將樣品藉由SFC進行純化，以提供呈黃色固體的標題化合物（41 mg，14%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.93 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.52 (4H, d), 1.73 - 1.82 (2H, m), 2.02 - 2.1 (1H, m), 2.40 (1H, dd), 2.47 (3H, s), 2.54 - 2.66 (5H, m), 2.85 (2H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.18 - 3.3 (2H, m), 3.57 (1H, dd), 3.66 (1H, d), 3.88 (2H, t), 4.16 (1H, d), 4.30 (1H, dd), 4.42 (1H, d), 4.51 (1H, s), 4.58 (1H, dd), 4.71 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.34 (2H, d), 7.05 - 7.13 (2H, m), 7.23 (1H, dd), 7.31 - 7.41 (5H, m), 7.51 (1H, dd), 7.93 (1H, d), 8.11 (1H, s), 8.63 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 942.6。
中間體 90a ： (2-(((S )-1-((2S ,4R )-4- 羥基 -2-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3,3- 二甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在20°C下在空氣下將HATU（1.02 g，2.68 mmol）添加到DMF（2 mL）中的N -(三級丁 氧基羰基)-N -甲基甘胺酸（243 mg，1.28 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（500 mg，1.07 mmol）和三乙胺（0.60 mL，4.28 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（2×50 mL）、飽和的NaHCO3 （2×20 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將該有機層用MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至10% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色油狀物的標題化合物（502 mg，78%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.92 (9H, s), 1.46 (10H, s), 2.11 (1H, dd), 2.52 (3H, s), 2.60 (1H, ddd), 2.80 (2H, s), 2.93 (3H, s), 3.59 (1H, d), 3.75 - 3.96 (2H, m), 4.07 (1H, d), 4.34 (1H, dd), 4.45 (1H, s), 4.56 (2H, dd), 4.74 (1H, t), 7.35 (4H, q), 8.68 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 600.4。
中間體 90b ： (2S ,4R )-1-((S )-3,3- 二甲基 -2-(2-( 甲基胺基 ) 乙醯胺基 ) 丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將4M HCl於二㗁（2.1 mL，8.40 mmol）中的溶液一次性添加到MeOH（2 mL）中的(2-(((S )-1-((2S ,4R )-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（502 mg，0.83 mmol）中並且將所得黃色溶液在20°C下攪拌18小時。將溶劑在減壓下去除，以提供呈白色固體的標題化合物（521 mg，116%），該化合物未進一步純化即直接使用；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 0.98 (9H, s), 1.93 (1H, ddd), 2.02 - 2.1 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.56 (3H, t), 3.61 (1H, d), 3.69 - 3.75 (1H, m), 3.76 - 3.82 (2H, m), 4.23 (1H, dd), 4.38 (1H, s), 4.45 (2H, q), 4.59 (1H, d), 7.41 (4H, q), 8.59 (1H, t), 8.64 (1H, d), 8.77 (2H, s), 9.01 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 502.1。
實例 90 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 )( 甲基 ) 胺基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
將(2S ,4R )-1-((S )-3,3-二甲基-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（182 mg，0.34 mmol）和5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊醛（152 mg，0.32 mmol）在DCM（5 mL）中攪拌5分鐘，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（341 mg，1.61 mmol）並且將反應物攪拌1小時。將該反應混合物用飽和NH4 Cl（10 mL）淬滅，將有機物分離並用DCM（2 × 25 mL）提取水相，將合併的有機層經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC和離子交換層析法，使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用1M NH3 /MeOH從柱中洗脫並且將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的標題化合物（78 mg，25%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.92 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.50 (5H, d), 1.67 - 1.82 (4H, m), 1.95 - 2.04 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.55 (1H, dd), 2.62 (1H, d), 2.77 - 2.94 (2H, m), 2.97 (2H, d), 3 - 3.15 (1H, m), 3.56 (1H, dd), 3.61 - 3.71 (1H, m), 3.88 (2H, td), 4.14 (1H, d), 4.29 (1H, dd), 4.42 (1H, d), 4.50 (1H, s), 4.59 (1H, dd), 4.67 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.34 (2H, d), 7.04 - 7.13 (2H, m), 7.24 (1H, dd), 7.3 - 7.38 (4H, m), 7.38 - 7.44 (1H, m), 7.51 (1H, dd), 7.86 (1H, d), 8.28 (1H, s), 8.64 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 956.6。
中間體 91a ： (2-(2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在20°C下在30分鐘的時間段內將二㗁（10 mL）中的二碳酸二三級丁酯（3.22 g，14.75 mmol）逐滴添加到水（20 mL）中的2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙-1-醇（2.00 g，13.41 mmol）和氫氧化鉀（0.83 g，14.75 mmol）中。將所得混合物在RT下攪拌18小時。將該反應混合物用水（10 mL）稀釋，並且用DCM（2 × 50 mL）提取。將合併的有機物用飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供呈無色油狀物的標題化合物（2.83 g，85%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.45 (9H, s), 2.65 (1H, s), 3.24 - 3.42 (2H, m), 3.56 (2H, t), 3.59 - 3.7 (6H, m), 3.72 - 3.78 (2H, m), 5.16 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 250.2。
中間體 91b ： 2,2- 二甲基 -4- 側氧基 -3,8,11,14- 四氧雜 -5- 氮雜十六烷 -16- 酸乙酯
在空氣下在60分鐘的時間段內將2-重氮乙酸乙酯（1.30 mL，12.4 mmol）於DCM（10 mL）中的溶液逐滴添加到冷卻至0°C的(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁 酯（2.80 g，11.2 mmol）和二乙醯氧基銠（50 mg，0.11 mmol）於DCM（50 mL）中的攪拌懸浮液中。將所得懸浮液在20°C下攪拌1小時。反應不完全，將該混合物冷卻至0°C並且進一步在20分鐘內逐滴添加溶解於DCM（10 mL）中的2-重氮乙酸乙酯（1.3 mL，12.35 mmol）並且將溶液在20°C下再攪拌1小時。將該反應混合物用DCM（50 mL）稀釋，用水和鹽水洗滌。使有機層穿過相分離柱並且在減壓下濃縮並藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的標題化合物（1.40 g，37%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.29 (3H, t), 1.44 (9H, s), 3.31 (2H, q), 3.54 (2H, t), 3.59 - 3.68 (4H, m), 3.68 - 3.72 (2H, m), 3.72 - 3.77 (2H, m), 4.15 (2H, s), 4.19 - 4.26 (2H, m), 5.04 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 336.2。
中間體 91c ： 2-(2-(2-(2- 胺基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙酯 .HCl
將4M HCl於二㗁（1.25 mL，5.00 mmol）中的溶液添加到2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-酸乙酯（500 mg，1.49 mmol）於DCM（10 mL）中的溶液中並且將該反應物在RT下攪拌3小時。將溶劑在減壓下去除以提供呈無色油狀物的標題化合物（453 mg），該化合物未進一步純化即使用；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.29 (3H, td), 3.23 (2H, q), 3.71 (4H, d), 3.74 (4H, d), 3.92 (2H, s), 4.20 (2H, s), 4.23 (2H, dd), 8.26 (3H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 236.2。
中間體 91d ： 1-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 )-1- 側氧基 -5,8,11- 三氧雜 -2- 氮雜十三烷 -13- 酸乙酯
在20°C下在氮氣下將HATU（210 mg，0.55 mmol）一次性添加到DMF（3.5 mL）中的3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯甲酸（153 mg，0.37 mmol）、2-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯HCl（100 mg，0.37 mmol）和三乙胺（0.20 mL，1.47 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌18小時。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將該有機層經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%到60% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（135 mg，58%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.08 - 1.15 (5H, m), 1.18 - 1.21 (4H, m), 1.24 - 1.28 (4H, m), 2.33 - 2.46 (1H, m), 2.63 (1H, dd), 2.89 (1H, dd), 3.10 (1H, dd), 3.66 (12H, d), 4.02 (2H, s), 4.11 - 4.17 (2H, m), 5.31 (1H, s), 7.10 (3H, tt), 7.22 (1H, dd), 7.32 (2H, d), 7.52 (1H, dd), 7.76 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 634.3。
中間體 91e ： 1-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 )-1- 側氧基 -5,8,11- 三氧雜 -2- 氮雜十三烷 -13- 酸

以類似於中間體72f的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供呈黃色膠狀物的所希望的產物（40 mg，31%），該化合物未進一步純化即直接使用；m/z ：ES+ [M+H]+ 606.3。
實例 91 ： (2S ,4R )-1-((S )-15-( 三級丁基 )-1-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 )-1,13- 二側氧基 -5,8,11- 三氧雜 -2,14- 二氮雜十六烷 -16- 醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈白色固體的所希望的產物（0.031 g，46%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.94 (9H, s), 1.09 (3H, d), 1.16 (3H, d), 1.22 (3H, d), 2.16 (1H, dd), 2.35 (1H, dd), 2.51 (4H, s), 2.61 - 2.68 (1H, m), 2.88 (1H, dd), 3.10 (2H, dd), 3.44 - 3.5 (2H, m), 3.53 (2H, dt), 3.62 (11H, dh), 3.78 (1H, d), 3.94 (1H, d), 4.37 (1H, dd), 4.48 - 4.59 (3H, m), 4.71 (1H, t), 5.30 (1H, s), 7.05 - 7.1 (3H, m), 7.17 - 7.25 (2H, m), 7.31 (2H, d), 7.33 - 7.41 (5H, m), 7.5 - 7.54 (1H, m), 8.67 (1H, s), 9.02 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1018.3。
中間體 92a ： 3-( 丁 -3- 烯 -1- 基氧基 ) 丙酸三級丁 酯
將40%N ,N ,N -三甲基-1-苯基氫氧化甲胺於甲醇（0.50 mL，1.20 mmol）中的溶液蒸發至乾燥並且在20°C下在氮氣下添加丁-3-烯-1-醇（2.4 mL，27.50 mmol）。將所得溶液攪拌25分鐘並且添加丙烯酸三級丁酯（3.40 mL，23.4 mmol）。將所得溶液在50°C下攪拌24 h。將該粗反應混合物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的25%至75% DCM）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色液體的標題化合物（3.40 g，73%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.45 (9H, d), 2.24 - 2.35 (2H, m), 2.48 (2H, td), 3.43 - 3.52 (2H, m), 3.67 (2H, td), 4.97 - 5.14 (2H, m), 5.71 - 5.89 (1H, m)。
中間體 92b ： 3-(4- 溴丁氧基 ) 丙酸
在氮氣下在1分鐘的時間段內將33% HBr於乙酸（0.87 mL，5.00 mmol）中的溶液逐滴添加到冷卻至0°C的庚烷（10 mL）中的3-(丁-3-烯-1-基氧基)丙酸三級丁酯（0.50 g，2.50 mmol）中。將所得溶液在20°C下劇烈攪拌20小時。將該反應混合物蒸發至乾燥，以提供呈淡棕色油狀物的標題化合物（假設為定量）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.65 - 1.76 (2H, m), 1.94 (2H, dt), 2.61 (2H, t), 3.43 (2H, t), 3.49 (2H, t), 3.70 (2H, t), 10.14 (1H, s)。
中間體 92c ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(3-(4- 溴丁氧基 ) 丙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將HATU（1.20 g，3.13 mmol）添加到DCM（3 mL）和DMF（2 mL）中的3-(4-溴丁氧基)丙酸（281 mg，1.25 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（584 mg，1.25 mmol）和三乙胺（0.70 mL，5.00 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（5 mL）稀釋，並且依次用水（2×5 mL）、飽和的NaHCO3 （2×2 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將該有機層用MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至10% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色油狀物的標題化合物（352 mg，44%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.93 (9H, s), 1.7 - 1.77 (2H, m), 1.91 - 1.98 (2H, m), 2.07 - 2.15 (1H, m), 2.43 - 2.49 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.59 - 2.65 (1H, m), 2.85 - 3.02 (1H, m), 3.11 (0H, t), 3.41 (2H, t), 3.50 (2H, ddt), 3.54 - 3.59 (1H, m), 3.65 (2H, td), 4.15 (1H, d), 4.33 (1H, dd), 4.43 (1H, d), 4.49 - 4.62 (2H, m), 4.76 (1H, t), 6.99 (1H, d), 7.36 (5H, q), 8.68 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 637.2。
實例 92 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(3-(4-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁氧基 ) 丙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將碳酸鉀（71 mg，0.51 mmol）添加到乙腈（2 mL）中的(2S ,4R )-1-((S )-2-(3-(4-溴丁氧基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（350 mg，0.55 mmol）和3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（100 mg，0.26 mmol）中。將所得懸浮液在80°C下攪拌7小時。將反應混合物冷卻至RT，過濾並且在減壓下濃縮。將該殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以提供標題化合物（75 mg，31%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.92 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.75 (2H, q), 1.83 (2H, q), 2.06 (1H, dd), 2.34 - 2.44 (2H, m), 2.45 (4H, s), 2.52 - 2.63 (2H, m), 2.73 (1H, d), 2.85 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.52 (2H, t), 3.56 (1H, dd), 3.64 (3H, dq), 3.89 (2H, t), 4.12 (1H, d), 4.27 (1H, dd), 4.44 (1H, d), 4.50 (1H, s), 4.60 (1H, dd), 4.70 (1H, t), 5.20 (1H, s), 6.32 (2H, d), 7 - 7.06 (1H, m), 7.06 - 7.13 (2H, m), 7.2 - 7.24 (1H, m), 7.32 - 7.37 (5H, m), 7.48 - 7.55 (1H, m), 8.39 (1H, s), 8.62 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 943.8。
中間體 93a ： 2-(4-(3-( 苄氧基 ) 丙氧基 ) 丁氧基 ) 四氫 -2H - 哌喃
在20°C下在空氣下將四丁基硫酸氫銨（0.895 g，2.64 mmol）一次性添加到50%氫氧化鈉溶液（11.3 mL）中的3-(苄氧基)丙-1-醇（2.80 mL，17.6 mmol）和2-(4-溴丁氧基)四氫-2H -哌喃（5.00 g，21.10 mmol）中。將所得混合物在70°C下攪拌18小時。將冷卻的反應混合物用水（20 mL）稀釋，並且用EtOAc（3 × 25 mL）提取。將合併的有機提取物用水（20 mL）、飽和的鹽水溶液（20 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%到10% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的標題化合物（4.35 g，77 %）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30 °C) 1.45 - 1.61 (4H, m), 1.61 - 1.67 (4H, m), 1.67 - 1.75 (1H, m), 1.78 - 1.85 (1H, m), 1.89 (2H, q), 3.38 - 3.46 (3H, m), 3.46 - 3.5 (1H, m), 3.51 (2H, t), 3.56 (2H, t), 3.71 - 3.8 (1H, m), 3.86 (1H, ddd), 4.50 (2H, s), 4.54 - 4.62 (1H, m), 7.22 - 7.3 (1H, m), 7.33 (4H, d)。
中間體 93b ： 4-(3-( 苄氧基 ) 丙氧基 ) 丁 -1- 醇
將2-(4-(3-(苄氧基)丙氧基)丁氧基)四氫-2H -哌喃（4.35 g，13.5 mmol）溶解於MeOH（36 mL）中並且添加1M HCl水溶液（18 mL）。將所得混合物在20°C下攪拌1小時。將該反應混合物用水（100 mL）稀釋，並且用EtOAc（3 × 100 mL）提取。將合併的有機物用飽和的鹽水（50 mL）洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供粗化合物（3.40 g，106%），該化合物未純化即直接用於下一個步驟中；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.62 - 1.69 (4H, m), 1.89 (2H, p), 2.47 (1H, s), 3.43 - 3.48 (2H, m), 3.55 (4H, q), 3.62 (2H, t), 4.50 (2H, s), 7.24 - 7.31 (1H, m), 7.33 (4H, d)；m/z ：ES+ [M+H]+ 239.2。
中間體 93c ： 2-(4-(3- 羥基丙氧基 ) 丁氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下在1小時的時間段內將DCM（15 mL）中的2-重氮乙酸乙酯（4.40 mL，35.7 mmol）緩慢添加到DCM（38 mL）中的4-(3-(苄氧基)丙氧基)丁-1-醇（3.40 g，14.3 mmol）和二乙醯氧基銠（315 mg，0.71 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌18小時。將該混合物用DCM（50 mL）稀釋，並用水（3×50 mL）洗滌。收集有機層並用相分離柱乾燥，然後蒸發至乾燥。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%到10% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色液體的標題化合物（3.03 g，66%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 325.2。
中間體 93d ： 2-(4-(3- 羥基丙氧基 ) 丁氧基 ) 乙酸乙酯
將2-(4-(3-(苄氧基)丙氧基)丁氧基)乙酸乙酯（4.00 g，12.33 mmol）溶解於EtOH（25 mL）中，添加10%鈀碳（1.31 g，1.23 mmol）並且將反應物在氫氣氛（1巴）下攪拌4小時。將乙酸（0.5 mL）添加到反應混合物中並且在氫氣氛（1巴）下攪拌18小時。將反應混合物通過矽藻土過濾，用MeOH洗脫。將溶劑在減壓下去除，並且將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%到100% EtOAc）來純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的標題化合物（1.40 g，49%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.29 (3H, td), 1.64 - 1.71 (4H, m), 1.82 (2H, qd), 2.38 - 2.47 (1H, m), 3.43 - 3.5 (2H, m), 3.5 - 3.58 (2H, m), 3.61 (2H, td), 3.76 (2H, q), 4.06 (2H, d), 4.22 (2H, qd)；m/z ：ES+ [M+H]+ 235.2。
中間體 93e ： 2-(4-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙氧基 ) 丁氧基 ) 乙酸乙酯
在5°C下將DIAD（0.15 mL，0.77 mmol）逐滴添加到3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（150 mg，0.39 mmol）、2-(4-(3-羥基丙氧基)丁氧基)乙酸乙酯（180 mg，0.77 mmol）和三苯基膦（203 mg，0.77 mmol）於DCM（3 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在5°C下攪拌30分鐘，並且然後在RT下攪拌18小時。添加DCM（10 mL）和水（25 mL），並且將各層通過相分離柱進行分離。將有機層裝載到二氧化矽柱上並藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的10%至100% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供標題化合物（164 mg，70%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.18 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.28 (3H, d), 1.66 (4H, dt), 2.01 (2H, dt), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.45 (2H, t), 3.48 - 3.61 (4H, m), 3.63 - 3.72 (1H, m), 3.98 - 4.05 (4H, m), 4.20 (2H, q), 5.18 (1H, s), 6.37 - 6.44 (2H, m), 7.05 - 7.13 (2H, m), 7.22 (1H, dd), 7.45 - 7.57 (2H, m)；m/z ：ES- [M-H]- 603.6。
中間體 93f ： 2-(4-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙氧基 ) 丁氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（23 mg，0.54 mmol）一次性添加到THF（6 mL）和水（2 mL）中的2-(4-(3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丁氧基)乙酸乙酯（0.164 g，0.27 mmol）中。將所得溶液在RT下攪拌30分鐘。將有機溶劑在減壓下去除。將所得混合物用2M HCl酸化並且提取到EtOAc（2 × 10 mL）中。將有機提取物用鹽水（5 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈黃色膠狀物的粗產物（0.142 g，91%），該產物未純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 577.4。
實例 93 ： ((2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(4-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙氧基 ) 丁氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（0.140 g，0.37 mmol）分批添加到DMF（5 mL）中的2-(4-(3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丁氧基)乙酸（140 mg，0.25 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（110 mg，0.23 mmol）和三乙胺（0.14 mL，0.98 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌18小時。將該反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3 （25 mL）、水（25 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將該有機層用MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以提供呈白色固體的標題化合物（0.131 g，54%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.94 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.18 (3H, d), 1.24 (3H, d), 1.62 - 1.71 (4H, m), 1.99 (2H, p), 2.03 - 2.12 (1H, m), 2.41 (1H, dd), 2.50 (3H, s), 2.53 - 2.63 (2H, m), 2.65 (1H, d), 2.83 (1H, dd), 3.06 (1H, dd), 3.46 (4H, dt), 3.55 (2H, t), 3.63 (2H, ddd), 3.73 (1H, d), 3.86 (1H, d), 3.98 (2H, t), 4.06 (1H, d), 4.33 (1H, dd), 4.48 - 4.59 (3H, m), 4.73 (1H, t), 5.20 (1H, s), 6.34 - 6.4 (2H, m), 7.04 - 7.11 (2H, m), 7.15 (1H, d), 7.19 - 7.23 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.35 (4H, q), 7.51 (1H, dd), 8.22 (1H, s), 8.64 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 987.9。
中間體 94a ： 3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-3- 甲基 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯酚
在20°C下在空氣下將(R )-1-(1H -吲哚-3-基)-N -(2,2,2-三氟乙基)丙-2-胺（4.15 g，16.2 mmol）於甲苯（12 mL）中的溶液添加到2,6-二氟-4-羥基苯甲醛（2.79 g，17.7 mmol）於甲苯（60 mL）和AcOH（6.7 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在100°C下攪拌18小時。然後將該反應物冷卻至RT並且藉由離子交換層析法使用SCX柱進行純化。使用1M NH3 /MeOH從柱上洗脫所希望的產物，並且將純級分蒸發至乾燥，以提供呈棕色膠狀物的粗(1R ,3R )-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%到10% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈淡黃色泡沫的標題化合物（4.04 g，63%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.17 (3H, d), 2.63 (1H, ddd), 2.92 - 3.01 (1H, m), 3.10 (1H, ddd), 3.18 - 3.28 (1H, m), 3.60 (1H, dt), 5.26 (2H, s), 6.37 (2H, d), 7.12 (2H, pd), 7.22 - 7.25 (1H, m), 7.47 (1H, d), 7.51 (1H, d)；m/z ：ES- [M-H]- 395.4。
中間體 94b ： 2-(3-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-3- 甲基 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 丙氧基 ) 乙酸乙酯
在5°C下將DIAD（0.15 mL，0.76 mmol）逐滴添加到3,5-二氟-4-((1R ,3R )-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（150 mg，0.38 mmol）、2-(3-(2-羥基乙氧基)丙氧基)乙酸乙酯（156 mg，0.76 mmol）和三苯基膦（199 mg，0.76 mmol）於DCM（15 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在5°C下攪拌30分鐘，並且然後在21°C下攪拌1小時。添加DCM（15 mL）和水（25 mL），並且將各層通過相分離柱進行分離。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的10%到40% EtOAc）進行純化。將含有產物的級分蒸發至乾燥。將該粗材料藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至10% MeOH）進行進一步純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色油狀物的標題化合物（125 mg，57%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.17 (3H, d), 1.31 (3H, d), 1.39 - 1.45 (1H, m), 1.90 (2H, p), 2.63 (1H, dd), 2.9 - 3.02 (1H, m), 3.11 (1H, dd), 3.23 (1H, dd), 3.75 - 3.8 (2H, m), 4.03 (2H, s), 4.08 (2H, dd), 4.20 (2H, q), 5.27 (1H, s), 6.29 (4H, s), 6.43 - 6.5 (2H, m), 7.07 - 7.15 (2H, m), 7.24 (1H, dd), 7.51 (1H, d), 7.59 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 585.3。
中間體 94c ： 2-(3-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-3- 甲基 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 丙氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（18 mg，0.43 mmol）一次性添加到THF（6 mL）和水（2 mL）中的2-(3-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)乙酸乙酯（125 mg，0.21 mmol）中。將所得溶液在RT下攪拌30分鐘。將有機溶劑在減壓下去除。將所得混合物用2M HCl酸化並且提取到EtOAc（2 × 10 mL）中。將有機提取物用鹽水（5 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈黃色膠狀物的粗產物，該產物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 557.2。
實例 94 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(3-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-3- 甲基 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 丙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（123 mg，0.32 mmol）分批添加到DMF（5 mL）中的2-(3-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)乙酸（120 mg，0.22 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（96 mg，0.20 mmol）和三乙胺（0.12 mL，0.86 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌18小時。將該反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3 （25 mL）、水（25 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將該有機層用MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。將該殘餘物藉由製備型HPLC進行純化以提供標題化合物（32 mg，15%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.94 (9H, s), 1.16 (3H, d), 1.87 (2H, p), 2.08 (1H, dd), 2.47 (1H, s), 2.48 (3H, s), 2.54 - 2.69 (2H, m), 2.88 - 3.02 (1H, m), 3.10 (1H, dd), 3.18 - 3.31 (1H, m), 3.56 (3H, t), 3.62 (3H, t), 3.67 (1H, d), 3.71 - 3.84 (2H, m), 3.87 (1H, d), 3.97 - 4.11 (3H, m), 4.33 (1H, dd), 4.49 - 4.63 (3H, m), 4.73 (1H, t), 5.26 (1H, s), 6.41 (2H, d), 7.10 (2H, dtd), 7.17 (1H, d), 7.21 - 7.25 (2H, m), 7.32 - 7.39 (4H, m), 7.48 - 7.53 (1H, m), 8.55 (1H, s), 8.65 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 967.8。
中間體 95a ： 2-(2-(2-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-3- 甲基 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙酯
在5°C下將DIAD（0.15 mL，0.76 mmol）逐滴添加到3,5-二氟-4-((1R ,3R )-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（150 mg，0.38 mmol）、2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯（180 mg，0.76 mmol）和三苯基膦（199 mg，0.76 mmol）於DCM（3 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在5°C下攪拌30分鐘，並且然後在RT下攪拌18小時。添加DCM（10 mL）和水（25 mL），並且將各層通過相分離柱進行分離。將有機層直接裝載到二氧化矽柱上並藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供標題化合物（121 mg，52%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.17 (3H, d), 1.27 (3H, t), 2.63 (1H, dd), 2.92 - 2.99 (1H, m), 3.11 (1H, dd), 3.17 - 3.28 (1H, m), 3.59 (1H, q), 3.66 - 3.73 (8H, m), 3.81 - 3.86 (2H, m), 4.07 - 4.11 (2H, m), 4.11 - 4.14 (2H, m), 4.20 (2H, q), 5.27 (1H, s), 6.43 - 6.49 (2H, m), 7.07 - 7.15 (2H, m), 7.24 (1H, dd), 7.51 (1H, d), 7.60 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 613.5。
中間體 95b ： 2-(2-(2-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-3- 甲基 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（17 mg，0.39 mmol）一次性添加到THF（6 mL）和水（2 mL）中的2-(2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯（120 mg，0.20 mmol）中。將所得溶液在RT下攪拌30分鐘。將有機溶劑在減壓下去除。將所得混合物用2M HCl酸化並且提取到EtOAc（2 × 10 mL）中。將有機提取物用鹽水（5 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈黃色膠狀物的粗產物，該產物未純化即用於下一個步驟中（假定為定量）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.13 (3H, d), 2.62 (1H, dd), 2.85 (1H, dd), 2.93 - 3.04 (1H, m), 3.38 - 3.51 (2H, m), 3.52 - 3.65 (9H, m), 3.69 - 3.76 (2H, m), 4.01 (2H, s), 4.1 - 4.18 (2H, m), 5.22 (1H, s), 6.70 (2H, d), 6.99 (2H, dt), 7.21 (1H, d), 7.41 (1H, d), 10.61 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 585.5。
實例 95 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-( 三級丁基 )-14-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-3- 甲基 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 )-4- 側氧基 -6,9,12- 三氧雜 -3- 氮雜十四烷醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（114 mg，0.30 mmol）分批添加到DMF（5 mL）中的2-(2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸（117 mg，0.20 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（89 mg，0.19 mmol）和三乙胺（0.11 mL，0.80 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌18小時。將該反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3 （25 mL）、水（25 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將該有機層經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以提供呈白色固體的標題化合物（65 mg，33%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.94 (9H, s), 1.17 (3H, d), 2.06 (1H, dd), 2.48 (3H, s), 2.52 - 2.67 (3H, m), 2.87 - 3.04 (1H, m), 3.10 (1H, dd), 3.22 (1H, dt), 3.58 (2H, dt), 3.62 - 3.73 (8H, m), 3.79 (2H, t), 3.87 - 4.01 (2H, m), 4.01 - 4.11 (3H, m), 4.31 (1H, dd), 4.48 (2H, d), 4.57 (1H, dd), 4.71 (1H, t), 5.26 (1H, s), 6.40 (2H, d), 7.05 - 7.15 (2H, m), 7.22 - 7.25 (1H, m), 7.29 (2H, d), 7.35 (4H, q), 7.48 - 7.53 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.63 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 999.4。
中間體 96a ： 2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-3- 甲基 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
以類似於中間體72e的方式使用適當的苯酚和醇製備標題化合物，以提供所希望的產物（171 mg，79%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.17 (3H, d), 1.26 - 1.31 (4H, m), 1.56 (2H, dd), 1.69 (2H, dt), 1.81 (2H, dt), 2.63 (1H, dd), 2.91 - 3.02 (1H, m), 3.11 (1H, dd), 3.23 (1H, dd), 3.55 (2H, t), 3.92 (2H, t), 4.05 (2H, s), 4.21 (2H, q), 5.26 (1H, s), 6.37 - 6.44 (2H, m), 7.11 (2H, pd), 7.24 (1H, dd), 7.47 (1H, s), 7.49 - 7.53 (1H, m)；m/z ：ES- [M-H]- 567.5。
中間體 96b ： 2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-3- 甲基 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸
以類似於中間體72f的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供呈黃色膠狀物的所希望的產物，該產物未純化即用於下一個步驟中（假定為定量）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.12 (3H, d), 1.21 - 1.36 (1H, m), 1.45 (2H, d), 1.52 - 1.59 (2H, m), 1.67 - 1.76 (2H, m), 2.61 (1H, dd), 2.79 - 2.9 (1H, m), 2.96 (1H, dd), 3.38 - 3.49 (4H, m), 3.97 (2H, s), 3.99 (2H, d), 5.21 (1H, s), 6.66 (2H, d), 6.98 (2H, dt), 7.20 (1H, d), 7.40 (1H, d), 10.59 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 539.4。
實例 96 ： ((2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-3- 甲基 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈白色固體的所希望的產物（43 mg，15%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.93 (9H, s), 1.17 (3H, d), 1.52 (2H, s), 1.68 (2H, p), 1.80 (2H, dt), 2.06 (1H, dd), 2.46 (3H, s), 2.53 - 2.66 (3H, m), 2.86 - 3.02 (1H, m), 3.10 (1H, dd), 3.16 - 3.29 (1H, m), 3.55 (4H, dtd), 3.83 - 3.99 (4H, m), 4.09 (1H, d), 4.28 (1H, dd), 4.48 (1H, d), 4.52 - 4.63 (2H, m), 4.69 (1H, t), 5.26 (1H, s), 5.30 (0H, s), 6.36 (2H, d), 7.06 - 7.18 (3H, m), 7.22 - 7.25 (1H, m), 7.29 (1H, d), 7.31 - 7.38 (4H, m), 7.48 - 7.54 (1H, m), 8.26 (1H, s), 8.63 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 951.8。
中間體 97a ： 2-(2-((5-( 苄氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 四氫 -2H - 哌喃
在20°C下在空氣下將四丁基硫酸氫銨（1.02 g，3.00 mmol）一次性添加到50%氫氧化鈉溶液（8.5 mL）中的5-(苄氧基)戊-1-醇（3.84 mL，19.93 mmol）和2-(2-溴乙氧基)四氫-2H -哌喃（3.60 mL，23.90 mmol）中。將所得混合物在70°C下攪拌18小時。將冷卻的反應混合物用水（20 mL）稀釋，並且用EtOAc（3 × 25 mL）提取。將合併的有機提取物用水（20 mL）、飽和的鹽水溶液（20 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%到10% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的標題化合物（3.36 g，52%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.38 - 1.47 (2H, m), 1.52 (2H, dddd), 1.57 - 1.69 (6H, m), 1.72 (1H, ddt), 1.83 (1H, ddt), 3.47 (5H, td), 3.55 - 3.63 (3H, m), 3.78 - 3.9 (2H, m), 4.49 (2H, s), 4.61 - 4.65 (1H, m), 7.33 (5H, d)。
中間體 97b ： 2-((5-( 苄氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙 -1- 醇
將2-(2-((5-(苄氧基)戊基)氧基)乙氧基)四氫-2H -哌喃（3.36 g，10.42 mmol）溶解於MeOH（30 mL）中並且添加1M HCl水溶液（14 mL）。將所得混合物在20°C下攪拌1小時。將該反應混合物用水（100 mL）稀釋，並且用EtOAc（3 × 100 mL）提取。將合併的有機物用飽和的鹽水（50 mL）洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供粗產物，該產物未進一步純化即使用；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.39 - 1.49 (2H, m), 1.56 - 1.69 (4H, m), 2.23 (1H, s), 3.47 (4H, t), 3.5 - 3.54 (2H, m), 3.69 - 3.75 (2H, m), 4.50 (2H, s), 7.33 (5H, d)；m/z ：ES+ [M+H]+ 239.2。
中間體 97c ： 2-(2-((5-( 苄氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下在1小時的時間段內將DCM（10 mL）中的2-重氮乙酸乙酯（3.19 mL，26.00 mmol）緩慢添加到DCM（30 mL）中的2-((5-(苄氧基)戊基)氧基)乙-1-醇（2.48 g，10.40 mmol）和二乙醯氧基銠（230 mg，0.52 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌18小時。將該混合物用DCM（50 mL）稀釋，並用水（3×50 mL）洗滌。收集有機層並用相分離柱乾燥，然後蒸發至乾燥。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%到10% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色液體的標題化合物（2.70 g，80%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.25 - 1.3 (3H, m), 1.4 - 1.47 (2H, m), 1.61 (4H, ddd), 3.46 (4H, td), 3.58 - 3.64 (2H, m), 3.68 - 3.73 (2H, m), 4.14 (2H, s), 4.18 - 4.22 (2H, m), 4.49 (2H, s), 7.21 - 7.38 (5H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 325.2。
中間體 97d ： 2-(2-((5- 羥基戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙酯
將2-(2-((5-(苄氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯（2.70 g，8.32 mmol）溶解於EtOH（25 mL）中，添加10%鈀碳（0.89 g，0.83 mmol）並且將反應混合物在室溫下在氫氣氛（1巴）下攪拌4小時。將乙酸（0.5 mL）添加到反應混合物中並且在室溫下在氫氣氛（1巴）下攪拌18小時。將反應混合物通過矽藻土過濾，用MeOH洗脫。將溶劑在減壓下去除，以提供呈無色油狀物的標題化合物（1.90 g，97%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.29 (3H, td), 1.44 (2H, td), 1.55 - 1.65 (4H, m), 3.48 (2H, t), 3.6 - 3.69 (4H, m), 3.72 (2H, dd), 4.15 (2H, s), 4.22 (3H, q)；m/z ：ES+ [M+H]+ 235.2。
中間體 97e ： 2-(2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙酯
在5°C下將DIAD（0.15 mL，0.77 mmol）逐滴添加到3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（150 mg，0.39 mmol）、2-(2-((5-羥基戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯（181 mg，0.77 mmol）和三苯基膦（203 mg，0.77 mmol）於DCM（3 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在5°C下攪拌30分鐘，並且然後在21°C下攪拌18小時。添加DCM（10 mL）和水（25 mL），並且將各層通過相分離柱進行分離。將有機層裝載到二氧化矽柱上並藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的10%至100% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發，以提供標題化合物（210 mg，90%）；m/z ：ES- [M-H]- 603.6。
中間體 97f ： 2-(2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（29 mg，0.69 mmol）一次性添加到THF（6 mL）和水（2 mL）中的2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯（0.21 g，0.35 mmol）中。將所得溶液在RT下攪拌30分鐘。將有機溶劑在減壓下去除。將所得混合物用2M HCl酸化並且提取到EtOAc（2 × 10 mL）中。將有機提取物用鹽水（5 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈黃色膠狀物的粗產物，該產物未純化即用於下一個步驟中（假定為定量）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.04 (3H, d), 1.18 (3H, s), 1.19 - 1.22 (3H, m), 1.39 - 1.46 (2H, m), 1.51 - 1.57 (2H, m), 1.70 (2H, q), 2.37 (1H, d), 2.53 - 2.59 (1H, m), 2.77 - 2.95 (2H, m), 3.40 (2H, t), 3.49 (2H, dd), 3.57 (2H, dd), 3.94 - 4 (2H, m), 4.01 (2H, d), 4.02 - 4.06 (1H, m), 4.77 (1H, p), 5.12 (1H, s), 6.64 (2H, d), 6.96 (2H, dt), 7.18 (1H, d), 7.39 (1H, d), 10.49 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 577.4。
實例 97 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在RT下在氮氣下將HATU（200 mg，0.53 mmol）分批添加到DMF（5 mL）中的2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酸（202 mg，0.35 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（155 mg，0.33 mmol）和三乙胺（0.20 mL，1.40 mmol）中。將所得混合物在RT下攪拌18小時。將該反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3 （25 mL）、水（25 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將該有機層經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以提供呈白色固體的標題化合物（135 mg，39%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.94 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.45 - 1.54 (2H, m), 1.65 (2H, dd), 1.76 (2H, dt), 2 - 2.1 (1H, m), 2.39 (1H, dd), 2.48 (3H, s), 2.53 - 2.64 (2H, m), 2.73 (1H, d), 2.85 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.49 (2H, t), 3.59 (3H, dq), 3.66 (3H, dd), 3.86 (2H, t), 3.91 - 4.03 (2H, m), 4.09 (1H, d), 4.30 (1H, dd), 4.42 - 4.64 (3H, m), 4.72 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.3 - 6.36 (2H, m), 7.05 - 7.12 (2H, m), 7.2 - 7.24 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.31 - 7.38 (5H, m), 7.51 (1H, dd), 8.15 (1H, s), 8.62 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 987.8。
中間體 98a ： 4-( 苄氧基 ) 丁醛
在RT下在N2 下將1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯并碘雜氧雜環戊烯-3(1H)-酮（5.88 g，13.90 mmol）添加到4-(苄氧基)丁-1-醇（2.44 mL，13.90 mmol）於DCM（50 mL）中的攪拌溶液中，持續4小時。使混合物在1M NaOH溶液與DCM之間分配，將有機物分離，用水洗滌，經MgSO4 乾燥並且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為EtOAc中的0%至30%庚烷）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的標題化合物（1.74 g，70%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.89 - 2 (2H, m), 2.54 (2H, td), 3.50 (2H, t), 4.48 (2H, s), 7.26 - 7.37 (5H, m), 9.77 (1H, t)。
中間體 98b ： 4-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙基 ) 哌 -1- 甲酸三級丁酯
在RT下將3-溴丙酸乙酯（2.46 mL，19.3 mmol）添加到哌-1-甲酸三級丁 酯（3.00 g，16.11 mmol）和碳酸鉀（6.68 g，48.3 mmol）於乙腈（25 mL）中的溶液中，並且將反應物在25°C下攪拌18小時。將該反應混合物冷卻至RT，用EtOAc（50 mL）稀釋，並且過濾。將濾液在減壓下濃縮並且藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至10% 1M NH3 /MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的標題化合物（3.03 g，66%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.26 (3H, t), 1.46 (9H, s), 2.34 - 2.44 (4H, m), 2.48 (2H, t), 2.70 (2H, t), 3.36 - 3.45 (4H, m), 4.14 (2H, q)；m/z ：ES+ [M+H]+ 287.3。
中間體 98c ： 3-( 哌 -1- 基 ) 丙酸乙酯 .HCl
在RT下將4M HCl於二㗁（13.2 mL，52.9 mmol）中的溶液添加到4-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)哌-1-甲酸三級丁酯（3.03 g，10.58 mmol）於二㗁（10 mL）中的溶液中並且將該反應物在RT下攪拌18小時。添加乙醚（100 mL）並且將所得固體在真空下過濾並用乙醚洗滌以提供呈白色固體的標題化合物（2.00 g），該化合物未進一步純化即使用；1 H NMR (400 MHz, MeOD, 30°C) 1.28 (3H, t), 2.94 (2H, t), 3.53 (2H, t), 3.61 (8H, s), 4.21 (2H, q)；m/z ：ES+ [M+H]+ 187.2。
中間體 98d ： 3-(4-(4-( 苄氧基 ) 丁基 ) 哌 -1- 基 ) 丙酸乙酯
在20°C下將三乙醯氧基硼氫化鈉（3.57 g，16.8 mmol）添加到DCM（100 mL）中的4-(苄氧基)丁醛（1.00 g，5.61 mmol）、3-(哌-1-基)丙酸乙酯HCl（1.50 g，6.73 mmol）和乙酸（0.16 mL，2.81 mmol）中。將所得溶液在RT下攪拌4小時。將反應混合物用飽和的NaHCO3 洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並且將溶劑在真空中去除。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至10% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的標題化合物（1.60 g，82%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.25 (3H, t), 1.53 - 1.75 (5H, m), 2.26 - 2.37 (2H, m), 2.48 (9H, dd), 2.69 (2H, t), 3.48 (2H, t), 4.13 (2H, q), 4.49 (2H, s), 7.31 - 7.36 (5H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 349.3。
中間體 98e ： 3-(4-(4- 羥基丁基 ) 哌 -1- 基 ) 丙酸乙酯
將3-(4-(4-(苄氧基)丁基)哌-1-基)丙酸乙酯（1.60 g，4.59 mmol）溶解於EtOH（25 mL），添加10%鈀碳（490 mg，0.46 mmol）並且將反應物在RT下在氫氣氛下攪拌4小時。將乙酸（0.5 mL）添加到反應物種並且將懸浮液在氫氣下攪拌18小時。將反應混合物通過矽藻土過濾，用MeOH洗脫。將溶劑在減壓下去除，以提供呈無色油狀物的標題化合物（1.10 g，93%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.25 (3H, t), 1.61 - 1.73 (4H, m), 2.36 - 2.42 (2H, m), 2.49 (9H, dt), 2.70 (2H, t), 3.48 (1H, s), 3.54 - 3.6 (2H, m), 3.65 - 4.08 (1H, m), 4.11 - 4.18 (2H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 259.3。
中間體 98f ： 3-(4-(4-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 哌 -1- 基 ) 丙酸乙酯
將(1R ,3R )-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚（150 mg，0.33 mmol）、3-(4-(4-羥基丁基)哌-1-基)丙酸乙酯（172 mg，0.66 mmol）、碳酸銫（325 mg，1.00 mmol）和RockPhos Pd G3（14 mg，0.02 mmol）溶解於甲苯（5 mL）中並且用N2 脫氣。將該混合物加熱至95°C持續18小時。將該反應混合物冷卻至RT，用DCM（20 mL）稀釋，並用水（20 mL）洗滌。將有機物經無水MgSO4 乾燥，過濾並且濃縮。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至10% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈棕色膠狀物的標題化合物（114 mg，55%）；m/z ：ES- [M-H]- 627.7。
中間體 98g ： 2-(2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸
在RT下將2M氫氧化鈉溶液（0.09 mL，0.18 mmol）添加到3-(4-(4-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁基)哌-1-基)丙酸乙酯（114 mg，0.18 mmol）於EtOH（2 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在RT下攪拌18小時。將反應混合物用2M HCl（0.09 mL）淬滅並且蒸發，以提供粗產物，該產物未進一步純化即使用；m/z ：ES+ [M+H]+ 601.5。
實例 98 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(3-(4-(4-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 哌 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈白色固體的所希望的產物（63 mg，35%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.96 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.18 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.61 - 1.67 (2H, m), 1.77 (2H, p), 2.12 (1H, dd), 2.38 (7H, q), 2.50 (3H, s), 2.51 - 2.65 (10H, m), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.25 (1H, s), 3.52 (1H, dd), 3.64 - 3.72 (1H, m), 3.90 (2H, t), 4.25 (1H, d), 4.28 - 4.38 (2H, m), 4.48 (1H, s), 4.57 (1H, dd), 4.78 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.36 (2H, d), 7.06 - 7.12 (2H, m), 7.21 (1H, dd), 7.31 - 7.38 (4H, m), 7.45 (1H, t), 7.51 (1H, dd), 7.72 (1H, s), 8.63 (1H, s), 9.20 (1H, d)；m/z ：ES- [M-H]- 1011.9。
中間體 99a ： (3R ,5S )-1-((S )-2-(2-(2-(2-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-5-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ( 三級丁氧基羰基 )-L- 異亮胺酸酯
向(2S ,4R )-1-((S)-2-(三級丁基)-14-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（150 mg，0.15 mmol）和(三級丁 氧基羰基)-L -異亮胺酸（70 mg，0.30 mmol）於DCM（4 mL）中的溶液中添加N ,N -二甲基吡啶-4-胺（4 mg，0.03 mmol）和3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)-N ,N -二甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽（58 mg，0.30 mmol）。將該溶液在RT下攪拌2小時。將混合物用DCM稀釋並且用水、1M HCl和飽和的NaHCO3 洗滌。將有機物濃縮並且將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至10% MeOH）進行純化。將含有產物的級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的標題化合物（163 mg，89%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 27°C) 0.89 (3H, d), 0.91 (11H, s), 1.10 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.34 - 1.4 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.44 (1H, s), 1.84 (1H, s), 2.15 (1H, td), 2.38 (1H, dd), 2.47 (3H, s), 2.61 (1H, dd), 2.74 - 2.92 (2H, m), 3.09 (1H, dd), 3.65 - 3.74 (10H, m), 3.77 - 3.84 (3H, m), 3.96 - 4.04 (4H, m), 4.05 - 4.15 (1H, m), 4.23 (1H, dd), 4.30 (1H, dd), 4.48 - 4.63 (2H, m), 4.69 (1H, dd), 5.19 (1H, s), 5.34 (1H, d), 5.41 (1H, s), 6.36 (2H, d), 7.05 - 7.14 (2H, m), 7.22 (3H, dt), 7.35 (4H, q), 7.51 (1H, dd), 8.15 (1H, s), 8.63 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 1203.0。
實例 99 ： (3R ,5S )-1-((S )-2-(2-(2-(2-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-5-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 L - 異亮胺酸酯甲酸酯
在RT下將4M HCl於二㗁（0.34 mL，1.35 mmol）中的溶液添加到(3R ,5S )-1-((S )-2-(2-(2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-3-基 (三級丁 氧基羰基)-L -異亮胺酸酯（163 mg，0.14 mmol）中並且將反應物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑在減壓下去除。將該殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以提供標題化合物（70 mg，45%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 100°C) 0.86 (6H, dt), 0.98 (9H, s), 1.08 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.39 - 1.52 (1H, m), 1.54 - 1.66 (1H, m), 2.26 (2H, d), 2.36 - 2.44 (1H, m), 2.46 (4H, s), 2.55 - 2.57 (1H, m), 2.60 (1H, d), 2.81 - 2.87 (1H, m), 2.9 - 2.94 (2H, m), 3.17 (1H, d), 3.62 (10H, dt), 3.76 (2H, d), 3.85 - 4.02 (4H, m), 4.1 - 4.18 (2H, m), 4.26 - 4.47 (2H, m), 4.47 - 4.62 (2H, m), 5.18 (1H, s), 5.33 (1H, s), 6.60 (2H, d), 6.91 - 7.02 (2H, m), 7.19 - 7.27 (2H, m), 7.40 (5H, d), 8.22 (1H, s), 8.90 (1H, s), 10.20 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1104.4。
中間體 100a ： (3R ,5S )-1-((S )-2-(2-(2-(2-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-5-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ( 三級丁氧基羰基 )-L - 纈胺醯基 -L - 丙胺酸酯
向(2S ,4R )-1-((S )-2-(三級丁基)-14-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（150 mg，0.15 mmol）和(三級丁 氧基羰基)-L -纈胺醯基-L -丙胺酸（87 mg，0.30 mmol）於DCM（4 mL）中的溶液中添加3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)-N ,N -二甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽（58 mg，0.30 mmol）和N ,N -二甲基吡啶-4-胺（4 mg，0.03 mmol）。將該溶液在RT下攪拌2小時。將混合物用DCM稀釋並且用水、1M HCl和飽和的NaHCO3 洗滌。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至10% MeOH）進行純化。將含有產物的級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的標題化合物（141 mg，74%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 27°C) 0.85 - 0.96 (16H, m), 1.10 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.30 (1H, d), 1.37 (2H, d), 1.43 (9H, d), 1.86 - 1.95 (1H, m), 2.11 - 2.24 (1H, m), 2.38 (1H, dd), 2.48 (3H, d), 2.61 (1H, dd), 2.85 (2H, dd), 3.02 - 3.13 (1H, m), 3.64 - 3.73 (10H, m), 3.75 - 3.81 (2H, m), 3.92 (1H, d), 4.02 (3H, dt), 4.17 (1H, d), 4.23 (1H, d), 4.31 (1H, d), 4.57 (2H, td), 4.72 (2H, q), 5.21 (2H, d), 5.36 (1H, s), 6.37 (2H, dd), 7.03 - 7.15 (2H, m), 7.18 - 7.24 (2H, m), 7.36 (4H, td), 7.44 (1H, s), 7.48 - 7.57 (1H, m), 8.14 (1H, d), 8.63 (1H, d)。
實例 100 ： (3R ,5S )-1-((S )-2-(2-(2-(2-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-5-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 L - 纈胺醯基 -L - 丙胺酸酯甲酸酯
在RT下將4M HCl於二㗁（0.28 mL，1.12 mmol）中的溶液添加到(3R ,5S )-1-((S )-2-(2-(2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-3-基 (三級丁 氧基羰基)-L -纈胺醯基-L -丙胺酸酯（141 mg，0.11 mmol）中，並且將反應物攪拌30分鐘。將溶劑在減壓下去除。將該殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以提供標題化合物（80 mg，59%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 0.80 (3H, dd), 0.87 (3H, d), 0.95 (9H, d), 1.04 (3H, d), 1.16 (6H, t), 1.26 (3H, dd), 1.87 (1H, dt), 2.15 (1H, s), 2.21 (1H, d), 2.37 (1H, d), 2.45 (3H, s), 2.46 (1H, s), 2.54 - 2.59 (1H, m), 2.79 - 2.93 (2H, m), 3.01 (1H, d), 3.52 (2H, d), 3.55 - 3.63 (9H, m), 3.69 - 3.73 (2H, m), 3.87 (2H, dd), 3.92 - 3.98 (2H, m), 4.05 - 4.14 (2H, m), 4.19 - 4.33 (2H, m), 4.38 (1H, t), 4.43 - 4.52 (2H, m), 5.13 (1H, s), 5.31 (1H, s), 6.65 (2H, d), 6.96 (2H, dt), 7.18 (1H, d), 7.37 - 7.41 (5H, m), 7.44 (1H, d), 8.22 (1H, s), 8.62 (1H, dt), 8.98 (1H, d), 10.50 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 1159.8。
實例 101 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-( 三級丁基 )-14-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-((S )-3- 羥基 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 )-4- 側氧基 -6,9,12- 三氧雜 -3- 氮雜十四烷醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供所希望的產物（27 mg，25%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.64 (3H, d), 0.95 (9H, s), 1.25 (3H, d), 1.83 (1H, s), 2 - 2.09 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.54 (1H, ddd), 2.61 (1H, s), 2.62 - 2.73 (3H, m), 2.83 (1H, s), 2.97 (1H, d), 3.50 (2H, t), 3.59 (2H, dd), 3.64 - 3.72 (9H, m), 3.80 (2H, t), 3.86 - 4.01 (2H, m), 4.06 (3H, q), 4.31 (1H, dd), 4.50 (2H, d), 4.56 (1H, dd), 4.69 (1H, t), 5.24 (1H, s), 5.64 (1H, s), 6.44 (2H, d), 7.06 - 7.14 (2H, m), 7.31 - 7.39 (5H, m), 7.51 (1H, d), 8.34 (1H, s), 8.64 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 989.5。
中間體 102a ： 4-(5- 乙氧基 -5- 側氧基戊基 ) 哌 -1- 甲酸三級丁 酯
在RT下將5-溴戊酸乙酯（2.04 mL，12.9 mmol）添加到哌-1-甲酸三級丁酯（2.00 g，10.7 mmol）和碳酸鉀（4.45 g，32.2 mmol）於乙腈（25 mL）中的溶液中，並且將反應物在85°C下攪拌18小時。將該反應混合物冷卻至RT，用EtOAc（50 mL）稀釋，並且過濾。將濾液在減壓下濃縮並且藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的標題化合物（2.67 g，79%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.25 (3H, t), 1.46 (9H, s), 1.52 (2H, td), 1.65 (2H, dt), 2.28 - 2.41 (8H, m), 3.38 - 3.47 (4H, m), 4.12 (2H, q)；m/z ：ES+ [M+H]+ 315.3。
中間體 102b ： 5-( 哌 -1- 基 ) 戊酸乙酯 .HCl
在RT下將4M HCl於二㗁（10.3 mL，41.3 mmol）中的溶液添加到4-(5-乙氧基-5-側氧基戊基)哌-1-甲酸三級丁酯（2.60 g，8.27 mmol）於二㗁（25 mL）中的溶液中並且將該反應物在RT下攪拌2小時。添加乙醚（100 mL）並且將所得固體在真空下過濾並用乙醚洗滌以提供呈白色固體的標題化合物（2.11 g），該化合物未進一步純化即使用；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.25 (3H, t), 1.74 (2H, q), 1.93 (1H, s), 2.40 (2H, t), 3.35 (2H, s), 3.43 (4H, s), 3.75 (2H, s), 3.92 (2H, d), 4.01 (2H, d), 4.11 (2H, q), 9.50 (1H, s)。
中間體 102c ： 5-(4-(2- 羥基乙基 ) 哌 -1- 基 ) 戊酸乙酯
在20°C下將2-溴乙-1-醇（0.70 mL，9.9 mmol）添加到乙腈（20 mL）中的5-(哌-1-基)戊酸乙酯HCl（2.07 g，8.27 mmol）和碳酸鉀（3.43 g，24.8 mmol）中。將所得懸浮液在85°C下攪拌4小時。將該反應混合物冷卻至RT，用EtOAc（20 mL）稀釋，並且過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至10% MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的標題化合物（400 mg，19%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.25 (3H, t), 1.46 - 1.58 (2H, m), 1.63 (2H, qd), 2.33 (4H, dt), 2.48 (4H, s), 2.56 (7H, dt), 3.58 - 3.64 (2H, m), 4.12 (2H, q)；m/z ：ES+ [M+H]+ 259.1。
中間體 102d ： 5-(4-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌 -1- 基 ) 戊酸乙酯
以類似於中間體72e的方式使用適當的苯酚和醇製備標題化合物，以提供淡黃色油狀物的所希望的產物（134 mg，55%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.22 (7H, d), 1.52 (2H, s), 1.65 (2H, dt), 2.33 (5H, dt), 2.48 (4H, s), 2.56 - 2.63 (4H, m), 2.79 (2H, t), 2.82 - 2.91 (1H, m), 3.09 (1H, dd), 3.59 - 3.72 (1H, m), 4.01 - 4.08 (2H, m), 4.12 (2H, q), 5.19 (1H, s), 6.37 - 6.44 (2H, m), 7.05 - 7.13 (2H, m), 7.21 (1H, dt), 7.39 (1H, s), 7.51 (1H, dd)；m/z ：ES+ [M+H]+ 629.5。
中間體 102e ： (5-(4-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌 -1- 基 ) 戊酸
在RT下將2M氫氧化鈉溶液（0.103 mL，0.21 mmol）添加到5-(4-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)哌-1-基)戊酸乙酯（130 mg，0.21 mmol）於EtOH（1 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在RT下攪拌30分鐘並且然後用2M HCl（0.103 mL）淬滅並且蒸發，以提供粗產物，該產物未進一步純化即直接使用；m/z ：ES+ [M+H]+ 601.4。
實例 102 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(5-(4-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌 -1- 基 ) 戊醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈膏狀固體的所希望的產物（38 mg，18%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.92 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.48 (2H, s), 1.62 (7H, dd), 2.03 - 2.11 (1H, m), 2.22 (2H, q), 2.33 (2H, s), 2.36 - 2.44 (2H, m), 2.47 (2H, s), 2.51 (3H, s), 2.56 - 2.63 (4H, m), 2.78 (2H, t), 2.81 - 2.9 (1H, m), 3.09 (1H, dd), 3.56 (1H, dd), 3.67 (1H, d), 4.02 (2H, t), 4.09 (1H, d), 4.33 (1H, dd), 4.49 (2H, d), 4.58 (1H, dd), 4.72 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.01 (1H, d), 6.39 (2H, d), 7.04 - 7.13 (2H, m), 7.21 (1H, dd), 7.35 (4H, q), 7.46 - 7.55 (1H, m), 7.68 (1H, s), 8.66 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1013.5。
中間體 104a ： (1-(4- 溴苯基 )-2- 羥基乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在氮氣下將2-胺基-2-(4-溴苯基)乙酸（4.95 g，21.5 mmol）添加到冷卻至0°C的THF（44.0 mL，44.0 mmol）中的1 M氫化鋰鋁。將所得懸浮液在70°C下攪拌90分鐘。將反應混合物冷卻至40°C，添加水（3 mL）和2 M氫氧化鈉水溶液（1.5 mL）。在20°C下在空氣下在1分鐘的時間段內將二碳酸二三級丁酯（5.0 g，23 mmol）於THF（30 mL）中的溶液添加到所得懸浮液中。將所得懸浮液在70°C下攪拌1小時。通過矽藻土過濾該反應混合物，用EtOAc（100 mL）洗滌。將濾液蒸發至棕色油狀物，其在靜置時結晶。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的5%至40% EtOAc）進行純化，以提供呈白色固體的標題化合物（3.71 g，55%）。1 H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.37 (9H, s), 3.41 - 3.54 (2H, m), 4.42 - 4.57 (1H, m), 4.74 - 4.84 (1H, m), 7.17 - 7.34 (4H, m), 7.50 (1H, d)。
中間體 104b ： (2- 羥基 -1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在20°C下在氮氣下將乙酸鈀(II)（0.071 g，0.32 mmol）添加到NMP（9 mL）中的(1-(4-溴苯基)-2-羥基乙基)胺基甲酸三級丁酯（1.00 g，3.16 mmol）、碳酸鉀（0.918 g，6.64 mmol）和4-甲基三唑（0.604 mL，6.64 mmol）中。將所得混合物真空脫氣，用氮氣回填並且在120°C下攪拌6小時。將反應混合物用EtOAc（200 mL）稀釋，並且依次用水（3×50 mL）和飽和的鹽水（10 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的20%至80% EtOAc）進行純化，以提供呈米黃色固體的標題化合物（0.323 g，31%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.38 (9H, s), 2.46 (3H, s), 3.53 (2H, t), 4.57 (1H, d), 4.80 (1H, t), 7.25 (1H, d), 7.39 (2H, d), 7.44 (2H, d), 8.98 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 335.3。
中間體 104c ： (2-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在氮氣下將偶氮二羧酸二異丙酯（0.32 mL，1.6 mmol）添加到冷卻至0°C的THF（4 mL）中的(2-羥基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯（305 mg，0.91 mmol）、鄰苯二甲醯亞胺（270 mg，1.82 mmol）和三苯基膦（360 mg，1.37 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌20小時。將反應混合物用2-MeTHF（20 mL）稀釋，並且依次用2M NaOH（3×2 mL）和飽和的鹽水（1 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的20%至60% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（610 mg），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.18 (9H, s), 2.43 (3H, s), 3.79 - 3.94 (2H, m), 5.04 (1H, d), 7.46 (4H, q), 7.58 - 7.64 (1H, m), 7.77 - 7.92 (4H, m), 8.99 (1H, s)。m/z ：ES+ [M+H]+ 464.3。
中間體 104d ： 2-(2- 胺基 -2-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮鹽酸鹽
在20°C下在空氣下將6 N HCl於IPA（10 mL，60 mmol）中的溶液添加到(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯（1.85 g，2.39 mmol）中。將所得懸浮液在60°C下攪拌1小時。將反應混合物用乙醚（25 mL）稀釋，在室溫下攪拌30分鐘並過濾。將濾餅用乙醚（2× 5 mL）洗滌，以提供呈淡黃色粉末的標題化合物（0.970 g）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.45 (3H, s), 4.03 (1H, dd), 4.15 (1H, dd), 4.56 - 4.75 (1H, m), 7.52 - 7.59 (2H, m), 7.67 (2H, d), 7.8 - 7.97 (4H, m), 8.83 - 9.03 (3H, m), 9.07 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 364.0。
中間體 104e ： (2S,4R)-N-[2-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-1-[4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ]-4- 羥基 - 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將HATU（1.37 g，3.60 mmol）添加到DMF（3 mL）中的2-(2-胺基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮（0.960 g，2.40 mmol）、Boc-Hyp-OH（0.720 g，3.1 mmol）和三乙胺（0.90 mL，6.5 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌18小時。該反應不完全，並且進一步添加HATU（1.37 g，3.60 mmol）和三乙胺（0.90 mL，6.5 mmol），並且將該懸浮液在20°C下再攪拌1小時。將該反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並且依次用水（10 mL）、2 M碳酸鉀水溶液（3 × 10 mL）和飽和的鹽水（10 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗中間體。將該粗中間體藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的1%至9% MeOH）進行純化，以提供淡黃色固體。
在60°C下在空氣下將6 N HCl於IPA（6.0 mL，36 mmol）中的溶液添加到IPA（5 mL）中的(2S,4R)-2-[[2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]胺基甲醯基]-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（0.68 g，1.18 mmol）中。將所得懸浮液在60°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用乙醚（25 mL）稀釋並且攪拌2小時。將反應混合物過濾，將固體用乙醚（2× 10 mL）洗滌並且在減壓下乾燥，以提供呈淡黃色固體的標題化合物（1.20 g，98%）。m/z ：ES+ [M+H]+ 477.0。
中間體 104f ： N-[(1S)-1-[(2S,4R)-2-[[2-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-1-[4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺基甲醯基 ]-4- 羥基 - 吡咯啶 -1- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
在20°C下在空氣下將HATU（1.78 g，4.68 mmol）添加到乙腈（20 mL）中的(2S,4R)-N-[2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-4-羥基-吡咯啶-2-甲醯胺HCl（1.2 g，2.3 mmol）、N-Boc-L-三級-亮胺酸（0.65 g，2.8 mmol）和三乙胺（1.14 mL，8.19 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌30分鐘。該反應不完全，並且進一步添加三乙胺（0.57 mL，4.1 mmol），並且將該溶液在20°C下再攪拌17小時。將反應混合物蒸發至乾燥並且再溶解於EtOAc（50 mL）中，並且依次用0.5 M碳酸鉀水溶液（15 mL）、2 M碳酸鉀水溶液（10 mL）和飽和的鹽水（5 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至5% MeOH）進行純化，以提供呈淡黃色膠狀物的雜質產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至6% MeOH）進行純化，以提供呈米黃色泡沫的標題化合物（1.40 g，87%）。m/z ：ES+ [M+H]+ 690.2。
中間體 104g ： N-[(1S)-1-[(2S,4R)-2-[[(1R)-2-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-1-[4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺基甲醯基 ]-4- 羥基 - 吡咯啶 -1- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
使用以下正常相條件純化N-[(1S)-1-[(2S,4R)-2-[[2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]胺基甲醯基]-4-羥基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]胺基甲酸三級丁酯（1.4 g，2.0 mmol）：柱：C2，10 × 250 mm，5微米；流動相：50%乙醇/ 50%正庚烷 +0.1% TEA；流速：40 mL/min；儀器：Interchim 4250。將所希望的物質用50 : 50乙醇/正庚烷（+0.1%三乙胺）等梯度洗脫，以提供標題化合物（0.41 g，29%），該化合物作為淡黃色膠狀物第二次洗脫。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 0.83 (9H, s), 1.37 (9H, s), 1.45 - 1.58 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.87 - 3.95 (2H, m), 4.06 (1H, d), 4.14 (1H, s), 4.40 (1H, t), 5.29 - 5.42 (1H, m), 6.30 (1H, d), 7.47 (2H, d), 7.56 (2H, d), 7.83 - 7.92 (4H, m), 8.60 (1H, d), 9.00 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 690.1。
中間體 104h ： (2S,4R)-1-[(2S)-2- 胺基 -3,3- 二甲基 - 丁醯基 ]-N-[(1R)-2-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-1-[4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ]-4- 羥基 - 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將6 N氯化氫於IPA（3 mL，18 mmol）中的溶液添加到IPA（1 mL）中的N-[(1S)-1-[(2S,4R)-2-[[(1R)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]胺基甲醯基]-4-羥基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]胺基甲酸三級丁酯異構物2（400 mg，0.46 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌3天。將該反應混合物蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至15% 1M NH3 /MeOH）進行純化，以提供呈白色固體的標題化合物（183 mg，67%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 0.80 (9H, s), 1.49 - 1.61 (1H, m), 1.87 - 2.08 (1H, m), 2.43 - 2.48 (3H, m), 3.12 (1H, s), 3.35 - 3.45 (1H, m), 3.48 (1H, d), 3.86 - 3.98 (2H, m), 3.97 - 4.17 (2H, m), 4.47 (1H, dt), 4.94 (1H, dd), 5.35 (1H, q), 7.44 - 7.5 (2H, m), 7.5 - 7.62 (2H, m), 7.87 (4H, tdd), 8.57 (1H, d), 8.93 - 9.01 (1H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 590.1。
中間體 104i ： (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3,5- 二氟 -4-[(1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基 - 丙基 )-3- 甲基 -1,3,4,9- 四氫吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ] 苯氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙醯基 ] 胺基 ]-3,3- 二甲基 - 丁醯基 ]-N-[(1R)-2-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-1-[4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ]-4- 羥基 - 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將2 M氫氧化鈉水溶液（0.460 mL，0.92 mmol）添加到乙醇（2 mL）中的2-(2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯（280 mg，0.46 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌20分鐘。添加2 M HCl水溶液（0.33 mL，0.66 mmol）並且將溶液蒸發至乾燥。將殘餘物懸浮於具有DIPEA（0.23 mL，1.3 mmol）和(2S,4R)-1-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-N-[(1R)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-4-羥基-吡咯啶-2-甲醯胺（174 mg，0.30 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中。添加HATU（200 mg，0.52 mmol）並且將懸浮液攪拌18小時。將該反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用水（5 mL）、水（2 mL）、2 M碳酸鉀水溶液（2 × 2 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至6% MeOH）進行純化，以提供呈淡黃色泡沫的標題化合物（283 mg，83%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.87 (9H, s), 1.09 (3H, d), 1.19 (6H, dd), 1.38 - 1.52 (2H, m), 1.88 - 2 (1H, m), 2.26 (1H, ddd), 2.32 - 2.52 (4H, m), 2.60 (1H, dd), 2.73 - 2.91 (2H, m), 3.08 (1H, dd), 3.49 (1H, dd), 3.65 - 3.74 (8H, m), 3.83 (2H, t), 3.87 - 3.98 (2H, m), 3.99 - 4.1 (4H, m), 4.35 - 4.49 (2H, m), 4.66 (1H, t), 5.19 (1H, s), 5.35 (1H, td), 6.33 - 6.44 (2H, m), 7.03 - 7.13 (2H, m), 7.17 - 7.24 (1H, m), 7.29 (1H, d), 7.36 - 7.43 (2H, m), 7.46 - 7.53 (3H, m), 7.65 - 7.75 (3H, m), 7.83 (2H, td), 8.36 (1H, s), 8.62 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 1148.4。
中間體 104j ： (2S,4R)-N-[(1R)-2- 胺基 -1-[4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3,5- 二氟 -4-[(1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基 - 丙基 )-3- 甲基 -1,3,4,9- 四氫吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ] 苯氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙醯基 ] 胺基 ]-3,3- 二甲基 - 丁醯基 ]-4- 羥基 - 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將乙二胺（0.037 mL，0.56 mmol）添加到乙醇（3 mL）中的(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-N-[(1R)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-4-羥基-吡咯啶-2-甲醯胺（260 mg，0.22 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌18小時。將所得混合物蒸發至乾燥並且將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至15% 1M NH3 /MeOH）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈膏狀固體的標題化合物（186 mg，82%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.90 (9H, s), 1.09 (3H, d), 1.19 (6H, dd), 2.07 (2H, s), 2.33 - 2.45 (3H, m), 2.47 (3H, s), 2.59 (1H, dd), 2.84 (1H, dd), 2.95 - 3.29 (3H, m), 3.46 - 3.58 (1H, m), 3.68 (10H, d), 3.81 (2H, s), 3.9 - 4.16 (5H, m), 4.45 (2H, d), 4.70 (1H, s), 4.92 (1H, s), 5.18 (1H, s), 6.34 (2H, dd), 7.06 (2H, dq), 7.18 (1H, s), 7.36 (4H, s), 7.43 - 7.61 (2H, m), 7.70 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.60 (1H, d)。m/z ：ES- [M-H]- 1018.5。
實例 104 ： (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3,5- 二氟 -4-[(1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基 - 丙基 )-3- 甲基 -1,3,4,9- 四氫吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ] 苯氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙醯基 ] 胺基 ]-3,3- 二甲基 - 丁醯基 ]-N-[(1R)-2-( 二甲基胺基 )-1-[4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ]-4- 羥基 - 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將三乙醯氧基硼氫化鈉（104 mg，0.49 mmol）添加到水（0.11 mL，1.5 mmol）中的37%甲醛、氯仿（0.6 mL）和1,2-二氯乙烷（1.4 mL）中的(2S,4R)-N-[(1R)-2-胺基-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-吡咯啶-2-甲醯胺（100 mg，0.10 mmol）和乙酸（0.02 mL，0.3 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌20小時。將該反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用2 M碳酸鉀水溶液（2 × 2 mL）洗滌。將該有機層用相分離柱乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18柱，5μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有按體積計1% NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將包含所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，以提供呈棕褐色固體的標題化合物（41 mg，40%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.90 (9H, s), 1.08 (3H, d), 1.27 (6H, dd), 2.01 - 2.08 (1H, m), 2.24 (6H, s), 2.35 (1H, ddd), 2.45 - 2.55 (5H, m), 2.54 - 2.68 (3H, m), 2.75 (1H, dd), 2.92 (1H, dd), 3.54 (2H, td), 3.62 - 3.75 (8H, m), 3.81 (2H, dd), 3.94 - 4.05 (3H, m), 4.05 - 4.13 (2H, m), 4.39 (1H, s), 4.45 (1H, d), 4.67 (1H, t), 4.90 (1H, dt), 5.35 (1H, s), 6.45 (2H, d), 7.1 - 7.22 (2H, m), 7.24 - 7.31 (3H, m), 7.32 - 7.39 (5H, m), 7.48 - 7.55 (1H, m), 8.61 (1H, s)。m/z ：ES- [M-H]- 1046.6。
中間體 106a ： N-[(1S)-1-[(2S,4R)-2-[[(1S)-2-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-1-[4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺基甲醯基 ]-4- 羥基 - 吡咯啶 -1- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
使用以下正常相條件純化N-[(1S)-1-[(2S,4R)-2-[[2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]胺基甲醯基]-4-羥基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]胺基甲酸三級丁酯（1.4 g，2.03 mmol）：柱：C2，10 × 250 mm，5微米；流動相：50%乙醇/ 50%正庚烷 +0.1% TEA；流速：40 mL/min；儀器：Interchim 4250。將所希望的物質用50 : 50乙醇/正庚烷（+0.1%三乙胺）等梯度洗脫，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（0.550 g，39%），該化合物首先洗脫。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 0.76 (9H, s), 1.40 (9H, s), 1.64 - 1.8 (1H, m), 1.95 (1H, d), 2.42 (3H, s), 3.48 (1H, d), 3.58 (1H, dd), 3.83 - 4.09 (3H, m), 4.27 (1H, s), 4.32 (1H, t), 5.29 (1H, q), 5.76 (1H, d), 7.36 - 7.51 (5H, m), 7.82 (4H, s), 8.44 (1H, d), 8.98 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 690.1。
中間體 106b (2S,4R)-1-[(2S)-2- 胺基 -3,3- 二甲基 - 丁醯基 ]-N-[(1S)-2-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-1-[4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ]-4- 羥基 - 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將6 N氯化氫於IPA（3 mL，18 mmol）中的溶液添加到IPA（1 mL）中的N-[(1S)-1-[(2S,4R)-2-[[(1S)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]胺基甲醯基]-4-羥基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]胺基甲酸三級丁酯（550 mg，0.56 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌2小時。將所得懸浮液過濾，並且將濾餅依次用IPA（2× 1 mL）、IPA:乙醚（1 : 1，2 mL）和乙醚（1 mL）洗滌，以提供呈白色固體的標題化合物（182 mg，52%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 0.93 (9H, s), 1.75 (1H, ddd), 2.01 - 2.11 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.51 (1H, dd), 3.68 (1H, d), 3.74 - 3.83 (1H, m), 3.86 (1H, d), 3.95 (3H, ddd), 4.31 (1H, s), 4.49 (1H, t), 5.25 (1H, q), 7.40 (4H, s), 7.83 (4H, dd), 7.97 (2H, s), 8.69 (1H, d), 8.99 (1H, s)；
m/z ：ES+ [M+H]+ 590.0。
中間體 106c ： (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3,5- 二氟 -4-[(1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基 - 丙基 )-3- 甲基 -1,3,4,9- 四氫吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ] 苯氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙醯基 ] 胺基 ]-3,3- 二甲基 - 丁醯基 ]-N-[(1S)-2-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-1-[4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ]-4- 羥基 - 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將2 M氫氧化鈉水溶液（0.33 mL，0.66 mmol）添加到乙醇（2 mL）中的2-(2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯（200 mg，0.33 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌20分鐘。添加2 M HCl水溶液（0.33 mL，0.66 mmol）並且將溶液蒸發至乾燥。將殘餘物懸浮於具有DIPEA（0.230 mL，1.32 mmol）和(2S,4R)-1-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-N-[(1S)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-4-羥基-吡咯啶-2-甲醯胺（182 mg，0.29 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中。添加HATU（196 mg，0.52 mmol）並且將懸浮液攪拌3小時。將反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用水（5 mL）和飽和的NaHCO3 （5 mL）洗滌。將該有機層用相分離柱乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至6% MeOH）進行純化，以提供呈黃色固體的標題化合物（227 mg，68%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.97 (9H, s), 1.09 (3H, d), 1.19 (6H, dd), 2.03 - 2.14 (2H, m), 2.38 (1H, dd), 2.47 (3H, s), 2.60 (1H, dd), 2.75 (1H, s), 2.84 (1H, dd), 3.07 (1H, dd), 3.56 - 3.75 (10H, m), 3.81 (2H, t), 3.85 - 4.07 (7H, m), 4.38 (1H, s), 4.57 (2H, t), 5.18 (1H, s), 5.32 - 5.43 (1H, m), 6.35 (2H, d), 7.03 - 7.11 (2H, m), 7.13 - 7.21 (2H, m), 7.33 (1H, d), 7.37 - 7.46 (4H, m), 7.50 (1H, dd), 7.70 (2H, dd), 7.81 (2H, dd), 8.35 (1H, s), 8.64 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 1148.3。
實例 106 ： (2S,4R)-N-[(1S)-2- 胺基 -1-[4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3,5- 二氟 -4-[(1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基 - 丙基 )-3- 甲基 -1,3,4,9- 四氫吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ] 苯氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙醯基 ] 胺基 ]-3,3- 二甲基 - 丁醯基 ]-4- 羥基 - 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將乙二胺（0.030 mL，0.47 mmol）添加到乙醇（3 mL）中的(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-N-[(1S)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-4-羥基-吡咯啶-2-甲醯胺（215 mg，0.19 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌18小時。將反應混合物蒸發至乾燥並且重新溶解於DCM（5 mL）中。將溶液藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至15% 1M NH3 /MeOH）進行純化，以提供呈淡黃色固體的標題化合物（143 mg，75%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.03 - 1.12 (12H, m), 1.20 (6H, dd), 2.00 (1H, s), 2.04 - 2.14 (1H, m), 2.29 - 2.46 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.60 (1H, dd), 2.78 - 2.93 (1H, m), 2.96 - 3.03 (2H, m), 3.07 (1H, dd), 3.59 - 3.75 (10H, m), 3.81 (2H, t), 3.88 - 4.03 (2H, m), 4.03 - 4.13 (3H, m), 4.48 (1H, s), 4.56 (1H, d), 4.68 (1H, t), 4.92 - 5.05 (1H, m), 5.18 (1H, s), 6.34 - 6.44 (2H, m), 7.03 - 7.12 (2H, m), 7.18 - 7.25 (1H, m), 7.33 (3H, d), 7.38 - 7.44 (2H, m), 7.47 - 7.58 (2H, m), 8.25 (1H, s), 8.65 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 1018.5。
實例 107 ： (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3,5- 二氟 -4-[(1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基 - 丙基 )-3- 甲基 -1,3,4,9- 四氫吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ] 苯氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙醯基 ] 胺基 ]-3,3- 二甲基 - 丁醯基 ]-N-[(1S)-2-( 二甲基胺基 )-1-[4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ]-4- 羥基 - 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將三乙醯氧基硼氫化鈉（75 mg，0.35 mmol）添加到水（0.08 mL，1.1 mmol）中的37%甲醛、1,2-二氯乙烷（2 mL）中的(2S,4R)-N-[(1S)-2-胺基-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-吡咯啶-2-甲醯胺（72 mg，0.07 mmol）和乙酸（0.012 mL，0.21 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌4小時。該反應不完全，並且進一步添加水（0.08 mL，1.1 mmol）中的37%甲醛和三乙醯氧基硼氫化鈉（75 mg，0.35 mmol），並且將該混合物在20°C下再攪拌18小時。將所得混合物蒸發至乾燥並且將殘餘物藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18柱，5μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有按體積計1% NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化，以提供呈棕褐色固體的標題化合物（41 mg，55.4%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.98 - 1.15 (12H, m), 1.27 (6H, dd), 2.08 (1H, dd), 2.22 (6H, s), 2.34 (1H, ddd), 2.38 - 2.47 (1H, m), 2.48 - 2.53 (4H, m), 2.53 - 2.65 (2H, m), 2.76 (1H, dd), 2.92 (1H, dd), 3.56 (2H, dd), 3.62 - 3.75 (8H, m), 3.78 - 3.85 (2H, m), 3.92 - 4.05 (2H, m), 4.04 - 4.12 (3H, m), 4.40 (1H, s), 4.52 (1H, d), 4.72 (1H, t), 4.88 (1H, dt), 5.25 (2H, q), 5.34 (1H, s), 6.44 (2H, d), 7.16 (2H, dtd), 7.27 - 7.35 (3H, m), 7.35 - 7.43 (3H, m), 7.47 - 7.53 (1H, m), 7.56 (1H, d), 8.63 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 1046.5。
中間體 108a ： N1-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 )-N1,N2- 二甲基乙烷 -1,2- 二胺
在20°C下在氮氣下將N,N-二甲基乙二胺（0.41 mL，3.8 mmol）添加到乙腈（4 mL）中的碳酸鉀（210 mg，1.53 mmol）和(1R,3R)-1-(4-(2-溴乙氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚（190 mg，0.38 mmol）中。將所得懸浮液在80°C下攪拌1小時。將該反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用水（5 mL）、2 M碳酸鉀（2 × 5 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至20% 1M NH3 /MeOH）進行純化，以提供呈白色固體的標題化合物（160 mg，83%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.05 (3H, d), 1.17 (6H, t), 2.24 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.29 - 2.42 (1H, m), 2.43 - 2.49 (2H, m), 2.53 - 2.6 (2H, m), 2.70 (2H, t), 2.88 (2H, td), 3.52 (1H, q), 3.97 - 4.15 (3H, m), 5.13 (1H, s), 6.66 (2H, d), 6.9 - 7.03 (2H, m), 7.19 (1H, d), 7.40 (1H, d), 10.51 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 501.4。
中間體 108b ： 5-((2-((2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 戊酸乙酯
在20°C下在氮氣下將5-溴戊酸乙酯（0.058 mL，0.37 mmol）添加到乙腈（5 mL）中的N1-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺（154 mg，0.31 mmol）和碳酸鉀（170 mg，1.2 mmol）中。將所得懸浮液在80°C下攪拌4小時。將該反應混合物吸附到二氧化矽上並且蒸發至乾燥。將殘餘物乾燥裝載並且藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至10% 1M NH3 /MeOH）進行純化，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（170 mg，88%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.05 (3H, d), 1.1 - 1.23 (9H, m), 1.39 (2H, p), 1.52 (2H, p), 2.12 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.28 (4H, t), 2.35 - 2.41 (2H, m), 2.48 (2H, s), 2.54 - 2.61 (4H, m), 2.71 (2H, t), 2.78 - 2.95 (2H, m), 3.52 (1H, d), 4.05 - 4.09 (2H, m), 5.13 (1H, s), 6.65 (2H, d), 6.97 (2H, dt), 7.19 (1H, d), 7.40 (1H, d), 10.50 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 631.5。
實例 108 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(5-((2-((2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 戊醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將2 M氫氧化鈉水溶液（0.262 mL，0.52 mmol）添加到MeOH中的5-((2-((2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基)戊酸乙酯（165 mg，0.26 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌1小時。該反應不完全，因此將溫度升高至50°C，並且將該反應混合物再攪拌3小時。將反應混合物蒸發至乾燥，懸浮於MeCN（5 mL）中並且添加2 M HCl水溶液（0.26 mL，0.52 mmol）。將混合物蒸發至乾燥。在20°C下在空氣下將殘餘物懸浮於具有HATU（200 mg，0.52 mmol）和三乙胺（0.13 mL，0.92 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中。添加HATU（200 mg，0.52 mmol）並且將懸浮液攪拌1小時。將該反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用2 M碳酸鉀水溶液（3 × 5 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來進行純化，以提供呈棕色固體的標題化合物（72 mg，27%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.91 (9H, s), 1.09 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.37 - 1.49 (2H, m), 1.58 (2H, dq), 2.02 (1H, dd), 2.18 (5H, d), 2.32 (5H, s), 2.37 - 2.66 (10H, m), 2.71 - 2.93 (3H, m), 3.07 (1H, dd), 3.50 (2H, dd), 3.66 (1H, d), 3.93 - 4.07 (3H, m), 4.31 (1H, dd), 4.42 (1H, s), 4.53 (2H, dd), 4.65 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.11 (1H, d), 6.40 (2H, d), 7.02 - 7.13 (2H, m), 7.22 (2H, dd), 7.27 - 7.4 (4H, m), 7.45 - 7.54 (1H, m), 8.11 (1H, s), 8.66 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1015.8。
中間體 109a ： 4- 溴丁酸 6- 羥基己酯
在20°C下在空氣下將1,6-己二醇（5.15 g，43.6 mmol）添加到DCM（50 mL）中的4-溴丁酸（1.67 g，10 mmol）、4-(二甲基胺基)吡啶（0.12 g，1.00 mmol）和N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（2.30 g，12.0 mmol）。將所得溶液在20°C下攪拌2天。將反應混合物用EtOAc（200 mL）稀釋，並且依次用水（2 × 25 mL）、2M HCl水溶液（2 × 25 mL）和飽和的鹽水（2×10 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的5%至55% EtOAc）進行純化，以提供呈無色液體的標題化合物（1.47 g，55%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.24 - 1.37 (4H, m), 1.37 - 1.48 (2H, m), 1.48 - 1.64 (2H, m), 2.01 - 2.14 (2H, m), 2.45 (2H, t), 3.38 (2H, t), 3.55 (2H, t), 4.02 (2H, t), 4.19 - 4.44 (1H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 267.1。
中間體 109b ： 6-(4- 溴丁氧基 ) 己 -1- 醇
在20°C下在氮氣下將溴化銦(III)（0.10 g，0.27 mmol）添加到CHCl3（5.5 mL）中的4-溴丁酸6-羥基己酯（1.46 g，5.46 mmol）和三乙基矽烷（4.36 mL，27.3 mmol）中。將所得懸浮液在60°C下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至20°C並且添加甲酸（1 mL，27 mmol）於MeOH（9 mL）中的溶液。將所得溶液攪拌1小時。將反應混合物用2-甲基四氫呋喃（150 mL）稀釋，並且依次用2M NaOH（2 × 20 mL）、水（2 × 20 mL）和飽和的鹽水（2 × 10 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的5%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（0.45 g，33%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.24 - 1.35 (4H, m), 1.37 - 1.56 (4H, m), 1.56 - 1.65 (2H, m), 1.81 - 1.9 (2H, m), 3.31 - 3.4 (6H, m), 3.55 (2H, t), 4.21 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 253.2。
中間體 109c ： 6-(4- 溴丁氧基 ) 己酸
在0°C下在空氣下將2M鐘斯試劑水溶液（1.74 mL，3.48 mmol）添加到丙酮（1.2 mL）中的6-(4-溴丁氧基)己-1-醇（0.44 g，1.74 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌1小時。添加2-丙醇（2 mL）並且將懸浮液攪拌30分鐘。將反應混合物通過燒結玻璃漏斗過濾，並且將固體用EtOAc（40 mL）洗滌。將濾液依次用水（2 mL）、2M HCl（2 × 2 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供呈淡綠色油狀物的標題化合物（0.42 g，91%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.22 - 1.35 (2H, m), 1.41 - 1.55 (4H, m), 1.55 - 1.66 (2H, m), 1.78 - 1.91 (2H, m), 2.20 (2H, t), 3.36 (4H, m), 3.55 (2H, t), 11.96 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 267.1。
中間體 109d ： (2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4- 溴丁氧基 ) 己醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（212 mg，0.45 mmol）添加到DCM（5 mL）中的6-(4-溴丁氧基)己酸（110 mg，0.41 mmol）、HATU（235 mg，0.62 mmol）和三乙胺（0.14 mL，1.0 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌1天。將該反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用2 M K2CO3水溶液（3 × 3 mL）、水（5 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至10% MeOH）進行純化，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（207 mg，74%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 679.3。
實例 109 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁氧基 ) 己醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將碳酸鉀（57 mg，0.41 mmol）添加到乙腈（2 mL）中的碘化鉀（20 mg，0.12 mmol）、(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-溴丁氧基)己醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（200 mg，0.30 mmol）和3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（80 mg，0.21 mmol）中。將所得懸浮液在75°C下攪拌20小時。將該反應混合物用水（2 mL）稀釋。將該粗產物藉由離子交換層析法，使用SCX柱進行純化。使用1M NH3 /MeOH將產物從柱上洗脫，並且將含有產物的級分蒸發至乾燥。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化，以提供呈白色固體的標題化合物（75 mg，37%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.91 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.3 - 1.41 (2H, m), 1.5 - 1.75 (5H, m), 1.77 - 1.89 (2H, m), 2.06 (1H, dd), 2.18 (2H, t), 2.40 (1H, dd), 2.47 - 2.64 (5H, m), 2.79 - 2.94 (2H, m), 3.08 (1H, dd), 3.34 - 3.51 (5H, m), 3.56 (1H, dd), 3.62 - 3.73 (1H, m), 3.92 (2H, t), 4.05 (1H, d), 4.31 (1H, dd), 4.43 - 4.58 (3H, m), 4.67 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.05 (1H, d), 6.37 (2H, d), 7.03 - 7.14 (2H, m), 7.21 (2H, dd), 7.28 - 7.42 (4H, m), 7.51 (1H, dd), 7.88 (1H, s), 8.66 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 985.9。
中間體 110a ： 3- 溴丙酸 7- 羥基庚酯
以類似於中間體109a的方式使用適當的羧酸和醇製備標題化合物，以提供呈無色油狀物的所希望的產物（0.92 g，35%），該化合物未進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.23 - 1.37 (6H, m), 1.35 - 1.47 (2H, m), 1.51 - 1.67 (2H, m), 2.95 (2H, t), 3.38 (2H, q), 3.64 (2H, t), 4.07 (2H, t), 4.30 (1H, t)；m/z ：ES+ [M+H]+ 267.1。
中間體 110b ： 7-(3- 溴丙氧基 ) 庚 -1- 醇

以類似於中間體109b的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供呈無色油狀物的所希望的產物（569 mg，77%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.27 (6H, s), 1.35 - 1.55 (4H, m), 1.97 - 2.06 (2H, m), 3.34 - 3.41 (4H, m), 3.45 (2H, t), 3.55 (2H, t), 4.29 (1H, t)；m/z ：ES+ [M+H]+ 253.1。
中間體 110c ： 7-(3- 溴丙氧基 ) 庚酸
以類似於中間體109c的方式使用適當的醇製備標題化合物，以提供呈無色油狀物的所希望的產物（537 mg，91%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.2 - 1.36 (4H, m), 1.43 - 1.57 (4H, m), 1.97 - 2.06 (2H, m), 2.19 (2H, t), 3.36 (2H, t), 3.45 (2H, t), 3.55 (2H, t), 11.82 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 267.3。
中間體 110d ： (2S,4R)-1-((S)-2-(7-(3- 溴丙氧基 ) 庚醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於中間體109d的方式使用適當的羧酸製備標題化合物，以提供呈白色固體的所希望的產物（276 mg，77%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.92 (9H, s), 1.27 - 1.4 (4H, m), 1.5 - 1.59 (3H, m), 2.05 - 2.16 (3H, m), 2.16 - 2.23 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.59 (1H, ddd), 2.78 - 2.91 (1H, m), 3.40 (2H, t), 3.47 - 3.54 (3H, m), 3.58 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.33 (1H, dd), 4.48 (1H, d), 4.51 - 4.63 (2H, m), 4.73 (1H, t), 6.03 (1H, d), 7.29 (1H, s), 7.31 - 7.41 (4H, m), 8.68 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 679.3。
實例 110 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(7-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙氧基 ) 庚醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例109的方式使用適當的烷基溴製備標題化合物，以提供呈白色固體的所希望的產物（94 mg，41%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.91 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.21 (6H, dd), 1.27 - 1.35 (4H, m), 1.48 - 1.58 (4H, m), 1.94 - 2.11 (3H, m), 2.15 (2H, t), 2.41 (1H, dd), 2.47 - 2.64 (5H, m), 2.66 (1H, d), 2.84 (1H, dd), 3.07 (1H, dd), 3.40 (2H, t), 3.49 - 3.59 (3H, m), 3.61 - 3.72 (1H, m), 3.96 - 4.07 (3H, m), 4.32 (1H, dd), 4.43 - 4.62 (3H, m), 4.69 (1H, t), 5.20 (1H, s), 6.03 (1H, d), 6.39 (2H, d), 7.03 - 7.12 (2H, m), 7.18 - 7.24 (2H, m), 7.29 - 7.41 (4H, m), 7.47 - 7.56 (1H, m), 8.00 (1H, s), 8.66 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 985.9。
中間體 111a ： 2- 溴乙酸 8- 羥基辛酯
在20°C下在空氣下將1,8-辛二醇（5.85 g，40.00 mmol）添加到DCM（50 mL）惡乙腈（10 mL）中的溴乙酸（1.39 g，10 mmol）、4-(二甲基胺基)吡啶（0.12 g，1.00 mmol）和N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（2.30 g，12.0 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌2天。將反應混合物用EtOAc（200 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）、2M HCl水溶液（ 20 mL）、水（2 × 20 mL）和飽和的鹽水（2 × 10 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將所得固體用DCM（10 mL）形成漿液並且過濾。將固體用DCM（4 × 10 mL）洗滌並且將合併的濾液蒸發至無色油狀物。將油狀物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的10%到60% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈淡黃色液體的標題化合物（1.37 g，51%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.27 (8H, s), 1.36 - 1.48 (2H, m), 1.60 (2H, p), 3.33 - 3.45 (2H, m), 4.07 - 4.18 (2H, m), 4.29 (1H, t), 4.37 (2H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 267.2。
中間體 111b ： 8-(2- 溴乙氧基 ) 辛 -1- 醇
在20°C下在氮氣下將溴化銦(III)（0.090 g，0.25 mmol）添加到CHCl3（5 mL）中的2-溴乙酸8-羥基辛酯（1.35 g，5.05 mmol）和三乙基矽烷（4.04 mL，25.27 mmol）中。將所得懸浮液在60°C下攪拌20小時。將懸浮液冷卻至20°C並且添加甲酸（1 mL，26.5 mmol）於甲醇（9 mL）中的溶液。將所得溶液在20°C下攪拌20分鐘。將該反應混合物蒸乾，並且再溶解於2-甲基四氫呋喃（50 mL）中，並且依次用2M NaOH（2 × 5 mL）和飽和的鹽水（5 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（1.01 g，79%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.22 - 1.35 (8H, m), 1.35 - 1.45 (2H, m), 1.45 - 1.55 (2H, m), 3.34 - 3.45 (4H, m), 3.56 - 3.64 (2H, m), 3.66 - 3.74 (2H, m), 4.29 (1H, t)。
中間體 111c ： 8-(2- 氯乙氧基 ) 辛酸
在20°C下在空氣下將2M鐘斯試劑水溶液（3.95 mL，7.90 mmol）添加到丙酮（1.2 mL）中的8-(2-溴乙氧基)辛-1-醇（1.0 g，4.0 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌1小時。添加2-丙醇（2 mL）並且將懸浮液攪拌30分鐘。將上清液從沈澱中傾析出來，將沈澱用EtOAc（3 × 50 mL）洗滌並且將有機部分合併。將合併的部分依次用2M HCl（3 × 15 mL）和飽和的鹽水（10 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的5%至35% 9 : 1 EtOAc:乙酸）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（0.812 g，92%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.22 - 1.35 (6H, m), 1.43 - 1.55 (4H, m), 2.19 (2H, t), 3.42 (2H, t), 3.6 - 3.64 (2H, m), 3.69 - 3.73 (2H, m), 11.93 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 221.0。
中間體 111d ： (2S,4R)-1-((S)-2-(8-(2- 氯乙氧基 ) 辛醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（0.27 g，0.57 mmol）添加到DCM（5 mL）中的8-(2-氯乙氧基)辛酸（0.115 g，0.52 mmol）、HATU（0.295 g，0.77 mmol）和三乙胺（0.18 mL，1.3 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌1天。將該反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用2 M碳酸鉀水溶液（20 mL）、2 M碳酸鉀水溶液（2 × 10 mL）和飽和的鹽水（5 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至7% MeOH）進行純化，以提供呈淡黃色固體的標題化合物（0.277 g，84%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.93 (9H, s), 1.33 (4H, d), 1.40 (1H, t), 1.51 - 1.65 (4H, m), 2.06 - 2.16 (1H, m), 2.16 - 2.21 (2H, m), 2.49 - 2.59 (4H, m), 3.17 (1H, s), 3.23 (1H, q), 3.46 (2H, t), 3.57 - 3.63 (3H, m), 3.64 - 3.69 (2H, m), 4.10 (1H, d), 4.3 - 4.37 (1H, m), 4.47 - 4.6 (3H, m), 4.72 (1H, t), 6.08 (1H, d), 7.28 - 7.39 (5H, m), 8.68 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 635.4。
實例 111 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(8-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 辛醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將碳酸鉀（43 mg，0.31 mmol）添加到乙腈（2 mL）中的(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(2-氯乙氧基)辛醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（120 mg，0.19 mmol）和3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（60 mg，0.15 mmol）中。將所得懸浮液在80°C下攪拌4小時。該反應不完全，並且進一步添加碘化鉀（12 mg，0.07 mmol），並且將該懸浮液在80°C下在氮氣下再攪拌2天。將反應混合物溶解於水（2 mL）和MeOH（2 mL）中。將該混合物藉由離子交換層析使用SCX柱進行純化。使用1M NH3 /MeOH將所希望的產物從柱上洗脫，並且將含有產物的級分蒸發至乾燥。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯Xbridge製備型C18 OBD柱，5μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有按體積計1% NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化，以提供呈淡黃色固體的化合物（42 mg，28%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.92 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.29 (6H, d), 1.52 - 1.59 (4H, m), 2.06 (1H, dd), 2.17 (2H, t), 2.39 (1H, dd), 2.51 (4H, s), 2.60 (1H, dd), 2.76 (1H, d), 2.85 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.43 - 3.58 (3H, m), 3.61 - 3.7 (1H, m), 3.71 - 3.78 (2H, m), 3.97 - 4.1 (3H, m), 4.32 (1H, dd), 4.41 - 4.52 (2H, m), 4.56 (1H, dd), 4.70 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.03 (1H, d), 6.42 (2H, d), 7.04 - 7.12 (2H, m), 7.18 - 7.23 (1H, m), 7.35 (4H, q), 7.48 - 7.56 (1H, m), 7.82 (1H, s), 8.66 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 985.8。
中間體 112a ： 6- 溴己酸 4-( 苄氧基 ) 丁酯
以類似於中間體109a的方式使用適當的羧酸和醇製備標題化合物，以提供呈無色油狀物的所希望的產物（1.674 g，91%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.32 - 1.45 (2H, m), 1.48 - 1.69 (6H, m), 1.75 - 1.85 (2H, m), 2.30 (2H, t), 3.45 (2H, t), 3.51 (2H, t), 4.03 (2H, t), 4.46 (2H, s), 7.23 - 7.4 (5H, m)。
中間體 112b ： 4-((6- 溴己基 ) 氧基 ) 丁 -1- 醇

藉由如下詳述的3種方法製備標題化合物。
方法1
在20°C下在氮氣下將溴化銦(III)（0.071 g，0.20 mmol）添加到CHCl3（0.6 mL）中的6-溴己酸4-(苄氧基)丁酯（1.44 g，4.03 mmol）和三乙基矽烷（2.57 mL，16.1 mmol）中。將所得懸浮液在60°C下攪拌18小時。將所得混合物蒸發至乾燥並且將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至70% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（0.103 g，10%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.29 - 1.54 (10H, m), 1.80 (2H, p), 3.31 - 3.36 (4H, m), 3.36 - 3.42 (2H, m), 3.52 (2H, t), 4.33 (1H, t)；m/z ：ES+ [M+H]+ 253.2。
方法2
將乙醇（2 mL）中的((4-((6-溴己基)氧基)丁氧基)甲基)苯（197 mg，0.57 mmol）和10%鈀碳（60 mg，0.06 mmol）在氫氣氛下在1個大氣壓和20°C下攪拌2天。將該反應混合物通過矽藻土過濾並且蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至60% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（91 mg，63%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.27 - 1.56 (10H, m), 1.76 - 1.85 (2H, m), 3.31 - 3.36 (4H, m), 3.36 - 3.43 (2H, m), 3.52 (2H, t), 4.33 (1H, t)；m/z ：ES+ [M+H]+ 253.2。
方法3
在20°C下在空氣下將甲酸（0.35 mL，9.3 mmol）添加到甲醇（7 mL）中的(4-((6-溴己基)氧基)丁氧基)三乙基矽烷（670 mg，1.82 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌16小時。將所得混合物蒸發至乾燥並且將殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的20%至60% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（118 mg，26%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.27 - 1.56 (10H, m), 1.75 - 1.85 (2H, m), 3.31 - 3.37 (4H, m), 3.37 - 3.43 (2H, m), 3.52 (2H, t), 4.33 (1H, t)；m/z ：ES+ [M+H]+ 253.2。
中間體 112c ： ((4-((6- 溴己基 ) 氧基 ) 丁氧基 ) 甲基 ) 苯
使用與中間體112b方法1相同的方法獲得標題化合物，以提供呈無色油狀物的標題化合物（0.217 g，16%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.27 - 1.43 (4H, m), 1.44 - 1.6 (6H, m), 1.79 (2H, p), 3.32 - 3.37 (4H, m), 3.44 (2H, t), 3.52 (2H, t), 4.45 (2H, s), 7.23 - 7.42 (5H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 343.2。
中間體 112d ： (4-((6- 溴己基 ) 氧基 ) 丁氧基 ) 三乙基矽烷

使用與中間體112b方法1相同的方法獲得標題化合物，以提供呈無色油狀物的標題化合物（0.675 g，46%），該化合物未進一步純化即使用。m/z ：ES+ [M+H]+ 367.3。
中間體 112e ： 4-((6- 溴己基 ) 氧基 ) 丁酸
以類似於中間體109c的方式使用適當的醇製備標題化合物，以提供呈淡黃色油狀物的所希望的產物（231 mg，80%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.27 - 1.44 (4H, m), 1.49 (2H, p), 1.71 (2H, p), 1.80 (2H, p), 2.25 (2H, t), 3.34 (4H, td), 3.52 (2H, t), 12.02 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 267.1。
中間體 112f ： (2S,4R)-1-((S)-2-(4-((6- 溴己基 ) 氧基 ) 丁醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於中間體109d的方式使用適當的羧酸製備標題化合物，以提供呈淡黃色膠狀物的所希望的產物（0.437 g，75%），該化合物未進一步純化即使用；m/z ：ES+ [M+H]+ 679.3。
實例 112 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(4-((6-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 己基 ) 氧基 ) 丁醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例109的方式使用適當的烷基溴製備標題化合物，以提供呈棕色固體的所希望的產物（0.066 g，24%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.92 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.33 - 1.51 (4H, m), 1.59 (2H, p), 1.75 (2H, q), 1.85 (2H, p), 2.04 - 2.14 (1H, m), 2.28 (2H, td), 2.40 (1H, dd), 2.49 (3H, s), 2.51 - 2.65 (2H, m), 2.85 (1H, dd), 2.95 (1H, d), 3.08 (1H, dd), 3.41 (4H, td), 3.56 (1H, dd), 3.62 - 3.74 (1H, m), 3.87 (2H, t), 4.10 (1H, d), 4.31 (1H, dd), 4.44 - 4.54 (2H, m), 4.56 (1H, dd), 4.71 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.35 (3H, dd), 7.01 - 7.14 (2H, m), 7.18 - 7.24 (1H, m), 7.27 - 7.4 (5H, m), 7.48 - 7.54 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.64 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 987.6。
中間體 113a ： 5- 溴戊酸 5- 羥基戊酯
在20°C下在空氣下將戊烷-1,5-二醇（2.32 mL，22.1 mmol）添加到DCM (25 mL)中的5-溴戊酸（1.00 g，5.52 mmol）、4-(二甲基胺基)吡啶（0.067 g，0.55 mmol）和N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（1.27 g，6.63 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌3天。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並且依次用水（3 × 10 mL）、飽和的NaHCO3 （2 × 10 mL）和飽和的鹽水（5 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的5%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（1.024 g，69.4%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.28 - 1.38 (2H, m), 1.43 (2H, dt), 1.51 - 1.7 (4H, m), 1.77 - 1.88 (2H, m), 2.34 (2H, t), 3.34 - 3.44 (2H, m), 3.54 (2H, t), 4.01 (2H, t), 4.33 (1H, t)；m/z ：ES+ [M+H]+ 267.2。
中間體 113b ： 5-((5- 溴戊基 ) 氧基 ) 戊 -1- 醇
在20°C下在氮氣下將溴化銦(III)（57.7 mg，0.16 mmol）添加到氯仿（2.5 mL）中的5-溴戊酸5-羥基戊酯（870 mg，3.26 mmol）和三乙基矽烷（2.60 mL，16.28 mmol）中。將所得懸浮液在60°C下攪拌30分鐘。將該反應混合物蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至60% EtOAc）進行純化，以提供呈無色液體的標題化合物（357 mg，43%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.27 - 1.37 (2H, m), 1.37 - 1.58 (8H, m), 1.81 (2H, p), 3.31 - 3.43 (6H, m), 3.53 (2H, t), 4.30 (1H, t)；m/z ：ES+ [M+H]+ 253.2。
中間體 113c ： 5-((5- 溴戊基 ) 氧基 ) 戊酸
在20°C下在空氣下將2M鐘斯試劑水溶液（1.38 mL，2.76 mmol）添加到丙酮（1.2 mL）中的5-((5-溴戊基)氧基)戊-1-醇（350 mg，1.38 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用異丙醇（1 mL）淬滅並且攪拌5分鐘。將上清液傾析並用EtOAc（40 mL）稀釋，並且依次用水（20 mL）、2M HCl（1 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供呈無色油狀物的標題化合物（356 mg，96%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.37 - 1.59 (8H, m), 1.81 (2H, p), 2.22 (2H, t), 3.34 (4H, t), 3.53 (2H, t), 11.95 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 267.1。
中間體 113d ： (2S,4R)-1-((S)-2-(5-((5- 溴戊基 ) 氧基 ) 戊醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將HATU（374 mg，0.98 mmol）添加到DCM（3 mL）中的5-((5-溴戊基)氧基)戊酸（105 mg，0.39 mmol）、(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（200 mg，0.43 mmol）和三乙胺（0.082 mL，0.59 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌30分鐘。該反應不完全，並且添加DMF（0.5 mL），並且將該懸浮液在20°C下再攪拌1小時。該反應不完全，並且進一步添加三乙胺（0.082 mL，0.59 mmol），並且將該懸浮液在20°C下再攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（5 mL）稀釋，並且依次用水（2 × 5 mL）、飽和的NaHCO3 （2 × 2 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至10% MeOH）進行純化，以提供呈白色固體的標題化合物（230 mg，86%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.93 (9H, s), 1.45 - 1.54 (2H, m), 1.53 - 1.63 (4H, m), 1.63 - 1.71 (2H, m), 1.87 (2H, dt), 2.06 - 2.18 (1H, m), 2.24 (2H, t), 2.52 (3H, s), 2.57 (1H, ddd), 3.21 (1H, qd), 3.40 (6H, td), 3.59 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.28 - 4.4 (1H, m), 4.48 (1H, d), 4.5 - 4.62 (2H, m), 4.73 (1H, t), 6.18 (1H, d), 7.27 - 7.41 (5H, m), 8.68 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 679.5。
實例 113 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(5-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 戊醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將碳酸鉀（0.071 g，0.51 mmol）添加到乙腈（2 mL）中的(2S,4R)-1-((S)-2-(5-((5-溴戊基)氧基)戊醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（0.23 g，0.34 mmol）和3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（0.10 g，0.26 mmol）中。將所得懸浮液在80°C下攪拌7小時。將該反應混合物用EtOAc（20 mL）稀釋，並且依次用水（2 mL）、2M碳酸鉀水溶液（2 × 1 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至8% MeOH）進行純化。將包含產物的級分蒸發到乾燥，以提供呈淡黃色固體的粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18柱，5μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有按體積計1% NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化，以提供呈淡黃色固體的標題化合物（0.070 g，28%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.92 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.44 - 1.68 (9H, m), 1.73 - 1.83 (2H, m), 2.03 - 2.12 (1H, m), 2.22 (2H, td), 2.39 (1H, dd), 2.50 (4H, s), 2.60 (1H, dd), 2.85 (1H, dd), 2.97 (1H, s), 3.08 (1H, dd), 3.35 - 3.44 (4H, m), 3.55 (1H, dd), 3.62 - 3.71 (1H, m), 3.89 (2H, t), 4.08 (1H, d), 4.31 (1H, dd), 4.45 - 4.51 (2H, m), 4.56 (1H, dd), 4.69 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.19 (1H, d), 6.31 - 6.47 (2H, m), 7 - 7.13 (2H, m), 7.19 - 7.24 (1H, m), 7.34 (4H, q), 7.51 (1H, dd), 7.90 (1H, s), 8.65 (1H, s)。m/z ：ES- [M-H]- 985.7
中間體 114a ： 3-( 庚 -6- 烯 -1- 基氧基 ) 丙酸三級丁酯
將甲醇（0.489 mL，1.17 mmol）中的40% N,N,N-三甲基-1-苯基氫氧化甲胺蒸發至乾燥並且在20°C下在氮氣下添加6-庚烯-1-醇（3.68 mL，27.39 mmol）。將所得溶液攪拌25分鐘並且添加丙烯酸三級丁酯（3.43 mL，23.41 mmol）。將所得溶液在50°C下攪拌3天。將粗反應混合物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的25%至75% DCM）進行純化，以提供呈無色液體的3-(庚-6-烯-1-基氧基)丙酸三級丁酯（4.54 g，80%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.24 - 1.38 (4H, m), 1.40 (9H, s), 1.47 (2H, p), 1.96 - 2.08 (2H, m), 2.40 (2H, t), 3.35 (2H, t), 3.54 (2H, t), 4.94 (1H, ddt), 4.96 - 5.05 (1H, m), 5.72 - 5.86 (1H, m)。
中間體 114b ： 3-((7- 溴庚基 ) 氧基 ) 丙酸
在氮氣下在1分鐘的時間段內將33%氯化氫於乙酸（0.72 mL，4.1 mmol）中的溶液逐滴添加到冷卻至0°C的庚烷（10 mL）中的3-(庚-6-烯-1-基氧基)丙酸三級丁酯（0.5 g，2.1 mmol）中。將所得溶液在20°C下劇烈攪拌20小時。將反應混合物蒸發至乾燥，以提供呈淺棕色油狀物的標題化合物（0.582 g），該化合物未進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.23 - 1.32 (4H, m), 1.33 - 1.42 (2H, m), 1.43 - 1.52 (2H, m), 1.74 - 1.86 (2H, m), 2.43 (2H, t), 3.36 (2H, t), 3.47 - 3.6 (4H, m), 12.05 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 267.1。
中間體 114c ： 3-((7-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 庚基 ) 氧基 ) 丙酸
在20°C下在空氣下將3-((7-溴庚基)氧基)丙酸（76 mg，0.28 mmol）於乙腈（0.5 mL）中的溶液添加到3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（100 mg，0.26 mmol）和3-((7-溴庚基)氧基)丙酸（76 mg，0.28 mmol）於乙腈（1.5 mL）中的攪拌懸浮液中。將所得懸浮液在80°C下攪拌1天。添加2 M氫氧化鈉水溶液（1 mL，2.00 mmol）並且將所得溶液攪拌3小時。將反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用5% v/v含水AcOH（2 × 5 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由離子交換層析法，使用SCX柱進行純化。使用1M NH3 /MeOH將所希望的產物從柱上洗脫，將純級分蒸發至乾燥，以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM重的0%至5% MeOH : AcOH（9 : 1），以提供呈棕色膠狀物的雜質3-((7-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)丙酸（91 mg，61.5%），其未進一步純化即使用。m/z ：ES+ [M+H]+ 575.5。
實例 114 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(3-((7-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 庚基 ) 氧基 ) 丙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈白色固體的所希望的產物（36 mg，57%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 52°C) 1.05 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.33 - 1.48 (9H, m), 1.58 - 1.67 (2H, m), 1.73 (2H, p), 1.94 - 2.06 (1H, m), 2.33 - 2.43 (1H, m), 2.48 (5H, d), 2.52 - 2.66 (2H, m), 2.68 (1H, s), 2.85 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.47 (2H, t), 3.55 (1H, dd), 3.59 - 3.74 (3H, m), 3.85 (2H, t), 4.14 (1H, d), 4.49 (2H, d), 4.73 (1H, t), 5.07 (1H, p), 5.19 (1H, s), 6.33 (2H, d), 7 - 7.13 (3H, m), 7.16 - 7.23 (1H, m), 7.3 - 7.44 (4H, m), 7.45 - 7.55 (2H, m), 7.85 (1H, s), 8.62 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1001.5。
中間體 115a ： (2S,4R)-1-((S)-2- 胺基 -3,3- 二甲基丁醯基 )-4-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將三級丁基二甲基矽基氯（138 mg，0.92 mmol）添加到DCM（5 mL）中的1H-咪唑（104 mg，1.53 mmol）和(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（329 mg，0.76 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌13天。將該反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3 （5 mL）、飽和的NaHCO3 （2 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至5% 1M NH3 /MeOH）進行純化，以提供呈淡黃色膠狀物的標題化合物（316 mg，76%），該化合物在靜置時結晶。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.09 (6H, d), 0.84 (1H, s), 0.88 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.95 (1H, s), 1.90 (1H, ddd), 2.52 (3H, d), 2.59 (1H, dt), 3.25 (1H, s), 3.46 (1H, dd), 3.63 (1H, dd), 4.35 (1H, dd), 4.51 (1H, dd), 4.61 (1H, p), 4.75 (1H, dd), 7.28 - 7.42 (4H, m), 7.48 (1H, t), 8.67 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 545.5。
中間體 115b ： 3-((7- 羥基庚基 ) 氧基 ) 丙酸三級丁酯
在20°C下在氮氣下將0.5 M 9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷於THF（4.81 mL，2.41 mmol）中的溶液添加到THF（10 mL）中的3-(庚-6-烯-1-基氧基)丙酸三級丁酯（0.53 g，2.19 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌6小時。該反應不完全，因此將溫度升高至50°C，並且將該反應混合物再攪拌30分鐘。該反應不完全，並且進一步添加THF（2.2 mL，1.1 mmol）中的0.5 M 9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷，並且將該溶液在20°C下再攪拌17小時。該反應不完全，因此將溫度升高至50°C，並且將該反應混合物再攪拌45分鐘。將混合物冷卻至0°C，並且添加2 M氫氧化鈉水溶液（4.37 mL，8.75 mmol）。將乳液劇烈攪拌5分鐘並且添加30%過氧化氫水溶液（0.670 mL，6.56 mmol）。將所得乳液在空氣下在20°C下攪拌1小時。將懸浮液用2 M HCl水溶液（5 mL，10 mmol）酸化。將反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，將水層去除並且依次用2M HCl（2 × 2 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的10%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（0.278 g，49%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.21 - 1.33 (6H, m), 1.34 - 1.52 (13H, m), 2.40 (2H, t), 3.31 - 3.41 (4H, m), 3.54 (2H, t), 4.29 (1H, t)。
中間體 115c ： 3-((7-(2,2,2- 三氟乙醯氧基 ) 庚基 ) 氧基 ) 丙酸
在20°C下在空氣下將TFA（1 mL，13 mmol）添加到DCM（1 mL）中的3-((7-羥基庚基)氧基)丙酸三級丁酯（271 mg，1.04 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌2小時。該反應不完全，因此將溫度升高至40°C，並且將該反應混合物再攪拌2小時。將反應混合物冷卻至20°C持續2天，並且蒸發至乾燥，以提供呈深棕色油狀物的3-((7-(2,2,2-三氟乙醯氧基)庚基)氧基)丙酸（340 mg），其未進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.21 - 1.37 (6H, m), 1.41 - 1.54 (2H, m), 1.68 (2H, q), 2.43 (2H, t), 3.35 (2H, t), 3.56 (2H, t), 4.38 (2H, t)；m/z ：ES+ [M+H]+ 301.2。
中間體 115d ： (2S,4R)-4-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-1-((S)-2-(3-((7- 羥基庚基 ) 氧基 ) 丙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將HATU（84 mg，0.22 mmol）添加到DCM（2 mL）中的(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（100 mg，0.18 mmol）、3-((7-(2,2,2-三氟乙醯氧基)庚基)氧基)丙酸（66 mg，0.22 mmol）和三乙胺（0.064 mL，0.46 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌2小時。將該反應混合物用EtOAc（20 mL）稀釋，並且依次用2 M碳酸鉀水溶液（3 × 2 mL）和飽和的鹽水（1 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的50%至100% EtOAc，然後為DCM中的0%至5% MeOH）進行純化，以提供呈白色固體的標題化合物（97 mg，72%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 0.01 (6H, d), 0.77 (9H, s), 0.88 (9H, s), 1.05 - 1.15 (2H, m), 1.19 (6H, s), 1.27 - 1.47 (4H, m), 1.83 - 2.03 (2H, m), 2.19 - 2.27 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.26 - 3.35 (3H, m), 3.4 - 3.57 (2H, m), 3.57 - 3.71 (2H, m), 4.12 - 4.27 (2H, m), 4.31 - 4.43 (2H, m), 4.42 - 4.53 (2H, m), 7.28 - 7.39 (4H, m), 7.80 (1H, d), 8.48 (1H, t), 8.92 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 731.6。
中間體 115e ： (2S,4R)-4-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-1-((S)-2-(3-((7-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 庚基 ) 氧基 ) 丙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將DIAD（0.051 mL，0.26 mmol）添加到DCM（1 mL）中的三苯基膦（68 mg，0.26 mmol）、(2S,4R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-((S)-2-(3-((7-羥基庚基)氧基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（95 mg，0.13 mmol）和3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（65 mg，0.17 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌30分鐘。該反應不完全，並且進一步添加三苯基膦（68.2 mg，0.26 mmol）和DIAD（0.051 mL，0.26 mmol），並且將該溶液在20°C下再攪拌1小時。將該反應混合物用MeOH（4 mL）稀釋，藉由離子交換層析使用SCX柱進行純化。使用1M NH3 /MeOH將所希望的產物從柱上洗脫，將純級分蒸發至乾燥，以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的25%至100% EtOAc）進行純化，並且然後用DCM中的5% MeOH沖洗，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（59 mg，41%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 0.01 (6H, dd), 0.73 - 0.8 (9H, m), 0.84 - 0.92 (9H, m), 0.99 (3H, d), 1.05 (8H, s), 1.17 - 1.26 (5H, m), 1.27 - 1.34 (2H, m), 1.36 - 1.47 (2H, m), 1.54 - 1.67 (2H, m), 1.82 - 2.06 (2H, m), 2.19 - 2.26 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.48 - 2.52 (1H, m), 2.7 - 2.9 (1H, m), 3.27 - 3.35 (2H, m), 3.4 - 3.56 (3H, m), 3.56 - 3.7 (2H, m), 3.90 (2H, t), 4.18 (1H, dd), 4.31 - 4.42 (2H, m), 4.42 - 4.54 (2H, m), 5.07 (1H, s), 6.57 (2H, d), 6.81 - 6.98 (1H, m), 7.12 (1H, d), 7.27 - 7.42 (5H, m), 7.44 - 7.63 (1H, m), 7.80 (1H, d), 8.48 (1H, t), 8.92 (1H, d), 10.43 (1H, s)。分配的H：83;m/z ：ES+ [M+H]+ 1101.9。
實例 115 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(3-((7-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 庚基 ) 氧基 ) 丙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將1 M四丁基氟化銨於THF（0.107 mL，0.11 mmol）中的溶液添加到DMSO（0.6 mL）中的(2S,4R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-((S)-2-(3-((7-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（59 mg，0.05 mmol）。將所得溶液在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物與中間體115e的製備中分離的標題化合物（12 mg）合併，並且在減壓下蒸發以去除THF。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18柱，5μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有按體積計1% NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化，以提供呈棕褐色固體的標題化合物（30 mg，57%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.92 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.31 - 1.5 (6H, m), 1.55 - 1.65 (2H, m), 1.69 - 1.79 (2H, m), 2.08 (1H, dd), 2.32 - 2.42 (1H, m), 2.42 - 2.49 (5H, m), 2.52 - 2.65 (2H, m), 2.85 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.46 (2H, td), 3.55 (1H, dd), 3.65 (3H, dt), 3.85 (2H, t), 4.13 (1H, d), 4.27 - 4.36 (1H, m), 4.39 - 4.45 (1H, m), 4.49 (1H, s), 4.53 - 4.62 (1H, m), 4.74 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.3 - 6.39 (2H, m), 7.05 - 7.12 (2H, m), 7.14 (1H, d), 7.18 - 7.23 (1H, m), 7.29 - 7.38 (4H, m), 7.41 (1H, t), 7.48 - 7.55 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.62 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 987.6。
中間體 116a ： 2,2- 二氟 -2-( 己 -5- 烯 -1- 基氧基 ) 乙酸
在20°C下在氮氣下在2分鐘的時間段內將60%氫化鈉於礦物油中的固體懸浮液（0.40 g，10.00 mmol）分批添加到THF中的氯二氟乙酸鈉（1.00 g，6.56 mmol）和5-己烯-1-醇（0.99 mL，8.2 mmol）中。將所得懸浮液在65°C下攪拌18小時。將反應混合物用2 M HCl（10 mL）和DCM（30 mL）稀釋，將各層分離，並且將水層用（DCM）（2 × 20 mL）提取。將合併的有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至20% EtOAc:AcOH（19:1））進行純化，以提供呈淡黃色油狀物的標題化合物（0.139 g，11%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.35 - 1.49 (2H, m), 1.58 - 1.71 (2H, m), 2.01 - 2.1 (2H, m), 3.97 (1H, t), 4.30 (1H, t), 4.93 - 4.99 (1H, m), 4.99 - 5.06 (1H, m), 5.71 - 5.86 (1H, m)。
中間體 116b ： 2-((6- 溴己基 ) 氧基 )-2,2- 二氟乙酸
在20°C下在空氣下將33% w/v氫溴酸於乙酸（0.24 mL，1.3 mmol）中的溶液添加到庚烷（2 mL）中的2,2-二氟-2-(己-5-烯-1-基氧基)乙酸（130 mg，0.67 mmol）。將所得雙相混合物在20°C下劇烈攪拌1小時。將反應混合物蒸發，以提供呈棕色油狀物的標題化合物（191 mg），該化合物未進一步純化即使用；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.3 - 1.52 (4H, m), 1.57 - 1.72 (2H, m), 1.76 - 1.89 (2H, m), 3.53 (2H, td), 3.96 (1H, t), 4.29 (1H, t)。
中間體 116c ： 2-((6-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 己基 ) 氧基 )-2,2- 二氟乙酸
在20°C下在氮氣下將碳酸鉀（362 mg，2.62 mmol）添加到乙腈（2 mL）中的2-((6-溴己基)氧基)-2,2-二氟乙酸（180 mg，0.65 mmol）和3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（254 mg，0.65 mmol）中。將所得懸浮液在80°C下攪拌20小時。將反應混合物用EtOAc（5 mL）稀釋並且用AcOH（1 mL）和水（1 mL）酸化至pH 6。將該雙相混合物進一步用EtOAc（15 ml）稀釋並將水性部分去除。將有機層依次用5% v/v AcOH水溶液（2 × 2 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的10%至100% EtOAc:AcOH（19 : 1））進行純化，以提供呈棕褐色固體的標題化合物（163 mg，43%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.05 (3H, d), 1.18 (6H, t), 1.36 - 1.46 (4H, m), 1.59 - 1.65 (2H, m), 1.66 - 1.75 (2H, m), 2.58 (1H, d), 2.87 (2H, dd), 3.53 (2H, d), 3.89 (2H, t), 3.98 (2H, t), 5.13 (1H, s), 6.64 (2H, d), 6.89 - 7.04 (2H, m), 7.11 - 7.21 (1H, m), 7.39 (1H, d), 10.50 (1H, s), 11.91 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 581.3。
實例 116 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 己基 ) 氧基 )-2,2- 二氟乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈膏狀固體的所希望的產物（128 mg，47.7%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.95 (9H, s), 1.06 - 1.28 (8H, m), 1.41 - 1.52 (4H, m), 1.74 (5H, dt), 2.04 - 2.15 (1H, m), 2.3 - 2.56 (6H, m), 2.58 - 2.68 (1H, m), 2.74 - 2.95 (1H, m), 3.03 - 3.15 (1H, m), 3.67 (2H, dd), 3.84 - 3.93 (3H, m), 3.98 (2H, t), 4.33 (1H, dd), 4.51 - 4.6 (3H, m), 4.66 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.36 (2H, d), 7.06 (4H, ddd), 7.23 (1H, d), 7.3 - 7.39 (4H, m), 7.51 (1H, dd), 7.89 (1H, s), 8.64 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 993.5。
中間體 117a ： 4- 甲基苯磺酸己 -5- 烯 -1- 基酯

在20°C下在氮氣的時間內將對甲苯磺醯氯（1.6 g，8.4 mmol）添加到DCM中的粉狀氫氧化鉀（1.6 g，24 mmol）和5-己烯-1-醇（1.0 mL，8.3 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌1天。將該反應混合物通過矽藻土過濾，用DCM（100 mL）沖洗。將濾液蒸發至乾燥以提供無色油狀物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至20% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（1.16 g，55%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.44 (2H, p), 1.64 - 1.73 (2H, m), 2.03 (2H, q), 2.47 (3H, s), 4.06 (2H, t), 4.92 - 5.05 (2H, m), 5.74 (1H, ddt), 7.37 (2H, d), 7.81 (2H, d)。
中間體 117b ： 2-( 己 -5- 烯 -1- 基氧基 )-2- 甲基丙酸乙酯
在20°C下在氮氣下將60%氫化鈉於礦物油中的固體懸浮液（84 mg，2.09 mmol）添加到DMF（10 mL）中的2-羥基異丁酸乙酯（0.25 mL，1.8 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌1小時。添加4-甲基苯磺酸己-5-烯-1-基酯（462 mg，1.82 mmol）於DMF（2 mL）中的溶液並且將該溶液在80°C下攪拌4小時。將反應混合物且用EtOAc（100 mL）稀釋，並且依次用水（3 × 10 mL）和飽和的鹽水（5 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至40% EtOAc）進行純化，以提供呈無色液體的標題化合物（74 mg，19%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.28 (2H, t), 1.41 (5H, s), 1.43 - 1.5 (2H, m), 1.56 - 1.62 (2H, m), 2.03 - 2.11 (2H, m), 3.36 (2H, t), 4.03 - 4.26 (2H, m), 4.91 - 5.07 (2H, m), 5.81 (1H, ddt)；m/z ：ES+ [M+H]+ 215.3
中間體 117c ： 2-((6- 溴己基 ) 氧基 )-2- 甲基丙酸乙酯
在20°C下在空氣下將33% w/v氫溴酸於乙酸（0.12 mL，0.69 mmol）中的溶液添加到庚烷（1.5 mL）中的2-(己-5-烯-1-基氧基)-2-甲基丙酸乙酯（74 mg，0.35 mmol）中。將所得雙相混合物在20°C下劇烈攪拌1小時。將反應混合物蒸發，以提供呈棕色油狀物的標題化合物（105 mg），該化合物未進一步純化即使用；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.21 (3H, t), 1.34 (6H, d), 1.45 - 1.57 (6H, m), 1.80 (2H, p), 3.25 - 3.36 (4H, m), 4.12 (2H, q)。
中間體 117d ： 2-((6-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 己基 ) 氧基 )-2- 甲基丙酸乙酯
在20°C下在氮氣下將碳酸鉀（190 mg，1.37 mmol）添加到乙腈（2 mL）中的2-((6-溴己基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯（100 mg，0.34 mmol）和3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（132 mg，0.34 mmol）中。將所得懸浮液在80°C下攪拌20小時。將反應混合物用EtOAc（15 mL）稀釋，並且依次用10% v/v含水AcOH（6 mL）、10% v/v含水AcOH（2 × 2 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至20% EtOAc:AcOH（19 : 1））進行純化，以提供呈棕色膠狀物的標題化合物（63 mg，31%）；m/z ：ES- [M-H]- 601.3
中間體 117e ： 2-((6-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 己基 ) 氧基 )-2- 甲基丙酸
在20°C下在空氣下將2 M氫氧化鈉溶液（0.10 mL，0.20 mmol）添加到乙醇（1 mL）中的2-((6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯（60 mg，0.10 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌30分鐘。該反應不完全，並且進一步添加2 M氫氧化鈉（0.100 mL，0.20 mmol），並且將該混合物在20°C下再攪拌2小時。將反應混合物用EtOAc（15 mL）稀釋，並且依次用10% v/v含水AcOH（3 × 2 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發至乾燥，並且將殘餘物與甲苯共沸，以提供標題化合物（62 mg），該化合物未進一步純化即使用；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.05 (3H, d), 1.17 (6H, t), 1.29 (6H, s), 1.33 - 1.42 (4H, m), 1.45 - 1.53 (2H, m), 1.62 - 1.74 (2H, m), 2.38 (1H, d), 2.53 - 2.59 (1H, m), 2.78 - 2.94 (2H, m), 3.52 (1H, q), 3.97 (2H, t), 5.12 (1H, s), 6.64 (2H, d), 6.97 (2H, dtd), 7.12 - 7.21 (3H, m), 7.21 - 7.3 (1H, m), 7.39 (1H, d), 10.49 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 573.3
實例 117 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 己基 ) 氧基 )-2- 甲基丙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈淡黃色固體的所希望的產物（46 mg，47%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.86 (9H, s), 0.98 - 1.32 (16H, m), 1.33 - 1.47 (5H, m), 1.64 - 1.8 (2H, m), 1.94 - 2.03 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.4 - 2.6 (2H, m), 2.79 (2H, s), 2.97 - 3.13 (1H, m), 3.18 - 3.29 (1H, m), 3.29 - 3.4 (1H, m), 3.50 (1H, dd), 3.61 (1H, s), 3.78 (2H, t), 4.08 (1H, d), 4.23 (1H, dd), 4.32 (1H, d), 4.44 (1H, s), 4.50 (1H, dd), 4.64 (1H, t), 5.13 (1H, s), 6.25 (2H, d), 6.94 - 7.11 (2H, m), 7.16 (1H, s), 7.21 - 7.39 (7H, m), 7.4 - 7.49 (1H, m), 8.23 (1H, s), 8.55 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 985.9。
中間體 118a ： 1-( 己 -5- 烯 -1- 基氧基 ) 環丙烷 -1- 甲酸乙酯
在0°C下在氮氣下將1-羥基環丙烷-1-甲酸乙酯（0.31 mL，2.6 mmol）添加到DMF（10 mL）中的礦物油中的60%氫化鈉（102 mg，2.56 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌5分鐘。添加4-甲基苯磺酸己-5-烯-1-基酯（650 mg，2.56 mmol）於DMF（2 mL）中的溶液並且將混合物在20°C下攪拌3天。將反應混合物用飽和的NH4Cl（3 mL）淬滅，用EtOAc（75 mL）稀釋，並且依次用2M HCl（3×2 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至20% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色油狀物的標題化合物（73 mg，13%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.99 - 1.1 (2H, m), 1.21 (3H, t), 1.29 - 1.43 (2H, m), 1.44 - 1.56 (3H, m), 1.53 - 1.67 (1H, m), 1.93 - 2.05 (2H, m), 3.51 (2H, t), 4.12 (2H, q), 4.83 - 5.02 (2H, m), 5.73 (1H, ddt)；m/z ：ES+ [M+H]+ 213.3
中間體 118b ： 1-((6- 溴己基 ) 氧基 ) 環丙烷 -1- 甲酸乙酯
在20°C下在空氣下將33% w/v氫溴酸於乙酸（0.11 mL，0.65 mmol）中的溶液添加到庚烷（1 mL）中的1-(己-5-烯-1-基氧基)環丙烷-1-甲酸乙酯（70 mg，0.33 mmol）中。將所得雙相混合物在20°C下劇烈攪拌1小時。將該反應混合物蒸發以提供呈棕色油狀物的標題化合物（95 mg，98%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.01 - 1.1 (2H, m), 1.18 - 1.24 (3H, m), 1.28 - 1.43 (4H, m), 1.46 - 1.57 (4H, m), 1.77 - 1.86 (2H, m), 3.34 (2H, t), 3.51 (2H, t), 4.12 (2H, q)。
中間體 118c ： 1-((6-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 己基 ) 氧基 ) 環丙烷 -1- 甲酸乙酯
在20°C下在氮氣下將碳酸鉀（190 mg，1.37 mmol）添加到1-((6-溴己基)氧基)環丙烷-1-甲酸乙酯（95 mg，0.32 mmol）和3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（133 mg，0.34 mmol）中。將所得懸浮液在80°C下攪拌20小時。將反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用水（2 mL）和飽和的鹽水（2 × 2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至20% EtOAc）進行純化，以提供呈粉色膠狀物的標題化合物（85 mg，43.7%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.04 (3H, dt), 1.08 - 1.29 (13H, m), 1.3 - 1.44 (4H, m), 1.51 (2H, d), 1.65 - 1.76 (2H, m), 2.25 - 2.41 (1H, m), 2.53 (1H, d), 2.73 - 2.86 (1H, m), 2.96 - 3.1 (1H, m), 3.51 (2H, t), 3.61 (1H, s), 3.83 (2H, t), 4.11 (2H, q), 5.11 (1H, s), 6.31 (2H, d), 6.97 - 7.1 (2H, m), 7.15 (1H, dd), 7.35 (1H, s), 7.44 (1H, dd)；m/z ：ES- [M-H]- 599.3。
中間體 118d ： 1-((6-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 己基 ) 氧基 ) 環丙烷 -1- 甲酸
在20°C下在空氣下將2 M氫氧化鈉溶液（0.27 mL，0.53 mmol）添加到乙醇（2 mL）中的1-((6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)環丙烷-1-甲酸乙酯（80 mg，0.13 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌5天。該反應不完全，並且進一步添加2 M氫氧化鈉（0.266 mL，0.53 mmol），並且將該溶液在20°C下再攪拌1天。將反應混合物用EtOAc（5 mL）稀釋，並且依次用10% v/v含水AcOH（2 × 1 mL）、水（1 mL）和飽和的鹽水（1 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾，蒸發至乾燥，並且將殘餘物與甲苯共沸，以提供呈棕色油狀物的標題化合物（73 mg，96%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.10 (3H, d), 1.15 - 1.28 (8H, m), 1.31 - 1.4 (2H, m), 1.4 - 1.52 (4H, m), 1.54 - 1.66 (2H, m), 1.7 - 1.85 (2H, m), 2.42 (1H, m), 2.60 (1H, d), 2.78 - 2.96 (1H, m), 3.01 - 3.15 (1H, m), 3.60 (2H, t), 3.67 (1H, t), 3.90 (2H, t), 5.19 (1H, s), 6.39 (2H, d), 7.07 - 7.14 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.51 (1H, dd)；m/z ：ES+ [M+H]+ 573.1
實例 118 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(1-((6-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 己基 ) 氧基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈白色固體的所希望的產物（50 mg，42%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.89 (9H, s), 0.94 - 1.22 (13H, m), 1.39 (4H, s), 1.68 (2H, s), 1.94 - 2.02 (1H, m), 2.39 (4H, s), 2.42 - 2.59 (2H, m), 2.67 - 2.88 (2H, m), 3.04 (1H, d), 3.40 (2H, t), 3.51 (1H, dd), 3.62 (1H, s), 3.77 (2H, t), 4.03 (1H, d), 4.24 (1H, dd), 4.37 - 4.47 (2H, m), 4.51 (1H, dd), 4.65 (1H, t), 5.13 (1H, s), 6.25 (2H, d), 6.97 - 7.09 (2H, m), 7.19 (4H, s), 7.24 - 7.34 (5H, m), 7.41 - 7.49 (1H, m), 8.16 (1H, s), 8.55 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 983.9
中間體 119a ： 2-(3-(3-( 苄氧基 ) 丙氧基 ) 丙氧基 )-2,2- 二氟乙酸乙酯
在氮氣下將氯二氟乙酸鈉（0.61 g，4.0 mmol）添加到冷卻至0°C的四氫呋喃（14 mL）中的四丁基碘化銨（0.15 g，0.40 mmol）、3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙-1-醇（0.9 g，4.0 mmol）和礦物油中的60%氫化鈉（0.21 g，5.2 mmol）。將所得懸浮液在65°C下攪拌1天。將反應混合物用2 M HCl（10 mL）稀釋，用EtOAc（50 mL）稀釋，將水層去除並且將有機層依次用2M HCl（2 mL）和飽和的鹽水（5 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供油狀物，將該油狀物溶解於無水乙醇中並且冷卻至0°C。在1分鐘內將氯三甲基矽烷（1.0 mL，7.9 mmol）緩慢添加到該溶液中並且將所得溶液在20°C下攪拌1天。該反應不完全，並且進一步緩慢添加氯三甲基矽烷（1.0 mL，7.88 mmol），並且將該溶液在20°C下再攪拌1天。將反應混合物蒸發至乾燥並且重新溶解於DCM中。將該溶液藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至30% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（535 mg，39%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.36 (3H, t), 1.83 - 1.96 (4H, m), 3.47 - 3.51 (2H, m), 3.54 (4H, dt), 4.05 (2H, t), 4.34 (2H, q), 4.50 (2H, s), 7.26 - 7.31 (1H, m), 7.31 - 7.37 (4H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 347.0。
中間體 119b ： 2,2- 二氟 -2-(3-(3- 羥基丙氧基 ) 丙氧基 ) 乙酸乙酯
將乙醇（10 mL）中的2-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙氧基)-2,2-二氟乙酸乙酯（0.53 g，1.53 mmol）和10%鈀碳（0.163 g，0.15 mmol）在氫氣氛下在1個大氣和20°C下攪拌3天。將反應混合物通過矽藻土過濾，並且將固體用EtOH（50 mL）洗滌。將濾液蒸發以提供呈淡黃色油狀物的2,2-二氟-2-(3-(3-羥基丙氧基)丙氧基)乙酸乙酯（0.397 g），該化合物未進一步純化即使用；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.28 (3H, t), 1.64 (2H, p), 1.85 (2H, p), 3.39 - 3.48 (6H, m), 4.01 (2H, t), 4.3 - 4.38 (3H, m)；m/z：ES- [M-CH2CH3]- 227.1。
中間體 119c ： 2-(3-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙氧基 ) 丙氧基 )-2,2- 二氟乙酸乙酯
以類似於中間體72e的方式使用適當的苯酚和醇製備標題化合物，以提供淡黃色固體的所希望的產物（0.571 g，60%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.34 (3H, t), 1.93 (2H, p), 1.98 - 2.05 (2H, m), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.52 (2H, t), 3.57 (2H, t), 3.63 - 3.73 (1H, m), 4.03 (4H, dt), 4.32 (2H, q), 5.18 (1H, s), 6.37 - 6.43 (2H, m), 7.05 - 7.13 (2H, m), 7.2 - 7.23 (1H, m), 7.47 (1H, s), 7.49 - 7.54 (1H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 627.2。
中間體 119d ： 2-(3-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙氧基 ) 丙氧基 )-2,2- 二氟乙酸
在20°C下在空氣下將2 M氫氧化鈉水溶液（0.89 mL，1.8 mmol）添加到乙醇（6 mL）中的2-(3-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)-2,2-二氟乙酸乙酯（0.56 g，0.89 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用2M HCl（3 mL）酸化，用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（5 mL）和飽和的鹽水（5 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供呈淡粉色固體的標題化合物（0.550 g，97%），該化合物未進一步純化即使用；m/z ：ES+ [M+H]+ 599.4。
實例 119 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙氧基 ) 丙氧基 )-2,2- 二氟乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈白色固體的所希望的產物（106 mg，63%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.94 (9H, s), 1.09 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.92 (2H, q), 2.00 (2H, q), 2.03 - 2.14 (1H, m), 2.32 - 2.55 (6H, m), 2.60 (1H, dd), 2.84 (1H, dd), 3.07 (1H, dd), 3.51 (2H, t), 3.56 (2H, t), 3.61 - 3.72 (2H, m), 3.86 (1H, d), 3.97 (2H, t), 4.05 (2H, t), 4.33 (1H, dd), 4.47 - 4.6 (3H, m), 4.66 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.31 - 6.43 (2H, m), 7.01 (2H, t), 7.04 - 7.12 (2H, m), 7.18 - 7.25 (1H, m), 7.28 - 7.39 (4H, m), 7.50 (1H, dd), 8.03 (1H, s), 8.65 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 1009.5
實例 120 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙氧基 ) 丙氧基 )-2,2- 二氟乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈白色固體的所希望的產物（112 mg，65%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.04 (9H, s), 1.09 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.47 (3H, d), 1.89 - 2.07 (5H, m), 2.27 - 2.54 (6H, m), 2.60 (1H, dd), 2.84 (1H, dd), 3.07 (1H, dd), 3.52 (2H, t), 3.57 (2H, t), 3.65 (2H, dd), 3.86 (1H, d), 3.99 (2H, t), 4.06 (2H, t), 4.54 (1H, s), 4.59 (1H, d), 4.67 (1H, t), 5.07 (1H, p), 5.19 (1H, s), 6.32 - 6.41 (2H, m), 6.97 - 7.05 (1H, m), 7.05 - 7.13 (3H, m), 7.17 - 7.25 (1H, m), 7.3 - 7.36 (2H, m), 7.40 (2H, d), 7.50 (1H, dd), 7.94 (1H, s), 8.66 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 1023.6
中間體 121a ： 2-(2-(4-( 苄氧基 ) 丁氧基 ) 乙氧基 )-2,2- 二氟乙酸乙酯
以類似於中間體119a的方式使用適當的醇製備標題化合物，以提供呈棕褐色油狀物的所希望的產物（0.880 g，53%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.35 (3H, t), 1.62 - 1.73 (4H, m), 3.42 - 3.57 (4H, m), 3.65 (2H, dd), 4 - 4.12 (2H, m), 4.33 (2H, q), 4.50 (2H, s), 7.26 - 7.38 (5H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 347.0。
中間體 121b ： 2,2- 二氟 -2-(2-(4- 羥基丁氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙酯
將乙醇（15 mL）中的2-(2-(4-(苄氧基)丁氧基)乙氧基)-2,2-二氟乙酸乙酯（0.88 g，2.54 mmol）和10%鈀碳（0.270 g，0.25 mmol）在氫氣氛下在1個大氣壓和20°C下攪拌1天。將反應混合物通過矽藻土過濾，並且將固體用EtOH（50 mL）洗滌。將濾液蒸發至乾燥以提供呈淡黃色油狀物的2,2-二氟-2-(2-(4-羥基丁氧基)乙氧基)乙酸乙酯（0.648 g，100%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.37 (3H, t), 1.58 - 1.76 (5H, m), 3.54 (2H, t), 3.6 - 3.72 (4H, m), 4.10 (2H, dd), 4.35 (2H, q)。
中間體 121c ： 2-(2-(4-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁氧基 ) 乙氧基 )-2,2- 二氟乙酸乙酯
以類似於中間體72e的方式使用適當的苯酚和醇製備標題化合物，以提供淡黃色膠狀物的所希望的產物（0.540 g，69%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.34 (3H, t), 1.68 - 1.8 (2H, m), 1.79 - 1.92 (2H, m), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, ddd), 2.86 (1H, dd), 3.01 - 3.13 (1H, m), 3.55 (2H, t), 3.68 (3H, dd), 3.94 (2H, t), 4.07 - 4.1 (2H, m), 4.32 (2H, q), 5.18 (1H, s), 6.39 (2H, d), 7.04 - 7.14 (2H, m), 7.17 - 7.23 (1H, m), 7.44 (1H, s), 7.51 (1H, dd)；m/z ：ES- [M-H]- 625.4
中間體 121d ： 2-(2-(4-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁氧基 ) 乙氧基 )-2,2- 二氟乙酸
在20°C下在空氣下將2 M氫氧化鈉水溶液（1 mL，2.00 mmol）添加到乙醇（6 mL）中的2-(2-(4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)-2,2-二氟乙酸乙酯（0.53 g，0.85 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用2M HCl（2 mL）酸化，用EtOAc（30 mL）稀釋，並且依次用2M HCl（2 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供呈紫色固體的2-(2-(4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)-2,2-二氟乙酸（0.508 g，95%），該化合物未進一步純化即使用；m/z ：ES- [M-H]- 597.3
實例 121 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁氧基 ) 乙氧基 )-2,2- 二氟乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈白色固體的所希望的產物（53 mg，31%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.94 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.69 - 1.78 (2H, m), 1.78 - 1.89 (2H, m), 2.01 - 2.12 (1H, m), 2.31 - 2.55 (6H, m), 2.60 (1H, dd), 2.85 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.54 (2H, t), 3.6 - 3.72 (4H, m), 3.79 - 3.93 (3H, m), 4.09 (2H, dd), 4.30 (1H, dd), 4.56 (3H, dd), 4.64 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.34 (2H, d), 7.07 (4H, ddd), 7.17 - 7.24 (1H, m), 7.34 (4H, q), 7.51 (1H, dd), 8.15 (1H, s), 8.63 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 1009.6。
實例 122 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁氧基 ) 乙氧基 )-2,2- 二氟乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈白色固體的所希望的產物（50 mg，29%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.05 (9H, s), 1.09 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.46 (3H, d), 1.7 - 1.79 (2H, m), 1.79 - 1.9 (2H, m), 1.93 - 2.04 (1H, m), 2.29 - 2.53 (6H, m), 2.60 (1H, dd), 2.85 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.55 (2H, t), 3.6 - 3.72 (4H, m), 3.82 - 3.94 (3H, m), 4.10 (2H, dd), 4.52 (1H, s), 4.59 (1H, d), 4.64 (1H, t), 5.06 (1H, p), 5.18 (1H, s), 6.35 (2H, d), 7.04 - 7.13 (3H, m), 7.16 (1H, d), 7.19 - 7.24 (1H, m), 7.34 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.48 - 7.55 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.65 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 1023.5
中間體 123a ：外消旋 -((1R,2S)-2-((2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲醇
在氮氣下將60%氫化鈉於礦物油中的固體懸浮液（0.244 g，6.11 mmol）添加到冷卻至0°C的THF（10 mL）中的((1R,2S)-環丙烷-1,2-二基)二甲醇（0.52 g，5.09 mmol）中。將所得懸浮液在0°C下攪拌45分鐘。添加2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃（0.77 mL，5.10 mmol）並且將混合物在20°C下攪拌3天。該反應不完全，因此將溫度升高至65°C，並且將該反應混合物再攪拌2天。將該反應混合物用飽和NH4Cl（5 mL）淬滅，並且用EtOAc（15 mL）提取。將有機層依次用水（2 × 5 mL）、飽和的鹽水（2 mL）洗滌並且經MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供淡黃色油狀物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的20%至80% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（0.580 g，49.5%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.20 (1H, qd), 0.80 (1H, tdd), 1.3 - 1.44 (2H, m), 1.46 - 1.68 (3H, m), 1.71 (1H, ddd), 1.85 (1H, tt), 3.1 - 3.34 (3H, m), 3.43 - 3.67 (4H, m), 3.67 - 3.79 (1H, m), 3.8 - 4.02 (4H, m), 4.63 (1H, q)。
中間體 123b ：外消旋 -2-(((1R,2S)-2-((2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 乙酸乙酯
以類似於中間體72c的方式使用適當的醇製備標題化合物，以提供呈淡黃色油狀物的所希望的產物（0.455 g，57%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.25 - 0.42 (1H, m), 0.87 (1H, td), 1.27 (7H, dt), 1.45 - 1.59 (3H, m), 1.72 (1H, ddt), 1.83 (1H, dq), 3.42 - 3.73 (7H, m), 3.86 (2H, ddd), 4.10 (2H, s), 4.22 (2H, q), 4.51 - 4.75 (1H, m)；m/z ：ES+ [M+Na]+ 339.0。
中間體 123c ：外消旋 -2-(((1R,2S)-2-((2- 羥基乙氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 乙酸乙酯

以類似於中間體72b的方式使用適當的四氫哌喃保護的醇製備標題化合物，以提供呈無色油狀物的所希望的產物（0.187 g，56.6%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.24 (1H, q), 0.85 (1H, td), 1.21 - 1.37 (5H, m), 2.48 (1H, s), 3.49 - 3.56 (2H, m), 3.58 - 3.7 (4H, m), 3.7 - 3.75 (2H, m), 4.08 - 4.13 (2H, m), 4.22 (2H, q)；m/z ：ES+ [M+H]+ 233.0
中間體 123d ： 2-[[(1RS,2SR)-2-[2-[3,5- 二氟 -4-[(1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基 - 丙基 )-3- 甲基 -1,3,4,9- 四氫吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ] 苯氧基 ] 乙氧基甲基 ] 環丙基 ] 甲氧基 ] 乙酸乙酯
以類似於中間體72e的方式使用適當的苯酚和醇製備標題化合物，以提供呈無色油狀物的所希望的產物（222 mg，48%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.30 (1H, dt), 0.82 - 0.93 (1H, m), 1.10 (3H, d), 1.13 - 1.33 (12H, m), 2.35 (1H, s), 2.60 (1H, dd), 2.87 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.45 - 3.6 (3H, m), 3.66 (2H, ddt), 3.72 - 3.9 (2H, m), 4.05 - 4.11 (4H, m), 4.20 (2H, qd), 5.18 (1H, s), 6.43 (2H, d), 7.04 - 7.13 (2H, m), 7.15 - 7.17 (2H, m), 7.27 (1H, d), 7.49 - 7.53 (1H, m), 7.59 (1H, d)；m/z ：ES- [M-H]- 601.3。
中間體 123e ： 2-[[(1RS,2SR)-2-[2-[3,5- 二氟 -4-[(1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基 - 丙基 )-3- 甲基 -1,3,4,9- 四氫吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ] 苯氧基 ] 乙氧基甲基 ] 環丙基 ] 甲氧基 ] 乙酸
在20°C下在空氣下將2M氫氧化鈉水溶液（0.365 mL，0.73 mmol）添加到乙醇（3 mL）中的2-[[(1RS,2SR)-2-[2-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基甲基]環丙基]甲氧基]乙酸乙酯（0.22 g，0.37 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌1小時。將反應混合物用2M HCl（1 mL）酸化，用EtOAc（15 mL）稀釋，並且依次用水（2 × 2 mL）和飽和的鹽水（2 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供呈黃色固體的2-[[(1RS,2SR)-2-[2-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基甲基]環丙基]甲氧基]乙酸（0.158 g，75%），該化合物未進一步純化即使用；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.25 (1H, p), 0.83 - 0.96 (1H, m), 1.04 - 1.23 (7H, m), 1.3 - 1.43 (3H, m), 2.35 (1H, s), 2.61 (1H, d), 2.87 (1H, s), 3.08 (1H, s), 3.26 - 3.46 (2H, m), 3.63 - 3.75 (1H, m), 3.81 (2H, s), 3.86 - 3.96 (2H, m), 3.97 - 4.23 (5H, m), 5.19 (1H, s), 6.41 (2H, d), 7.09 (2H, s), 7.24 (1H, s), 7.43 - 7.58 (1H, m), 7.71 (1H, s)。分配的H：36。失去1個質子；m/z ：ES+ [M+H]+ 575.0
中間體 123f ： (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[[(1RS,2SR)-2-[2-[3,5- 二氟 -4-[(1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基 - 丙基 )-3- 甲基 -1,3,4,9- 四氫吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ] 苯氧基 ] 乙氧基甲基 ] 環丙基 ] 甲氧基 ] 乙醯基 ] 胺基 ]-3,3- 二甲基 - 丁醯基 ]-4- 羥基 -N-[[4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈黃色固體的所希望的產物（0.201 g，75%）；m/z ：ES- [M-H]- 985.5
實例 123 ： (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[[(1R*,2S*)-2-[2-[3,5- 二氟 -4-[(1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基 - 丙基 )-3- 甲基 -1,3,4,9- 四氫吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ] 苯氧基 ] 乙氧基甲基 ] 環丙基 ] 甲氧基 ] 乙醯基 ] 胺基 ]-3,3- 二甲基 - 丁醯基 ]-4- 羥基 -N-[[4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺，異構物 1
將(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[[(1RS,2SR)-2-[2-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基甲基]環丙基]甲氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺（200 mg，0.2 mmol）溶解於MeOH中。將所得溶液使用以下詳述的SFC條件進行純化：柱：YMC直鏈澱粉C，20 × 250 mm，5微米；流動相：35% EtOH = 0.1% NH3/65% scCO2；流速：60 ml/min；BPR：120巴；柱溫：40o C，以提供呈黃色固體的標題化合物，該化合物首先從柱中洗脫（14 mg，5%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.24 (1H, q), 0.72 (1H, t), 0.86 (4H, dq), 0.95 (9H, s), 1.09 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 2.07 (1H, dd), 2.40 (1H, dd), 2.49 (3H, s), 2.58 (2H, ddd), 2.85 (1H, dd), 3.07 (1H, dd), 3.38 - 3.55 (3H, m), 3.58 - 3.76 (5H, m), 3.77 - 3.91 (2H, m), 3.97 - 4.12 (3H, m), 4.33 (1H, dd), 4.5 - 4.61 (3H, m), 4.72 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.39 (2H, d), 7.02 - 7.14 (2H, m), 7.19 - 7.25 (2H, m), 7.31 - 7.4 (4H, m), 7.46 - 7.53 (1H, m), 8.61 (1H, s), 8.66 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 985.5。
實例 124 ： (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[[(1R*,2S*)-2-[2-[3,5- 二氟 -4-[(1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基 - 丙基 )-3- 甲基 -1,3,4,9- 四氫吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ] 苯氧基 ] 乙氧基甲基 ] 環丙基 ] 甲氧基 ] 乙醯基 ] 胺基 ]-3,3- 二甲基 - 丁醯基 ]-4- 羥基 -N-[[4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺，異構物 2
使用與實例123相同的方法分離標題化合物，收集呈黃色固體的化合物，該化合物第二個從柱中洗脫（37 mg，14%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.37 (1H, q), 0.82 - 0.91 (2H, m), 0.95 (9H, s), 1.09 (3H, d), 1.20 (7H, dd), 1.28 - 1.31 (1H, m), 2.03 - 2.14 (1H, m), 2.40 (1H, dd), 2.50 (3H, s), 2.52 - 2.64 (2H, m), 2.84 (1H, dd), 3.07 (1H, dd), 3.42 (2H, ddd), 3.54 - 3.76 (6H, m), 3.78 - 3.87 (1H, m), 3.92 (1H, d), 3.95 - 4.13 (3H, m), 4.33 (1H, dd), 4.47 - 4.63 (3H, m), 4.71 (1H, t), 5.20 (1H, s), 6.38 (2H, d), 7 - 7.13 (2H, m), 7.17 - 7.26 (3H, m), 7.3 - 7.42 (4H, m), 7.50 (1H, dd), 8.53 (1H, s), 8.66 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 985.6。
中間體 125a ： 4- 甲基苯磺酸 3-( 苄氧基 ) 丙酯
在RT下在氮氣下將4-甲基苯磺醯氯（3.17 g，16.6 mmol）添加到3-(苄氧基)丙-1-醇（2.3 g，13.84 mmol）和吡啶（1.3 mL，16.6 mmol）於DCM（80 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在RT下攪拌17小時。將反應混合物用DCM（25 mL）稀釋，並且依次用2M HCl（100 mL）和飽和的鹽水（150 mL）洗滌。將有機層用相分離柱乾燥，過濾並且蒸發，以提供粗產物，將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至30% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（1.47 g，33%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.94 (2H, p), 2.42 (3H, s), 3.50 (2H, t), 4.17 (2H, t), 4.40 (2H, s), 7.22 - 7.37 (7H, m), 7.75 - 7.81 (2H, m)；m/z ES+ [M+NH4 ]+ 338.0。
中間體 125b ： ((3-(3-( 苄氧基 ) 丙氧基 )-2,2- 二氟丙氧基 ) 甲烷三基 ) 三苯
在RT下在氮氣下將氫化鈉（0.157 g，3.93 mmol，60%礦物油分散液）分批添加到2,2-二氟-3-(三苯甲基氧基)丙-1-醇（在US2017/305909, 2017, A1中所述的製備）（1.16 g，3.27 mmol）於THF（30 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在RT下攪拌40分鐘。添加4-甲基苯磺酸3-(苄氧基)丙酯（1.1 g，3.44 mmol）於THF（30 mL）中的溶液，將所得混合物在RT下攪拌1小時並且將其升溫至70°C，持續17小時。使反應混合物冷卻至RT，用水（50 mL）淬滅，使其在EtOAc（125 mL）與飽和的鹽水（50 mL）之間分配。將水層分離並進一步用EtOAc （75 mL）提取，乾燥，將有機提取物合併，用相分離柱乾燥，過濾並且蒸發，以提供粗產物，將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至30% EtOAc）進行純化，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（1.43 g，87%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.82 (2H, p), 3.35 (2H, t), 3.47 (2H, t), 3.61 (2H, t), 3.80 (2H, t), 4.44 (2H, s), 7.2 - 7.35 (14H, m), 7.39 - 7.46 (6H, m),m/z ES+ [M+Na]+ 525.0。
中間體 125c ： 3-(3-( 苄氧基 ) 丙氧基 )-2,2- 二氟丙 -1- 醇
將1.25 M HCl於MeOH（5.7 mL，7.1 mmol）中的溶液添加到((3-(3-(苄氧基)丙氧基)-2,2-二氟丙氧基)甲烷三基)三苯（1.43 g，2.85 mmol）於MeOH（6 mL）中的攪拌溶液中並且將所得溶液在RT下攪拌17小時。將反應混合物蒸發以提供粗產物，將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至30% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（546 mg，74%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.89 (2H, p), 2.11 - 2.24 (1H, m), 3.56 (2H, t), 3.67 (2H, t), 3.75 (2H, d), 3.82 (2H, td), 4.50 (2H, s), 7.27 - 7.38 (5H, m),m/z ES+ [M+H]+ 261.0。
中間體 125d ： 2-(3-(3- 苄氧基 ) 丙氧基 )-2,2- 二氟丙氧基 ) 乙酸乙酯
以類似於中間體72c的方式使用適當的醇製備標題化合物，以提供呈淡黃色油狀物的所希望的產物（410 mg，56%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.29 (3H, t), 1.90 (2H, p), 3.56 (2H, t), 3.64 - 3.77 (4H, m), 3.83 (2H, t), 4.16 (2H, s), 4.22 (2H, q), 4.50 (2H, s), 7.27 - 7.37 (5H, m),m/z ES+ [M+NH4 ]+ 364.0。
中間體 125e ： 2-(2,2- 二氟 -3-(3- 羥基丙氧基 ) 丙氧基 ) 乙酸乙酯
以類似於中間體72d的方式使用適當的苄醚製備標題化合物，以提供呈無色油狀物的所希望的產物（298 mg，86%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.29 (3H, t), 1.85 (2H, p), 2.06 (1H, s), 3.71 - 3.93 (8H, m), 4.18 (2H, s), 4.23 (2H, q)。
中間體 125f ： 2-(3-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙氧基 )-2,2- 二氟丙氧基 ) 乙酸乙酯
以類似於中間體72e的方式使用適當的苯酚和醇製備標題化合物，以提供呈米黃色油狀物的所希望的產物（512 mg，77%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.25 (3H, d), 1.98 - 2.1 (2H, m), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.63 - 3.87 (7H, m), 4.03 (2H, t), 4.12 (2H, s), 4.20 (2H, q), 5.19 (1H, s), 6.37 - 6.45 (2H, m), 7.04 - 7.14 (2H, m), 7.19 - 7.24 (1H, m), 7.48 - 7.53 (1H, m), 7.55 (1H, s),m/z ES- [M+H]- 625.4。
中間體 125g ： 2-(3-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙氧基 )-2,2- 二氟丙氧基 ) 乙酸
以類似於中間體72f的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供呈棕色膠狀物的所希望的產物（476 mg，97%）；m/z ES- [M-H]- 597.3。
實例 125 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙氧基 )-2,2- 二氟丙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈白色固體的所希望的產物（92 mg，51%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.94 (9H, s), 1.09 (3H, d), 1.19 (3H, d), 1.24 (3H, d), 2 - 2.05 (2H, m), 2.06 - 2.15 (1H, m), 2.42 (1H, dd), 2.50 (3H, s), 2.53 - 2.64 (2H, m), 2.66 (3H, d), 2.83 (1H, dd), 3.06 (1H, dd), 3.58 - 3.81 (9H, m), 3.90 (1H, d), 3.93 - 4.07 (3H, m), 4.34 (1H, d), 4.54 (3H, d), 4.75 (1H, t), 5.20 (1H, s), 6.29 - 6.41 (2H, m), 7.03 - 7.13 (2H, m), 7.19 - 7.26 (2H, m), 7.32 - 7.41 (4H, m), 7.48 - 7.55 (1H, m), 8.65 (1H, s),m/z ES- [M-H]- 1009.5。
中間體 126a ： 4- 甲基苯磺酸 5-( 苄氧基 ) 戊酯
在0°C下在氮氣下將4-甲基苯磺醯氯（2.0 g，10.5 mmol）於吡啶（1 mL）中的溶液逐滴添加到5-(苄氧基)戊-1-醇（1.7 g，8.75 mmol）於吡啶（5 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在0°C下攪拌2小時，從冷卻浴中移出，並且在RT下攪拌17小時。將該反應混合物用醚（150 mL）稀釋，並且用2M HCl（2 × 125 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至30% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供標題化合物（0.819 g，27%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.35 - 1.46 (2H, m), 1.52 - 1.61 (2H, m), 1.62 - 1.73 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.42 (2H, t), 4.02 (2H, t), 4.47 (2H, s), 7.27 - 7.38 (7H, m), 7.75 - 7.82 (2H, m)；m/z ES+ [M+H]+ 249.2。
中間體 126b ： ((3-((5-( 苄氧基 ) 戊基 ) 氧基 )-2,2- 二氟丙氧基 ) 甲烷三基 ) 三苯
在RT下在氮氣下將60%氫化鈉於礦物油中的固體懸浮液（111 mg，2.77 mmol）分批添加到2,2-二氟-3-(三苯甲基氧基)丙-1-醇（819 mg，2.31 mmol）於THF（30 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在RT下攪拌40分鐘。添加4-甲基苯磺酸5-(苄氧基)戊酯（805 mg，2.31 mmol）於THF（5 mL）中的溶液，並且將所得混合物在RT下攪拌17小時。使反應混合物冷卻至RT，用水（50 mL）淬滅，使其在EtOAc（125 mL）與飽和的鹽水（50 mL）之間分配。將水層分離並且進一步用EtOAc（75 mL）提取，乾燥，將有機提取物合併，用相分離柱乾燥，過濾並蒸發，以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至30% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（928 mg，76%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.29 - 1.4 (2H, m), 1.48 - 1.66 (4H, m), 3.35 (2H, t), 3.43 (2H, t), 3.48 (2H, t), 3.80 (2H, t), 4.48 (2H, s), 7.21 - 7.35 (14H, m), 7.41 - 7.46 (6H, m)。
中間體 126c ： 3-((5-( 苄氧基 ) 戊基 ) 氧基 )-2,2- 二氟丙 -1- 醇
將1.25 M HCl於MeOH（3.5 mL，4.37 mmol）中的溶液添加到((3-((5-(苄氧基)戊基)氧基)-2,2-二氟丙氧基)甲烷三基)三苯（928 mg，1.75 mmol）於MeOH（4 mL）中的攪拌溶液中並且將所得溶液在RT下攪拌17小時。將反應混合物蒸發以提供粗產物，將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至30% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（378 mg，75%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.39 - 1.51 (2H, m), 1.56 - 1.71 (4H, m), 2.13 (1H, t), 3.48 (2H, t), 3.55 (2H, t), 3.72 (2H, t), 3.84 (2H, td), 4.50 (2H, s), 7.27 - 7.39 (5H, m),m/z ES+ [M+H]+ 289.0。
中間體 126d ： 2-(3-((5-( 苄氧基 ) 戊基 ) 氧基 )-2,2- 二氟丙氧基 ) 乙酸乙酯
以類似於中間體72c的方式使用適當的醇製備標題化合物，以提供呈無色油狀物的所希望的產物（207 mg，42%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.28 (3H, t), 1.41 - 1.49 (2H, m), 1.61 (4H, ddd), 3.47 (2H, t), 3.54 (2H, t), 3.71 (2H, t), 3.84 (2H, t), 4.17 (2H, s), 4.22 (2H, q), 4.50 (2H, s), 7.26 - 7.36 (5H, m),m/z ES+ [M+NH4 ]+ 392.1。
中間體 126e ： 2-(2,2- 二氟 -3-((5- 羥基戊基 ) 氧基 ) 丙氧基 ) 乙酸乙酯
以類似於中間體72d的方式使用適當的苄醚製備標題化合物，以提供呈無色油狀物的所希望的產物（140 mg，89%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.29 (3H, t), 1.42 - 1.5 (2H, m), 1.55 - 1.67 (4H, m), 3.57 (2H, t), 3.65 (2H, t), 3.72 (2H, t), 3.85 (2H, t), 4.18 (2H, s), 4.23 (2H, q)。
中間體 126f ： 2-(3-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 )-2,2- 二氟丙氧基 ) 乙酸乙酯
以類似於中間體72e的方式使用適當的苯酚和醇製備標題化合物，以提供呈米黃色油狀物的所希望的產物（223 mg，78%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.18 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.25 - 1.3 (3H, m), 1.53 (2H, s), 1.61 - 1.7 (2H, m), 1.75 - 1.84 (2H, m), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.58 (2H, t), 3.64 - 3.77 (3H, m), 3.84 (2H, t), 3.91 (2H, t), 4.17 (2H, s), 4.19 - 4.26 (2H, m), 5.18 (1H, s), 6.34 - 6.43 (2H, m), 7.04 - 7.14 (2H, m), 7.18 - 7.25 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.51 (1H, dd)；m/z ES- [M-H]- 653.4。
中間體 126g ： 2-(3-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 )-2,2- 二氟丙氧基 ) 乙酸
以類似於中間體72f的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供呈黃色膠狀物的所希望的產物（202 mg，95%），m/z ES- [M-H]- 625.3。
實例 126 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 )-2,2- 二氟丙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺 2,2- 二氟 -3-( 三苯甲基氧基 ) 丙 -1- 醇
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈白色固體的所希望的產物（37 mg，24%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.94 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.45 - 1.69 (4H, m), 1.77 (2H, dt), 2.08 (1H, dd), 2.40 (1H, dd), 2.50 (3H, s), 2.53 - 2.65 (3H, m), 2.66 (1H, d), 2.85 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.54 - 3.63 (3H, m), 3.67 (2H, d), 3.71 - 3.84 (2H, m), 3.88 (2H, t), 4 - 4.11 (3H, m), 4.32 (1H, dd), 4.47 (1H, d), 4.5 - 4.62 (2H, m), 4.72 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.32 - 6.4 (2H, m), 7.06 - 7.14 (3H, m), 7.19 - 7.24 (1H, m), 7.24 - 7.29 (1H, m), 7.31 - 7.4 (4H, m), 7.46 - 7.55 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.64 (1H, s),m/z ES- [M-H]- 1037.4。
中間體 127a ： 3,3- 二氟戊烷 -1,5- 二醇
在0°C下在氮氣下在15分鐘的時間段內將1M氫化鋰鋁於THF中的溶液（29.0 mL，29.0 mmol）逐滴添加到3,3-二氟戊烷二酸二乙酯（5.0 g，22 mmol）於無水THF（20 mL）中的溶液中。將所得灰色懸浮液在20°C下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至0°C並且藉由小心逐滴添加水（1.1 mL）來淬滅並且將該混合物攪拌5分鐘，然後添加2M NaOH溶液（2.2 mL）並將懸浮液攪拌5分鐘。添加水（3.3 mL）並且將混合物攪拌5分鐘。藉由過濾去除灰色/白色固體並且將濾液蒸發至乾燥以提供呈黃色液體的標題化合物（2.31 g，74%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.81 (2H, t), 2.23 (4H, tt), 3.89 (4H, q)。
中間體 127b ： 5-( 苄氧基 )-3,3- 二氟戊 -1- 醇
在0°C下在氮氣下在10分鐘的時間段內將3,3-二氟戊烷-1,5-二醇（1.81 g，12.92 mmol）於THF（20 mL）中的溶液逐滴添加到THF（20 mL）中的礦物油中的60%氫化鈉（1.03 g，25.8 mmol）。將所得混合物在0°C下攪拌45分鐘。在10分鐘內將(溴甲基)苯（1.54 mL，12.9 mmol）逐滴添加到混合物中。添加四甲基碘化銨（0.477 g，1.29 mmol）並且將反應物在RT下攪拌18小時。將反應混合物用飽和的氯化銨溶液（10 mL）淬滅，然後用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（25 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的標題化合物（1.34 g，45%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.88 (1H, t), 2.24 (4H, dtt), 3.67 (2H, t), 3.85 (2H, q), 4.52 (2H, s), 7.27 - 7.4 (5H, m)。
中間體 127c ： 2-(2-((5-( 苄氧基 )-3,3- 二氟戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 四氫 -2H- 哌喃
在20°C下將四丁基硫酸氫銨（0.310 g，0.91 mmol）一次性添加到50%氫氧化鈉溶液（3 mL）中的2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃（1.10 mL，7.30 mmol）和5-(苄氧基)-3,3-二氟戊-1-醇（1.4 g，6.08 mmol）中。將所得混合物在70°C下攪拌18小時。將冷卻的反應混合物用水（20 mL）稀釋，並且用EtOAc（3 × 25 mL）提取。將合併的有機提取物用水（20 mL）、飽和的鹽水溶液（20 mL）洗滌，乾燥（MgSO4 ），過濾並且蒸發，以提供呈黃色油狀物的粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至30% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色油狀物的標題化合物（1.10 g，51%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.46 - 1.52 (2H, m), 1.59 (2H, ddq), 1.67 - 1.76 (1H, m), 1.82 (1H, ddd), 2.23 (4H, tdt), 3.45 - 3.53 (1H, m), 3.54 - 3.62 (3H, m), 3.67 (4H, td), 3.81 - 3.9 (2H, m), 4.51 (2H, s), 4.6 - 4.64 (1H, m), 7.26 - 7.38 (5H, m)。
中間體 127d ： 2-((5-( 苄氧基 )-3,3- 二氟戊基 ) 氧基 ) 乙 -1- 醇
將2-(2-((5-(苄氧基)-3,3-二氟戊基)氧基)乙氧基)四氫-2H-哌喃（1.1 g，3.07 mmol）溶解於MeOH（8 mL）中並且添加1M HCl水溶液（4 mL）。將所得混合物在20°C下攪拌1小時。將該反應混合物用水（50 mL）稀釋，並且用EtOAc（3 × 75 mL）提取。將合併的有機物用飽和的鹽水（50 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供標題化合物（0.940 g），該化合物未純化即直接用於下一個步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 2.23 (4H, tdt), 3.5 - 3.54 (2H, m), 3.67 (6H, td), 4.51 (2H, s), 7.26 - 7.39 (5H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 275.0。
中間體 127e ： 2-(2-((5-( 苄氧基 )-3,3- 二氟戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下在1小時的時間段內將DCM（4 mL）中的2-重氮乙酸乙酯（0.63 mL，5.1 mmol）緩慢添加到DCM（10 mL）中的2-((5-(苄氧基)-3,3-二氟戊基)氧基)乙-1-醇（0.94 g，3.4 mmol）和二乙醯氧基銠（0.015 g，0.03 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌18小時。將該混合物用DCM（50 mL）稀釋，並用水（3×50 mL）洗滌。收集有機層並用相分離柱乾燥，然後蒸發至乾燥。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至25% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色液體的標題化合物（0.850 g，69%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.28 (3H, t), 2.22 (4H, tq), 3.59 - 3.74 (8H, m), 4.12 (2H, s), 4.22 (2H, q), 4.51 (2H, s), 7.26 - 7.39 (5H, m)。
中間體 127f ： 2-(2-((3,3- 二氟 -5- 羥基戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙酯
將乙醇（5 mL）中的2-(2-((5-(苄氧基)-3,3-二氟戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯（850 mg，2.36 mmol）和10%鈀碳（25 mg，0.24 mmol）在氫氣氛下在2巴和20°C下攪拌2小時。將反應混合物過濾，將固體用更多EtOH洗滌，並且將濾液蒸發以提供呈無色油狀物的標題化合物（560 mg，88%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.29 (3H, t), 2.15 - 2.33 (5H, m), 3.61 - 3.76 (6H, m), 3.84 (2H, q), 4.12 (2H, s), 4.23 (2H, q)；m/z ：ES+ [M+H]+ 271.3。
中間體 127g ： 2-(2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 )-3,3- 二氟戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下將(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二異丙酯（0.304 mL，1.54 mmol）逐滴添加到3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（300 mg，0.77 mmol）、2-(2-((3,3-二氟-5-羥基戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯（313 mg，1.16 mmol）和三苯基膦（405 mg，1.54 mmol）於DCM（10 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物攪拌1小時。將反應混合物直接裝載到24 g二氧化矽柱上，並且藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至40% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（760 mg），該化合物未進一步純化。m/z ：ES+ [M+H]+ 641.4。
中間體 127h ： 2-(2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 )-3,3- 二氟戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（64 mg，1.5 mmol）一次性添加到THF（3 mL）和水（1 mL）中的2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3,3-二氟戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯（490 mg，0.76 mmol）中。將所得溶液攪拌30分鐘。將反應混合物用水（10 mL）稀釋，然後用2M HCl酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（430 mg，92%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中。m/z ：ES+ [M+H]+ 613.4。
實例 127 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 )-3,3- 二氟戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（214 mg，0.56 mmol）分批添加到DMF（4 mL）中的2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3,3-二氟戊基)氧基)乙氧基)乙酸（230 mg，0.38 mmol）、(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺2HCl（189 mg，0.38 mmol）和三乙胺（0.209 ml，1.50 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（20 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有0.1% NH3）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化，以提供呈白色固體的標題化合物（106 mg，28%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.94 (9H, s), 1.09 (3H, d), 1.21 (6H, dd), 2.03 - 2.11 (1H, m), 2.12 - 2.24 (1H, m), 2.29 - 2.52 (8H, m), 2.52 - 2.66 (2H, m), 2.83 (1H, dd), 3.06 (1H, d), 3.5 - 3.73 (9H, m), 3.92 (1H, d), 4.08 (3H, ddd), 4.31 (1H, dd), 4.57 (3H, dd), 4.71 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.34 (2H, d), 7.03 - 7.12 (2H, m), 7.18 - 7.31 (3H, m), 7.32 - 7.41 (4H, m), 7.45 - 7.55 (1H, m), 8.65 (1H, s), 8.68 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 1023.5。
中間體 128a ： 2-(2-(4-( 苄氧基 ) 丁氧基 ) 乙氧基 ) 四氫 -2H- 哌喃
在20°C下將四丁基硫酸氫銨（1.158 g，3.41 mmol）一次性添加到50%氫氧化鈉溶液（7.0 mL）中的2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃（4.12 mL，27.3 mmol）和4-(苄氧基)丁-1-醇（4.0 mL，22.8 mmol）中。將所得混合物在70°C下攪拌18小時。將冷卻的反應混合物用水（20 mL）稀釋，並且用EtOAc（3 × 25 mL）提取。將合併的有機提取物用水（20 mL）、飽和的鹽水溶液（20 mL）洗滌，乾燥（MgSO4 ），過濾並且蒸發，以提供呈黃色油狀物的粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至30% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色油狀物的標題化合物（4.00 g，57.0%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.46 - 1.76 (9H, m), 1.83 (1H, ddt), 3.49 (5H, ddt), 3.56 - 3.65 (3H, m), 3.79 - 3.93 (2H, m), 4.50 (2H, s), 4.6 - 4.66 (1H, m), 7.28 (1H, dd), 7.3 - 7.37 (4H, m)。
中間體 128b ： 2-(4-( 苄氧基 ) 丁氧基 ) 乙 -1- 醇
將2-(2-(4-(苄氧基)丁氧基)乙氧基)四氫-2H-哌喃（4.0 g，13 mmol）溶解於MeOH（35 mL）並且添加1M HCl水溶液（15 mL）。將所得混合物在20°C下攪拌1小時。將該反應混合物用水（50 mL）稀釋，並且用EtOAc（3 × 75 mL）提取。將合併的有機物用飽和的鹽水（50 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供呈無色油狀物的標題化合物（3.34 g），該化合物未純化即直接用於下一個步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.67 - 1.72 (4H, m), 3.46 - 3.55 (6H, m), 3.68 - 3.74 (2H, m), 4.50 (2H, s), 7.26 - 7.31 (1H, m), 7.31 - 7.37 (4H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 225.3
中間體 128c ： 2-(2-(4-( 苄氧基 ) 丁氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下在1小時的時間段內將DCM（15 mL）中的2-重氮乙酸乙酯（1.9 mL，15.6 mmol）緩慢添加到DCM（40 mL）中的2-(4-(苄氧基)丁氧基)乙-1-醇（2.91 g，13.0 mmol）和二乙醯氧基銠（0.057 g，0.13 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌3小時。將該混合物用DCM（50 mL）稀釋，並用水（3×50 mL）洗滌。收集有機層並用相分離柱乾燥，然後蒸發至乾燥。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至25% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色液體的標題化合物（2.43 g，60%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.28 (3H, t), 1.64 - 1.72 (4H, m), 3.45 - 3.52 (4H, m), 3.59 - 3.64 (2H, m), 3.69 - 3.73 (2H, m), 4.14 (2H, s), 4.21 (2H, q), 4.50 (2H, s), 7.26 - 7.31 (1H, m), 7.31 - 7.36 (4H, m)。
中間體 128d ： 2-(2-(4- 羥基丁氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙酯
將乙醇（15 mL）中的2-(2-(4-(苄氧基)丁氧基)乙氧基)乙酸乙酯（2.4 g，7.73 mmol）和10%鈀碳（0.082 g，0.77 mmol）放置於不銹鋼氫化容器內部的玻璃罐中並且連接到H-生成器（設定為1巴）。將容器用氮氣吹掃，然後裝入氫氣並且抽真空四次。然後向容器中裝入氫氣，持續最終時間，並且在氫氣氛下在RT下攪拌2小時。將反應混合物過濾，用更多EtOH洗滌，然後將溶劑蒸發以提供呈無色油狀物的標題化合物（1.75 g，100%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.29 (3H, t), 1.68 (4H, ddtd), 2.15 (1H, s), 3.53 (2H, t), 3.62 - 3.68 (4H, m), 3.71 - 3.74 (2H, m), 4.14 (2H, s), 4.22 (2H, q)；m/z ：ES+ [M+H]+ 221.2
中間體 128e ： 2-(2-(4-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下將DIAD（0.30 mL，1.54 mmol）逐滴添加到3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（300 mg，0.77 mmol）、2-(2-(4-羥基丁氧基)乙氧基)乙酸乙酯（340 mg，1.54 mmol）和三苯基膦（405 mg，1.54 mmol）於DCM（10 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物攪拌1小時。將反應混合物直接裝載到24 g二氧化矽柱上並藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（530 mg），該化合物未進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.27 (3H, t), 1.7 - 1.79 (2H, m), 1.81 - 1.92 (2H, m), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.53 (2H, t), 3.61 - 3.65 (2H, m), 3.66 - 3.7 (1H, m), 3.7 - 3.74 (2H, m), 3.95 (2H, t), 4.13 (2H, s), 4.20 (2H, q), 5.18 (1H, s), 6.35 - 6.43 (2H, m), 7.05 - 7.14 (2H, m), 7.19 - 7.24 (1H, m), 7.47 (1H, s), 7.49 - 7.53 (1H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 591.5
中間體 128f ： 2-(2-(4-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸
將氫氧化鋰水合物（64 mg，1.5 mmol）一次性添加到THF（3 mL）和水（1 mL）中的2-(2-(4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)乙酸乙酯（450 mg，0.76 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用水（10 mL）稀釋，用2M HCl酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（420 mg，98%），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 563.5。
實例 128 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁氧基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（213 mg，0.56 mmol）分批添加到DMF（4 mL）中的2-(2-(4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)乙酸（210 mg，0.37 mmol）、(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺2HCl（188 mg，0.37 mmol）和三乙胺（0.208 ml，1.49 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（20 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有0.1% NH3）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化，以提供呈白色固體的標題化合物（146 mg，40%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.94 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.73 (2H, dt), 1.78 - 1.89 (2H, m), 2 - 2.13 (1H, m), 2.40 (1H, dd), 2.46 (3H, s), 2.52 - 2.66 (2H, m), 2.73 (1H, d), 2.85 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.53 (2H, t), 3.56 - 3.72 (6H, m), 3.83 - 4.04 (4H, m), 4.08 (1H, d), 4.29 (1H, dd), 4.48 (1H, d), 4.51 (1H, s), 4.58 (1H, dd), 4.71 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.25 - 6.38 (2H, m), 7.01 - 7.14 (2H, m), 7.18 - 7.25 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.3 - 7.39 (5H, m), 7.48 - 7.54 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.61 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 973.5。
中間體 129a ： 2-(3-(4-( 苄氧基 ) 丁氧基 ) 丙氧基 ) 四氫 -2H- 哌喃
在20°C下在空氣下將四丁基硫酸氫銨（0.956 g，2.81 mmol）一次性添加到50%氫氧化鈉溶液（5.40 mL）中的2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-哌喃（3.81 mL，22.5 mmol）和4-(苄氧基)丁-1-醇（3.3 mL，18.8 mmol）中。將所得混合物在70°C下攪拌18小時。將冷卻的反應混合物用水（20 mL）稀釋，並且用EtOAc（3 × 25 mL）提取。將合併的有機提取物用水（20 mL）、飽和的鹽水溶液（20 mL）洗滌，乾燥（MgSO4 ），過濾並且蒸發，以提供呈黃色油狀物的粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至30% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（3.88 g，64%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.46 - 1.61 (4H, m), 1.68 (5H, dqt), 1.77 - 1.9 (3H, m), 3.39 - 3.45 (2H, m), 3.45 - 3.56 (6H, m), 3.75 - 3.94 (2H, m), 4.50 (2H, s), 4.57 (1H, dd), 7.28 (1H, dd), 7.33 (4H, d)。
中間體 129b ： 3-(4-( 苄氧基 ) 丁氧基 ) 丙 -1- 醇
將2-(3-(4-(苄氧基)丁氧基)丙氧基)四氫-2H-哌喃（3.88 g，12.0 mmol）溶解於MeOH（30 ml）並且添加1M HCl水溶液（15 ml）。將所得混合物在20°C下攪拌1小時。將該反應混合物用水（100 mL）稀釋，並且用EtOAc（3 × 100 mL）提取。將合併的有機物用飽和的鹽水（50 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供標題化合物（3.11 g），該化合物未純化即直接用於下一個步驟中；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.65 - 1.7 (4H, m), 1.82 (2H, p), 2.37 (1H, s), 3.47 (4H, dddd), 3.58 - 3.62 (2H, m), 3.76 (2H, s), 4.50 (2H, s), 7.26 - 7.3 (1H, m), 7.31 - 7.35 (4H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 239.3。
中間體 129c ： 2-(3-(4-( 苄氧基 ) 丁氧基 ) 丙氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下在1小時的時間段內將DCM（10 ml）中的2-重氮乙酸乙酯（2.16 ml，17.6 mmol）緩慢添加到DCM（32.4 ml）中的3-(4-(苄氧基)丁氧基)丙-1-醇（2.8 g，11.75 mmol）和二乙醯氧基銠（0.052 g，0.12 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌18小時。將該混合物用DCM（50 ml）稀釋，並用水（3×50 ml）洗滌。收集有機層並用相分離柱乾燥，然後蒸發至乾燥。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至30% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈無色液體的標題化合物（2.38 g，62%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.28 (3H, t), 1.61 - 1.72 (4H, m), 1.88 (2H, p), 3.41 - 3.45 (2H, m), 3.50 (4H, q), 3.61 (2H, t), 4.05 (2H, s), 4.22 (2H, q), 4.50 (2H, s), 7.28 (1H, dd), 7.33 (4H, d)；m/z ：ES+ [M+H]+ 325.3
中間體 129d ： 2-(3-(4- 羥基丁氧基 ) 丙氧基 ) 乙酸乙酯
將乙醇（25 ml）中的2-(3-(4-(苄氧基)丁氧基)丙氧基)乙酸乙酯（2.38 g，7.34 mmol）和10%鈀碳（0.078 g，0.73 mmol）放置於不銹鋼氫化容器內部的玻璃罐中並且連接到H-生成器。將容器用N2 × 4吹掃，然後裝入H2並且抽真空×4。然後將容器裝至1巴，並且在氫氣氛下在RT下攪拌4小時。將反應混合物過濾，用更多EtOH洗滌，然後將溶劑蒸發以提供呈無色油狀物的標題化合物（1.80 g），該化合物未進一步純化即使用；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.29 (3H, t), 1.61 - 1.73 (4H, m), 1.90 (2H, p), 2.30 (1H, s), 3.44 - 3.5 (2H, m), 3.56 (2H, t), 3.59 - 3.68 (4H, m), 4.06 (2H, s), 4.18 - 4.27 (2H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 235.3
中間體 129e ： 2-(3-(4-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁氧基 ) 丙氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下將DIAD（0.30 ml，1.5 mmol）逐滴添加到3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（300 mg，0.77 mmol）、2-(3-(4-羥基丁氧基)丙氧基)乙酸乙酯（362 mg，1.54 mmol）和三苯基膦（405 mg，1.54 mmol）於DCM（10 ml）中的攪拌溶液中。將所得混合物在20°C下攪拌1小時。將反應混合物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至40% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（397 mg，85%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.25 - 1.3 (3H, m), 1.67 - 1.77 (2H, m), 1.8 - 1.93 (4H, m), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.47 (2H, t), 3.52 (2H, t), 3.61 (2H, t), 3.64 - 3.74 (1H, m), 3.94 (2H, t), 4.05 (2H, s), 4.21 (2H, q), 5.18 (1H, s), 6.33 - 6.45 (2H, m), 7.04 - 7.14 (2H, m), 7.19 - 7.24 (1H, m), 7.44 - 7.55 (2H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 605.5
中間體 129f ： 2-(3-(4-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁氧基 ) 丙氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（55 mg，1.31 mmol）一次性添加到THF（3 mL）和水（1 mL）中的2-(3-(4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)丙氧基)乙酸乙酯（397 mg，0.66 mmol）中。將所得溶液攪拌30分鐘。將反應混合物用水（10 mL）稀釋，然後用2M HCl酸化並且提取到EtOAc（50 mL）中。將有機層用鹽水（15 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（378 mg，100%），該化合物未純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 577.5。
實例 129 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁氧基 ) 丙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（187 mg，0.49 mmol）分批添加到DMF（4 mL）中的2-(3-(4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)丙氧基)乙酸（189 mg，0.33 mmol）、(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺2HCl（165 mg，0.33 mmol）和三乙胺（0.183 ml，1.31 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（20 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有0.1% NH3）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化，以提供呈白色固體的標題化合物（165 mg，50.9%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.94 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.66 - 1.72 (2H, m), 1.78 - 1.93 (4H, m), 2.02 - 2.12 (1H, m), 2.40 (1H, dd), 2.49 (3H, s), 2.5 - 2.64 (2H, m), 2.85 (1H, dd), 2.95 (1H, s), 3.08 (1H, dd), 3.46 (2H, t), 3.50 (2H, t), 3.54 - 3.71 (4H, m), 3.77 - 3.97 (4H, m), 4.05 (1H, d), 4.32 (1H, dd), 4.47 - 4.61 (3H, m), 4.71 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.24 - 6.41 (2H, m), 7.04 - 7.12 (2H, m), 7.15 (1H, d), 7.2 - 7.24 (1H, m), 7.27 - 7.4 (5H, m), 7.45 - 7.56 (1H, m), 8.09 (1H, s), 8.64 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 987.6。
中間體 130a ： 5-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 )-3,3- 二氟戊 -1- 醇
在20°C下在氮氣下將RockPhos Pd G3（47 mg，0.06 mmol）一次性添加到(1R,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚（500 mg，1.11 mmol）、3,3-二氟戊烷-1,5-二醇（931 mg，6.65 mmol）和碳酸銫（902 mg，2.77 mmol）於甲苯（15 mL）中的脫氣混合物中。將所得混合物在90°C下攪拌5小時。使反應物冷卻至RT並過濾，用DCM（10 mL）洗滌固體，然後將混合物蒸發，以提供呈橙色膠狀物的粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（314 mg，56%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.10 (3H, d), 1.15 - 1.27 (6H, m), 2.22 (2H, tt), 2.32 - 2.51 (3H, m), 2.60 (1H, ddd), 2.86 (1H, dd), 3.03 - 3.15 (1H, m), 3.61 - 3.75 (1H, m), 3.91 (2H, q), 4.14 (2H, t), 5.20 (1H, s), 6.36 - 6.46 (2H, m), 7.04 - 7.15 (2H, m), 7.18 - 7.25 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.48 - 7.55 (1H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 511.4
中間體 130b ： 2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 )-3,3- 二氟戊基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
以類似於中間體72c的方式使用適當的醇製備標題化合物，以提供呈黃色膠狀物的所希望的產物（55 mg，31%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 597.4
中間體 130c ： 2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 )-3,3- 二氟戊基 ) 氧基 ) 乙酸

以類似於中間體72f的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供呈黃色膠狀物的所希望的產物（52 mg，99%），該化合物未純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 569.3。
實例 130 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 )-3,3- 二氟戊基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈黃色固體的所希望的產物（25 mg，28%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 0.93 (9H, d), 1.04 (3H, d), 1.09 - 1.25 (6H, m), 1.92 (1H, d), 2.04 (1H, d), 2.23 - 2.37 (3H, m), 2.45 (5H, d), 2.57 (1H, s), 2.76 - 2.94 (2H, m), 3.49 (1H, d), 3.56 - 3.76 (4H, m), 3.98 (2H, s), 4.16 (2H, t), 4.26 (1H, dd), 4.32 - 4.49 (3H, m), 4.57 (1H, d), 5.13 (2H, d), 6.68 (2H, d), 6.86 - 7.06 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.40 (6H, s), 8.55 (1H, t), 8.97 (1H, s), 10.50 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 980.4。
中間體 131a ： 5-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 )-3,3- 二氟戊基 4- 甲基苯磺酸酯
在20°C下將4-甲基苯磺醯氯（142 mg，0.74 mmol）一次性添加到DCM（5 mL）中的5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3,3-二氟戊-1-醇（316 mg，0.62 mmol）和三乙胺（0.13 mL，0.93 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌18小時。將該反應混合物用DCM（25 mL）稀釋，並且依次用飽和的NH4Cl（10 mL）、飽和的NaHCO3（10 mL）、水（20 mL）和飽和的鹽水（10 mL）洗滌。將有機層用相分離柱乾燥，過濾並且蒸發，以提供粗產物，將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至60% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（195 mg，47%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.05 (3H, d), 1.09 - 1.24 (6H, m), 2.29 - 2.43 (9H, m), 2.77 - 2.92 (2H, m), 3.52 (1H, d), 4.11 (2H, t), 4.20 (2H, t), 5.14 (1H, s), 6.66 (2H, d), 6.88 - 7.06 (2H, m), 7.19 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.49 (2H, d), 7.74 - 7.87 (2H, m), 10.50 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 665.4。
實例 131 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 )-3,3- 二氟戊基 ) 胺基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下將DIPEA（0.052 mL，0.30 mmol）一次性添加到DMF（5 mL）中的5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3,3-二氟戊基 4-甲基苯磺酸酯（100 mg，0.15 mmol）和(2S,4R)-1-((S)-2-(2-胺基乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（147 mg，0.30 mmol）中。將所得懸浮液在50°C下攪拌4小時。該反應不完全，並且將溫度升高至70°C，並且將其攪拌18小時。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（25 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有0.1%甲酸）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，將其重新溶解於MeOH（1 mL）中並且將其裝載到1g SCX柱上。將該柱用MeOH洗滌並且將化合物用1N NH3/MeOH洗脫並將溶劑在減壓下去除，以提供呈淡黃色固體的標題化合物（12 mg，9%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.93 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.21 (6H, dd), 2.01 - 2.18 (3H, m), 2.3 - 2.42 (3H, m), 2.49 (4H, s), 2.54 - 2.64 (2H, m), 2.79 - 2.89 (3H, m), 3.07 (1H, d), 3.18 - 3.33 (2H, m), 3.57 (1H, dd), 3.64 (1H, s), 4.07 - 4.17 (3H, m), 4.29 (1H, dd), 4.43 (1H, d), 4.51 (1H, s), 4.58 (1H, dd), 4.69 (1H, t), 5.21 (1H, s), 6.37 (2H, d), 7.07 - 7.12 (2H, m), 7.23 (1H, dd), 7.34 (6H, q), 7.47 - 7.54 (1H, m), 7.79 (1H, d), 8.03 (1H, s), 8.65 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 978。
中間體 132a ： (6-((3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇
在20°C下在氮氣下將RockPhos Pd G3（47 mg，0.06 mmol）一次性添加到(1R,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚（500 mg，1.11 mmol）、吡啶-2,6-二基二甲醇（308 mg，2.22 mmol）和碳酸銫（902 mg，2.77 mmol）於甲苯（20 mL）中的脫氣混合物中。將所得混合物在90°C下攪拌4小時。使反應物冷卻至RT，過濾，用DCM（10 mL）洗滌固體，並且將濾液蒸發，以提供呈橙色膠狀物的粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（307 mg，54%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.10 (3H, d), 1.13 - 1.25 (6H, m), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, ddd), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.53 (1H, t), 3.6 - 3.75 (1H, m), 4.77 (2H, d), 5.16 (2H, s), 5.20 (1H, s), 6.46 - 6.56 (2H, m), 7.02 - 7.16 (2H, m), 7.18 - 7.25 (2H, m), 7.37 (1H, d), 7.46 (1H, s), 7.49 - 7.54 (1H, m), 7.73 (1H, t)；m/z ：ES+ [M+H]+ 510.3。
中間體 132b ： 2-((6-((3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 乙酸乙酯
以類似於中間體72c的方式使用適當的醇製備標題化合物，以提供呈黃色膠狀物的所希望的產物（95 mg，27%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 596.4。
中間體 132c ： 2-((6-((3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 乙酸
以類似於中間體72f的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供呈黃色膠狀物的所希望的產物（84 mg，93%），該產物未純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 568.4。
實例 132 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-((3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈膏狀固體的所希望的產物（39 mg，27%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.95 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 2.07 (1H, dd), 2.40 (1H, dd), 2.48 (3H, s), 2.59 (3H, ddd), 2.84 (1H, dd), 3.06 (1H, dd), 3.55 - 3.73 (2H, m), 3.96 - 4.14 (3H, m), 4.28 (1H, dd), 4.47 - 4.64 (3H, m), 4.64 - 4.76 (3H, m), 5.07 - 5.19 (2H, m), 5.21 (1H, s), 6.41 - 6.53 (2H, m), 7.04 - 7.13 (2H, m), 7.18 - 7.24 (1H, m), 7.26 - 7.44 (8H, m), 7.47 - 7.55 (1H, m), 7.74 (1H, t), 8.15 (1H, s), 8.64 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 978.5
中間體 133a ： 2-( 異丙氧基羰基 ) 菸鹼酸
將呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮（5.00 g，33.5 mmol）於IPA（10 mL）中的懸浮液在85°C下加熱18小時。將所得淡黃色溶液蒸發至乾燥並且將所得殘餘物在回流EtOAc（10 mL）中形成漿液，持續10分鐘。使白色懸浮液冷卻並且過濾，以提供呈白色固體的標題化合物（4.22 g，60%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.41 (6H, d), 5.36 (1H, hept), 7.52 (1H, dd), 8.33 (1H, dd), 8.84 (1H, dd)。
中間體 133b ： 3-( 羥基甲基 ) 吡啶甲酸異丙酯
在20°C下在氮氣下將二氯化硫（1.54 mL，21.2 mmol）和DMF（0.200 mL）添加到2-(異丙氧基羰基)菸鹼酸（4.22 g，20.2 mmol）於DCM（25 mL）中的懸浮液中。將所得混合物在40°C下攪拌4小時，直至形成淡黃色溶液。將反應混合物蒸發至乾燥，將其溶解於THF（10 mL）中並且蒸發至乾燥。將所得橙色油狀物溶解於THF（20 mL）中並且冷卻至0°C。一次性添加硼氫化鈉（0.99 g，26 mmol）並且將反應物在0°C下攪拌1小時並且升溫至RT，持續2小時。將反應物小心倒入到冰中，然後用DCM（2 × 50 mL）提取。使合併的有機物穿過相分離柱並且蒸發至乾燥以提供呈黃色油狀物的粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（2.54 g，65%），該化合物在靜置時固化；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.46 (6H, d), 3.52 (1H, t), 4.81 (2H, d), 5.36 (1H, p), 7.46 (1H, dd), 7.87 (1H, dd), 8.69 (1H, dd)；m/z ：ES+ [M+H]+ 196.1。
中間體 133c ： 3-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡啶甲酸異丙酯
在20°C下在氮氣下將三級丁基氯二甲基矽烷（0.85 g，5.6 mmol）一次性添加到DCM（8.40 ml）中的3-(羥基甲基)吡啶甲酸異丙酯（1.0 g，5.1 mmol）和1H-咪唑（0.38 g，5.6 mmol）中。將所得膏狀懸浮液攪拌2小時。將反應混合物用DCM（100 mL）稀釋並且用水（50 mL）和飽和的鹽水（100 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至40% EtOAc）進行純化，至乾燥，以提供呈無色油狀物的標題化合物（1.520 g，96%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.00 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.30 (6H, d), 4.96 (2H, s), 5.18 (1H, hept), 7.33 (1H, dd), 8.04 (1H, ddt), 8.45 - 8.55 (1H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 310.3。
中間體 133d ： (3-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇
在0°C下在氮氣下在15分鐘的時間段內將1M氫化鋰鋁於THF中的溶液（6.30 ml，6.30 mmol）逐滴添加到3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶甲酸異丙酯（1.5 g，4.85 mmol）於無水THF（17.9 ml）中的溶液中。將所得混合物在0°C下攪拌1小時。將反應混合物藉由小心地逐滴添加水（0.24 mL）、2M NaOH溶液（0.48 mL）和水（0.72 mL）來淬滅。將該混合物攪拌5分鐘。將固體藉由過濾去除並且將濾液蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色油狀物的標題化合物（0.302 g，25%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) -0.00 (6H, s), 0.82 (9H, s), 4.51 - 4.63 (5H, m), 7.1 - 7.14 (1H, m), 7.6 - 7.67 (1H, m), 8.35 (1H, dd)；m/z ：ES+ [M+H]+ 254.3。
中間體 133e ： (1R,3R)-1-(4-((3-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2,6- 二氟苯基 )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚
以類似於中間體72e的方式使用適當的苯酚和醇製備標題化合物，以提供呈黃色膠狀物的所希望的產物（432 mg），該化合物未進一步純化即使用；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.10 (6H, s), 0.93 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.19 (6H, dd), 2.37 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.63 - 3.74 (1H, m), 4.84 (2H, s), 5.18 (1H, s), 5.20 (2H, s), 6.48 - 6.59 (2H, m), 7.05 - 7.15 (2H, m), 7.19 - 7.25 (1H, m), 7.31 (1H, dd), 7.40 (1H, s), 7.51 (1H, dd), 7.82 - 7.9 (1H, m), 8.50 (1H, dd)；m/z ：ES+ [M+H]+ 624.4。
中間體 133f ： (2-((3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲醇
在20°C下將1M TBAF於THF（0.96 mL，0.96 mmol）中的溶液一次性添加到THF（5 mL）中的(1R,3R)-1-(4-((3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚（400 mg，0.64 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌2小時。將該反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用飽和的NH4Cl（20 mL）、水（20 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈白色泡沫狀固體的標題化合物（255 mg，78%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.09 (3H, d), 1.14 - 1.25 (6H, m), 2.38 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.85 (1H, dd), 3.07 (1H, dd), 3.61 - 3.74 (1H, m), 4.83 (2H, d), 5.19 (1H, s), 5.25 (2H, s), 6.46 - 6.62 (2H, m), 7.05 - 7.16 (2H, m), 7.19 - 7.24 (1H, m), 7.33 (1H, dd), 7.43 (1H, s), 7.51 (1H, dd), 7.84 (1H, dd), 8.54 (1H, dd)；m/z ：ES+ [M+H]+ 510.4。
中間體 133g ： 2-((2-((3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 乙酸乙酯
以類似於中間體72c的方式使用適當的醇製備標題化合物，以提供呈黃色膠狀物的所希望的產物（66 mg，23%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 596.4。
中間體 133h ： 2-((2-((3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 乙酸
以類似於中間體72f的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供呈黃色膠狀物的所希望的產物（63 mg，100%），該化合物未純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 568.3。
實例 133 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((2-((3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈膏狀固體的所希望的產物（44 mg，38%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.90 (9H, s), 1.09 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 2.02 - 2.14 (1H, m), 2.41 (1H, dd), 2.49 (3H, s), 2.52 - 2.63 (3H, m), 2.82 (1H, dd), 3.04 (1H, dd), 3.59 - 3.68 (2H, m), 3.85 (2H, dd), 4.03 (1H, d), 4.32 (1H, dd), 4.48 - 4.59 (3H, m), 4.59 - 4.79 (3H, m), 5.14 - 5.39 (3H, m), 6.45 - 6.58 (2H, m), 7.02 - 7.12 (3H, m), 7.16 (1H, t), 7.2 - 7.25 (1H, m), 7.28 - 7.4 (5H, m), 7.46 - 7.55 (1H, m), 7.72 (1H, dd), 8.27 (1H, s), 8.56 (1H, dd), 8.66 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 978.8。
中間體 134a ： 4-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡啶甲酸甲酯
在20°C下在氮氣下將三級丁基氯二甲基矽烷（0.992 g，6.58 mmol）一次性添加到DCM（10 mL）中的4-(羥基甲基)吡啶甲酸甲酯（1.0 g，6.0 mmol）和1H-咪唑（0.45 g，6.6 mmol）中。將所得膏狀懸浮液攪拌2小時。將反應混合物用DCM（100 mL）稀釋並且用水（50 mL）和飽和的鹽水（100 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（1.330 g，79%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.13 (6H, s), 0.96 (9H, s), 4.01 (3H, s), 4.81 (2H, s), 7.48 (1H, ddt), 8.07 (1H, dd), 8.69 (1H, dd)；m/z ：ES+ [M+H]+ 282.3。
中間體 134b ： (4-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇
在0°C下在氮氣下在15分鐘的時間段內將1M氫化鋰鋁1M於THF中的溶液（3.70 ml，3.70 mmol）逐滴添加到4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶甲酸甲酯（0.8 g，2.8 mmol）於無水THF（10 ml）中的溶液中。將所得混合物在0°C下攪拌15分鐘。將反應混合物藉由小心地逐滴添加水（0.24 mL）、2M NaOH溶液（0.48 mL）和水（0.72 mL）來淬滅。將該混合物攪拌5分鐘。將固體藉由過濾去除並且將濾液蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色油狀物的標題化合物（0.300 g，42%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.12 (6H, s), 0.96 (9H, s), 3.69 (1H, s), 4.75 (4H, s), 7.14 - 7.19 (1H, m), 7.18 - 7.22 (1H, m), 8.49 (1H, d)；m/z ：ES+ [M+H]+ 254.2。
中間體 134c ： (1R,3R)-1-(4-((4-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2,6- 二氟苯基 )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚
以類似於中間體72e的方式使用適當的苯酚和醇製備標題化合物，以提供呈黃色膠狀物的所希望的產物（420 mg），該化合物未進一步純化即使用；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.11 (6H, s), 0.95 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.15 - 1.25 (6H, m), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.67 (1H, d), 4.76 (2H, s), 5.14 (2H, s), 5.20 (1H, s), 6.47 - 6.54 (2H, m), 7.03 - 7.16 (2H, m), 7.16 - 7.25 (2H, m), 7.42 (2H, d), 7.45 - 7.54 (1H, m), 8.53 (1H, d)；m/z ：ES+ [M+H]+ 624.5。
中間體 134d ： (2-((3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲醇
在20°C下將1M TBAF於THF（0.96 mL，0.96 mmol）中的溶液一次性添加到THF（5 mL）中的(1R,3R)-1-(4-((4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚（400 mg，0.64 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌2小時。將該反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用飽和的NH4Cl（20 mL）、水（20 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（203 mg，62%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.10 (3H, d), 1.14 - 1.25 (6H, m), 1.88 (1H, t), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.66 (1H, d), 4.77 (2H, d), 5.15 (2H, s), 5.20 (1H, s), 6.45 - 6.56 (2H, m), 7.04 - 7.14 (2H, m), 7.2 - 7.25 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.46 - 7.49 (1H, m), 7.49 - 7.54 (1H, m), 8.56 (1H, d)；m/z ：ES+ [M+H]+ 510.4。
中間體 134e ： 2-((2-((3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 乙酸乙酯
以類似於中間體72c的方式使用適當的醇製備標題化合物，以提供呈紅色膠狀物的所希望的產物（95 mg，41%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 596.4
中間體 134f ： 2-((2-((3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 乙酸
以類似於中間體72f的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供呈黃色膠狀物的所希望的產物（90 mg，99%），該化合物未純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 568.4。
實例 134 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((2-((3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈膏狀固體的所希望的產物（67.0 mg，43%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 0.94 (9H, d), 1.04 (3H, d), 1.16 (6H, dd), 1.91 (1H, ddd), 2.07 (1H, d), 2.26 - 2.41 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.75 - 2.95 (2H, m), 3.51 (1H, d), 3.58 - 3.73 (2H, m), 4.09 (2H, s), 4.26 (1H, dd), 4.32 - 4.5 (3H, m), 4.59 (1H, d), 4.67 (2H, s), 5.14 (2H, d), 5.19 (2H, s), 6.78 (2H, d), 6.97 (2H, dtd), 7.18 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.40 (5H, s), 7.51 (1H, s), 7.61 (1H, d), 8.56 (2H, t), 8.98 (1H, s), 10.52 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 980.6。
中間體 135a ： 1-(3-(3-( 苄氧基 ) 丙氧基 ) 丙氧基 ) 環丙烷 -1- 甲酸乙酯
在-78°C下在氮氣下將三氟甲磺酸酐（0.47 mL，2.8 mmol）逐滴添加到3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙-1-醇（575 mg，2.56 mmol）和2,6-二甲基吡啶（0.33 mL，2.8 mmol）於DCM（6 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在-78°C下攪拌1小時。將該反應混合物用DCM（25 mL）稀釋，並且依次用飽和的NH4Cl（20 mL）和水（25 mL）洗滌。將有機層用相分離柱乾燥，過濾並且蒸發，以提供粗三氟甲磺酸3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙酯，將其溶解於THF（9.42 mL）中。將1-羥基環丙烷-1-甲酸乙酯（0.311 ml，2.56 mmol）添加到該混合物中並且在氮氣下將其冷卻至-78°C。在10分鐘內將1 N雙(三甲基矽基)醯胺鋰THF（3.07 ml，3.07 mmol）的溶液逐滴添加到該溶液中。將所得混合物在-78°C下攪拌40分鐘，並且升溫至0°C。將反應混合物升溫到室溫並且將其在25°C下攪拌2天。將反應混合物用飽和的NH4Cl（30 mL）、乙酸乙酯（50 mL）和5 mL 2N HCl稀釋。將各層分離並且將該水相用乙酸乙酯（3 × 30 mL）反提取。將合併的有機相用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並且濃縮成粗油狀物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至20% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙氧基)環丙烷-1-甲酸乙酯（213 mg，25%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.09 - 1.15 (2H, m), 1.24 - 1.32 (5H, m), 1.81 (2H, p), 1.88 (2H, q), 3.47 (2H, t), 3.51 (2H, t), 3.56 (2H, t), 3.66 (2H, t), 4.19 (2H, q), 4.50 (2H, s), 7.26 - 7.37 (5H, m)。
中間體 135b ： 1-(3-(3- 羥基丙氧基 ) 丙氧基 ) 環丙烷 -1- 甲酸乙酯
以類似於中間體72d的方式使用適當的苄醚製備標題化合物，以提供呈無色油狀物的所希望的產物（162 mg），該化合物未進一步純化即使用；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.06 - 1.17 (2H, m), 1.24 - 1.34 (5H, m), 1.74 - 1.92 (4H, m), 2.43 (1H, s), 3.53 (2H, t), 3.62 (2H, t), 3.67 (2H, t), 3.77 (2H, q), 4.19 (2H, q)。
中間體 135c ： 1-[3-(3-{3,5- 二氟 -4-[(1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 -1- 基 ] 苯氧基 } 丙氧基 ) 丙氧基 ] 環丙烷 -1- 甲酸乙酯
以類似於中間體72e的方式使用適當的苯酚和醇製備標題化合物，以提供呈無色油狀物的所希望的產物（73 mg，20%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.02 - 1.14 (5H, m), 1.17 (3H, d), 1.2 - 1.3 (8H, m), 1.81 (2H, p), 2.01 (2H, p), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.64 - 2.7 (1H, m), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.50 (2H, t), 3.56 (2H, t), 3.65 (3H, dtt), 4.01 (2H, tq), 4.09 - 4.24 (2H, m), 5.19 (1H, s), 6.3 - 6.49 (2H, m), 7.02 - 7.14 (2H, m), 7.17 - 7.23 (1H, m), 7.43 - 7.58 (1H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 617.3。
實例 135 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(1-(3-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙氧基 ) 丙氧基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
將1 M氫氧化鋰水合物（0.24 ml，0.24 mmol）的溶液添加到1-(3-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)環丙烷-1-甲酸乙酯（0.073 g，0.12 mmol）於EtOH（1 ml）中的攪拌溶液中。將所得溶液在rt下攪拌1小時。將另一個等分試樣的1M氫氧化鋰水合物溶液（0.24 mL，0.24 mmol）添加到反應混合物中並且使其再攪拌一小時。將反應混合物部分蒸發，將含水殘餘物用2M HCl調節至pH 5，用水（15 mL）稀釋並且用EtOAc（2 × 25 mL）提取。將有機提取物合併，用飽和的鹽水（25 mL）洗滌並且蒸發，以提供無色膠狀物。將該膠狀物溶解於DMF（2.5 mL）中，添加(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺2HCl（0.043 g，0.09 mmol）和三乙胺（0.048 mL，0.34 mmol）。在氮氣下添加HATU（0.049 g，0.13 mmol）。將所得溶液在RT下攪拌17小時。將該反應混合物用水（10 mL）稀釋，並且用EtOAc（25 mL）提取。將有機提取物用飽和的鹽水（25 mL）洗滌，用相分離柱乾燥，過濾並蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有0.1% NH3水溶液）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化，以提供雜質化合物。將樣品（20 mg）使用以下詳述的SFC條件進行純化：柱：Princeton Diol，30 × 250 mm，5微米；流動相：在8分鐘內的25%至45% MeOH + 0.1% NH3/75-55% scCO2；流速：100 ml/min；BPR：120巴；柱溫：40°C，以提供呈白色固體的標題化合物（14 mg，17%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.93 (1H, d), 0.96 (9H, s), 1.02 (1H, dd), 1.06 (1H, dd), 1.10 (3H, d), 1.20 (7H, dd), 1.76 - 1.89 (2H, m), 1.98 (2H, p), 2.07 (1H, dd), 2.41 (1H, dd), 2.48 (3H, s), 2.52 - 2.65 (2H, m), 2.77 - 2.9 (2H, m), 3.07 (1H, dd), 3.42 - 3.61 (7H, m), 3.61 - 3.72 (1H, m), 3.95 (2H, tt), 4.08 (1H, d), 4.32 (1H, dd), 4.47 (1H, d), 4.51 (1H, s), 4.57 (1H, dd), 4.73 (1H, t), 5.20 (1H, s), 6.31 - 6.37 (2H, m), 7.04 - 7.11 (2H, m), 7.18 - 7.25 (2H, m), 7.3 - 7.39 (5H, m), 7.48 - 7.53 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.63 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 999.1。
中間體 136a ： 2-(3-((5-( 苄氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 丙氧基 ) 四氫 -2H - 哌喃
在20°C下在空氣下將四丁基硫酸氫銨（0.957 g，2.82 mmol）一次性添加到50%氫氧化鈉溶液（5.08 mL）中的5-(苄氧基)戊-1-醇（3.62 mL，18.79 mmol）和2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-哌喃（3.82 mL，22.55 mmol）。將所得混合物在70°C下攪拌18小時。將冷卻的反應混合物用水（20 mL）稀釋，並且用EtOAc（3 × 25 mL）提取。將合併的有機提取物用水（20 mL）、飽和的鹽水溶液（20 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供呈黃色油狀物的粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（4.06 g，64%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.38 - 1.47 (2H, m), 1.48 - 1.56 (3H, m), 1.56 - 1.67 (5H, m), 1.68 - 1.74 (1H, m), 1.77 - 1.91 (3H, m), 3.41 (2H, t), 3.48 (6H, dtd), 3.77 - 3.89 (2H, m), 4.49 (2H, s), 4.57 (1H, dd), 7.23 - 7.29 (1H, m), 7.31 - 7.35 (4H, m)。
中間體 136b ： 5-(3-(( 四氫 -2H - 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 丙氧基 ) 戊 -1- 醇
將2-(3-((5-(苄氧基)戊基)氧基)丙氧基)四氫-2H-哌喃（1.90 g，5.65 mmol）和10%鈀碳（0.601 g，0.56 mmol）在EtOH（25 mL）中在氫氣氛下攪拌3小時。將反應混合物通過矽藻土過濾，並且用MeOH洗脫。將濾液在減壓下蒸發，以提供呈無色油狀物的標題化合物（1.50 g），該化合物未進一步純化即使用；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.28 (3H, t), 1.39 - 1.47 (2H, m), 1.57 (2H, d), 1.61 - 1.68 (2H, m), 1.88 (2H, p), 3.41 (2H, t), 3.49 (4H, dt), 3.61 (2H, t), 4.05 (2H, s), 4.22 (2H, d), 4.50 (2H, s), 7.26 (1H, s), 7.31 - 7.35 (4H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 339.3。
中間體 136c ： 2-((5-(3-(( 四氫 -2H - 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 丙氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下在1小時的時間段內將DCM（5.6 mL）中的2-重氮乙酸乙酯（1.68 mL，13.70 mmol）緩慢添加到DCM（15 mL）中的5-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)戊-1-醇（1.35 g，5.48 mmol）和二乙醯氧基銠（0.12 g，0.27 mmol）中。將所得溶液在0°C下攪拌1小時。將該混合物用DCM（50 mL）稀釋，並用水（3×50 mL）洗滌。收集有機層並用相分離柱乾燥，然後蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈無色液體的標題化合物（1.05 g，58%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.27 - 1.3 (3H, m), 1.39 - 1.47 (2H, m), 1.49 - 1.55 (2H, m), 1.55 - 1.61 (4H, m), 1.61 - 1.67 (2H, m), 1.68 - 1.74 (1H, m), 1.77 - 1.84 (1H, m), 1.87 (2H, q), 3.41 (2H, t), 3.45 - 3.56 (6H, m), 3.77 - 3.89 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.19 - 4.23 (2H, m), 4.58 (1H, dd)；m/z ：ES- [M-H]- 331.4。
中間體 136d ： 2-[5-(3- 羥基丙氧基 ) 戊氧基 ] 乙酸乙酯
將2-((5-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯（1.12 g，3.37 mmol）溶解於MeOH（9.0 mL）中並且添加1M HCl水溶液（4.5 mL）。將所得混合物在20°C下攪拌1小時。將該反應混合物用水（100 mL）稀釋，並且用EtOAc（3 × 100 mL）提取。將合併的有機物用飽和的鹽水（50 mL）洗滌。將該有機層用MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（267 mg，32%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 249.3。
中間體 136e ： 2-((5-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在0°C下在氮氣下將DIAD（0.212 mL，1.08 mmol）逐滴添加到2-((5-(3-羥基丙氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯（0.267 g，1.08 mmol）、3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（0.209 g，0.54 mmol）和三苯基膦(0.282 g，1.08 mmol)於DCM（10 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌18小時。添加DCM（50 mL）和水（30 mL），並且將有機層經由相分離柱分離並且濃縮。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化，以提供作為從前一個步驟轉入的甲酯和乙酯的混合物的標題化合物（165 mg，50%）；m/z ：ES- [M-H]- 617.5。
中間體 136f ： 2-((5-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（22 mg，0.53 mmol）一次性添加到THF（3 mL）和水（1 mL）中的2-((5-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯（165 mg，0.27 mmol）中。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。將有機溶劑在減壓下去除並且將所得混合物用2M HCl酸化並且提取到EtOAc（2 × 10 mL）中。將有機提取物用鹽水（5 mL）洗滌並且蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18 ODB柱，5μ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有1% NH3 ）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化，以提供呈淡黃色油狀物的標題化合物（69 mg，44%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.05 (3H, d), 1.11 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.29 - 1.37 (2H, m), 1.51 (4H, dt), 1.88 - 1.96 (2H, m), 2.38 (1H, d), 2.54 - 2.59 (1H, m), 2.78 - 2.93 (2H, m), 3.36 (2H, t), 3.42 (2H, t), 3.50 (3H, dt), 3.95 (2H, s), 4.04 (2H, t), 5.13 (1H, s), 6.65 (2H, d), 6.97 (2H, dtd), 7.18 (1H, d), 7.39 (1H, d), 10.49 (1H, s), 12.47 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 591.4。
實例 136 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（39 mg，0.10 mmol）分批添加到DMF（1 mL）中的2-((5-(3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)戊基)氧基)乙酸（30 mg，0.05 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（24 mg，0.05 mmol）和N -乙基-N -異丙基丙-2-胺（36 µL，0.20 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30 min。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有0.1% NH3 ）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化，以提供標題化合物（28 mg，55%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.94 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.18 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.37 - 1.47 (2H, m), 1.61 (4H, dt), 1.96 - 2.03 (2H, m), 2.05 - 2.11 (1H, m), 2.33 - 2.46 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.54 - 2.64 (3H, m), 2.79 - 2.89 (1H, m), 3.07 (1H, dd), 3.42 (2H, t), 3.45 - 3.5 (2H, m), 3.54 (2H, t), 3.60 (1H, dd), 3.63 - 3.7 (1H, m), 3.76 - 3.93 (2H, m), 3.98 (2H, t), 4.09 (1H, d), 4.33 (1H, dd), 4.48 (1H, d), 4.56 (2H, dd), 4.73 (1H, t), 5.20 (1H, s), 6.34 - 6.4 (2H, m), 7.04 - 7.12 (2H, m), 7.14 (1H, d), 7.19 - 7.23 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.32 - 7.39 (4H, m), 7.47 - 7.54 (1H, m), 8.04 (1H, s), 8.64 (1H, s)。m/z ：ES+ [M+H]+ 1003.6。
中間體 137a ： 3-((5-( 苄氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 丙 -1- 醇
將2-(3-((5-(苄氧基)戊基)氧基)丙氧基)四氫-2H -哌喃（1.80 g，5.35 mmol）溶解於MeOH（14 mL）中並且添加1M HCl水溶液（7.1 mL）。將所得混合物在20°C下攪拌1小時。將該反應混合物用水（100 mL）稀釋，並且用EtOAc（3 × 100 mL）提取。將合併的有機物用飽和的鹽水（50 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供粗產物（1.50 g），該產物未純化即直接用於下一個步驟中；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.38 - 1.47 (2H, m), 1.57 - 1.61 (2H, m), 1.62 - 1.67 (2H, m), 1.82 (2H, dt), 2.44 (1H, s), 3.42 (2H, dd), 3.47 (2H, t), 3.57 - 3.62 (2H, m), 3.76 (2H, t), 4.50 (2H, s), 7.27 - 7.36 (5H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 253.3。
中間體 137b ： 2-(3-((5-( 苄氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 丙氧基 ) 乙酸乙酯
在0°C下在氮氣下在1小時的時間段內將DCM（5.5 mL）中的2-重氮乙酸乙酯（1.64 mL，13.4 mmol）緩慢添加到DCM（14.2 mL）中的3-((5-(苄氧基)戊基)氧基)丙-1-醇（1.35 g，5.35 mmol）和二乙醯氧基銠（0.118 g，0.27 mmol）中。將所得溶液在0°C下攪拌1小時。將該混合物用DCM（50 mL）稀釋，並用水（3×50 mL）洗滌。收集有機層並用相分離柱乾燥，然後蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈無色液體的標題化合物（1.12 g，62%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.28 (3H, t), 1.39 - 1.47 (2H, m), 1.57 (2H, d), 1.61 - 1.68 (2H, m), 1.88 (2H, p), 3.41 (2H, t), 3.49 (4H, dt), 3.61 (2H, t), 4.05 (2H, s), 4.22 (2H, d), 4.50 (2H, s), 7.26 (1H, s), 7.31 - 7.35 (4H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 339.3。
中間體 137c ： 2-(3-((5- 羥基戊基 ) 氧基 ) 丙氧基 ) 乙酸乙酯
將2-(3-((5-(苄氧基)戊基)氧基)丙氧基)乙酸乙酯（1.05 g，3.10 mmol）溶解於EtOH（25 mL）和10%鈀碳（0.33 g，0.31 mmol）中。將該懸浮液在氫氣下攪拌3小時。將反應混合物通過矽藻土過濾，並且用MeOH洗滌。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（0.571 g，74%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.29 (3H, t), 1.34 (1H, t), 1.4 - 1.47 (2H, m), 1.55 - 1.65 (4H, m), 1.89 (2H, p), 3.43 (2H, t), 3.52 (2H, t), 3.58 - 3.69 (4H, m), 4.06 (2H, s), 4.22 (2H, q)；m/z ：ES+ [M+H]+ 249.3。
中間體 137d ： 2-(3-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 丙氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下將DIAD（0.46 mL，2.32 mmol）逐滴添加到2-((9-羥基壬基)氧基)乙酸乙酯（0.57 g，2.32 mmol）、3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（0.60 g，1.54 mmol）和三苯基膦（0.61 g，2.3 mmol）於DCM（10 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在0°C下攪拌18小時。添加DCM（50 mL）和水（30 mL）並且將各層分離並濃縮以給出粗殘餘物。將產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化，以提供標題化合物（0.275 g，29%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.29 (3H, t), 1.49 (2H, dd), 1.63 (2H, dt), 1.75 - 1.84 (2H, m), 1.88 (2H, t), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.36 - 3.48 (2H, m), 3.52 (2H, t), 3.61 (2H, t), 3.63 - 3.71 (1H, m), 3.91 (2H, t), 4.05 (2H, d), 4.17 - 4.23 (2H, m), 5.18 (1H, s), 6.35 - 6.43 (2H, m), 7.04 - 7.14 (2H, m), 7.18 - 7.24 (1H, m), 7.45 (1H, s), 7.51 (1H, dd)；m/z ：ES+ [M+H]+ 619.4。
中間體 137e ： 2-(3-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 丙氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（37 mg，0.89 mmol）一次性添加到THF（3 mL）和水（1 mL）中的2-(3-((5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)丙氧基)乙酸乙酯（275 mg，0.44 mmol）中。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。將有機溶劑在減壓下去除並且將所得混合物用2M HCl酸化並且提取到EtOAc（2 × 10 mL）中。將有機提取物用鹽水（5 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（260 mg，99%），該化合物未純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES+ [M+H]+ 591.1
實例 137 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(3-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 丙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -((S )-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（129 mg，0.34 mmol）分批添加到DMF（5 mL）中的2-(3-((5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)丙氧基)乙酸（100 mg，0.17 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -((S )-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（82 mg，0.17 mmol）和N -乙基-N -異丙基丙-2-胺（0.121 mL，0.68 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30 min。將反應物用EtOAc（20 mL）和水稀釋。將有機物依次用飽和的NaHCO3 （20 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將該有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有0.1% NH3 ）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化，以提供標題化合物（71 mg，41%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.94 (9H, s), 1.06 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.47 (3H, d), 1.49 - 1.54 (2H, m), 1.61 - 1.67 (2H, m), 1.78 (2H, dt), 1.89 (2H, p), 1.98 - 2.07 (1H, m), 2.39 (1H, dd), 2.51 (3H, s), 2.54 - 2.63 (2H, m), 2.68 (1H, d), 2.85 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.44 (2H, t), 3.51 (2H, t), 3.56 - 3.63 (3H, m), 3.63 - 3.71 (1H, m), 3.84 - 3.99 (4H, m), 4.11 (1H, d), 4.53 (2H, d), 4.74 (1H, t), 5.08 (1H, p), 5.19 (1H, s), 6.29 - 6.42 (2H, m), 7.05 - 7.12 (2H, m), 7.16 - 7.24 (2H, m), 7.33 - 7.42 (4H, m), 7.44 (1H, s), 7.47 - 7.53 (1H, m), 7.89 (1H, s), 8.65 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 1015.5。
實例 138 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(3-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 丙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（129 mg，0.34 mmol）分批添加到DMF（5 mL）中的2-(3-((5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)丙氧基)乙酸（100 mg，0.17 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（79 mg，0.17 mmol）和N -乙基-N -異丙基丙-2-胺（0.121 mL，0.68 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30 min。將反應物用EtOAc（20 mL）和水稀釋。將有機物依次用飽和的NaHCO3 （20 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將該有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有0.1% NH3 ）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化，以提供標題化合物（60 mg，35%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.94 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.45 - 1.54 (2H, m), 1.58 - 1.66 (2H, m), 1.77 (2H, dt), 1.87 (2H, p), 2.08 (1H, dd), 2.40 (1H, dd), 2.50 (3H, s), 2.55 - 2.64 (2H, m), 2.66 (1H, d), 2.85 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.43 (2H, t), 3.50 (2H, t), 3.59 (3H, t), 3.63 - 3.71 (1H, m), 3.82 - 3.96 (4H, m), 4.10 (1H, d), 4.33 (1H, dd), 4.48 (1H, d), 4.56 (2H, dd), 4.73 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.31 - 6.41 (2H, m), 7.05 - 7.12 (2H, m), 7.14 (1H, d), 7.19 - 7.24 (1H, m), 7.27 - 7.32 (1H, m), 7.36 (4H, dd), 7.47 - 7.56 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.64 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 1001.5。
中間體 139a ： 2-(3-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 丙氧基 ) 乙酸乙酯
在5°C下將DIAD（0.50 mL，2.52 mmol）逐滴添加到3,5-二氟-4-((1R ,3R )-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（500 mg，1.26 mmol）、2-(2-((5-羥基戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯（443 mg，1.89 mmol）和三苯基膦（662 mg，2.52 mmol）於DCM（10 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在5°C下攪拌30分鐘，並且然後在室溫下攪拌30分鐘。添加DCM（10 mL）和水（25 mL），並且將各層通過相分離柱進行分離。將有機層裝載到二氧化矽柱上，並且藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的10%至100% EtOAc）進行純化，以提供標題化合物（801 mg），該化合物未進一步純化即使用；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.17 (3H, d), 1.30 (3H, d), 1.51 (2H, ddt), 1.61 - 1.71 (2H, m), 1.79 (2H, dt), 2.62 (1H, ddd), 2.9 - 3.01 (1H, m), 3.11 (1H, ddd), 3.19 - 3.29 (1H, m), 3.49 (2H, td), 3.56 - 3.65 (3H, m), 3.71 (2H, dd), 3.92 (2H, t), 4.14 (2H, d), 4.21 (2H, q), 5.26 (1H, s), 6.38 - 6.44 (2H, m), 7.07 - 7.15 (2H, m), 7.23 (1H, dd), 7.51 (2H, dd)；m/z ：ES- [M-H]- 611.3。
中間體 139b ： 2-(2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-3- 甲基 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸
在20°C下將氫氧化鋰水合物（105 mg，2.51 mmol）一次性添加到THF（6 mL）和水（2 mL）中的2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯（0.77 g，1.26 mmol）中。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。將有機溶劑在減壓下去除並且將所得混合物用2M HCl酸化並且提取到EtOAc（2 × 10 mL）中。將有機提取物用鹽水（5 mL）洗滌並且蒸發，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（0.723 g，98%），該化合物未純化即用於下一個步驟中；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.13 (3H, d), 1.4 - 1.49 (2H, m), 1.55 (2H, dt), 1.72 (2H, p), 2.62 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 2.96 (1H, dt), 3.30 (2H, s), 3.40 (2H, t), 3.51 (2H, dq), 3.58 (2H, dd), 3.99 (2H, t), 4.02 (2H, d), 5.22 (1H, s), 6.67 (2H, d), 6.93 - 6.99 (1H, m), 7.02 (1H, td), 7.21 (1H, d), 7.41 (1H, d), 10.60 (1H, s), 12.32 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 583.3。
實例 139 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-3- 甲基 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（0.146 g，0.38 mmol）分批添加到DMF（5 mL）中的2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酸（0.150 g，0.26 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（0.120 g，0.26 mmol）和三乙胺（0.143 mL，1.03 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌18小時。將該反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3 （25 mL）、水（25 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將該有機層用MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。將產物進一步藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有1% NH3 ）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將包含所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的標題化合物（0.021 g，8%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.94 (9H, s), 1.17 (3H, d), 1.49 (2H, ddt), 1.62 (1H, d), 1.67 (1H, d), 1.76 (2H, dt), 2 - 2.09 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.55 (1H, ddd), 2.59 - 2.69 (1H, m), 2.88 (1H, d), 2.92 - 3.01 (1H, m), 3.06 - 3.15 (1H, m), 3.15 - 3.27 (1H, m), 3.50 (2H, t), 3.59 (4H, dd), 3.66 (2H, dd), 3.87 (2H, t), 3.92 - 4.04 (2H, m), 4.09 (1H, d), 4.29 (1H, dd), 4.49 (2H, t), 4.56 (1H, dd), 4.71 (1H, t), 5.26 (1H, s), 6.31 - 6.39 (2H, m), 7.06 - 7.14 (2H, m), 7.22 - 7.26 (1H, m), 7.29 (1H, d), 7.31 - 7.38 (5H, m), 7.49 - 7.55 (1H, m), 8.32 (1H, s), 8.62 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 995.4。
實例 140 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-3- 甲基 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -((S )-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（0.146 g，0.38 mmol）分批添加到DMF（5 mL）中的2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酸（0.150 g，0.26 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -((S )-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（0.123 g，0.26 mmol）和三乙胺（0.143 mL，1.03 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌18小時。將該反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3 （25 mL）、水（25 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將該有機層經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有0.1%甲酸）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑進行純化，以提供標題化合物（0.054 g，21%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.07 (9H, s), 1.17 (3H, d), 1.45 (3H, d), 1.48 - 1.54 (2H, m), 1.67 (2H, dt), 1.77 (2H, dt), 1.94 - 2.05 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.52 - 2.7 (3H, m), 2.88 - 3.01 (1H, m), 3.07 - 3.15 (1H, m), 3.17 - 3.29 (1H, m), 3.52 (2H, t), 3.55 - 3.59 (1H, m), 3.59 - 3.64 (3H, m), 3.68 (2H, dd), 3.86 (2H, t), 3.95 - 4.06 (2H, m), 4.11 (1H, d), 4.50 (1H, s), 4.54 (1H, d), 4.73 (1H, t), 5.07 (1H, p), 5.26 (1H, s), 6.3 - 6.37 (2H, m), 7.06 - 7.15 (2H, m), 7.22 - 7.25 (1H, m), 7.33 - 7.43 (5H, m), 7.47 - 7.55 (2H, m), 8.20 (1H, s), 8.64 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 1009.5。
中間體 141a ： 4-(6-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 丁酸乙酯
將( 4,4'-二三級丁基-2-2'-聯吡啶)雙[3,5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-kn)苯基-kc]六腑磷酸銥(III)（7.42 mg，6.62 µmol）、5-溴-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶（200 mg, 0.66 mmol）、4-溴丁酸乙酯（0.189 mL，1.32 mmol）、1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽基)三矽烷（0.204 mL，0.66 mmol）和無水碳酸鈉（140 mg，1.32 mmol）放入5 mL微波小瓶中並且密封。將小瓶置於N2 氣氛下並且添加DME（4 mL）。在單獨的小瓶中，將NiCl2 .二甘醇二甲醚（0.727 mg，3.31 µmol）和4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶（1.06 mg，3.97 µmol）用N2 吹掃並且添加DME（0.1 mL）。將混合物攪拌5分鐘，然後超音波處理2分鐘。經由注射器將催化劑溶液轉移到反應混合物中。將小瓶置於Penn光反應器中並且在30°C下（風扇轉速3500 rpm，攪拌350 rpm，LED 100%）攪拌2小時。將反應混合物用DCM（20 mL）稀釋並且用飽和的NaHCO3 （20 mL）洗滌。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至60% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（165 mg，74%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.00 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.14 (3H, d), 1.78 - 1.89 (2H, m), 2.21 (2H, t), 2.5 - 2.57 (2H, m), 4.01 (2H, q), 4.69 (2H, s), 7.27 - 7.35 (1H, m), 7.40 (1H, dd), 8.21 (1H, d)；m/z ：ES+ [M+H]+ 338.4。
中間體 141b ： 4-(6-( 羥基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 丁酸乙酯
在20°C下將THF（0.733 mL，0.73 mmol）中的四丁基氟化銨1M一次性添加到THF（5 mL）中的4-(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶-3-基)丁酸乙酯（165 mg，0.49 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌1小時。將該反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用飽和的NH4 Cl（20 mL）、水（20 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至10% MeOH）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（52 mg，48%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.26 (3H, t), 1.89 - 2.03 (2H, m), 2.33 (2H, t), 2.61 - 2.73 (2H, m), 3.62 - 3.95 (1H, m), 4.13 (2H, q), 4.73 (2H, s), 7.18 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 8.39 (1H, d)；m/z ：ES+ [M+H]+ 224.3。
中間體 141c ： 4-(6-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 丁酸乙酯
以類似於中間體72e的方式使用適當的苯酚和醇製備標題化合物，以提供所希望的產物（0.140 g），該化合物未進一步純化即使用；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.22 (6H, d), 1.97 (2H, p), 2.34 (3H, t), 2.60 (1H, dd), 2.64 - 2.72 (2H, m), 2.86 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.63 - 3.71 (1H, m), 4.13 (2H, q), 5.11 (2H, s), 5.19 (1H, s), 6.47 - 6.55 (2H, m), 7.05 - 7.14 (2H, m), 7.19 - 7.23 (1H, m), 7.38 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 7.56 (1H, dd), 8.43 (1H, d)；m/z ：ES- [M-H]- 592.3。
中間體 141d ： 4-(6-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 丁酸
以類似於中間體72f的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供所希望的產物（25 mg，19%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 566.5。
實例 141 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(4-(6-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 丁醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供所希望的產物（2.6 mg，7%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.92 (9H, s), 1.09 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.95 (2H, td), 2.08 - 2.16 (1H, m), 2.16 - 2.3 (2H, m), 2.39 (1H, dd), 2.50 (3H, s), 2.53 - 2.69 (4H, m), 2.85 (1H, dd), 3.03 - 3.12 (2H, m), 3.60 (1H, dd), 3.62 - 3.73 (1H, m), 4.10 (1H, d), 4.33 (1H, dd), 4.49 (1H, d), 4.58 (2H, dd), 4.72 (1H, t), 5.09 (2H, s), 5.19 (1H, s), 6.05 (1H, d), 6.44 - 6.52 (2H, m), 7.05 - 7.12 (2H, m), 7.18 - 7.24 (2H, m), 7.32 - 7.39 (5H, m), 7.53 (2H, ddd), 7.66 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.66 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 978.8。
中間體 142a ： (2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
以類似於中間體72e的方式使用適當的苯酚和醇製備標題化合物，以提供所希望的產物（0.243 g，71%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.16 - 1.2 (3H, m), 1.22 (3H, s), 1.45 (9H, s), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.52 (2H, d), 3.66 (1H, s), 3.98 (2H, t), 4.79 - 5 (1H, m), 5.19 (1H, s), 6.37 - 6.43 (2H, m), 7.05 - 7.14 (2H, m), 7.22 (1H, dd), 7.39 (1H, s), 7.51 (1H, dd)。
中間體 142b ： 2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙 -1- 胺
將(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯（243 mg，0.46 mmol）在甲酸（3 mL）中在40°C下攪拌1小時。將揮發物蒸發，並且將殘餘物溶解於DCM（25 mL）中，並且用飽和的NaHCO3 溶液（25 mL）洗滌。將水層用DCM（25 mL）提取並且將合併的有機物經Na2 SO4 乾燥並且蒸發，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（192 mg，97%）；m/z ：[M-H]- 430.3。
中間體 142c ： 5-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙氧基 ) 戊酸
將高碘酸鈉（2.25 g，10.51 mmol）溶解於水（2 mL）和1 : 1 MeCN/碳酸二甲酯（10 mL）中並且添加氯化釕(III)水合物（0.024 g，0.11 mmol）。將溶液在冰浴中冷卻並且在15分鐘內緩慢添加2-((5-羥基戊基)氧基)乙酸乙酯（1.00 g，5.26 mmol）於1 : 1 MeCN/碳酸二甲酯（10 mL）中的溶液。在添加後，使溶液升高到室溫並且攪拌1小時。將混合物用水（50 mL）稀釋，並且用EtOAc（3 × 50 mL）提取。將合併的有機物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，通過矽藻土過濾並且在減壓下濃縮，以給出呈黑色油狀物的標題化合物（1.05 g，98%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.29 (3H, td), 1.64 - 1.81 (4H, m), 2.41 (2H, t), 3.56 (2H, t), 4.06 (2H, s), 4.22 (2H, q), 10.82 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 205.2。
中間體 142d ： 2-((5-((2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 胺基 )-5- 側氧基戊基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下將HATU（254 mg，0.67 mmol）分批添加到DMF（2 mL）中的2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙-1-胺（192 mg，0.44 mmol）、5-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)戊酸（136 mg，0.67 mmol）和N -乙基-N -異丙基丙-2-胺（0.317 mL，1.78 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30 min。將反應物用EtOAc（20 mL）和水稀釋。將有機物依次用飽和的NaHCO3 （20 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將該有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（133 mg，48%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1 - 1.06 (3H, m), 1.10 (3H, d), 1.14 - 1.17 (3H, m), 1.19 (3H, d), 1.55 (2H, p), 1.63 - 1.7 (2H, m), 2.18 (2H, t), 2.25 - 2.41 (1H, m), 2.53 (1H, d), 2.72 (2H, s), 2.74 (0H, s), 3.01 (1H, d), 3.45 (2H, t), 3.5 - 3.56 (2H, m), 3.59 (1H, s), 3.91 (2H, t), 3.94 (2H, s), 4.11 (2H, q), 5.12 (1H, s), 6.32 (2H, d), 7.01 (2H, td), 7.14 (1H, dd), 7.43 (1H, dt), 7.63 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 618.1。
中間體 142e ： 2-((5-((2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 胺基 )-5- 側氧基戊基 ) 氧基 ) 乙酸
以類似於中間體72f的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供呈無色膠狀物的所希望的產物（125 mg，98%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 590.1。
實例 142 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-((2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 胺基 )-5- 側氧基戊基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（175 mg，0.46 mmol）分批添加到DMF（5 mL）中的2-((5-((2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)胺基)-5-側氧基戊基)氧基)乙酸（136 mg，0.23 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（108 mg，0.23 mmol）和N -乙基-N -異丙基丙-2-胺（0.16 mL，0.92 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌30 min。將反應物用EtOAc（20 mL）和水稀釋。將有機物依次用飽和的NaHCO3 （20 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將該有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有0.1% NH3 ）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化，以提供標題化合物（79 mg，34%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.95 (9H, s), 1.09 (3H, d), 1.18 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.6 - 1.69 (2H, m), 1.75 (2H, tt), 2.08 (1H, dd), 2.25 (2H, t), 2.41 (1H, dd), 2.48 (3H, s), 2.5 - 2.57 (1H, m), 2.60 (2H, dt), 2.83 (1H, dd), 3.07 (1H, dd), 3.43 (1H, dt), 3.48 (1H, s), 3.54 (2H, dt), 3.63 (2H, dd), 3.73 (1H, d), 3.88 - 3.96 (3H, m), 4.06 (1H, d), 4.33 (1H, dd), 4.51 - 4.58 (3H, m), 4.70 (1H, t), 5.20 (1H, s), 6.22 (1H, t), 6.31 - 6.37 (2H, m), 7.05 - 7.11 (2H, m), 7.12 (1H, d), 7.19 - 7.24 (2H, m), 7.31 - 7.39 (4H, m), 7.5 - 7.53 (1H, m), 8.28 (1H, s), 8.65 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 1000.5。
中間體 143a ： (2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
以類似於中間體72e的方式使用適當的苯酚和醇製備標題化合物，以提供所希望的產物（0.083 g，24%）；m/z ：ES- [M-H]- 544.4。
中間體 143b ： 2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 )-N - 甲基乙 -1- 胺

將(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（83 mg，0.15 mmol）在甲酸（1 mL）中在40°C下攪拌1小時。將該粗產物藉由離子交換層析法，使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用1M NH3 /MeOH從柱中洗脫並且將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色油狀物的標題化合物（61 mg，90%）；m/z ：ES+ [M+H]+ 446.5。
中間體 143c ： 2-((5-((2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 )-5- 側氧基戊基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
在20°C下在氮氣下將HATU（78 mg，0.21 mmol）分批添加到DMF（5 mL）中的2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-N -甲基乙-1-胺（61 mg，0.14 mmol）、5-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)戊酸（42 mg, 0.21 mmol）和N -乙基-N -異丙基丙-2-胺（0.097 mL，0.55 mmol）。將所得混合物在20°C下攪拌30 min。將反應物用EtOAc（20 mL）和水稀釋。將有機物依次用飽和的NaHCO3 （20 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色油狀物的標題化合物（52 mg，60%）；m/z ：ES- [M-H]- 630.5。
中間體 143d ： 2-((5-((2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 )-5- 側氧基戊基 ) 氧基 ) 乙酸
以類似於中間體72f的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供呈無色膠狀物的所希望的產物（50 mg），該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中；m/z ：ES- [M-H]- 602.4。
實例 143 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-((2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 )-5- 側氧基戊基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（58 mg，0.15 mmol）分批添加到DMF（2 mL）中的2-((5-((2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)胺基)-5-側氧基戊基)氧基)乙酸（46 mg，0.08 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（33 mg，0.08 mmol）和N -乙基-N -異丙基丙-2-胺（0.054 mL，0.30 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌24 h。將反應物用EtOAc（20 mL）和水（20 mL）稀釋。將有機物依次用飽和的NaHCO3 （20 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有0.1% NH3 ）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化，以提供標題化合物（16 mg，21%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.94 (9H, s), 1.09 (3H, d), 1.18 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.61 - 1.77 (4H, m), 2.03 - 2.15 (1H, m), 2.35 (2H, t), 2.38 - 2.46 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.60 (3H, dd), 2.84 (1H, dd), 2.96 (1H, s), 3.11 (3H, s), 3.49 (2H, td), 3.59 (1H, dd), 3.62 - 3.71 (3H, m), 3.80 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 3.99 - 4.13 (3H, m), 4.34 (1H, dd), 4.46 - 4.6 (3H, m), 4.75 (1H, t), 5.20 (1H, s), 6.35 (2H, dd), 7.08 (2H, td), 7.13 (1H, d), 7.21 (1H, dd), 7.3 - 7.4 (5H, m), 7.48 - 7.54 (1H, m), 8.03 (1H, d), 8.65 (1H, s)；m/z：ES- [M]- 1015.4。
中間體 144a ： 6-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 菸鹼酸甲酯
在20°C下在氮氣下將HATU（981 mg，2.58 mmol）一次性添加到DMF（5 mL）中的3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯胺（500 mg, 1.29 mmol）、5-(甲氧基羰基)吡啶甲酸（468 mg，2.58 mmol）和三乙胺（0.72 mL，5.17 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌18小時。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將該有機層經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色固體的標題化合物（554 mg，78%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.13 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.27 (3H, d), 2.42 (1H, s), 2.63 (1H, d), 2.88 (1H, d), 3.11 (1H, d), 3.71 (1H, s), 4.01 (3H, s), 5.28 (1H, s), 7.07 - 7.15 (2H, m), 7.23 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.44 (1H, s), 7.53 (1H, d), 8.36 (1H, d), 8.52 (1H, dd), 9.16 - 9.22 (1H, m), 10.06 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 549.3。
中間體 144b ： N -(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 )-5-( 羥基甲基 ) 吡啶醯胺
在0°C下在氮氣下在2分鐘的時間段內將氫化鋰鋁於THF中的1 M溶液（0.40 mL，0.40 mmol）逐滴添加到6-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)胺基甲醯基)菸鹼酸甲酯（220 mg，0.40 mmol）於無水THF（20 mL）中的溶液中。將所得混合物在0°C下攪拌10分鐘。將反應物藉由小心地逐滴添加水（0.02 mL）、2M NaOH溶液（0.04 mL）和水（0.06 mL）來淬滅。將該混合物攪拌5分鐘。將固體藉由過濾去除並且將濾液蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化，以提供呈膏狀固體的標題化合物（202 mg，97%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.11 (3H, d), 1.19 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.91 (1H, t), 2.42 (1H, dd), 2.62 (1H, dd), 2.89 (1H, dd), 3.11 (1H, dd), 3.62 - 3.76 (1H, m), 4.86 (2H, d), 5.26 (1H, s), 7.06 - 7.15 (2H, m), 7.24 (1H, dd), 7.36 (2H, d), 7.46 (1H, s), 7.52 (1H, dd), 7.93 (1H, dd), 8.26 (1H, d), 8.59 (1H, d), 10.06 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 521.3。
中間體 144c ： 2-((6-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 乙酸乙酯
以類似於中間體72c的方式使用適當的醇製備標題化合物，以提供呈橙色膠狀物的所希望的產物（62 mg，27%）；m/z ：ES- [M-H]- 607.4。
中間體 144d ： 2-((6-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 乙酸
以類似於中間體72f的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供所希望的產物（30 mg）；m/z ：ES- [M-H]- 579.3。
實例 144 ： N -(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 )-5-((2-(((S )-1-((2S ,4R )-4- 羥基 -2-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3,3- 二甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 甲基 ) 吡啶醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（39 mg，0.10 mmol）分批添加到DMF（5 mL）中的2-((6-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)胺基甲醯基)吡啶-3-基)甲氧基)乙酸（30 mg，0.05 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（22 mg，0.05 mmol）和N -乙基-N -異丙基丙-2-胺（0.037 mL，0.21 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌1小時。將反應物用EtOAc（20 mL）和水（20 mL）稀釋。將有機物依次用飽和的NaHCO3 （20 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將該有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。將產物藉由SFC進行純化以提供呈黃色固體的標題化合物（11 mg，21%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.95 (9H, s), 1.12 (3H, d), 1.19 (3H, d), 1.24 (3H, d), 2.12 (1H, dd), 2.35 - 2.45 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.53 - 2.67 (3H, m), 2.89 (1H, dd), 3.12 (1H, d), 3.63 (1H, dd), 3.70 (1H, d), 3.97 - 4.16 (3H, m), 4.34 (1H, dd), 4.5 - 4.63 (3H, m), 4.71 (3H, d), 5.27 (1H, s), 7.06 - 7.16 (3H, m), 7.18 (1H, d), 7.21 - 7.25 (1H, m), 7.32 (2H, d), 7.34 - 7.39 (4H, m), 7.49 - 7.57 (1H, m), 7.86 - 7.93 (2H, m), 8.28 (1H, d), 8.60 (1H, d), 8.62 (1H, s), 10.01 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 991.5。
中間體 145a ： 6-((4-( 苄氧基 ) 丁基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己酸甲酯
將6-胺基己酸甲酯HCl（1.51 g，8.30 mmol）和4-(苄氧基)丁醛（0.74 g，4.15 mmol）溶解於1,2-二氯乙烷（10 mL）中並且將其攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（1.76 g，8.30 mmol）並且將反應物攪拌過夜。將該反應混合物用飽和NH4 Cl（20L）淬滅，用DCM（2 × 20 mL）提取。將有機層用鹽水（20 mL）洗滌並且使其穿過相分離柱。向所得DCM溶液中添加二碳酸二三級丁酯（1.812 g，8.30 mmol）、三乙胺（1.751 mL，12.46 mmol）和DMAP（0.025 g，0.21 mmol）並且將反應物攪拌30分鐘。將該反應混合物用水（50 mL）稀釋，並且使其穿過相分離柱。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（0.613 g，36%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.28 (2H, tt), 1.44 (9H, s), 1.51 (2H, dq), 1.59 (2H, d), 1.6 - 1.62 (2H, m), 1.62 - 1.69 (2H, m), 2.30 (2H, ddt), 3.16 (3H, s), 3.45 - 3.52 (2H, m), 3.66 (3H, d), 4.46 - 4.51 (3H, m), 7.3 - 7.35 (5H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 408.4。
中間體 145b ： 6-(( 三級丁 氧基羰基 )(4- 羥基丁基 ) 胺基 ) 己酸甲酯
以類似於中間體72d的方式使用適當的苄醚製備標題化合物，以提供呈無色油狀物的所希望的產物（0.413 g，87%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.24 (1H, t), 1.26 - 1.34 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.5 - 1.58 (4H, m), 1.6 - 1.71 (4H, m), 2.31 (2H, t), 3.17 (3H, dd), 3.64 (1H, d), 3.67 (3H, s), 3.68 - 3.76 (1H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 318.3。
中間體 145c ： 6-(( 三級丁 氧基羰基 )(4-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 胺基 ) 己酸甲酯
以類似於中間體72e的方式使用適當的苯酚和醇製備標題化合物，以提供所希望的產物（262 mg，45%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.18 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.28 - 1.34 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.48 - 1.54 (2H, m), 1.55 (3H, s), 1.65 (4H, dq), 1.74 (2H, q), 2.31 (2H, td), 2.32 - 2.46 (1H, m), 2.60 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.13 - 3.19 (2H, m), 3.22 (1H, s), 3.66 (4H, d), 3.92 (2H, t), 5.01 (0H, s), 5.18 (1H, s), 6.35 - 6.42 (2H, m), 7.05 - 7.14 (2H, m), 7.18 - 7.24 (1H, m), 7.50 (2H, dt)；m/z ：ES- [M-H]- 686.6。
中間體 145d ： 6-(( 三級丁氧基羰基 )(4-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 胺基 ) 己酸
以類似於中間體72f的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供所希望的產物（186 mg，73%）；m/z ：ES- [M-H]- 672.4。
實例 145 ： (2S ,4R )-1-((S )-2-(6-((4-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 胺基 ) 己醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（210 mg，0.55 mmol）分批添加到DMF（5 mL）中的6-((三級丁 氧基羰基)(4-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁基)胺基)己酸（186 mg，0.28 mmol）、(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺2HCl（139 mg，0.28 mmol）和N -乙基-N -異丙基丙-2-胺（0.20 mL，1.10 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌24小時。將反應物用EtOAc（20 mL）和水（20 mL）稀釋。將有機物依次用飽和的NaHCO3 （20 mL）和飽和的鹽水（20 mL）洗滌。將該有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物溶解於甲酸（2 mL）中，升溫至40°C並且在此溫度下攪拌2小時。將該粗產物藉由離子交換層析法，使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用1M NH3 /MeOH從柱中洗脫。將產物藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有0.1%甲酸）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將該產物進一步藉由離子交換層析使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用1M NH3 /MeOH從柱中洗脫並且將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（95 mg，35%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.92 (9H, s), 1.09 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.33 (2H, s), 1.48 (2H, s), 1.57 (1H, d), 1.66 (4H, s), 1.78 (4H, d), 2.05 - 2.13 (1H, m), 2.13 - 2.2 (1H, m), 2.26 (1H, dt), 2.40 (2H, dd), 2.50 (3H, s), 2.56 - 2.63 (3H, m), 2.66 (2H, t), 2.85 (1H, dd), 3.08 (1H, d), 3.54 (1H, dd), 3.67 (1H, d), 3.91 (2H, t), 4.04 (1H, d), 4.33 (1H, dd), 4.46 (1H, s), 4.5 - 4.62 (2H, m), 4.69 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.15 (1H, s), 6.36 (2H, d), 7.04 - 7.12 (2H, m), 7.17 - 7.23 (1H, m), 7.35 (4H, q), 7.51 (1H, dd), 7.93 (1H, s), 8.66 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 984.7。
中間體 146a ： 6-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 菸鹼酸甲酯
以類似於中間體72e的方式使用適當的苯酚和醇製備標題化合物，以提供所希望的產物（0.511 g，74%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.21 - 1.25 (3H, m), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.85 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.66 (1H, d), 3.97 (3H, s), 5.20 (3H, s), 6.45 - 6.54 (2H, m), 7.05 - 7.15 (2H, m), 7.18 - 7.24 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.51 (1H, dd), 7.57 (1H, dd), 8.34 (1H, dd), 9.19 (1H, dd)；m/z ：ES+ [M+H]+ 538.3。
中間體 146b ： (6-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲醇
在0°C下在氮氣下在2分鐘的時間段內將氫化鋰鋁於THF中的1 M溶液（1.24 mL，1.24 mmol）逐滴添加到6-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)菸鹼酸甲酯（511 mg，0.95 mmol）於THF（20 mL）中的溶液中。將所得混合物在0°C下攪拌30分鐘。將反應物藉由小心地逐滴添加水（0.02 mL）、2M NaOH溶液（0.04 mL）和水（0.06 mL）來淬滅。將該混合物攪拌5分鐘。將固體藉由過濾去除並且將濾液蒸發。將產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至70% EtOAc）進行純化，以提供呈無色膠狀物的標題化合物（277 mg，57%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.77 (1H, s), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, d), 2.78 - 2.92 (1H, m), 3.08 (1H, d), 3.68 (1H, d), 4.76 (2H, d), 5.15 (2H, s), 5.19 (1H, s), 6.45 - 6.57 (2H, m), 7.05 - 7.13 (2H, m), 7.22 (1H, dd), 7.41 (1H, s), 7.44 - 7.54 (2H, m), 7.77 (1H, dd), 8.59 (1H, d)；m/z ：ES- [M-H]- 508.3。
中間體 146c ： 6-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 煙鹼醛
在20°C下在空氣下將氧化錳(IV)（473 mg，5.44 mmol）一次性添加到DCM（10 mL）中的(6-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)甲醇（277 mg，0.54 mmol）。將所得懸浮液在20°C下攪拌1小時。將反應混合物通過矽藻土過濾，用DCM（10 mL）洗滌，並且將濾液蒸發，以提供呈無色油狀物的標題化合物（277 mg，100%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.18 (3H, d), 1.23 (3H, d), 2.40 (1H, dd), 2.60 (1H, ddd), 2.85 (1H, dd), 3.03 - 3.12 (1H, m), 3.61 - 3.7 (1H, m), 5.22 (3H, d), 6.45 - 6.55 (2H, m), 7.05 - 7.15 (2H, m), 7.18 - 7.24 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.48 - 7.54 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.22 (1H, dd), 9.05 (1H, dd), 10.12 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 508.3。
實例 146 ： ((2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(((6-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N -(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
將(2S ,4R )-1-((S )-2-(2-胺基乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（117 mg，0.24 mmol）和6-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)煙鹼醛（83 mg，0.16 mmol）在1,2-二氯乙烷（5 mL）中攪拌30分鐘，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（68 mg，0.32 mmol）並且將反應物攪拌18小時。將該反應混合物用飽和NH4 Cl（10 mL）淬滅，將有機物分離並用DCM（2 × 25 mL）提取水相，將合併的有機物經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發，以提供。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm id，5微米粒度），使用水（含有0.1%甲酸）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。然後將該產物藉由離子交換層析使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用1M NH3 /MeOH從柱中洗脫並且將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的標題化合物（43 mg，27%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.94 (10H, s), 1.10 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.23 (3H, d), 2.14 (1H, s), 2.39 (1H, dd), 2.48 (3H, s), 2.60 (2H, dd), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, d), 3.33 (2H, s), 3.49 (1H, s), 3.56 - 3.71 (2H, m), 3.81 (2H, s), 4.12 (1H, d), 4.33 (1H, d), 4.45 (1H, d), 4.56 (2H, d), 4.74 (1H, t), 5.09 (2H, s), 5.20 (1H, s), 6.46 (2H, d), 7.04 - 7.14 (2H, m), 7.20 (1H, d), 7.36 (5H, q), 7.43 (1H, d), 7.48 - 7.55 (1H, m), 7.75 (2H, s), 7.92 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.65 (1H, d)；m/z ： ES- [M- ] 978.5。
中間體 147a ： 8-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 辛 -1- 醇
在20°C下在氮氣下將RockPhos Pd G3（25.8 mg，0.03 mmol）一次性添加到辛烷-1,8-二醇（540 mg，3.69 mmol）、(1R,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚（300 mg，0.62 mmol）和碳酸銫（701 mg，2.15 mmol）於甲苯（7.5 mL）中的脫氣混合物中。將所得混合物在80°C下攪拌18小時。使反應物冷卻至室溫，並且用EtOAc（50 mL）和水（15 mL）稀釋。收集有機層並且將其用飽和的鹽水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供呈橙色膠狀物的粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色油狀物的標題化合物（219 mg，69%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.15 - 1.49 (15H, m), 1.52 - 1.62 (2H, m), 1.76 (2H, p), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, ddd), 2.86 (1H, dd), 3.05 - 3.14 (1H, m), 3.58 - 3.73 (3H, m), 3.90 (2H, t), 5.18 (1H, s), 6.34 - 6.43 (2H, m), 7.04 - 7.13 (2H, m), 7.17 - 7.23 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.47 - 7.53 (1H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 517.4。
中間體 147b ： 8-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 辛醛
在氮氣下將三氧化硫吡啶複合物（68 mg，0.43 mmol）添加到冷卻至0°C的DCM（0.45 mL）/DMSO（0.45 mL）中的8-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)辛-1-醇（100 mg，0.19 mmol）和三乙胺（0.07 mL，0.48 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌2小時。該反應不完全，並且進一步一次性添加具有三氧化硫的吡啶化合物（190 mg，1.19 mmol）和三乙胺（0.15 mL，1.07 mmol），並且將該溶液在20°C下再攪拌30分鐘。將該反應物用DCM（50 mL）和水（20 mL）稀釋，然後將各層進行分離。將有機物用鹽水（20 mL）洗滌，然後經疏水性玻璃料乾燥並且蒸發。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈橙色乾燥薄膜的標題化合物（80 mg，80%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.3 - 1.52 (5H, m), 1.64 (3H, p), 1.71 - 1.81 (2H, m), 2.31 - 2.46 (3H, m), 2.60 (1H, ddd), 2.86 (1H, dd), 3.03 - 3.17 (1H, m), 3.62 - 3.73 (1H, m), 3.90 (2H, t), 5.18 (1H, s), 6.31 - 6.45 (2H, m), 7.03 - 7.16 (2H, m), 7.17 - 7.25 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.48 - 7.58 (1H, m), 9.76 (1H, t)；m/z ：ES- [M-H]- 514.0。
實例 147 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((8-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 辛基 ) 胺基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在室溫下在氮氣下將8-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)辛醛（67 mg，0.13 mmol）添加到(2S,4R)-1-((S)-2-(2-胺基乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（83 mg，0.17 mmol）於DCM（1 mL）中的攪拌溶液中。將所得懸浮液在20°C下攪拌30分鐘。然後一次性添加三乙醯氧基硼氫化鈉（83 mg，0.39 mmol）並且將所得懸浮液在室溫下攪拌10分鐘。將該反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3 （25 mL）和飽和的鹽水（25 mL）洗滌。將該有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（H2 O中的28%-30%））與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化，以提供呈白色固體的標題化合物（27 mg，21%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.94 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.29 - 1.51 (11H, m), 1.74 (2H, p), 2.03 - 2.16 (1H, m), 2.39 (1H, dd), 2.49 (3H, s), 2.52 - 2.68 (4H, m), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.20 (1H, d), 3.27 (1H, d), 3.56 (1H, dd), 3.63 - 3.73 (1H, m), 3.87 (2H, t), 4.20 (1H, d), 4.32 (1H, dd), 4.40 (1H, d), 4.49 - 4.53 (1H, m), 4.57 (1H, dd), 4.75 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.3 - 6.43 (2H, m), 7.02 - 7.16 (2H, m), 7.19 - 7.23 (1H, m), 7.31 - 7.43 (5H, m), 7.47 - 7.56 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.96 (1H, d), 8.64 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 984.9。
實例 150 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(6-((4-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3,9- 二甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 胺基 ) 己醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將三乙醯氧基硼氫化鈉（223 mg，1.05 mmol）一次性添加到(2S,4R)-1-((S)-2-(6-((4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁基)胺基)己醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（207 mg，0.21 mmol）和37%甲醛水溶液（0.11 mL，1.47 mmol）於氯仿（2.83 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在20°C下攪拌18小時。將該反應混合物用飽和的NaHCO3 （30 mL）淬滅，用DCM（50 mL）稀釋並且在室溫下攪拌30分鐘。將各層分離，並且將水相用DCM（3 × 50 mL）提取。將合併的有機相經相分離器乾燥並且濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC，使用水（含有1% NH3 ）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑純化兩次。將含有所希望的物質的兩組級分蒸發至乾燥並且保持分離。第一級分含有其中吲哚發生甲基化的異構物。第二組級分提供呈黃色乾燥薄膜的標題化合物（10 mg，5%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.91 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.18 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.32 (2H, dd), 1.44 (2H, p), 1.53 - 1.68 (4H, m), 1.7 - 1.83 (2H, m), 2 - 2.11 (2H, m), 2.12 - 2.22 (5H, m), 2.24 - 2.41 (5H, m), 2.43 - 2.55 (4H, m), 2.56 - 2.65 (1H, m), 2.85 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.54 (1H, dd), 3.6 - 3.76 (1H, m), 3.91 (2H, t), 4.03 (1H, d), 4.32 (1H, dd), 4.41 - 4.48 (1H, m), 4.49 - 4.61 (2H, m), 4.68 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.08 (1H, d), 6.31 - 6.48 (2H, m), 7.01 - 7.14 (2H, m), 7.18 - 7.25 (2H, m), 7.31 - 7.41 (4H, m), 7.47 - 7.52 (1H, m), 7.90 (1H, s), 8.66 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 999.0。
中間體 151a ： (4-(((S)-1-((2S,4R)-4- 羥基 -2-((4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3,3- 二甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺基 )-4- 側氧基丁基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在20°C下在氮氣下將HATU（331 mg，0.87 mmol）一次性添加到DMF（1.6 mL）中的4-((三級丁氧基羰基)胺基)丁酸（124 mg，0.61 mmol）、(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（250 mg，0.58 mmol）、4-((三級丁氧基羰基)胺基)丁酸（124 mg，0.61 mmol）和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.30 mL，1.74 mmol）。將所得懸浮液在20°C下攪拌2小時。使反應物冷卻至室溫，並且用EtOAc（50 mL）和水（20 mL）稀釋。收集有機層並且將其用飽和的鹽水溶液（20 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100%（4 : 1乙酸乙酯/甲醇））進行純化，以提供呈無色乾燥薄膜的標題化合物（269 mg，75%）。m/z ：ES+ [M+H]+ 616.6。
中間體 151b ： (2S,4R)-1-((S)-2-(4- 胺基丁醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在氮氣下將4 N氯化氫於二㗁（2.2 mL，8.8 mmol）中的溶液一次性添加到(4-(((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-4-側氧基丁基)胺基甲酸三級丁酯（269 mg，0.44 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌18小時。將反應混合物蒸發並且將粗產物藉由SCX過濾（使用1M NH3 /MeOH洗脫）進行純化，以提供呈白色乾燥薄膜的標題化合物，該化合物未進一步純化即用於下一個步驟中。m/z ：ES+ [M+H]+ 516.6。
中間體 151c ： 6-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 己 -1- 醇
在20°C下在氮氣下將RockPhos Pd G3（25.8 mg，0.03 mmol）一次性添加到己烷-1,6-二醇（436 mg，3.69 mmol）、(1R,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚（300 mg，0.62 mmol）和碳酸銫（701 mg，2.15 mmol）於甲苯（7.5 mL）中的脫氣混合物中。將所得混合物在80°C下攪拌18小時。使反應物冷卻至室溫，並且用EtOAc（50 mL）和水（15 mL）稀釋。收集有機層並且將其用飽和的鹽水溶液（20 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發，以提供呈橙色膠狀物的粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至80% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色油狀物的標題化合物（200 mg，67%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.14 - 1.37 (7H, m), 1.36 - 1.53 (4H, m), 1.54 - 1.67 (2H, m), 1.78 (2H, p), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, ddd), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, ddd), 3.6 - 3.75 (3H, m), 3.91 (2H, t), 5.18 (1H, s), 6.32 - 6.43 (2H, m), 7.03 - 7.15 (2H, m), 7.17 - 7.24 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.46 - 7.56 (1H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 489.4。
中間體 151d ： 6-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 己基 4- 甲基苯磺酸酯
在20°C下將4-甲基苯磺醯氯（43.5 mg，0.23 mmol）一次性添加到DCM（1 mL）中的6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己-1-醇（93 mg，0.19 mmol）和三乙胺（0.04 mL，0.29 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌18小時。將該反應混合物用DCM（25 mL）稀釋，並且依次用飽和的NH4 Cl（10 mL）、飽和的NaHCO3 （10 mL）、水（20 mL）和飽和的鹽水（10 mL）洗滌。將該有機層用相分離柱乾燥，過濾並蒸發。將粗物質藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至60% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（67.0 mg，55%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.40 (4H, dd), 1.69 (4H, dq), 2.33 - 2.46 (4H, m), 2.60 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.62 - 3.74 (1H, m), 3.87 (2H, t), 4.04 (2H, t), 5.19 (1H, s), 6.27 - 6.48 (2H, m), 7.03 - 7.16 (2H, m), 7.18 - 7.23 (1H, m), 7.3 - 7.38 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.48 - 7.56 (1H, m), 7.71 - 7.87 (2H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 643.5。
實例 151 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(4-((6-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 己基 ) 胺基 ) 丁醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將碳酸鉀（45 mg，0.32 mmol）添加到6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基 4-甲基苯磺酸酯（69 mg，0.11 mmol）和((2S,4R)-1-((S)-2-(4-胺基丁醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（66 mg，0.13 mmol）於乙腈（2.2 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在80°C下攪拌18小時。將該反應混合物過濾，濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18 ODB柱，5 µ二氧化矽，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有0.1%甲酸）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾燥以提供雜質所希望的產物（30 mg）。將粗產物藉由製備型HPLC，使用水（含有0.1%甲酸）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑進行純化，以提供14 mg產物。將該物質溶解於MeOH（1 mL）並且使其穿過SCX柱，用1M NH3 /MeOH洗脫，以提供呈黃色乾燥薄膜的標題化合物（14 mg，13%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.93 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.31 - 1.58 (7H, m), 1.71 - 1.84 (6H, m), 2.06 - 2.14 (1H, m), 2.30 (1H, q), 2.39 (1H, dd), 2.49 (3H, s), 2.56 - 2.71 (6H, m), 2.85 (1H, dd), 3.03 - 3.12 (1H, m), 3.52 (1H, dd), 3.62 - 3.72 (1H, m), 3.88 (2H, t), 4.12 (1H, d), 4.33 (1H, dd), 4.44 - 4.5 (2H, m), 4.55 (1H, dd), 4.72 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.27 - 6.41 (2H, m), 6.72 - 6.83 (1H, m), 7.05 - 7.13 (2H, m), 7.19 - 7.23 (1H, m), 7.28 - 7.39 (5H, m), 7.46 - 7.57 (1H, m), 7.90 (1H, s), 8.64 (1H, s)。
實例 152 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙氧基 ) 丙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（0.101 g，0.27 mmol）分批添加到DMF（2.1 mL）中的2-(3-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)乙酸（0.100 g，0.18 mmol）、(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺（0.079 g，0.18 mmol）和三乙胺（0.124 ml，0.89 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌2小時。將反應混合物藉由製備型HPLC，使用水（含有1% NH3 ）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化，以提供呈米黃色固體的標題化合物（61 mg，35%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.06 (9H, s), 1.09 (3H, d), 1.18 (3H, d), 1.24 (3H, d), 1.48 (3H, d), 1.81 - 1.93 (2H, m), 1.96 - 2.1 (3H, m), 2.42 (1H, dd), 2.51 (3H, s), 2.53 - 2.63 (3H, m), 2.76 - 2.88 (1H, m), 3.05 (1H, dd), 3.46 - 3.69 (9H, m), 3.83 (1H, d), 3.98 (2H, t), 4.05 (1H, d), 4.53 (1H, s), 4.59 (1H, d), 4.75 (1H, t), 5.08 (1H, p), 5.20 (1H, s), 6.29 - 6.43 (2H, m), 7.03 - 7.13 (2H, m), 7.16 - 7.25 (2H, m), 7.32 - 7.46 (5H, m), 7.48 - 7.57 (1H, m), 8.55 (1H, s), 8.66 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 989.7。
實例 153 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁氧基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（165 mg，0.44 mmol）分批添加到DMF（1.5 mL）中的2-(2-(4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)乙酸（163 mg，0.29 mmol）、額外DMF（3.4 mL）中的(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺（135 mg，0.30 mmol）和三乙胺（0.20 mL，1.45 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌2小時。將反應混合物藉由製備型HPLC，使用水（含有1% NH3 ）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化，以提供呈米黃色固體的標題化合物（86 mg，30%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.07 (9H, s), 1.09 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.46 (3H, d), 1.7 - 1.8 (2H, m), 1.81 - 1.91 (2H, m), 1.94 - 2.06 (1H, m), 2.39 (1H, dd), 2.49 (3H, s), 2.51 (1H, d), 2.54 - 2.64 (2H, m), 2.84 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.56 (2H, t), 3.58 - 3.71 (6H, m), 3.90 (2H, t), 3.94 (1H, d), 4.02 (1H, d), 4.10 (1H, d), 4.47 - 4.56 (2H, m), 4.73 (1H, t), 5.07 (1H, p), 5.18 (1H, s), 6.28 - 6.38 (2H, m), 7.05 - 7.13 (2H, m), 7.2 - 7.25 (1H, m), 7.29 - 7.42 (5H, m), 7.44 - 7.54 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.64 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 989.8。
實例 154 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(3-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙氧基 ) 丁氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將HATU（120 mg，0.32 mmol）添加到2-(4-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丁氧基)乙酸（121 mg，0.21 mmol）、(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺（103 mg，0.23 mmol）和三乙胺（0.15 mL，1.1 mmol）於DMF（1.954 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在20°C下攪拌3小時。將粗產物藉由製備型HPLC，使用水（含有1% NH3 ）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化，以提供呈米黃色固體的標題化合物（71 mg，34%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.06 (9H, s), 1.09 (3H, d), 1.14 - 1.27 (6H, m), 1.46 (3H, d), 1.6 - 1.75 (4H, m), 1.95 - 2.06 (3H, m), 2.34 - 2.49 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.53 - 2.64 (2H, m), 2.83 (1H, dd), 3.06 (1H, dd), 3.43 - 3.52 (4H, m), 3.56 (2H, t), 3.58 - 3.69 (2H, m), 3.72 - 3.78 (1H, m), 3.88 (1H, d), 3.98 (2H, t), 4.06 - 4.13 (1H, m), 4.48 - 4.6 (2H, m), 4.74 (1H, t), 5.06 (1H, q), 5.20 (1H, s), 7.15 - 7.23 (2H, m), 6.26 - 6.48 (2H, m), 7.04 - 7.12 (2H, m), 7.33 - 7.46 (5H, m), 7.49 - 7.57 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.65 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1003.7。
實例 155 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁氧基 ) 丙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（108 mg，0.29 mmol）分批添加到DMF（2.2 mL）中的2-(3-(4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)丙氧基)乙酸（110 mg，0.19 mmol）、(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺（89 mg，0.20 mmol）和三乙胺（0.13 mL，0.95 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌2小時。該反應不完全，並且進一步一次性添加HATU（108 mg，0.29 mmol）和三乙胺（0.13 mL，0.95 mmol），並且將該溶液在20°C下再攪拌2天。將反應混合物藉由製備型HPLC，使用水（含有1% NH3 ）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化，以提供呈米黃色乾燥薄膜的標題化合物（26 mg，14%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.06 (7H, s), 1.09 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.47 (3H, d), 1.66 - 1.94 (9H, m), 1.97 - 2.07 (1H, m), 2.31 - 2.46 (1H, m), 2.47 - 2.65 (5H, m), 2.85 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.48 (2H, t), 3.52 (2H, t), 3.56 - 3.63 (3H, m), 3.65 - 3.72 (1H, m), 3.82 - 3.99 (4H, m), 4.08 (1H, dd), 4.50 (1H, s), 4.55 (1H, d), 4.72 (1H, t), 5.07 (1H, p), 5.19 (1H, s), 6.31 - 6.38 (2H, m), 7.03 - 7.13 (2H, m), 7.16 - 7.24 (2H, m), 7.33 - 7.46 (5H, m), 7.47 - 7.54 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.64 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ 1003.6。
實例 156 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣下將HATU（0.125 g，0.33 mmol）分批添加到DMF（2.033 mL）中的2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酸（0.126 g，0.22 mmol）、(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺HCl（0.110 g，0.23 mmol）和三乙胺（0.15 ml，1.09 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌2小時。將反應混合物藉由製備型HPLC，使用水（含有1% NH3 ）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化，以提供雜質標題化合物。將殘餘物溶解於MeOH（2 mL）中並且藉由SFC層析法（用MeOH（0.1% NH3 -MeOH）中的10%-40% CO2 洗脫）進行再純化，以提供呈米黃色固體的標題化合物（87 mg，40%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.07 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.46 (3H, d), 1.48 - 1.55 (2H, m), 1.61 - 1.71 (2H, m), 1.73 - 1.84 (2H, m), 1.94 - 2.06 (1H, m), 2.39 (1H, dd), 2.49 (3H, s), 2.52 - 2.65 (3H, m), 2.85 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.52 (2H, t), 3.55 - 3.72 (6H, m), 3.86 (2H, t), 3.97 (1H, d), 4.03 (1H, d), 4.11 (1H, d), 4.47 - 4.57 (2H, m), 4.74 (1H, t), 5.07 (1H, p), 5.18 (1H, s), 6.29 - 6.37 (2H, m), 7.02 - 7.14 (2H, m), 7.18 - 7.24 (1H, m), 7.3 - 7.43 (5H, m), 7.47 - 7.56 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.64 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 1002.0。
實例 157 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在空氣下將HATU（57.0 mg，0.15 mmol）一次性添加到2-((5-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙酸（57.7 mg，0.10 mmol）、(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺（53.4 mg，0.12 mmol）和三乙胺（0.070 mL，0.50 mmol）於DMF（0.93 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在20°C下攪拌2小時。將粗產物藉由製備型HPLC，使用水（含有1% NH3 ）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化，以提供呈米黃色固體的標題化合物（29 mg，29%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.06 (9H, s), 1.09 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.4 - 1.5 (6H, m), 1.59 - 1.69 (4H, m), 1.98 - 2.07 (1H, m), 2.39 (1H, dd), 2.50 (3H, s), 2.52 - 2.56 (1H, m), 2.60 (1H, dd), 2.78 - 2.9 (1H, m), 3.08 (1H, dd), 3.46 - 3.56 (4H, m), 3.60 (1H, dd), 3.63 - 3.7 (1H, m), 3.71 - 3.76 (2H, m), 3.85 (1H, d), 3.93 (1H, d), 3.98 - 4.12 (3H, m), 4.50 (1H, s), 4.55 (1H, d), 4.73 (1H, t), 5.07 (1H, p), 5.19 (1H, s), 6.33 - 6.45 (2H, m), 7.04 - 7.14 (2H, m), 7.18 - 7.24 (2H, m), 7.33 - 7.46 (5H, m), 7.48 - 7.53 (1H, m), 7.94 - 8.04 (1H, m), 8.64 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 1001.9。
中間體 158a ： 5-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-2- 氯吡啶
在20°C下在氮氣下將三級丁基氯二甲基矽烷（5.74 g，38.1 mmol）一次性添加到DMF (64 mL)中的2-(6-氯吡啶-3-基)乙-1-醇（5.0 g，31.73 mmol）和1H-咪唑（4.32 g，63.45 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌2天。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋並且用水（3 × 50 mL）和鹽水（50 mL）洗滌。將該有機相經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至10% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（8.40 g，97%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.00 (6H, s), 0.88 (9H, s), 2.81 (2H, t), 3.83 (2H, t), 7.26 (1H, d), 7.55 (1H, dd), 8.23 - 8.28 (1H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ 272.3。
中間體 158b ： 5-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 吡啶甲酸甲酯
5-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-2-氯吡啶（4.75 g, 17.47 mmol）、具有二氯乙烷的Pd(dppf)Cl2 複合物（0.713 g, 0.87 mmol）和三乙胺（3.93 mL, 27.96 mmol）在鋼壓力反應容器中的MeOH（80 mL）中攪拌並且將反應物用一氧化碳沖洗並置於一氧化碳的4個大氣壓下並加熱至100°C，持續18小時。將混合物冷卻至RT，藉由過濾去除橙色固體，將濾液蒸發。將該殘餘物溶解於乙酸乙酯（200 mL）中，然後用水（200 mL）洗滌。將有機物經MgSO4 乾燥，過濾，蒸發，然後藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至60% EtOAc）進行純化，以提供呈無色油狀物的標題化合物（3.76 g，73%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) -0.03 - 0.08 (6H, m), 0.88 (9H, s), 2.92 (2H, t), 3.89 (2H, t), 4.05 (3H, s), 7.74 (1H, dd), 8.10 (1H, dd), 8.64 (1H, d)；m/z ：ES+ [M+H]+ 296.3。
中間體 158c ： (5-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇
在0°C下在氮氣下在15分鐘的時間段內將5-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)吡啶甲酸甲酯（3.09 g, 10.46 mmol）逐滴添加到1 M氫化鋰鋁(III)（13.6 mL, 13.6 mmol）於無水THF（38.7 ml）中的溶液中。將所得混合物在20°C下攪拌2小時。將反應混合物藉由小心地逐滴添加水（0.52 mL）、15% NaOH溶液（0.52 mL）和水（1.56 mL）來淬滅。將該混合物攪拌5分鐘。將固體藉由在矽藻土床上過濾來去除並且將濾液蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至50% EtOAc）進行純化，以提供呈無色液體的標題化合物（0.760 g，27.2%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) -0.00 (6H, s), 0.89 (9H, s), 2.84 (2H, t), 3.65 (1H, s), 3.84 (2H, t), 4.72 - 4.8 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.57 (1H, dd), 8.44 (1H, d)。
中間體 158d ： 2-(6-((3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙 -1- 醇
在20°C下在空氣下將DIAD（0.71 mL，3.60 mmol）逐滴添加到(5-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)吡啶-2-基)甲醇（771 mg，2.88 mmol）、3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚（700 mg，1.80 mmol）和三苯基膦（945 mg，3.60 mmol）於DCM（5.0 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在20°C下攪拌30分鐘。將該混合物用DCM（30 mL）稀釋，並用水（3 × 50 mL）洗滌。收集有機層並用相分離柱乾燥，然後蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為庚烷中的0%至100% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色蠟狀固體的標題化合物（713 mg，76%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.10 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.43 (1H, t), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.79 - 2.93 (3H, m), 3.08 (1H, dd), 3.6 - 3.74 (1H, m), 3.86 - 3.96 (2H, m), 5.12 (2H, s), 5.19 (1H, s), 6.45 - 6.56 (2H, m), 7.06 - 7.15 (2H, m), 7.19 - 7.24 (1H, m), 7.36 - 7.46 (2H, m), 7.48 - 7.55 (1H, m), 7.59 - 7.67 (1H, m), 8.48 (1H, d)；m/z ：ES+ [M+H]+ 524.4。
中間體 158e ： 2-(2-(6-((3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 乙酸
在0°C下在氮氣下在2分鐘的時間段內將60%氫化鈉於礦物油中的固體懸浮液（22.92 mg，0.57 mmol）緩慢添加到THF（0.48 mL）中的2-(6-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)乙-1-醇（50 mg, 0.10 mmol）和2-溴乙酸（46.4 mg, 0.33 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌18小時。將該混合物用DCM（30 mL）稀釋，並用水（3 × 50 mL）洗滌。收集有機層並用相分離柱乾燥，然後蒸發至乾燥。將粗產物藉由製備型HPLC，使用水（含有1% NH3 ）與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫劑來純化，以提供呈無色乾燥薄膜的標題化合物（24 mg，43%）。1 H NMR (400 MHz, MeOD, 30°C) 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.18 (3H, d), 2.39 (1H, dd), 2.55 - 2.7 (1H, m), 2.85 - 3.08 (4H, m), 3.6 - 3.76 (3H, m), 3.86 (2H, s), 5.13 (2H, s), 5.19 (1H, s), 6.52 - 6.67 (2H, m), 6.91 - 7.11 (2H, m), 7.15 - 7.22 (1H, m), 7.37 - 7.43 (1H, m), 7.48 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 8.45 (1H, d)；m/z ：ES- [M-H]- 580.4。
實例 158 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(6-((3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈白色固體的所希望的產物（19 mg，43%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 0.87 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.22 (3H, d), 2.03 - 2.18 (1H, m), 2.39 (1H, dd), 2.45 (3H, s), 2.54 - 2.67 (2H, m), 2.77 (1H, d), 2.85 (1H, dd), 2.93 (2H, t), 3.08 (1H, dd), 3.60 (1H, dd), 3.64 - 3.7 (1H, m), 3.71 - 3.78 (2H, m), 3.84 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.07 (1H, d), 4.31 (1H, dd), 4.42 (1H, d), 4.5 - 4.56 (1H, m), 4.60 (1H, dd), 4.71 (1H, t), 4.98 - 5.12 (2H, m), 5.20 (1H, s), 6.43 (2H, d), 6.96 (1H, d), 7.04 - 7.13 (2H, m), 7.17 - 7.23 (1H, m), 7.26 - 7.32 (1H, m), 7.32 - 7.41 (5H, m), 7.48 - 7.55 (1H, m), 7.62 (1H, dd), 8.34 (1H, s), 8.47 (1H, d), 8.61 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 992.5。
實例 159 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(6-((3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例68的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈乾燥薄膜的標題化合物（9 mg，20%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.01 (9H, s), 1.09 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.48 (3H, d), 2.04 (1H, dd), 2.39 (1H, dd), 2.47 (3H, s), 2.51 - 2.65 (2H, m), 2.84 (1H, dd), 2.9 - 3.01 (3H, m), 3.07 (1H, dd), 3.60 (1H, dd), 3.63 - 3.69 (1H, m), 3.7 - 3.79 (2H, m), 3.85 (1H, d), 3.99 (1H, d), 4.07 (1H, d), 4.46 - 4.57 (2H, m), 4.72 (1H, t), 5.08 (3H, dd), 5.19 (1H, s), 6.39 - 6.47 (2H, m), 7.02 - 7.14 (3H, m), 7.17 - 7.24 (1H, m), 7.32 - 7.46 (6H, m), 7.47 - 7.54 (1H, m), 7.63 (1H, dd), 8.09 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.64 (1H, s)；m/z ：ES- [M-H]- 1006.5。
中間體 161a ： (3R)-1-(4-((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2,6- 二氟苯基 )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚
以類似於中間體72e的方式使用適當的苯酚和醇製備標題化合物，以提供呈黃色膠狀物的所希望的產物（0.900 g，89%）。m/z ：ES+ [M+H]+ 558.2。
中間體 161b ： 4-((6-((3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 丁酸三級丁酯
在25°C下將RockPhos Pd（68 mg，0.08 mmol）添加到甲苯（2 mL）中的(1R,3R)-1-(4-((5-溴吡啶-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚（900 mg，1.61 mmol）、Cs2 CO3 （1.58 g，4.83 mmol）和4-羥基丁酸三級丁酯（775 mg，4.83 mmol）。將所得混合物在80°C下攪拌4小時。將該反應混合物傾倒入水（50 mL）中，用EtOAc（3 × 50 mL）提取，將該有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並且蒸發。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為石油醚中的0%至10% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（600 mg，58%）；m/z ：ES+ [M+H]+ = 638.4。
中間體 161c ： 4-((6-((3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 丁酸
在25°C下將4-((6-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)丁酸三級丁酯（880 mg，1.38 mmol）添加到甲酸（10 mL）中。將所得混合物在25°C下攪拌1小時。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由快速C18-快速層析法（洗脫梯度為水中的0%至70% MeCN）進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的標題化合物（500 mg，100%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 22°C) δ 1.00 - 1.27 (9H, m), 1.88 - 2.03 (2H, m), 2.24 - 2.45 (3H, m), 2.54 - 2.62 (1H, m), 2.71 - 2.97 (2H, m), 3.47 - 3.55 (1H, m), 4.02 - 4.13 (2H, m), 5.08 - 5.16 (3H, m), 6.71 - 6.83 (2H, m), 6.89 - 7.05 (2H, m), 7.14 - 7.23 (1H, m), 7.35 - 7.48 (2H, m), 7.43 - 7.52 (1H, m), 8.25 - 8.32 (1H, m), 10.55 (1H, s), 11.99 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ = 582.2。
實例 161 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(4-((6-((3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 丁醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在25°C下將HATU（196 mg, 0.52 mmol）緩慢添加到DMF（5 mL）中的4-((6-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)丁酸（200 mg，0.34 mmol）、(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺（148 mg，0.34 mmol）和DIPEA（0.120 mL，0.69 mmol）。將所得混合物在25°C下攪拌2小時。將粗產物藉由快速C18-快速層析法（洗脫梯度為水中的0%至70% MeCN）進行純化，以提供呈黃色固體的標題化合物（150 mg，44%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , 22°C) 0.94 (9H, s), 1.12 (3H, d), 1.18 - 1.26 (6H, dd), 2 - 2.19 (4H, m), 2.33 - 2.51 (7H, m), 2.62 (1H, dd), 2.87 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.52 - 3.78 (2H, m), 3.9 - 4.13 (3H, m), 4.34 (1H, dd), 4.47 - 4.71 (4H, m), 5.00 (2H, s), 5.22 (1H, s), 6.39 (2H, m), 6.42 - 6.52 (1H, m), 7 - 7.15 (2H, m), 7.19 - 7.26 (2H, m), 7.3 - 7.41 (6H, m), 7.5 - 7.58 (1H, m), 8.17 - 8.29 (2H, m), 8.66 (1H, s)。LCMS：UPLC，ms檢測：m/z (ES+)，[M+H]+ = 994.4。
中間體 162a ： (1S,3R)-1-(4-((6- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2,6- 二氟苯基 )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚
以類似於中間體72e的方式使用適當的苯酚和醇製備標題化合物，以提供淡黃色膠狀物的所希望的產物（1.26 g，88%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ,22°C) 1.36 - 1.05 (9H, m), 2.52 - 2.22 (1H, m), 2.70 - 2.57 (1H, m), 2.97 - 2.80 (1H, m), 3.17 - 3.04 (1H, m), 3.75 - 3.63 (1H, m), 5.13 (2H, s), 5.23 (1H, s), 6.56 - 6.45 (2H, m), 7.19 - 7.06 (2H, m), 7.27 - 7.19 (1H, m), 7.52 - 7.43 (3H, m), 7.58 - 7.51 (1H, m), 7.70 - 7.59 (1H, m)。
中間體 162b ： 4-((6-((3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 丁酸三級丁酯
在25°C下將RockPhos Pd（38 mg，0.04 mmol）添加到甲苯（5 mL）中的(1R,3R)-1-(4-((6-溴吡啶-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚（500 mg，0.90 mmol）、Cs2 CO3 （875 mg，2.69 mmol）和4-羥基丁酸三級丁酯（430 mg，2.69 mmol）。將所得混合物在80°C下攪拌4小時。將該反應混合物傾倒入水（50 mL）中，用EtOAc（3 × 50 mL）提取，將該有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並且蒸發。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為石油醚中的0%至20% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色固體的標題化合物（430 mg，75%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , 22°C) 1.12 (3H, d), 1.16 - 1.29 (6H, m), 1.47 (9H, s), 2.07 (2H, d), 2.3 - 2.5 (3H, m), 2.57 - 2.68 (1H, m), 2.8 - 2.99 (1H, m), 3.03 - 3.22 (1H, m), 3.70 (1H, s), 4.32 (2H, t), 5.04 (2H, s), 5.22 (1H, s), 6.49 - 6.61 (2H, m), 6.68 (1H, d), 7.01 (1H, d), 7.08 - 7.17 (2H, m), 7.21 - 7.31 (1H, m), 7.51 - 7.65 (3H, m)。
中間體 162c ： 4-((6-((3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 丁酸
在25°C下將4-((6-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)氧基)丁酸三級丁酯（430 mg，0.67 mmol）添加到甲酸（8 mL）中。將所得混合物在25°C下攪拌4小時。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由快速C18-快速層析法（洗脫梯度為水中的0%至70% MeCN）進行純化，以提供呈黃色固體的標題化合物（300 mg，76%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 22°C) 0.99 - 1.30 (m, 9H), 1.87 - 1.97 (m, 2H), 2.25 - 2.39 (m, 3H), 2.51 - 2.62 (m, 1H), 2.75 - 2.93 (m, 2H), 3.47 - 3.55 (m, 1H), 4.18 - 4.28 (m, 2H), 5.06 - 5.17 (m, 3H), 6.72 - 6.88 (m, 3H), 6.88 - 7.05 (m, 2H), 7.05 - 7.13 (m, 1H), 7.14 - 7.23 (m, 1H), 7.35 - 7.44 (m, 1H), 7.68 - 7.79 (m, 1H), 10.59 (s, 1H)；m/z ：ES+ [M+H]+ = 582.2。
實例 162 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(4-((6-((3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 丁醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例161的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈黃色固體的所希望的產物（140 mg，41%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , 22°C) 0.92 (9H, s), 1.12 (3H, d), 1.16 - 1.34 (6H, m), 1.98 - 2.15 (3H, m), 2.3 - 2.55 (7H, m), 2.62 (1H, dd), 2.76 - 2.97 (1H, m), 3.02 - 3.18 (1H, m), 3.40 (1H, s), 3.52 - 3.74 (2H, m), 4.02 (1H, d), 4.22 - 4.39 (3H, m), 4.45 - 4.62 (3H, m), 4.67 (1H, t), 5.00 (2H, s), 5.23 (1H, s), 6.28 (1H, d), 6.47 - 6.59 (2H, m), 6.67 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.05 - 7.17 (2H, m), 7.2 - 7.28 (2H, m), 7.31 - 7.43 (4H, m), 7.48 - 7.65 (2H, m), 8.15 (1H, s), 8.67 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ = 994.5。
中間體 164a ： (R)-N-(1-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 )-2,2- 二氟丙醯胺
在RT下將HATU（5.24 g，13.8 mmol）添加到DMF（30 mL）中的(R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺（2.00 g，11.5 mmol）、2,2-二氟丙酸（1.263 g，11.48 mmol）和DIPEA（4.01 mL，22.96 mmol）。將所得混合物在25°C下攪拌16小時。將該反應混合物傾倒入水（100 mL）中，用EtOAc（3 × 75 mL）提取，將該有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並且蒸發。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為石油醚中的0%至20% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色油狀物的標題化合物（2.80 g，92%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , 22°C) 1.21 - 1.27 (3H, m), 1.67 - 1.84 (3H, m), 2.91 - 3.12 (2H, m), 4.30 - 4.47 (1H, m), 6.30 (1H, s), 7.02 - 7.09 (1H, m), 7.11 - 7.29 (2H, m), 7.35 - 7.45 (1H, m), 7.62 - 7.72 (1H, m), 8.17 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ = 267.1。
中間體 164b ： (R)-N-(1-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 )-2,2- 二氟丙 -1- 胺
在25°C下將四氫呋喃（48.8 mL，48.8 mmol）中的1 M硼烷:四氫呋喃複合物添加到THF（50 mL）中的(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)-2,2-二氟丙醯胺（2.6 g，9.76 mmol）中。將所得混合物在25°C下攪拌16小時。在將反應物攪拌4小時後緩慢添加MeOH。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為石油醚中的0%至25% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（1.42 g，58%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , 22°C) 1.11 - 1.19 (3H, m), 1.52 - 1.71 (3H, m), 2.83 - 2.94 (2H, m), 2.95 - 3.05 (1H, m), 3.05 - 3.18 (1H, m), 7.05 - 7.10 (1H, m), 7.10 - 7.20 (1H, m), 7.17 - 7.29 (1H, m), 7.35 - 7.45 (1H, m), 7.59 - 7.68 (1H, m), 8.05 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ = 253.2。
中間體 164c ： (1S,3R)-1-(5- 溴 -3- 氟吡啶 -2- 基 )-2-(2,2- 二氟丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚
在25°C下將AcOH（0.32 mL，5.6 mmol）一次性添加到甲苯（10 mL）中的5-溴-3-氟吡啶甲醛（0.575 g，2.82 mmol）和(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)-2,2-二氟丙-1-胺（0.711 g，2.82 mmol）。將所得溶液在80°C下攪拌16小時。將該反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3 （50 mL）、飽和的鹽水（50 mL）洗滌。將該有機層經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為石油醚中的0%至20% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色泡沫的標題化合物（0.90 g，73%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ,22°C) 1.16 - 1.23 (3H, m), 1.61 - 1.78 (3H, m), 2.54 - 2.69 (1H, m), 2.74 - 2.91 (2H, m), 2.91 - 3.12 (1H, m), 3.59 (1H, s), 5.45 (1H, s), 7.07 - 7.24 (2H, m), 7.24 - 7.35 (1H, m), 7.51 - 7.60 (1H, m), 7.60 - 7.69 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.35 - 8.42 (1H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ = 438.1。
中間體 164d ： 2-(2-((5-((6-((1S,3R)-2-(2,2- 二氟丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙酯
在25°C下將RockPhos Pd G3（0.086 g，0.10 mmol）添加到甲苯（10 mL）中的(1S,3R)-1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚（0.9 g，2.05 mmol）、Cs2 CO3 （2.01 g，6.16 mmol）和2-(2-((5-羥基戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯（1.20 g，5.13 mmol）。將所得溶液在80°C下攪拌4小時。將該反應混合物傾倒入水（50 mL）中，用EtOAc（3 × 50 mL）提取，將該有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並且蒸發。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為石油醚中的0%至25% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色膠狀物的標題化合物（0.300 g，25%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , 22°C) 1.18 (3H, d), 1.24 - 1.34 (6H, m), 1.42 - 1.75 (4H, m), 1.77 - 1.93 (2H, m), 2.60 (1H, dd), 2.72 - 3.12 (3H, m), 3.51 (2H, t), 3.59 - 3.68 (3H, m), 3.7 - 3.76 (2H, m), 4.00 (2H, t), 4.16 (2H, s), 4.23 (2H, q), 5.37 (1H, s), 6.97 (1H, dd), 7.07 - 7.21 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.49 - 7.6 (1H, m), 7.73 (1H, s), 8.04 (1H, d).m/z (ES+), [M+H]+ = 592.3。
中間體 164e ： 2-(2-((5-((6-((1S,3R)-2-(2,2- 二氟丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸
以類似於中間體72f的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供呈黃色固體的所希望的產物（260 mg，91%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , 22°C) 1.15 - 1.23 (3H, m), 1.25 - 1.32 (3H, m), 1.51 - 1.77 (6H, m), 1.78 - 1.91 (2H, m), 2.54 - 2.68 (1H, m), 2.77 - 3.04 (2H, m), 3.55 - 3.60 (2H, m), 3.61 - 3.66 (2H, m), 3.71 - 3.81 (2H, m), 3.97 - 4.08 (2H, m), 4.11 (2H, s), 5.39 (1H, s), 6.94 - 7.04 (1H, m), 7.05 - 7.20 (2H, m), 7.49 - 7.58 (1H, m), 7.88 (1H, s), 8.00 - 8.07 (1H, m)；m/z ：ES- [M-H]- = 562.2。
實例 164 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-((6-((1S,3R)-2-(2,2- 二氟丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例161的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈白色固體的所希望的產物（200 mg，46%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , 22°C) 0.97 (9H, s), 1.14 - 1.22 (3H, m), 1.47 - 1.72 (7H, m), 1.72 - 1.87 (2H, m), 1.99 - 2.12 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.56 - 2.67 (1H, m), 2.71 - 3.11 (3H, m), 3.46 - 3.70 (8H, m), 3.87 - 4.11 (5H, m), 4.18 - 4.30 (1H, m), 4.44 - 4.57 (3H, m), 4.60 - 4.72 (1H, m), 5.38 (1H, s), 6.87 - 6.98 (1H, m), 7.04 - 7.20 (2H, m), 7.24 - 7.27 (1H, m), 7.28 - 7.45 (6H, m), 7.50 - 7.58 (1H, m), 7.97 - 8.04 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.66 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ = 976.5。
中間體 165a ： (R)-1-(1H- 吲哚 -3- 基 )-N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 丙 -2- 胺
在RT下將(R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺（2.25 g, 12.9 mmol）添加到1,4-二㗁（20 mL）中的三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯（2.00 g，8.62 mmol）和DIPEA（1.94 mL，11.1 mmol）中。將所得混合物在80°C下攪拌16小時。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為石油醚中的0%至25% EtOAc）進行純化，以提供呈黃色油狀物的標題化合物（2.20 g，100%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 22°C) 1.17 (3H, d), 2.83 - 2.91 (2H, m), 3.10 - 3.27 (3H, m), 7.07 (1H, d), 7.12 - 7.20 (1H, m), 7.20 - 7.28 (1H, m), 7.36 - 7.43 (1H, m), 7.60 - 7.67 (1H, m), 8.08 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ = 257.1。
中間體 165b ： (1S,3R)-1-(5- 溴 -3- 氟吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚
在25°C下將AcOH（0.447 mL，7.80 mmol）一次性添加到甲苯（10 mL）中的5-溴-3-氟吡啶甲醛（0.796 g，3.90 mmol）和(R)-1-(1H-吲哚-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙-2-胺（1.0 g，3.9 mmol）中。將所得溶液在80°C下攪拌16小時。將該反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3 （50 mL）、飽和的鹽水（50 mL）洗滌。將該有機層經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為石油醚中的0%至20% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色泡沫的標題化合物（1.60 g，93%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3, 22°C) 1.21 - 1.26 (3H, m), 2.54 - 2.69 (1H, m), 2.84 - 2.97 (1H, m), 2.93 - 3.13 (1H, m), 3.23 - 3.44 (1H, m), 3.58 - 3.71 (1H, m), 5.41 (1H, s), 7.08 - 7.25 (2H, m), 7.26 - 7.35 (1H, m), 7.52 - 7.60 (1H, m), 7.61 - 7.72 (1H, m), 7.67 - 7.76 (1H, m), 8.36 - 8.43 (1H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ = 442.0；
中間體 165c ： 2-(2-((5-((5- 氟 -6-((1S,3R)-3- 甲基 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙酯
在25°C下將RockPhos Pd G3（0.095 g，0.11 mmol）添加到甲苯（1 mL）中的(1S,3R)-1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚（1.00 g，2.26 mmol）、2-(2-((5-羥基戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯（1.32 g，5.65 mmol）和Cs2 CO3 （2.21 g，6.78 mmol）中。將所得溶液在80°C下攪拌5小時。將該反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3 （50 mL）、飽和的鹽水（50 mL）洗滌。將該有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為石油醚中的0%至20% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色泡沫的標題化合物（0.330 g，25%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , 22°C) 1.19 - 1.24 (3H, m), 1.25 - 1.29 (3H, m), 1.44 - 1.60 (2H, m), 1.61 - 1.67 (2H, m), 1.79 - 1.90 (2H, m), 2.53 - 2.67 (1H, m), 2.88 - 3.12 (2H, m), 3.19 - 3.40 (1H, m), 3.44 - 3.56 (2H, m), 3.56 - 3.78 (5H, m), 3.96 - 4.04 (2H, m), 4.07 - 4.19 (4H, m), 5.36 (1H, s), 6.93 - 7.04 (1H, m), 7.04 - 7.22 (2H, m), 7.23 - 7.32 (1H, m), 7.48 - 7.59 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.99 - 8.06 (1H, m)；m/z ：ES+ [M+H]+ = 596.3。
中間體 165d ： 2-(2-((5-((5- 氟 -6-((1S,3R)-3- 甲基 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸
以類似於中間體72f的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供呈黃色固體的所希望的產物（300 mg，95%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , 22°C) 1.21 (3H, d), 1.53 - 1.63 (2H, m), 1.64 - 1.77 (2H, m), 1.79 - 1.92 (2H, m), 2.60 (1H, dd), 2.88 - 3.13 (2H, m), 3.21 - 3.39 (1H, m), 3.58 (2H, t), 3.62 - 3.72 (3H, m), 3.73 - 3.81 (2H, m), 4.03 (2H, t), 4.12 (2H, s), 5.37 (1H, s), 7.00 (1H, dd), 7.13 (2H, pd), 7.28 (1H, s), 7.54 (1H, d), 7.91 (1H, s), 8.03 (1H, d)；m/z ：ES- [M-H]- = 566.2。
實例 165 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-((5- 氟 -6-((1S,3R)-3- 甲基 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例161的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈白色固體的所希望的產物（160 mg，31%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , 22°C) 0.98 (9H, s), 1.16 - 1.24 (3H, m), 1.49 - 1.59 (2H, m), 1.59 - 1.71 (2H, m), 1.71 - 1.86 (2H, m), 1.99 - 2.12 (2H, m), 2.35-2.53 (4H, m), 2.56 - 2.67 (1H, m), 2.88 - 3.11 (2H, m), 3.19 - 3.36 (1H, m), 3.46 - 3.56 (2H, m), 3.56 - 3.71 (6H, m), 3.85 - 4.12 (5H, m), 4.19 - 4.31 (1H, m), 4.42 - 4.57 (3H, m), 4.58 - 4.70 (1H, m), 5.34 (1H, s), 6.88 - 6.98 (1H, m), 7.05 - 7.19 (2H, m), 7.24 - 7.27 (1H, m), 7.29 - 7.38 (5H, m), 7.42 (1H, s), 7.50 - 7.59 (1H, m), 7.95 - 8.02 (1H, m), 8.52 (1H, s), 8.65 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ = 980.5。
中間體 166a ： (1R,3R)-1-(4- 溴 -2,6- 二氟苯基 )-2-(2,2- 二氟丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚
在25°C下將AcOH（0.323 mL，5.64 mmol）一次性添加到甲苯（10 mL）中的4-溴-2,6-二氟苯甲醛（0.623 g，2.82 mmol）和(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)-2,2-二氟丙-1-胺（0.711 g，2.82 mmol）中。將所得溶液在80°C下攪拌16小時。將該反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3 （50 mL）、飽和的鹽水（50 mL）洗滌。將該有機層經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為石油醚中的0%至20% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色泡沫的標題化合物（1.00 g，78%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ,22°C)1.13 - 1.22 (3H, m), 1.44 - 1.60 (3H, m), 2.58 - 2.67 (1H, m), 2.67 - 2.77 (1H, m), 2.98 - 3.16 (2H, m), 3.54 - 3.68 (1H, m), 5.31 (1H, s), 7.05 - 7.21 (4H, m), 7.17 - 7.34 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.52 - 7.59 (1H, m)；m/z (ES+)，[M+H]+ = 455.0。
中間體 166b ： 2-(2-((5-(4-((1R,3R)-2-(2,2- 二氟丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-3,5- 二氟苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙酯
在25°C下將RockPhos Pd G3（0.092 g，0.11 mmol）添加到甲苯（10 mL）中的(1R,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚（1.00 g，2.20 mmol）、2-(2-((5-羥基戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯（1.29 g，5.49 mmol）和Cs2 CO3 （2.15 g，6.59 mmol）中。將所得溶液在80°C下攪拌5小時。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）、飽和的鹽水（50 mL）洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為石油醚中的0%至20% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色泡沫的標題化合物（0.440 g，33%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , 22°C) 1.16 (3H, d), 1.24 - 1.36 (6H, m), 1.51 - 1.6 (2H, m), 1.6 - 1.74 (2H, m), 1.76 - 1.89 (2H, m), 2.53 - 2.78 (2H, m), 2.96 - 3.19 (2H, m), 3.52 (2H, t), 3.59 - 3.7 (3H, m), 3.74 (2H, dd), 3.94 (2H, t), 4.17 (2H, s), 4.23 (2H, q), 5.23 (1H, s), 6.31 - 6.5 (2H, m), 7.06 - 7.2 (2H, m), 7.21 - 7.32 (1H, m), 7.49 - 7.63 (2H, m)；m/z ：ES- [M-H]- = 607.3。
中間體 166c ： 2-(2-((5-(4-((1R,3R)-2-(2,2- 二氟丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-3,5- 二氟苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸
以類似於中間體72f的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供呈黃色固體的所希望的產物（350 mg，83%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ,22°C) 1.11 - 1.20 (3H, m), 1.24 - 1.33 (3H, m), 1.53 - 1.62 (2H, m), 1.65 - 1.76 (2H, m), 1.78 - 1.89 (2H, m), 2.58 - 2.78 (2H, m), 2.96 - 3.17 (2H, m), 3.54 - 3.69 (4H, m), 3.74 - 3.83 (2H, m), 3.90 - 4.00 (2H, m), 4.08 - 4.21 (3H, m), 5.23 (1H, s), 6.37 - 6.52 (2H, m), 7.05 - 7.20 (2H, m), 7.20 - 7.30 (1H, m), 7.48 - 7.58 (1H, m), 7.68 (1H, s)，一個可交換質子未觀察到；m/z (ES-), [M-H]- = 579.2。
實例 166 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(4-((1R,3R)-2-(2,2- 二氟丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-3,5- 二氟苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例161的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈黃色固體的所希望的產物（200 mg，33%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , 22°C) 0.97 (9H, s), 1.11 - 1.19 (3H, m), 1.37 - 1.58 (5H, m), 1.62 - 1.71 (2H, m), 1.72 - 1.83 (2H, m), 1.89 (1H, s), 2.01 - 2.15 (1H, m), 2.46 - 2.76 (6H, m), 2.95 - 3.17 (2H, m), 3.48 - 3.72 (8H, m), 3.82 - 3.92 (2H, m), 3.93 - 4.13 (3H, m), 4.25 - 4.38 (1H, m), 4.48 - 4.64 (3H, m), 4.67 - 4.78 (1H, m), 5.23 (1H, s), 6.30 - 6.41 (2H, m), 7.04 - 7.19 (2H, m), 7.21 - 7.27 (1H, m), 7.30 - 7.46 (6H, m), 7.49 - 7.58 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.64 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ = 993.5。
中間體 167a ： (1R,3R)-1-(4- 溴 -2,6- 二氟苯基 )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚
在25°C下將AcOH（0.480 mL，8.39 mmol）一次性添加到甲苯（10 mL）中的4-溴-2,6-二氟苯甲醛（0.927 g，4.20 mmol）和(R)-N-(2,2-二氟乙基)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺（在WO2018/19793, 2018, A1中所述的製備）（1.0 g，4.2 mmol）中。將所得溶液在80°C下攪拌16小時。將該反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3 （50 mL）和飽和的鹽水（50 mL）洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為石油醚中的0%至20% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色泡沫的標題化合物（1.87 g），該化合物未進一步純化即使用；m/z ：ES+ [M+H]+ = 441.0。
中間體 167b ： 2-(2-((5-(4-((1R,3R)-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-3,5- 二氟苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙酯
在25°C下將RockPhos Pd G3（0.095 g，0.11 mmol）添加到甲苯（10 mL）中的(1R,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚（1 g，2.27 mmol）、Cs2CO3（2.215 g，6.80 mmol）和2-(2-((5-羥基戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯（1.062 g，4.53 mmol）中。將所得溶液在80°C下攪拌16小時。將反應混合物用EtOA（100 mL）稀釋並且用飽和的鹽水（50 mL）洗滌。將該有機層經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為石油醚中的0%至20% EtOAc）進行純化，以提供呈淡黃色泡沫的標題化合物（0.470 g，35%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ,22°C) 1.13 - 1.23 (3H, m), 1.27 - 1.31 (3H, m), 1.38 - 1.46 (1H, m), 1.50 - 1.60 (2H, m), 1.61 - 1.74 (3H, m), 1.76 - 1.88 (2H, m), 2.58 - 2.91 (2H, m), 2.97 - 3.15 (2H, m), 3.46 - 3.57 (3H, m), 3.61 - 3.69 (2H, m), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.90 - 3.98 (2H, m), 4.15 - 4.18 (2H, m), 5.23 (1H, s), 5.40 - 5.72 (1H, m), 6.39 - 6.52 (2H, m), 7.07 - 7.20 (2H, m), 7.22 - 7.28 (1H, m), 7.47 - 7.56 (1H, m), 7.62 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ = 595.3。
中間體 167c ： 2-(2-((5-(4-((1R,3R)-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-3,5- 二氟苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸
以類似於中間體72f的方式使用適當的酯製備標題化合物，以提供呈黃色固體的所希望的產物（290 mg，68%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 22°C) 1.06 - 1.14 (3H, m), 1.27 - 1.35 (1H, m), 1.44 (2H, s), 1.55 (2H, s), 1.71 (2H, s), 2.53 - 2.64 (1H, m), 2.74 - 2.90 (1H, m), 2.98 - 3.18 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.52 (6H, s), 3.94 - 4.04 (3H, m), 5.18 (1H, s), 5.59 - 6.19 (1H, m), 6.63 - 6.76 (2H, m), 6.89 - 7.06 (2H, m), 7.14 - 7.25 (1H, m), 7.34 - 7.45 (1H, m), 10.62 (1H, s)；m/z (ES-)，[M-H]- = 565.2。
實例 167 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(4-((1R,3R)-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-3,5- 二氟苯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
以類似於實例161的方式使用適當的羧酸和胺製備標題化合物，以提供呈黃色固體的所希望的產物（105 mg，30%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , 22°C) 0.97 (9H, s), 1.20 - 1.28 (3H, m), 1.41 - 1.58 (2H, m), 1.61 - 1.85 (4H, m), 2.02 - 2.15 (1H, m), 2.48 (7H, s), 3.01 - 3.17 (2H, m), 3.46 - 3.72 (8H, m), 3.83 - 3.93 (2H, m), 3.95 - 4.12 (3H, m), 4.25 - 4.38 (1H, m), 4.46 - 4.62 (3H, m), 4.65 - 4.77 (1H, m), 5.32 (1H, s), 5.48 - 6.03 (1H, m), 6.33 - 6.42 (2H, m), 7.06 - 7.21 (2H, m), 7.23 - 7.30 (1H, m), 7.30 - 7.46 (6H, m), 7.49 - 7.58 (1H, m), 8.64 (2H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ = 979.5。
中間體 168a ： 4-(2-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙氧基 ) 乙基 ) 哌 -1- 甲酸三級丁酯
在0°C下將二乙醯氧基銠（0.273 g，0.62 mmol）添加到4-(2-羥基乙基)哌-1-甲酸三級丁酯（1.42 g，6.17 mmol）於DCM（30 mL）中的攪拌溶液中。在5分鐘的時間段內在氮氣保護下添加DCM（5 mL）中的2-重氮乙酸乙酯（0.938 g，7.40 mmol）。將所得懸浮液在室溫下攪拌4小時。添加水（20 mL）。將有機層分離，用鹽水（15 mL）洗滌，並且真空濃縮。將所得殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至10% MeOH）進行純化。將產物級分在減壓下濃縮，以提供呈棕色油狀物的標題化合物（0.650 g，33.3%）。m/z ：ES+ [M+H]+ = 317。
中間體 168b ： 2-(2-( 哌 -1- 基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙酯鹽酸鹽
在0°C下將二㗁（1.15 mL，33.2 mmol）中的HCl 4M添加到4-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)乙基)哌-1-甲酸三級丁酯（0.7 g，2.21 mmol）於DCM（10 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液升溫至室溫並且攪拌8小時。在減壓下濃縮，提供標題化合物（0.52 g，93%）。m/z ：ES+ [M+H]+ = 217。
中間體 168c ： 2-(2-(4-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌 -1- 基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙酯
將(1R,3R)-1-[4-(2-溴乙氧基)-2,6-二氟-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚（0.24 g，0.48 mmol）溶解於乙腈（30 mL）中。在室溫下向攪拌溶液中添加2-(2-(哌-1-基)乙氧基)乙酸乙酯鹽酸鹽（0.147 g，0.58 mmol）和碳酸鉀（0.536 g，3.88 mmol）。將該混合物加熱至78°C並且在該溫度下攪拌過夜。將該反應混合物冷卻至室溫，並且將該溶劑在減壓下去除。向殘餘物中添加DCM（30 mL）和水（30 mL）。在分配之後，將有機層用鹽水（10 mL）洗滌，並且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至10% MeOH）進行純化。將產物級分在減壓下濃縮，以提供標題化合物（0.280 g，92%）。m/z ：ES+ [M+H]+ = 631。
中間體 168d ： 2-[2-[4-[2-[3,5- 二氟 -4-[(1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基 - 丙基 )-3- 甲基 -1,3,4,9- 四氫吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ] 苯氧基 ] 乙基 ] 哌 -1- 基 ] 乙氧基 ] 乙酸
在20°C下在空氣下將氫氧化鋰（106 mg, 4.44 mmol）添加到甲醇（3 mL）、THF（3.00 mL）和水（1.00 mL）中的2-(2-(4-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)哌-1-基)乙氧基)乙酸乙酯（280 mg, 0.44 mmol）中。將所得溶液在50°C下攪拌2小時。將混合物直接濃縮，並且將粗產物直接用於下一個步驟中。m/z ：ES+ [M+H]+ = 603。
實例 168 ： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌 -1- 基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C下在氮氣保護下將2-(2-(4-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)哌-1-基)乙氧基)乙酸（80 mg，0.13 mmol）添加到(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽（68.2 mg，0.15 mmol）和三乙胺（0.056 mL，0.40 mmol）於DMF（2 mL）中的攪拌溶液中。添加HATU（70.7 mg，0.19 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。將該溶液直接用於製備型HPLC以用於純化。將所得殘餘物藉由製備型HPLC（XBridge製備型C18 OBD柱）使用含有0.2% NH4 OH的水中的50%至75% MeCN的洗脫梯度進行純化。將含有產物的級分在減壓下濃縮，以提供呈白色固體的標題化合物（65.0 mg，48.2%）。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0.95 (9H, s), 1.04 (3H, d), 1.11 - 1.23 (7H, m), 1.91 (1H, m), 2.06 (1H, m), 2.29 - 2.38 (2H, m), 2.45 (10H, s), 2.52 - 2.54 (1H, m), 2.55 - 2.59 (1H, m), 2.60 - 2.66 (2H, m), 2.78 - 2.92 (2H, m), 3.49 - 3.54 (1H, m), 3.59 (3H, m), 3.65 - 3.70 (1H, m), 3.95 (2H, d), 4.03 (1H, br t), 4.22 - 4.28 (1H, m), 4.33 - 4.38 (1H, m), 4.44 (2H, br d), 4.56 (1H, d), 5.10 - 5.14 (1H, m), 5.14 - 5.18 (1H, m), 6.65 (2H, br d), 6.95 (1H, d), 6.99 (1H, s), 7.16 - 7.21 (1H, m), 7.36 - 7.44 (6H, m), 8.55 - 8.63 (1H, m), 8.97 (1H, s), 10.51 (1H, s)；m/z ：ES+ [M+H]+ = 1015。
說明性實施方式的以上描述僅旨在使熟悉該項技術者認識申請人的說明書、其原理和其實際應用，使得熟悉該項技術者可以按其許多形式改編和應用本說明書，因為它們可最佳適合於特定用途的要求。本說明和它的特定實例，儘管表明了本說明書的實施方式，但是僅旨在用於說明的目的。因此本說明書並不限於在本說明書中描述的說明性實施方式，並且可以被不同地修改。此外，應理解的是，出於清楚性的原因，還可以將在分開的實施方式的上下文中描述的本說明書的不同特徵進行組合，用來形成單個的實施方式。相反地，出於簡潔性的原因，還可以將在單個實施方式的上下文中描述的本說明書的不同特徵進行組合，用來形成它們的子組合。

Claims (15)

  1. 一種具有式 (I) 之化合物： (I) 或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，其中： R1 表示H或甲基； A和G獨立地是CR2 或N； R2 獨立地是選自H、F、Cl、CN、甲基或甲氧基； D和E獨立地是CR3 或N； R3 獨立地是選自H、F、Cl或甲基； R4 表示H、甲基或F； R5 表示H、甲基或F； 或者R4 和R5 連同它們所附接的碳原子一起形成環丙基環或氧雜環丁烷基環； R6 表示H、甲基、F、CH2 F、CHF2 、CF3 、CN、CH2 CN、CH2 OMe、CH2 OH、C(O)OH、C(O)OMe或SO2 Me； R7 表示H、甲基、-CH2 NHMe、-CH2 NMe2 或CH2 NH2 ； X表示-O-、-CH=CH-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-或-吡咯啶基-NMeC(O)-； Y表示鍵或-C(O)-； 連接基係視情況取代的連接部分，該連接部分包含長度為4至20個碳原子的支鏈或非支鏈、環狀或非環狀、飽和或不飽和鏈，其中該等碳原子中的1至6個視情況被獨立地選自O、N和S的雜原子置換。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，其中該連接基係選自包括以下項之群： a) C4-14 烷基鏈； b) C3-14 烷氧基鏈； c) C3-14 烯氧基鏈； d) C3-14 炔氧基鏈； e) L1 -Ar-L2 或L1 -Het-L2 ；其中L1 係鍵、C1-6 烷基、C1-2 烷基-C(O)-或C1-4 烷氧基；Ar係6員視情況取代的芳基；Het係4至6員雜環烷基或9至10員螺環雙環雜環烷基或3至6員視情況取代的雜芳基；L2 係鍵、C1-4 烷基、C1-6 烷氧基或-Ph-，其中該C1-4 烷基中的碳原子視情況被視情況取代的N置換； 視情況其中基團 a) 至 d) 中任一種的鏈中的碳原子被視情況取代的N置換；並且 視情況其中基團 a) 至 d) 中任一種的鏈中的碳原子被一個或多個F基團、環丙基基團或側氧基取代，或者基團 a) 至 d) 中任一種的鏈中的兩個相鄰碳原子被取代，這樣使得它們一起形成環丙基基團。
  3. 如申請專利範圍第1項或申請專利範圍第2項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，其中該部分：係選自由以下各項組成之群：及。
  4. 如任一前述申請專利範圍所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中基團-CH2 -C(R4 )(R5 )(R6 )係選自由以下各項組成之群：。
  5. 如任一前述申請專利範圍所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，其中R7 表示H、甲基、CH2 NH2 或CH2 NMe2 。
  6. 如任一前述申請專利範圍所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，其中X表示-O-、-CH=CH-C(O)NH-、-NHC(O)-或-C(O)NH-。
  7. 如任一前述申請專利範圍所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，其中該連接基表示： a) -C4-10 烷基-，其中一個或兩個-CH2 -單元視情況獨立地被-NH-、-NMe-或-CF2 -置換，或者其中兩個相鄰-CH2 -單元視情況被-N(H)C(O)-或-N(Me)C(O)-置換； b) -C2-5 烷基-O-C2-5 烷基-O-CH2 、-C2-7 烷基-O-C1-7 烷基、-(C2 H4 O)2-4 CH2 -或-C1-3 烷基(OC2 H4 )OCH2 -，其中一個或兩個-CH2 -單元視情況獨立地被選自-CF2 -、-CHMe-、-CMe2 -、-C(環丙基)-、-NH-、-NMe-、-N(C(O)OCH2 Ph)的單元置換，或者其中兩個相鄰-CH2 -單元視情況被-N(H)C(O)-、-N(Me)C(O)-或環丙基置換； c) -C2 H4 CH=CHC2 H4 OCH2 -； d) -CH2 C≡C-C≡C-CH2 OCH2 -；或者 e) L1 -Ar-L2 或L1 -Het-L2 ；其中L1 表示鍵、C1-5 烷基、-(C2 H4 O)1-2 -、-C2 H4 OC2 H4 -或-CH2 C(O)-；Ar表示苯基；Het表示選自以下的基團：、、、、、、、、、和；並且L2 表示鍵、-C1-4 烷基-、-C1-5 烷基-O-CH2 -、-O-C1-3 烷基-、-OC2 H4 OCH2 -或苯基，其中該-C1-4 烷基-中的一個-CH2 -單元視情況被NH置換。
  8. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，其中基團-X-[連接基]-Y-係選自由以下各項組成之群： 。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係選自由以下各項組成之群： (2S ,4R )-1-((S )-2-(4-(4-(3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)哌-1-基)丁醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(4-(5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)哌-1-基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(三級丁基)-14-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷醯基)-4-羥基-N -((S )-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((4-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)苄基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(2-(4-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((7-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)庚基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((7-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((6-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)己基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-(2-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(10-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)癸醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((8-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)辛基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((8-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)辛基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(4-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(9-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)壬醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(4-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丁氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((4-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苄基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(3-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(((E )-6-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)己-3-烯-1-基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(((E )-6-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己-3-烯-1-基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3,3-二甲基戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(4-(2-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)丁氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(3-(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-(3-(2-((6-((1S ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)丙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(4-(5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)苯醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -((S )-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺； ((S )-3-((1R ,3R )-1-(2,6-二氟-4-(((S )-13-((2S ,4R )-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-羰基)-14,14-二甲基-11-側氧基-3,6,9-三氧雜-12-氮雜十五烷基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H -吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸甲酯； (S )-3-((1R ,3R )-1-(2,6-二氟-4-(((S )-13-((2S ,4R )-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-羰基)-14,14-二甲基-11-側氧基-3,6,9-三氧雜-12-氮雜十五烷基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H -吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸； (2S ,4R )-1-((S )-2-(三級丁基)-14-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3-甲基-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(11-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)十一烷醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (3R ,5S )-1-((S )-2-(11-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)十一烷醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-3-基L-脯胺酸酯； (3R ,5S )-1-((S )-2-(三級丁基)-14-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷醯基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-3-基乙酸酯； (2S ,4R )-1-((S )-2-((4-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苄基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(4-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(三級丁基)-17-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七烷醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-1-((S )-2-(三級丁基)-14-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(7-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(9-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(9-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙醯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基)-2-側氧基乙氧基)戊基)胺基甲酸苄酯； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-基)戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(1-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氮雜環丁烷-3-基)丙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)胺基)戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)胺基)戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)六-2,4-二炔-1-基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (3R,5S)-1-((S)-2-(2-((6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-3-基乙酸酯； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； N1 -(4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-N18 -((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基)-2,5,8,11,14,17-六氧雜十八烷-1,18-二甲醯胺； N1 -(4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-N14 -((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基)-3,6,9,12-四氧雜正十四烷二胺； N1 -(4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-N17 -((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基)-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷二胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(三級丁基)-14-((4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)胺基)-4,14-二側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S,E)-2-(三級丁基)-15-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-4,13-二側氧基-6,9-二氧雜-3,12-二氮雜十七烷-14-烯醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(7-((E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯醯胺基)庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(5-((E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯醯胺基)戊醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-((E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯醯胺基)乙氧基)苯氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯醯胺基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S,E)-2-(三級丁基)-18-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-4,16-二側氧基-6,9,12-三氧雜-3,15-二氮雜十八烷-17-烯醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(2-(2-((E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯醯胺基)乙氧基)乙基)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((1-(3-((E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯醯胺基)丙基)哌啶-4-基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(2-((E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯醯胺基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(2-((E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯醯胺基)乙基)哌-1-基)苯醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； N1-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-N14-((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基)-3,6,9,12-四氧雜正十四烷二胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟-3-羥基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(三級丁基)-14-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟-3-羥基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯基)丙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((3-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)苄基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(三級丁基)-14-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((7-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟-3-羥基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)庚基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((2S,10R,11R)-2-(三級丁基)-14-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-10,11-二甲基-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((2S,10S,11S)-2-(三級丁基)-14-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-10,11-二甲基-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-17-(三級丁基)-1-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1,15-二側氧基-7,10,13-三氧雜-2,16-二氮雜十八烷-18-醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-16-(三級丁基)-1-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1,14-二側氧基-6,9,12-三氧雜-2,15-二氮雜十七烷-17-醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)甲氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)胺基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)(甲基)胺基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-15-(三級丁基)-1-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1,13-二側氧基-5,8,11-三氧雜-2,14-二氮雜十六烷-16-醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丁氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(三級丁基)-14-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁基)哌-1-基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (3R,5S)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-3-基L-異亮胺酸酯； (3R,5S)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-3-基L-纈胺醯基-L-丙胺酸酯； (2S,4R)-1-((S)-2-(三級丁基)-14-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-((S)-3-羥基-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)哌-1-基)戊醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-N-[(1R*)-2-(二甲基胺基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-4-羥基-吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-N-[(1R*)-2-胺基-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-N-[(1R*)-2-(二甲基胺基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-4-羥基-吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(5-((2-((2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基)戊醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)己醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(7-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(8-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)辛醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(4-((6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)丁醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(5-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)戊醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(3-((7-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(3-((7-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)-2,2-二氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)-2-甲基丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(1-((6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)-2,2-二氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)-2,2-二氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)-2,2-二氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)-2,2-二氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[[(1R*,2S*)-2-[2-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基甲基]環丙基]甲氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺，異構物1； (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[[(1R*,2S*)-2-[2-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基甲基]環丙基]甲氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺，異構物2； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)-2,2-二氟丙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)-2,2-二氟丙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3,3-二氟戊基)氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)丙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3,3-二氟戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3,3-二氟戊基)胺基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)甲氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((2-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((2-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-4-基)甲氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(1-(3-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[3-[5-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]戊氧基]丙氧基]乙醯基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)丙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(4-(6-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)丁醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)胺基)-5-側氧基戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)胺基)-5-側氧基戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； N-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-5-((2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基)-2-側氧基乙氧基)甲基)吡啶醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(6-((4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁基)胺基)己醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(((6-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)甲基)胺基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((8-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)辛基)胺基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(4-((6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)胺基)丁醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丁氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)丙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(6-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(6-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(4-((6-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)丁醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(4-((6-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)氧基)丁醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-((6-((1S,3R)-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-5-氟吡啶-3-基)氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-((5-氟-6-((1S,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺；和 (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)哌-1-基)乙氧基)乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺。
  10. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如任一前述申請專利範圍所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
  11. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在療法中使用。
  12. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用。
  13. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造治療癌症的藥物之用途。
  14. 一種用於在需要這種治療的溫血動物中治療癌症之方法，該方法包括向所述溫血動物給予治療有效量的如申請專利範圍1至9中任一項所述的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  15. 如申請專利範圍第12至14項中任一項所述之使用的化合物、用途或方法，其中該癌症係乳癌或婦科癌症。
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