MX2008012225A - Combinaciones de inhibidores de proteasa de virus de hepatitis c e inhibidores de isoenzima 3a4 del citocromo p450, y metodos de tratamiento relacionados con las mismas. - Google Patents

Abstract

Se describen medicamentos, composiciones farmacéuticas, equipos farmacéuticos y métodos basados en combinaciones que comprenden por separado o en conjunto: (a) un inhibidor de CYP3A4; y (b) un inhibidor de proteasa HCV; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento de un sujeto humano infectado con HCV.

Description

COMBINACIONES DE INHIBIDORES DE PROTEASA DE VIRUS DE HEPATITIS C E INHIBIDORES DE ISOENZIMA 3A4 DEL CITOCROMO P450, Y METODOS DE TRATAMIENTO RELACIONADOS CON LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a medicamentos, composiciones farmacéuticas, equipos farmacéuticos y métodos basados en combinaciones que comprenden, por separado o juntos: (a) por lo menos un inhibidor de isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4); y (b) por lo menos un inhibidor de proteasa de virus de hepatitis C (VHC); y opcionalmente (c) por lo menos otro agente terapéutico; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o alivio de uno o más síntomas de VHC o trastornos asociados con VHC en un sujeto que necesita el mismo. La presente invención también provee medicamentos, composiciones farmacéuticas, equipos farmacéuticos, y métodos basados en combinaciones que comprenden, por separado o juntos: (a) por lo menos un inhibidor de isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4); y (b) por lo menos un agente anti-virus de hepatitis C (anti-VHC) seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de proteasa de VHC, un inhibidor de polimerasa de VHC, un inhibidor de NS3 helicasa de VHC, un inhibidor de entrada de VHC, un inhibidor de p7 de VHC, y una combinación de dos o más de los mismos; y opcionalmente (c) por lo menos otro agente terapéutico; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o alivio de uno o más síntomas de VHC o trastornos asociados con VHC en un sujeto que necesita el mismo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La cita de cualquier solicitud o publicación, o referencia a la misma, en esta sección o cualquier sección de esta solicitud no es una admisión de que dicho documento está disponible como técnica anterior a la presente invención. VHC ha sido implicado en cirrosis del hígado y en inducción de carcinoma hepatocelular. El pronóstico para pacientes que padecen infección de VHC es actualmente deficiente. La infección de VHC es más difícil de tratar que otras formas de hepatitis debido a la falta de inmunidad o remisión asociada con infección de VHC. Los datos actuales indican una tasa de supervivencia menor que 50% en cuatro años después del diagnóstico de cirrosis. Los pacientes a quienes se ha diagnosticado carcinoma hepatocelular extirpable localizado tienen una tasa de supervivencia de cinco años de 10-30%, mientras que aquellos con carcinoma hepatocelular no extirpable localizado tienen una tasa de supervivencia de cinco años de menos de 1 %. Las terapias actuales para VHC incluyen interferón-a (INFa) y terapia de combinación con ribavirin e interferón. Véase, v.gr., Berenguer y Wright, Proc Assoc Am Physicians, 1 10(2):98-1 12 (1998). Estas terapias adolecen de una tasa de respuesta sostenida baja y efectos colaterales frecuentes. Véase, v.gr., Hoofnagle y di Bisceglie, N Engl J Med, 336(5):347-356 (1997). Actualmente, no hay una vacuna disponible para infección de VHC. El VHC es un virus de ARN de una sola cadena (+)-sentido que ha sido implicado como el principal agente causal en hepatitis no A, no B (NANBH), particularmente en NANBH asociada con la sangre (BB-NANBH) (véase, publicación de solicitud de patente internacional No. WO 89/04669 y publicación de solicitud de patente europea No. EP 381 216). NANBH se ha de distinguir de otros tipos de enfermedad del hígado inducida por virus, tal como virus de hepatitis A (HAV), virus de hepatitis B (HBV), virus de hepatitis delta (HDV), citomegalovirus (CMV) y virus de Epstein-Barr (EBV), así como de otras formas de enfermedad hepática tal como alcoholismo y cirrosis biliar primaria. Recientemente, una proteasa de VHC necesaria para procesamiento de polipéptidos y replicación viral ha sido identificada, clonada y expresada; (véase, v.gr., patente de E.U.A. No. 5,712,145). Esta poliproteína de aproximadamente 3000 aminoácidos contiene, desde el amino terminal hasta el carboxi terminal, una proteína de nucleocápside (C), proteínas de cubierta (E1 y E2) y varias proteínas no estructurales (NS1 , 2, 3, 4a, 5a y 5b). NS3 es una proteína de aproximadamente 68 kda, codificada por aproximadamente 1893 nucleótidos del genoma de VHC, y tiene dos dominios distintos: (a) un dominio de serina proteasa que consiste de aproximadamente 200 de los aminoácidos N-terminales; y (b) un dominio de ATPasa dependiente de ARN en el C-terminal de la proteína. La NS3 proteasa se considera un miembro de la familia de quimotripsina debido a similitudes en secuencia de proteína, estructura tridimensional global y mecanismo de catálisis. Otras enzimas similares a quimotripsina son elastasa, factor Xa, trombina, tripsina, plasmina, urocinasa, tPA y PSA. La NS3 serina proteasa de VHC es responsable de proteólisis del polipéptido (poliproteína) en las uniones de NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b y por lo tanto es responsable de generar cinco proteínas virales durante la replicación viral. Esto ha hecho de la NS3 serina proteasa VHC un objetivo atractivo para quimioterapia antiviral. Se ha determinado que la proteína NS4a, un polipéptido de aproximadamente 6 kda, es un co-factor para la actividad de serina proteasa de NS3. La autodigestion de la unión de NS3/NS4a por la serina proteasa de NS3/NS4a ocurre ¡ntramolecularmente (es decir, cis) mientras que los otros sitios de digestión son procesados intermolecularimente (es decir, trans). El análisis de los sitios de digestión naturales para VHC proteasa reveló la presencia de cisteína en P1 y serina en PV y que estos residuos son estrictamente conservados en las uniones NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b. La unión NS3/NS4a contiene una treonina a P1 y una serina a PV. Se postula que la sustitución Cys?Thr en NS3/NS4a explica el requerimiento de procesamiento cis en vez de trans en esta unión. Véase, v.gr., Pizzi et al., Proc Nati Acad Sci (E.U.A.), 91 (3):888-892 (1994), Failla et at., Fold Des, 1 (1 ):35-42 (1996), Wang et al, J Virol, 78(2):700-709 (2004). El sitio de digestión de NS3/NS4a es tambmién más tolerante de mutagénesis que los otros sitios. Véase, v.gr., Kolykhalov et al., J Virol, 68(1 1 ):7525- 7533 (1994). También se ha encontrado que los residuos ácidos en la región hacia el extremo 5' del sitio de digestión son requeridos para la digestión eficiente. Véase, v.gr., Komoda ef al., J Virol, 68(1 1 ):7351 -7357 (1994). Inhibidores de proteasa de VHC que se hayan reportado incluyen antioxidantes (véase, publicación de solicitud de patente internacional No. WO 98/14181 ), ciertos péptidos y análogos de péptido (véase, publicación de solicitud de patente internacional No. WO 98/17679, Landro ef al., Biochemistry, 36(31 ):9340-9348 (1997), Ingallinella ef al., Biochemistry, 37(25):8906-8914 (1998), Llinas-Brunet etal., Bioorg Med Chem Lett, 8{13):1713- 1718 (1998)), inhibidores basados en el polipéptido de 70 aminoácidos eglin c (Martin et al., Biochemistry, 37(33):1 1459-1 1468 (1998), afinidad de inhibidores seleccionados de inhibidor de tripsina secretora pancreática humana (hPSTI-C3) y repertorios de minicuerpos (MBip) (Dimasi ef al., J Virol, 71 (10):7461 -7469 (1997)), cVHE2 (un fragmento de anticuerpo de dominio variable "camelizado") (Martin ef al. Protein Eng, 10(5):607-614 (1997), y a1 -antiquimiotripsina (ACT) (Elzouki ef al., J Hepat, 27(1 ):42-48 (1997)). También se hace referencia a las publicaciones del PCT, No. WO 98/17679, publicadas el 30 de abril de 1998 (Vértex Pharmaceuticals Incorporated); WO 98/22496, publicada el 28 de mayo de 1998 (F. Hoffmann-La Roche AG); y WO 99/07734, publicada el 18 de febrero de 1999 (Boehringer Ingelheim Canadá Ltd.). Una ribozima diseñada para destruir selectivamente ARN de VHC se ha descrito recientemente (véase, BioWorId Today, 9(217):4 (10 de noviembre de 1998)). Las siguientes solicitudes de patente de E.U.A. pendientes y copendientes describen varios tipos de péptidos y/o otros compuestos como inhibidores de serina proteasa NS-3 de VHC: Serie No. 60/194,607, presentada el 5 de abril de 2000 (correspondiente a la publicación de E.U.A. No. 2002/010781 ), y Serie No. 60/198,204, presentada el 19 de abril de 2000 (correspondiente a la publicación de E.U.A. No. 2002/0016294), Serie No. 60/220,1 10, presentada el 21 de julio de 2000 (correspondiente a la publicación de E.U.A. No. 2002/0102235), Serie No. 60/220,109, presentada el 21 de julio de 2000 (correspondiente a la publicación de E.U.A. No. 2003/0036501 ), Serie No. 60/220,107, presentada el 21 de julio de 2000 (correspondiente a la publicación de E.U.A. No. 2002/0160962), Serie No. 60/254,869, presentada el 12 de diciembre de 2000 (correspondiente a la publicación de E.U.A. No. 2002/0147139), Serie No. 60/220,101 , presentada el 21 de julio de 2000 (correspondiente a la publicación de E.U.A. No. 2002/0068702), Serie No. 60/568,721 presentada el 6 de mayo de 2004 (correspondiente a WO 2005/107745), y WO 2003/062265. En el metabolismo de fármacos, el citocromo P450 es probablemente el elemento más importante del metabolismo oxidativo (también conocido como metabolismo de fase I) en animales (metabolismo en este contexto siendo la modificación o degradación química de sustancias químicas incluyendo fármacos y compuestos endógenos). Muchos fármacos pueden incrementar o disminuir la actividad de varias isozimas CYP en un fenómeno conocido como inducción e inhibición de enzima. Esta es una fuente principal de interacciones de fármaco adversas, ya que los cambios en la actividad de la enzima CYP puede afectar el metabolismo y aclaración de varios fármacos. Por ejemplo, si un fármaco inhibe el metabolismo mediado por CYP de otro fármaco, el segundo fármaco puede acumular dentro del cuerpo a niveles tóxicos, posiblemente causando una sobredosis. Por lo tanto, estas interacciones de fármaco pueden necesitar ajustes de dosis o escoger fármacos que no interactúen con el sistema de CYP. Además, los compuestos que ocurren naturalmente también pueden causar un efecto similar. CYP3A4, en particular, es una de las enzimas más importantes implicadas en el metabolismo de xenobióticos en el cuerpo. CYP3A4 está implicado en la oxidación del intervalo más grande de sustratos de todos los CYPs. CYP3A4 también, correspondientemente, está presente en la cantidad más grande de todos los CYPs en el hígado. Además, aunque predominantemente encontrado en el hígado, CYP3A4 también está presente en otros órganos y tejidos del cuerpo en donde puede jugar un papel importante en el metabolismo. Por ejemplo, CYP3A4 en el intestino juega un papel importante en el metabolismo de ciertos fármacos. Con frecuencia la interacción de CYP3A4 permite que los profármacos sean activados y absorbidos - como en el caso del antagonista de receptor de histamina Hi terfenadina. Notablemente, los compuestos encontrados en el jugo de toronja y algunos otros jugos de frutas, incluyendo bergamotina, dihidroxibergamotina y paradisina-A, se ha encontrado que inhiben el metabolismo mediado por CYP3A4 de ciertas medicaciones, conduciendo a biodisponibilidad incrementada y por lo tanto la fuerte posibilidad de sobredosis. Los métodos para mejorar la farmacocinética (v.gr., vida media incrementada, tiempo incrementado para concentración en el plasma pico, niveles en la sangre incrementados) de un inhibidor de proteasa de VIH que es metabolizado por citocromo P450 monooxigenasa por la coadministración con ritonavir (también conocido como ABT-538) un inhibidor de citocromo P450 monooxigenasa se describen en los documentos U.S. 6,037,157 y U.S. 6,703,403. Existe la necesidad de nuevos tratamientos y terapias para infección de VHC para tratar, prevenir o aliviar uno o más síntomas de VHC, métodos para modular la actividad de serina proteasas, particularmente la serina proteasa de VHC NS3/NS4a, y para métodos de modulación del procesamiento del polipéptido de VHC. Otro aspecto de la presente invención está dirigido a inhibir la actividad decatepsina. Las catepsinas (Cats) pertenecen a la superfamilia de papaína de cisteína proteasas lisosomales. Las catepsinas están implicadas en la proteolisis normal y recambio de proteínas y tejidos objetivos así como en el inicio de cascadas proteolíticas por activación de proenzima y en la participación en la expresión de molécula de clase II de MHC. Baldwin, Proc Nati Acad Sci, 90(14):6796-6800 (1993); Mizuochi, Immunol Lett, 43(3):189-193 (1994). Sin embargo, la expresión de catepsina aberrante ha sido implicada en varios estados de enfermedad humana severos. Se ha mostrado que las catepsinas se expresan abundantemente en células cancerosas, incluyendo células de cáncer de mama, pulmón, próstata, glioblastoma y cabeza/cuello, (Kos y Lah, Oncol Rep, 5(6):1349-1361 (1998); Yan et al., Biol Chem, 379(2): 1 13-123 (1998); Mort y Buttle, Int J Biochem Cell Biol, 29(5): 715-720 (1997); Friedrich et al., Eur J Cáncer, 35(1 ):138-144 (1999)) y están asociadas con el resultado deficiente del tratamiento de pacientes con cáncer de mama, cáncer de pulmón, tumor cerebral y cáncer de cabeza/cuello. Kos y Lah, supra. Además, la expresión aberrante de catepsina es evidente en varios estados de enfermedad inflamatorios, incluyendo artritis reumatoide y osteoartritis. Keyszer et al., A hritis Rheum, 38(7):976-984 (1995). Los mecanismos moleculares de actividad de catepsina no se entienden por completo. Recientemente, se ha mostrado que la expresión forzada de la catepsina B ha rescatado a las células de muerte apoptótica inducida por privación en el suero (Shibata ef al., Biochem Biophys fíes Commun, 251 (1 ): 199-203 (1998)) y que el tratamiento de células con oligonucleótidos antisentido de catepsina B indujo apoptosis. Isahara ef al., Neuroscience, 91 (1 ):233-249 (1999). Estos reportes sugieren un papel anti-apoptótico para las catepsinas que es contrario a los primeros reportes de que las catepsinas son mediadores de apoptosis. Roberts et al., Gastroenterology, 1 13(5): 1714-1726 (1997); Jones et al., Am J Physiol, 275(4Pt1 ):G723-730 (1998). La catepsina K es un miembro de la familia de enzimas que son parte de la superfamilia de papaína de cisteína proteasas. Las catepsinas B, H, L, N y S se ha descrito en la literatura. Recientemente, el polipéptido de catepsina K y el ADNc que codifica dicho polipéptido se describieron en la patente de E.U.A. No. 5,501 ,969 (llamada catepsina O en la misma). La catepsina K recientemente ha sido expresada, purificada y caracterizada. Bossard et al., J Biol Chem, 271 (21 ): 12517-12524 (1996); Drake et al., J Biol Chem, 271 (21 ):125 1 -12516 (1996); Bromme et al., J. Biol. Chem, 271 (4):2126-2132 (1996). La catepsina K se ha denotado de manera variada como catepsina O, catepsina X o catepsina O2 en la literatura. La designación catepsina K se considera que es la más apropiada (nombre asignado por el Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistry and Molecular Biology [Comité de Nomenclatura de la Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular]). Las catepsinas de la superfamilia de la función de la papaína de cisteína proteasas en los procedimientos fisiológicos normales de degradación de proteína en animales, incluyendo humanos, v.gr., en la degradación de tejido conectivo. Sin embargo, los niveles elevados de estas enzimas en el cuerpo pueden dar por resultado condiciones patológicas que conducen a enfermedad. Por lo tanto, las catepsinas han sido implicadas en varios estados de enfermedad, incluyendo pero sin limitarse a, infecciones por Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei brucei y Crithidia fusiculata; así como en esquistosomiasis, malaria, metástasis tumoral, leucodistrofia metacromática, distrofia muscular, amitrofia y similares. Véase publicación internacional número WO 94/04172, publicada el 3 de marzo de 1994, y referencias citadas en la misma. Véase también solicitud de patente europea EP 0603 873 A1 , y referencias citadas en la misma. Dos cisteína proteasas bacterianas de P. gingivallis, llamadas gingipaínas, han sido implicadas en la patogénesis de gingivitis. Potempa et al., Perspectives in Drug Discovery and Design, 2:445-458 (1994). Se cree que la catepsina K juega un papel causante en enfermedades de pérdida excesiva de hueso o cartílago. El hueso está compuesto de una matriz de proteína en la cual cristales en forma de huso o placa de hidroxiapatita se incorporan. El colágeno de tipo I representa la proteína estructural principal de hueso que comprende aproximadamente 90% de la proteína estructural. El 10% restante de matriz está compuesto de un número de proteínas diferentes al colágeno, incluyendo osteocalcina, proteoglicanos, osteopontina, osteonectina, trombospondina, fibronectina y sialoproteína de hueso. El hueso esquelético sufre remodelación en focos discretos a lo largo de su vida. Estos focos, o unidades de remodelación, pasan por un ciclo que consiste de una fase de resorción de hueso seguido por una fase de reemplazo de hueso. La resorción de hueso la llevan a cabo los osteoclastos, que son células multinucleares de linaje hematopoyético. En varios estados de enfermedad, tales como osteoporosis y enfermedad de Paget, el equilibrio normal entre resorción y formación de hueso es alterado, y hay una pérdida neta de hueso en cada ciclo. Finalmente, esto conduce a debilitamiento del hueso y puede dar por resultado el riesgo de fractura incrementado con trauma mínimo. La expresión selectiva abundante de catepsina K en osteoclastos sugiere fuertemente que esta enzima sea esencial para resorción de hueso. Por lo tanto, la inhibición selectiva de catepsina K puede proveer un tratamiento efectivo para enfermedades de pérdida excesiva de hueso, incluyendo, pero sin limitarse a, osteoporosis, enfermedades gingivales tales como gingivitis y periodontitis, enfermedad de Paget, hipercalcemia de malignidad, y enfermedad metabólica de los huesos. También se ha demostrado que los niveles de catepsina K son elevados en condroclastos de sinovio osteoartrítico. Por lo tanto, la inhibición selectiva de catepsina K también puede ser útil para tratar enfermedades de cartílago excesivo o degradación de matriz, incluyendo, pero sin limitarse a, osteoartritis y artritis reumatoide. Las células neoplásicas metastáticos también expresan típicamente niveles altos de enzimas proteolíticas que degradan la matriz circundante. Por lo tanto, la inhibición selectiva de catepsina K también puede ser útil para tratar ciertas enfermedades neoplásicas. Existen reportes en la literatura de la expresión del antígeno de catepsina B y L y que la actividad está asociada con el progreso de cáncer colorrectal temprano. Troy et al., Eur J Cáncer, 40(10): 1610-1616 (2004). Los hallazgos sugieren que las cisteína proteasas juegan un papel importante en la progresión de cáncer colorrectal. Se ha mostrado que la catepsina L es una proteína importante mediadora de la malignidad de los gliomas y se ha sugerido que su inhibición puede disminuir su invasión y conducir a apoptosis de células tumorales incrementada al reducir el umbral apoptótico. Levicar et al., Cáncer Gene Ther, 10(2):141 -151 (2003). Katunuma et al., Aren Biochem Biophys, 397(2):305-31 1 (2002) reporta sobre efectos antihipercalcémicos y antimetastáticos de CLIK-148 in vivo, que es un inhibidor específico de catepsina L. Esta referencia también reporta que el tratamiento con CLIK-148 redujo la metástasis de hueso distante al fémur y tibia de tumores de melanoma A375 implantados en el ventrículo izquierdo del corazón. Rousselet et al., Cáncer Res, 64(1 ):146-151 (2004) reporta que el fragmento de cadena individual (ScFv) anti-catepsina L se podría usar para inhibir el fenotipo tumorigénico y metastático de melanoma humano, dependiendo de la secreción de procatepsina L, y el posible uso de ScFv anti-catepsina L como una herramienta molecular en un enfoque celular ; terapéutico. Colella y Casey, Biotech Histochem, 78(2): 101 -108 (2003) reportan que las cisteína proteinasas catepsina L y B participan en la capacidad invasiva de la línea de células de cáncer de próstata PC3, y el potencial de usar los inhibidores de cisteína proteasa tales como cistatinas como agentes anti-metastáticos. Krueger et al., Cáncer Gene Ther, 8(7):522- 528 (2001 ) reporta que en línea de células de osteosarcoma humano MNNG/HOS, catepsina L influye en la malignidad celular al promover la migración y degradación de membrana basal. Frohlich et al., Arch Dermatol Res, 295(10):41 1 -421 (2004) reporta que las catepsinas B y L están implicadas en la invasión de células de carcinoma de células básales (BCC). La solicitud de patente provisional de E.U.A. Serie No. 60/673,294, titulada "Compounds for Inhibiting Cathepsin Activity," presentada el 20 de abril de 2005 (correspondiente a la publicación de E.U.A. No. 2006/0252698), describe varios tipos de péptidos y/o otros compuestos como inhibidores de catepsina. Por lo tanto, las catepsinas son objetivos atractivos para el descubrimiento de agentes quimioterapéuticos novedosos y métodos de tratamiento efectivos contra una variedad de enfermedades. Existe la necesidad de compuestos y combinaciones útiles en la inhibición de actividad de catepsina y en el tratamiento de estos trastornos. También sería deseable modificar el comportamiento farmacocinético de tratamientos de VHC e inhibidores de catepsina para mejorar la eficacia y duración de la acción de los mismos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee medicamentos, composiciones farmacéuticas, equipos farmacéuticos y métodos basados en combinaciones que comprenden, por separado o en conjunto: (a) por lo menos un inhibidor de CYP3A4; y (b) por lo menos un inhibidor de proteasa de VHC; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o alivio de uno o más síntomas de VHC o trastornos asociados con VHC en un sujeto que necesita el mismo. En una modalidad, la presente invención provee medicamentos, composiciones farmacéuticas, equipos farmacéuticos y métodos basados en combinaciones que comprenden, por separado o juntos: (a) por lo menos un inhibidor de isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4); y (b) por lo menos un inhibidor de proteasa de virus de hepatitis C (VHC) que es un compuesto de la fórmula I a XXVI más adelante o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que cuando por lo menos un inhibidor de CYP3A4 sea ritonavir, entonces por lo menos un inhibidor de proteasa de VHC no es de la fórmula la; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o alivio de uno o más síntomas de VHC o trastornos asociados con VHC en un sujeto que necesita el mismo. En una modalidad, la presente invención provee medicamentos y métodos que usan los mismos que comprenden, por separado o juntos: (a) por lo menos un inhibidor de isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4); y (b) por lo menos un inhibidor de proteasa de virus de hepatitis C (VHC) que es: fórmula la o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que cuando por lo menos un inhibidor de CYP3A4 sea ritonavir entonces por lo menos un inhibidor de proteasa de VHC no es de la fórmula la; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o alivio de uno o más síntomas de VHC o trastornos asociados con VHC en un sujeto que necesita el mismo. En una modalidad preferida, la presente invención provee medicamentos y métodos que usan los mismos que comprenden, por separado o juntos: (a) por lo menos un inhibidor de isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4); y (b) por lo menos un inhibidor de proteasa de virus de hepatitis C (VHC) que es: fórmula XlVa o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; para administración, concurrente o consecutiva en el tratamiento o alivio de uno o más síntomas de VHC o trastornos asociados con VHC en un sujeto que necesita el mismo. En otra modalidad preferida, la presente invención provee medicamentos y métodos que usan los mismos que comprenden, por separado o juntos: (a) por lo menos un inhibidor de ¡soenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4); y (b) por lo menos un inhibidor de proteasa de virus de hepatitis C (VHC) que es: fórmula XXVII o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o alivio de uno o más síntomas de VHC o trastornos asociados con VHC en un sujeto que necesita el mismo. La presente invención también provee medicamentos, composiciones farmacéuticas, equipos farmacéuticos, y métodos basados en combinaciones que comprenden, por separado o juntos: (a) por lo menos un inhibidor de isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4); y (b) por lo menos un agente anti-VHC seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de proteasa de VHC, un inhibidor de polimerasa de VHC, un inhibidor de NS3 helicasa de VHC, un inhibidor de entrada de VHC, un inhibidor de p7 de VHC, y una combinación de dos o más de los mismos; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o alivio de uno o más síntomas de VHC o trastornos asociados con VHC en un sujeto que necesita el mismo. En una modalidad, la presente invención provee medicamentos y métodos que usan los mismos que comprenden, por separado o juntos: (a) por lo menos un inhibidor de isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4); y (b) por lo menos un agente anti-VHC que es un compuesto de la fórmula I a XXVI más adelante o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que cuando por lo menos un inhibidor de CYP3A4 sea ritonavir entonces por lo menos un agente anti-VHC no es de la fórmula la; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o alivio de uno o más síntomas de VHC o trastornos asociados con VHC en un sujeto que necesita el mismo. En una modalidad, la presente invención provee medicamentos y métodos que usan los mismos que comprenden, por separado o juntos: (a) por lo menos un inhibidor de isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4); y (b) por lo menos un agente anti-VHC que es: fórmula la o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que cuando por lo menos un inhibidor de CYP3A4 sea ritonavir entonces por lo menos un agente anti-VHC no es de la fórmula la; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o alivio de uno o más síntomas de VHC o trastornos asociados con VHC en un sujeto que necesita el mismo. En una modalidad preferida, la presente invención provee medicamentos y métodos que usan los mismos que comprenden, por separado o juntos: (a) por lo menos un inhibidor de isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4); y (b) por lo menos un agente anti-VHC que es: fórmula XlVa o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o alivio de uno o más síntomas de VHC o trastornos asociados con VHC en un sujeto que necesita el mismo. En otra modalidad preferida, la presente invención provee medicamentos y métodos que usan los mismos que comprenden, por separado o juntos: (a) por lo menos un inhibidor de isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4); y (b) por lo menos un agente anti-VHC que es: fórmula XXVII o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o alivio de uno o más síntomas de VHC o trastornos asociados con VHC en un sujeto que necesita el mismo. En una modalidad, el medicamento además comprende por lo menos otro agente terapéutico. En una modalidad preferida, por lo menos otro agente terapéutico es un agente inmunomodulador que incrementa una respuesta antiviral tal como un interferón o un agonista de receptor similar a toll (TLR). En una modalidad preferida, por lo menos otro agente terapéutico es un agonista de TLR-7, tal como SM360320 (9-bencil-8-hidroxi-2-(2-metox¡- etoxi)adenina). En una modalidad, en donde por lo menos otro agente terapéutico es un interferón, el medicamento además comprende ribavirin. En otra modalidad preferida, por lo menos otro agente terapéutico es ribavirin. En otra modalidad preferida adicional, por lo menos otro agente terapéutico es interferón, ribavirin, levovirin, VP 50406, ISIS 14803, Heptazyme, VX 497, Thymosin, Maxamine, micofenolato mofetilo, o un antagonista de interleucina- 10 (IL-10) o un antagonista de receptor de IL-10. En otra modalidad preferida adicional, por lo menos otro agente terapéutico es un anticuerpo específico para IL-10. Preferiblemente, el anticuerpo específico para IL-10 es 12G8 humanizado. En una modalidad, por lo menos un inhibidor de CYP3A4 se selecciona de los compuestos descritos en una o más de las siguientes solicitudes de patente cedidas a Sequoia Pharmaceuticals, Inc., la descripción de cada una de las cuales se incorpora aquí por referencia: publicación de patente de E.U.A. No. US 2005/0209301 y publicación de patente de E.U.A. No. US 2005/0267074. En una modalidad, por lo menos un inhibidor de CYP3A4 se selecciona de los compuestos descritos en una o más de las siguientes patentes y solicitudes de patente cedidas a Bioavailability Systems, LLC, la descripción de cada una de las cuales se incorpora aquí por referencia: US 2004058982, US 6,248,776, US 6,063,809, US 6,054,477, US 6,162,479, WO 2000054768, US 6,309,687, US 6,476,066, US 6,660,766, WO 2004037827, US 6,124,477, US 5,820,915, US 5,993,887, US 5,990,154, US 6,255,337. En una modalidad preferida, por lo menos un inhibidor de CYP3A4 es un compuesto descrito en WO 2004037827. De conformidad con ciertas modalidades preferidas de la presente invención, por lo menos un inhibidor de CYP3A4 es ritonavir, ketoconazol, claritromicina, BAS 100, un compuesto descrito en los esquemas A-G, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, por lo menos un inhibidor de CYP3A4 es ritonavir o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, por lo menos un inhibidor de CYP3A4 es ketoconazol o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, por lo menos un inhibidor de CYP3A4 es claritromicina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, por lo menos un inhibidor de CYP3A4 es un compuesto descrito en los esquemas A-G o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, por lo menos un inhibidor de CYP3A4 es BAS 100 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, por lo menos un inhibidor de CYP3A4 es identificado por los Chemical Abstraéis Services (CAS) número 684217-04-7 que corresponde al nombre de índice de Chemical Abstract 7H-Furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona, 4-[[(2E)-5-[(4R)-4'-[[(2E)-3,7-dimetil-2,6-octadienil]oxi]-5,5-dimetilspiro[1 ,3-dioxolano-2,7'-[7H]furo[3,2-g][1]benzopiran]-4-il]-3-metil-2-pentenil]oxi]; el número de CAS 684217-03-6 que corresponde al nombre de índice de Chemical Abstract 7H-Furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona, 4-[[(2E)-5-[(4R)-4'-[[2E)-6,7-dihidroxi-3,7-dimetil-2-octenil]oxi]-5,5-dimetilspiro[1 ,3-dioxolano-2,7'-[7H]furo[3,2-g][1 ]benzopiran]-4-il]- 3-metil-2-pentenil]oxi], o el número de CAS 267428-36-4 que corresponde al nombre de índice de Chemical Abstract 7H-Furo[3,2-g][1 ]benzopiran-7-ona, 4-[[(2E)-5-[(2R)4R)-4,-[[(2E,6R)-6,7-dihidroxi-3,7-dimetil-2-octenil]oxi]-5,5-dimetilespiro[1 ,3-d'ioxolano-2)7'-[7H]furo[3,2-g][1]benzopiran]-4-il]-3-metil-2-pentenil]oxi]; todos los cuales se describen además en el documento WO 2004037827. En una modalidad, por lo menos un inhibidor de CYP3A4 tiene la estructura mostrada a continuación: En una modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula I a XXVI detallada más adelante o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula estructural I: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula I: Y se selecciona del grupo que consiste de las siguientes porciones: alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquilheteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino y heterocicloalquilamino, con la condición de que Y puede ser opcionalmente sustituido con X11 o X12; X11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, o heteroarilalquilo, con la condición de que X adicionalmente puede ser opcionalmente sustituido con X12; X12 es hidroxi, alcoxi, ariloxi, tío, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano o nitro, con la condición de que dicho alquilo, alcoxi y arilo adicionalmente puede ser opcionalmente sustituido con porciones independientemente seleccionadas de x12; R es COR5, en donde R5 es COR7 en donde R7 es NHR9 , en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, [CH(R1')]pCOOR11,[CH(R1')]pCONR12R13,[CH(R1')]pSO2R1 ,[CH(R ')]pCOR11 )[C H(R1')]pCH(OH)R11,CH(R1')CONHCH(R2)COOR11,CH(R1')CONHCH(R2')CONR 1 R13)CH(R1')CONHCH(R2)R,>CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')COOR11,CH (R1 ')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONR12R13,CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH( R3')CONHCH(R ')COOR11,CH(Rr)CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')C ONR12R13,CH(R1')CONHCH(R2)CONHCH(R3')CONHCH(R4,)CONHCH(R5')CO OR11andCH(Rv)CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONHCH(R5') CONR12R13, en donde R1>, R2>, R3', R4', R5 , R11, R12, R13, y R' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquil-arilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo y heteroaralquilo; Z se selecciona de O, N, CH o CR; W puede estar presente o ausente, y si W está presente, W se selecciona de C=O, C=S, C(=N-CN), o SO2; Q puede estar presente o ausente, y cuando Q está presente, Q es CH, N, P, (CH2)P, (CHR)P , (CRR')P, O, NR, S, o S02; y cuando Q está ausente, M puede estar presente o ausente; cuando Q y M están ausentes, A está directamente enlazado a L; A es O, CH2, (CHR)p, (CHR-CHR')P , (CRR')P> NR, S, SO2 o un enlace; E es CH, N, CR, o un doble enlace hacia A, L o G; G puede estar presente o ausente, y cuando G está presente, G es (CH2)P, (CHR) p, o (CRR')P; y cuando G está ausente, J está presente y E está directamente conectado al átomo de carbono en la fórmula I a medida que G es enlazado; J puede estar presente o ausente, y cuando J está presente, J es (CH2)P, (CHR)p, o (CRR , SO2, NH, NR o O; y cuando J está ausente, G está presente y E está directamente enlazado a N mostrado en la fórmula I como enlazado a J; L puede estar presente o ausente, y cuando L está presente, L es CH, CR, O, S o NR; y cuando L está ausente, entonces M puede estar presente o ausente; y si M está presente con L estando ausente, entonces M es directamente e independientemente enlazado a E, y J es directamente e independientemente enlazado a E; M puede estar presente o ausente, y cuando M está presente, M es O, NR, S, SO2) (CH2)P, (CHR)P (CHR-CHR')P, o (CRR')P; p es un número de 0 a 6; y R, R\ R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; alquilo de C Cio; alquenilo de C2-Ci0; cicloalquilo de C3-C8; heterocicloalquilo de C3-C8) alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, ester, ácido carboxílico, carbamato, urea, ketona, aldehido, ciano, nitro, halógeno; (cicloalquil)alquilo y (heterocicloalquil)alquilo, en donde dicho cicloalquilo está hecho de tres a ocho átomos de carbono, y cero a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y dicho alquilo es de uno a seis átomos de carbono; arilo; heteroarilo; alquil-arilo; y alquil-heteroarilo; en donde dichas porciones alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden ser opcionalmente y químicamente-adecuadamente sustituidas, con dicho término "sustituidas" refiriéndose a sustitución opcional y químicamente-adecuada con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocíclico, halógeno, hidroxi, tio, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, sulfonamido, sulfóxido, sulfona, sulfonilurea, hidrazida e hidroxamato; además, en donde dicha unidad N-C-G-E-L-J-N representa una estructura de anillo cíclico de cinco miembros o seis miembros con la condición de que cuando dicha unidad N-C-G-E-L-J-N representa una estructura de anillo cíclico de cinco miembros, o cuando la estructura de anillo bicíclico en la fórmula I comprende N, C, G, E, L, J, N, A, Q, y M representa una estructura de anillo cíclico de cinco miembros, entonces dicha estructura de anillo cíclico de cinco miembros carece de un grupo carbonilo como parte del anillo cíclico. En otra modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula estructural II: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula II: Z es NH; X es porción alquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, heterociclilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquiaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, o heteroarilaminocarbonilo, con la condición de que X adicionalmente puede ser opcionalmente sustituido con R o R; XI es H; alquilo de cadena recta de CrC4; alquilo de cadena ramificada de C C4 o; CH2-arilo (sustituido o no sustituido); R12 es porción alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil- alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o heteroarilalquilo, con la condición de que R12 adicionalmente puede ser opcionalmente sustituido con R 3. R13 es porción hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano o nitro, con la condición de que el alquilo, alcoxi y arilo adicionalmente pueden ser opcionalmente sustituidos con porciones independientemente seleccionadas de R13. P1a, P1 b, P2, P3, P4, P5 y P6 son independientemente: H; alquilo de cadena recta o ramificada de C Ci0; alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-Ci0; cicloalquilo de C3-C8, heterocíclico de C3-C8; (cicloalquil)alquilo o (heterociclil)alquilo, en donde dicho cicloalquilo está hecho hasta de 3 a 8 átomos de carbono, y cero a 6 átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y dicho alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono; arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde dicho alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono; en donde dichas porciones alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclilo; (cicloalquil)alquilo y (heterociclil)alquilo pueden ser opcionalmente sustituidas con R13, y además en donde dicho P1 a y P1 b se pueden unir opcionalmente uno a otro para formar un anillo espirocíclico o espiroheterocíclico, con dicho anillo espirocíclico o espiroheterocíclico conteniendo cero a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y adicionalmente puede ser opcionalmente sustituido con R13; y P1 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, arilo, aril-alquilo, heteroarilo o heteroaril-alquilo; con la condición de que dicho PT adicionalmente puede ser opcionalmente sustituido con R13. En otra modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula estructural III: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula III: G es carbonilo; J y Y pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de las porciones: H, alquilo, alquílenlo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxí, heterocicloalquíloxi, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamíno, alquil-arílamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino y heterocicloalquilamino, con la condición de que Y adicionalmente pueda ser opcionalmente sustituido con X11 o X12; X11 se selecciona del grupo que consiste de la porción alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquíl-alquilo, heterociclilo, helerociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o heteroarilalquilo, con la condición de que X11 adicionalmente puede ser opcionalmente sustituido con X12; X12 es hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulíonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano o nitro, con la condición de que dicho alquilo, alcoxi y arilo adicionalmente puede ser opcionalmente sustituido con porciones independientemente seleccionadas de X12; R1 es COR5 o C(OR)2, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de H, OH, OR8, NR9R10, CF3, C2F5, C3F7) CF2R6, R6 y COR7 en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de H, OH, OR8, CHR9R10, y NR9R10, en donde R6, R8, R9 y R10 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilaquilo, CH(R1')COOR11,CH(R1')CONR1 R13,CH(R1')CONHCH(R2')COOR11 , CH(R1')CONHCH(R2')CONR 2R13,CH(R1')CONHCH(R2')R',CH(Rv)CONHCH(R 2')CONHCH(R3')COOR11,CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONR 2R13, CH(Rv)CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')COOR1 ,CH(R1')CONHCH (R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONR 2R13,CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH (R3')CONHCH(R4')CONHCH(R5')COOR11, y CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH (R3')CONHCH(R ')CONHCH(R5) CONR12R13, en donde R1', R2', R3', R4', R5', R11, R12, R13 y R' pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de que consiste de H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquil-arilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo y heteroaralquilo; Z se selecciona de O, N, o CH; W puede estar presente o ausente, y si W está presente, W se selecciona de C=O, C=S, o SO2; y R, R', R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; alquilo de d-C10; alquenilo de C2-C10; cicloalquilo de C3-C8; heterocicloalquilo de C3-C8, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro; átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo (con dichos átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo de cero a seis); (cicloalquil)alquilo y (heterocicloalquil)alquilo, en donde dicho cicloalquilo está hecho de tres a ocho átomos de carbono, y cero a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o ; fósforo, y dicho alquilo es de uno a seis átomos de carbono; arilo; heteroarilo; alquil-arilo; y alquil-heteroarilo; en donde dichas porciones alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden ser opcionalmente sustituidas, con dicho término "sustituido" refiriéndose a sustitución opcional y químicamente-adecuada con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocíclico, halógeno, hidroxi, tio, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, sulfonamide, sulfóxido, sulfona, sulfonilurea, hidrazida y hidroxamato. En otra modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula estructural IV: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula IV: Y se selecciona del grupo que consiste de las siguientes porciones: alquilo, alquil-anlo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquilheteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino y heterocicloalquilamino, con la condición de que Y puede ser opcionalmente sustituido con X 1 o X12; X11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o heteroarilalquilo, con la condición de que X adicionalmente puede ser opcionalmente sustituido con X12; X12 es hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxilo, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano o nitro, con la condición de que dicho alquilo, alcoxi y arilo adicionalmente puede ser opcionalmente sustituido con porciones independientemente seleccionadas de X12; R1 se selecciona de las siguientes estructuras: en donde k es un número de 0 a 5, que puede ser el mismo o diferente, R1 denota sustituyentes opcionales, con cada uno de dichos sustituyentes siendo independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, hidroxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulíonamido, arilsulíonamido, carboxilo, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbon'ilamino, alcoxicarboniloxi, alqu'ilureido, arilureido, halógeno, ciano y nitro, con la condición de que R11 (cuando R11 ? H) puede ser opcionalmente sustituido con X 1 o X12; Z se selecciona de O, N, CH o CR; W puede estar presente o ausente, y si W está presente, W se selecciona de C=O, C=S, C(=N-CN), o S(O2); Q puede estar presente o ausente, y cuando Q está presente, Q es CH, N, P, (CH2)P, (CH R)p, (CRR')P> O, N(R), S, o S(O2); y cuando Q está ausente, M puede estar presente o ausente; cuando Q y M están ausentes, A está directamente enlazado a L; A es O, CH2, (CHR)p, (CHR-CHR")P, (CRR1)P, N(R), S, S(O2) o un enlace; E es CH, N, CR, o un doble enlace hacia A, L o G; G puede estar presente o ausente, y cuando G está presente, G es (CH2)p, (CHR)P, o (CRR')p; y cuando G está ausente, J está presente y E es directamente conectado al átomo de carbono en la fórmula I como enlazado a G; J puede estar presente o ausente, y cuando J está presente, J es (CH2)P, (CHR)P, o (CRR')P> S(O2), NH, N(R) o O; y cuando J está ausente, G está presente y E es directamente enlazado a N mostrado en la fórmula I como enlazado a J; L puede estar presente o ausente, y cuando L está presente, L es CH, C(R), O, S o N(R); y cuando L está ausente, entonces M puede estar presente o ausente; y si M está presente con L estando ausente, entonces M es directamente e independientemente enlazado a E, y J es directamente e independientemente enlazado a E; M puede estar presente o ausente, y cuando M está presente, M es O, N(R), S, S(02), (CH2)P> (CHR)P (CHR-CHR')P> o (CRR')P; p es un número de 0 a 6; y R, R', R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H; alquilo de C Cio; alquenilo de C2-C10; cicloalquilo de C3-C8; heterocicloalquilo de C3-Ce, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, halógeno, (cicloalquil)alquilo y (heterocicloalquil)alquilo, en donde dicho cicloalquilo está hecho de tres a ocho átomos de carbono, y cero a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y dicho alquilo es de uno a seis átomos de carbono; arilo; heteroarilo; alquil-arilo; y alquil-heteroarilo; en donde dichas porciones alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden ser opcionalmente sustituidas, con dicho término "sustituido" refiriéndose a sustitución con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada una siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocíclico, halógeno, hidroxi, tio, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, sulfonamide, sulíóxido, sulfona, sulfonilurea, hidrazida e hidroxamato; en donde además dicha unidad N-C-G-E-L-J-N representa una estructura de anillo cíclico de cinco miembros o estructura de anillo cíclico de seis miembros con la condición de que cuando dicha unidad N- C-G-E-L-J-N representa una estructura de anillo cíclico de cinco miembros, o cuando la estructura de anillo bicíclico en la fórmula I comprende N, C, G, E, L, J, N, A, Q, y M representa una estructura de anillo cíclico de cinco miembros, entonces dicha estructura de anillo cíclico de cinco miembros carece de un grupo carbonilo como parte de dicho anillo cíclico de cinco miembros. En otra modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula estructural V: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula V: (1 ) R1 es -C(O)R5 o -B(OR)2; (2) R5 es H, -OH, -OR8, -NR9R10, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -CF3, -C2F5, C3F7, -CF2R6, -R6, -C(O)R7 o NR7SO2R8; (3) R7 es H, -OH, -OR8 o -CHR9R10; (4) R6, R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H: alquilo, alquenilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, R14, -CH(R ')CH(Rr)C(0)OR11, [CH(R1')]pC(O)OR11,-[CH(R1')]pC(0)NR 2R13, -[CH(R1')]pS(O2)R11, -[CH(R1')]P C(0)R11, -[CH(R1')]pS(02)NR12R13, CH(R1')C(0)N(H)CH(R2')(R'), CH(R1')CH (R1')C(O)NR12R13, -CH(R1')CH(R1')S(O2)R11, -CH(R1')CH(R1')S(02)NR 2R13, -CH(R1 ')CH(R1')C(O)R11, -[CH(R1')]pCH(OH)R11 , H(R1')C(0)N(H)CH(R2') C(0)OR11, C(O)N(H)CH(R2')C(0)OR11, -C(0)N(H)CH(R ')C(0) R11,CH(R1')C(0)N(H)CH(R2') C(0)NR12R13, -0?(?1')0(?)?(?)0?(?2')?', CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2')C(O)N(H) CH(R3')C(O)OR11, CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2') C(0)CH(R3')NR1 R13, CH(R1')C(O)N(H)CH(R2')C(0)N(H)CH(R3')C(0)NR12R13, CH(R1')C(O)N(H)CH(R2')C(O)N(H)CH(R3)C(O)N(H)CH (R4')C(O)OR11, H(R1')C(0)N(H)CH(R2')C(O)N(H)CH(R3')C(O)N(H)CH(R4')C(O)NR12R13, CH(R1')C(O)N(H)CH(R2')C(0)N(H)CH(R3')C(O)N(H)CH(R ')C(0)N(H)CH(R5') C(0)OR11, y CH(R1')C(O)N(H)CH(R ')C(O)N(H)CH(R3')C(O)N(H)CH(R4') C(0)N(H)CH(R5') C(O)NR12R13; en donde R , R2', R3', R4', R5 , R1 , R12 y R13 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de: H, halógeno, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, alquinilo, alquil-arilo, alquil-heteroarilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo y heteroaralquilo; R12 y R13 son enlazados juntos en donde la combinación es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; R 4 está presente o no y si está presente se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquil-arilo, allilo, alquil-heteroarilo, alcoxi, aril-alquilo, alquenilo, alquinilo y heteroaralquilo; (5) R y R' están presentes o no y si están presentes pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de: H, OH, alquilo de C Cio, alquenilo de C2-Ci0, cicloalquilo de C3-C8) heterocicloalquilo de C3-C8) alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino, amino, amido, ariltioamino, arilcarbonilamino, arilaminocarboxi, alquilaminocarboxi, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, (aril)alquilo, heteroarilalquilo, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, halógeno, (cicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, (alquil)arilo, alquilheteroarilo, alquil-heteroarilo y (heterocicloalquil)alquilo, en; donde dicho cicloalquilo está hecho de tres a ocho átomos de carbono, y cero, a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y dicho alquilo es de; uno a seis átomos de carbono; (6) L' es H, OH, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo; (7) M' es H, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, heterociclilo o una cadena lateral de aminoácido; o L' y M' son enlazados juntos para formar una estructura de anillo en donde la porción de la fórmula estructural 1 representada por: y en donde la fórmula estructural 2 está representada por: en donde en la fórmula 2: E está presente o ausente y si está presente es C, CH, N o C(R); J está presente o ausente, y cuando J está presente, J es (CH2)P, (CHR-CHR')p, (CHR)p, (CRR')P, S(O2), N(H), N(R) o O; cuando J está ausente y G está presente, L está directamente enlazado al átomo de nitrógeno en la posición marcada con 2; p es un número de 0 a 6; L está presente o ausente, y cuando L está presente, L es C(H) o C(R); cuando L está ausente, M está presente o ausente; si M está presente con L estando ausente, entonces M es directamente e independientemente enlazado a E, y J es directamente e independientemente enlazado a E; G está presente o ausente, y cuando G está presente, G es (CH2)P, (CHR)P, (CHR-CHR')P o (CRR')P; cuando G está ausente, J está presente y E está directamente conectado al átomo de carbono en la posición marcada con 1 ; Q está presente o ausente, y cuando Q está presente, Q es NR, PR, (CR=CR), (CH2)P, (CHR)p , (CRR')P , (CHR-CHR')P, O, NR, S, SO, o SO2; cuando Q está ausente, M es (i) ya sea directamente enlazado a A o (ii) un sustituyente independiente en L, dicho sustituyente independiente siendo seleccionado de -ORi -CH(R)(R'), S(O)o-2R o -NRR' o (iii) ausente; cuando tanto Q como M están ausentes, A es ya sea directamente enlazado a L, o A es un sustituyente independiente en E, dicho sustituyente independiente siendo seleccionado de -OR, -CH(R)(R"), S(O)0-2R o -NRR' o A está ausente; A está presente o ausente y si está presente A es O, O(R), (CH2)P, (CHR)p , (CHR-CHR')P , (CRR')P, N(R), NRR', S, S(O2), -OR, CH(R)(R') o NRR'; o A es enlazado a M para formar un puente alicíclico, alifático o heteroalicíclico; M está presente o ausente, y cuando M está presente, M es halógeno, O, OR, N(R), S, S(O2), (CH2)P, (CHR)P (CHR-CHR')P, o (CRR')P; o M es enlazado a A para formar un puente alicíclico, alifático o heteroalicíclico; (8) Z' está representado por la fórmula estructural 3: en donde en la fórmula 3: Y se selecciona del grupo que consiste de: H, arilo, alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, heteroalquil-heteroarilo, heteroalquil-heterocicloalquilo, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino y heterocicloalquilamino, y Y es no sustituido o opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de X11 o X12; X11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, o heteroarilalquilo, y X11 es no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más de porciones X12 que son las mismas o diferentes y se seleccionan independientemente; X12 es hidroxi, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, : alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroalquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, sulfonilurea, cicloalquilsulfonamido, heteroaril-cicloalquilsulfonamido, . heteroaril-sulfonamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano o nitro, y dicho alquilo, alcoxi, y arilo son no 1 sustituidos u opcionalmente independientemente sustituidos con una o más porciones que son las mismas o diferentes y se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, o heteroarilalquilo; Z es O, N, C(H) o C(R); R3 es H, hidroxilo, arilo, alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil- heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, heteroalquil-heteroarilo, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino o heterocicloalquilamino, y R31 es no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de X13 o X14; X13 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o heteroarilalquilo, y X es no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más de porciones X14 que son las mismas o diferentes y se seleccionan independientemente; X14 es hidroxi, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroalquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, cicloalquilsulfonamido, heteroaril-cicloalquilsulfonamido, heteroarilsulfonamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, o nitro, y dicho alquilo, alcoxi, y arilo son no sustituidos u opcionalmente independientemente sustituidos con una o más porciones que son las mismas o diferentes y se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o heteroarilalquilo; W puede estar presente o ausente, y si W está presente, W es C(=0), C(=S), C(=N-CN), o S(O2); (9) X está representado por la fórmula estructural 4: (O)e II - (CH)a— (C=C)b_ (O)c — (S)d— (A)f — R I 29 R I 30R I 30 R I ,q. 29 en donde en la fórmula 4: a es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9; b, c, d, e y f son 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; A es C, N, S o O; R29 y R29' están independientemente presentes o ausentes y si están presentes pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: H, halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilamino, cicloalquilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxilo, C(0)0- alquilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxialquilo, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, nitro, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulf inilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, YiY2N-alquilo-, Y^NCíO)- y Y¡Y2NS02-, en donde Yi y Y2 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo; o R29 yR29 son enlazados juntos de tal manera que la combinación es una cadena alifática o heteroalifática de 0 a 6 carbonos; R30 está presente o ausente y si está presente es uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; (10) D está representado por la fórmula estructural 5: (O)i _ (CH)g_(C)h - (N)j— (A)k-(C=C)l — (CH)m _ ^32 R33 R34 en donde en la fórmula 5: R32, R33 y R34 están presentes o ausentes y si están presentes son independientemente uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: H, halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilamino, espiroalquilo, cicloalquilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxilo, -C(O)O-alquilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxialquilo, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, nitro, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquiisulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, YiY2N-alquilo-, Y Y2NC(0)- y Y1Y2NS02-, en donde V y Y2 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo; o R32 y R34 son enlazados juntos de tal manera que la combinación forma una porción de un grupo cicloalquilo; g es 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9; h, i, j, k, I y m son 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y A es C, N. S o O, (1 1 ) siempre que cuando la fórmula estructural 2: y W es CH o N, las siguientes exclusiones condicionales (i) e (ii) se aplican: exclusión condicional (i): Z' no es -NH-R , en donde R es H, arilo de C6 ó 10, heteroarilo, -C(0)-R , -C(O)-OR37 o -C(0)-NHR , en donde R37 es alquilo de d-6 o cicloalquilo de C3-6; y exclusión condicional (ii): R no es -C(0)OH, una farmacéuticamente aceptable de -C(O)OH, un éster de -C(0)OH o -(O)NHR en donde R38 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de d-e, cicloalquilo de C3-6, arilo de C6 Ó 10. aralquilo de C7-i 6. En otra modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula estructural VI: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula VI: Cap es H, alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi, amino, alquilamino, arilamino, alquil- arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquiiamino, carboxialquilamino, arlilalquiloxi o heterociclilamino, en donde cada uno de dicho alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi, amino, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquiiamino, carboxialquilamino, arilalquiloxi o heterociclilamino puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes que puede ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de X1 y X2; P' es -NHR; X1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, arilheteroarilo, heteroarilo, heterociclilamino, alquilheteroarilo, o heteroarilalquilo, y X puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más de las porciones X2 que pueden ser las mismas o diferentes y se seleccionan independientemente; X2 es hidroxi, alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, ceto, éster o nitro, en donde cada uno de dicho alquilo, alcoxi y arilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes y se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, arilheteroarilo, heteroarilo, heterociclilamino, alquilheteroarilo y heteroarilalquilo; W puede estar presente o ausente, y cuando W está presente W es C(=0), C(=S), C(=NH), C(=N-OH), C(=N-CN), S(O) o S(02); Q puede estar presente o ausente, y cuando Q está presente, Q es N(R), P(R), CR=CR', (CH2)P, (CHR)P , (CRR , (CHR-CHR')P, O, S, S(O) o S(02); cuando Q está ausente, M es (i) ya sea directamente enlazado a A o (ii) M es un sustituyeme independiente en L y A es un sustituyeme independiente en E, con dicho sustituyeme independiente siendo seleccionado de -OR, -CH(R') , S(O)0.2R o -NRR'; cuando tanto Q como están ausentes, A es ya sea directamente enlazado a L, o A es un sustituyeme independiente en E, seleccionado de -OR, CH(R)(R"), - S(O)o-2R o -NRR'; A está presente o ausente y si está presente A es -O-, -O(R) CH2-, -(CHR)p-, -(CHR-CHR')p-, (CRR')P, N(R), NRR', S, o S(02), y cuando Q está ausente, A es -OR, - CH(R)(R') o -NRR' ; y cuando A está ausente, ya sea Q y E son conectados por un enlace o Q es un sustituyeme independiente en M; E está presente o ausente y si está presente E es CH, N, C(R); G puede estar presente o ausente, y cuando G está presente, G es (CH2)P, (CHR)P, o (CRR')P; cuando G está ausente, J está presente y E está directamente conectado al átomo de carbono en la posición marcada con 1 ; J puede estar presente o ausente, y cuando J está presente, J es (CH2)P, (CHR-CHR')p, (CHR)p, (CRR')P, S(O2), N(H), N(R) u O; cuando J está ausente y G está presente, L está directamente enlazado al átomo de nitrógeno en la posición marcada con 2; L puede estar presente o ausente, y cuando L está presente, L es CH, N, o CR; cuando L está ausente, M está presente o ausente; si M está presente con L estando ausente, entonces M es directamente e independientemente enlazado a E, y J es directamente e independientemente enlazado a E; M puede estar presente o ausente, y cuando M está presente, M es O, N(R), S, S(02), (CH2)P, (CHR)P, (CHR-CHR')P, o (CRR')P; p es un número de 0 a 6; R, R' y R3 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de: H, alquilo de C Ci0, alquenilo de C2-Ci0, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo de C3-C8, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, ariltioamino, arilcarbonilamino, arilaminocarboxi, alquilaminocarboxi, heteroalquilo, heteroalquenilo, alquenilo, alquinilo, aril-alquilo, heteroarilalquilo, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, halógeno, (cicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alquil-arilo, alquilheteroarilo, alquil-heteroarilo y (heterociclil)alquilo; R y R' en (CRR1) pueden ser enlazados juntos de tal manera que la combinación forma una porción cicloalquilo o heterociclilo; y R1 es carbonilo. En otra modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC compuesto de la fórmula estructural VII: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula VII: M es O, N(H), o CH2; n es 0-4; R1 es -OR6, -NR6R7 o H o; en donde R6 y R7 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxilo, amino, arilamino y alquilamino; R4 y R5 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, arilo y cicloalquilo; o alternativamente R4 y R5 juntos forman parte de un anillo de 5 a 7 miembros cíclico de tal manera que la porción x NH-^ R ^R5 está representada por en donde k es 0 a 2; X se selecciona del grupo que consiste de: en donde p es 1 a 2, q es 1 -3 y P2 es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, dialquilamino, alquilamino, arilamino o cicloalquilam'mo; y R3 se selecciona del grupo que consiste de: arilo, heterociclilo, heteroarilo, en donde Y es O, S o NH, y Z es CH o N, y las R8 porciones pueden ser las mismas o diferentes, cada R8 siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, amino, arilamino, alquilamino, dialquilamino, halógeno, alquiltio, ariltio y alquiloxi. En otra modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula estructural VIII: 0 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula VIII: M es 0^ N(H), o CH2; -C(O)NHR6, en donde R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, 5 alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxilo, amino, arilamino o alquilamino; P-i se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo haloalquilo; P3 se selecciona del grupo que consiste de 10 alquilo, cicloalquilo, arilo y cicloalquilo fusionado con arilo; R4 y R5 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, arilo y cicloalquilo; o alternativamente R4 y R5 juntos forman parte de un anillo de 5 a 7 miembros cíclico de tal manera que la porción está representada por en donde k es 0 a 2; X se selecciona del grupo que consiste de: en donde p es 1 a 2, q es 1-3 y P2 es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, dialquilamino, alquilamino, arilamino o cicloalquilamino; y R3 se selecciona del grupo que consiste de: arilo, heterociclilo, heteroarilo, en donde Y es O, S o NH, y Z es CH o N, y las R porciones pueden ser las mismas o diferentes, cada R siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, amino, arilamino, alquilamino, dialquilamino, halógeno, alquiltio, ariltio y alquiloxi. En otra modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula estructural IX: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula IX: M es O, N(H), o CH2; n es 0-4; R1 es -OR6, -NR6R7 o H V S °R6; en donde R6 y R7 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxilo, amino, arilamino y alquilamino; R4 y R5 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, arilo y cicloalquilo; o alternativamente R4 y R5 juntos forman parte de un anillo de 5 a 7 miembros cíclico de tal manera que la porción X H-^ R4^R5 está representada por en donde k es 0 a 2; X se selecciona del grupo que consiste de: en donde p es 1 a 2, q es 1-3 y P2 es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, dialquilamino, alquilamino, arilamino o cicloalquilamino; y R3 se selecciona del grupo que consiste de: arilo, heterociclilo, heteroarilo, en donde Y es O, S o NH, y Z es CH o N, y las R porciones pueden ser las mismas o diferentes, cada R8 siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, amino, arilamino, alquilamino, dialquilamino, halógeno, alquiltio, ariltio y alquiloxi. En otra modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula estructural X: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula X: R1 es NHR9, en donde R9 es H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, o heteroarilalquilo; A y M pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado de R, OR, NHR, NRR', SR, S02R, y halógeno o A y M se conectan uno a otro de tal manera que la porción: M A \ / mostrada anteriormente en la fórmula I forma ya sea un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R), o C(R)CH2; R, R', R2, y R3 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicloalquilo-, heteroalquilo-, heterociclilo-, arilo-, heteroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterociclil)alquilo-, aril-alquilo y heteroaril-alquilo-; o alternativamente R y R' en NRR' se conectan uno a otro de tal manera que otro de esos NRR' forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y Y se selecciona de las siguientes porciones: en donde G es NH o O; y R 5, R16, R17 y R18 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o alternativamente, R15 y R16 se conectan uno a otro para formar una estructura de cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo de cuatro a ocho miembros, y asimismo, independientemente R17 y R 8 se conectan uno a otro para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones seleccionado del grupo que consiste de: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, y nitro. En una modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula estructural XI: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula XI: R1 es NHR9, en donde R9 es H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, o heteroarilalquilo; A y M pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado de R, NR9R10, SR, SO2R, y halógeno o A y M se conectan uno a otro (en otras palabras, A-E-L-M tomados juntos) de tal manera que la porción: A \ / mostrada anteriormente en la fórmula I forma ya sea un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R), o C(R)CH2; R, R', R2, y R3 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicloalquilo-, heteroalquilo-, heterociclilo-, arilo-, heteroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterociclil)alquilo-, aril-alquilo- y heteroaril-alquilo-; o alternativamente R y R' en NRR' se conectan uno a otro de tal manera que NR9R10 forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; Y se selecciona de las siguientes porciones: en donde Y y Y se seleccionan de en donde u es un número 0-6; X se selecciona de O, NR15, NC(O)R16, S, S(O) y S02; G es NH o O; y R15, R16, R17, R18, R19, Ti , T2, T3 y T4 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, o alternativamente, R 7 y R18 se conectan uno a otro para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones seleccionado del grupo que consiste de: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, y nitro. En otra modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula estructural XII: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula XII: R1 es NHR9, en donde R9 es H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo- o heteroarilalquilo; A y M pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado de R, OR, NHR, NRR', SR, SO2R, y halógeno o A y M se conectan uno a otro de tal manera que la porción: M A \ / mostrada anteriormente en la fórmula I forma ya sea un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R), o C(R)CH2; R, R', R2, y R3 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo- , alquenilo-, alquinilo-, cicloalquilo-, heteroalquilo-, heterociclilo-, arilo-, heteroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterociclil)alquilo-, aril-alquilo y heteroaril- alquilo-; o alternativamente R y R' en NRR' se conectan uno a otro de tal manera que NRR' forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y Y se selecciona de las siguientes porciones: en donde G es NH o O; y R15, R 6, R17, R18, y R19 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o alternativamente, (i) ya sea R15 y R16 se conectan uno a otro para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, o R15 y R19 se conectan uno a otro para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, y (ii) asimismo, independientemente, R17 y R18 se conectan uno a otro para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsultonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, y nitro. En otra modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula estructural XIII: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula XIII: R1 es NHR9, en donde R9 es H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo- o ; heteroarilalquilo; A y M pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado de R, OR, NHR, NRR', SR, S02R, y halógeno o A y M se conectan uno a otro (en otras palabras, A-E-L-M tomados juntos) de tal manera que la porción: mostrada anteriormente en la fórmula I forma ya sea un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociciilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R), o C(R)CH2; R, R', R2, y R3 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicloalquilo-, heteroalquilo-, heterociciilo-, arilo-, heteroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterociclil)alquilo-, aril-alquilo- y heteroaril-alquilo-; o alternativamente R y R' en NRR' se conectan uno a otro de tal manera que NRR' forma un heterociciilo de cuatro a ocho miembros; y Y se selecciona de las siguientes porciones: en donde G es NH o O, y R15, R16, R17 , R18, R19 y R20 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo de C1-C10, heteroalquilo de CrC 0, alquenilo de C2-Ci0, heteroalquenilo de C2-Ci0l alquinilo de C2-C10, heteroalquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo de C3-C8, arilo, heteroarilo, o alternativamente: (i) ya sea R15 y R16 se pueden conectar uno a otro para formar un cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a ocho miembros, o R15 y R19 se conectan uno a otro para formar un cicloalquilo o heterociclilo de cinco a ocho miembros, o R15 y R20 se conectan uno a otro para formar un cicloalquilo o heterociclilo de cinco a ocho miembros, y (ii) asimismo, independientemente, R17 y R18 se conectan uno a otro para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, aicoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, y nitro. En otra modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula estructural XIV: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula XIV: R1 es NHR9, en donde R9 es H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterocicliio-, arilalquilo-, o heteroarilalquilo; A y M pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo ; independientemente seleccionado de R, OR, NHR, NRR', SR, S02R, y halógeno o A y M se conectan uno a otro de tal manera que la porción: mostrada anteriormente en la fórmula I forma ya sea un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterocicliio de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C=; L es C(H), C= CH2C=, o C=CH2; R, R', R2, y R3 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o alternativamente R y R' en NRR' se conectan uno a otro de tal manera que ' NRR' forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y Y se selecciona de las siguientes porciones: en donde G es NH o O; y R 5, R16, R17 y R 8 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, o alternativamente, (i) R15 y R 6 se conectan uno a otro para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, y (ii) asimismo, independientemente R17 y R18 se conectan uno a otro para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tío, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, y nitro. En otra modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula estructural XV: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula XV: R1 es NHR9, en donde R9 es H, alquilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, cicloalquilo-, arilalquilo-, o heteroarilalquilo; E y J pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de R, OR, NHR, NRR7, SR, halógeno, y S(O2)R, o E y J pueden ser directamente conectados uno a otro para formar ya sea un cicloalquilo de tres a ocho miembros, o una porción heterociclilo de tres a ocho miembros; Z es N(H), N(R), o O, con la condición de que cuando Z es O, G está presente o ausente y si G está presente con Z siendo O, entonces G es C(=O); G puede estar presente o ausente, y si G está presente, G es C(=O) o S(O2), y cuando G está ausente, Z es directamente conectado a Y; Y se selecciona del grupo que consiste de: X=0,S, NH X=0,S, NH X=0,S, NH A = 0, NH R, R7, R2, R3, R4 y R5 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicloalquilo-, heteroalquilo-, heterociclilo-, arilo-, heteroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterociclil)alquilo-, aril-alquilo- y heteroaril-alquilo-, en donde cada uno de dicho heteroalquilo, heteroarilo y heterociclilo independientemente tiene uno a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo; en donde cada una de dichas porciones alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo puede ser no sustituida u opcionalmente independientemente sustituida con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, halógeno, hidroxi, tio, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, sulfonamido, sulfóxido, sulfona, sulfonilurea, hidrazida y hidroxamato. En otra modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula estructural XVI: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula XVI: R es NHR9, en donde R9 es H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo- o heteroarilalquilo; R2 y R3 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; Y se selecciona de las siguientes porciones: en donde G es NH o O; y R , R , R , R , R , R20, R2 , R22, R , R y R pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, o alternativamente (i) R17 y R18 son independientemente conectados uno a otro para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; (ii) asimismo independientemente R15 y R19 se conectan uno a otro para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) asimismo independientemente R15 y R16 se conectan uno a otro para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iv) asimismo independientemente R15 y R20 se conectan uno a otro para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (v) asimismo independientemente R22 y R23 se conectan uno a otro para formar un cicloalquilo de tres a ocho miembros o un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y (vi) asimismo independientemente R24 y R25 se conectan uno a otro para formar un cicloalquilo de tres a ocho miembros o un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamide-, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureído, arilureido, halógeno, ciano, y nitro. En otra modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula estructural XVII: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula XVII: R1 es NHR9, en donde R9 es H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, o heteroarilalquilo; A y M pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado de R, OR, NHR, NRR', SR, S02R, y halógeno o A y M se conectan uno a otro de tal manera que la porción: mostrada anteriormente en la fórmula I forma ya sea un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C=; L es C(H), C=, CH 2C=, o C=CH2; R, R', R2, y R3 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicloalquilo-, heteroalquilo-, heterociclilo-, arilo-, heteroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterociclil)alquilo-, aril-alquilo- y heteroaril-alquilo-; o alternativamente R y R' en NRR' se conectan uno a otro de tal manera que NRR' forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; Y se selecciona de las siguientes porciones: en donde Y se selecciona de en donde u es un número 0-1 : X se selecciona de O, NR15, NC(O)R16, S, S(O) y SO2; G es NH o O; y R , R , R , R , R , TL T2, y T3 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o alternativamente, R17 y R18 se conectan uno a otro para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede ser no sustituido u opcionaimente independientemente sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, y nitro. En otra modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula estructural XVIII: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula XVIII: R se selecciona del grupo que consiste de alquilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, heteroarilalquilo- y heterociclilalquilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y cicloalquilo; A y M pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado de R, OR, N(H)R, N(RR'), SR, S(O2)R, y halógeno o A y M se conectan uno a otro (en otras palabras, A-E-L-M tomados juntos) de tal manera que la porción: M A \ / mostrada anteriormente en la fórmula I forma ya sea un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R), o C(R)CH2; R y R1 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicloalquilo-, heteroalquilo-, heterociclilo-, arilo-, heteroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterociclil)alquilo-, aril-alquilo- y heteroarilalquilo-; o alternativamente R y R' en N(RR') se conectan uno a otro de tal manera que N(RR') forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; R2 y R3 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, cicloalquilo espiro-enlazado, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; Y se selecciona de las siguientes porciones: en donde G es NH o O; y R15, R16, R17, R18, R 9 y R20 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o alternativamente (i) R17 y R18 son independientemente conectados uno a otro para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; (ii) asimismo independientemente R15 y R19 se conectan uno a otro para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) asimismo independientemente R15 y R 6 se conectan uno a otro para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y (iv) asimismo independientemente R15 y R20 se conectan uno a otro para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo espiro-enlazado y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, arnido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamide alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, y nitro. En otra modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula estructural XIX: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula XIX: Z se selecciona del grupo que consiste de una porción heterociclilo, N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -N(H)(cicloalquilo), -N(cicloalquilo)2, -N(H)(arilo), -N(aril)2l -N(H)(heterociclilo), N(heterociclilo)2, -N(H)(heteroarilo) y -N(heteroarilo)2; R1 es NHR9, en donde R9 es H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, o heteroarilalquilo; R2 y R3 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; Y se selecciona de las siguientes porciones: en donde G es NH o O; y R15, R16, R17, R18, R19, R20 y R21 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o alternativamente (i) R17 y R18 son independientemente conectados uno otro para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; (ii) asimismo, independientemente R15 y R19 se conectan uno a otro para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) asimismo independientemente R15 y R 6 se conectan uno a otro para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y (iv) asimismo independientemente R15 y R20 se conectan uno a otro para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano y nitro. En otra modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula estructural XX: P6 P5 P4 P3 P2 P1 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del , mismo; en donde en la fórmula XX: a es 0 ó 1 ; b es 0 ó 1 ; Y es H o alquilo de Ci-6; B es H, un derivado de acilo de la fórmula R7-C(O)- o un sulfonilo de la fórmula R7-SO2 en donde R7 es (i) alquilo de Ci-10 opcionalmente sustituido con carboxilo, alcanoiloxi de Ci.e o alcoxi de Ci-6; (ii) cicloalquilo de C3.7 opcionalmente sustituido con carboxilo, (alcoxi de Ci-6)carbonilo o fenilmetoxícarbonilo; (iii) arilo de C6 o Cío o aralquilo de C7.-i6 opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-6, hidroxi, o amino opcionalmente sustituido con alquilo de (iv) Het opcionalmente sustituido con alquilo de C^, hidroxi, amino opcionalmente sustituido con alquilo de Ci.6) o amido opcionalmente ; sustituido con alquilo de d-6; R6) cuando está presente, es alquilo de Ci-6 sustituido con carboxilo; R5, cuando está presente, es alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con carboxilo; R4 es alquilo de Cno, cicloalquilo de C3.7 o (alquilcicloalquilo)C4-io; R3 es alquilo de Cno, C3-7 cicloalquilo o (alquilcicloalquilo)C4-io; R2 es CH2-R20, NH-R2o, 0-R20 o S-R20) en donde R20 es un a cicloalquilo de C3.7 saturado o insaturado o (alquilcicloalquilo) de C4.10 siendo opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R2-i, o R2o es un arilo de C6 o C10 o aralquilo de C7-16 opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido con R2i, o R2o es Het o (alquilo inferior)-Het opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido con R2i , en donde cada R2i es independientemente alquilo de d-6; alcoxi de C1 -6; amino opcionalmente mono- o di- sustituido con alquilo de Ci-6; sulfonilo; NO2; OH; SH; halógeno haloalquilo; amido opcionalmente mono-sustituido con alquilo de Ci-6, arilo de Ce o C10, aralquilo de C7-i6, Het o (alquilo inferior)-Het; carboxilo; carboxi(alquilo inferior); arilo de C6 o Ci0, aralquilo de C7-i6 o Het, dicho arilo, aralquilo o Het siendo opcionalmente sustituido con R22; en donde R22 es alquilo de C1.6; alcoxi de C1.6; amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de Ci-6; sulfonilo; NO2, OH; SH; halógeno haloalquilo; carboxilo; amide o (alquilo inferior)amida; R1 es alquilo de Ci-6 o alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con halógeno; y W es hidroxi o un amino N-sustituido. En la estructura mostrada anteriormente del compuesto de la fórmula XX, los términos P6, P5, P4, P3, P2 y P1 denotan las porciones aminoácido respectivas como es convencionalmente conocido por los expertos en la técnica. En otra modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula estructural XXI: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula XXI: B es H, un arilo de C6 o do, aralquilo de C7-i6; Het o (alquilo inferior)-Het, todos los cuales son opcionalmente sustituidos con alquilo de Ci-| 6; alcoxi de C1-6; alcanoilo de C1-6; hidroxi; hidroxialquilo; halógeno haloalquilo; nitro; ciano; cianoalquilo; amino opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-6; amido; o (alquilo inferior)amida; o B es un derivado de acilo de la fórmula R4-C(0)-; un carboxilo de la fórmula R4-O-C(0)-; una amida de la fórmula R4-N(Rs)-C(0)-; una tioamida de la fórmula R4-N(R5)-C(S)-; o a sulfonilo de la fórmula R4-S02 en donde R4 es (i) alquilo Cr10 opcionalmente sustituido con carboxilo, l alcanoilo de Ci.6, hidroxi, alcoxi de Ci-6, amino opcionalmente mono- o di¬ sustituido con alquilo de Ci-6, amido o (alquilo inferior) amida; (ii) cicloalquilo de C3-7) cicloalcoxi de C3-7, o alquilcicloalquilo de C4.io, todos opcionalmente sustituidos con hidroxi, carboxilo, (alcoxi de Ci.6)carbonilo, amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1-6, amido, o (alquilo inferior) amida; (¡ii) amino opcionalmente mono- o di¬ sustituido con alquilo de Ci-6; amido; o (alquilo inferior)amida; (iv) arilo de C6 o C10 o aralquilo de C7- 6, todos opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-6, hidroxi, amido, (alquilo ¡nferior)amida, o amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1-6; o (v) Het o (alquilo inferior)-Het, ambos opcionalmente sustituidos con alquilo de C^ -ß, hidroxi, amido, (alquilo inferior) amida, o amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de 01-6; R5 es H o alquilo de C1-6; con la condición de que cuando R4 es una amida o una tioamida, , R4 no es (ii) un cicloalcoxi; Y es H o alquilo de Ci-6; R3 es alquilo de C1-8) cicloalquilo de C3.7, o alquilcicloalquilo de C4-10, todos opcionalmente sustituidos con hidroxi, alcoxi de Ci-6, tioalquilo de d-6, amido, (alquilo inferior)amido, arilo de C o Cío, o aralquilo de C7. 6; R2 es CH2-R20, NH-R20, O-R20 o S-R20, en donde R20 es un cicloalquilo de C3-7 saturado o insaturado o (alquilcicloalquilo) de C4-io> todos ; los cuales siendo opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido con R21 , o R2o es ¡ un arilo de C6 o C10 o aralquilo de C7-i4, todos opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R2i , o R20 es Het o (alquilo inferior)-Het, ambos opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con R21 , en donde cada R2i es independientemente alquilo de d .6; alcoxi de Ci .6; tioalquilo inferior; sulfonilo; NO2; OH; SH; halógeno haloalquilo; amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de Ci.6, arilo de C6 o C10, aralquilo de C7-14, Het o (alquilo iníerior)-Het; amido opcionalmente mono- sustituido con alquilo de Ci.6> arilo de C6 o C10, aralquilo de C7. 4, Het o (alquilo inferior)-Het; carboxilo; carboxi(alquilo inferior); arilo de C6 o C10, aralquilo de C7.14 o Het, dicho arilo, aralquilo o Het siendo opcionalmente sustituido con [½; en donde F½ es alquilo de Ci 6; cicloalquilo de C3.7; alcoxi de Ci- 6; amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1-6; sulfonilo; (alquilo inferior)sulfonilo; N02; OH; SH; halógeno haloalquilo; carboxilo; amida; (alquilo inferior)amida; o Het opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-6; R1 es H; alquilo de d-6, cicloalquilo de C3.7, alquenilo C2-6, o alquinilo de C2-6. todos opcionalmente sustituidos con halógeno. En otra modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula estructural XXII: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula XXII: W es CH o N, R es H, halógeno, alquilo de Ci.6) cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, cicloalcoxi de C3-6) hidroxi, o N(R23)2) en donde cada R23 es independientemente H, alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3.

R22 es H, halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-6, halogenoalquilo de C<\.&, tioalquilo de Ci-6, alcoxi de C1.6, cicloalcoxi de C3.6, alcoxialquilo de C2.7, cicloalquilo de C3-6, arilo de Ce o C10 o Het, en donde Het es un heterociclo saturado o insaturado de cinco-, seis- o siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; dicho cicloalquilo, arilo o Het siendo sustituido con R24, en donde R24 es H, halógeno, alquilo de C1.6, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de d-6, cicloalcoxi de C3.6> NO2> N(R 5)2) NH-C(0)-R25 o NH-C(O)-NH-R25, en donde cada R25 es independientemente: H, alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3.6; o R24 es NH-C(O)-OR26 en donde R26 es alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3.6; R3 es hidroxi, NH2, o un grupo de la fórmula -NH-R31, en donde R31 es arilo de C6 o 10, heteroarilo, -C(0)-R32, -C(0)-NHR32Or -C(0)-OR32, en donde R32 es alquilo de C .e o cicloalquilo de C3.6; D es una cadena de alquileno saturado o insaturado de 5 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de: O, S, o N-R41 , en donde R41 es H, alquilo de C-1 -6, cicloalquilo de C3-6 o -C(O)-R42 en donde R42 es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3.6 o arilo de C6 o 10; R4 es H o de uno a tres sustituyentes en cualquier átomo de carbono de dicha cadena D, dicho sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de: alquilo de Ci-6, halogenoalquilo de Ci-&, alcoxi de C^.6, hidroxi, halógeno, amino, oxo, tio y tioalquilo de C1.6, y A es una amida de la fórmula -C(0)-NH-R5, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C^.B, cicloalquilo de C3-6) arilo de C6 o 10 y aralquilo de C7.16; o A es un ácido carboxílico. En otra modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula estructural XXIII: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula XXIII: R° es un enlace o difluorometileno; R1 es hidrógeno; R2 y R9 son cada uno independientemente un grupo alifático opcionalmente sustituido, grupo cíclico opcionalmente sustituido o grupo aromático opcionalmente sustituido; R3, R5 y R7 son cada uno independientemente: (1 ,1 - o 1 ,2-)cicloalquileno opcionalmente sustituido; o (1 ,1 - o 1 ,2-)heterociclileno opcionalmente sustituido; o metileno o etileno), sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo alifático opcionaimente sustituido, un grupo cíclico opcionaimente sustituido o un grupo aromático opcionaimente sustituido, y en donde el metileno o etileno es además opcionaimente sustituido con un sustituyente de grupo alifático; o R4, R6, R8 y R10 son cada uno independientemente un hidrógeno o grupo alifático opcionaimente sustituido; es azaheterociclilo monocíclico sustituido o azaheterociclilo multicíclico opcionaimente sustituido, o azaheterociclenilo multicíclico opcionaimente sustituido en donde la insaturacion está en el anillo distal al anillo que tiene la porción R9-L-(N(R8)-R7-C(O)-)nN(R6)-R5-C(O)-N y al cual la porción -C(O)-N(R4)-R3-C(O)C(0)NR2R1 está unida; L es -C(O)-, -OC(O)-, -NR 0C(O)-, -S(0)2-, o - NR10S(O)2-; y n is 0 ó 1 , siempre que cuando sustituido entonces L es -OC(O)- y R9 es alifático opcionaimente sustituido; o por lo menos uno de R3, R5 y R7 es etileno, sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo alifático opcionaimente sustituido, un grupo cíclico opcionalmente sustituido o un grupo aromático opcionalmente sustituido y en donde el etileno es además opcionalmente sustituido con un sustituyente de grupo aliíático; o R4 es alifático opcionalmente sustituido. En otra modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula estructural XXIV: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula XXIV: W es: m es 0 ó 1 ; R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterocicliio, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; en donde cualquier átomo de carbono de R2 es opcionalmente sustituido con J; J es alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, heterocicliio, heterocicliloxi, heterociclilalquilo, ceto, hidroxi, amino, alquilamino, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, carboxi, carboxialquilo, carboxamidoalquilo, halógeno, ciano, nitro, formilo, acilo, sulfonilo o sulfonamido y es opcionalmente sustituido con 1 -3 grupos J1; J1 es alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, ceto, hidroxi, amino, alcanoilamino, aroilamino, carboxi, carboxialquilo, carboxamidoalquilo, halógeno, ciano, nitro, formilo, sulfonilo o sulfonamido; L es alquilo, alquenilo, o alquinilo, en donde cualquier hidrógeno es opcionalmente sustituido con halógeno, y en donde cualquier átomo de hidrógeno o halógeno unido a cualquier átomo de carbono terminal es opcionalmente sustituido con sulfhidrilo o hidroxi; A1 es un enlace; R4 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, carboxialquilo o carboxamidoalquilo, y es opcionalmente sustituido con 1-3 grupos J; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, y es opcionalmente sustituido con 1 -3 grupos J; X es un enlace, -C(H)(R7)-, -0-, - S-, o -N(R8)-; R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, y es opcionalmente sustituido con 1 -3 grupos J; R8 es hidrógeno alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilaiquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, aralcanoilo, heterociclanoilo, heteroaralcanoilo, -C(O)R14, -SO2R14, o carboxamido, y es opcionalmente sustituido con 1 -3 grupos J; o R8 y Z, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo mono- o bicíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con 1 -3 grupos J; R14 es alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilaiquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; Y es un enlace, -CH2-, -C(O)-, -C(O)C(O)-, - S(O)-, -S(0)2-, o -S(0)(NR7)-, en donde R7 es como se definió antes; Z es alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilaiquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -OR2, o -N(R2)2, en donde cualquier átomo de carbono es opcionalmente sustituido con J, en donde R2 es como se definió antes; A2 es un enlace o R9 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilaiquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, carboxialquilo o carboxamidoalquilo, y es opcionalmente sustituido con 1 -3 grupos J; M es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilaiquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, opcionalmente sustituido por 1 -3 grupos J, en donde cualquier átomo de carbono de alquilo puede ser reemplazado por un heteroátomo; V es un enlace, -CH2-, -C(H)(R11)-, -O-, -S-, o -N(R11)-; R11 es hidrógeno o alquilo de C1-3; K es un enlace, -0-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, -S(0)2-, o -S(O)(NR11)-, en donde R11 es como se definió antes; T es -R12, -alquilo-R12, -alquenilo-R12, -alquinilo-R12, -OR12, -N(R12)2, -C(0)R12, - C(=NOalquilo)R12, o R12 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilidenilo, o heterocicloalquilidenilo, y es opcionalmente sustituido con 1 -3 grupos J, o un primer R 2 y un segundo R 2, junto con el nitrógeno al cual, están unidos, forman un sistema mono- o bicíclico opcionalmente sustituido! por 1 -3 grupos J; R10 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo,: heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, carboxialquilo o¡ carboxamidoalquilo, y es opcionalmente sustituido con 1 -3 grupos J; R15 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, carboxialquilo, o carboxamidoalquilo, y es opcionalmente sustituido con 1 -3 grupos J; y R16 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo. En otra modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de fórmula estructural XXV: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula XXV: E representa CHO o B(OH)2; R1 representa alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, ciano-alquilo inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, arilo-alquiltio inferior-alquilo inferior, arilo-alquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior; R2 representa alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, carboxialquilo inferior, arilo-alquilo inferior, aminocarbonilo-alquilo inferior o cicloalquilo inferior-alquilo inferior; y R3 representa hidrógeno o alquilo inferior; o R2 y R3 juntos representan di- o trimetileno opcionalmente sustituido por hidroxi; R4 representa alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, arilalquilo inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, ciano-alquiltio inferior- alquilo inferior, arilo-alquiltio inferior-alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo o cicloalquilo inferior; R5 representa alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, arilo-alquilo inferior, arilo-alquiltio inferior-alquilo inferior, ciano-alquiltio inferior-alquilo inferior o cicloalquilo inferior; R6 representa hidrógeno o alquilo inferior; R7 representa alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, carboxialquilo inferior, arilo-alquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior o cicloalquilo inferior; R8 representa alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, carboxialquilo inferior o arilo-alquilo inferior; y R9 representa alquilcarbonilo inferior, carboxi-alquilcarbonilo inferior, arilcarbonilo, alquilsulfonilo inferior, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo inferior o arilo-alcoxicarbonilo inferior. En otra modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula estructural XXVI: P6 P5 P4 P3 P2 P1 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula XXVI: B es un derivado de acilo de la fórmula Rn-C(O)- en donde Rn es alquilo de C1 -10 opcionalmente sustituido con carboxilo; o R es Ce o arilo de C10 o aralquilo de C7-16 opcionalmente sustituido con un alquilo de Ci-6; a es 0 ó 1 ; R6, cuando está presente, es carboxialquilo(inferior); b es 0 ó 1 ; R5, cuando está presente, es alquilo de carboxialquilo(inferior); Y es H o alquilo de Ci-6; R4 es alquilo de d-i0; cicloalquilo de C3.10; R3 es alquilo de CM0; cicloalquilo de C3-10; W es un grupo de la fórmula: en donde R2 es alquilo de CMO o cicloalquilo de C opcionalmente sustituido con carboxilo; arilo de C6 o Ci0; o aralquilo de C7 W es un grupo de la fórmula: en donde X es CH o N; y R2' es alquileno de C3-4 que se une a X para formar un anillo de 5 ó 6 miembros, dicho anillo opcionalmente sustituido con OH; SH; NH2; carboxilo; R12; OR12, SR12, NHR12 o NR 2Ri2' en donde R12 y R12' son independientemente: alquilo cíclico de C3-16 o alquilo acíclico de Ci-6 o alquenilo cíclico de C3 6 o alquenilo acíclico C2-i6, dicho alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido con NH2, OH, SH, halógeno, o carboxilo; dicho alquilo o alquenilo conteniendo opcionalmente por lo menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de: O, S, y N; o F½ y R12' son independientemente arilo de C6 o C10 o aralquilo de C7-16 opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-6, NH2) OH, SH, halógeno, carboxilo o carboxialquilo(inferior); dicho arilo o aralquilo conteniendo opcionalmente por lo menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de: O, S, y N; dicho alquilo cíclico, alquenilo cíclico, arilo o aralquilo siendo opcionalmente fusionado con un segundo anillo de 5-, 6- ó 7 miembros para formar un sistema cíclico o heterociclo, dicho segundo anillo siendo opcionalmente sustituido con NH2. OH, SH, halógeno, carboxilo o carboxialquilo(inferior); arilo de Ce o Cío, o heterociclo; dicho segundo anillo conteniendo opcionalmente por lo menos un heteroátomo seleccionado! independientemente del grupo que consiste de: O, S, y N; Q es un grupo de la fórmula: / ? ? *13 X en donde Z es CH; X es 0 o S; es H, alquilo de o alquenilo de d-6 ambos opcionalmente sustituidos con tio o halógeno; y R13 es CO-NH-R14 en donde Ri4 es hidrógeno, alquilo cíclico de C3.10 o alquilo acíclico de CM0 o alquenilo cíclico de C3-10 o alquenilo acíclico de C2-io, dicho alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido con NH2, OH, SH, halógeno o carboxilo; dicho alquilo o alquenilo opcionalmente conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de: O, S, y N; o Ri4 es arilo de C6 o C10 o aralquilo de C7 16 opcionalmente sustituido con alquilo de C-i-6) NH2, OH, SH, halógeno, carboxilo o carboxialquilo(inferior) o sustituido con un cicloalquilo de C3.7, arilo de Ce o Cío, o heterociclo; dicho arilo o aralquilo opcionalmente conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de: O, S, y N; dicho alquilo cíclico, alquenilo cíclico, arilo o aralquilo siendo opcionalmente fusionado con un segundo anillo de 5, 6 ó 7 miembros para formar un sistema cíclico o heterociclo, dicho segundo anillo siendo opcionalmente sustituido con NH2, OH, SH, halógeno, carboxilo o carboxialquilo(inferior) o sustituido con un cicloalquilo de C3.7, arilo de Ce o Cío, o heterociclo; dicho segundo anillo opcionalmente conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de: O, S, y N; con la condición de que cuando Z es CH, entonces R13 no es un a-aminoácido o un éster del mismo; Q es un grupo fosfonato de la fórmula: en donde R15 y R16 son independientemente ariloxi de C6-2o; y i es como se definió antes. En la estructura anteriormente mostrada del compuesto de la fórmula XXVI, los términos P6, P5, P4, P3, P2 y P1 denotan las porciones aminoácido respectivas como es convencionalmente conocido por los expertos en la técnica. Por lo tanto, la estructura real del compuesto de la fórmula XXVI es: En otra modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC compuesto de la fórmula estructural XXVII: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, el inhibidor de proteasa de VHC se selecciona del grupo que consiste de: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La breve descripción anterior, así como la siguiente descripción detallada, se entenderá mejor cuando se lea junto con los dibujos anexos. En los dibujos: La figura 1 es un esquema del estudio clínico conducido para evaluar el efecto de ketoconazol e ibuprofeno sobre la farmacocinética y metabolismo de la fórmula 1. La figura 2 ilustra la media del nivel en el plasma (ng/ml) en sujetos humanos de la fórmula la ya sea sola o en combinación con ketoconazol o ibuprofeno con el tiempo. La figura 3 es un esquema del estudio clínico para evaluar la farmacocinética, seguridad y tolerabilidad de la fórmula la administrada en combinación con ritonavir.

La figura 4 ilustra la media del nivel en el plasma (ng/ml) en sujetos humanos de la fórmula la ya sea sola o en combinación con ritonavir con el tiempo. La figura 5 es un esquema del estudio clínico propuesto para evaluar la farmacocinética, seguridad y tolerabilidad de la fórmula XlVa en un estudio de dosis múltiple emergente así como en un estudio de interacción fármaco-fármaco cuando es administrada en combinación con ritonavir.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención provee medicamentos, composiciones farmacéuticas, equipos farmacéuticos, y métodos basados en combinaciones que comprenden, por separado o juntos: (a) por lo menos un inhibidor de CYP3A4; y (b) por lo menos un inhibidor de proteasa de VHC; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o alivio de uno o ; más síntomas de VHC o trastornos asociados con VHC en un sujeto que necesita el mismo. En una modalidad, la presente invención provee medicamentos, composiciones farmacéuticas, equipos farmacéuticos, y métodos basados en combinaciones que comprenden, por separado o juntos: (a) por lo menos un inhibidor de isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4); y (b) por lo menos un inhibidor de proteasa de virus de hepatitis C (VHC) que es un compuesto de la fórmula I a XXVI más adelante o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que cuando por lo menos un inhibidor de CYP3A4 es ritonavir, entonces por lo menos un inhibidor de proteasa de VHC no es de la fórmula la; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o alivio de uno o más síntomas de VHC o trastornos asociados con VHC en un sujeto que necesita el mismo. En una modalidad preferida, la presente invención provee medicamentos y métodos que usan los mismos que comprenden, por separado o juntos: (a) por lo menos un inhibidor de isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4); y (b) por lo menos un inhibidor de proteasa de virus de hepatitis C (VHC), en donde por lo menos un inhibidor de proteasa de > VHC es: fórmula la o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que cuando por lo menos un inhibidor de CYP3A4 es ritonavir, entonces por lo menos un inhibidor de proteasa de VHC no es de la fórmula la; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o alivio de uno o más síntomas de VHC o trastornos asociados con VHC en un sujeto que necesita el mismo. En otra modalidad preferida, la presente invención provee medicamentos y métodos que usan los mismos que comprenden, por separado o juntos: (a) por lo menos un inhibidor de isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4); y (b) por lo menos un inhibidor de proteasa de virus de hepatitis C (VHC) que es: fórmula XlVa o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o alivio de uno o más síntomas de VHC o trastornos asociados con VHC en un sujeto que necesita el mismo. En otra modalidad preferida adicional, la presente invención! provee medicamentos y métodos que usan los mismos que comprenden, pon separado o juntos: (a) por lo menos un inhibidor de isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4); y (b) por lo menos un inhibidor de proteasa de virus de hepatitis C (VHC) que es: La fórmula XXVII o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o alivio de uno o más síntomas de VHC o trastornos asociados con VHC en un sujeto que necesita el mismo. La presente invención también provee medicamentos, composiciones farmacéuticas, equipos farmacéuticos, y métodos basados en combinaciones que comprenden, por separado o juntos: (a) por lo menos un inhibidor de isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4); y (b) por lo menos un agente anti-VHC seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de proteasa de VHC, un inhibidor de polimerasa de VHC, un inhibidor de NS3! helicasa de VHC, un inhibidor de entrada de VHC, un inhibidor de p7 de VHC, y una combinación de dos o más de los mismos; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o alivio de uno o más síntomas de VHC o trastornos asociados con VHC en un sujeto que necesita el mismo. En una modalidad, la presente invención provee medicamentos y : métodos que usan los mismos que comprenden, por separado o juntos: (a) por lo menos un inhibidor de isoenzima 3A4 del citocfomo P450 (CYP3A4); y (b) por lo menos un agente anti-VHC que es un compuesto de la fórmula I a XXVI más adelante o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que cuando por lo menos un inhibidor de CYP3A4 sea ritonavir entonces por lo menos un agente anti-VHC no es de la fórmula la; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o alivio de uno o más síntomas de VHC o trastornos asociados con VHC en un sujeto que necesita el mismo. En una modalidad, la presente invención provee medicamentos y métodos que usan los mismos que comprenden, por separado o juntos: (a) por lo menos un inhibidor de isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4); y (b) por lo menos un agente anti-VHC que es: fórmula la o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que cuando por lo menos un inhibidor de CYP3A4 sea ritonavir entonces por lo menos un agente anti-VHC no es de la fórmula la; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o alivio de uno o más síntomas de VHC o trastornos asociados con VHC en un sujeto que necesita el mismo. En una modalidad preferida, la presente invención provee medicamentos y métodos que usan los mismos que comprenden, por separado o juntos: (a) por lo menos un inhibidor de isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4); y (b) por lo menos un agente anti-VHC que es: fórmula XlVa o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o alivio de uno o más síntomas de VHC o trastornos asociados con VHC en un sujeto que necesita el mismo. En otra modalidad preferida adicional, la presente invención provee medicamentos y métodos que usan los mismos que comprenden, por separado o juntos: (a) por lo menos un inhibidor de isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4); y (b) por lo menos un agente anti-VHC que es: fórmula XXVII o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o alivio de uno o más síntomas de VHC o trastornos asociados con VHC en un sujeto que necesita el mismo. En una modalidad, el medicamento además comprende por lo menos otro agente terapéutico. En una modalidad preferida, por lo menos otro agente terapéutico es un agente ¡nmunomodulador que incrementa una respuesta antiviral tal como un interferón o un agonista de receptor-7 de tipo toll (TLR-7). En una modalidad, en donde por lo menos otro agente terapéutico es un interferón, el medicamento además comprende ribavirin. En otra modalidad preferida, por lo menos otro agente terapéutico is ribavirin. En otra modalidad preferida adicional, por lo menos otro agente terapéutico es interferón, ribavirin, levovirin, VP 50406, ISIS 14803, Heptazyme, VX 497, Thymosin, Maxamine, micofenolato mofetilo, o un antagonista de interleucina-10 (IL-10) o un antagonista de receptor de IL-10. En otra modalidad preferida adicional, por lo menos otro agente terapéutico es un anticuerpo específico para IL-10. Preferiblemente, el anticuerpo específico para IL-10 es 12G8 humanizado. En una modalidad, el interferón es un interferón pegilado. En otra modalidad, el interferón es interferón-alfa, conjugados de PEG-interferón alfa, polipéptidos de fusión de interferón alfa, interferón de consenso, o una mezcla de dos o más de los mismos. En otra modalidad más, el interferón es Roferon™, Pegasys™, Intron™, PEG-Intron™, Berofor Alpha™, y Infergen™, o una mezcla de dos o más de los mismos.

Inhibidores de CYP3A4 En una modalidad, por lo menos un inhibidor de CYP3A4 se selecciona del grupo de inhibidores de CYP3A4 referidos en los siguientes documentos (que se incorporan aquí por referencia): US20040052865A1 US20030150004A1 , US20060099667A1 , US20030096251 A1 US20060073099A 1 , US20050272045A1 , US20020061836A 1 US20020016681A1 , US20010041706A1 , US20060009645A1 US20050222270A1 , US20050031713A1 , US20040254156A1 US20040214848A1 , WO0173113A2, WO200506861 1 A1 , US20050171037A1 WO2003089657A1 , WO2003089656A1 , WO2003042898A2 US20040243319A1 , WO0045817A1 , WO2006037993A2, WO2004021972A2 WO2006024414A2, WO2004060370A1 , W09948915A1 , WO2006054755A1 WO2006037617A1 , JP200611 1597A, WO0111035A1 , WO9844939A1 WO2003026573A2, WO2003047594A1 , WO0245704A2, WO2005020962A1 WO2006021456A1 , US20040047920A1 , WO2003035074A1 WO2005007631A1 , WO2005034963A1 , WO2006061714A2, WO0158455A1 WO2003040121A1 , WO2002094865A1 , WO0044933A1 , US6673778B1 WO2005098025A2, US20040106216A1 , WO0017366A2, WO9905299A1 W09719112A1 , EP1 158045A1 , WO0034506A2, US5886157A WO9841648A2, US6200754B1 , US6514687B1 , WO2005042020A2 WO9908676A1 , W09817667A1 , WO0204660A2, WO2003046583A2 WO2003052123A1 , WO2003046559A2, US20040101477A1 US20040084867A1 , JP10204091A, WO9635415A2 WO9909976 WO98053658, US2004058982, US6248776, US6063809, US6054477, US6162479, WO2000054768, US6309687, US6476066, US6660766, WO 2004037827, US6124477, US5820915, US 5993887, US5990154, US6255337, Fukuda et al., "Specific inhibitors in grapefruit juice: furocoumarin dimers as components of drug interaction," Pharmacogenetics, 7(5):391 -396 (1997), Matsuda et al., "Taurine modulates induction of cylochrome P450 3A4 mRNA by rifampicin in the HepG2 cell line," Biochim Biophys Acta, 1593(1 ):98-98 (2002); Tassaneeyakul et al., "Inhibition selectively oí grapefruit juice components on human cytochromes P450," Arch Biochem Biophys, 378(2):356-363 (2000); Widmer and Haun, "Variation in furanocoumarin content and new furanocoumarin dimmers in commercial grapefruit (Citrus paradise Macf.) juices," Journal of Food Science, 70(4):C307-C312 (2005). Ejemplos no limitantes de inhibidores de CYP3A4 adecuados incluyen ketoconazol (Nizoral™, comercialmente disponible de Janssen Pharmaceutical itraconazol (Sporanox®, comercialmente disponible de Janssen-Cilag), ritonavir (Norvir® comercialmente disponible de Abbott), nelfinavir (Viracept® comercialmente disponible de Pfizer), indinavir (Crixivan® comercialmente disponible de Merck & Co., Inc), eritromicina (Akne-Mycin®, A T/S®, Emgel®, Erycette®, EryDerm®, Erygel®, Erymax®, Ery-Sol®, Erythra-Derm®, ETS®, Staticin®, Theramiycin Z®, T-Stat®, ERYC®, Ery-Tab®, Erythromicina Base Filmtab®, PCE® Dispertab®), claritromicina (Biaxin ®), troleandomicina (Tao®), saquinavir, nefazodona, fluconazol, jugo de toronja, fluoxetina (Prozac® comercialmente disponible de Eli Lilly y Company, Zoloft® comercialmente disponible de Pfizer Pharmaceuticals, Anafranil® comercialmente disponible de Mallinckrodt Inc.), fluvoxamina (Luvox®), Zyflo (Zileuton® comercialmente disponible de Abbott Laboratories), clotrimazol (Fungoid® Solution, Gyne-Lotrimin®, GyneLotrimin® 3, Gyne-Lotrimin® 3 Combination Pack, Gyne-Lotrimin®-3, Lotrim® AF Jock Itch Cream, Lotrimin®, Lotrimin® AF, Mycelex® Troche, Mycelex®-7), midazolam (disponible de Apotex Corp.), naringenína, bergamotina, BAS 100 (disponible de Bioavailability Systems). En una modalidad preferida, el inhibidor de CYP3A4 es ketoconazol (Nizoral™) o claritromicina (Biaxin ®). En otra modalidad preferida, el inhibidor de CYP3A4 es BAS 100 (disponible de Bioavailability Systems). Preferiblemente, la claritromicina se administra a una dosis unitaria suficiente para incrementar la biodisponibilidad del inhibidor de proteasa de VHC. Preferiblemente, la claritromicina se administra a una dosis unitaria de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 249 mg por día. Preferiblemente, la claritromicina se administra a una dosis unitaria de 5 mg, 10 mg, 5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, o 249 mg por día. Además, ejemplos no limitantes de compuestos adecuados que inhiben proteasa de VIH que también han sido identificados como inhibidores de CYP3A4 se describen en US 2005/0209301 (en la página 3, párrafo

[0025] a la página 5, párrafo [0071 ] y página 10, párrafo

[0170] a la página 12, párrafo

[0226]) así como US 2005/0267074 (en la página 3, párrafo

[0025], párrafo

[0028] a la página 7, párrafo [01 14], página 7, párrafo [01 19] al párrafo

[0124], y figuras 1 -3) incorporada aquí por referencia. La siguiente es una lista de compuestos específicos ilustrados en el documento US 2005/0209301 : éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido {T-bencil-3-[(3-dimetilaminometilen-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil)-isobutil-amino]-2-hidroxi-propilj-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido (1 -bencil-3-{[3-(1 -dimetilamino-etiliden)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil]-isobutil-amino}-2-hidroxi-propil)-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido [1 -bencil-3-({3-[(etil-metil-amino)-metilen]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil}-isobutil-amino)-2-hidroxi-propil]-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido [1 -bencil-3-({3-[1 -(etil-metil-amino)-etiliden]-2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil}-isobutil-amino)-2-hidroxi-propil]-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido [1 -bencil-2-hidroxi-3-(isobutil-{3-[(metil-propil-amino)-metilen]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil}-amino)-propil]-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido [1 -bencil-2-hidroxi-3-(isobutil-{3-[1 -(metil-propil-amino)-etiliden]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil}-amino)-propil]-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido {1 -bencil-3-[(3-dietilaminometilen-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil)-isobutil-amino]-2-hidroxi-propil}-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3- b]furan-3-ílico de ácido (1 -bencil-3-{[3-(1 -dietilam¡no-etiliden)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfon¡l]-¡sobut¡l-am¡no}-2-hidroxi-prop¡l)-carbám¡co; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido {1-bencil-3-[(3-dipropilaminometilen-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil)-isobut'^ hidroxi-propil}-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]turan-3-ílico de ácido (1-bencil-3-{[3-(1 -dipropilamino-etiliden)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil]-isobutil-amino}-2-hidroxi-propil)-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido {1 -bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-oxo-3-píperid¡n-1 -ilmetilen-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulíonil)-amino]-propil}-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido (1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil-[2-oxo-3-(1 -piperidin-1-il-etiliden)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil]-amino}-propil)-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido {1 -bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-oxo-3-piperazin-1 -ilmetilen-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil)-amino]-propil}-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido {1 -bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(3-morfolin-4-ilmetilen-2-oxo-2,-3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil)-amino]-propilj-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido {3-[(3-aminometilen-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil)-isobutil-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propilj-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido (3-{[3-(1 -amino-etiliden)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil]-isobutil-amino}-1 -bencil-2-hidroxi-propil)-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido {1 -bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(3-metilaminometilen-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil)-amino]-propil}-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido (1 -bencil-2-hidroxi-3-{isobutil-[3-(1 -metilamino-etiliden)-2-oxo- 2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil]-am¡no}-propil)-carbám¡co; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido {1 -bencil-3-[(3-etilaminometilen-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil)-isobutil-amino]-2-hidroxi-propil}-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]íuran-3-ílico de ácido (1 -bencil-3-{[3-(1 -etilamino-etiliden)-2-0X0-2, 3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil]-isobutil-amino}-2-hidroxi-propil)-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]íuran-3-ílico de ácido [1 -bencil-2-hidrox¡-3-(isobutil-{2-oxo-3-[(2,2,2-trifluoro-etilam¡no)-metilen]-2,3-dihidro-1 H-indol-sulfonil}-amino)-propil]-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido [1 -bencil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-oxo-3-[1 -(2,2,2-trifluoroetilamino)-etiliden]-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil}-amino)-propil]-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido [1 -bencil-2-hidroxi-3-({3-[(2-hidroxi-etilamino)-metilen]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil}-isobutil-ami propil]-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido [1 -bencil-2-hidroxi-3-({3-[1 -(2-hidroxi-et¡lamino)-etiliden]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-in sulfonil}-isobutil-amino)-propil]-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido [1 -bencil-2-hidroxi-3-(isobutil-{3-[(2-metoxi-etilamino)-metilen]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil}-amino)-propil]-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido [1 -bencil-2-hidroxi-3-(isobutil-{3-[1 -(2-metoxi-etilamino)-etiliden]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil}-amino)-propil]-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido [1 -bencil-3-({3-[(2-dimetilamino-etilamino)-metilen]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil}-isobutil-amino)-2-hidroxi-propil]-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido [1 -bencil-3-({3-[1 -(2-dimetilamino-etilamino)-etiliden]-2-oxo-2,3-dihidro- 1 H-¡ndol-5-sulfon¡l}-¡sobutil-am¡no)-2-hidrox¡-propil]-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido (1 -bencil-2-hidroxi-3-{isobutil-[3-(isopropilamino-metilen)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil]-amino}-propil)-carbámico; éster hexahidro-íuro[2,3-b]furan-3-ílico de ácido (1 -bencil-2-hidroxi-3-{isobutil-[3-(1 -isopropilamino-etiliden)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil]-amino}-propil)-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido {1 -bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-oxo-3-propilaminometilen-2,3-dihidro-1 H-indo^ sulfonil)-amino]-propil}-carbámico; éster hexahidro-íuro[2,3-b]furan-3-ílico de ácido (1 -bencil-2-hidroxi-3-{isobutil-[2-oxo-3-(1 -propilamino-etiliden)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil]-amino}-propil)-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido {1 -bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-oxo-3-pirrolidin-2-iliden-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil)-amino]-propil}-carbámico; éster hexahidro-íuro[2,3-b]furan-3-ílico de ácido {1 -bencil-3-[(3-butilaminometilen-2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil)-isobutil-amino]-2- idroxi-propil}-carbámico éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido (1 -bencil-3-{[3-(1 -butilamino-etiliden)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil]-isobutil-amino}-2-hidroxi-p carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido (1 -bencil-2-hidroxi-3-{isobutil-[3-(isobutilamino-metilen)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfon amino}-propil)-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido (1 -bencil-2-hidroxi-3-{isobutil-[3-(1 -isobutilamino-etiliden)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil]-amino}-propil)-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]íuran-3-ílico de ácido (1 -bencil-3-{[3-(ter-butilamino-metilen)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulíonil]-isobutil-amino}-2-hidroxi-propil)-carbámico; éster hexahidro- furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido (1 -bencil-3-{[3-(1 -ter-butilamino-etiliden)-2- oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil]-isobutil-amino}-2-hidroxi-propil)-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido [1 -bencil-3-({3-[(2,2-dimetil-; propilamino)-metilen]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil}-isobutil-amino)-2- , hidroxi-propil]-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido [1 - bencil-3-({3-[1 -(2,2-dimetil-propilamino)-etiliden]-2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5- sulfonil}-isobutil-amino)-2-hidroxi-propil]-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3- b]furan-3-ílico de ácido [1 -bencil-2-hidroxi-3-(isobutil-{3-[(2-metil-butilamino)- metilen]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil}-amino)-propil]-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido [1 -bencil-2-h¡droxi-3-(isobut¡l-{3-[(3- metil-butilamino)-metilen]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil}-amin carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido [1 -bencil-3-({3-, [(3,3-dimetil-butilamino)-metilen]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil}-isobutil- \ amino)-2-hidroxi-propil]-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de i ácido [1 -bencil-2-hidroxi-3-(isobutil-{3-[(1 -isopropil-2-metil-propilamino)-; metilen]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil}-amino)-propil]-carbámico éster: hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido {1 -benc¡l-2-h¡drox¡-3-[isobutil-(2-¡ oxo-3-fenilaminometilen-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulíonil)-amino]-propil}- carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido (1 -bencil-3-{([3- ' (bencilamino-metilen)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil]-isobutil-amin hidroxí-propil)-carbámico; éster hexahidro-íuro[2,3-b]furan-3-ílico de ácido (1 - bencil-3-{[3-(1 -bencilamino-etiliden)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil]- isobutil-amino}-2-hidroxi-propil)-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3- ílico de ácido [1 -bencil-3-({3-[(ciclohexilmetil-amino)-metilen]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil}-isobutil-amino)-2-h¡droxi-propil]-carbámico; éster hexahidro-íuro[2,3-b]furan-3-ílico de ácido {1 -bencil-2-hidrox¡-3-[isobutil-(2-oxo-3-{[(piridin-4-ilmetil)-amino]-metilen}-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfon amino]-propil}-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido (1 -bencil-2-hidroxi-3-{isobutil-[2-oxo-3-(fenetilamino-metilen)--2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil]-amino}-propil)-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido [1 -bencil-3-({3-[(2-ciclohex-1 -enil-etilamino)-metilen]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil}-isobutil-amino)-2-hidroxi-propil]-carbámico; éster hexahidro-íuro[2,3-b]furan-3-ílico de ácido [1 -bencil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-oxo-3-[(2-piridin-2-il-etilamino)-metilen]-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil}-ami propil]-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido [1 -bencil-2- ¡ hidroxi-3-(isobutil-{2-oxo-3-[(2-fenil-propilamino)-metilen]-2,3-dihidro-1 H-indol- 5-sulfonil}-amino)-propil]-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ( ácido [1 -bencil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-oxo-3-[(4-fenil-butilamino)-metilen]-2,3- ; dihidro-1 H-indol-5-sulfonil}-amino)-propil]-carbámico; éster hexahidro-furo[2,3- '< b]furan-3-ílico de ácido {1 -bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(3-nonilaminometilen-2- í oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil)-amino]-propil}-carbámico y éster ; hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido (1 -bencil-2-hidroxi-3-{[3-(1 -hidroxi- ! etiliden)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonil]-isobutil-amino}-propil)-carbámico; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como Í estereoisomeros individuales o mezclas de estereoisomeros. Asimismo, véase los grupos de fórmulas 1 A-1 G para una lista de compuestos específicos ilustrados en el documento US 2005/0267074. Notablemente, el documento US 2005/0267074 hace énfasis en que los compuestos que tienen una porción de benzofurano son inhibidores potentes de CYP3A4. Los inhibidores de VIH útiles como también se describen a U.S. Serie No. 60/785,761 , presentado en 23 de marzo de 2006, incorporada aquí por referencia. En una modalidad, por lo menos un inhibidor de CYP3A4 se selecciona de los compuestos descritos en una o más de las siguientes solicitudes de patente asignadas a Sequoia Pharmaceuticals, Inc., la descripción de cada una de las cuales se incorpora aquí por referencia: publicación de patente de E.U.A. No. US 2005/0209301 y publicación de patente de E.U.A. No. US 2005/0267074. En una modalidad, por lo menos un inhibidor de CYP3A4 se selecciona de los compuestos descritos en una o más de las siguientes patentes y solicitudes de patente cedidas a Bioavailability Systems, LLC, la descripción de cada una de las cuales se incorpora aquí por referencia: US 2004058982, US 6,248,776, US 6,063,809, US 6,054,477, US 6,162,479, WO 2000054768, US 6,309,687, US 6,476,066, US 6,660,766, WO 2004037827, US 6,124,477, US 5,820,915, US 5,993,887, US 5,990,154, US 6,255,337. En particular, véase, US 6,063,809, columna 5, línea 30 a la columna 12, línea 65; WO 2000054768, página 10, línea 1 1 a la página 22, línea 1 , y WO 2004037827, página 4 a la página 17, incorporada aquí por referencia. De conformidad con ciertas modalidades preferidas de la presente invención, por lo menos un inhibidor de CYP3A4 es ritonavir, ketoconazol, claritromicina, BAS 100, un compuesto descrito en la publicación de patente de E.U.A. No. US 2005/0209301 o publicación de patente de E.U.A. No. US 2005/0267074, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, por lo menos un inhibidor de CYP3A4 es ritonavir o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, por lo menos un inhibidor de CYP3A4 es ketoconazol o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, por lo menos un inhibidor de CYP3A4 es claritromicina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, por lo menos un inhibidor de CYP3A4 es un compuesto descrito en la publicación de patente de E.U.A. No. US 2005/0209301 o publicación de patente de E.U.A. No. US 2005/0267074 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, por lo menos un inhibidor de CYP3A4 es BAS 100 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Notablemente, por lo menos un inhibidor de CYP3A4 es identificado por el número de los Chemical Abstracts Services (Servicios de Resúmenes de Química) (CAS) 684217-04-7 que corresponde al nombre del Chemical Abstract Index (Indice de; Resúmenes de Química) 7H-Furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona, 4-[[(2E)-5-[(4R)-4'-[[(2E)-3,7-d¡metil-2,6-octadienil]oxi]-5,5-dimetilespiro[1 ,3-dioxolano-2,7'- [7H]furo[3,2-g][1]benzopiran]-4-il]-3-metil-2-pentenil]oxi]; el número de CAS 684217-03-6 que corresponde al nombre del Chemical Abstract Index 7H-Furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona, 4-[[(2E)-5-[(4R)-4'-[[2E)-6,7-dihidroxi-3,7- dimetil-2-octenil]oxi]-5,5-dimetilespiro[1 )3-dioxolano-2,7,-[7H]furo[3,2-g][1]benzopiran]-4-il]-3-met¡l-2-penten¡l]oxi], o el número de CAS 267428-36-4 que corresponde al nombre del Chemical Abstract Index 7H-Furo[3,2-g][1 ]benzopiran-7-ona, 4-[[(2E)-5-[(2R,4R)-4'-[[(2E,6R)-6,7-d¡h¡drox¡-3,7-d¡metil-2-octen¡l]ox¡]-5,5-dimet¡lesp¡ro[1 ,3-dioxolano-2,7'-[7H]furo[3,2-g][1 ]benzop¡ran]-4-il]-3-metil-2-pentenil]oxi]; todos los cuales se describen adicionalmente en el documento WO 2004037827. En una modalidad, por lo menos un inhibidor de CYP3A4 tiene la estructura mostrada a continuación: Una cantidad efectiva de inhibidor de CYP3A4 es una cantidad efectiva para incrementar la biodisponibilidad de por lo menos un inhibidor de proteasa de VHC. Para cualquier inhibidor de CYP3A4, la cantidad efectiva se puede estimar inicialmente ya sea en pruebas de cultivo de células o en un modelo animal relevante, tal como mono. El modelo animal también se puede usar para determinar el intervalo de concentración apropiado y la vía de administración. Dicha información entonces se puede usar para determinar dosis y vías de administración útiles en humanos.

Inhibidores de VHC proteasa: En una modalidad, por lo menos un inhibidor de proteasa de VHC se selecciona del grupo de inhibidores de proteasa de VHC referidos en los siguientes documentos (que se incorporan aquí por referencia): US20040048802A1 US20040043949A1 , US20040001853A1 US20030008828A1 US20020182227A1 , US20020177725A1 US20020150947A1 US20050267018A1 , US20020034732A1 US20010034019A1 US20050153877A1 , US20050074465A1 US20050053921A1 US20040253577A1 , US20040229936A1 US20040229840A1 , US20040077551 A1 , EP1408031 A1 , WO9837180A2 US6696281 B1 , JP1 1137252A, WO0111089A1 , US6280940B1 EP1106702A1 , US20050118603A1 , JP2000007645A, WO0053740A1 WO0020400A1 , WO2004013349A2, WO2005027871 A2, WO2002100900A2 WO0155703A1 , US20030125541 A1 , US20040039187A1 , US6608027B1 US20030224977A1 , WO2003010141A2, WO2003007945A1 WO2002052015A2, WO0248375A2, WO0066623A2, WO0009543A2 WO9907734A2, US6767991 B1 , US20030187018A1 , US20030186895A1 WO2004087741A1 , WO2004039970A , WO2004039833A1 WO2004037855A1 , WO2004030670A1 , US20040229818A1 US20040224900A1 , WO2005028501 A1 , WO2004103996A1 WO2004065367A1 , WO2004064925A1 , WO2004093915A1 WO2004009121A1, WO2003066103A1 , WO2005034850A2, WO2004094452A2, WO2004015131 ?2, WO2003099316A1 , WO2003099274A1, WO2003053349A2, WO2002060926A2, WO0040745A1, US6586615B1, WO2002061048A2, WO0248157A2, WO0248116A2, WO2005017125A2, WO0022160A1 , US20060051745A1 , WO2004021871 ?2, WO2004011647A1, W09816657A1, US5371017A, WO9849190A2, US5807829A, WO0005243A2, WO0208251A2, WO2005067437A2, W09918856A1, WO0004914A1, WO0212543A2, WO9845040A1 , WO0140262A1, WO0102424A2, WO0196540A2, WO0164678 A2,¡ US5512391A, WO0218369A2, W09846597A1, WO2005010029A1 , WO2004113365A2, WO2004093798A2, WO2004072243A2, WO9822496A2, WO2004046159A1, JP11199509A, WO2005012288A1 , WO2004108687A2, WO9740168A1, US20060110755?1 , WO2002093519A2, US6187905B1, WO2003077729A2, W09524414A1, WO2005009418A2, WO2004003000A2, US20050037018A1, WO9963998A1, WO0063444A2, WO9938888A2, W09964442A1, WO0031129A1, WO0168818A2, WO9812308A1, WO9522985A1, WO0132691 ?1, WO9708304A2, WO2002079234A1 , JP10298151 A, JP09206076A, JP09009961A, JP2001103993?, JP11127861 A, JP11124400A, JP11124398A, WO200305 910A2, WO2004021861A2, WO9800548A1, WO2004026896A2, WO0116379A1, ? US5861297A, WO2004007512A2, WO2004003138A2, WO2002057287A2, WO2004009020A2, WO2004000858A2, WO2003105770A2, WO0114517?1 , WO9805333A1, US6280728B1, ??1443116?1, US20040063911 ?1 , WO2003076466A1, WO2002087500A2, WO0190121A2, WO2004016222A2, WO9839030A1, WO9846630A1, WO0123331 A1, WO9824766A1, US6168942B1, WO0188113A2, WO2005018330A1 , WO2005003147A2, W09115596A1, WO9719103A1, WO9708194A1, WO2002055693A2, WO2005030796A1, WO2005021584A2, WO2004113295 A 1 , WO2004113294A1, WO2004113272?1 , WO2003062228A1 , WO0248172A2, WO0208198A2, WO0181325A2, WO0177113A2, WO0158929A1, W09928482A2, WO9743310A1, WO9636702A2, WO9635806A1, W09635717A2, US6326137B1, US6251583B1, US5990276A, US5759795A, US5714371A, US6524589B1, WO0208256A2, WO0208187A1, WO2003062265A2, US7012066B2, JP07184648A, JP06315377A, WO2002100851 ?2, WO2002100846A1, WO0039348A1, JP06319583A, JP11292840A, JP08205893A, WO0075338A2, WO0075337A1, WO2003059384A1, WO2002063035A2, WO2002070752A1 , US6190920B1, WO2002068933A2, WO0122984A1, JP04320693A, JP2003064094A, WO0179849A2, WO0006710A1, WO0001718A2, WO0238799A2, WO2005037860A2, WO2005035525A2, WO2005025517A2, WO2005007681A2, WO2003035060A1 , WO2003006490A1 , WO0174768A2, WO0107027A2, WO0024725A1, WO0012727A1, WO9950230A1, WO9909148A1, WO9817679A1, W09811134A1, W09634976A1, WO2003087092A2, WO2005028502A1 , WO 2004/052885 ?1, US5837464A, DE20201549U1, WO2003090674A2, W09727334A1, WO0034308A2, US6127116A, US20030054000A1 , JP2001019699A, US6596545B1, US6329209B1 , IT1299179, CA2370400, KR2002007244, KR165708, KR2000074387, KR2000033010, KR2000033011 , KR2001107178, KR2001 107179, ES2143918, KR2002014283, KR149198, KR2001068676, : US6846802B2, US20040254117?1 , US6838466B2, US20060025441 ?9. En una modalidad, por lo menos un inhibidor de proteasa de VHC se selecciona del grupo que consiste de compuestos de la fórmula I a XXVI detallada anteriormente o una sal, solvato o éster farmacéuticamente i aceptable de los mismos. En una modalidad, por lo menos un inhibidor de proteasa de VHC o agente anti-VHC que se selecciona de la fórmula I a XXVII o sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo se formula como una formulación farmacéutica descrita en la solicitud de patente provisional de ' los Estados Unidos 60/873,872 presentada el 7 de diciembre de 2006, ; solicitud de patente provisional de los Estados Unidos 60/873,877 presentada ; el 7 de diciembre de 2006; solicitud de patente provisional de los Estados Unidos 60/873,928 presentada el 7 de diciembre de 2006; o solicitud de ; patente de los Estados Unidos 11/636,701 presentada el 7 de diciembre de 7, , 2006. '< En ciertas modalidades, cuando por lo menos un inhibidor de , CYP3A4 es ritonavir, entonces por lo menos un inhibidor de proteasa de VHC ¡ no es de la fórmula la. En una modalidad, por lo menos un inhibidor de proteasa de VHC se selecciona del grupo que consiste de: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad preferida, por lo menos un inhibidor dé proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula I, fórmula XIV, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad preferida, por lo menos un inhibidor de proteasa de VHC se administra a un intervalo de dosis de aproximadamente 100 a aproximadamente 3600 mg por día (v.gr., 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250, mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1 150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg, 2000 mg, 2050 mg, 2100 mg, 2150 mg, 2200 mg, 2250 mg, 2300 mg, 2350 mg, 2400 mg, 2450 mg, 2500 mg, 2550 mg, 2600 mg, 2650 mg, 2700 mg, 2750 mg, 2800 mg, 2850 mg, 2900 mg, 2950 mg, 3000 mg, 3050 mg, 3100 mg, 3150 mg, 3200 mg, 3250 mg, 3300 mg, 3350 mg, 3400 mg, 3450 mg, 3500 mg, 3550 mg, 3600 mg por día). En una modalidad: preferida, por lo menos un inhibidor de proteasa de VHC se administra a un' intervalo de dosis de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 2500 mg por día. Cabe notar que la dosis de inhibidor de proteasa de VHC se puede administrar como una sola dosis (es decir, una vez al día) o dividida en 2-4 dosis (es decir, dos, tres o cuatro veces al día) por día. Preferiblemente, por lo menos un inhibidor de proteasa de VHC se administra por vía oral. En una modalidad, en donde por lo menos un inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula la, Ib, o le, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, el intervalo de dosis preferido es aproximadamente 400 mg a 2400 mg por día. En una modalidad preferida, en donde por lo menos un inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula la, Ib, o le, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, la dosis es aproximadamente 1200 mg por día administrada como aproximadamente 400 mg TID. En otra modalidad preferida, en donde por lo menos un inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula la, Ib, o le, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, la dosis es aproximadamente 800 mg, 1600 mg, o 2400 mg por día administrado como aproximadamente 800 mg una vez al día, dos veces al día o tres veces al día, respectivamente. En otra modalidad, en donde por lo menos un inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula XIV, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, el intervalo de dosis preferido es aproximadamente 1350 mg a aproximadamente 2500 mg por día. En una modalidad preferida, en donde por lo menos un inhibidor de proteasa de VHC es un compuesto de la fórmula XIV, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, la dosis es aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 2250 mg, o aproximadamente 2500 mg por día administrada aproximadamente en 450 mg tres veces al día, aproximadamente 750 mg dos veces al día, o aproximadamente 1250 mg dos veces al día, respectivamente. En otra modalidad, en donde por lo menos un inhibidor de proteasa de VHC es fórmula XXVII, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, el intervalo de dosis preferido es, aproximadamente 1350 mg a aproximadamente 2500 mg por día. En una modalidad preferida, en donde por lo menos un inhibidor de proteasa de VHC es Fórmula XXVII, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, la dosis es aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 2250 mg, o aproximadamente 2500 mg por día administrado como aproximadamente 450 mg tres veces al día, aproximadamente 750 dos veces al día, o aproximadamente 250 dos veces al día, respectivamente. Ejemplos no limitantes de inhibidores de proteasa de VHC adecuados de la fórmula I y métodos para hacer los mismos se describen en WO 2003/062265 en la página 48 a la página 75, incorporada aquí por referencia. En una modalidad, por lo menos un inhibidor de proteasa de VHC es: Fórmula la o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, descrita en la patente de E.U.A. No. 7,012,066 como ejemplo XXIV, en las columnas 448-451 , que es incorporada aquí por referencia. El compuesto de la fórmula la ha sido separado en sus' isómeros/diastereómeros de las fórmulas Ib y le, como se describe en el documento US2005/0249702 publicado el 10 de noviembre de 2005. En una modalidad, por lo menos un inhibidor de proteasa de VHC es: Fórmula Ib Fórmula le o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. El nombre químico del compuesto de la fórmula le is (1 R,2S,5S)-N-[( 1 S)-3-amino-1 -(ciclobutilmetil)-2,3-dioxopropil]-3-[(2S)-2-[[[( 1 ,1 -dimetiletil)amino]carbonil]amino]-3,3-dimetil-1 -oxobutil]-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida. Procedimientos para hacer compuestos de la fórmula I se describen en las publicaciones de patente de E.U.A. Nos. 2005/0059648, 2005/0020689 y 2005/0059800, incorporadas aquí por referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de la fórmula II y métodos para hacer los mismos se describen en el documento WO02/08256 y en la patente de E.U.A. No. 6,800,434, en la col. 5 a la col. 247, incorporada aquí por referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de la fórmula III y métodos para hacer los mismos se describen en la publicación de patente internacional WO02/08187 y en la publicación de patente de E.U.A. 2002/0160962 en la página 3, párrafo 22 a la página 132, incorporada aquí por referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de la fórmula IV y métodos para hacer los mismos se describen en patente de E.U.A. No.. 6,894,072, concedida el 17 de mayo de 2005, col. 5, líneas 54 a la col.49, línea 48, incorporada aquí por referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de la fórmula V y métodos para hacer los mismos se describen en publicación de patente de E.U.A. Ser. No. 2005/01 191 68, página 3,

[0024], a la página 215, párrafo

[0833], incorporada aquí por referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de la fórmula VI y métodos para hacer los mismos se describen en publicación de patente de E.U.A. Ser. No. 2005/0085425 en la página 3, párrafo 0023 a la página 1 139, incorporada aquí por referencia.

Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de la fórmula VII, VIII, y IX así como métodos para hacer los mismos se describen en la publicación de patente internacional WO2005/051980 y en la publicación de patente de E.U.A. 2005/0164921 en la página 3, párrafo

[0026] a la página 1 13, párrafo [0271 ], incorporada aquí por referencia.

Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de la fórmula X y métodos para hacer los mismos se describen en la publicación de patente internacional WO2005/085275 y en la publicación de patente de E.U.A. ; 2005/0267043 en la página 4, párrafo

[0026] a la página 519, párrafo

[0444],; incorporada aquí por referencia.

Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de la fórmula XI y métodos para hacer los mismos se describen en la publicación de patente internacional WO2005/087721 y en la publicación de patente de E.U.A. 2005/0288233 en la página 3, párrafo

[0026] a la página 280, párrafo

[0508],, incorporada aquí por referencia.

Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de la fórmula, XII y métodos para hacer los mismos se describen en la publicación de ! patente internacional WO2005/087725 y en la publicación de patente de E.U.A. 2005/0245458 en la página 4, párrafo

[0026] a la página 194, párrafo i

[0374], incorporada aquí por referencia.

Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de la fórmula <¦ XIII y métodos para hacer los mismos se describen en la publicación de patente internacional WO2005/085242 y en la publicación de patente de E.U.A. 2005/0222047 en la página 3, párrafo

[0026] a la página 209, párrafo

[0460], incorporada aquí por referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de la fórmula XIV y métodos para hacer los mismos se describen en la publicación de patente internacional WO2005/087731 en la página 8, línea 20 a la página 683, línea 6, incorporada aquí por referencia. En particular, la preparación de dichos compuestos incluyendo la siguiente estructura referida en la publicación de patente internacional WO2005/087731 como compuesto 484 se puede encontrar en la página 299, ejemplo 792 a la página; 355, ejemplo 833, incorporada aquí por referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de la fórmula XV y métodos para hacer los mismos se describen en la publicación de; patente internacional WO2005/058821 y en la publicación de patente de| E.U.A. 2005/0153900 en la página 4, párrafo

[0028] a la página 83, párrafo

[0279], incorporada aquí por referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de la fórmula XVI y métodos para hacer los mismos se describen en la publicación de patente internacional WO2005/087730 y en la publicación de patente de E.U.A. 2005/0197301 en la página 3, párrafo

[0026] a la página 156, párrafo

[0312], incorporada aquí por referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de la fórmula XVII y métodos para hacer los mismos se describen en la publicación de patente internacional WO2005/085197 y en la publicación de patente de E.U.A. 2005/0209164 en la página 3, párrafo

[0026] a la página 87, párrafo

[0354], incorporada aquí por referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de la fórmula XVIII y métodos para hacer los mismos se describen en publicación de patente de E.U.A. 2006/0046956, en la página 4, párrafo

[0024] a la página 50, párrafo

[0282], incorporada aquí por referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de la fórmula XIX y métodos para hacer los mismos se describen en la publicación de patente internacional WO2005/1 13581 y en la publicación de patente de E.U.A. 2005/0272663 en la página 3, párrafo

[0026] a la página 76, incorporada aquí por referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de la fórmula XX y métodos para hacer los mismos se describen en la publicación de patente internacional WO 2000/09558 en la página 4, línea 17 a la página 85, incorporada aquí por referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de la fórmula XXI y métodos para hacer los mismos se describen en la publicación de patente internacional WO 2000/09543 en la página 4, línea 14 a la página 124, incorporada aquí por referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de la fórmula XXII y métodos para hacer los mismos se describen en la publicación de patente internacional WO 2000/59929 y en patente de E.U.A. No. 6,608,027, en la col. 65, línea 65 a la col. 141 , línea 20, cada una incorporada aquí por referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de la fórmula XXIII y métodos para hacer los mismos se describen en la publicación de patente internacional WO02 18369 en la página 4, línea 4 a la página 31 1 , incorporada aquí por referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de la fórmula XXIV y métodos para hacer los mismos se describen en publicación de patente de E.U.A. No. 2002/0032175, 2004/0266731 y patente de E.U.A. No. 6,265,380 en la col. 3, línea 35 a la col. 121 y 6,617,309 en la col. 3, línea 40 a la col. 121 , cada una incorporada aquí por referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de la fórmula XXV y métodos para hacer los mismos se describen en la publicación de patente internacional WO 1998/22496 en la página 3 a la página 122, incorporada aquí por referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de la fórmula XXVI y métodos para hacer los mismos se describen en la publicación de patente internacional WO 1998/17679 en la página 5, línea 20 a la página 108, línea 9, incorporada aquí por referencia.

Medicamentos, composiciones y métodos La presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del medicamento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también provee equipos farmacéuticos que comprenden el medicamento, en formas de dosis unitaria combinadas o separadas, dichas formas siendo adecuadas para administración de (a) y (b) en cantidad efectivas, e instrucciones para administrar (a) y (b) para tratar o aliviar uno o más síntomas asociados con infección por VHC. La presente invención también provee métodos para tratar o aliviar uno o más síntomas de VHC, o trastornos asociados con VHC en un sujeto que necesita el mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva del medicamento antes mencionado. \ En una modalidad, la administración es oral, intravenosa, i intratecal, parenteral, transdérmica o subcutánea o una combinación de dos o más de los mismos. En una modalidad, el sujeto es intacto al tratamiento. En otra modalidad, el sujeto tiene experiencia con el tratamiento. En una modalidad, el sujeto es co-infectado con VIH. El término "inhibidor(es) de VHC/VIH" previamente usado abarca uno o más inhibidores de VHC y/o VIH.

Inhibidores de polimerasa de VHC Los inhibidores de polimerasa de VHC adecuados para usarse en las composiciones y métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, compuestos descritos en las siguientes patentes y publicaciones cuyas descripciones se incorporan aquí en su totalidad: US20040023921 A1 US20030224469A1 , US20060183751 A1 , US200601831 1 1 A1 US20060074035A1 , US20030037355A1 , US6322966B1 , US20010034019A1 US20050153877A1 , US200501 19318A1 , US20050 07364A1 US20050048472A1 , US20050026923A1 , US20040266708A1 US20040229936A1 , US20040229840A1 , US20040167123A1 US20040158054A1 , US20040082075A1 , WO2005019191 A2 WO2004041818A1 , WO2005095655A1 , WO9949031 A , WO0040759A2 WO9949029A1 , US6280940B1 , US20050176701 A1 , EP1256628A2 EP1 106702A1 , WO2006074346A2, US20020055162A1 , WO9800547A1 US61 10901 A, W09938985A2, US5472840A, WO2005017133A1 WO2006066079A2, WO2006076650A2, AT407256, WO2003084953A1 WO200601 1719A 1 , WO2004108719A 1 , WO2004033450A 1 WO2004108068A2, DE10225066A1 , EP0655505A1 , WO2003018832A1 WO0132153A2, WO2004106350A1 , US20040014722A1 , WO2006050161 A2 WO2006002231 A1 , WO2002069903A2, US20050080053A1 US20040242599A1 , US20040229839A1 , WO2005021568A2, WO0155702A1 US20040039187A1 , WO0053775A2, WO2005019449A2, WO2005053516A2 US20030224977A1 , WO2005042530A1 , WO2003014377A2 WO2003010141 A2, WO2003007945A1 , WO0204425A2, WO0183736A2 WO0009558A1 , US20030187018A1 , US20030186895A1 US20040229818A1 , US20040224900A1 , WO2006007693A1 WO2005080388A1 , WO2005070955A1 , WO2005028501 A1 WO2004103996A1 , WO2004065367A1 , WO2004064925A1 WO2004099241 A1 , WO2005092855A1 , WO2006020082A1 WO2005054430A2, WO2005051410A1 , WO2005046712A1 WO2005034850A2, WO2004094452A2, WO2004014313A2 WO2003026587A2, WO2002061048A2, CA2370400, JP10165186A WO0212477A2, WO9702352A1 , CN1385540, CN1526826, CN1757725 WO2005040340A2, WO0157073A2, US20050095582A1 , WO0137654A2 WO2003002518A1 , WO2002079187A1 , WO0208292A2, WO0033635A2 WO9943792A1 , US6461845B1 , WO20041 13365?2, WO2004093798A2 WO2004072243A2, WO20041 13555?2, WO2006037102A2 WO2003042385A2, US20030092135A1 , WO2004046159A1 WO2003099229A2, WO2004055216A2, WO2003082265A2 WO2005012288A1 , US200601 1 131 1 ?1 , WO2006076529A1 WO2004028481 A2, WO2003093290A2, US20050090463A1 , ??0454461 ?1 WO0006779A1 , WO2005002626A2, WO2006045615A1 , WO2006045613A1 WO2005103045A1 , WO2005092863A1 , WO2005079799A1 WO2004096774A1 , WO2004096210A1 , WO20040764 5A1 WO2004060889A 1 , WO2004037818?1 , WO2004009543A2 WO2003097646A 1 , WO2003037895A 1 , WO2003037894A 1 WO2003037893A1 , WO2003000713A1 , WO9936572A1 , WO2002093519A2, WO2003077729A2, WO91 16902?1 , WO0157266A1 , WO2006037028A2, WO2003026589A2, WO2004003000A2, WO2006000922A2, WO2004046331 A2, WO9203539A1 , US20050037018A1 , WO0194644A1 , WO2006016930A2, WO20051 ?0455?2, WO2005067454A2, WO2005062949A2, WO2005037214A2, WO9967396A1 , US5576302A, WO0006529A1 , WO2006046030A2, WO2006021449A1 , WO2005053670A1 , WO2005034941 A1 , WO2005023819A1 , WO20041 10442?1 , WO2004087714A1 , WO0206246A1 , W09637619A1 , WO2006038039A1 , WO2006029912A1 , WO2006008556A1 , WO200306221 1 ?1 , WO2006027628A2, WO2006052013A1 , WO2005080399A1 , WO2005049622A1 , WO2005014543A1 , US20030050320A1 , ??1065213?2, WO0063693A1 , KR180274, KR2002070125, KR2003062773, KR2003070240, WO2006033409A1 , WO9532200A1 , WO2006042327A2, WO2004028471 ?2, WO2004096993A2, WO2004072090A1 , WO2006065335A2, WO2005070957A1 , US6541515B2, WO2004007512A2, WO2004003138?2, WO2003020222A2, WO2002057287A2, WO0127309A1 , WO9962520A1 , W09962513A1 , WO9421797A1 , WO2006012078A2, US7034167B2, WO2005123087A2, WO2004009020A2, WO2004000858A2, WO2003105770A2, WO200401 1479?1 , WO2006037227A1 , WO2003028737A1 , WO2002051425A1 , WO0210396A1 , US5597697A, WO2006071619A1 , WO0190121 A2, WO2005014806A2, WO200401 1624?2, WO2006018725A1 , WO2004074270A2, WO2004073599A2, WO2004044228A2, WO2003095441 A1 , WO2003082848A1 , US20050 54056?1 , WO2004002977A1 , WO2004002940A1 , WO2005001417A2, WO2004013298A2, WO2005018330A1 , WO2005003147A2, WO0204649A2, WO0053784A1 , WO0050614A2, WO2002063039A2, WO2006019831 ?1 , WO9933970A1 , WO2004065398A2, WO2003062257A1 , WO2003051899A1 , WO2003051896A1 , US6906190B2, WO01 16312A2, WO0004141 A2, US6482932B1 , WO2005000308A2, US20060040927A1 , US20060040890A1 , US6434489B1 , US20060094706A1 , WO2006050035A1 , WO2006050034A1 , WO2005079837A1 , WO0158929A1 , ', US6472373B1 , US6967075B2, US20040142322A1 , DE102004063132?1 , WO2003031645A1 , WO0220497A1 , WO0177371 ?1 , WO2002100851 ?2, WO0160315A2, ??1321463?1 , WO2002100846A1 , WO2003100014A2, WO2003085084A2, WO2003059356A2, W09929843A1 , WO0014252A1 , WO0056877A1 , WO0189560A1 , WO9802530A1 , WO2002072776A2, US6689559B2, WO9830238A1 , WO9610400A1 , US5882852A, JP2002 25683A, WO2003015798A1 , WO0214362A2, WO0177091 ?2, ??1619246?1 , WO2002095002A2, WO2003006477A1 , WO2005037860A2, WO2006050250A2, WO2006039488A2, WO2005077969A2, WO20050431 18A2, WO2005042570A1 , WO2005042020A2, WO2005035525A2, WO2005007681 ?2, WO2003035060A1 , WO2003006490A1 , WO0174768A2, WO0107027A2, WO0024725A1 , WO2003087092A2, WO2005028502A1 , US5837464A, WO2004089983A2, US20060147997A1 , US5496546A, US6 271 16A, WO2005044986A2, US6218142B1 , WO2006065590A2, US20050277613A1 , WO2004076621 ?2. Una prueba para inhibidores de polimerasa de VHC se describe en Harper et al., J Med Chem, 48:1314-1317 (2005). Notablemente, los inhibidores de polimerasa de VHC adecuados para usarse en las composiciones y métodos de la presente invención excluyen VHC-796, identificados en la base de datos Investigational Drugs Datábase y en la base de datos IMS Health Datábase como que tienen la estructure mostrada a continuación: y también se identifica en la base de datos IMS Health Datábase i como 5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-6-[(2-hidroxietil)(metilsulfonil)amino]-N- [ metil-3-benzofurancarboxamida así como por el número de los Chemical ' Abstracts Services (CAS) 691852-58-1 que corresponde al nombre del ! Chemical Abstract Index 3-benzofurancarboxamida, 5-ciclopropil-2-(4- j fluorofenil)-6-[(2-hidroxietil)(metilsulfonil)amino]-N-metilo, y que además se ! describe en WO 2004041201 . ¡ Inhibidores de VHC NS3 Helicasa i Ejemplos incluyen compuestos, tales como aquellos descritos, por ejemplo, en el documento WO 01/07027, incorporado aquí por referencia.

Inhibidores de entrada de VHC Ejemplos incluyen anticuerpos y péptidos producidos por Innogenetics (v.gr., INNO101 ), XTL (v.gr., VHC-Ab TL68) y Tulane University (v.gr., fragmento de anticuerpo de una sola cadena (scFv) de anticuerpo monoclonal humano CM3.B6 que reconoce un epítope coníormacional dentro del dominio de helicasa de proteína no estructural 3 (NS3) de VHC).

Agonistas de TLR Ejemplos incluyen compuestos tales como isatoribin y sus derivados (Anadys Pharmaceuticals) o imidazoquinolinaminas, tales como imiquimod y resiquimod (Dockrell & Kinghom, J. Antimicrob. Chemother., vol 48, pp. 751 -755 (2001 ) y Hemmi et al., Nat. Immunol., vol. 3 pp. 196-200 (2002), guanina ribonucleósidos, tales como guanina ribonucleótidos o N7 C8-sustituidos, C-8-disustituidos (Lee et al., Proc. Nati. Acad. Sci USA, vol. 100, pp.6646-6651 (2003) y los compuestos que se describen en JP-2005-089,334; WO99/32122; WO98/01448 WO05/092893; y WO05/092892, y agonista de TLR-7 SM360320 (9-bencil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)adenina) descrito en Lee et al., Proc Nati Acad Sci USA, 103(6): 1828-1833 (2006); todos incorporados aquí por referencia. Además de isatoribin, otros agonistas de TLR preferidos incluyen 9-bencil-8-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)adenina (SM360320), Actilon™ (Coley Pharmaceutical Group, Inc.), y los siguientes compuestos por Sumitmo Pharmaceutical Co, Ltd.: En una modalidad, el agonista de TLR-7 se administra en combinación con un inhibidor de monofosfato de inosina deshidrogenasa.

Agentes inmunoaduladores que incrementan esa respuesta antiviral El término "agente inmunomodulador", como se usa aquí, se refiere a un agente que modula el sistema inmune y por lo tanto tiene un efecto antiviral típicamente al inducir o producir uno o más mecanismos antivirales del hospedero que por lo tanto tienen un impacto negativo sobre infección o replicación viral en virtud de la interacción indirecta del agente inmunomodulador a través de intermediarios producidos por o derivados del hospedero. Por el cual, el término "agente antiviral" como se usa aquí se refiere a un agente (v.gr., molécula pequeña, oligonucleótido, proteína recombinante, o anticuerpo) que tiene un efecto antiviral directo en virtud de su interacción directa con una o más proteínas virales o ácidos nucleicos virales (v.gr., ARN o ADN virales de una sola cadena o de doble cadena). Ejemplos de agentes inmunomoduladores incluyen anticuerpos que previenen la interacción de interleucina-10 (IL-10) con su receptor, tal como aquellos descritos, por ejemplo, en US2005/0101770, párrafos

[0086] a

[0104], o patente de E.U.A. No. 5,863,796, incorporada aquí por referencia. Por ejemplo, 12G8 humanizado, un anticuerpo monoclonal humanizado contra IL-10 humanos (plásmidos que contienen los ácidos nucleicos que codifican las cadenas ligera y pesada de 12G8 humanizadas se depositaron en el American Type Culture Collection /Depósito Norteamericano de Cultivos Tipo) (ATCC) como números de depósito PTA-5923 y PTA- 5922, respectivamente).

Inhibidores de AKR Ejemplos no limitantes de inhibidores de AKR adecuados incluyen benzodiazepinas (v.gr., cloxazolam, diazepam, estazolam, flunitrazepam, nitrazepam, medazepam), inhibidores de ciclooxigenase (COX) 2 (v.gr., celecoxib), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDS), testosterona y dilfunisal. El inhibidor(es) de AKR se puede administrar a un sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente 50 a aproximadamente 3200 mg por día. Ejemplos no limitantes de dosis adecuadas pueden variar de aproximadamente 100 a aproximadamente 1500 mg por día, preferiblemente aproximadamente 200 a aproximadamente 1000 mg/día, y muy preferiblemente aproximadamente 200, aproximadamente 300, aproximadamente 400 o aproximadamente 800 mg por dosis, dada en una sola dosis o 2-4 dosis por día. En una modalidad, el medicamento además comprende por lo menos un inhibidor de AKR. Preferiblemente, por lo menos un inhibidor de AKR diflunisal. Preferiblemente, diflunisal se administra a un intervalo de dosis de aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 1500 mg por día. Preferiblemente, el medicamento además comprende por lo menos un inhibidor de AKR, preferiblemente diflunisal (a un intervalo de dosis preferida de aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 1500 mg por día) en donde por lo menos un inhibidor de proteasa de VHC es: Fórmula la o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

Inhibidores de Pgp En una modalidad, por lo menos un inhibidor de Pgp se selecciona del grupo de inhibidores de Pgp referido en los siguientes documentos (que se incorporan aquí por referencia): US20030 39352A1 , US20060040908A1 , US20020147197A1 , US20050171202A1 , US20040219609A1 , US20040214848A1 , US200401 10244A1 , WO9325705A1 , WO0160387A1 , WO0059931A1 , WO2004019886A2, US20040030248A1 , WO0205818A2, WO2002074048A2, WO0123565A1 , WO0123540A2, WO0066173A2, WO2006041902A2, WO9600O85A1 , W09746254A2, WO2005020962A1 , WO0241884A2, US6277655B1 , WO2006026592A2, WO2002071061 ?2, US20040197334A1 , WO2006034219A2, WO0174790A2, US6376514B1 , W09962537A1 , US6521635B1 , WO0125400A2, WO0221 135?2, WO0046347A1 . Ejemplos no limitantes de inhibidores de Pgp adecuados incluyen WK-X-34, ketoconazol (Nizoral™ , comercialmente disponible de Janssen Pharmaceutica) y ritonavir (Norvir® comercialmente disponible de Abbott). Preferiblemente, el inhibidor de Pgp es ketoconazol. Una prueba para inhibidores de Pgp se describe en Jekerle et al., Int J Cáncer, 1 19(2):414-422 (2006). En una modalidad preferida, por lo menos un inhibidor de Pgp es ritonavir. Preferiblemente, ritonavir se administra a una dosis administrada a , una dosis de aproximadamente 400 mg por día.

Compuestos que inhiben VIH Una modalidad preferida para los compuestos que inhiben VIH son antagonistas de CCR5, tales como aquellos descritos en las patentes de E.U.A. 6,387,930; 6,602,885; 6,720,325; US 6,387,930 y 6,391 ,865, publicaciones del PCT WO 2000/66558, WO 2000/66559, WO 02/079194, WO 03/69252, WO 03/020716, WO 04/056770, publicación de patente europea EP1421075, y publicaciones de patente de E.U.A. US 2004/0092745 y US 2004/0092551 y en la solicitud de patente de E.U.A. Serie No. 60/516,954 presentada el 3 de noviembre de 2003, incorporada aquí por referencia. Un compuesto preferido es Vicriviroc. En una modalidad preferida alternativa, los compuestos que inhiben VIH son inhibidores de integrasa de VIH, tales como aquellos descritos, por ejemplo, en WO 2004/004657, US 2006/0052361 A1 ; WO01/96283; WO03/016266; WO01/95905; WO03/047564; WO02/30930; WO02/55079; WO03/031413; WO03/335076; WO03/335077; WO04/24078; US 2006/0046985 A1 ; WO01/00578; US03/0055071 ; WO02/30426; WO02 55079; WO02/036734; WO03/16275; WOO3/35076; WO03/316266; WO03/062204; US 2006/0019906 A1 ; WO02/070486; WO02/36734; WO027055079; WO02/070486; WO03/035076; WO03/035077; WO04/0461 15; US 6,380,249; US 6,306,861 ; y US 6,262,055 todas incorporadas aquí por referencia. Un inhibidor de integrasa de VHC especialmente preferido es Mrk 058 (Merck & Co, Inc.). Otros compuestos preferidos que inhiben VIH incluyen inhibidores de proteasa (Pls), tales como TMC 1 14 (Tibotec), inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosidos (NNRTI), tales como nucleósido TMC 125 (Tibotec), e inhibidores de transcriptasa inversa con nucleótidos (NRTI) e inhibidores de fusión. El término "inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosidos", como se usa aquí, significa no nucleosidos que inhiben la actividad de transcriptasa inversa de VIH-1 . NNRTIs adecuados típicos incluyen nevirapine (BI-RG-587) disponible bajo el nombre comercial VIRAMUNE de Boehringer Ingelheim, el fabricante para Roxane Laboratories, Columbus, OH 43216; delaviradine (BHAP, U-90152) disponible bajo el nombre comercial RESCRIPTOR de , Pharmacia & Upjohn Co, Bridgewater NJ 08807; efavirenz (DMP-266) una , benzoxazin-2-ona descrita en WO94/03440 y disponible bajo el nombre comercial SUSTIVA de DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, DE 19880-0723; PNU-142721 , una íuropiridino-tio-pirimida bajo desarrollo por Pharmacia y Upjohn, Bridgewater NJ 08807; AG-1549 (formerly Shionogi # S- 1153); ¡ carbonato de 5-(3,5-diclorofenil)-tio-4-isopropil-1 -(4-piridil)metil-1 H-imidazol-2- ; ilmetilo descrito en el documento WO 96/10019 y bajo desarrollo clínico por ; Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020; MKC-442 (1 -(etoxi- I metil)-5-(1 -metiletil)-6-(phenylmetil)-(2,4(1 H,3H)-pirimidinediona) descubierta i por Mitsubishi Chemical Co. y bajo desarrollo por Triangle Pharmaceuticals, ¡ Durham, NC 27707; y (+)-calanolide A (NSC-675451) y B, derivados de cumarina descritos en la patente de E.U.A. de NIH No. 5,489,697, autorizada [ para Med Chem Research, que es (+) calanolide A en co-desarrollo con Vita- : Invest como un producto oralmente administrable. Los inhibidores de proteasa de VIH se refieren a compuestos 1 que inhiben VIH-1 proteasa, una enzima requerida para la digestión l proteolítica de precursores de poliproteína viral (v.gr., GAG y poliproteínas de ; GAG Pol virales) en las proteínas funcionales individuales encontradas en VIH-1 infeccioso. Los inhibidores de proteasa de VIH incluyen compuestos . que tienen una estructura peptidomimética, peso molecular alto (7600 daltons) I y carácter de péptido sustancial, v.gr. CRIXI VAN (disponible de Merck) así como inhibidores de proteasa no peptídicos v.gr., VIRACEPT (disponible de Agouron). Pis adecuados típicos incluyen saquinavir (Ro 31 -8959) disponible en cápsulas de gelatina dura bajo el nombre comercial INVIRASE y como cápsulas de gelatina blanda bajo el nombre comercial FORTOVASE de Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 071 10-1 199; ritonavir (ABT-538) disponible bajo el nombre comercial NORVIR de Abbott Laboratories, Abbott Park, IL 60064; indinavir (MK-639) disponible bajo el nombre comercial CRIXIVAN de Mérck & Co., Inc., West Point, PA 19486-0004; nelfnavir (AG-1343) disponible bajo el nombre comercial VIRACEPT de Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020; amprenavir (141 W94), nombre comercial AGENERASE, un inhibidor de proteasa no peptídíco bajo desarrollo por Vértex Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA 02139-421 1 y disponible de Glaxo- Wellcome, Research Triangle, NC bajo un programa de acceso expandido; lasinavir (BMS-234475) disponible de Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543 (originalmente descubierto por Novartis, Basel, Suiza (CGP-61755); DMP-450, una urea cíclica descubierta por Dupont y bajo desarrollo por Triangle Pharmaceuticals; BMS-2322623, un azapéptido bajo desarrollo por Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543, como un VIH- Pl de segunda generación; ABT-378 bajo desarrollo por Abbott, Abbott Park, IL 60064; y AG-1549 un imidazol carbamato oralmente activo descubierto por Shionogi (Shionogi #S-1 153) y bajo desarrollo por Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020. Otros agentes antivirales incluyen hidroxiurea, ribavirin, IL-2, IL-12, pentafuside y Yissum Project No. 1 1607. Hydroyurea (Droxia), un inhibidor de ribonucleósido trifosfato reductasa, la enzima implicada en la activación de células T, se descubrió en NCI y es bajo desarrollo por Bristol-Myers Squibb; en estudios preclínicos, se ha mostrado que tiene un efecto sinergístico sobre la actividad de didanosine y se ha estudiado con stavudine. IL-2 se describe en Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP- 0176299, y Chiron, patentes de E.U.A. Nos. RE 33653, 4530787, 4569790, 4604377, 4748234, 4752585, y 4949314, y está disponible bajo el nombre comercial PROLEUKIN (aldesleukin) de Chiron Corp., Emeryville, CA 94608-2997 como un polvo liofilizado para infusión IV o administración se bajo reconstitución y dilución con agua; una dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 millones lU/día, se es preferido; una dosis de aproximadamente 15 millón lU/día, se es más preferido. IL-12 se describe en WO96/25171 y está disponible de Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 071 10-1 199 y American Home Products, Madison, NJ 07940; una dosis de aproximadamente 0.5 microgramo/kg/día a aproximadamente 10 microgramo/kg/día, se es preferido. Pentafuside (DP-178, T-20) un péptido sintético de 36 aminoácidos, descrito en la patente de E.U.A. No. 5,464,933 con licencia de Duke University para Trimeris que está desarrollando pentafuside en colaboración con Duke University; pentafuside actúa inhibiendo la fusión de VIH- a membranas objetivo. Pentafuside (3-100 mg /día) se da como una infusión se continua o inyección junto con efavirenz y 2 Pls a pacientes VIH-1 positivos refractario a una terapia de combinación triple; el uso de 100 mg/día es preferido. Proyecto de Yissum No. 1 1607, una , proteína sintética basada en la proteína Vif de VIH-1 , está bajo desarrollo preclínico por Yissum Research Development Co., Jerusalem 91042, Israel.

Ribavirin, 1 -p-D-ribofuranosil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida, está disponible ^ de ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA; se fabricación y formulación se describen en la patente de E.U.A. No. 4,21 ,771 .

Otros fármacos de VIH incluyen, pero no se limitan a, los ' siguientes: Fármacos anti-VIH A. Inhibidores de proteasa Nombre de Nombre genérico marca Agenerase Amprenavir Aptivus Tipranavir Crixivan Indinavir Fortovase Saquinavir (cápsula de gelatina blanda) Invirase Saquinavir (cápsula de gelatina dura) Kaletra Lopinavir/ritonavir Lexiva Fosamprenavir Norvir Ritonavir Reyataz Atazanavir Viracept Nelfinavir B. Inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosidos C. Inhibidores de transcriptasa inversa nucleosidos/nucleótidos Nombre de Nombre genérico marca Combivir Zidovudine + Lamivudine Emtriva Emtricitabine Epivir Lamivudine Epzicom Abacavir + Lamivudine Hivid Zalcitabine Retrovir Zidovudine Trizivir Abacavir + Zidovudine + Lamivudine Truvada Tenofovir + Emtricitabine Videx Didanosine Videx EC Didanosine: cápsulas de liberación retardada Viread Tenofovir DF Zerit Stavudine Zerit XR Stavudine: liberación retardada Ziagen Abacavir D. Inhibidores de proteasa Otros agentes antivirales que se pueden usar en la presente invención incluyen: Producto Nombre genérico Zidovudine zidovudine Copegus ribavirin Valaciclovir valaciclovir Nevirapine nevirapine Lamivudine lamivudine Viramidine taribavirin TMC1 14 TMC125 etravirine Maraviroc (UK-427,857) maraviroc LDT600 telbivudine Telbivudine (LdT) telbivudine ZYC101 a Ampligen ONO-4128 (873140) aplaviroc Sustiva/Truvada efavirenz, fumarato de tenofovir disoproxil y emtricitabine Sustiva/Truvada efavirenz, fumarato de tenofovir disoproxil y emtricitabine Capravirine/S-1 153 Capravirine PRO 2000 873140 (ONO-4128) Aplaviroc Genvir Acyclovir SCH-417690/SCH-D (CCR- Vicriviroc 5 antagonist) Valopicitabine (NM283) valopicitabine Valopicitabine (NMC283) valopicitabine VX-497 merimepodib TNX-355 LDC300 valtorcitabine Maribavir maribavir ANA380 HepeX-B libivirumab & exbirivumab Reverse! - Valtorcitabine (LdC) valtorcitabine ANA380 - PA-457 - AI-183 - BMS-488043 - Clevudine clevudine GS 9137 Lotreve loviride ! TMC278 rilpivirine c-1605 - RSV604 - Intranasal Pleconaril pleconaril MX-3253 celgosivir ÷ SPD 754 - Intranasal Pleconaril pleconaril 1 1 VX-385 Pradefovir pradefovir TNX-355 - 640385 695634 - AG-1859 HepeX-B libivirumab & exbirivumab ' PRO 542 - UT-231 B - Intranasal Pleconaril pleconaril : RP-606 (MIV-606) valomaciclovir i BIVN-401 (Virostat) methylene blue VX-950 ANA975 ! 1 HCV-796 IL-2 SA BILR 355 - VX-950 - LY-570310 GS 9132 R-82150 TMC120 dapivirine TMC126 ANA975 - R1626 CS-8958 - SCH6 TAK-220 : CCR5-MAb - ANA975 AG1776 CI-1029 PRO 140 XTL-6865 PRO 140 CCR5-MAb UNIL-025 HCV-796 Hepatitis (InterMune) Anticuerpo Anti-CMV GRN139951 GRN140665 IL-29 BAY 41 -4109 Program a VHC Inhibidores de proteasa de VHC(NS3) TMC254072 TMC52390 TMC353121 NV-05a NV-08 IL-29 R1495 (MV026048) HspE7 - 2a. Generación R1656 (PSI-6130) CS-3955 FLUNET T-1 106 PEG-cianovirin-n CS-8958 Anticuerpo SARS Anticuerpo contra la rabia Anticuerpo contra virus del Nilo occidental VRX773 3B3 (VIH Inmunotoxina) Inhibidor de proteasa de CMV Inhibidor de proteasa Inhibidor de proteasa de HSV-1 SARS Mab HCV-SM Proyecto de investigación (VivoQuest) HuMax-HepC ImmStat Proyecto de investigación de SARS Antisentido Serie MX 128533 BCX-4678 Peramivir PRO 542 MPI-49839 Plataforma de iminoazúcar GO 7.1 VX-950 NV-05a NV-08 AN 025-1 RSV (Trimeris) Inhibidores de fusión (Trimeris) Programa de HCMV IL-283 IL-28B Proyecto (Medivir) Proyecto (Enanta) Proyecto (Gilead) Proyecto (Bristol-Myers Squibb) Análogos de nucleótido Proyecto de investigación (Chiron) Proyecto de investigación (Genelabs) Inhibidor de proteasa de VHC Inhibidor de ARN polimerasa de VHC Proyecto de investigación de infección de Sunesis Viral Proyecto de investigación de Anti-Viral Proyecto de investigación de ACE2/SARS Inhibidor de Helicasa Proyecto de investigación de -HBV An ticuerpo de Vacuna de hMPV metapneumovirus Proyecto de Electroporacion -(VIH) Proyecto de investigación (Dong-Wha) Proyecto de investigación (Hybrigenics) Agente terapéutico Anticuerpo de fiebre de Lassa Proyecto de MAb Anti-Viral Antagonista de miR-122 MPI-148104 PI-333876 Programa de inhibidor de fusión de RSV (Array BioPharma) Inhibidores de fusión de molécula pequeña (Array BioPharma) Inhibidores de fusión de molécula pequeña (Neokimia) Inhibidores de fusión (Roche/Trimeris) Inhibidores de entrada (ChemBridge Research) Proyecto de investigación de -Anti-Viral Inhibidor de maduración de VIH de próxima generación Inhibidor de fusión de VIH Inhibidor de fusión de RSV ANA971 SPD 756 ANA971 SPD 760 CGP-61755 FB636 PG-301029 CGP-73547 atazanavir Bravavir sorivudine Acyclovir acyclovir Picovir pleconaril Picovir pleconaril Coactinon emivirine Coviracil (Emtriva) emtricitabine Lobucavir ganciclovir Preveon adefovir dipivoxil RWJ-270201 peramivir R1461 (HspE7 - 1 a -generación) Picovir pleconaril Capravirine capravirine Coactinon emivirine R-848 - KNI-272 - ABT 606 - DAPD amdoxovir L-FMAU clevudine VP-50406 (HCI-436) - BAY 40-1007 - BILN 2061 ciluprevir MIV-310 alovudine BMS-234475 - DPC-684 - DPC-817 - DPC-A78277 - VML 600 - E3330 - ISIS 14803 - LY-466700 - GS 7340 - GS 9005 - Amdoxovir amdoxovir Clevudine clevudine MK-944 - ISIS 13312 - Ostavir - PROTOVIR - T-1249 (R724) - Levovirin (R1270) levovirin S-1360 - KNI-272 - Levovirin (R1270) levovirin HBY 097 - GW420867 GW810781 (S-1360) Ruprintrivir/AG7088 ruprintrivir Ostavir PROTOVIR HepeX-C (AbXTL68) Terapia génica de SIDA ISIS 14803 ISIS 13312 Genvir acyclovir T-1249 VP-50406 (HCI-436) R803 VHC-371 VHC -086 BAY 38-4766 MIV-150 Alamifovir (MCC-478) alamifovir c-2507 REV 123 R944 (Inhibidor de proteasa) - R1479 R1518 R1518 DPC-961 204937 (MIV-2 0) 678248 MDX-240 rhLF PRO 367 HCV-086 HCV-371 VP-14637 MCC-478 alamifovir ANA246 LdT telbivudine Inhibidor de HCMV Anticuerpos monoclonales- SIDA NV-08B RSC-1838 TAK-779 LdT telbivudine HGS-VIH/SIDA 27 MLN273 ANA246 RSC-1838 VIH-CA Anti-VIH SCA MPI-148106 RENs & RENt Compuesto de respaldo de RSV NV-08B PA-344 AN 022-33 E913 Inhibidor de unión a CD4 Inhibidor de fusión de gp41 Proyecto de investigación MAb de Anti-filovirus Inhibidores de polimerasa de - Rhinovirus MPYS-174 MPYS-188 MPYS-763 MPYS-900 Proyecto de investigación de - HFV BAY 10-8979 Los isómeros (en donde existen), incluyendo enantiómeros, estereoisómeros, diastereómeros, rotámeros, tautómeros y racematos también se contemplan como siendo parte de esta invención. La invención incluye isómeros d y I tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Los isómeros se pueden preparar usando técnicas convencionales, ya sea haciendo reaccionar materiales de partida ópticamente puros u ópticamente enriquecidos o separando isómeros de un compuesto de la presente invención. Los isómeros también pueden incluir isómeros geométricos, v.gr., cuando un doble enlace está presente. Las formas polimorficas, ya sea cristalinas o amorfas, también se contemplan como siendo parte de esta invención. En particular, los isómeros (+) son preferidos. A menos que se indique otra cosa, las estructuras ilustradas aquí también incluyen compuestos que difieren sólo en presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 3C o 1 C también están dentro del alcance de esta invención. Será evidente para un experto en la técnica que ciertos ; compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas i alternativas. Todas esas formas tautoméricas de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique otra cosa, la representación de cualquier tautómero incluye el otro. Por ejemplo, se contemplan ambos isómeros (1 ) y (2): (2) alquilo no sustituido. Profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan aquí. Una discusión de profármacos se provee en T.

Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ( 987) Edward B. Roche, ed, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (v.gr., un precursor de fármaco) que es transformado in vivo para dar un compuesto de la fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede ocurrir por varios mecanismos (v.gr., por procedimiento metabólico o químico), tal como, por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre. Una discusión del uso de profármacos es provisto por T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, y in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un compuesto de la fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo^-Cs), alcanoiloximetilo(C2-Ci2), 1 -(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoilox¡)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1 -(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3- ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino(C C2)alquilo(C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-(C C2)alquilo, ?,?-di-alquilcarbamoil(CrC2)-alquilo(CrC2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalqu¡lo(C2-C3), y similares. De manera similar, si un compuesto de la fórmula (I) contiene un grupo alcohol funcional, un profármaco se puede formar por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloximetilo(C C6), 1 -(alcanoiloxi(CrC6))etilo, 1 -metil-1 -(alkanoiloxi(C C6))etilo, alcoxicarboniloximetilo(Ci-C6), N-alcoxicarbonilaminometiloíCVCe), succinoilo, alcanoilo(CrC6), -aminoalcanilo(CrC4), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, en donde cada grupo a-aminoacilo es independientemente seleccionado de los L-aminoácidos que ocurren naturalmente, P(O)(OH)2, -P(0)(0-alquilo(C C6))2 o glicosilo (el radical que resulta de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma de hemiacetal de un carbohidrato), y similares. Si un compuesto de la fórmula (I) incorpora un grupo amina funcional, se puede formar un profármaco por el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo en donde R y R' son cada uno independientemente alquilo(CrCio), cicloalquilo(C3-C7), bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural, — C(OH)C(O)OY1 en donde ; Y1 es H, alquilo(C C6) o bencilo, — C(OY2)Y3 en donde Y2 es alquilo(C -C4) y Y3 es alquilo(Ci-C6), carboxialquilo(Ci-C6), aminoalquilo(CrC4) o mono-N — o d¡-N,N-(CrC6)alquilaminoaiqu¡lo, — C(Y )Y5 en donde Y4 es H o metilo y Y5 es mono-N — o di-N,N-alquilamino(CrC6)morfolino, piperidin-1 -ilo o pirrolidin-1 -ilo y similares. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física implica grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la retícula de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos de fase de solución y aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es H2O. Uno o más compuestos de la invención también pueden existir como, u opcionalmente convertir a, un solvato. La preparación de solvatos es generalmente conocida. Por lo tanto, por ejemplo, Caira et al., J Pharm Sci, ; 93(3):601 -61 1 (2004) describen la preparación de los solvatos del antifungal fluconazol en acetato de etilo así como de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemísolvato, hidratos y similares se describen en van Tonder et al, AAPS PharmSciTech, 5(1 ):E12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001 ). Un procedimiento típico, no limitante, implica disolver un compuesto en cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o una mezcla de los mismos) a una temperatura mayor que la temperatura ambiente, y enfriando la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que después son aislados por métodos estándares. Técnicas analíticas tales como, por ejemplo espectroscopia I.R., muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato). "Cantidad terapéuticamente efectiva" describe una cantidad de un medicamento, composición farmacéutica o combinación de la invención efectiva contra VHC para producir el efecto terapéutico o mitigador deseado en un sujeto humano adecuado. En un aspecto de la presente invención, el efecto terapéutico, mitigador, inhibidor o preventivo deseado es inhibir proteasa de VHC y/o una o más catepsinas en un sujeto humano adecuado. Por referencia a un compuesto de la presente se entiende que incluye referencia a sales, ésteres y solvatos de los mismos, a menos que se indique otra cosa. El término "sal(es)", como se utiliza aquí, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de la fórmula I contiene tanto una porción básica, tal como, pero sin limitarse a una piridina o imidazol, como una porción ácida, tal como, pero sin limitarse a un ácido carboxílico, se pueden formar zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa aquí. Sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) son preferidas, aunque otras sales son también útiles. Las sales de los compuestos de las diversas fórmulas de la presente invención se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la presente invención con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal se precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Acidos (y bases) que generalmente se consideran adecuadas para la formación de sales farmacéuticamente útiles de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos) se describen, por ejemplo, en S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1 -19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 -217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web); y P. Heinrich StahI, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Puré and Applied Chemistry, pp. 330-331 . Estas descripciones se incorporan aquí por referencia a las mismas. Sales de adición ácidas ilustrativas incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, metilsulfatos, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como aquellos mencionados aquí), tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos), undecanoatos, y similares. Sales básicas ilustrativas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butilaminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como halogenuro de alquilo inferior (v.gr., cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (v.gr., sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), halogenuros de cadena larga (v.gr., cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), halogenuros de aralquilo (v.gr., bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas esas sales ácidas y sales básicas se pretende que sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención. Todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención. Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1 ) ésteres de ácido carboxílico obtenidos por esterificación de los grupos hidroxi, en los cuales la porción no carbonilo de la porción ácido carboxílico del grupo éster se selecciona de alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n- propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo de C1 -4, o alcoxi de C1-4 o amino); (2) ésteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo); (3) ésteres de aminoácido (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5) mono-, ésteres de di- o trifosfato. Los ésteres de fosfato pueden ser además esterificados, por ejemplo, por un alcohol de C1-20 o derivado reactivo de los mismos, o por un 2,3-di-acil(C6-24)gücerol. En dichos ésteres, a menos que se especifique otra cosa, cualquier porción alquilo presente preferiblemente contiene de 1 a 18 átomos de carbono, particularmente de 1 a 6 átomos de carbono, muy particularmente de 1 a 4 átomos de carbono. Cualquier porción cicloalquilo presente en dichos ésteres preferiblemente contiene de 3 a 6 átomos de carbono. Cualquier porción arilo presente en dichos ésteres preferiblemente comprenden un grupo fenilo. En otra modalidad, esta invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden los péptidos inventivos como un ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas generalmente comprenden además un vehículo, diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable (colectivamente referido aquí como materiales de vehículo). Debido a su actividad inhibidora de VHC, dichas composiciones farmacéuticas poseen utilidad en el tratamiento de la misma y trastornos relacionados. Otra modalidad de la invención describe el uso de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente para el tratamiento de enfermedades tales como, por ejemplo, VHC, inhibiendo la actividad de catepsina y similares. El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica inventiva a un paciente que tiene dicha enfermedad o enfermedades y que necesitan dicho tratamiento. En otra modalidad más, las composiciones de la invención se pueden usar para el tratamiento de VHC en humanos en combinación con por lo menos otro agente terapéutico (v.gr., agentes antiviral y/o inmunomoduladores). Ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, Ribavirin (fórmula L, de Schering-Plough Corporation, Madison, New Jersey) y Levovirin™ (de ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, California), VP 50406™ (de Viropharma, Incorporated, Exton, Pennsylvania), ISIS 14803™ (de ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad, California), Heptazyme™ (de Ribozima Pharmaceuticals, Boulder, Colorado), VX 497™ (de Vértex Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts), Thymosin™ (de SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California), Maxamine™ (Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California), micofenolato mofetilo (de Hoffman-LaRoche, Nutley, New Jersey), interferón (tal como, por ejemplo, interferón-alfa, conjugados de PEG-interferón alfa), anticuerpos específicos para IL-10 (tales como aquellos descritos en US2005/0101770, párrafos

[0086] a

[0104] incorporada aquí por referencia, v.gr., 12G8 humanizada, un anticuerpo monoclonal humanizado contra IL-10 humana, plásmidos que contiene los ácidos nucleicos que codifican las cadenas ligera 7 y pesada de 12G8 ! humanizada se depositaron en el American Type Culture Collection (Depósito ¡ Norteamericano de Cultivos Tipo) (ATCC) como números de depósito PTA- ! i 5923 y PTA-5922, respectivamente), y similares. "Conjugados de PEG- ! interierón alfa" son moléculas de interferón alfa covalentemente unidas a una i molécula de PEG. Conjugados de PEG-interíerón alfa ilustrativos incluyen ¡ interferón alfa-2a (Roferon™, de Hoffman La-Roche, Nutley, New Jersey) en ¡ forma de interferón alfa-2a pegilado (v.gr., como se vende bajo el nombre ! i comercial Pegasys™), interferón alfa-2b (Intron™, de Schering-Plough Corporation) en forma de interferón alfa-2b pegilado (v.gr., como se vende bajo el nombre comercial PEG-Intron™), interferón alfa-2c (Berofor Alpha™, de Boehrínger Ingelheim, Ingelheim, Alemania), polipéptidos de fusión de interferón alfa, o interferón de consenso como se define por la determinación de una secuencia de consenso de interferones alfa que ocurren naturalmente (Infergen™, de Amgen, Thousand Oaks, California).

Fórmula L El inhibidor de proteasa de VHC y composición que comprende combinación inhibidora de proteasa de VHC se puede administrar en combinación con interferón alta, conjugados de PEG-interferón alfa o interferón de consenso concurrentemente o consecutivamente a dosis recomendadas para la duración del tratamiento de VHC de conformidad con los métodos de la presente invención. Las formas comercialmente disponibles de interferón alfa incluyen interferón alfa 2a e interferón alfa 2b y también formas pegiladas de interferones alfa antes mencionados. La dosis recomendada de interferón alfa 2b INTRON-A (comercialmente disponible de Schering-Plough Corp.) como se administra por inyección subcutánea a 3MIU(12 mcg)/0.5mUTIW es durante 24 semanas o 48 semanas para el tratamiento de primera vez. La dosis recomendada de interferón alfa 2b PEG-INTRON pegilado (comercialmente disponible de Schering-Plough Corp.) como se administra por inyección subcutánea a 1 .5 mcg/kg/semana, dentro de un intervalo de 40 a 150 mcg/semana, es por lo menos durante 24 semanas. La dosis recomendada de inteferon alfa 2a ROFERON A (comercialmente disponible de Hoffmann-La Roche) como se administra por inyección subcutánea o intramuscular a 3 MIU (1 1 .1 mcg/ml)/TIW es por lo menos durante 48 a 52 semanas, o alternativamente 6MIU/TIW durante 12 semanas seguido por 3MIU/TIW durante 36 semanas. La dosis recomendada de interferón alfa 2a pegilado PEGASUS (comercialmente disponible de Hoffmann-La Roche) como se administra por inyección subcutánea a 180 mcg/1 mi o 180 mcg/0.5 mi es una vez a la semana por lo menos durante 24 semanas. La dosis recomendada de INFERGEN interferón alfacon-1 (comercialmente disponible de Amgen) como se administra por inyección subcutánea a 9 mcg/TIW es durante 24 semanas para tratamiento de primera vez hasta15 mcg/TIW durante 24 semanas para tratamiento sin respuesta i de recaída. De manera opcional, Ribavirin, un análogo de nucleósido sintético con actividad contra un amplio espectro de virus incluyendo VHC, se pueden incluir en combinación con el interferón y el inhibidor de proteasa de VHC. La dosis recomendada de ribavirin está en el intervalo de 600 a 1400 mg por día por lo menos durante 24 semanas (comercialmente disponible como REBETOL ribavirin de Schering-Plough o COPEGUS ribavirin de Hoffmann-La Roche). Las composiciones y combinaciones de la presente invención pueden ser útiles para tratar sujetos humanos de cualquier genotipo de virus (VHC). Los tipos y subtipos de VHC pueden diferir en su antigenicidad, nivel de viremia, severidad de enfermedad producida, y respuesta a terapia con interferón. (Holland, J. et al., "genotyping by direct sequencing of the product de the Roche Amplicor Test: methodoology and application to a South Australian population," Pathology, 30: 192-195, 1998). La nomenclatura de Simmonds, P. et al. ("Classification of virus into six major genotypes and a series of subtypes by phylogenetic analysis of the NS-5 región," J. Gen. Virol., 74:2391 -9, 1993) se usa ampliamente y clasifica aislados en seis genotipos principales, 1 a 6, con dos o más subtipos relacionados, v.gr., 1 a, 1 b. Se han propuesto genotipos adicionales 7-10 y 1 1 , sin embargo, la base filogenética en la cual se basa esta clasificación ha sido cuestionada, y por lo tanto los aislados de tipos 7, 8, 9 y 11 han sido reasignados como de tipo 6, y los aislados de tipo 10 como de tipo 3. (Lamballerie, X. et al., "Classification of variants in six major types based on analysis of the envelope 1 and nonstructural 5B genome regions y complete poliprotein sequences," J. Gen. Virol., 78:45-51 , 1997). Los genotipos mayores se han definido como que tienen similitudes de secuencia de entre 55 y 72% (media 64.5%), y los subtipos dentro de tipos como teniendo 75%-86% de similitud (media 80%) cuando se secuencian en la región NS-5. (Simmonds, P. et al., "Identification of genotypes of by sequence comparisons in the core, E1 y NS-5 regions," J. Gen. Virol., 75:1053-61 , 1994). En otra modalidad, los compuestos de la invención se pueden usar para tratar enfermedades de proliferación celular. Dichos estados de enfermedad de proliferación celular que pueden ser tratados por los compuestos, composiciones y métodos provistos aquí incluyen, pero no se limitan a, cáncer (descritos además más adelante), hiperplasia, hipertrofia cardiaca, enfermedades autoinmunes, trastornos micóticos, artritis, rechazo de injerto, enfermedad intestinal inflamatoria, trastornos inmunes, inflamación, proliferación celular inducida después de procedimientos médicos, incluyendo, pero sin limitarse a, cirugía, angioplastia y similares. Los tratamientos incluyen inhibir la proliferación celular. Se aprecia que en algunos casos las células pueden no estar en un estado de hiper- o hipoproliferación (estado anormal) y aún requieren tratamiento. Por ejemplo, durante la cicatrización de heridas, las células pueden ser proliferantes "normalmente", pero se puede desear el incremento de proliferación. Por lo tanto, en una modalidad, la invención aquí incluye la aplicación a células o sujetos o humanos afectados o sujetos a ser afectados con cualquiera de estos trastornos o estados. Los métodos provistos aquí son particularmente útiles para el tratamiento de cáncer incluyendo tumores sólidos tales como de piel, mama, cerebro, colon, vesícula biliar, tiroides, carcinomas cervicales, carcinomas testiculares, etc. Muy particularmente, los cánceres que pueden ser tratados por los compuestos, composiciones y métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a: Cardiaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas no diferenciadas, células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma), alveolar (bronquiolar) carcinoma, adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestinbo grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); Tracto genitourinario: riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosasa, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, embrionario carcinoma, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intestinales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células de retículo), mieloma múltiple, cordoma de tumor de células gigantes maligno, osteocronfroma (osteocartilaginous exostoses), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformans), meninges (meníngioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glíoblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical de pre-tumor), ovarios (carcinoma de ovario (cistadenocarcinoma ceroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado), tumores de granulosa-células tecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botroide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma); Hematológico: sangre (leucemia mieloide (agudo y crónico), leucemia linfoblástico agudo, leucemia linfocítico agudo y crónico, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin (linfoma maligno), linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de células pilosas, linfoma de Burkett, leucemia promielocítica; Piel: melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, moles displasico nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; Glándulas suprarrenales: neuroblastoma; y Otros tumores: incluyendo xenoderoma pigmentosum, queratoctanhoma y cáncer folicular de tiroides. Como se usa aquí, el tratamiento de cáncer incluye tratamiento de células cancerosas, incluyendo células afectadas por cualquiera de las condiciones anteriormente identificadas. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en la quimioprevención de cáncer. La quimioprevención se define como la inhibición del desarrollo de cáncer invasivo ya sea por bloqueo del evento mutagénico iniciador o por bloqueo de la progresión de células pre-malignas que ya han sufrido un ataque o la inhibición de recaída de tumor. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en la inhibición de angiogénesis y metástasis de tumor. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles como agentes antimicóticos, modulando la actividad de los miembros fúngales del subgrupo de bimC cinesina, como se describe en patente de E.U.A. 6,284,480. Los presentes compuestos también son útiles en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos conocidos y agentes anti-cancerosos. Combinaciones de los presentes compuestos con otros agentes anti-cancerosos o quimioterapéuticos están dentro del alcance de la invención. Ejemplos de dichos agentes se pueden encontrar en Cáncer Principies y Practice oí Oncology de VT. Devita y S. Hellman (editors), 6a edición (15 de febrero de 2001 ), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Un experto en la técnica podría discernir cuyas combinaciones de agentes sería útil basado en las características particulares de los fármacos y el cáncer implicado. Dichos agentes anti-cancerosos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: moduladores de receptor de estrógeno, moduladores de receptor de andrógeno, moduladores de receptor de retinoide, agentes citotóxicos/citostáticos, agentes antiproliferativos, inhibidores de prenil-proteína transferasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa y otros inhibidores de angiogénesis, inhibidores de proliferación celular y señalización de supervivencia, agentes inductores de apoptosis y agentes que interfieren con puntos de verificación de ciclo celular. Los presentes compuestos también son útiles cuando se co-administran con terapia de radiación. La frase "moduladores de receptor de estrógeno" se refiere a compuestos que interfieren con o inhiben la unión de estrógeno al receptor, independientemente del mecanismo. Ejemplos de moduladores de receptor de estrógeno incluyen, pero no se limitan a, tamoxifen, raloxifen, idoxifen, LY353381 , LY1 17081 , toremifen, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetil-1 -oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1 -piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1 -benzopiran-3-il]-fenil-2,2-dimetilpropanoato, 4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenil-hidrazona, y SH646. La frase "moduladores de receptor de andrógeno" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de andrógenos al receptor, independientemente del mecanismo. Ejemplos de moduladores de receptor de andrógeno incluyen finasteride y otros inhibidores de 5a-reductasa, nilutamide, flutamide, bicalutamide, liarozol y acetato de abiraterona. La frase "moduladores de receptor de retinoide" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de retinoides al receptor, independientemente del mecanismo. Ejemplos de dichos moduladores de receptor de retinoide incluyen bexaroteno, tretinoina, ácido 13-cis-retinoico, 9-ácido cis-retinoico, una difluorometilomitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroxifenil) retinamida, y ?-4-carboxifenilretinamida. La frase "agentes citotóxicos/citostáticos" se refiere a compuestos que causan muerte celular o inhiben proliferación celular principalmente al interferir directamente con el funcionamiento de la célula o inhibir o interferir con micosis celular, incluyendo agentes alquilantes, factores 1 de necrosis tumoral, intercaladores, compuestos activables por hipoxia, agentes inhibidores de microtúbulos/estabilizadores de microtúbulos, inhibidores de cinesis mitótica, inhibidores de cinasas implicadas en progresión mitótica, antimetabolitos; modificadores de respuesta biológica; agentes terapéuticos hormonales/anti-hormonales, factores de crecimiento hematopoyético, agentes terapéuticos dirigidos a anticuerpo monoclonal, terapéuticos de anticuerpo monoclonal, inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de proteasoma y inhibidores de ubiquitina ligasa. ' Ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, pero no se limitan a, : sertenef, caquectina, ifosfamide, tasonermin, lonidamine, carboplatin, altretamina, prednimustine, dibromodulcitol, ranimustine, fotemustine, ; nedaplatin, oxaliplatin, temozolomide (TEMODAR™ de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), ciclofosfamida, heptaplatin, estramustine, tosilato de improsulfan, trofosfamida, nimustine, cloruro de i dibrospidio, pumitepa, lobaplatin, satraplatin, profiromicina, cisplatin, doxorubicina, irofulven, dexifosfamida, cis-aminodicloro(2-metil- piridino)platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tertracloruro de (trans, trans,trans)-bis-mu-(hexano- 1 ,6-diamino)-mu-[diamina-platino(ll)]bis[diamino(cloro)platino(ll)], diarizidinilspermina, trióxido de arsénico, 1 -(1 1 -dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxant¡na, zorubicina, idarubicina, daunorubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicina, pinafide, valrubicina, amrubicina, antineoplaston, 3'-deansino- 3'-morfolino-1 3-desoxo-10-hidroxicarminomicina, anamicina, galarubicina, elinafide, MEN10755, 4-demetoxi-3-deamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunombicina (véase WO 00/50032), metotrexato, gemcitabine, y mezclas de los mismos. Un ejemplo de un compuesto activable por hipoxia es tirapazamina. Ejemplos de inhibidores de proteasoma incluyen, pero no se limitan a, lactacistin y bortezomib. Ejemplos de agentes inhibidores de microtúbulos/estabilizadores de microtúbulos incluyen paclitaxel, sulfato de vindesine, 3',4'-didehidro-4'-deoxi-8'-norvincaleucoblastine, docetaxel, rizoxin, dolastatin, mivobulin isetionato, auristatin, cemadotin, RPR109881 , BMS184476, vinflunine, criptoficin, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)benceno sulfonamida, anhidrovinblastine, N,N-dimetil-L-valil-L- valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-proline-t-butilamida, TDX258, las epotilonas (véase por ejemplo patentes de E.U.A. 6,284,781 y 6,288,237) y BMS188797. Algunos ejemplos de inhibidores de topoisomerasa son topotecan, hicaptamina, irinotecan, rubitecan, 6-etoxipropionil-3',4'-0-exo-bencilideno-cartreusin, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridina-2- (6H) propanamina, 1 -amino-9-etil-5-f luoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H,12H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]-indolizino[1 ,2b]quinolina-10,13(9H,15H)diona, lurtotecan, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]- (20S)camptotecina, BNP1350, BNPH 100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2'-dimetilam¡no-2'-deox¡-etopós¡do, GL331 , N-[2-(d¡met¡lamino)etil]-9-hidrox¡-5,6-dimet¡l-6H-p¡rido[4,3-b]carbazol-1 -carboxamida, asulacrine, (5a, 5aB, 8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilam¡no)et¡l]-N-metilam¡no]et¡l]-5-[4-hidroxi-3,5-d¡metox¡fenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohW (3',4':6,7)nafto(2,3-d)-1 ,3-d¡oxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metox¡benzo[c]-fenantridinio, 6,9-bis[(2-am¡noet¡l)am¡no]benzo[g]'isoguinolino-5,10-diona, 5-(3-am¡nopropilamino)-7,10-dih¡droxi-2-(2-h¡drox¡etilaminomet¡l)-6H-pirazolo[4,5,1 -de]acrid¡n-6-ona, N-[1 -[2-(dietilamino)et¡lamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanentonces-4-ilmetil]formamida, N-(2-(d¡metilamino)et¡l)acr¡dino-4-carboxamida, 6-[[2-(d¡metilamino)etil]am¡no]-3- hidroxi-7H-indeno[2,1 -c]quinolin-7-ona, dimesna, y camptostar. Otros agentes anticancerosos útiles que se pueden usar en combinación con los presentes compuestos incluyen inhibidores timidilato sintasa, tales como 5-fluorouracilo. En una modalidad, inhibidores de cinesinas mitóticas incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de KSP, inhibidores de MKLP1 , inhibidores de CENP-E, inhibidores de MCAK, inhibidores de Kif 14, inhibidores de Mphosphl e inhibidores de Rab6-KIFL La frase "inhibidores de cinasas implicadas en progresión mitótica" incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de aurora cinasa, inhibidores de cinasas de tipo polo (PLK) (en particular inhibidores de PLK-1 ), inhibidores de bub-1 e inhibidores de bub-R1 . La frase "agentes antiproliferativos" incluyen oligonucleótidos de ARN y ADN de antisentido tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 , y INX3001 , y antimetabolitos tales como enocitabine, carmofur, tegafur, pentostatin, doxifluridine, trimetrexato, fludarabine, capecitabine, galocitabine, ocfosfato de citarabine, hidrato de fosteabine sódico, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurin, decitabine, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabine, 2'-deoxi-2'-metilidenecitidine, 2'-fluorometilen-2'-deoxicitidine, N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, N6-[4-desoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-manno-heptopiranosil]adenina, aplidine, ecteinascidin, troxacitabine, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1 ,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutámico, aminopterin, 5-flurouracilo, alanosine, éster de ácido acético de 1 1 -acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-form¡l-6-metoxi-14-oxa-1 , 1 1 -diazatetraciclo(7.4.1 .0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ilo, swainsonine, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-1 -B-D-arabino furanosilo citosina y 3-aminopiridino-2-carboxaldehído tiosemicarbazona. Ejemplos de agentes terapéuticos dirigidos a anticuerpo monoclonal incluyen aquellos agentes terapéuticos que tienen agentes citotóxicos o radioisótopos unidos a un anticuerpo monoclonal específicos de células cancerosas o específicos de células objetivo. Ejemplos incluyen Bexxar. Ejemplos de agentes terapéuticos dirigidos a anticuerpo monoclonal útiles para tratar cáncer incluyen Erbitux (Cetuximab). La frase "inhibidores de HMG-CoA reductasa" se refiere a; inhibidores de 3-hidroxi-3- metilglutaril-CoA reductasa. Ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa que se pueden usar incluyen pero no se ; limitan a lovastatin, simvastatin (ZOCOR®), pravastatin (PRAVACHOL®), fluvastatin y atorvastatin (LIPITOR®; véase patentes de E.U.A. 5,273,995, ; 4,681 ,893, 5,489,691 y 5,342,952). Las formulas estructurales de éstos y , Í adicionales inhibidores de HMG-CoA reductasa que se pueden usar en los 1 presentes métodos se describen en la página 87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 de febrero de 1 996) y patentes de E.U.A. 4,782,084 y 4,885,314. El término inhibidor de HMG-CoA ^ reductasa como se usa aquí incluyen todas las formas de lactona y ácido abierto farmacéuticamente aceptables (es decir, en donde el anillo de lactona : está abierto para formar el ácido libre) así como formas de sal y éster de ; compuestos que tienen actividadinhibidora de HMG-CoA reductasa, y por lo tanto el uso de dichas sales, ésteres, formas de ácido abierto y lactona se incluyen en el alcance de esta invención. La frase "inhibidor de prenil-proteína transferasa" se refiere a un compuesto que inhibe cualquiera o cualquier combinación de las enzimas ¡ prenil-proteína transferasa, incluyendo farnesil-proteína transferase (FPTasa), geranilgeranil-proteína transferasa de tipo I (GGPTasa-l), y geranilgeranil- proteína transferasa de tipo II (GGPTasa-ll, también llamada Rab GGPTasa). Ejemplos de inhibidores de prenil-proteína transferasa se pueden encontrar en las siguientes publicaciones y patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701 , WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/291 19, WO 95/32987, patentes de E.U.A. 5,420,245, 5,523,430, 5,532,359, 5,510,510, 5,589,485, 5,602,098, publicación de patente europea 0 61 8 221 , publicación de patente europea 0 675 1 12, publicación de patente europea 0 604181 , publicaciones de patente europea 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/1 1917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, patente de E.U.A. No. 5,661 , 152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701 , WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/2461 1 , WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, patente de E.U.A. 5,571 ,792, WO 96/17861 , WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851 , WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31 1 1 , WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501 , WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO, 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, y patente de E.U.A. 5,532,359. Para un ejemplo del papel de un inhibidor de prenil-proteína transferasa sobre angiogénesis véase European of Cáncer, Vol. 35, No. 9, pp.1394-1401 (1999). Ejemplos de inhibidores de farnesil proteína transferasa incluyen SARASAR™ (4-[2-[4-[(1 l R)-3,10-dibromo-8-cloro-6, 1 1 -dihidro-5H-benzo[5,6] ciclohepta[1 ,2-b]p¡r¡d¡n-1 1 -N-]-1 -p¡peridinil]-2-oxoetil]-1 -piperidincarboxamida de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), tipifamib (Zarnestra® o R1 15777 de Janssen Pharmaceuticals), L778.123 (un inhibidor de farnesil proteína transferase de Merck & Company, Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662 (un inhibidor de farnesil proteína transferasa de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, New Jersey). La frase "inhibidores de angiogénesis" se refiere a compuestos que inhibir la formación de nuevos vasos sanguíneos, independientemente del mecanismo. Ejemplos de inhibidores de angiogénesis incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de tirosina cinasa, tales como inhibidores de los receptores de tirosina cinasa Flt-1 (VEGFR1 ) y Flk-1/KDR (VEGFR2), inhibidores de factores de crecimiento derivados de la epidermis, derivados de fibroblastos o derivados de plaquetas, inhibidores de MMP (metaloproteasa de matriz), bloqueadores de integrina, interíerón-a (por ejemplo, Intrón y Peg-Intrón), interleucina-12, polisulfato de pentosán, inhibidores de ciclooxigenasa, incluyendo antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) como aspirina e ibuprofeno así como inhibidores de ciclooxigenasa-2 selectivos como celecoxib y rofecoxib (PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. OpthalmoL, Vol. 108, p.573 (1990); Anal Rec, Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin. Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p.107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p.105 (1997); Cáncer Res., Vol. 57, p. 625 (1997); Ce//, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 91 16 (1999)), antiinflamatorios esteroideos (tal como corticosteroides, mineralocorticoides, dexametasona, prednisona, prednisolona, metilpred, betametasono), carboxiamidotriazol, combretastatin A-4, escualamina, 6-0-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatin, troponin-1 , antagonistas de angiotensina II (véase Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105: 141 -145 (1985)), y anticuerpos para VEGF (véase, Nature Biotechnology, Vol. 17, pp. 963-968 (octubre de 1999); Kim et al., Nature, 362, 841 -844 (1993); WO 00/44777; y WO 00/6 186). Otros agentes terapéuticos que modulan o inhiben angiogénesis y también se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes que modulan o inhiben los sistemas de coagulación y fibrinolisis (véase revisión en Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)). Ejemplos de dichos agentes que modulan o inhiben las vías de coagulación y fibrinolisis incluyen, pero no se limitan a, heparina (véase Thromb. Haemost 80:10-23 (1998)), heparinas de peso molecular bajo e inhibidores de carboxipeptidasa U (también conocidos como inhibidor de fibrinolisis activable por trombina activa [TAFIa]) (véase Thrombosis Res. 101 :329-354 (2001 )). Ejemplos de inhibidores de TAFIa se han descrito en la publicación del PCT WO 03/013,526. La frase "agentes que interfieren con puntos de verificación de ciclo celular" se refiere a compuestos que inhiben proteína cinasas que transducen señales de punto de verificación de ciclo celular, sensibilizando así la célula cancerosa a agentes que dañan el ADN. Dichos agentes incluyen inhibidores de ATR, ATM, las cinasas Chk1 y Chk2 e inhibidores de cinasa cdk y cdc y son ilustrados específicamente por 7-hidroxistaurosporina, flavopiridol, CYC202 (Cyclacel) y BMS-387032. La frase "inhibidores de proliferación celular y vía de señalización ' de supervivencia" se refiere a agentes que inhiben receptores de superficie celular y cascadas de transduccion de señal hacia el extremo 3' de esos receptores de superficie. Dichos agentes incluyen inhibidores de EGFR (por ejemplo gefitinib y erlotinib), anticuerpos para EGFR (por ejemplo C225), inhibidores de ERB-2 (por ejemplo trastuzumab), inhibidores de IGFR, i inhibidores de receptores de citocina, inhibidores de MET, inhibidores de PI3K (por ejemplo LY294002), serina/treonina cinasas (incluyendo pero sin limitarse a inhibidores de Akt tales como los que se describen en WO 02/083064, WO i 02/083139, WO 02/083140 y WO 02/083138), inhibidores de Raf cinasa (por ejemplo BAY-43-9006), inhibidores de MEEK (por ejemplo CI-1040 y PD-098059), inhibidores de mTOR (por ejemplo Wyeth CCI-779), e inhibidores de · C-abl cinasa (por ejemplo GLEEVEC™, Novartis Pharmaceuticals). Dichos ; agentes incluyen compuestos inhibidores de molécula pequeña y antagonistas de anticuerpo. La frase "agentes inductores de apoptosis" incluye activadores de miembros de la familia de receptor de TNF (incluyendo los receptores TRAIL). Otras combinaciones abarcadas por la presente invención incluyen nucleósido y NRTIs, NNRTIs, Pls, otros agentes antivirales, agentes de terapia anti-VIH y similares. El término "inhibidores de transcriptasa inversa de nucleosido y nucleótido", como se usa aquí, significa nucleósidos y nucleótidos y análogos de los mismos que inhiben la actividad de transcriptasa inversa de VIH-1 , la enzima que cataliza la conversión de ARN de VIH-1 genómico viral en ADN de VIH-1 proviral. Los NRTIs adecuados típicos incluyen zidovudine (AZT) disponible bajo el nombre comercial RETROVIR de Glaxo-Wellcome Inc., Research Triangle, NC 27709; didanosine (ddl) disponible bajo el nombre comercial VIDEX de Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; zalcitabine (ddC) disponible bajo el nombre comercial HIVID de Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 071 10; stavudine (d4T) disponible bajo la marca comercial ZERIT de Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; lamivudine (3TC) disponible bajo el nombre comercial EPIVIR de Glaxo-Wellcome Research Triangle, NC 27709; abacavir (15921)89) descrito en WO96/30025 y disponible bajo la marca comercial ZIAGEN de Glaxo-Wellcome Research Triangle, NC 27709; adefovir dipivoxilo [bis(POM)-PMEA] disponible bajo el nombre comercial PREVON de Gilead Sciences, Foster City, CA 94404; lobucavir (BMS-180194), un inhibidor de transcriptasa inversa de nucleosido descrito en EP-0358154 y EP-0736533 y bajo desarrollo por Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543; BCH-10652, un inhibidor de transcriptasa inversa (en forma de una mezcla racémica de BCH-10618 y BCH- 10619) bajo desarrollo por Biochem Pharma, Laval, Quebec H7V, 4A7, Canadá; emitricitabine [(-)-FTC] con licencia de de Emory University bajo Emory Univ. patente de E.U.A. No. 5,814,639 y bajo desarrollo por Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; beta-L-FD4 (también llamado beta-L-D4C y nombrado beta-L-2',3'-dicleoxi-5-fluoro-citideno) con licencia de Yale University para Vion Pharmaceuticals, New Haven CT 0651 1 ; DAPD, el nucleósido purina, (-)-beta-D-2,6,-diamino-purina dioxolano desrito en EP 0656778 y con licencia de Emory University y University of Georgia para Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; y lodenosine (FddA), 9- (2,3-dideoxi-2-fluoro-b-D-threo-pentofuranosil)adenina, un inhibidor de transcriptasa inversa a base de purina estable al ácido descubierto por la NIH y bajo desarrollo por U.S. Bioscience Inc., West Conshohocken, PA 19428. La invención también abarca combinaciones con NSAID's que son inhibidores de COX-2 selectivos. Para los propósitos de esta especificación, NSAID's que son inhibidores selectivos de COX-2 se definen como aquellos que poseen una especificidad para inhibir COX-2 sobre COX-1 de por lo menos 100 veces como se mide por la relación de CI50 para COX-2 sobre CI50 para COX-1 evaluada por pruebas de células o microsomales. Los inhibidores de COX-2 que son particularmente útiles en el presente método de tratamiento son: 3-fenil-4- (4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona; y 5-cloro-3- (4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinol)piridina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos que se han descrito como inhibidores específicos de COX-2 y por lo tanto son útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, parecoxib, CELEBREX® y BEXTRA® o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otros ejemplos de inhibidores de angiogénesis incluyen, pero no se limitan a, endostatina, ucraína, ranpirnasa, IM862, carbamato de 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1 -oxaespiro[2,5]oct-6-il(cloroacetilo), acetildinanalina, 5-amino-1 -[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]metil]-1 H-1 ,2,3-triazol-4-carboxamida, CM101 , escualamina, combretastatina, RPI4610, NX31838, fosfato de manopentosa sulfatado, disulfonato de 7,7-(carbonil-bis[imino-N-metil-4,2-pirrolocarbonilimino[N-metil-4,2-pirrol]-carbonilimino]-bis-(1 ,3-naftaleno), y 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilen]-2-indolinona (SU5416). Como se usó antes, "bloqueadores de integrina" se refiere a compuestos que selectivamente antagonizan, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico a la integrina a?ß3, para compuestos que selectivamente antagonizan, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico a la integrina avps, para compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico tanto a la integrina a?ß3 como a la integrina av s, y para compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la actividad de la(s) integrina(s) particulares expresadas sobre células endoteliales capilares. El término también se refiere a antagonistas de las integrinas a?ß6, a?ßß. a?ß? , a2ß? , a5ß? , ß y a6 4· El término también se refiere a antagonistas de cualquier combinación de integrinas a?ß3, a?ß5, a?ß6, a?ß8, a? ß? , a2ß? , a5ß? , a6ß? y a6ß4. Algunos ejemplos de inhibidores de tirosina cinasa incluyen N- (tnfluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida, 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilidenil)indolin-2-ona 7-(alilamino)-17-demetoxigeldanamicina, 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxil]quinazolina, N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina, BIBX1382, 2,3,9,10,1 1 ,12-hexahidro- 1 O-(hidroximetil)- 10-hidroxi-9-metil-9, 2-epoxi- 1 H-dündolo[1 ,2,3-fg:3',2', 1 '-kl]pirrolo[3,4-¡][1 ,6]benzod¡azocin-1 -ona, SH268, j genisteína, STI571 , CEP2563, sulfonato de 4-(3-cloroíenilamino)-5,6-d¡metil- ¡ 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinemetano, 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)amino-6,7- i dimetoxiquinazolina, 4-(4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, SU6668, STI571 A, N-4-clorofenil-4-(4-piridilme1il)-1 -ftalazinamina y EMD 21974. Combinaciones con compuestos distintos de compuestos anticancerosos también son abarcadas en los presentes métodos. Por ejemplo, combinaciones de los presentes compuestos con agonistas de PPAR-? (es decir, PPAR-gamma) y agonistas de PPAR-d (es decir, PPAR- 1 delta) son útiles en el tratamiento de ciertas malingnidades. PPAR-? y PPAR-d j son los receptores ? y d activados por proliferador de peroxisoma nucleares. ; La expresión de PPAR-? sobre células endoteliales y su implicación en ¡ angiogénesis se ha reportado en la literatura (véase J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998; 31 :909-913; J. Biol. Chem. 1999;274:91 16-9121 ; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 2000; 41 :2309-2317). Más recientemente, se ha mostrado que los agonistas de PPAR-? inhiben la respuesta angiogénica a VEGF in vitro; tanto troglitazona como maleato de rosiglitazonas inhiben el desarrollo de neovascularización retinal en ratones (Arch. Ophthamol. 2001 ; 119:709-717). Ejemplos de agonistas de PPAR-? y agonistas de PPAR-?/a incluyen, pero no se limitan a, tiazolidinedionas (tales como DRF2725, CS-011 , troglitazona, rosiglitazona, y pioglitazona), fenofibrato, gemíibrozilo, clofibrato, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501 , MCC-555, GW2331 , GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, ácido 2-[(5,7-dipropil-3-trifluorometil-1 ,2-benzisoxazol-6-il)oxi]-2-metilpropiónico, y ácido 2(R)-7-(3-(2-cloro-4-(4-fluorofenoxi)íenoxi)propoxi)-2-etilcroman-2-carboxílico. En una modalidad, agentes anticancerosos útiles (también conocidos como antineoplásicos) que se pueden usar en combinación con los presentes compuestos incluyen, pero no se limitan, a mostaza de uracilo, Clormetina, líosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenemelamina, Trietilenetiofosforamina, Busulfan, Carmustine, Lomustine, estreptozocina, Dacarbazine, Floxuridine, Citarabine, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabine, oxaliplatin, leucovirin, oxaliplatin (ELOXATIN™ de Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals, Francia), Pentostatine, Vinblastine, Vincristine, Vindesine, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona, Testolactona, acetato de Megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Chlorotrianiseno, Hydroxiprogesterona, Aminoglutethimide, Estramustine, Medroxiprogesteroneacetate, Leuprolide, Flutamide, Toremifen, goserelin, Cisplatin, Carboplatin, Hidroxiurea, Amsacrine, Procarbazine, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbene, Anastrazol, Letrazol, Capecitabine, Reloxafine, Droloxafine, Hexametilmelamine, doxorubicina (adriamicina), ciclofosíamida (Cytoxan), gemcitabine, interferones, interferones pegilados, Erbitux y una mezcla de dos o más de los mismos.

Otra modalidad de la presente invención es el uso de los presentes compuestos en combinación con terapia génica para el tratamiento, de cáncer. Para una visión general de estrategias genéticas para tratar! cáncer, véase Hall et al (Am J Hum Genet 61 :785-789,1997) y Kufe et al (Cáncer Medicine, 5a. Ed, pp 876-889, BC Decker, Hamilton 2000). La terapia génica se puede usar para suministrar cualquier gen supresor de tumor.

Ejemplos de dichos genes incluyen, pero no se limitan a, p53, que puede ser suministrado mediante transferencia de genes mediada por virus recombinante (véase, por ejemplo, patente de E.U.A. 6,069, 134), un antagonista de uPA/uPAR ("Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice," Gene Therapy, agosto det 1998; 5(8):1 105- 13), e interferón gamma (J Immunol 2000;164:217-222). I Los presentes compuestos también se pueden administrar en i combinación con uno o más inhibidores de resistencia a fármacos múltiples (MDR), en particular MDR asociados con altos niveles de expresión de proteínas transportadoras. Dichos inhibidores de MDR incluyen inhibidores de! p-glicoproteína (P-gp), tales como LY335979, XR9576, OC144-093, R1 01922, VX853 y PSC833 (valspodar). Los presentes compuestos también se pueden utilizar junto con uno o más agentes anti-eméticos para tratar náusea o emesis, incluyendo emesis aguda, retardada, de fase tardía y anticipatoria, que puede resultar del uso de un compuesto de la presente invención, solo o con terapia de radiación. Para la prevención o tratamiento de emesis, un compuesto de la presente invención se puede usar junto con uno o más de otros agentes antieméticos, especialmente antagonistas de receptor de neuroquinina-1 , receptor de 5HT3, antagonistas, tales como ondansetrona, granisetrona, tropisetrona y zatisetrona, agonistas de receptor de GABAB, tales como baclofen, un corticosteroide tal como Decadron (dexametasona), Kenalog, Aristocort, Nasalide, Preferid, Benecorten o aquellos que se describen en las patentes de E.U.A. 2,789,1 18, 2,990,401 , 3,048,581 , 3,126,375, 3,929,768, 3,996,359, 3,928,326 y 3,749,712, un antidopaminérgico, tal como las fenotiazinas (por ejemplo, proclorperazina, flufenazina, tioridazina y mesoridazina), metoclopramida o dronabinol. En una modalidad, un agente anti-emesis seleccionado de un antagonista de receptor de neuroquinina-1 , un antagonista de receptor de 5HT3 y un corticosteroide se administran como un adyuvante para el tratamiento o prevención de emesis que puede resultar de la administración los presentes compuestos. Ejemplos de antagonistas de receptor de neuroquinina-1 que se pueden usar junto con los presentes compuestos se describen en las patentes de E.U.A. 5, 162,339, 5,232,929, 5,242,930, 5,373,003, 5,387,595, 5,459,270, 5,494,926, 5,496,833, 5,637,699, 5,719,147, 7,049,320, y publicación de solicitud de patente internacional No. WO 2006/007540, el contenido de las cuales se incorpora aquí por referencia. En una modalidad, el antagonista de receptor de neuroquin¡na-1 para usarse junto con los compuestos de la presente invención se selecciona de: 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1 H.4H-1 ,2,4-triazolo)metil)morfolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,1 que ser describe en la patente de E.U.A. 5,719,147. Un compuesto de la presente invención se puede administrar con uno o más fármacos inmunológico-incrementadores, tales como por ejemplo, levamisole, isoprinosine y Zadaxin. Por lo tanto, la presente invención abarca el uso de los presentes compuestos (por ejemplo, para tratar o prevenir enfermedades proliferativas celulares) en combinación con un segundo compuesto seleccionado de: un modulador de receptor de estrógeno, un modulador de receptor de andrógeno, modulador de receptor de retinoide, un agente citotóxico/citostático, un agente antiproliferativo, un inhibidor de prenil-proteína transferasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de angiogénesis, un agonista de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un inhibidor de resistencia a fármacos múltiples inherente, un agente antiemético, un fármaco inmunológico-incrementador, un inhibidor de proliferación celular y señalización de supervivencia, un agente que interfiere con un punto de verificación de ciclo celular y un agente inductor de apoptosis. Métodos para el tratamiento, prevención o alivio de uno o más síntomas de HCV, para tratar trastornos asociados con HCV, modular actividad de HCV, o inhibir actividad de catepsina o trastornos asociados en un sujeto humano, que comprende el paso de administrar a un sujeto humano que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de las composiciones anteriores o combinaciones terapéuticas también se proveen. Ejemplos de dichos trastornos asociados con catepsina incluyen enfermedades proliferativas tales como cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades virales, enfermedades nicóticas, trastornos neurológicos/ neurodegenerativos, artritis, inflamación, antiproliferativos (v.g., retinopatía ocular), neuronal, alopecia y enfermedad cardiovascular. Muchas de estas enfermedades y trastornos se listan en el documento U.S. 6,413,974, cuya descripción se incorpora aquí. Otros ejemplos de enfermedades que se pueden tratar incluyen una enfermedad inflamatoria tal como rechazo a trasplantes de órganos, enfermedad de injerto vs hospedero, artritis, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, dermatitis atópica, soriasis, asma, alergias, esclerosis múltiple, erupciones de fármacos fijas, respuestas de hipersensibilidad de tipo retardado cutáneas, lepra tuberculoide, diabetes de tipo I y meningitis viral. Otros ejemplos de enfermedades que se pueden tratar incluyen virus de hepatitis B y enfermedades relacionadas, virus de hepatitis A y enfermedades relacionadas, VIH y enfermedades relacionadas (v.gr., SIDA), y similares. Otro ejemplo de una enfermedad que se puede tratar es una enfermedad cardiovascular. Otros ejemplos de enfermedades que se pueden tratar incluyen una enfermedad del sistema nervioso central, tal como depresión, enfermedad de función cognitiva, enfermedad neurodegenerativa tal como enfermedad de Parkinson, demencia senil tal como enfermedad de Alzheimer y psicosis de origen orgánico. Otros ejemplos de enfermedades que se pueden tratar incluyen enfermedades caracterizadas por pérdida de hueso tal como osteoporosis; enfermedades de las encías, tales como gingivitis y periodontitis; y enfermedades caracterizadas por degradación excesiva de cartílago o matriz, tales como osteoartritis y artritis reumatoide. En una modalidad, la presente invención abarca la composición y uso de los presentes compuestos en combinación con un segundo compuesto seleccionado de: un agente citostático, un agente citotóxico, taxanos, un inhibidor de topoisomerasa II, un inhibidor de topoisomerasa I, un agente de interacción de tubulina, un agente hormonal, inhibidores de timidilato sintasa, antimetabolitos, un agente alquilante, un inhibidor de farnesil proteína transferasa, un inhibidor de transducción de señal, un inhibidor de EGFR cinasa, un anticuerpo para EGFR, un inhibidor de C-abl cinasa, combinaciones de terapia hormonal y combinaciones de aromatasa. El término "intacto al tratamiento" con respecto a un sujeto humano se refiere a uno que ha sido tratado con ribavirin o cualquier interferón incluyendo pero sin limitarse a interferón-alfa. Por el contrario, el término "experimentado en el tratamiento" con respecto a un sujeto humano se refiere a uno que ha sido tratado con ribavirin o cualquier interferón incluyendo pero sin limitarse a interferón alfa. El término "tratar cáncer" o "tratamiento de cáncer" se refiere a la administración a un mamífero que padece una condición cancerosa y se refiere a un efecto que alivia la condición cancerosa al matar las células cancerosas, pero también a un efecto que da por resultado en la inhibición de crecimiento y/o metástasis del cáncer. En una modalidad, el inhibidor de angiogénesis que se ha de usar como el segundo compuesto se selecciona de un inhibidor de tirosina cinasa, un inhibidor de factor de crecimiento derivado de la epidermis, un inhibidor de factor de crecimiento derivado de fibroblastos, un inhibidor de factor de crecimiento derivado de plaquetas, un inhibidor de MW (metaloproteasa de matriz), un bloqueador de integrina, interferón-a, interleucina-12, polisulfato de pentosán, un inhibidor de ciclooxigenasa, carboxiamidotriazol, combretastatin A-4, escualamina, 6-(O-cloroacetilcarbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponin-1 , o un anticuerpo para VEGF. En una modalidad, el modulador de receptor de estrógeno es tamoxifen o raloxifen. En la presente invención también se incluye un método para tratar cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la presente invención en combinación con terapia de radiación y por lo menos un compuesto seleccionado de: un modulador de receptor de estrógeno, un modulador de receptor de andrógeno, modulador de receptor de retinoide, un agente1 citotóxico/citostático, un agente antiproliferativo, un inhibidor de prenil-proteína transferasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de angiogénesis, un agonista de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un inhibidor de resistencia a fármacos múltiples inherente, un agente antiemético, un fármaco1 inmunológico-incrementador, un inhibidor de proliferación celular y1 señalización de supervivencia, un agente que interfiere con un punto de' verificación de ciclo celular y un agente inductor de apoptosis.

Otra modalidad más de la invención es un método de tratamiento de cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectivai de por lo menos un compuesto de la presente invención en combinación con I paclitaxel o trastuzumab. ¡ La presente invención también incluye una composición! farmacéutica útil para el tratamiento o prevención de varios estados de enfermedad mencionados aquí: enfermedades de proliferación celular (tales; como cáncer, hiperplasia, hipertrofia cardiaca, enfermedades autoinmunes, trastornos nicóticos, artritis, rechazo al injerto, enfermedad intestinal I inflamatoria, enfermedades inmunes, inflamación y proliferación celular; inducida después de procedimientos médicos) que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la presente invención y por lo menos un compuesto seleccionado de: un modulador de receptor de estrógeno, un modulador de receptor de andrógeno, modulador de receptor de retinoide, un agente citotóxico/citostático, un agente antiproliíerativo, un inhibidor de prenil-proteína transferasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de angiogénesis, un agonista de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un inhibidor de proliferación celular y señalización de supervivencia, un agente que interfiere con un punto de verificación de ciclo celular y un agente inductor de apoptosis. Cuando la enfermedad que está siendo tratada por los compuestos inhibidores de catepsina de la presente invención es enfermedad inflamatoria, una modalidad de la presente invención comprende administrar: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de los presentes inhibidores de catepsina (v.gr., un compuesto de conformidad con la fórmula l-XXVI) o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo concurrentemente o secuencialmente con (b) por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste de: fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad; fármacos antiinflamatorios no esteroideos; inhibidores selectivos de COX-2; inhibidores de COX-1 ; inmunosupresores (ejemplos no limitantes incluyen metotrexato, ciclosporin, FK506); esferoides; inhibidores de PDE IV, compuestos anti-FNT-a, inhibidores de FNT-alfa-convertasa, inhibidores de citosina, inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimiocina, inhibidores de CB2-selectivos, inhibidores de p38, modificadores de respuesta biológica; agentes antiinflamatorios y agentes terapéuticos. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para inhibir o bloquear quimiotaxis mediadas por células T en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de los inhibidores de catepsina (v.gr., un compuesto de conformidad con la fórmula l-XXVI) o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de conformidad con los presentes inhibidores de catepsina, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de ; tratamiento o prevención de rechazo de injerto en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de conformidad con los presentes inhibidores de catepsina, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de: (a) por lo menos un compuesto de conformidad con los presentes inhibidores de catepsina, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos concurrentemente o secuencialmente con (b) por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: ciclosporina A, FK-506, FTY720, beta-lnterferón, rapamicina, micofenolato, prednisolona, azatioprina, ciclofosfamida y una globulina antilinfocitos. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento de esclerosis múltiple en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de: (a) por lo menos un inhibidor de aldo-ceto reductasa y por lo menos un compuesto inhibidor de catepsina de conformidad con la presente invención, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo concurrentemente o secuencialmente con (b) por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: beta-interferón, acetato de glatiramer, glucocorticoides, metotrexato, azotioprina, mitoxantrona, inhibidores de VLA-4 y/o inhibidores selectivos de1 CB2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento de esclerosis múltiple en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de la presente combinación concurrentemente o secuencialmente con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: metotrexato, ciclosporina, leflunimida, sulfasalazina, ß-metasona, ß-interferón, acetato de glatiramer, prednisona, etonercept, e infliximab.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento de artritis reumatoide en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de la presente combinación concurrentemente o secuencialmente con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: inhibidores de COX-2, inhibidores de COX, inmunosupresores, esferoides, inhibidores de PDE IV, compuestos anti-FNT-a, inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimiocina, inhibidores selectivos de CB2, inhibidores de caspasa (ICE) y otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de artritis reumatoide. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento de soriasis en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de la presente combinación concurrentemente o secuencialmente con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: inmunosupresores, esteroides, y compuestos anti-FNT-a. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de: enfermedad inflamatoria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de injerto, psoriasis, erupciones de fármaco fijas, respuestas de hipersensibilidad de tipo retardado cutáneos, lepra tuberculoide, diabetes de tipo I, meningitis viral y tumores en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva de la presente combinación o una sal, soivato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de: enfermedad inflamatoria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de injerto, psoriasis, erupciones de fármaco fijas, respuestas de hipersensibilidad de tipo retardado cutáneos, lepra tuberculoide, y cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de la presente combinación o una sal, soivato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de enfermedad inflamatoria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de injerto, psoriasis, erupciones de fármaco fijas, respuestas de hipersensibilidad de tipo retardado cutáneos y lepra tuberculoide, diabetes de tipo I, meningitis viral y cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, dicho método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de la presente combinación o una sal, soivato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma concurrentemente o secuencialmente con por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste de: fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad; fármacos antiinflamatorios no esteroideos; inhibidores selectivos de COX-2; inhibidores de COX-1 ; inmunosupresores; esteroides, inhibidores de PDE IV, compuestos anti-FNT-a, inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimiocina, inhibidores selectivos de CB2, modificadores de respuesta biológica; agentes antiinflamatorios y agentes terapéuticos. Cuando la presente invención implica un método de tratamiento de una enfermedad cardiovascular, además de administrar la cantidad de la presente combinación o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma, el método además comprende administrar al sujeto humano que necesita el mismo uno o más agentes farmacológicos o terapéuticos tales como inhibidores de biosíntesis de colesterol y/o agentes reductores de lípidos descritos más adelante. Ejemplos no limitantes de inhibidores de biosíntesis de colesterol para usarse en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención incluyen inhibidores competitivos de HMG CoA reductasa, el paso limitante de velocidad en biosíntesis de colesterol, inhibidores de escualeno sintasa, inhibidores de escualeno epoxidasa y una mezcla de dos o más de los mismos. Ejemplos no limitantes de inhibidores de HMG CoA reductasa adecuados incluyen estatinas tales como lovastatina (por ejemplo MEVACOR® que está disponible de Merck & Co.), pravastatina (por ejemplo PRAVACHOL® que está disponible de Bristol Meyers Squibb), fluvastatina, simvastatina (por ejemplo, ZOCOR® que está disponible de Merck & Co.), atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, rivastatina (7-(4-fluorofenil)-2,6-diisopropil-5-metoximetilpiridin-3-il)-3,5-dihidroxi-6-heptanoato de sodio, CI-981 y pitavastatina (tal como NK-104 de Negma Kowa de Japón); inhibidores de HMG CoA sintetasa, por ejemplo L-659,699 (ácido (E,E)-11 -[3'R-(hidroxi-metil)-4'-oxo-2'R-oxetanil]3,5,7R-trimetil-2,4-undecadienoico); inhibidores de escualeno sintasa, por ejemplo escualestatina 1 ; e inhibidores de escualeno epoxidasa, por ejemplo, NB-598 (clorhidrato de (E)-N-etil-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-3-](3,3'-bitiofen-5-il)metoxi]bencen-metanamina) y otros inhibidores de biosíntesis de esterol tales como DMP-565. Inhibidores de HMG CoA reductasa preferidos incluyen lovastatina, pravastatina y simvastatina. En otra modalidad, el método de tratamiento comprende administrar una cantidad de la presente combinación o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma en combinación con uno o más agentes cardiovasculares y uno o más inhibidores de biosíntesis de colesterol. En otra modalidad alternativa, el método de tratamiento de la presente invención puede comprender además administrar ácido nicotínico (niacina) y/o derivados del mismo, opcionalmente con el agente(s) cardiovasculares y el inhibidor de absorción de esterol descrito anteriormente. > Como se usa aquí, "derivado de ácido nicotínico" significa un compuesto que comprende una estructura de piridin-3-carboxilato o pirazin-2-carboxilato, incluyendo formas ácidas, sales, ésteres, zuiteriones y tautómeros, en donde está disponible. Ejemplos de derivados de ácido nicotínico incluyen niceritrol, nicofuranosa y acipimox (4-óxido de ácido 5-metil-piracin-2-carboxílico). El ácido nicotínico y sus derivados inhiben la i producción hepática de VLDL y su metabolito LDL e incrementan los niveles , de HDL y apo A-1 . Un ejemplo de un producto de ácido nicotínico adecuado! es NIASPAN® (tabletas de liberación prolongada de niacina) que estánj i disponibles de Kos. j En otra modalidad alternativa, el método de tratamiento de la ¡ presente invención además comprende administrar uno o más inhibidores de j ? AcilCoA:Colesterol Oaciltransferasa ("ACAT"), que pueden reducir los niveles ) de LDL y VLDL, coadministrados con o en combinación con el agente ! cardiovascular y el inhibidor de absorción de esterol descritos anteriormente. ; ACAT es una enzima responsable de la esterificación de exceso de colesterol ' intracelular y puede reducir la síntesis de VLDL, que es un producto de 1 esterificación de colesterol y sobreproducción de lipoproteínas que contienen | i apo B-100. ¡ i Ejemplos no limitantes de inhibidores de ACAT incluyen ! avasimibe (éster 2,6-bis(1 -metiletil)fenílico de ácido ([[2,4,6-tris(1 - , I metiletil)fenil]acetil]sulfámico, formalmente conocido como CI-101 1 ), HL-004, ¡ i lecimibide (DuP-128) y CL-277082 (A/-(2,4-difluorofenil)-/V-[[4-(2,2- j dimetilpropil)fenil]metil]-A/-heptilurea). Véase Chong y Bachenheimer, "Current, ! i New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis," Drugs, \ 60(1 ):55-93 (2000), que se incorpora aquí por referencia j i En otra modalidad alternativa, el método de tratamiento de la j presente invención puede comprender además administrar probucol o ! derivados del mismo (tales como AGI-1067 y otros derivados descritos en las ! patentes de E.U.A. Nos. 6,121 ,319 y 6,147,250), que pueden reducir los niveles de LDL, coadministrado con o en combinación con el agente cardiovascular y el inhibidor de absorción de esterol descritos anteriormente. En otra modalidad alternativa, el método de tratamiento de la presente invención puede comprender además aceite de pescado, que contiene ácidos grasos de Omega 3 (3-PUFA); que pueden reducir los niveles de VLDL y triglicéridos, coadministrado o en combinación con el agente cardiovascular y el inhibidor de absorción de esterol descritos anteriormente. Generalmente, una dosis diaria total de aceite de pescado o ácidos grasos de Omega 3 pueden variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 gramos por día en una sola dosis o 2-4 dosis divididas. En una modalidad alternativa, el método de tratamiento de la presente invención además comprende administrar fibras solubles en agua naturales, tales como Psyllium, guar, avena y pectina, que pueden reducir los niveles de colesterol, coadministrada con o en combinación con el agente cardiovascular y el inhibidor de absorción de esterol descritos anteriormente. Generalmente, una dosis diaria total de fibras solubles en agua natural puede variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 gramos por día en una sola dosis o en 2-4 dosis dividida. En otra modalidad alternativa, el método de tratamiento de la presente invención puede comprender además administrar esteróles vegetales, estañóles vegetales y/o ésteres de ácido graso de estañóles vegetales, tales como éster de sitostanol usado en margarina BENECOL®, puede reducir los niveles de colesterol, coadministrado con o en combinación con el agente cardiovascular y el inhibidor de absorción de esterol descritos anteriormente. Generalmente, una dosis diaria total de esteróles vegetales, estañóles vegetales y/o ésteres de ácido graso de estañóles vegetales puede variar de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20 gramos por día en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En otra modalidad alternativa, el método de tratamiento de la presente invención puede comprender además administrar antioxidantes, tales como probucol, tocoferol, ácido ascórbico, ß-caroteno y selenio, o vitaminas tales como vitamina B6 o vitamina B 2) coadministradas con o en combinación con por lo menos un inhibidor de aldo-ceto reductasa y por lo menos un compuesto inhibidor de catepsina de conformidad con la presente invención. Generalmente, una dosis diaria total de antioxidantes o vitaminas puede variar de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 gramos por día en una sola dosis o en 2-4 dosis dividida. En otra modalidad alternativa, el método de tratamiento de la presente invención puede comprender además administrar uno o más secuestrantes de ácido biliar (resinas de intercambio de aniones insolubles), coadministrados con o en combinación con por lo menos un inhibidor de aldo-ceto reductasa y por lo menos un compuesto inhibidor de catepsina de conformidad con la presente invención. Los secuestrantes de ácido biliar se unen a ácidos biliares en el intestino, interrumpen la circulación enterohepática de los ácidos biliares y causan un incremento en la excreción fecal de esteroides. El uso de secuestrantes de ácido biliar es deseable debido a su modo de acción no sistémico. Los secuestrantes de ácidos biliares pueden reducir el colesterol intrahepático y promover la síntesis de receptores de apo B/E (LDL) que se unen a LDL del plasma para reducir adicionalmente niveles de colesterol en la sangre. Ejemplos no limitantes de secuestrantes de ácido biliar adecuados incluyen colestiramina (un copolímero de estireno-divinilbenceno que contiene grupos catiónicos de amonio cuaternario capaces de unirse a ácidos biliares, tales como QUESTRAN® o QUESTRAN LIGHT® colestiramina que están disponibles de Bristol-Myers Squibb), colestipol (un copolímero de dietilentriamina y 1 -cloro-2,3-epoxipropano, tal como tabletas de COLESTID® que están disponibles de Pharmacia), clorhidrato de colesevelam (tal como tabletas de WelChol® (clorhidrato de poli(alilamina) entrelazado con epiclorhidrina y alquilado con 1 -bromodecano y (bromuro de 6-bromohexil)-trimetilamonio) que estáN disponibles de Sankyo), derivados solubles en agua tales como 3,3-ioeno, N-(cicloalquil)alquilaminas y poliglusam, poliestirenos cuaternizados insolubles, saponinas y una mezcla de dos o más de los mismos. Otros secuestrantes de ácido biliar útiles se describen en las solicitudes de patente del PCT Nos. WO 97/1 1345 y WO 98/57652, y patentes de E.U.A. Nos. 3,692,895 y 5,703, 188 que se incorporan aquí por referencia. Secuestrantes de colesterol inorgánicos adecuados incluyen antiácidos de salicilato de bismuto más arcilla montmorillonita, hidróxido de aluminio y carbonato de calcio. También útiles con la presente invención son los métodos de tratamiento que además pueden comprender administrar por lo menos un activador (uno o más) para receptores activados por proliíerador de peroxisoma (PPAR). Estos activadores actúan como agonistas para los receptores activados por proliíerador de peroxisoma. Se han identificado tres subtipos de PPAR, y estos están designados como receptor activado por proliíerador de peroxisoma alia (PPARa), receptor activado por proliíerador de peroxisoma gama (PPARy) y receptor activado por proliíerador de peroxisoma delta (PPAR6). Cabe notar también que PPAR5 es reíerido en la literatura como PPAR y como NUC1 , y cada uno de estos nombres se reíiere al mismo receptor. PPARa regula el metabolismo de lípidos. PPARa es activado por fibratos y un número de ácidos grasos de cadena media y larga, y está implicado en estimular ß-oxidación de ácidos grasos. Los subtipos de receptor de PPARy están implicados en activar el programa de diferenciación de adipocitos y no están implicados en estimular proliferación de peroxisoma en el hígado. PPAR6 ha sido identificado como siendo útil para incrementar los niveles lipoproteína de alta densidad (HDL) en humanos. Véase, v.gr., WO 97/281 9. Los compuestos activadores de PPAR a son útiles, entre otras cosas, para reducir triglicéridos, reducir moderadamente niveles de LDL e incrementar niveles de HDL. Ejemplos útiles de activadores de PPARa incluyen fibratos. Otros ejemplos de activadores de PPARa útiles con la práctica de la presente invención incluyen compuestos de fluorofenilo adecuados como se describe en E.U.A. No. 6,028,109 que se incorpora aquí por referencia; ciertos compuestos fenilpropionicos sustituidos como se describe en WO 00/75103 que se incorpora aquí por referencia; y compuestos activadores de PPARa como se describe en WO 98/43081 que se incorpora aquí por referencia. Ejemplos no limitantes de activador de PPARy incluyen derivados de glitazonas o tiazolidindionas, tal como, troglitazona (tal como troglitazona REZULIN® (-5-[[4-[3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1 -benzopiran-2-il)metoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinediona) comercialmente disponible de Parke-Davis); rosiglitazona (tal como maleatop de rosiglitazona AVANDIA® (-5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino)etoxi]fenil]metil]-2,4-thiazolidinediona, (Z)-2-butenedioato) ( 1 : 1 ) comercialmente disponible de SmithKIine Beecham) y pioglitazona (tal como clorhidrato de pioglitazona ACTOS™ monoclorhidrato de (5-[[4-[2-(5-etil-2-piridinil)etoxi]fenil]metil]-2,4-jtiazolidinodiona) comercialmente disponible de Takeda Pharmaceuticals).! Otras tiazolidinedionas útiles incluyen ciglitazona, englitazona, darglitazona y BRL 49653 como se describe en WO 98/05331 que se incorpora aquí por referencia; compuestos activadores de PPARy descritos en WO 00/76488 que! se incorpora aquí por referencia; y compuestos activadores de PPARy' descritos en la patente de E.U.A. No. 5,994,554 que se incorpora aquí por referencia. Otras clases útiles de activador de PPAFty incluyen ciertos acetilfenoles como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,859,051 que se incorpora aquí por referencia; ciertos compuestos de quinolinfenilo como se describe en el documento WO 99/20275 que se incorpora aquí por referencia; compuestos de arilo como se describió por WO 99/38845 que se incorpora aquí por referencia; ciertos compuestos de ,4-fenilo disustituido como se describe en el documento WO 00/63161 ; ciertos compuestos de arilo como se describe en el documento WO 01/00579 que se incorpora aquí por referencia; compuestos de ácido benzoico como se describe en los documentos WO 01/12612 y WO 01/12187 que se incorporan aquí por referencia; y compuestos de ácido 4-hidroxi-fenilalcónico sustituido como se describe en WO 97/31907 que se incorpora aquí por referencia. Los compuestos de PPAR5 son útiles, entre otras cosas, para reducir niveles de triglcérido o elevar niveles de HDL. Ejemplos no limitantes de activadores de PPAR5 incluyen derivados de tiazol y oxazol adecuados, tales como No. de registro de C.A.S. 317318-32-4, como se describe en el documento WO 01/00603 que se incorpora aquí por referencia); ciertos ácidos fluoro, cloro o tiofenoxifenilacéticos como se describe en el documento WO 97/28149 que se incorpora aquí por referencia; análogos de ácido graso no ß-oxidables adecuados como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,093,365 que se incorpora aquí por referencia; y compuestos de PPAR6 como se describe en el documento WO 99/04815 que se incorpora aquí por referencia.

Más aún, los compuestos que tienen funcionalidad múltiple para activar varias combinaciones de PPARa, PPARy y PPAR6 también son útiles en la práctica de la presente invención. Ejemplos no limitantes incluyen ciertos compuestos de arito sustituidos como se describe en la patente de E.U.A. No. 6,248,781 ; WO 00/23416; WO 00/23415; WO 00/23425; WO 00/23445; WO 00/23451 ; y WO 00/63153, todos los cuales se incorporan aquí por referencia, se describen como siendo compuestos activadores de PPARa y/o PPARy útiles. Otros ejemplos no limitantes de compuestos activadores de PPARa y/o PPARy útiles incluyen compuestos activadores como se describe en el documento WO 97/25042 que se incorpora aquí por referencia; compuestos activadores como se describe en el documento WO 00/63190 que se incorpora aquí por referencia; compuestos activadores como se describe en el documento WO 01/21 181 que se incorpora aquí por referencia; compuestos de biaril-oxa(tia)zol como se describe en el documento WO 01/16120 el cual se incorpora aquí por referencia; compuestos, como se describe en los documentos WO 00/63196 y WO 00/63209, que se incorporan aquí por referencia; compuestos de 5-aril-2,4-tiazolidinodionas sustituidas como se describe en la patente de E.U.A. No. 6,008,237 que se incorpora aquí por referencia; compuestos de ariltiazolidinodiona y ariloxazolidinodiona como se describe en los documentos WO 00/78312 y WO 00/78313G que se incorporan aquí por referencia; compuestos de GW2331 o (2-(4-[difluorofenil]-1 heptilureido)etil]fenoxi)-2-metilbutírico como se describe en WO 98/05331 que se incorpora aquí por referencia; compuestos de arilo como se describe en la patente de E.U.A. No. 6,166,049 que se incorpora aquí por referencia; compuestos de oxazol como se describe en el documento WO 01/17994 que se incorpora aquí por referencia; y compuestos de ditiolano como se describe en los documentos WO 01/25225 y WO 01/25226 que se incorporan aquí por referencia. Otros compuestos activadores de PPAR útiles incluyen compuestos de benziltiazolidin-2,4-diona sustituidos como se describe en los documentos WO 01/14349, WO 01/14350 y WO/01/04351 que se incorporan aquí por referencia; compuestos mercaptocarboxílicos como se describe en el documento WO 00/50392 que se incorpora aquí por referencia; compuestos de ascofuranona como se describe en el documento WO 00/53563 que se incorpora aquí por referencia; compuestos carboxílicos como se describe en el documento WO 99/46232 que se incorpora aquí por referencia; compuestos como se describe en el documento WO 99/12534 que se incorpora aquí por referencia; compuestos de benceno como se describe en el documento WO 99/15520 que se incorpora aquí por referencia; compuestos de o-anisamida como se describe en el documento WO 01/21578 que se incorpora aquí por: referencia; y compuestos de activador de PPAR como se describe en el documento WO 01/40192 que se incorpora aquí por referencia. También útiles con la presente invención son métodos de tratamiento que además comprenden administrar agentes y composiciones de reemplazo de hormonas. Los agentes de hormonas y composiciones para terapia de reemplazo de hormonas de la presente invención incluyen andrógenos, estrógenos, progestinas, sus sales farmacéuticamente aceptables y derivados. Combinaciones de estos agentes y composiciones también son útiles. Los inhibidores de catepsina de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central tales como depresión, enfermedades de la función cognitiva y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, demencia senil como en enfermedad de Alzheimer, y psicosis de origen orgánico. En particular, los inhibidores de catepsina de la presente invención pueden1 mejorar la alteración motora debido a enfermedades neurodegenerativas tales1 como enfermedad de Parkinson. Los otros agentes que se sabe que son útiles en el tratamiento; de enfermedad de Parkinson que se pueden administrar en combinación con los inhibidores de catepsina de la presente invención incluyen: L-DOPA; agonistas dopaminérgicos tales como quinpirol, ropinirol, pramipexol, pergolido y bromocriptina; inhibidores de MAO-B tales como deprenilo y1 selegiline; inhibidores de DOPA decarboxilasa tales como carbidopa y: benserazide; e inhibidores de COMT tal como tolcapona y entacapona. Una dosis preferida para la administración de una composición! de la presente invención es de aproximadamente 0.001 a 500 mg/kg de pesoj corporal/día de una composición de la presente invención o una sal o ésteri farmacéuticamente aceptable de la misma. Una dosis especialmente preferida es de aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg de peso corporal/día de una composición de la presente invención o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma. La frases "cantidad efectiva" y "cantidad terapéuticamente efectiva" significan aquella cantidad de un compuesto/composición de la presente invención, y otros agentes farmacológicos o terapéuticos descritos aquí, que producirán una respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o sujeto humano que está siendo buscada por el administrador (tal como un investigador o médico) que incluye el alivio de los síntomas de la condición o enfermedad que está siendo tratada y la prevención, reducción de velocidad o detención de la progresión de una o más de las enfermedades actualmente reivindicadas. Las formulaciones o composiciones, combinaciones y tratamientos de la presente invención pueden ser coadministradas por cualesquiera medios adecuados que produzcan contacto de estos compuestos con el sitio de acción en el cuerpo de, por ejemplo, un mamífero o humano. Para la administración de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, los pesos indicados anteriormente se refieren al peso del equivalente de ácido o la equivalente de base del compuesto terapéutico derivado de la sal. Como se describió antes, esta invención incluye combinaciones que comprenden una cantidad de por lo menos un inhibidor de CYP3A4 y una cantidad de por lo menos un inhibidor de proteasa de VHC, y una cantidad de uno o más agentes terapéuticos adicionales listados antes (administrados juntos o secuencialmente) en donde las cantidades de los inhibidores dan por; resultado el efecto terapéutico deseado. Cuando se administra una terapia de combinación a un paciente1 que necesita dicha administración, los agentes terapéuticos en \a combinación, o una composición o composiciones farmacéuticas que comprenden los agentes terapéuticos, se pueden administrar en cualquier! orden tal como, por ejemplo, secuencialmente, concurrentemente, juntos, : simultáneamente y similares. Las cantidades de los diversos activos en dicha 1 terapia de combinación pueden ser diferentes cantidades (diferentes i cantidades de dosis) o las mismas cantidades (las mismas cantidades de dosis). Por lo tanto, para propósitos de ilustración, un compuesto de la \ presente invención y un agente terapéutico adicional puede estar presente en cantidades fijas (cantidades de dosis) en una unidad de una sola dosis (v.gr., ¡ una cápsula, una tableta y similares). Si se formula como una dosis fija, dichos productos de i combinación utilizan los compuestos de esta invención dentro del intervalo de : dosis descrito aquí y el otro agente farmacéuticamente activo o tratamiento dentro de su intervalo de dosis. Los compuestos de la presente invención 1 también se pueden administrar secuencialmente con agentes terapéuticos conocidos cuando una formulación de combinación es inapropiada. La invención no está limitada en la secuencia de administración; ¡ compuestos/composiciones de la presente invención se pueden administrar ya sea antes o después administración del agente terapéutico conocido. Dichas técnicas están dentro del alcance de los expertos en la técnica así como los médicos que proporciona la atención. Las propiedades farmacológicas de las composiciones de esta invención pueden ser confirmadas por un número de pruebas farmacológicas para medir actividad viral de VHC o actividad de catepsina, tal como son bien conocidas por los expertos en la técnica. Cuando es posible administrar el ingrediente activo solo, es preferible que esté presente como una composición farmacéutica. Las composiciones de la presente invención comprenden por lo menos un ingrediente activo, como se definió antes, junto con uno o más portadores, adyuvantes o vehículos aceptables del mismo y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Cada portador, adyuvante o vehículo debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no nocivo para el mamífero que necesita el tratamiento. Por consiguiente, esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto utilizado en los métodos actualmente reivindicados, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad más, la presente invención describe métodos para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos inventivos como un ingrediente activo. En las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención, los ingredientes activos típicamente se administrarán en mezcla con materiales de vehículo adecuados adecuadamente seleccionados con respecto a la forma de administración pretendida, es decir, tabletas orales, cápsulas (ya sea llenadas con sólido, llenadas con semi-sólido o llenadas con líquido), polvos para constitución, geles orales, elíxires, gránulos dispersables, jarabes, suspensiones, y similares, y consistentes con prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para administración oral en forma de tabletas o cápsulas, el componente de fármaco activo se puede combinar con cualquier vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico oral, tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico (formas líquidas) y similares. Más aún, cuando se desea o es necesario, los aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes adecuados también se pueden incorporar en la mezcla. Polvos y tabletas puede estar compuestos de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición inventiva. Agentes tensoactivos pueden estar presentes en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% en peso o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en peso. Agentes acidificantes pueden estar presentes en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención en una cantidad total de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% en peso o aproximadamente 1 a 5% en peso. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tal como acacia, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Entre los lubricantes se pueden mencionar para usarse en estas formas de dosis, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen almidón, metilcelulosa, goma guar y similares. Los edulcorantes y agentes saborizantes y conservadores se pueden incluir en donde es apropiado. Algunos de los términos indicados anteriormente, a saber desintegrantes, diluyentes, lubricantes, aglutinantes y similares, se describen con más detalle más adelante. Además, las composiciones de la presente invención se pueden formular en forma de liberación sostenida para proveer la liberación controlada de cualquiera o más de los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos terapéuticos, es decir, actividad inhibidora de VHC o actividad inhibidora de catepsina y similares. Las formas de dosis adecuadas para liberación sostenida incluyen tabletas estratificadas que contienen capas de velocidades, de degradación variables o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y configurados en forma de tableta o cápsulas que contienen dichas matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se pueden mencionar agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyecciones parenterales o la adición de edulcorantes y opacadores para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, v.gr. nitrógeno. Para preparar supositorios, una cera de punto de fusión bajo tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso tales como manteca de cacao se funde primero, y el ingrediente activo se dispersa homogéneamente en la misma mediante agitación o mezclado similar. La mezcla homogénea fundida después se vacía en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y por lo tanto solidificar. También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que sean convertidas, poco antes de usarse, a preparaciones en forma líquida ya sea para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también se pueden suministrar por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico del tipo de matriz o depósito como son convencionales en la técnica para este propósito. Preferiblemente, el compuesto se administra por vía oral, intravensa, intratecal o subcutánea, parenteral, transdérmica o cualquier combinación de dichos métodos. Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, v.gr., una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. Algunos términos útiles se describen a continuación: Cápsula - se refiere a un contenedor o alojamiento especial hecho de metilcelulosa, alcoholes polivinílicos o gelatinas desnaturalizadas o almidón para sostener o contener composiciones que contienen los ingredientes activos. Las cápsulas de coraza dura están hechas típicamente de mezclas de gelatinas de hueso y piel de cerdo con resistencia al gel relativamente alta. La cápsula misma puede contener pequeñas cantidades de colorantes, agentes opacadores, plastificantes y conservadores. Tableta - se refiere a una forma de dosis sólida comprimida o moldeada que contiene los ingredientes activos con diluyentes adecuados. La tableta se puede preparar por compresión de mezclas o granulaciones obtenidas por granulación en húmedo, granulación en seco o mezclado en seco. Geles orales - se refiere a los ingredientes activos dispersos o solubilizados en una matriz semisólida hidrofílica. Polvos para constitución - se refiere a mezclas en polvo que contienen los ingredientes activos y diluyentes adecuados que pueden ser suspendidos o solubilizados en agua o jugos. Diluyente - se refiere a sustancias que usualmente constituyen la mayor porción de la composición o forma de dosis. Los diluyentes adecuados incluyen azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y papa; y celulosas tales como celulosa microcristalina. La cantidad de diluyente en la composición puede variar de aproximadamente 10 a aproximadamente 90% en peso de la composición total, preferiblemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 75%, muy preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 60% en peso, muy preferiblemente aún de aproximadamente 12 a aproximadamente 60%. Desintegrantes - se refiere a materiales añadidos a la composición para ayudar a romper (desintegrar) y liberar los medicamentos. Los desintegrantes adecuados incluyen almidones; los almidones modificados "solubles en agua fría" tales como almidón carboximetílico de sodio; gomas naturales y sintéticas tales como algarrobo, karaya, guar, tragacanto y agar; derivados de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio; celulosas microcristalinas y celulosas microcristalinas entrelazadas tales como croscarmelosa sódica; alginatos tales como ácido algínico y alginato de sodio; arcillas tales como bentonitas; y efervescentes. La cantidad de desintegrante en la composición puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 15% en peso de la composición, muy preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 10% en peso.

Aglutinante - se refiere a sustancias que aglutinan o "pegan" polvos entre sí y los hacen cohesivos formando gránulos, sirviendo así como el "adhesivo" en la formulación. Los aglutinantes añaden resistencia cohesiva ya disponible en el diluyente o agente formador de cuerpo. Los aglutinantes adecuados incluyen azúcares tales como sacarosa; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y papa; gomas naturales tales como acacia, gelatina y tragacanto; derivados de algas tales como ácido algínico, alginato de sodio y alginato de amonio-calcio; materiales celulósicos tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio e hidroximetilcelulosa; polivinilpirrolidona; y compuestos inorgánicos tales como silicato de magnesio-aluminio. La cantidad de aglutinante en la composición puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 20% en peso de la composición, muy preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 10% en peso, muy preferiblemente aún de aproximadamente 3 a aproximadamente 6% en peso. Lubricante - se refiere a una sustancia añadida a la forma de; dosis para permitir que la tableta, gránulos, etc., después de que ha sido comprimida, se libere del molde o dado reduciendo la fricción o desgaste. Lubricantes adecuados incluyen estearato metálicos tales como estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de potasio; ácido esteárico; ceras! de punto de fusión alto; y lubricantes solubles en agua tales como cloruro de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, oleato de sodio, polietilenglicoles y d'l-leucina. Los lubricantes usualmente se añaden en el último paso antes de la compresión, ya que deben estar presentes sobre las superficies de los gránulos y entre ellas y partes de la presa íormadora de tabletas. La cantidad de lubricante en la composición puede variar de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 5% en peso de la composición, preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2%, muy preferiblemente de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 1 .5% en peso. Resbalante - material que evita la formación de torta y mejora las características de flujo de granulaciones, de modo que el flujo es suave y uniforme. Los resbalantes adecuados incluyen dióxido de silicio y talco. La' cantidad de resbalante en la composición puede variar de aproximadamente! 0.1 % a aproximadamente 5% en peso de la composición total, preferiblemente' de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2% en peso. Agentes colorantes - excipientes que proveen coloración a la composición o la forma de dosis. Dichos excipientes pueden incluir colorantes de grado alimenticio y colorantes de grado alimenticio adsorbidos sobre un adsorbente adecuado tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad de agente colorante puede variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente; 5% en peso de la composición, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 %. Biodisponibilidad - se refiere a la velocidad y grado a los cuales1 el ingrediente de fármaco activo o porción terapéutica es adsorbido en la: circulación sistémica de una forma de dosis administrada en comparación con¡ un estándar o control. Los métodos convencionales para preparar tabletas son conocidos. Dichos métodos incluyen métodos secos tales como compresión directa y compresión de granulación producida por compactacion, o métodos húmedos u otros procedimientos especiales. Los métodos convencionales para hacer otras formas para administración tales como, por ejemplo, cápsulas, supositorios y similares también son bien conocidas. Para preparar composiciones farmacéuticas de las combinaciones descritas por esta invención, el vehículo farmacéuticamente aceptable inerte puede ser ya sea sólido o líquido. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, cachets y supositorios. Los polvos y tabletas pueden estar compuestos de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados se conocen en la técnica, v.gr., carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Las tabletas, polvos, cachets y cápsulas se pueden usar como formas de dosis sólidas adecuadas para administración oral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para varias composiciones se pueden encontrara en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. El término composición farmacéutica también abarca tanto la composición formadora de cuerpo como unidades de dosis individuales compuestas de más de un (v.gr., dos) agente farmacéuticamente activo tal como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado de la lista de los agentes adicionales descritos aquí, junto con cualesquiera excipientes farmacéuticamente activos. La composición íormadora de cuerpo y cada unidad de dosis individual puede contener cantidades fijas de los "más de un agente farmacéuticamente activos" antes mencionados. La composición formadora de cuerpo es un, material que no se ha formado en unidades de dosis individuales. Una unidad de dosis ilustrativa es una unidad de dosis oral tal como tabletas, pildoras y similares. De manera similar, el método aquí descrito de tratar a un sujetoj i humano al administrar una composición farmacéutica de la presente invención! I también abarca la administración de la composición formadora de cuerpo yj unidades de dosis individuales antes mencionadas. ! Además, las composiciones de la presente invención se pueden! formular en forma de liberación sostenida para proveer la liberación controlada ; en cuanto a velocidad de cualquiera o más de los componentes o ingredientes1 activos para optimizar los efectos terapéuticos. Las formas de dosis adecuadas para liberación sostenida incluyen tabletas estratificadas que con' tienen capas de velocidades de desintegración variables o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes! activos y configurados en forma de tableta o cápsulas que contienen dichas i matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas. : Preferiblemente, la composición se administra por vía oral, ' intravenosa o subcutánea. ! l Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación es subdividida en dosis de unidades adecuadamente dimensionadas que contienen cantidades apropiadas del componente activo, v.gr., una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La dosis real utilizada se puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición que se esté tratando. La determinación del régimen de dosis apropiado para una situación particular está dentro del alcance de la técnica. Por conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día según se requiera. La cantidad y frecuencia de administración de las composiciones de la presente invención y/o las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos serán reguladas de conformidad con el juicio del médico de clínica que atiende al paciente considerando factores tales como la edad, condición y talla del paciente así como la severidad de los síntomas que se están tratando. Un régimen de dosis diario recomendado típico para administración oral puede variar de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 3000 mg/día, inclusive de cada cantidad entre las mismas, preferiblemente de aproximadamente 50 mg/día a aproximadamente 800 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. En otra modalidad, la dosis diaria puede variar de aproximadamente 50 a, aproximadamente 600 mg/día. En otra modalidad, la dosis diaria puede variar de aproximadamente 50 a aproximadamente 400 mg/día. En otra modalidad, la dosis diaria puede variar de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/día. Preferiblemente, la dosis es de 400 mg/tres veces al día. La composiciones de la presente invención preferiblemente se administran en una cantidad efectiva para reducir la concentración de ARN de VHC por mililitro de plasma a un nivel de menos de aproximadamente 29 lU/ml. El término "concentración de menos de 29 unidades internacionales de ARN de VHC por mililitro de plasma (29 IU/ml)" en el contexto de I presente invención significa que hay menos de 29 IU/ml de ARN de VHC, que se traduce en menos de 100 copias de ARN de VHC por mililitro de plasma del paciente como se mide por metodología de PCR de transcriptasa inversa multiciclo cuantitativa. El ARN de VHC preferiblemente se mide en la presente invención por metodología de RT-PCR basada en investigación bien conocida por el médico de clínica experto. Esta metodología se refiere aquí como ARN de VHC/qPCR. El límite de detección inferior de ARN de VHC es 29 IU/ml o 100 copias/ml. La prueba de ARN de VHC/qPCR en el suero y la prueba de genotipo de VHC las realizará un laboratorio central. Véase también J. G. McHutchinson et al. (N. Engl. J. Med., 1998, 339:1485-1492), y G. L. Davis et al. (N. Engl. J. Med. 339:1493-1499).

Prueba para actividad inhibidora de proteasa de VHC Prueba espectrofotométrica. La prueba espectrofotométrica para la serina proteasa de VHC también se realiza sobre los compuestos de la invención siguiendo el procedimiento descrito por R. Zhang et al, Analytical Biochemistry, 270 (1999) 268-275, cuya descripción se incorpora aquí por referencia. La prueba basada en la proteólisis de sustratos de éster cromogénico es adecuada para el monitoreo continuo de actividad de proteasa NS3 de VHC. Los sustratos se derivan del lado P de la secuencia de unión de NS5A-NS5B (Ac-DTEDVVX(Nva), en donde X = A o P) cuyos grupos carboxilo C-terminales son esterificados con uno a cuatro alcoholes cromofóricos diferentes (3- o 4-nitrofenol, 7-hidroxi-4-metil-coumarina, o 4-fenilazofenol). A continuación se ilustra la síntesis, caracterización y aplicación1 de estos sustratos de éster espectrofotométrico novedosos a una| I determinación selectiva de alto rendimiento y evaluación cinética detallada e' inhibidores de proteasa NS3 de VHC.

Materiales y métodos Materiales: Los reactivos químicos para reguladores de pH relacionados de prueba se obtienen de Sigma Chemical Company (St. Louis, Missouri). Los reactivos para síntesis de péptidos fueron de Aldrich Chemicals, Novabiochem (San Diego, California), Applied Biosystems (Foster City, California) y Perseptive Biosystems (Framingham, Massachusetts). Los; péptidos se sintetizan manualmente o en un sintetizador ABI automatizadoi i modelo 431 A (de Applied Biosystems). El espectrómetro UV/VIS modeloi LAMBDA 12 fue de Perkin Elmer (Norwalk, Connecticut) y las placas de UV de' 96 pozos se obtuvieron de Corning (Corning, New York). El bloque de| precalentamiento puede ser de USA Scientific (Ocala, Florida) y el aparato d acción de remolino de placas de 96 pozos es de Labline Instruments (Melrose Park, Illinois). Un lector de placas de microtitulación Spectramax Plus con monocrómetro se obtiene de Molecular Devices (Sunnyvale, California). Preparación de enzima: Proteasa NS3/NS4A de VHC heterodimérica recombinante (cepa 1 a) se prepara usando los procedimientos publicados anteriormente (D. L. Sali et al, Biochemistry, 37 (1998) 3392-3401 ). Las concentraciones de proteína se determinan por el método de colorante de Biorad usando estándares de proteasa de VHC recombinante previamente cuantificados por análisis de aminoácidos. Antes del inicio de prueba, el regulador de pH de almacenamiento de enzima (50 mM de fosfato de sodio pH 8.0, 300 mM de NaCI, 10% de glicerol, 0.05% de lauril maltósido y 10 mM de DTT) se intercambia para el regulador de pH de prueba (25 mM de MOPS pH 6.5, 300 mM de NaCI, 10% de glicerol, 0.05% de lauril maltósido, 5 µ? de EDTA y 5 µ? de DTT) utilizando una columna preempacada P-6 de Biorad Bio-Spin. Síntesis y purificación de sustrato: La síntesis de los sustratos se hace como se reporta en R. Zhang et al, {ibid.) y se inicia anclando Fmoc-Nva-OH a resina de cloruro de 2-clorotritilo usando un protocolo estándar (K. Barios et al, Int. J. Pept. Protein Res., 37 (1991 ), 513-520). Los péptidos son ensamblados subsecuentemente usando química de Fmoc, ya sea manualmente o en un sintetizador de péptido ABI automático modelo 431 . Los fragmentos de péptido N-acetilados y completamente protegidos son digeridos de la resina ya sea por ácido acético al 10% (HOAc) y trifluoroetanol al 10% (TFE) en diclorometano (DCM) durante 30 min, o por ácido trifluoroacético al 2% (TFA) en DCM durante 10 min. El filtrado combinado y el lavado de DCM se evapora azeotrópicamente (o se extrae repetidamente por solución de Na2C03 acuosa) para remover el ácido usado en la digestión. La fase de DCM se seca sobre Na2S04 y se evapora. Los sustratos de éster son ensamblados usando procedimientos de acoplamiento de ácido-alcohol estándares (K. Holmber et al, Acta Chem. Scand, B33 (1979) 410-412). Fragmentos de péptido se disuelven en piridina anhidra (30-60 mg/ml) a la cual 10 equivalentes molares de cromóforo y una cantidad catalítica (0.1 eq.) de ácido para-toluensulfónico (pTSA) se añadieron. Se añade diciciohexilcarbodiimida (DCC, 3 eq.) para iniciar las reacciones de acoplamiento. La formación de producto es monitoreada por CLAR y se puede encontrar que se completa después de 12-72 horas de reacción a temperatura ambiente. El solvente de piridina se evapora bajo vacío y se remueve posteriormente por evaporación azeotrópica con tolueno. El éster peptídico es desprotegido con 95% de TFA en DCM durante dos horas y extraído tres veces con éter etílico anhidro para remover exceso de cromóforo. El sustrato desprotegido es purificado por CLAR de fase inversa en una columna de C3 o C8 con un gradiente de acetonitrilo de 30% a 60% (usando seis volúmenes de columna). El rendimiento global después de purificación por CLAR puede ser de aproximadamente 20-30%. La masa molecular puede ser confirmada por espectroscopia de masa de ionización por electroaspersion. Los sustratos se almacenan en forma de polvo seco bajo desecación. Espectros de sustratos y productos: Los espectros de sustratos y los productos de cromóforo correspondientes se obtienen en el regulador de pH de prueba a un pH de 6.5. Los coeficientes de extinción se determinan para longitud de onda fuera de pico óptima en tubos de 1 cm (340 nm para 3-Np y HMC, 370 nm para PAP y 400 nm para 4-Np) usando diluciones múltiples. La longitud de onda fuera de pico se define como aquella longitud de onda que da la diferencia fraccionada máxima en absorbencia entre sustrato y producto (DO del producto - DO del sustrato)/DO del sustrato). Prueba de proteasa: Pruebas de proteasa de VHC se realizan a 30°C usando 200 µ? de mezcla de reacción en una placa de microtitulación de 96 pozos. Las condiciones de regulador de pH de prueba (25 mM MOPS pH 6.5, 300 mM NaCI, 10% de glicerol, 0.05% de lauril maltósido, 5 µ? de EDTA y 5 µ? de DTT) se optimizan para el heterodímero de NS3/NS4A (D. L. Sali et al, ibid.)). Típicamente, 150 µ? de mezclas de regulador de pH, sustrato e, inhibidor se colocan en pozos (concentración final de DMSO < 4% v/v) y se dejan preincubar a 30°C durante aproximadamente 3 minutos. Cincuenta µ? de proteasa precalentada (12 nM, 30°C) en regulador de pH de prueba, se usan después para iniciar la reacción (volumen final 200 µ?). Las placas se monitorean durante toda la prueba (60 minutos) para cambiar en absorbancia a la longitud de onda apropiada (340 nm para 3-Np y HMC, 370 nm para PAP, y 400 nm para 4-Np) usando un lector de placa de microtitulación Spectromax Plus equipado con un monocrómetro (resultados aceptables se pueden obtener con lectores de placa que utilizan filtros de corte). La digestión proteolítica del enlace de éster entre Nva y el cromóforo es monitoreado a la longitud de onda apropiada contra un blanco sin enzima como un control para hidrólisis no enzimática. La evaluación de parámetros cinéticos de sustrato se; realiza sobre un intervalo de concentración de sustrato de 30 veces (-6-200 µ?). Las velocidades iniciales se determinan usando regresión lineal y constantes cinéticas se obtienen ajustando los datos a la ecuación de; Michaelis-Menten usando análisis de regresión no lineal (Ajuste de curva de Mac 1 .1 , K. Raner). Los números de recambio (kca\) se calculan suponiendo que la enzima es completamente activa. Evaluación de inhibidores e inactivadores: Las constantes de inhibición (K¡) para los inhibidores competitivos Ac-D-(D-Gla)-L-l-(Cha)-C-OH (27), Ac-DTEDVVA(Nva)-OH y Ac-DTEDVVP(Nva)-OH se determinan experimentalmente a concentraciones fijas de enzima y sustrato graficando vo vj VS. concentración de inhibidor ([I] 0) de acuerdo con la ecuación de Michaelis-Menten reordenada para cinética de inhibición competitiva: VQ/VÍ = 1 + [I] o /(K¡ C + [S] o /Km)), en donde v0 es la velocidad inicial no inhibida, v¡ es la velocidad inicial en presencia de inhibidor a cualquier concentración de inhibidor ([l]o) y [S]o es la concentración de sustrato usada. Los datos resultantes se ajustan usando regresión lineal y la pendiente resultante, 1/(Kj(1 +[S] o/Km), se usa para calcular el valor de K¡.

Estudios de incubación de compuesto de fórmula la o compuesto de fórmula XXVII con inhibidor de AKR o inhibidor de CYP3A4 Microsomas de hígado humano de acervo (1 nmol de P450/ml) y citosol (1.6 mg/ml) se incubaron con 1 y 20 µ? de fórmula XXVII durante 30 y 60 min respectivamente, en presencia de un sistema generador de NADPH (1 mM de NADP, 5 mM de glucosa-6-fosfato y 1 .5 unidades/ml de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) y 3 mM de cloruro de magnesio en 0.5 mi de regulador de pH de fosfato de potasio 100 mM, pH 7.4. Antes de la adición de fármaco, la mezcla de incubación se preincubó durante 2 min a 37°C. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de fármaco, dejando proceder hasta 30 ó 60 min a 37°C, y después terminando mediante la adición de 0.5 mi de acetonitrilo enfriado con hielo con ácido acético al 1 %. La mezcla de incubación se sometió a acción de remolino y se centrífugo (~10,000g) a 4°C durante 15 min y los sobrenadantes se analizaron por CL-EM. Microsomas de hígado humano y citosol sin NADPH sirvieron como controles negativos. Incubaciones paralelas con el compuesto de la fórmula la se usaron como controles positivos. La inhibición del metabolismo de la fórmula XXVII se evaluó usando inhibidores químicos selectivos de aldo-ceto reductasa (100 µ? de ácido flufenámico, 50 µ? de ácido mefenámico, 200 µ? de diflunisal y 100 µ? de fenolftaleína) y CYP3A4 (2 µ? de ritonavir y 2 µ? de ketoconazol). Citosol de hígado humano (1 .6 mg proteína/ml) se preincubó por separado con varios inhibidores durante 15 min a temperatura ambiente seguido por la adición de regulador de pH, cofactor y sustrato (20 µ?). Todas las incubaciones se realizaron como se describió anteriormente para citosol de grado humano. Los volúmenes de incubación fueron de 0.5 mi y la concentración final de los solventes orgánicos en el sistema de incubación fue menor o igual a 1 % (v/v). Las reacciones se iniciaron mediante la adición de sustrato, se dejaron proceder durante 60 min a 37°C, y después se terminaron mediante la adición de 0.5 mi de acetonitrilo enfriado con hielo con ácido acético al 1 %. La mezcla de incubación se sometió a acción de remolino y se centrifugó (~10,000?;) a 4°C durante 10 min; los sobrenadantes se analizaron por CL-EM. Incubaciones paralelas con el compuesto de la fórmula la se usaron como controles positivos. Después de la incubación de la fórmula XXVII con citosol de hígado humano (HL), un metabolito 'M+2' (m/z = 680) se formó aparentemente por una vía metabólica similar a la que se uso para la formación del metabolito 'M+2' (m/z = 522) a partir del compuesto de la fórmula la después de incubaciones similares. La formación del metabolito 'M+2' a partir de la fórmula XXVII se inhibió 2 a 4 veces después de incubaciones de la fórmula XXVII en citosol de hígado humano en presencia de inhibidores de AKR tales como ácido flufenámico, ácido mefenámico, diflunisal, y fenolftaleína (véase cuadro 1 ). La formación del metabolito 'M+2' a partir del compuesto de la fórmula la después de incubaciones similares se inhibió 3 a 8 veces. La inhibición metabólica de enzimas citosólicas de hígado (incluyendo AKRs) se puede usar clínicamente para mejorar la farmacocinética (PK) y/o farmacodinámica (PDVresultado terapéutico de la fórmula XXVII y el compuesto de la fórmula la dando por resultado ya sea dosis más bajas y/o disminuyendo en frecuencia de dosis. La inhibición metabólica adicional se puede obtener clínicamente por inhibición concomitante de vías metabólicas alternativas para el metabolismo de la fórmula XXVII y/o el compuesto de la fórmula la, es decir, inhibición concomitante de la vía del citocromo P450 por inhibidores de estas enzimas (v.gr., ritonavir o ketoconazol como inhibidores de CYP3A4 y las otras enzimas/transportadores) proveerían beneficio de PK y/o PD sobre y por arriba de los que se pueden lograr mediante inhibición por separado. El uso concomitante de inhibidores de las vías metabólicas/de transporte paralelas distintas a la vía de AKR permitirían la inhibición de estas vías que de otra manera estarían implicadas a partir de la desviación del metabolismo que resulta de inhibición de la vía de AKR por ejemplo.

CUADRO 1 Incubación de compuesto de la fórmula la o compuesto de la fórmula XXVII con inhibidor de AKR o inhibidor de CYP3A4 Compuesto Matrices 1er área 1er área % de M+2/ Número pico pico M+2 progenitor de veces progenitora inicial de inhibición Fórmula la HL Citosol sin 7.41 E+07 1.93E+06 2.60 NADPH Fórmula XXVII HL Citosol sin 3.03E+08 0.00E+00 0.00 NADPH Fórmula la HL Citosol con 3.95E+07 6.78E+07 91.49 NADPH, control de vehículo Fórmula XXVII HL Citosol con 3.03E+08 2.09E+07 6.90 NADPH, control de vehículo Fórmula la HL Citosol con 3.81 E+07 6.63E+07 89.40 1 NADPH+2uM de Ritonavir Fórmula XXVII HL Citosol con 2.98E+08 1.98E+07 6.53 1 NADPH+2uM de Ritonavir Fórmula la HL Citosol con 6.33E+07 1.75E+07 23.57 4 NADPH+100uM de ácido flufenámico Fórmula XXVII HL Citosol con 3.08E+08 7.82E+06 2.58 3 NADPH+IOOuM de ácido flulenámico Fórmula la HL Citosol con 6.19E+07 2.13E+07 28.68 3 NADPH+50uM ácido mefenámico Fórmula XXVII HL Citosol con 2.92E+08 9.48E+06 3.13 2 NADPH+50uM de ácido mefenámico Fórmula la HL Citosol con 6.10E+07 9.02E+06 12.18 8 NADPH+200uM de Diflunisal Fórmula XXVII HL Citosol con 2.88E+08 6.55E+06 2.16 3 NADPH+200uM de Diflunisal Fórmula la HL Citosol con 6.23E+07 1.18E+07 15.90 6 NADPH+100uM de fenolftaleína Fórmula XXVII HL Citosol con 2.86E+08 4.89E+06 1.61 4 NADPH+100uM de fenolftaleína Estudio clínico para evaluar el efecto de ketoconazol (inhibidor de CYP3A4 y Pgp) o ibuprofeno (inhibidor de AKR) sobre la farmacocinética y metabolismo de la fórmula la El estudio se condujo de una manera cruzada de 2 secuencias, 3 periodos, distribuida en forma aleatoria, de mareaje abierto (figura 1 ). Durante el periodo 1 , a los 12 sujetos humanos se administró una sola dosis de 400 mg de la fórmula la. Durante los periodos 2 y 3, los sujetos humanos recibieron múltiples dosis de fármaco de interacción, ya sea ketoconazol (400 mg, dos veces al día) o ibuprofeno (600 mg, tres veces al día) en una secuencia distribuida aleatoriamente. El fármaco de interacción se administró empezando el Día 1 (3 días antes de la administración de la fórmula la) y se continuó hasta el día 6. Una sola dosis de fórmula la se administró el día 4 (2 horas después de la administración de la dosis AM de fármaco de interacción). Muestras de plasma para análisis farmacocinético y metabolito de la fórmula la se recolectaron a predosis (0 horas), 0.5, 1 , 1 .5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 24, 36, 48, y 72 horas postdosis para cada periodo. (Las muestras de 48 y 72 horas postdosis para el periodo 1 se recolectaron en un establecimiento de pacientes externos). En los periodos 2 y 3, muestras de sangre adicionales se recolectaron inmediatamente antes de dosificación de la fórmula la el día 4 y dos horas después de la administración de ketoconazol/ibuprofeno el día 5 para determinación de concentración de ketoconazol o ibuprofeno. Tratamiento A: fórmula la (4 x cápsula de 100 mg); una sola dosis, PO después de un ayuno durante la noche, administrada el día 1 o periodo 1 . Tratamiento B: Ketoconazol 400 mg; PO, administrado dos veces al día del día 1 al día 6, fórmula la (4 x cápsulas de 100 mg); una sola dosis, PO después de un ayuno durante la noche, administrada el día 4 (2 horas después de dosis de ketoconazol AM).

Tratamiento C: Ibuprofeno 600 mg; PO, tres veces al día del día i 1 al día 6, íórmula la (4 x cápsulas de 100 mg); una sola dosis, PO después de un ayuno unión la noche, administrado el día 4 (2 horas después de la dosis de ibuprofeno AM).

Los sujetos humanos recibieron una sola dosis de fórmula la el día 1 del periodo 1 . En el periodo 2 y periodo 3, los sujetos humanos fueron tratados durante 6 días ya sea con ketoconazol o ibuprofeno y recibieron una i sola dosis de fórmula la el día 4 de cada periodo. Hubo por lo menos 7 días ; entre la administración de la fórmula la en el periodo 1 y el periodo 2 y por lo menos 14 entre la administración de la fórmula la en el periodo 2 y 3.

La proporción de sujetos humanos con concentraciones en el plasma por arriba de CI5o y Cl90 in vitro par el replicón de VHC en cada punto I i del tiempo se determinó. Estos datos de concentración en el plasma se i i usaron para estimar las siguientes variables farmacocinéticas primarias para ; la determinación de comparaciones de biodisponibilidad: AUC(tf) - área bajo la curva de concentración en el plasma- tiempo desde el tiempo 0 hasta infinito.

Cmáx - concentración en el plasma observada máxima ¡ i Tmáx - tiempo de concentración en el plasma observada máxima.

V/2 - vida media de fase terminal.

La coadministración de ketoconazol dio por resultado una exposición prolongada para la fórmula la y un incremento de 2 veces en la biodisponibilidad de la fórmula la en comparación con la monoterapia de la fórmula la sola (véase figura 2). Este efecto se atribuye al incremento tanto de la velocidad como el grado de absorción de la fórmula la (figura 2 con recuadro). Las biodisponbilidades relativas de la fórmula la administrado en presencia de los fármacos de interacción en comparación con la fórmula la administrada sola se muestran en el cuadro 2.

CUADRO 2 Comparación entre el tratamiento de fórmula la sola, fórmula la coadministrada con ketoconazol o fórmula la coadministrada conformidad con la invención ibuprofeno para los parámetros de PK mayores Una comparación entre el tratamiento con fórmula la sola y fórmula la coadministrada con ketoconazol o fórmula la coadministrada con ibuprofeno para varios parámetros de PK se despliega en el cuadro 3. La coadministración de ketoconazol con la fórmula la incrementó la exposición global de la fórmula la por más de 2 veces (AUC) e incrementó la ' concentración completa (C8) en aproximadamente 3 veces. El incremento en ! Cmáx fue moderado (promedio de 40%).

CUADRO 3 Comparación entre tratamiento con fórmula la sola y fórmula la coadministrada con ketoconazol o fórmula la coadministrada con ibuprofeno para varios parámetros de PK ¡ i Se ha documentado bien en la literatura que ketoconazol es un inhibidor potente de CYP3A4 y que interactúa con Pgp (producto de gen del gen mdr1 ). La fórmula la parece ser un sustrato para CYP3A4 y Pgp ya que el incremento en biodisponibilidad cuando se combina con ketoconazol probablemente refleja tanto un incremento en absorción debido a la inhibición de flujo saliente intestinal mediado por Pgp y una disminución en aclaramiento ; debido a la inhibición de metabolismo mediado por CYP3A4. Además, el tiempo de residencia medio (MRT) y la vida media efectiva de la fórmula la se incrementaron por ketoconazol, un efecto más consistente con disminución de aclaramiento de la fórmula la debido a inhibición de CYP3A4/5.

Estudio clínico para evaluar la farmacocinética, seguridad y tolerabilidad de la fórmula la administrada en combinación con ritonavir Este estudio fue un estudio de dosis múltiples, secuencia fija de dos periodos, distribuido aleatoriamente, de mareaje abierto (figura 3). La seguridad de la coadministración de la fórmula la y ritonavir, así como la cuantificación de la capacidad de ritonavir para incrementar los parámetros de PK de la fórmula la (específicamente a través de valores de concentración) en sujetos humanos sanos se exploró. Una dosis de 400 mg tres veces al día de fórmula la coadministrada con ritonavir se seleccionó, ya que se tenía una seguridad sustancial y datos de PK disponibles con la fórmula la administrada sola a 400 mg tres veces al día y 800 mg tres veces al día para comparación. La dosis seleccionada de ritonavir fue a un nivel para inhibir CYP3A4 y por debajo de la dosis terapéutica para VIH. Aunque la vida media de ritonavir es de aproximadamente 3 a 5 horas, los efectos inhibidores pueden durar más tiempo. En este estudio, el efecto de ritonavir en la fórmula la se examinó como una dosis baja (100 mg) a dos frecuencias de dosis diferentes (es decir, una vez en la mañana (QAM) y dos veces al día (BID)), que se administran comúnmente en terapia de VIH.

Con base en los hallazgos de estos regímenes, los regímenes subsecuentes se pueden explorar, con modificación de la fórmula la y/o componentes de ritonavir. Los sujetos humanos recibieron la fórmula la sola durante 5 días a fin de lograr un estado estable. Los sujetos humanos después fueron distribuidos aleatoriamente para recibir uno de dos regímenes e tratamiento en los cuales ritonavir se coadministró con la fórmula la (fórmula la durante 10 días, ritonavir administrado durante 12 días). Las muestras de PK de estado estable para la fórmula la se recolectaron el día 5 (fórmula la sola) y el día 15 (fórmula la + ritonavir) y los parámetros de PK (principalmente a través de valores de concentraciones) se compararon. Ritonavir se administró solo los días 16 y 17 para mantener la inhibición mientras t½ terminal de la fórmula la y metabolitos de la fórmula la (fórmula la', fórmula le) se evaluaron. Se ha mostrado que la exposición a la fórmula la se incrementa cuando se coadministra con alimento. El alimento también incrementa la tolerabilidad a ritonavir. En este estudio, la fórmula la y ritonavir se administraron con alimento para permitir la evaluación de seguridad a la máxima exposición. La dosis de 400 mg para la fórmula la se escogió ya que hay por lo menos una exposición de 4 veces múltiple observada en las especies de animales más sensibles en comparación con la exposición media a la fórmula la observada en humanos que reciben 400 mg tres veces al día (TID). En el periodo 1 los 16 sujetos humanos recibieron tratamiento A y en el periodo 2 los sujetos humanos se distribuyeron aleatoriamente ya sea para tratamiento B o tratamiento C (8 sujetos humanos/tratamiento). Periodo 1 (días 1 a 5): Tratamiento A: fórmula la 400 mg tres veces al día, cada 8 horas (Q8°) después de un alimento o bocadillo. Periodo 2 (días 6 a 17): Tratamiento B: fórmula la 400 mg tres veces al día (Q8°, días 6 a 15), ritonavir 100 mg QAM (días 6 a 17), después , de un alimento o bocadillo; Tratamiento C: fórmula la 400 mg dos veces al día, cada 12 horas (Q12°), (días 6 a 15), ritonavir 100 mg dos veces al día, Q12° (días 6 a 17), después de un alimento o bocadillo. Los parámetros de seguridad incluían signos vitales, pruebas de laboratorio y ECG se monitorearon a lo largo del estudio. Las muestras de PK para la fórmula la, fórmula le, fórmula la', y ritonavir se recolectaron los días 15, 16, 17, y 18. Muestras de inhibina B en el suero y semen se recolectaron a lo largo del estudio. Véase figura 3 para un esquema de este estudio clínico.

Producto de prueba, dosis, modo de administración Fórmula la (2 x cápsulas de 200 mg que contenían 3% de SLS), PO, tres veces al día, después de un alimento o bocadillo. Fórmula la (2 x cápsulas de 200 mg que contenían 3% de SLS), PO, dos veces al día, después de un alimento o bocadillo. Ritonavir (1 x cápsulas de 100 mg), PO, QAM, después de un alimento o bocadillo. Ritonavir (1 x cápsulas de 100 mg), PO, dos veces al día, después de un alimento o bocadillo.

Duración del tratamiento Diecisiete días; 5 días fórmula la sola, 10 días fórmula la en combinación con ritonavir y 2 días de ritonavir solo. Seguridad y tolerabilidad La evaluación de seguridad y tolerabilidad global incluyó todos los datos de seguridad (laboratorios de seguridad, ECGs, AEs y signos vitales).

Farmacocinética Los niveles completos después de dosis múltiples de fórmula la sola (día 5) y después de dosis múltiples de fórmula la en combinación con ritonavir (día 15) se compararon. Los siguientes parámetros de fórmula le (diaestereomero activo) y fórmula la se determinaron: AUC, Cmáx, Cmin, y Tmáx. Los siguientes parámetros de fórmula la' (metabolito) se reportan en el cuadro 4: AUC, Cmáx y Tmáx. El t½ (basado en datos hasta 72 horas después de la dosis), Vd/F, y CL/F se reportarán para administración combinada sólo si los datos lo permiten.

Seguridad Los eventos adversos se tabularon por tratamiento. Los parámetros de ECG se observaron y se revisaron así como las pruebas de laboratorio de seguridad y los signos vitales.

Farmacocinética Las concentraciones de fórmula la en el plasma y los parámetros farmacocinéticos se listaron y se resumieron usando estadísticas descriptivas. El parámetro farmacocinético primario es Cmin. Los parámetros secundarios son Cmáx y AUC. Los parámetros farmacocinéticos transformados logarítmicamente que incluían Cmin, AUC, y Cmáx se analizaron estadísticamente usando efectos de extracción con modelo de ANOVA debido a tratamiento y a sujeto humano. Los estimados de puntos de la diferencia media entre tratamiento B (fórmula la 400 mg tres veces al día + ritonavir 100 mg QAM) o tratamiento C (fórmula la 400 mg dos veces al día + ritonavir 100 mg dos veces al día) versus tratamiento A (fórmula la 400 mg tres veces al día) se calcularon. Los intervalos de confianza de 90% correspondientes también se proveyeron. No hay intención de comparar tratamientos B y C uno con otro. Periodo 1 (días 1 a 5) Tratamiento A: fórmula la 400 mg tres veces al día (Q8°) después de un alimento o bocadillo. Periodo 2 (días 6 a 17). Tratamiento B: fórmula la 400 mg tres veces al día (Q8°, días 6 a 15), ritonavir 100 mg QAM (días 6 a 17) después de un alimento o bocadillo.

Tratamiento C: fórmula la 400 mg dos veces al día (Q12° días 6 a 15), ritonavir 100 mg dos veces al día (Q12°, días 6 a 17) después de un alimento o bocadillo.

Este estudio se diseñó para determinar el efecto de ritonavir sobre el valor de concentración completo de la fórmula la, así como otros parámetros de perfil farmacocinético (AUC, Cmáx, Tmáx, t½ de fórmula la).

La coadministración de la fórmula la con 100 mg de ritonavir cada día o dos veces al día de dosificación no tuvo efecto sobre los parámetros de PK examinados en comparación con la monoterapia de la fórmula la sola (véase figura 4). Las biodisponibilidades relativas de la fórmula la administrada en presencia y ausencia de ritonavir se muestra en el cuadro 4.

CUADRO 4 Comparación entre tratamiento con fórmula la sola y fórmula la coadministrada con ritonavir para varios parámetros de PK Media de PK (% de CV) Fórmula la tres Fórmula la tres Fórmula la tres veces al día veces al día + veces al día + ritonavir una ritonavir dos vez al día veces al día Cmáx 1358 (1 1 ) 876 (22) 907 (7) AUC8 41 16 (9) 3248 (15) 3158 (20) Tmáx 2.13 (35) 3.25 (76) 0.71 (35) C8 104 (31 ) 64.3 (45) 51 .8 (10) C12 8.5 (12) Estudio clínico para evaluar la farmacocinética, seguridad y tolerabiiidad de la fórmula XlVa después de administraciones de dosis . múltiples con dosis cada vez más altas, así como administrada en combinación con ritonavir Este estudio será un estudio de dosis múltiples de secuencia fija de 2 periodos distribuido aleatoriamente para evaluar la farmacocinética, i seguridad y tolerabiiidad de la fórmula XlVa (figura 5). Además, la seguridad de la fórmula XlVa administrada en combinación con ritonavir, así como la cuantificación del incremento de los parámetros de PK de la fórmula XlVa (específicamente valores de concentración completos) en sujetos humanos ; i sanos se explorará. I Aumento de dosis múltiple (RMD) (Periodo 1 ) j Los sujetos se tratarán con dosis múltiples de fórmula XlVa amorfa (800 mg, 1200 mg, y 1600 mg tres veces al día) o suspensión de ' placebo durante 1 1 días (Cohorte 1 ) o 6 días (Cohortes 2 y 3). Dentro de cada j grupo de dosis, 6 sujetos serán distribuidos aleatoreamente para distribuir fármaco activo y 2 sujetos recibirán placebo. Los sujetos serán admitidos al centro de estudio el día 2 para evaluaciones de línea basal. El día 1 , los' sujetos tendrán mediciones registradas de signos vitales y ECG. El día 1 , los¡ sujetos recibirán una sola dosis de fórmula XlVa o placebo después de un, desayuno con alto contenido de grasas y se someterán a un muestreo de PK extensivo (predosis, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, y 24 horas después de la' dosis). El día 2, los sujetos empezarán a recibir dosis múltiples de fórmula XlVa (o placebo) tres veces al día. El tratamiento se administrará Q8H: en la mañana (aproximadamente a las 8 AM) después de un desayuno con alto contenido de grasas, en la tarde (aproximadamente a las 4 PM) después de ' un bocadillo con alto contenido de grasas, y en la noche (a aproximadamente [ 12 PM) después de un bocadillo con alto contenido de grasas. El primer nivel ¡ de dosis será de 800 mg. Para el cohorte 1 , los sujetos continuarán con 800 mg tres veces al día de fórmula XlVa (o placebo) hasta el día 10. Para los cohortes 2 y 3, los sujetos continuarán con 1200 mg o 1600 mg tres veces al [ día de fórmula XlVa, respectivamente, (o placebo) hasta el día 5. Del día 1 1 i para el cohorte 1 y el día 6 para los cohortes 2 y 3, los sujetos recibirán una . dosis AM única de fórmula XlVa (o placebo) después de un desayuno con alto i contenido de grasas y se someterán a un muestreo de PK extensivo una vez ' más. El día final del estudio, la evaluación de seguridad nuevamente se ¡ realizará y los sujetos serán dados de alta. Las muestras se recogerán para < evaluaciones de seguridad a lo largo del estudio. La progresión para cada ¦ i nivel de dosis sucesivo ocurrirá sólo después de que la seguridad y í tolerabilidad (revisión de pruebas de laboratorio seguras, ECGs, signos vitales y ocurrencias de eventos adversos) de la dosis terminada (periodo 1 de cada ¡ cohorte) se han establecido y serán concordadas por el patrocinador e j investigador principal.

Interacción fármaco-fármaco (DPI) (Periodo 2) Después de un intervalo de interdosis de aproximadamente 7 días, los sujetos regresarán para ser tratados con dosis múltiples de fórmula 1 XlVa amorfa (400 mg, 800 mg, y 1200 mg dos veces al día) o suspensión de placebo durante 1 1 días en combinación con 200 mg de ritonavir dos veces al día. El cohorte 1 recibirá 400 mg de fórmula XlVa o placebo dos veces al día con 200 mg de ritonavir dos veces al día, el cohorte 2 recibirá 800 mg de fórmula XlVa o placebo dos veces al día con 200 mg de ritonavir dos veces al día, y el cohorte 3 recibirá 1200 mg de fórmula XlVa o placebo con 200 mg de ritonavir dos veces al día. Dentro de cada cohorte, 6 sujetos recibirán fármaco activo y 2 sujetos recibirán placebo de acuerdo con la distribución aleatoria asignada en el periodo 1 . Los sujetos serán admitidos en el centro de estudio el día 2 para evaluaciones de línea basal para confirmar elegibilidad. El día 1 , los sujetos tendrán mediciones registradas de signos vitales y ECG. El día 1 , los sujetos recibirán una sola dosis de fórmula XlVa o placebo y se someterán a muestreo de PK extensivo (predosis 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, y 24 horas después de la dosis). El día 2, los sujetos empezarán a recibir dosis múltiples de la fórmula XlVa (o placebo) dos veces al día y 200 mg de ritonavir dos veces al día. El tratamiento tanto con fórmula XlVa como con ritonavir se administrará Q12H: en la mañana (aproximadamente a las 8 AM) después de un desayuno con alto contenido de grasas estándar y en la noche (aproximadamente a las 8 PM) después de una cena con alto contenido de grasas estándar. El primer nivel de dosis de la fórmula XlVa en combinación con ritonavir será de 400 mg. Para los tres cohortes, los sujetos continuarán con 400 mg, 800 mg, o 1200 mg dos veces al día de fórmula XlVa (o placebo) ', en combinación con ritonavir hasta el día 10. El día 1 1 para los tres cohortes, los sujetos recibirán una sola dosis AM de fórmula XlVa (o placebo) y ritonavir i dos veces al día y se someterán a muestreo de PK extensivo una vez más. La i comparación de perfil farmacocinético de la fórmula XlVa pre y post¬ tratamiento con ritonavir se evaluará ya sea que el ritonavir pueda mejorar los ' i niveles completes del fármaco y ya sea que el ritonavir en combinación con fórmula XlVa reduzca la concentración de dosis del fármaco. El día 12, se ! realizarán nuevamente evaluaciones de seguridad y los sujetos serán dados i I de alta del estudio. Las muestras se recolectarán para evaluaciones de i seguridad a lo largo del estudio. La progresión para cada nivel de dosis j sucesiva ocurrirá sólo después de seguridad y tolerabilidad (revisión de ¡ pruebas de laboratorio seguras ECGs, signos vitales, y ocurrencias de ' eventos adversos) de la dosis completa (periodo 2 de cada cohorte) se hayan ! establecido y se han concordado por el patrocinador y el investigador principal. ! I I Producto de prueba, dosis, modo de administración Cada cohorte está compuesto de dos periodos 5 • periodo 1 : 800 mg, 1200 mg, o 1600 mg de fórmula XlVa o : ¡ placebo tres veces al día • Periodo 2: 400 mg, 800 mg, o 1200 mg de fórmula XIV1 o! placebo dos veces al día + 200 mg de ritonavir dos veces al día Cohorte 1 periodo 1 (RMD): fórmula XlVa amorfa, dosis única de 800 mg (AM) seguido por 800 mg tres veces al día durante 9 días y después una dosis única de 800 mg (AM) durante 1 día administrada como una suspensión oral. Cohorte 2 Periodo 1 (RMD): fórmula XlVa amorfa, dosis única de 1200 mg (AM) seguido por 1200 mg tres veces al día durante 4 días y después una dosis única de 1200 mg (AM) durante 1 día administrada como una suspensión oral. Cohorte 3 Periodo 1 (RMD): fórmula XlVa amorfa, dosis única de 1600 mg (AM) seguido por 1600 mg tres veces al día durante 4 días y después una dosis única de 1600 mg (AM) durante 1 día administrada como una suspensión oral. Todos los cohortes periodo 2 (DDI): fórmula XlVa amorfa, como una dosis única de 400 mg, 800 mg, o 1200 mg (AM), seguido por 400 mg, 800 mg, o 1200 mg dos veces al día durante 9 días, después una sola dosis de 400 mg, 800 mg, o 1200 mg (AM) durante 1 día administrada como una suspensión oral en combinación con 200 mg de ritonavir (2 x cápsulas de 100 mg) dos veces al día los días 2 a 1 1 . Notablemente, todos los tratamientos se administrarán con un alimento o bocadillo con alto contenido de grasas.

Terapia de referencia, dosis, modo de administración Placebo, dosis múltiple, administrada como suspensión oral para igualar el tratamiento de la fórmula XlVa. Notablemente, todos los tratamientos se administrarán con un alimento o bocadillo con alto contenido de grasas.

Duración del tratamiento Todos los sujetos participarán en dos periodos de tratamiento; los dos periodos serán separados por un periodo de lavado de j aproximadamente 7 días. Periodo 1 (RMD): los sujetos en el cohorte 1 recibirán tratamiento (fórmula XlVa o placebo de igualación) durante 11 días. Los ¦ ¡ sujetos en los cohortes 2 y 3 recibirán tratamiento (fórmula XlVa o placebo de ; igualación) durante 6 días.

Periodo 2 (DDI): Todos los sujetos serán tratados con fórmula ' XlVa o placebo de igualación en combinación con ritonavir durante 11 días.

Seguridad y tolerabilidad Eventos adversos, ECGs, signos vitales, urinálisis y valores de laboratorio serán listados para cada sujeto y tabulados por tratamiento y, resumidos usando estadísticas descriptivas. i Farmacocinética Concentraciones de fórmula XlVa en el plasma individuales y múltiples y parámetros farmacocinéticos se listarán y se resumirán usando estadísticas descriptivas se desplegarán gráficamente por día y dosis/régimen. El estimado de puntos junto con 90% de intervalo de confianza se proveerán para cada día y dosis/régimen basados en AUC transformada por logaritmo, Cmáx, C8, y C12. Para evaluar la dosis múltiple preliminar proporcionalmente, AUC y Cmáx normalizadas en cuanto a dosis, transformadas por logaritmos en el último día se analizarán por separado para cada periodo usando ANOVA de un sentido que extrae el efecto debido a la dosis. El estado estable se caracterizará usando concentraciones completas los días 3, 4, y 5 (o 7, 8, 9, y 10) para cada dosis/régimen. Para caracterizar la exposición farmacocinética de la fórmula XlVa con y sin ritonavir, concentraciones de la fórmula XlVa a las 8 y 12 horas después de la dosis se resumirán y se desplegarán gráficamente por dosis/régimen. El número de sujetos cuyos niveles de concentración están por arriba de CE90 (30 ng/ml) a las 8 ó 12 horas después de la dosis se tabularán por dosis/régimen. Además, el número de sujetos cuyos niveles de concentración están por arriba de CE90 a su concentración más baja y el número de veces por arriba de CE90 en ese punto de tiempo se listarán. Las concentraciones en el plasma de ritonavir se listarán y se resumirán usando estadísticas descriptivas.

El análisis preliminar incluirá examinación de los parámetros farmacocinéticos para valores extremos al revisar los intervalos estandarizados de desviaciones del valor esperado derivado de modelo para ver si cualquier valor excede 3. El impacto de cualquier desviación en los resultados del análisis se calculará. Un estudio clínico de fase II de pacientes VHC positivos tratados con IL-10 humana recombinante mostró que el tratamiento estaba asociado con un incremento en carga viral y una disminución en fibrosis hepática (véase, v.gr., Nelson et al., Hepatology, 38(4):859-868 (2003)), lo que sugiere un papel de IL-10 en el mantenimiento de infección de VHC crónica y sus secuelas patogénicas, y lo que sugiere además que anti-IL-10 podría ser de beneficio clínico como un auxiliar para las moléculas de la presente invención para hepatitis VHC crónica.

Estudio preclínico para evaluar la eficacia de anticuerpo monoclonal humanizado contra IL-10 humana 12G8 humanizado, un anticuerpo monoclonal humanizado contra IL- 0 humana que previamente se mostró que se une y neutraliza la actividad biológica de IL-10 de chimpancé recombinante, se administró a chimpancés: crónicamente infectados con VHC. El punto final primario para este estudio fue carga viral en suero sanguíneo medido por reacción de cadena de polimerasa de transcriptasa inversa (RT-PCR). Los chimpancés (Pan troglodytes; Southwest Foundation for Biomedical Research (SFBR, New México)) crónicamente infectados con genotipo de VHC 1 a y elevaciones persistentemente de ligeras a moderadas en ALT/AST se usaron para el estudio. Los chimpancés se alojaron en grupos en jaulas individuales y se les ofreció una ración nutricionalmente adecuada, (Heartland Monkey Chow) ad libitum, reemplazada dos veces al día, con agua corriente provista ad libitum. Los chimpancés recibieron cuidado de soporte incluyendo antibióticos, analgésicos y cirugía menor como se determinó que: era médicamente necesaria por el veterinario del estudio.

Una solución de 12G8 humanizada se uso para inyección a una concentración de 24.1 mg/ml. La inyección intravenosa en la vena cefálica fue un bolo durante 5-10 minutos a una dosis de 10 mg/kg. Los chimpancés! fueron monitoreados para presión sanguínea, ritmo cardiaco y respiración durante la infusión. La administración fue una vez cada periodo de 1 -días durante 2 meses, para un total de 5 inyecciones. El primer día de dosificación se designó como día 0. El volumen real administrado a cada animal se calculó! a partir de los datos de peso corporal más recientes. ¡ ! La sangre para pruebas en el suero se recolectó en tubos con separador de suero y después se centrífugo para obtener el suero. El suero! después se recolectó, se dividió en alícuotas de 1 mi y se colocó en un congelador a -80°C dentro de 2 horas de la recolección de la muestra sanguínea.

ARN total de hígado o suero se asiló usando RNazol (Leedo, Houston, TX). ARN de replicón se cuantificó por una prueba de RT-PCR de exonucleasa 5' (Taqman) de tiempo real como se describe en Lantord et al., J Gen Virol, 82(Pt 6):1291 -1297 (2001 ). Los iniciadores y la sonda se derivaron de la región no codificadora 5' (NCR) y se seleccionaron usando el software Primer Express diseñado para este propósito (PE Biosystems). Los iniciadores y la sonda se usaron a 10 pmol/50 µ? de reacción. Las reacciones se realizaron usando el equipo Brilliant Plus Single Step RT-PCR Kit (Stratagene, La Jolla, CA) e incluyeron un paso de transcripción inversa de 30 min a 48°C, seguido por 10 min a 95°C, y después 40 ciclos de amplificación usando las condiciones estandarizadas para Taqman RT-PCR universales; 15 seg a 95°C para desnaturalización y 1 min a 60°C para templado y extensión. Los estándares para establecer equivalentes de genoma fueron ARN sintéticos: transcritos a partir de un clon de 5' NCR de la cepa de VHC-1 (véase, Lanford et al., J Gen Virol, 82(Pt 6):1291 -1297 (2001 )). El ARN sintético se preparó usando el equipo T7 Megascript Kit y se purificó por tratamiento por ADNasa, extracción con Rnazol y precipitación con etanoi. El ARN se cuantifico pon densidad óptica y se prepararon diluciones en serie de 10 veces a partir de 1 millón a 10 copias usando ARNt como un vehículo. Estos estándares se ejecutaron en todas las pruebas de TaqMan RT-PCR para calcular equivalentes de genoma en las muestras experimentales. Dos chimpancés completaron el estudio y un chimpancé se perdió del estudio debido a un sangrado intrahepático como una complicación de biopsia de hígado. En general, el estudio mostró que los chimpancés infectados con VHC-1 a crónico tratados con 12G8 humanizado estaban seguros y con buena tolerancia. Los efectos inmunomoduladores sobre células T que infiltran el hígado se observaron en ambos chimpancés. Una disminución en la carga viral se observó en un animal que disminuyó paralelamente en un marcador del suero para inflamación del hígado (GGT) así como disminuciones en expresión de tejido de varias quimiocinas asociadas con inflamación. Estas observaciones sugieren que el tratamiento con anti-IL-10 puede ser de . beneficio en el tratamiento de infección por VHC crónica. La reducción de carga viral (es decir, el número de genomas de VHC por mi de suero) es un marcador bien aceptado de respuesta a terapia antiviral (véase, v.gr., Flamm, JAMA, 289(18):2413-2417 (2003)). Las cargas virales de chimpancés 4 x 0174 y 4 x 0216 al inicio del estudio estaban en el intervalo de 1 e5 a 5e6 genomas por mi, típico de humanos y chimpancés crónicamente infectados. Las mediciones de carga viral en humanos y chimpancés no tratados fluctuó con el tiempo, y cambios de 0.5 a 1 log no son usuales. Mediciones de carga viral en el animal 4 x 0262, fueron relativamente estables antes y durante el tratamiento con 12G8 humanizada, después tendieron a disminuir consistentemente después de la semana 10. Las cargas virales de animal 4 x 0174 mostraron alguna fluctuación durante el curso del tratamiento. Ene general, la tendencia descendente en el animal 4 x 216, con una caída de 1 log en carga viral al final del estudio, sugiere un efecto antiviral de tratamiento de 12G8 humanizada.

Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden hacer cambios a las modalidades descritas anteriormente sin apartarse del amplio concepto inventivo de la misma. Cabe entender, por lo tanto, que la invención no se limita a las modalidades particulares descritas, sino que pretende cubrir modificaciones que estén dentro del espíritu y alcance de la invención, como , i lo definen las reivindicaciones anexas.

Cada documento (incluyendo patentes concedidas, solicitudes e ¡ patente publicadas y publicaciones que no son patentes tales como artículos , de revistas especializadas referido en esta solicitud se incorpora en su totalidad por referencia para todos los propósitos.

I I

Claims (1)

1. 275 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un medicamento que comprende, por separado o juntos: (a) por lo menos un inhibidor de isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4); y (b) por lo menos un inhibidor de proteasa de virus de hepatitis C (VHC) que fórmula XlVa o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del | mismo; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o alivio de uno o más síntomas de VHC o trastornos asociados con VHC en un ! sujeto que necesita el mismo. ! 2. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende por lo menos otro agente j terapéutico. 3. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 2, I caracterizado además porque por lo menos otro agente terapéutico es un ! | ¡nterferón. 4. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque comprende ribavirin. 5. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 2, en caracterizado además porque por lo menos otro agente terapéutico es ribavirin. 6. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el interferón es un interferón pegilado. 7. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el interferón es interferón-alfa, conjugados de PEG-interferón alfa, polipéptidos de fusión a interferón alfa, interferón de consenso o una mezcla de dos o más de los mismos. 8. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque por lo menos otro agente terapéutico es interferón, ribavirin, levovirin, VP 50406, ISIS 14803, Heptazyme, VX 497, Thymosin, Maxamine, micofenolato mofetilo, o un antagonista de interleucina-10 (IL-10) o un antagonista de receptor de IL-10. 9. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque por lo menos un inhibidor de CYP3A4 es ritonavir; ketoconazol; claritromicina; BAS 100; itraconazol; nelfinavir; indinavir; eritromicina; troleandomicina; saquinavir; nefasodona;fluconazol; jungo de toronja; fluoxetina; fluvoxamina; clotrimazol; midazolam; naringenina; bergamotina; un compuesto descrito en los esquemas A-G; 7H-furo[3,2- g][1 ]benzopiran-7-ona, 4-[[(2E)-5-[(4R)-4'-[[(2E)-3,7-dimetil-2,6-octadienil]oxi]-5,5-dimetilspiro[1 ,3-dioxolano-2,7'-[7H]furo[3,2-g][1 ]benzopiran]-4-il]-3-metil-2-pentenil]oxi]; 7H-Furo[3,2-g][1 ]benzopiran-7-ona, 4-[[(2E)-5-[(4R)-4'-[[2E)-6,7-dihidroxi-3,7-dimetil-2-octenil]oxi]-5)5-dimetilspiro[1 )3-dioxolano-2>7'-[7H]furo[3,2-g][1]benzopiran]-4-il]-3-metil-2-pentenil]oxi]; 7H-Furo[3,2-g][1 ]benzopiran-7-ona, 4-[[(2E)-5-[(2R,4R)-4'-([(2E,6R)-6,7-dihidroxi-3,7-dimetil-2-octenil]oxi]-5,5-dimetilespiro[1 ,3-dioxolano-2,7'-[7H]iuro[3,2-g][1 ]benzopiran]-4-il]-3-metil-2-pentenil]oxi]; o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. 10.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque por lo menos un inhibidor de proteasa de VHC se administra en una cantidad que varía de aproximadamente 100 a aproximadamente 3600 mg por día. 1 1 . - El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende por lo menos un inhibidor de aldo- i ceto reductasa (AKR). 12. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende por lo menos un inhibidor de glicoproteína de permeabilidad (Ppg). 13.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del medicamento de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 14.- Un equipo farmacéutico que comprende (a) de conformidad con la reivindicación 1 , y (b) de conformidad con la reivindicación 1 , en formas de dosis separadas, dichas formas siendo adecuadas para administración de j (a) y (b) en cantidades efectivas, e instrucciones para administrar (a) y (b). ¡ 15.- El uso de (a) por lo menos un inhibidor de isoenzima 3A4 del ) citocromo P450 (CYP3A4); y (b) por lo menos un inhibidor de proteasa de ! virus de hepatitis C (VHC) de conformidad con la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar o aliviar uno o más síntomas de VHC o trastornos asociados con VHC en un sujeto humano que necesita el mismo.