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KR20000070541A - 술포닐 우레아 유도체 및 인터루킨-1 활성 조절에서의 그의 용도 - Google Patents

술포닐 우레아 유도체 및 인터루킨-1 활성 조절에서의 그의 용도 Download PDF

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KR20000070541A
KR20000070541A KR1019997006786A KR19997006786A KR20000070541A KR 20000070541 A KR20000070541 A KR 20000070541A KR 1019997006786 A KR1019997006786 A KR 1019997006786A KR 19997006786 A KR19997006786 A KR 19997006786A KR 20000070541 A KR20000070541 A KR 20000070541A
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urea
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마크 안토니 돔브로스키
제임스 프레데릭 이글러
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디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이
화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 인간을 포함한 포유류에서의 뇌막염 및 난관염, 패혈성 쇼크, 파종성 혈관내 응집 및(또는) 성인 호흡 곤란 증후군, 급성 또는 만성 염증, 관절염, 담관염, 대장염, 뇌염, 심내막염, 사구체신염, 간염, 심근염, 췌장염, 심막염, 재관류 손상, 혈관염, 급성 및 지연성 과민증, 이식편 거부, 및 이식편 대 숙주 질환, 형태 I 진성 당뇨병 및 다발성 경화증을 비롯한 자가-면역 질환, 치근막 질환, 간질성 폐 섬유조직증식, 경변, 전신성 경화증, 켈로이드 형성, 자기분비 증식 인자로서 IL-1을 생성하는 종양, 악액질, 알츠하이머병, 타진 상해, 우울증, 아테롬성경화증 및 골다공증의 군으로 구성된 군으로부터 선택되는 상태의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식 중에서,
R1및 R2은 명세서에 정의된 바와 같고,
R2은 방향족기이다.

Description

술포닐 우레아 유도체 및 인터루킨-1 활성 조절에서의 그의 용도{Sulfonyl Urea Derivatives and Their Use in the Control of Interleukin-1 Activity}
염증의 중요한 매개자로서의 IL-1의 중요성은 이 싸이토킨의 염증 유도 활성을 입증하는 많은 연구에 기초한다. 생체내에서 이러한 작용은 연골 흡수의 촉진, 인터루킨 보강과 급성 상 반응의 유도, 발열과 쇼크와 같은 증상의 발생으로 명백해진다. IL-1이 그의 수용체에 결합함으로써 매개되는 변화에는 부착 분자 및 케모킨 (chemokine)의 조절, 금속단백분해효소 합성의 촉진, 시클로옥시게나제-2 및 포스포리파제 A2의 합성량 증가와 그로 인한 프로스타글란딘 생성량 증가, 산화 질소 신타제의 유도와 그로 인한 산화 질소 생성량 증가 및 IL-6 합성의 자극과 그로인한 급성 상 단백질의 합성 변화 등이 있다. 2 가지의 상이한 형태의 IL-1 (IL-1α 및 IL-1β)는 염증 자극에 응답하여 단핵세포 및 대식세포에 의해 생성된다.
인간 IL-1β의 초기 번역 산물은 31 kDa의 폴리펩티드이고, 이는 표적 세포 상의 IL-1 수용체에 결합하기에 부적합하다. 그의 생물학적 활성을 증진시키기 위해, 먼저 프로IL-1β를 티올 단백분해효소로 분할하여 17 kDa의 성숙 폴리펩티드 종을 생성하여야 한다. 이러한 단백분해효소, 인터루킨-1 전환효소 (ICE)는 그들의 기질의 P1 서브사이트에 아스파라긴산 잔기가 있어야 하는 세포질 졸 단백분해효소의 신규한 군의 일원이다. 프로IL-1β과는 대조적으로, 31 kDa의 프로IL-1α는 IL-1 수용체에 결합하기에 적합하나, 이 싸이토킨도 또한 ICE와는 다른 단백분해효소에 의해 17 kDa의 종으로 프로세싱된다.
IL-1의 상기 2 가지 형태는 시그널 서열 없이 합성되고, 그 결과, 싸이토킨이 LPS 활성화 단핵세포 및 대식세포의 세포질 내에 축적된다. 따라서, 내형질 세망 및 골지체를 포함하는 세포의 통상적인 분비 기관을 통해 프로세싱되는 대부분의 분비 싸이토킨과는 달리, IL-1은 신규 분비 경로를 통한 세포외 구획으로의 접근 수단이 있어야 한다. 이러한 경로의 메카니즘적 요소는 알려져있지 않다. 그러나, 최근의 연구는 IL-1β의 합성이 그의 분비와 결부되지 않는다는 것을 입증하였다. IL-1β의 번역후 프로세싱 (ICE의 단백분해에 의한 분할 및 성숙한 17 kDa 종의 방출)을 촉진하는 자극제로서 기능하는 물질에는 ATP, 세포용해성 T-세포, 및 니거리신 (nigericin)과 같은 이오노포어 (ionophore) 등이 있다. 중요하게는, 쥐의 생체 내 LPS-활성화 복강 대식세포도 또한 성숙 IL-1β의 효율적인 방출을 촉진하는 제2의 자극이 필요하고, ATP가 그렇게 기능한다는 것이 입증되었다. 따라서, IL-1β 생성은 생체외 및 생체내에서 전사, 번역 및 번역후 성숙/방출을 촉진하는 별개의 자극을 요함으로써 고도로 조절된다.
IL-1의 생성을 조절하는 한 방법으로서 ICE 억제를 억제하고자 하는 치료상 접근법은 ICE 억제제가: 1) 프로IL-1β (다른 단백분해효소에 의해 세포외에서 프로세싱되어 성숙한 생물학적 활성 싸이토킨 종을 발생할 수도 있음)의 방출을 막지 않고, 2) 활성화된 단핵세포/대식세포에 의해 IL-1α의 생성을 감소시키키 때문에 한계가 있을 것이다. 따라서, IL-1의 번역 후 프로세싱 및 방출의 활성화를 막는 치료상 접근법이 2 가지의 싸이토킨 종의 외부 방출 (externalization)을 막음으로써 ICE 억제제보다 뛰어난 효능을 제공하는 것 같다.
IL-1 생성이 가능한 포유류 세포에는 카라티노사이드, 내피 세포, 사구체맥관막, 흉선 상피성 세포, 피부 섬유아세포, 연골세포, 신경교성상세포, 신경교종 세포, 단핵 식세포, 과립구, T 및 B 임파구 및 NK 세포 등이 있으며, 이에 국한되지는 않는다.
인터루킨-1의 활성은 많다. IL-1을 피하 주입하면, 발열, 불면, 식욕 감퇴, 전신 근육통, 관절통, 두통, 및 노출 증가시 저혈압이 나타난다. 호중구의 변연화 및 다형핵 루코사이트 (PMN)의 혈관외 최대 침윤도 또한 관찰되었다. IL-1은 또한 연골세포를 자극하여 기질 금속단백분해효소를 방출함으로써, 연골 기질의 분해를 초래한다.
따라서, 화학식 I의 IL-1 프로세싱 및 방출 억제제가 치료제로서 쓰일 수 있는 질환 상태에는 뇌막염 및 난관염과 같이 신체의 어떤 부위에 활성 감염 부위가 있는 감염성 질환; 패혈성 쇼크, 파종성 혈관내 응집, 및(또는) 성인 호흡성 곤란 증후군을 비롯한 감염 합병증; 항원, 항체 및(또는) 보체 부착에 의한 급성 또는 만성 염증; 관절염, 담관염, 대장염, 뇌염, 심내막염, 사구체신염, 간염, 심근염, 췌장염, 심막염, 재관류 손상 및 혈관염을 비롯한 염증성 증상 등이 있으며, 이에 국한되지는 않는다. 화학식 I의 IL-1 프로세싱 및 방출 억제제에 응답할 수 있는 면역계 질환에는 급성 및 지연성 과민증, 이식편 거부 및 이식편 대 숙주 질환과 같이 T-세포 및(또는) 대식세포가 관여하는 증상; I 형 진성 당뇨병 및 다발성 경화증을 비롯한 자가-면역 질환 등이 있으며, 이에 국한되지는 않는다. 화학식 I의 IL-1 프로세싱 및 방출 억제제는 또한 골 및 연골 흡수 뿐만 아니라, 세포외 기질의 과잉 부착을 야기하는 질환의 치료에도 유용하다. 이러한 질환에는 치근막 질환, 간질성 폐 섬유조직증식, 경변, 전신성 경화증 및 켈로이드 형성이 포함된다. 화학식 I의 IL-1 프로세싱 및 방출 억제제는 자기분비 증식 인자로서 IL-1을 생성하는 특정 종양의 치료 및 특정 종양과 연관된 악액질의 예방에도 또한 유용하다. 화학식 I의 IL-1 프로세싱 및 방출 억제제는 또한 알츠하이머병, 우울증 및 타진 상해 등의 염증 요소를 포함하는 뉴론성 질환의 치료에 유용하다. IL-1 프로세싱 및 방출 억제제는 또한 단핵세포의 내피하 공간으로의 보강이 중요한 아테롬성 경화증 플라크의 발병과 같은 심혈관 신장 질환의 치료에 유용하다.
<발명의 요약>
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식 중에서,
R1은 (C1-C6)알킬아미노에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴아미노, (C6-C10)아릴티오, (C6-C10)아릴옥시, (C5-C9)헤테로아릴아미노, (C5-C9)헤테로아릴티오, (C5-C9)헤테로아릴옥시, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C3-C6)시클로알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(히드록시메틸렌), 피페라지닐, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실티오, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬술피닐, (C6-C10)아릴술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C6-C10)아릴술포닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 ((C1-C6)알킬)2아미노이거나, 또는
R1및 R2는 각각 독립적으로 하기 화학식 II
[상기 식 중에서,
점선은 임의적인 이중 결합을 나타내고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
A, B, D, E 및 G는 각각 독립적으로 산소, 황, 질소 또는 CR5R6[여기서, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소; (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알콕시, 히드록시, 시아노, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴아미노, (C6-C10)아릴티오, (C6-C10)아릴옥시 (여기서, 아릴기는 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)아실, 카르복시, 히드록시 또는 할로에 의해 임의로 치환됨), (C5-C9)헤테로아릴아미노, (C5-C9)헤테로아릴티오, (C5-C9)헤테로아릴옥시, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C3-C6)시클로알킬, 히드록시, 피페라지닐, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실티오, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬술피닐, (C6-C10)아릴술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C6-C10)아릴술포닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 ((C1-C6)알킬)2아미노로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 할로, 시아노, 아미노, 히드록시, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, 퍼플루오로(C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, 카르복시(C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬술포닐아미도, (C1-C6)알킬술피닐, 아미노술포닐, (C1-C6)알킬아미노술포닐, ((C1-C6)알킬)2아미노술포닐, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알콕시, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴아미노, (C6-C10)아릴티오, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시, (C5-C9)헤테로아릴아미노, (C5-C9)헤테로아릴티오, (C5-C9)헤테로아릴옥시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알킬(히드록시메틸렌), 피페리딜, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, (C1-C6)알킬피페리딜, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실티오, (C1-C6)아실옥시, R7(C1-C6)알킬 (여기서, R7은 (C1-C6)아실피페라지노, (C6-C10)아릴피페라지노, (C5-C9)헤테로아릴피페라지노, (C1-C6)알킬피페라지노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페라지노, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페리딜, (C1-C6)알킬피페리딜, (C6-C10)아릴피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴피페리딜, (C1-C6)알킬피페리딜(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴피페리딜(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴피페리딜(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실피페리딜임), 또는 하기 화학식 III
[상기 식 중에서, s는 0 내지 6이고, t는 0 또는 1이고, X는 산소 또는 NR8(여기서, R8은 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬임)이고, Y는 수소, 히드록시; 할로, 히드록시 또는 시아노에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시, 시아노, (C2-C6)알키닐, (C6-C10)아릴 (여기서, 아릴기는 할로, 히드록시, 카르복시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시에 의해 임의로 치환됨); 퍼플루오로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 NR9R10(여기서, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소; (C1-C6)알킬피페리딜, (C6-C10)아릴피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴피페리딜, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴 또는 (C3-C6)시클로알킬에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 피페리딜, (C1-C6)알킬피페리딜, (C6-C10)아릴피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴피페리딜, (C1-C6)아실피페리딜, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C3-C6)시클로알킬, R11(C2-C6)알킬, (C1-C5)알킬(CHR11)(C1-C6)알킬 (여기서, R11은 히드록시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알콕시, 피페라지노, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬티오, (C6-C10)아릴티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C6-C10)아릴술피닐, (C1-C6)알킬술폭실, (C6-C10)아릴술폭실, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)아실피페라지노, (C1-C6)알킬피페라지노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페라지노, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노 또는 피롤리디노임); R12(C1-C6)알킬, (C1-C5)알킬(CHR12)(C1-C6)알킬 (여기서, R12은 피페리딜 또는 (C1-C6)알킬피페리딜임); 및 CH(R13)COR14(여기서, R14은 하기 정의된 바와 같고, R13은 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬술피닐(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴술피닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬술포닐(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴술포닐(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬아미노)2(C1-C6)알킬, R15R16NCO(C1-C6)알킬 또는 R15OCO(C1-C6)알킬 (여기서, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 및 (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬로부터 구성된 군으로부터 선택됨)이고, R14은 R17O 또는 R17R18N로서, 여기서, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 및 (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택됨)으로 구성된 군으로부터 선택됨)임]의 기, 또는 하기 화학식 IV
(상기 식 중에서, u는 0, 1, 또는 2이고, R19은 수소, (C1-C6)알킬 또는 퍼플루오로(C1-C6)알킬이고, R20은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)카르복시알킬 또는 (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬임)의 기, 또는 하기 화학식 V
(상기 식 중에서, a는 0, 1 또는 2이고, b는 0 또는 1이고, c는 1, 2 또는 3이고, d는 0 또는 1이고, e는 0, 1 또는 2이고, J 및 L은 각각 독립적으로 산소 또는 황이고, R21은 수소, 히드록시, 플루오로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)아실아미노 또는 NR26R27(여기서, R26및 R27은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴로부터 선택됨)이고, R22은 수소; 히드록시, 할로, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐 또는 (C1-C6)알킬술포닐에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬임)의 기임]이거나; 또는
n이 1이고 B 및 D가 모두 CR5일때, 2 개의 R5기는 그들이 결합된 탄소와 함께 하기 화학식 VI의 기를 형성하거나,
[상기 식 중에서,
점선은 임의적인 이중 결합을 나타내고,
m은 0 또는 1이고,
T, U, V 및 W는 각각 독립적으로 산소, 황, CO, 질소 또는 CR5R6(여기서, R5및 R6은 상기 정의된 바와 같음)임]; 또는
A와 B가, 또는 n이 1일때, B와 D가, 또는 D와 E가, 또는 E와 G가 모두 CR5일때, 2 개의 R5기는 인접한 탄소와 함께 결합하여 히드록시 또는 벤조기로 임의로 치환된 (C5-C6)시클로알킬기를 형성하거나, 또는
n이 1이고 D와 E가 모두 CR5일때, 2 개의 R5기는 그들이 결합된 인접한 탄소와 함께 하기 화학식 VII
[상기 식 중에서,
점선은 임의적인 이중 결합을 나타내고,
R23은 수소, (C1-C6)알킬, 할로, 아미노 또는 (C1-C6)알콕시이고,
J는 C 또는 SO이고,
K는 산소, NR24(여기서, R24은 히드록시, (C1-C6)알콕시 또는 (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시임), 또는 히드록시이거나; R25SO2(여기서, R25은 상기 R1에 기재된 바와 같거나 (C3-C7)시클로알킬아미노임)임]의 기를 형성함]의 기이되,
단, 화학식 II 및 VI의 기가 2 개의 산소, 2 개의 황 또는 산소와 황을 인접한 위치에 가질 수 없으며,
R2은 방향족이어야 하고,
a 또는 e 중 하나가 0일때, 나머지 하나는 1이어야 하고,
b 및 d가 1일때, a, c 및 e의 합은 6 또는 7일 수 없으며,
A, B, D, E, G, T, U, V 및 W가 sp2탄소일 때, R6은 존재하지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬"은 달리 언급하지 않는 한, 직쇄, 분지쇄 또는 환형 잔기 또는 그의 조합을 갖는 포화된 일가 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시"는 O-알킬기를 포함하고, 여기서 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴"은 달리 언급되지 않는 한, 방향족 탄화수소로부터 1 개의 수소를 제거함으로써 유래된 유기 라디칼, 예를 들어 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 달리 언급하지 않는 한, 방향족 헤테로시클릭 화합물로부터 1 개의 수소를 제거함으로써 유래된 유기 라디칼, 예를 들어 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 2의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딜, 푸릴, 피로일, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조포릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸리닐, 카르바졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조옥사졸릴을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아실"은 달리 언급하지 않는 한, 화학식 RCO (여기서, R은 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬 또는 아릴알킬옥시이고, 용어 "알킬" 또는 "아릴"은 상기 정의된 바와 같음)의 라디칼을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아실옥시"는 O-아실기를 포함하고, 여기서 "아실"은 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 화학식 II인 화합물을 포함한다.
<화학식 II>
상기 식 중에서,
점선은 임의적인 이중 결합을 나타내고,
n은 1이고,
A는 CR5(여기서, R5은 수소 또는 할로임)이고,
B 및 E는 모두 독립적으로 CR5[여기서, R5은 수소, 시아노, 할로, 1 또는 2 개의 히드록시에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬아미노술포닐, (C1-C6)알킬아미노술포닐, 또는 하기 화학식 III
<화학식 III>
(상기 식 중에서, s는 0이고, t는 0이고, Y는 수소; 할로에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬임)의 기, 또는 하기 화학식 V
<화학식 V>
(상기 식 중에서, a는 0 또는 1이고, b는 0 또는 1이고, c는 1 또는 2이고, d는 0 또는 1이고, e는 0 또는 1이고, J 및 L은 각각 독립적으로 산소 또는 황이고, R21은 수소 또는 히드록시이거나, 또는 할로에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, R22은 수소이거나, 또는 히드록시, 할로, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐 또는 (C1-C6)알킬술포닐에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬임)의 기, 또는 하기 화학식 IV
<화학식 IV>
(상기 식 중에서, u는 0 또는 1이고, R19은 (C1-C6)알킬 또는 트리플루오로메틸이고, R20은 수소임)의 기임]이고,
D는 CR5(여기서, R5은 수소, (C1-C6)알킬 또는 할로임)이고,
G는 CR5(여기서, R5은 산소, 황 또는 R5이 수소 또는 할로인 CR5임)이거나, 또는
n이 1이고 B 및 D가 모두 CR5일때, 2 개의 R5기는 그들이 결합한 탄소와 함께 화학식 VI의 화합물을 형성하거나,
<화학식 VI>
[상기 식 중에서, 점선은 이중 결합을 나타내고, m은 0이고, T는 산소, 질소 또는 CR5(여기서, R5은 수소임)이고, U는 CO 또는 CR5(여기서, R5은 수소임)이고, W는 질소 또는 CR5(여기서, R5은 수소임)임], 또는
n이 1이고 D와 E가 모두 CR5일때, 2 개의 R5기는 그들이 결합된 인접한 탄소와 함께, 화학식 VII의 기를 형성한다.
<화학식 VII>
[상기 식 중에서,
점선은 임의적인 이중 결합을 나타내고,
R23은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고,
J는 C 또는 SO이고,
K는 산소, NR24(여기서, R24은 히드록시임), 또는 히드록시이다].
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R2이 화학식 II의 기인 화합물을 포함한다.
<화학식 II>
상기 식 중에서,
점선은 임의적인 이중 결합을 나타내고,
n은 1이고,
A는 CR5(여기서, R5은 할로 또는 (C1-C6)알킬임)이고,
B는 CR5(여기서, R5은 수소 또는 할로임)이고,
D는 CR5[여기서, R5은 수소, 할로, 시아노 또는 하기 화학식 III
<화학식 III>
(상기 식 중에서, s는 0이고, t는 0이고, Y는 NH2임)의 기임]이고,
E는 CR5(여기서, R5은 수소 또는 할로임)이고,
G는 CR5(여기서, R5은 할로 또는 (C1-C6)알킬임)이거나, 또는
A와 B가, 또는 E와 G가 모두 CR5일때, 2 개의 R5기는 그들이 결합된 인접한 탄소와 함께 (C5-C6)시클로알킬기를 형성한다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 하기 화학식 II
<화학식 II>
[상기 식 중에서,
점선은 이중 결합을 나타내고,
n은 0 또는 1이고,
A는 CR5(여기서, R5은 수소 또는 할로임)이고,
B 및 E는 모두 독립적으로 CR5[여기서, R5은 수소, 시아노, 할로, 1 또는 2 개의 히드록시에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬아미노술포닐, (C1-C6)알킬아미노술포닐, 또는 하기 화학식 III
<화학식 III>
(상기 식 중에서, s는 0이고, t는 0이고, Y는 수소; 할로에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬임)의 기이거나, 또는 하기 화학식 V
<화학식 V>
(상기 식 중에서, a는 0 또는 1이고, b는 0 또는 1이고, c는 1 또는 2이고, d는 0 또는 1이고, e는 0 또는 1이고, J 및 L은 각각 독립적으로 산소 또는 황이고, R21은 수소, 히드록시, 또는 할로에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, R22은 수소이거나, 또는 히드록시, 할로, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐 또는 (C1-C6)알킬술포닐에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬임)의 기이거나 또는 하기 화학식 IV
<화학식 IV>
(상기 식 중에서, u는 0 또는 1이고, R19은 (C1-C6)알킬 또는 트리프루오로메틸이고, R20은 수소임)의 기임]이고,
D는 CR5(여기서, R5은 수소, (C1-C6)알킬 또는 할로임)이고,
G는 CR5(여기서, R5은 산소, 황 또는 R5이 수소 또는 할로인 CR5임)이거나, 또는
n이 1이고 B와 D가 모두 CR5일때, 2 개의 R5기는 그들이 결합된 탄소와 함께 하기 화학식 VI의 기를 형성하거나,
<화학식 VI>
[상기 식 중에서,
점선은 이중 결합을 나타내고,
m은 0이고,
T는 산소, 질소 또는 CR5(여기서, R5은 수소임)이고,
U는 CO 또는 CR5(여기서, R5은 수소임)이고,
W는 질소 또는 CR5(여기서, R5은 수소임)임], 또는
n이 1이고 D와 E가 모두 CR5일때, 2 개의 R5기는 그들이 결합된 인접한 탄소와 함께 하기 화학식 VII
<화학식 VII>
[상기 식 중에서,
점선은 임의적인 이중 결합을 나타내고,
R23은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고,
J는 C 또는 SO이고,
K는 산소, NR24(여기서, R24은 히드록시임), 또는 히드록시임]의 기를 형성함]의 기이고;
R2가 하기 화학식 II
<화학식 II>
[상기 식 중에서,
점선은 임의적인 이중 결합을 나타내고,
n은 1이고,
A는 CR5(여기서, R5은 할로 또는 (C1-C6)알킬임)이고,
B는 CR5(여기서, R5은 수소 또는 할로임)이고,
D는 CR5(여기서, R5은 수소, 할로, 시아노 또는 하기 화학식 III
<화학식 III>
(상기 식 중에서, s는 0이고, t는 0이고, Y는 NH2임)의 기임)이고,
E는 CR5(여기서, R5은 수소 또는 할로임)이고,
G는 CR5(여기서, R5은 할로 또는 (C1-C6)알킬임)이거나, 또는
A와 B가, 또는 E와 G가 모두 CR5일때, 2 개의 R5기는 그들이 결합된 인접한 탄소와 함께 (C5-C6)시클로알킬기를 형성함]의 기인 화합물을 포함한다.
특정한 바람직한 화학식 I의 화합물에는 하기 화합물이 포함된다:
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-벤젠술포닐]-우레아;
1-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-3-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-푸란-2-술포닐]-우레아;
1-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-4-아자-s-인다센-8-일)-3-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-푸란-2-술포닐]-우레아;
1-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-3-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-티오펜-2-술포닐]-우레아;
1-(4-[1,3]디옥솔란-2-일-푸란-2-술포닐)-3-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-우레아;
1-(2,6-디이소프로필-페닐)-3-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-푸란-2-술포닐]-우레아;
1-(2,6-디이소프로필-페닐)-3-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-티오펜-2-술포닐]-우레아;
1-(4-아세틸-티오펜-2-술포닐)-3-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-우레아;
1-(1H-벤조이미다졸-5-술포닐)-3-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-우레아;
1-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-3-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-티오펜-2-술포닐]-우레아;
1-(8-클로로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-3-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-푸란-2-술포닐]-우레아;
1-(4-아세틸-푸란-2-술포닐)-3-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)우레아;
1-(8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-3-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-푸란-2-술포닐]-우레아;
1-(4-플루오로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-벤젠술포닐]-우레아;
1-(6-플루오로-1H-벤조이미다졸-5-술포닐)-3-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-우레아;
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-(1H-인돌-6-술포닐)-우레아;
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-(5-플루오로-1H-인돌-6-술포닐)-우레아;
1-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-u-일)-3-(1H-인돌-6-술포닐)-우레아;
1-(5-플루오로-1H-인돌-6-술포닐)-3-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-5-인다센-4-일)-우레아;
1-[4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐]-3-[2-플루오로-5-(2-메틸-(1,3)디옥솔란-2-일)-벤젠술포닐]-우레아;
3-[3-[4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐]-우레이도술포닐]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
1-[2-플루오로-5-(2-메틸-(1,3)디옥솔란-2-일)벤젠술포닐]-3-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-인다센-4-일)-우레아; 및
3-[3-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-S-인다센-4-일)-우레이도술포닐]-N-메틸-벤젠술폰아미드.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유류에서의 뇌막염 및 난관염, 패혈성 쇼크, 파종성 혈관내 응집 및(또는) 성인 호흡 곤란 증후군, 급성 또는 만성 염증, 관절염, 담관염, 대장염, 뇌염, 심내막염, 사구체신염, 간염, 심근염, 췌장염, 심막염, 재관류 손상, 혈관염, 급성 및 지연성 과민증, 이식편 거부, 및 이식편 대 숙주 질환, 형태 I 진성 당뇨병 및 다발성 경화증을 비롯한 자가-면역 질환, 치근막 질환, 간질성 폐 섬유조직증식, 경변, 전신성 경화증, 켈로이드 형성, 자기분비 증식 인자로서 IL-1을 생성하는 종양, 악액질, 알츠하이머병, 타진 상해, 우울증, 아테롬성경화증 (심근증, 심근염 및 심부전 포함) 및 골다공증의 치료 또는 억제에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료를 위한 제약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유류에서의 뇌막염 및 난관염, 패혈성 쇼크, 파종성 혈관내 응집 및(또는) 성인 호흡 곤란 증후군, 급성 또는 만성 염증, 관절염, 담관염, 대장염, 뇌염, 심내막염, 사구체신염, 간염, 심근염, 췌장염, 심막염, 재관류 손상, 혈관염, 급성 및 지연성 과민증, 이식편 거부, 및 이식편 대 숙주 질환, 형태 I 진성 당뇨병 및 다발성 경화증을 비롯한 자가-면역 질환, 치근막 질환, 간질성 폐 섬유조직증식, 경변, 전신성 경화증, 켈로이드 형성, 자기분비 증식 요인으로서 IL-1을 생성하는 종양, 악액질, 알츠하이머병, 타진 상해, 우울증, 아테롬성경화증 (심근증, 심근염 및 심부전 포함) 및 골다공증과 같은 상태의 치료에 효과적인 양으로 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 상기 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 관절, 중추 신경계, 위장관, 심내막, 심막, 폐, 눈, 귀, 피부 및 비뇨생식계의 염증 치료에 유용한 치환된 우레아 유도체에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 인터루킨-1α 및 인터루킨-1β 프로세싱 (processing) 및 방출에 대한 유용한 억제제인 아릴 및 헤테로아릴 치환된 술포닐 우레아에 관한 것이다.
하기 반응식은 본 발명의 제법을 나타낸 것이다. 달리 언급하지 않는 한, 반응식 및 그에 따른 설명 중의 n, A, B, D, E 및 G는 상기 언급된 바와 같다.
<제법 A>
<제법 B>
<제법 C>
<제법 D>
제법 A의 반응 1에서는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔과 같은 염기, 및 테트라히드로푸란, 벤젠 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 비양성자성 용매의 존재하에서, XII의 화합물을 트리포스겐과 반응시킴으로써, 화학식 XII의 화합물을 상응하는 화학식 XI의 이소시아네이트 화합물로 전환시킨다. 이 혼합물을 교반하고, 약 1 시간 내지 약 3 시간, 바람직하게는 약 2 시간 동안 환류 온도로 가열한다.
제법 B의 반응 1에서는, 약 -70 ℃ 내지 약 -85 ℃, 바람직하게는 약 -78 ℃의 온도에서, n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬 또는 n-부틸 리튬과 같은 알킬리튬을, 테트라히드로푸란과 같은 극성 용매 중의 화합물 XIV의 용액에 교반하면서 첨가함으로써, 화학식 XIV의 화합물을 상응하는 화학식 XIII의 술폰아미드 화합물로 전환시킨다. 약 15 분 후, 액화 이산화 황을 이렇게 형성된 반응 혼합물에 첨가하고, 약 -78 ℃에서 5 분 동안 교반한 후, 실온으로 약 1 시간 내지 약 3 시간, 바람직하게는 약 2 시간 동안 가온한다. 그 다음, 상기 혼합물을 (a) 감압 농축하고, 메틸렌 클로라이드와 같은 극성 용매 중의 N-클로로-숙신이미드와 같은 염소화제로 처리한 후 기체 또는 액체 암모니아로 처리하거나, (b) 아세트산 나트륨과 같은 완충액의 존재하에서 히드록실아민 o-술폰산 수용액으로 처리한다.
제법 C의 반응 1에서는, 질산 나트륨 수용액을 아세트산과 염산의 혼합물 중의 화학식 XVI의 화합물 용액에 교반하면서 첨가함으로써, 화학식 XVI의 화합물을 상응하는 화학식 XV의 술폰아미드 화합물로 전환시킨다. 그 다음, 이산화 황 기체로 포화된 아세트산을 첨가한 후, 염화 제1 구리를 첨가한다. 이렇게 형성된 반응 혼합물을 약 -10 ℃ 내지 약 10 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃의 온도에서 약 1 시간 내지 약 3 시간, 바람직하게는 약 2 시간 동안 교반한다. 그 다음, 생성된 술포닐 클로라이드를 메틸렌 클로라이드 또는 에테르와 같은 비양성자성 용매 중의 술포닐 클로라이드 용액을 통해 버블링한 기체 또는 액체 암모니아로 처리한다.
제법 D의 반응 1에서는, 약 -10 ℃ 내지 약 10 ℃, 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 화학식 XVIII의 화합물을 클로로포름과 같은 극성 비양성자성 용매 중의 클로로술폰산과 반응시킴으로써, 화학식 XVIII의 화합물을 상응하는 화학식 XVII의 술폰아미드 화합물로 전환시킨다. 이렇게 형성된 반응 혼합물을 약 60 ℃로 가온한다. 약 1.5 시간 내지 약 2.5 시간, 바람직하게는 약 2 시간 후, 반응 혼합물을 약 0 ℃의 온도로 다시 한번 냉각시키고, 얼음에 붓는다. 그 다음, 생성된 술포닐 클로라이드를 메틸렌 클로라이드 또는 에테르와 같은 비양성자성 용매 중의 술포닐 클로라이드 용액을 통해 버블링한 기체 또는 액체 암모니아로 처리한다.
반응식 1의 반응 1에서는, 수소화 나트륨, 수산화 나트륨, 트리에틸아민 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔과 같은 염기, 및 테트라히드로푸란, 아세톤 또는 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매의 존재하에서 화합물 IX와 화합물 X을 반응시킴으로써, 화학식 X의 이소시아네이트 화합물과 화학식 IX의 술폰아미드 화합물을 상응하는 화학식 VII의 술포닐 우레아 화합물로 전환시킨다. 이렇게 형성된 반응 혼합물을 약 10 시간 내지 약 14 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안 환류 온도로 가열한다.
<ATP에 의해 유도된 IL-1β의 방출의 억제>
단핵세포를 LSM (오르가논 테크니카(Organon Teknika)사 제품)을 사용하여 분리한 혈액 100 ㎖로부터 정제한다. 헤파린 처리된 혈액 (아포테코니스 (Apotheconis)로부터의 주사용 헤파린 1000 유닛/㎖ 1.5 ㎖를 각각의 50 ㎖ 주사기에 첨가함)을 미디엄 (RMI 1640, 5 % FBS, 1 % 펜/스트렙, 25 mM HEPES, pH 7.3) 20 ㎖로 희석한다. 희석된 혈액 30 ㎖를 원추형 50 ㎖ 폴리프로필렌 원심분리 튜브 중의 LSM (오르가논 테크니카사 제품) 15 ㎖ 상에 겹쳐쌓는다. 상기 튜브를 실온의 벤치탑 소르발 (benchtop Sorvall) 원심분리기에서 1200 rpm으로 30 분 동안 원심분리한다. 혈장 및 LSM의 접촉면에 위치하는 단핵 세포를 떼어내어, 미디엄으로 희석하여 최종 부피 50 ㎖를 만들고, 상기와 같이 원심분리에 의해 모은다. 상등액을 버리고, 세포 펠렛을 매질 50 ㎖로 2회 세척한다. 계수를 위해 두번째 세척하기 전에 현탁된 세포의 샘플 10 ㎕를 취하고, 상기 계수 값을 기준으로 하여 세척된 세포를 매질로 희석하여 최종 농도 2.0×106 세포/㎖로 만든다.
세포 현탁액 0.1 ㎖를 96 웰 플레이트의 각 웰에 첨가한다. 상기 단핵세포를 2 시간 동안 부착시키고, 비부착 세포를 흡인하여 제거하고, 부착된 세포를 미디엄 100 ㎕로 2회 세척한다. 미디엄 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 상기 세포들을 37 ℃의 5 % 이산화 탄소 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션한다.
그 다음 날, (미디엄 중) 50 ng/㎖ LPS의 25 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 37 ℃에서 2 시간 동안 세포를 활성화한다.
시험 시약을 디메틸 술폭시드로 희석하여 최종 농도 10 mM를 얻는다. 이 원액으로부터의 화합물을 1:50으로 우선 희석한다 [10 mM 원액 5 ㎕ + 체이스 미디엄 (RPMI 1640, 25 mM Hepes, pH 6.9, 1 % FBS, 1 % pen/strep, 10 ng/㎖ LPS 및 5 mM 탄산수소 나트륨) 245 ㎕]. 200 μM 시험 시약 10 ㎕를 체이스 미디엄 90 ㎕에 첨가하여 최종 농도 20 μM의 시험 시약을 만들어 두번째 희석액을 제조하고, 이 시점에서 디메틸 술폭시드의 농도는 0.2 %이다.
LPS-활성화 단핵세포를 체이스 미디엄 100 ㎕로 1회 세척한 후, 체이스 미디엄 (0.2 % 디메틸 술폭시드 함유) 100 ㎕를 각 웰에 첨가한다. 20 μM 시험 시약 용액 0.011 ㎖를 적당한 웰에 첨가하고, 단핵세포를 37 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션한다. 이 시점에서 20 mM 원액 12 ㎕ (수산화 나트륨을 사용하여 미리 pH 7.2로 맞춤)을 첨가함으로써 2 mM ATP을 도입하고, 상기 세포들을 37 ℃에서 추가 3 시간 동안 인큐베이션한다.
96-웰 플레이트를 소르발 벤치탑 원심분리기 중에서 2000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하고, 세포 및 세포 디브리스를 제거한다. 각 상등액의 90 ㎕를 제거하여, 96 웰 환저 플레이트로 이동시키고, 이 플레이트를 2회 원심분리하여 모든 세포 디브리스가 제거되었다는 것을 확인한다. 제조된 상등액 30 ㎕를, 마찬가지로 70 ㎕의 PBS, 1 % FBS를 함유하는 IL-1β ELISA 플레이트의 웰에 첨가한다. ELISA 플레이트를 4 ℃에서 밤새 인큐베이션한다. ELISA (R&D 시스템즈사 (Systems)사 제품)은 키트 키렉션 (kit kirections)을 따라 작동한다.
자료 계산 및 분석:
체이스 미디엄 샘플 중의 IL-1β 면역반응도의 양을 하기와 같이 계산한다:
조절 %=(X-B)/(TOT-B)×100
여기서, X=시험 화합물 웰의 OD450 nm
B=ELISA에서의 시약-무함유 웰의 OD450
TOT=0.2 % 디메틸 술폭시드로만 처리한 셀의 O.D450
본 발명의 화합물은 매우 다양한 각종 제형으로 투여할 수 있고, 통상적으로, 본 발명의 치료 유효 화합물은 제형 중에 약 5.0 중량% 내지 약 70 중량%의 농도로 존재한다.
경구 투여에 있어서, 미정질 셀룰로스, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘, 인산 이칼슘 및 글리신과 같은 각종 부형제를 함유하는 정제는 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제와 함께 전분 (바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 복합 실리케이트와 같은 각종 붕해제와 함께 사용할 수 있다. 또한, 스테아르산 마그네슘, 황산 라우릴 나트륨 및 활석과 같은 윤활제는 정제 제조에 흔히 매우 유용하다. 유사한 형태의 고체 조성물도 또한 젤라틴 켑슐 중에 충전제로서 사용할 수 있고, 이러한 관점에서 바람직한 재료에는 락토스 또는 유당 뿐만 아니라, 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜도 또한 포함된다. 현탁 수용액 및(또는) 엘릭시르가 경구 투여에 바람직할 경우, 활성 성분은 각종 감미제 또는 풍미제, 착색제 및 염료 및 원한다면, 유제 및(또는) 현탁화제 뿐만 아니라, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린과 같은 희석제 및 그의 조합과 같은 각종 재료와 병용될 수 있다.
비경구적 투여 (근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 용도)의 경우는, 보통 활성 성분의 무균 주입액을 조제한다. 참기름 또는 콩기름 또는 프로필렌 글리콜 용액 중의 본 발명의 치료학적 화합물의 용액을 사용할 수 있다. 수용액은 필요하다면, 바람직하게는 pH 8이 넘게 적당히 조절, 완충해야 하고, 희석액은 우선 등장성으로 만들어야 한다. 이러한 수용액은 정맥내 주입 용도로 적당하다. 오일성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주입 목적에 적당하다. 이러한 모든 용액의 무균 상태하에서의 제조는 당 업계의 숙련자에게 공지된 표준 제약학적 기술에 의해 용이하게 수행된다.
본 발명을 하기 실시예로 설명하나 그의 상세한 설명으로 한정되지는 않는다.
<제법 A>
3-tert-부틸술파모일-벤젠술포닐 클로라이드
테트라히드로푸란 중의 t-부틸아민 1.46 g (20 mmol) 및 트리에틸아민 2.02 g (20 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 중의 1,3-벤젠디술포닐 클로라이드 5.5 g (20 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발하였다. 잔류물을 용리제로 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 오일로서의 표제 화합물을 3.86 g 얻었다.
<제법 B>
벤젠-1,3-디술폰산 tert-부틸-아미드 메틸아미드
에탄올 중의 메틸아민 33 % 용액 5 ㎖를 에틸 아세테이트 중의 3-tert-부틸술파모일-벤젠술포닐 클로라이드 1.8 g (7 mmol)의 용액 중에 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리제로 디클로로메탄 중의 5 % 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 1.32 g 얻었다.
<제법 C>
벤젠-1,3-디술폰산 tert-부틸-아미드 디메틸아미드
디메틸아민 기체를 에틸 아세테이트 중의 3-tert-부틸술파모일-벤젠술포닐 클로라이드 1.8 g (7 mmol)의 용액 중에 3 분 동안 버블링하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여 고체로 만들고, 이를 헥산/이소프로필 에테르로 분쇄하여 표제 화합물 1.59 g 얻었다. 융점: 100-102 ℃.
<제법 D>
벤젠-1,3-디술폰산 아미드 tert-부틸 아미드
농 수산화 암모늄 20 ㎖를 에틸 아세테이트 중의 3-tert-부틸술파모일-벤젠술포닐 클로라이드 1 g (3.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이를 8 시간 동안 세차게 교반하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 감압 건조하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 320 ㎎ 얻었다. 융점: 151-154 ℃.
<제법 E>
벤젠-1,3-디술폰산 tert-부틸-아미드 시클로프로필아미드
시클로프로필아민 5 ㎖와 물 10 ㎖의 혼합물을 에틸 아세테이트 중의 3-tert-부틸술파모일-벤젠술포닐 클로라이드 1 g (3.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 황산 마그제슘으로 건조하고, 감압 농축하여 오일을 만들고, 이를 이소프로필 에테르로부터 결정화하여 고체로서의 표제 화합물을 839 ㎎ 얻었다.
<제법 F>
벤젠-1,3-디술폰산 tert-부틸-아미드 시클로부틸아미드
제법 E에 설명된 바와 유사한 방법을 사용하여, 시클로부틸아민 4 ㎖를 3-tert-부틸술파모일-벤젠술포닐 클로라이드 1 g (3.9 mmol)에 첨가하여 표제 화합물을 813 ㎎ 얻었다.
<제법 G>
벤젠-1,3-디술폰산 아미드 메틸아미드
아니솔 1 방울을 함유하는 트리플루오로아세트산 15 ㎖ 중의 벤젠-1,3-디술폰산 tert-부틸아미드메틸아미드 1.3 g (4.3 mmol)의 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 감압 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 분쇄하여 표제 화합물을 330 ㎎ 얻었다. 융점: 124-126 ℃.
제법 H 내지 J의 표제 화합물을 기재된 출발 물질을 사용하여 제법 G에 설명된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
<제법 H>
벤젠-1,3-디술폰산 아미드 디메틸아미드
벤젠-1,3-디술폰산 tert-부틸-아미드 디메틸아미드. 융점: 166-167 ℃.
<제법 I>
벤젠-1,3-디술폰산 아미드 시클로프로필아미드
벤젠-1,3-디술폰산 tert-부틸 아미드 시클로프로필아미드. 융점: 120-121 ℃.
<제법 J>
벤젠-1,3-디술폰산 아미드 시클로부틸아미드
벤젠-1,3-디술폰산 tert-부틸-아미드 시클로부틸아미드. 융점: 128-130 ℃.
<제법 K>
3-메틸술파닐-벤젠술폰아미드
헥산 중의 1.6 M n-부틸리튬 (12.5 ㎖, 20 mmol)의 용액을 m-브로모티오아니솔 (4.06 g, 20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이렇게 형성된 용액을 -78 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 산성이 될 때까지 반응물에 이산화 황을 버블링하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온하였다. 메틸렌 클로라이드 중의 N-클로로숙신이미드 (2.4 g, 78 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란을 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 현탁시키고 여과하였다. 여과액을 농 수산화 암모늄과 혼합하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 건조시키고 증발하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 분쇄하여 표제 화합물을 1.5 g 얻었다. 융점: 126-127 ℃.
<제법 L>
3-메탄술피닐-벤젠술폰아미드
메탄올 중의 3-메틸술파닐-벤젠술폰아미드 (406 ㎎, 2 mmol)과 N-클로로숙신이미드 (268 ㎎, 2 mmol)의 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 현탁시키고 여과하였다. 여과액을 증발시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 250 ㎎ 얻었다.
<제법 M>
3-메탄술포닐-벤젠술폰아미드
아세톤 중의 3-메틸술파닐벤젠술폰아미드 (500 ㎎, 2.5 mmol)의 용액에 옥손 (OXONE) (등록상표) (3.2 g, 5 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시켜 감압 건조하였다. 잔류물을 아세톤으로 분쇄하고 여과하였다. 여과액을 증발하여 표제 화합물을 460 ㎎ 얻었다.
<제법 N>
1-(3-브로모-페닐)-시클로부탄올
-78 ℃에서 테트라히드로푸란 중의 1,3-디브로모-벤젠 (2.36 g, 10 mmol)의 용액에 헥산 중의 n-부틸리튬 (6.3 ㎖, 10 mmol) 1.6 M 용액을 첨가하고, 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 시클로부탄온 (700 ㎎, 10 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 2 N 염산으로 켄칭하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조 증발하여 조 생성물 2.5 g을 얻고, 이를 용리제로 헥산 중의 50 % 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 1.5 g 얻었다.
<제법 O>
3-(1-히드록시-시클로부틸)-벤젠술폰아미드
-78 ℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬 (8 ㎖, 12.8 mmol)의 1.6 M 용액을 테트라히드로푸란 중의 1-(3-브로모-페닐)-시클로부탄올 (1.44 g, 6.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 상기 용액을 0 ℃로 가온하였다. 이산화 황을 상기 반응 혼합물 중으로 버블링하고, 추가 30 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시키고, 아세트산 나트륨 (4.1 g, 50 mmol)과 히드록실아민-술폰산 (1.85 g, 16 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 2 N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발하였다. 잔류물을 디클로로메탄/에테르와 함께 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 70 ㎎ 얻었다.
<제법 P>
1-(3-브로모페닐)-시클로펜탄올
제법 N와 유사한 방법을 사용하여, 1,3-디브로모벤젠 2.36 g, 1.6 M n-부틸리튬 6.3 ㎖ 및 시클로펜탄온 840 ㎎으로부터, 오일로서의 1-(3-브로모페닐)-시클로펜탄올을 1.56 g 얻었다.
<제법 Q>
3-(1-히드록시-시클로펜틸)-6-벤젠술폰아미드
제법 O와 유사한 방법을 사용하여, 1-(3-브로모-페닐)-시클로펜탄올 1.5 g, 1.6 M n-부틸리튬 7.9 ㎖, 히드록실아민-O-술폰산 1.85 g 및 NaOAc 4.1 g으로부터, 디클로로메탄으로부터 백색 고체로서의 3-(1-히드록시-시클로펜틸)-벤젠술폰아미드를 220 ㎎ 얻었다.
<제법 R>
1-(3-브로모페닐)-시클로펙산올
제법 N과 유사한 방법을 사용하여, 1,3-디브로모벤젠 20 g (85 mmol), 헥산 중의 1.6 M n-부틸리튬 53 ㎖ 및 시클로헥산온 8.3 g으로부터, 백색 고체로서의 1-(3-브로모페닐)-시클로헥산올을 4.9 g 얻었다.
<제법 S>
3-(1-히드록시-시크로헥실)-벤젠술폰아미드
-78 ℃에서 헥산 중의 n-부틸시튬 (12.35 ㎖, 19.8 mmol)의 1.6 M 용액을 테트라히드로푸란 중의 1-(3-브로모페닐)-시클로헥산올 (2.4 g, 9.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 젖은 pH 페이퍼가 산성으로 될 때까지 이산화 황을 용액 중에 버블링하였다. 반응물을 12 시간 동안 실온으로 가온하였다. 디클로로메탄 중에 용해된 N-클로로숙신이미드 (1.38 g, 10.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 현탁시키고 여과하였다. 여과액을 갈색 오일로서의 3-(1-히드록시-시클로헥실)-벤젠술포닐 클로라이드 2.1 g으로 증발시켰다. 이를 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 액체 암모니아 20 ㎖에 적가하였다. 암모니아를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올과 함께 실리카 겔 상에서 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 250 ㎎ 얻었다.
기재된 출발 물질을 사용하여 제법 K에 설명된 바와 유사한 방법으로 제법 T 내지 V의 표제 화합물을 제조하였다.
<제법 T>
3-(2-메틸-[1,3]-디옥솔란-2-일)-벤젠술폰아미드
2-(3-브로모페닐)-2-메틸-[1,3]디옥솔란. 융점: 96-98 ℃.
<제법 U>
3-[1,3]디옥솔란-2-일-벤젠술폰아미드
2-(3-브로모페닐)-[1,3]-디옥솔란. 융점: 55-58 ℃.
<제법 V>
2-플루오로-5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-벤젠술폰아미드
2-[3-브로모-4-플루오로페닐]-2-메틸-[1,3]-디옥솔란. 융점: 149-150 ℃.
<제법 W>
[2-[4-브로모-2-니트로-페닐)-비닐]-디메틸 아민
DMF 120 ㎖ 중의 4-브로모-1-메틸-2-니트로벤젠 27 g (0.125 mmol)과 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 1 ㎖ (0.31 mmol)의 용액을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 다음, 황산 나트륨으로 건조 증발시켜 자색 고체로서의 표제 화합물을 36 g 얻었다.
<제법 X>
아세트산 [2-(4-브로모-2-니트로-페닐)-에틸리덴-히드라진
디메틸포름아미드 75 ㎖ 중의 조 [2-[4-브로모-2-니트로-페닐)-비닐]-디메틸 아민 36 g의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 물 200 ㎖ 중의 세미카르바지드 히드로클로라이드 26 g의 용액을 첨가하였다. 그 다음, 농 염산 20 ㎖를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 가온하였다. 갈색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조하였다.
<제법 Y>
6-브로모-1H-인돌
물 700 ㎖ 중의 황산 철 (II) 육수화물 375 g의 용액을 농 수산화 암모늄 300 ㎖ 중의 조 아세트산 [2-(4-브로모-2-니트로페닐)-에틸리덴-히드라진 35 g의 현탁액에 첨가하였다. 기계적으로 교반한 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열한 후, 냉각 및 여과하였다. 침전물을 뜨거운 에틸 아세테이트로 수회 분쇄하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 건조하여 표제 화합물을 18 g 얻었다.
<제법 Z>
1H-인돌-6-술폰산 아미드
0 ℃에서 미네랄 오일 중의 35 % KH 3.5 g (0.03 mmol)의 헌탁액에 6-브로모-1H-인돌 6.0 g (0.03 mmol)의 용액에 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 밝은 황색 용액을 -78 ℃로 냉각시켰다. 펜탄 중의 t-부틸 리튬의 1.7 M 용액 36.5 ㎖ (0.06 mmol)을 적가하였다. 78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, SO2(g)을 5 분 동안 용액 중에 버블링하였다. 반응물을 실온에서 밤새 가온하였다. N-클로로숙신이미드 4.1 g (0.03 mmol)의 용액을 한꺼번에 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 여과하여 숙신이미드를 제거하고, 여과액을 황색 고체로 증발시켰다. 이를 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 액체 암모니아 20 ㎖ 중에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조 증발하여 표제 화합물을 1.4 g 얻었다.
<제법 AA>
5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌
에테르 50 ㎖ 중의 5-플루오로-1H-인돌 6.8 g (0.05 mmol)의 용액을 질소 하에서 0 ℃로 냉각하였다. 에테르 중의 수소화붕소 아연 0.15 M 용액 507 ㎖를 적가하였다. 반응물을 48 시간 동안 교반하였다. 반응물을 희석된 염산으로 켄칭하였다. 희석된 수산화 나트륨으로 pH를 8.0으로 조정하였다. 에테르 층을 분리하고, 건조 증발하여 표제 화합물을 7 g 얻었다.
<제법 BB>
1-(5-플루오로-2,3-디히드로-인돌-일)-에탄온
아세틸 클로라이드 (3 ㎖)를 0 ℃에서 CH2Cl2100 ㎖ 중의 조 5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌 7 g과 트리에틸아민 3 ㎖의 용액에 적가하였다. 2 시간 후, 반응물을 물로 희석하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 분리하고, 건조 증발하여 조 생성물 7.3 g을 얻었고, 이를 용리제로 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 3.3 g 얻었다.
<제법 CC>
1-아세틸-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산 아미드
클로로술폰산 (35 ㎖)을 질소하에서 0 ℃로 냉각하였다. 1-(5-플루오로-2,3-디히드로-인돌-일)-에탄온 3 g (0.016 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응물을 3 시간 동안 50 ℃에서 가열하고, 냉각시키고 얼음에 부었다. 생성된 백색 침전물을 여과하고, 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 농 수산화 암모늄 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 증발시키고, 희석된 염산을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 3.6 g 얻었다.
<제법 DD>
5-플루오로-2,3-디히드로-1H-6-술폰산 아미드
1-아세틸-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산 아미드 3.6 g과 2 N 수산화 나트륨 30 ㎖의 혼합물을 3 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 아세트산으로 pH를 7.0으로 조절하였다. 생성된 침전물을 여과하여 표제 화합물을 3.0 g 얻었다.
<제법 EE>
5-플루오로-1H-인돌-6-술폰산 아미드
디옥산 30 ㎖ 중의 이산화 마그네슘 3 g과 5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산 아미드 3 g의 혼합물을 밤새 50 ℃에서 가열하였다. 반응물을 여과하고, 여과액을 증발하여 조 생성물을 얻고, 이를 용리제로 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 1.1 g 얻었다. 융점: 181-182 ℃.
<제법 FF>
2-(3-브로모페닐)-프로판-2-올
0 ℃에서 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중의 3.0 M 용액 60 ㎖)의 용액을 교반하면서 디에틸 에테르 75 ㎖ 중의 3-브로모아세토페논 (29.8 g)의 용액을 적가하였다. 일단 첨가를 완결하면, 상기 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고 물에 부었다. 1M 염산으로 수성상을 산성화하고, 디에틸 에테르로 3 부분으로 나누어 추출하였다. 모아진 에테르 층을 포화 탄산수소 나트륨으로 세척하고, 농축하여 표제 화합물을 30.4 g 얻었다.1H NMR δ 7.72 (br s, 1), 7.49 (d, 1, J=7.8), 7.37 (d, 1, J=7.9), 7.25 (dd, 1, J=7.8, 7.9), 4.19 (s, 1), 1.50 (br s, 6).
<제법 GG>
2-(3-아미노술포닐페닐)-프로판-2-올
-78 ℃에서 테트라히드로푸란 (1.5 ℓ) 중의 2-(3-브로모페닐)-프로판-2-올 (30 g)의 용액을 교반하면서 메틸리튬 (디에틸 에테르 중의 1.4 M 용액 110 ㎖)를 첨가하였다. 상기 용액을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M 용액 61 ㎖)를 첨가하였다. 상기 용액을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반하였고, 이 시점에서 현탁액이 형성되었다. 상기 현탁액에 액화 이산화 황 (약 5 당량)을 한꺼번에 첨가하였다. 상기 현탁액을 -78 ℃에서 5 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 추가 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 농축하여 황색 고체를 얻고 이를 물 (418 ㎖) 중에 용해시켰다. 아세트산 나트륨 (190 g) 및 히드록실아민 O-술폰산 (47.3 g)을 수용액에 첨가하고, 상기 용액을 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 2:1)로 정제하여, 표제 화합물을 27 g 얻었다. 융점: 107.2-108.2 ℃.
<제법 HH>
4-클로로-2,6-디이소프로필아닐린
N,N-디메틸포름아미드 (886 ㎖) 중의 2,6-디이소프로필아닐린 (47 g)의 용액을 교반하면서 N-클로로숙신이미드 (37.3 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 암적색 용액을 물 (12 ℓ)에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 모아진 에테르 추출물을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 생성된 암적색 오일을 용리제로 헥산/메틸렌 클로라이드 6:1을 사용하여 실리카 겔을 통해 여과 정제하여, 표제 화합물을 32 g 얻었다.1H NMR δ 7.02 (s, 2), 3.71 (br s, 2), 2.91 (qq, 2, J=6.9 Hz), 1.27 (d, 6, J=6.9 Hz), 1.27 (d, 6, J=6.9 Hz).
<제법 II>
4-클로로-2,6-디이소프로필페닐이소시아네이트
테트라히드로푸란 (505 ㎖) 중의 4-클로로-2,6-디이소프로필아닐린 (32 g)과 트리에틸아민 (7.8 ㎖)의 용액을 교반하면서 트리포스겐 (14.9 g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하면서 환류하였다. 그 다음, 테트라히드로푸란을 감압 회전시키고, 생성된 오일을 펜탄 중에 용해시키고, 실리카 겔을 통해 여과하여 생성물 33.3 g을 얻었다.1H NMR δ 7.18 (s, 2), 3.22 (qq, 2, J=7.1 Hz), 1.25 (d, 6, J=7.1 Hz), 1.25 (d, 6, J=7.1 Hz).
<제법 JJ>
2-[3-[[[(4-클로로-2,6-디이소프로필페닐아미노)아미노)카르보닐]아미노]술포닐]페닐]-프로판-2-올
테트라히드로푸란 중의 2-(3-아미노술포닐페닐)-프로판-2-올 (26.5 g)의 용액을 교반하면서 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 분산액 5.2 g)을 몇 부분으로 나누어 첨가하였다. 일단 수소 방출이 진정되면, 4-클로로-2,6-디이소프로필페닐이소시아네이트 (30.8 g)을 한꺼번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 12 시간 동안 환류 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 갑압 농축하였다. 생성된 발포체를 물에 용해시키고, 1N 수산화 나트륨으로 염기성으로 만들고, 에테르/헥산 1:1을 2 부분으로 나누어 추출하였다. 수성층을 1N 염산으로 산성화하고, 생성된 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조하였다. 이로부터 백색 고체 50 g을 얻었고, 이를 습윤 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 융점이 160.5 내지 162.0 ℃인 표제 화합물을 얻었다.
<제법 KK>
5-니트로이소프탈로일 클로라이드
메틸렌 클로라이드 (943 ㎖) 중의 5-니트로프탈산 (10 g)의 용액을 교반하면서 옥살릴 클로라이드 (12.3 ㎖)와 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하여 용매를 제거하여 표제 화합물을 10.63 g 얻었다.1H NMR δ 9.17 (s, 2), 9.07 (s, 1).
<제법 LL>
3,5-디아세틸니트로벤젠
마그네슘 터닝 (2.27 g)을 에탄올 (12 ㎖) 및 카본 테트라클로라이드 (1 방울)과 교반하였다. 일단 수소 방출이 완결된 후, 디에틸 에테르 (30 ㎖) 중의 디에틸 말로네이트 (15.18 g)을 첨가하고, 모든 마그네슘이 소비될 때까지 상기 혼합물을 환류하였다. 테트라히드로푸란 (29 ㎖) 중의 5-니트로이소프탈로일 클로라이드 (10 g)을 상기 혼합물에 첨가하고, 추가 16 시간 동안 환류를 계속하였다. 상기 혼합물을 빙욕 중에서 냉각시키고, 10 % 황산으로 산성화하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 감압 농축하였다. 오일성 잔류물을 아세트산 (72 ㎖)에 용해시키고, 물 (14 ㎖)과 황산 (4 ㎖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 12 시간 동안 격렬하게 환류시킨 후, 빙욕 중에서 냉각시켰다. 상기 혼합물을 3M 수산화 나트륨으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 표제 화합물을 7.54 g 얻었다.1H NMR δ 8.90 (s, 2), 886 (s, 1), 2.78 (s, 6).
<제법 MM>
3,5-디아세틸아닐린
50 ℃에서 농 염산 (93 ㎖) 중의 염화 주석 (II) 이수화물 (32.87 g)의 용액을 교반하면서 3,5-디아세틸니트로벤젠 (7.54 g)을 첨가하였다. 열을 즉시 제거하자 발열 반응이 일어났다. 상기 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 빙욕으로 냉각시키고, 포화 탄산 칼륨 용액으로 중화하였다. 수성상을 에틸 아세테이트를 몇 부분으로 나누어 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 표제 화합물을 3.01 g 얻었다.1H NMR δ 7.77 (s, 1), 7.48 (s, 2), 5.16 (br s, 2), 2.55 (s, 6).
<제법 NN>
3,5-디아세틸벤젠술폰아미드
아세트산 (17 ㎖)와 염산 (5.7 ㎖)의 혼합물 중의 3,5-디아세틸아닐렌 (3.00 g)의 용액을 교반하면서 물 2.1 ㎖ 중의 질산 나트륨 (1.27 g)의 용액을 첨가하였다. 이 용액을 20 분 동안 교반하였다. 아세트산 14 ㎖를 이산화 황 기체로 포화시키고, 이 혼합물을 반응물에 첨가하고, 염화 제1 구리 (0.63 g)을 첨가하였다. 현저한 발포가 발생하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트를 세 부분으로 나누어 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고, 농축하였다. 생성된 오일을 디에틸 에테르에 용해시키고, 암모니아 기체를 상기 용액을 통해 버블링하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 아세톤에 용해시키고, 여과하여 염화 암모늄을 제거하였다. 아세톤을 감압하에 제거하여 융점이 179.2 내지 180.7 ℃인 표제 화합물을 1.48 g 얻었다.
<제법 OO>
1-[3-[[[(4-클로로-2,6-디이소프로필페닐아미노)카르보닐]아미노]술포닐]-5-아세틸페닐]-에탄-1-온
테트라히드로푸란 (4 ㎖) 중의 3,5-디아세틸벤젠술폰아미드 (0.35 g), 4-클로로-2,6-디이소프로필페닐이소시아네이트 (0.37 g), 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 분산액 0.06 g)으로부터 방법 A에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 이리하여 융점이 201.9 내지 203.4 ℃인 표제 화합물을 0.28 g 얻었다.
<제법 PP>
3-클로로-1-인단-5-일-프로판-1-온
0 ℃에서 메틸렌 클로라이드 (2 ℓ) 중의 인단 (300 g)과 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (323 g)의 용액을 교반하면서 염화 암모늄 (376 g)을 3 시간 동안 첨가하였다. 일단 첨가가 완결되자, 냉각욕을 제거하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 염화 수소 방출이 멈출 때까지 교반하였다. 얼음 3.5 ㎏과 농 염산 700 ㎖의 혼합물 중에 부어 반응물을 켄칭하였다. 상기 층을 분리하고, 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 모아진 메틸렌 클로라이드 층을 물, 포화 탄산수소 나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 헥산으로부터 재결정하여 융점이 63.5 내지 65.1 ℃인 황색 고체를 282 g 얻었다.
<제법 QQ>
3,5,6,7-테트라히드로-2H-s-인다센-1-온
3-클로로-1-인단-5-일-프로판-1-온 137 g을 2 시간 동안 교반하면서 농 황산 (550 ㎖)를 적가하였다. 염화 수소 방출이 멈출 때까지 (통상적으로 1 내지 4 시간) 생성된 진한 흑색 용액을 90 ℃로 가열하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 5 ㎏에 부었다. 생성된 현탁액을 밤새 교반하고 여과하였다. 물이 여과기를 통해 맑게 흐를 때까지 상기 고체를 물로 세척하였다. 그 다음, 갈색 고체를 감압 건조하고, 헥산으로부터 재결정하여 융점이 72.4 내지 74.8 ℃인 표제 화합물을 90 g 얻었다.
<제법 RR>
1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센
3,5,6,7-테트라히드로-2H-s-인단-1-온 (90 g), 에탄올 (1 ℓ), 탄소 상의 10 % 팔라듐 (1 내지 2 g)과 농 염산 (50 ㎖)의 혼합물을 실온에서 파르 (Parr) 진탕기 상에서 수소의 용해가 멈출 때까지 수소화하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 (Celite) 패드를 통해 여과하였다. 상기 패드를 디에틸 에테르 1ℓ로 세척하였다. 여과액을 물로 희석하고, 유기상을 분리하였다. 수성상을 에테르 1 ℓ로 추출하고, 모아진 에테르 추출물을 물, 포화 탄산수소 나트륨 및 염수로 세척하였다. 에테르 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 감압 농축하였다. 생성된 담황색 고체를 메탄올로부터 재결정하여 융점이 56.6 내지 58.5 ℃인 무색 결정으로서의 표제 화합물을 61 ㎎ 얻었다.
<제법 SS>
1-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-에탄온
0 ℃에서 벤젠 120 ㎖ 중의 1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센 (30 g)과 아세틸 클로라이드 (14.2 ㎖)의 용액을 교반하면서 염화 알루미늄 30 g을 1 시간 동안 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고, 상기 용액을 실온으로 가온하고 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 짙은 적색 혼합물을 얼음 270 g과 농 염산 50 ㎖의 혼합물 중에 부었다. 상기 층들을 분리하고, 수성상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 모아진 유기상을 포화 탄산수소 나트륨 용액과 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 오렌지색 고체를 얻었고, 이를 헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물을 34 g 얻었다. 융점 69.1-76.1 ℃.
<제법 TT>
1-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-에탄온 옥시드
1-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-에탄온 (33 g), 에탄올 (250 ㎖), 히드록실아민 히드로클로라이드 (58.5 g) 및 피리딘 (80 ㎖)의 혼합물을 12 시간 동안 환류 가열하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하였다. 그 다음, 잔류물을 물 500 ㎖로 처리하고, 클로로포름-메탄올로 추출하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 농축시켜 E 및 Z 이성질체의 혼합물로서의 표제 화합물을 32 g 얻었다. 융점: 178.6-182.3 ℃.
<제법 UU>
N-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-아세트아미드
트리플루오로아세트산 270 ㎖ 중의 1-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-에탄온 옥심 (85 g)의 혼합물을 트리플루오로아세트산 90 ㎖의 환류 용액에 1/2 시간 동안 교반하면서 적가하였다. 그 다음, 생성된 자색 용액을 1 시간 동안 환류하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산을 감압 제거하였다. 암색 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄하여 더이상의 정제 없이 회색 고체 83 g을 얻었다. 융점: 257.4-259.1 ℃.
<제법 VV>
1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일아민
25 % 황산 YY ㎖ 중의 N-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-아세트아미드 (110 g)의 현탁액을 충분한 에탄올로 처리하여 용액 (약 YY ㎖)를 만들었다. 생성된 용액을 2일 동안 환류 가열하였다. 생성된 흑색 용액을 환류 온도에서 목탄으로 처리하고, 뜨거운 것을 여과하고 0 ℃로 냉각하였다. 그 다음, 상기 용액을 20 % 수산화 나트륨 용액으로 신중히 중화하였다. 그 다음, 생성된 현탁액을 여과하고, 여과액이 중성이 될 때까지 물로 세척하였다. 그 다음, 갈색 고체를 분리하고, 감압 건조하여 융점이 94.5 내지 96.6 ℃인 표제 화합물을 80 g 얻었다. 필요하다면, 표제 화합물을 메탄올로부터 재결정하여 백색 고체로 얻을 수 있다.
<제법 WW>
1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센
테트라히드로푸란 (1.5 ℓ) 중의 1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일아민 (77 g), 및 트리에틸아민 (68.3 ㎖)의 용액을 교반하면서 트리포스겐 (43.9 g)을 한꺼번에 첨가하였다. 그 다음, 이 혼합물을 1/2시간 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 펜탄 중에 용해시키고, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하였다. 펜탄을 감압하에 제거하여 융점이 35.0 내지 36.2 ℃인 백색 고체 80 g을 얻었다.
<제법 XX>
3-(1-히드록시-1-메틸)에틸푸란
0 ℃에서 메틸 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중의 3M 용액) 24.97 ㎖의 용액을 교반하면서 디에틸 에테르 중의 에틸 3-푸로에이트 4.82 ㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 온수욕을 사용하여 30 분 동안 온화하게 가열하였다. 완결시, 상기 혼합물을 빙수에 붓고, 완충 용액을 사용하여 신중히 산성화하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 모아서, 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산/에틸 아세테이트 6:1과 함께 3급 알콜 푸란을 정제하였다. 회수율: 2.89 g (64 %).1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 1.45 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 3.89 (br s, 1H), 6.45 (br s, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.42 (br s, 1H).
<제법 YY>
2-아미노술포닐-3-(1-히드록시-1-메틸)에틸푸란
-78 ℃에서 THF 중의 3급 알콜 푸란 2.89 g의 혼합물을 교반하면서 메틸 리튬 (디에틸 에테르 1.4 M 용액) 17.19 ㎖를 첨가하고, 5 분 후, sec-부틸 리튬 (시클로헥산 중의 1.3 M 용액) 18.51 ㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 40 분 동안 교반하고, 액체 SO25.02 ㎖를 첨가하였다. 온도를 -78 ℃에서 5 분 동안 유지한 후, 2 시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 그 다음, THF를 감압 제거하고, 리튬 술피네이트를 물 76.4 ㎖에 용해시키고, 히드록실아민 o-술핀산 7.78 g과 아세트산 나트륨 31 g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 모으고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트 2:1과 함께 플래시 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 술폰아미드를 정제하였다. 회수율: 1.91 g (41 %). 융점: 110.1-111.6 ℃.
<제법 ZZ>
3-(1-히드록시-1-메틸)에틸티오펜
0 ℃에서 메틸 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3M 용액) 3.17 ㎖의 용액을 교반하면서 디에틸 에테르 중의 3-아세틸티오펜 1 g을 첨가하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 실온으로 가온하면서 30 분 동안 교반하였다. 완결시, 상기 혼합물을 빙수에 붓고, 산성화하고, 디에텔 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 모아서, 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 회수율: 800 ㎎ (71 %).1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 1.50 (s, 6H), 4.00 (br s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=1.4, 5), 7.23 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H, J=3.1, 5).
<제법 AAA>
3-아미노술포닐-3-(1-히드록시-1-메틸)에틸티오펜
78 ℃에서 THF 중의 3급 알콜 티오펜 800 ㎎의 혼합물을 교반하면서 메틸리튬 (디에틸 에테르 중의 1.4 M 용액) 4.22 ㎖를 첨가하고, 5 분 후, sec-부틸 리튬 (시클로헥산 중의 1.3 M 용액) 4.55 ㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 40 분 동안 교반을 계속하고, 액체 SO21.23 ㎖를 첨가하였다. 온도를 -78 ℃에서 5 분 동안 유지한 후, 2 시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 그 다음, THF를 감압 제거하고, 리튬 술피네이트를 물 19 ㎖에 용해시키고, 히드록실아민 o-술핀산 1.9 g과 아세트산 나트륨 7.66 g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 모아서, 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트 2:1과 함께 플래시 크로마토그래피를 사용하여 술폰아미드를 정제하였다. 회수율: 600 ㎎ (48 %). 융점: 114.3-115.1 ℃.
<실시예 1>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-벤젠술포닐]-우레아
테트라히드로푸란 중의 2-(3-아미노술포닐페닐)-프로판-2-올 (26.5 g)의 용액을 교반하면서 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 분산액 5.2 g)을 몇 부분으로 나누어 첨가하였다. 일단 수소 방출이 진정되면, 4-클로로-2,6-디이소프로필페닐이소시아네이트 (30.8 g)을 한꺼번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 12 시간 동안 환류 가열하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하였다. 생성된 발포체를 물에 용해시키고, 1N 수산화 나트륨을 사용하여 염기성으로 만들고, 에테르/헥산 1:1을 2부분으로 나누어 추출하였다. 수성층을 1N 염산으로 산성화하고, 생성된 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조하였다. 이로부터 백색 고체 50 g을 얻었고, 이를 습윤 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 융점이 160.5 내지 162.0 ℃인 표제 화합물을 얻었다.
실시예 2 내지 130의 표제 화합물을 기재된 시약을 사용하여 실시예 1에 설명된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 2>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(1-히드록시시클로펜틸)-벤젠술포닐]-우레아
3-1-히드록시시클로펜틸-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 155 ℃.
<실시예 3>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-메틸술파모일-벤젠술포닐]-우레아
3-메틸술파모일-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 125-128 ℃.
<실시예 4>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-디메틸술파모일-벤젠술포닐]-우레아
3-디메틸술파모일-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 101-106 ℃.
<실시예 5>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-시클로프로필술파모일-벤젠술포닐]-우레아
3-시클로프로필술파모일-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 170-174 ℃.
<실시예 6>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-시클로부틸술파모일-벤젠술포닐]-우레아
3-시클로부틸술파모일-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 140-143 ℃.
<실시예 7>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-메틸술파닐-벤젠술포닐]-우레아
3-메틸술파닐-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 125-126 ℃.
<실시예 8>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-메탄술피닐-벤젠술포닐]-우레아
3-메틸술피닐-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 226-227 ℃.
<실시예 9>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-메탄술포닐-벤젠술포닐]-우레아
3-메틸술포닐-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: ℃.
<실시예 10>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(1-히드록시시클로부틸)-벤젠술포닐]-우레아
3-1-히드록시시클로부틸-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 155-157 ℃.
<실시예 11>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(1-히드록시시클로펜틸)-벤젠술포닐]-우레아
3-1-히드록시시클로펜틸-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 155 ℃.
<실시예 12>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(1-히드록시시클로헥실)-벤젠술포닐]-우레아
3-1-히드록시시클로헥실-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 172-176 ℃.
<실시예 13>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-벤젠술포닐]-우레아
3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 155-157 ℃.
<실시예 14>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-[1,3]디옥솔란-2-일-벤젠술포닐]-우레아
3-([1,3]디옥솔란-2-일)-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 145-147 ℃.
<실시예 15>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-(2-플루오로-5-(2-메틸-[1,3]-디옥솔란-2-일)-벤젠술포닐]-우레아
3-(2-플루오로-5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 168-170 ℃.
<실시예 16>
1-[2-플루오로-5-(2-메틸-(1,3)-디옥솔란-2-일)벤젠술포닐]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-5-인다센-4-일)우레아
<실시예 17>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[1H-인돌-6-술포닐]-우레아
3-(1H-인돌-6-술폰아미드)-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 220-221 ℃.
<실시예 18>
1-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-5-인다센-4-일)-3-[1H-인돌-6-술포닐]-우레아
<실시예 19>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[5-플루오로-1H-인돌-6-술포닐]-우레아
3-(5-플루오로-1H-인돌-6-술폰아미드)-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 226-227 ℃.
<실시예 20>
1-[5-플루오로-1H-인돌-6-술포닐]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-5-인다센-4-일)우레아
<실시예 21>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(1-히드록시-에틸)-5-트리플루오로메틸-벤젠술포닐]-우레아
3-(1-히드록시-에틸)-5-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 168.9-170.0 ℃.
<실시예 22>
1-(3-아세틸-5-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-3-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-우레아
3-아세틸-5-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 157.4-158.9 ℃.
<실시예 23>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(1-히드록시-에틸)-4-메틸-벤젠술포닐]-우레아
3-(1-히드록시-에틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 155.2-158.2 ℃.
<실시예 24>
1-(3-아세틸-4-메틸-벤젠술포닐)-3-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-우레아
3-아세틸-4-메틸-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 152.5-154.6 ℃.
<실시예 25>
1-[3,5-비스-(1-히드록시-에틸)-벤젠술포닐]-3-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-우레아
3,5-비스-(1-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 175.3-176.8 ℃.
<실시예 26>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(1-히드록시-에틸)-5-요오도-벤젠술포닐]-우레아
3-(1-히드록시-에틸)-5-요오도-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 184.4-186.6 ℃.
<실시예 27>
1-(3-아세틸-5-요오도-벤젠술포닐)-3-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-우레아
3-아세틸-5-요오도-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 187.6-188.9 ℃.
<실시예 28>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[4-플루오로-3-(1-히드록시-에틸)-벤젠술포닐]-우레아
4-플루오로-3-(1-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 149.7-151.8 ℃.
<실시예 29>
1-(3-아세틸-4-플루오로-벤젠술포닐)-3-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-우레아
3-아세틸-4-플루오로-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 171.8-173.4 ℃.
<실시예 30>
1-(4-아세틸-티오펜-2-술포닐)-3-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-우레아
4-아세틸-티오펜-2-술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 169.7-171.8 ℃.
<실시예 31>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[4-(1-히드록시-에틸)-티오펜-2-술포닐]-우레아
4-(1-히드록시-에틸)-티오펜-2-술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 164.5-166.6 ℃.
<실시예 32>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(2-히드록시이미노-프로필)-벤젠술포닐]-우레아
3-(2-히드록시이미노-프로필)-벤젠술포닐; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 153.8-156.7 ℃.
<실시예 33>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(2-히드록시-프로필)-벤젠술포닐]-우레아
3-(2-히드록시-프로필)-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 148.7-149.9 ℃.
<실시예 34>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(2-옥소-프로필)-벤젠술포닐]-우레아
3-(2-옥소-프로필)-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 154.8-156.6 ℃.
<실시예 35>
1-(2,6-디이소프로필-페닐)-3-(3-프로피오닐-벤젠술포닐)-우레아
3-프로피오닐-벤젠술폰아미드; 2,6-디이소프로필-페닐이소시아네이트. 융점: 151.7-152.8 ℃.
<실시예 36>
1-(3-아세틸-4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-우레아
3-아세틸-4-메톡시-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 214.2-215.1 ℃.
<실시예 37>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(1-히드록시-에틸)-4-메톡시-벤젠술포닐]-우레아
3-(1-히드록시-에틸)-4-메톡시-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 164.9-166.1 ℃.
<실시예 38>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(1-히드록시-프로필)-벤젠술포닐]-우레아
3-(1-히드록시-프로필)-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 218.4-220.3 ℃.
<실시예 39>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-(3-프로피오닐-벤젠술포닐]-우레아
3-프로피오닐-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 149.1-152.2 ℃.
<실시예 40>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(1-히드록시-에틸)-벤젠술포닐]-우레아
3-(1-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 151.8-154.3 ℃.
<실시예 41>
1-(5-아세틸-2-메톡시-벤젠술포닐)-3-(4-브로모-2,6-이소프로필-페닐)-우레아
5-아세틸-2-메톡시-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 185.1-186.5 ℃.
<실시예 42>
1-(5-아세틸-2-메톡시-벤젠술포닐)-3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레아
5-아세틸-2-메톡시-벤젠술폰아미드; 2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 199.7-201.3 ℃.
<실시예 43>
1-(3-아세틸-벤젠술포닐)-3-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-우레아
3-아세틸-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 163.1-165.6 ℃.
<실시예 44>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(1-히드록시이미노-에틸)-벤젠술포닐]-우레아
3-(1-히드록시이미노-에틸)-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 158.4-160.0 ℃.
<실시예 45>
1-(4-브로모-2,6-디이소프로필-페닐)-3-(6-메틸-1,1-옥소-1-티오크로만-7-술포닐)-우레아
6-메틸-1,1-디옥소-1-티오크로만-7-술폰아미드; 4-브로모-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 250.4-251.9 ℃.
<실시예 46>
1-(2,6-디이소프로필-페닐)-3-(6-메틸-1,1-디옥소-1-티오크로만-7-술포닐)-우레아
6-메틸-1,1-디옥소-1-티오크로만-7-술폰아미드; 2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 242.7-245.2 ℃.
<실시예 47>
1-(2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(1-히드록시-에틸)-벤젠술포닐]-우레아
3-(1-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드; 2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 122.6-124.0 ℃.
<실시예 48>
1-(4-브로모-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(1-히드록시-에틸)-벤젠술포닐]-우레아
3-(1-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드; 4-브로모-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 142.5-144.8 ℃.
<실시예 49>
1-(3-아세틸-벤젠술포닐)-3-(4-브로모-2,6-디이소프로필-페닐)-우레아
3-아세틸-벤젠술폰아미드; 4-브로모-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 231.4-233.6 ℃.
<실시예 50>
1-(3-아세틸-4-히드록시-벤젠술포닐)-3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레아
3-아세틸-4-히드록시-벤젠술폰아미드; 2,6-디이소프로필-페닐이소시아네이트. 융점: 196.6-198.9 ℃.
<실시예 51>
1-(3-아세틸-4-메톡시-벤젠술포닐)-3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레아
3-아세틸-4-메톡시-벤젠술폰아미드; 2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 203.4-205.7 ℃.
<실시예 52>
1-(3-아세틸-벤젠술포닐)-3-(2-sec-부틸-6-에틸-페닐)-우레아
3-아세틸-벤젠술폰아미드; 2-sec-부틸-6-에틸-페닐이소시아네이트. 융점: 136.3-138.9 ℃.
<실시예 53>
1-(3-아세틸-벤젠술포닐)-3-(2-이소프로필-6-메틸-페닐)-우레아
3-아세틸-벤젠술폰아미드; 2-이소프로필-6-메틸-페닐 이소시아네이트. 융점: 136.8-138.9 ℃.
<실시예 54>
1-(3-아세틸-벤젠술포닐)-3-(2-tert-부틸-6-메틸-페닐)-우레아
3-아세틸-벤젠술폰아미드; 2-tert-부틸-6-메틸-페닐 이소시아네이트. 융점: 155.4-157.7 ℃.
<실시예 55>
1-(3-아세틸-벤젠술포닐)-3-(2-에틸-6-이소프로필-페닐)-우레아
3-아세틸-벤젠술폰아미드; 2-에틸-6-이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 127.1-128.5 ℃.
<실시예 56>
1-(3-아세틸-벤젠술포닐)-3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레아
3-아세틸-벤젠술폰아미드; 2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 151.6-153.5 ℃.
<실시예 57>
1-(4-아세틸-2,6-디이소프로필-페닐)-3-(3,5-디아세틸-벤젠술포닐)-우레아
3,5-디아세틸-벤젠술폰아미드; 4-아세틸-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 154.0-156.4 ℃.
<실시예 58>
4-[3-(3,5-디아세틸-벤젠술포닐)-우레이도]-3,5-디이소프로필-벤즈아미드
3,5-디아세틸-벤젠술폰아미드; 4-이소시아나토-3,5-디이소프로필-벤즈아미드. 융점: 198.5-199.8 ℃.
<실시예 59>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸)-벤젠술포닐]-우레아
3-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 129.6-131.5 ℃.
<실시예 60>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-(3-트리플루오로아세틸-벤젠술포닐)-우레아
3-트리플루오로아세틸-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 88.4-89.1 ℃.
<실시예 61>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(1-히드록시-2-메톡시-에틸)-벤젠술포닐]-우레아
3-(1-히드록시-2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 108.7-109.2 ℃.
<실시예 62>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-(3-메톡시아세틸-벤젠술포닐)-우레아
3-메톡시아세틸-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 121.2-122.1 ℃.
<실시예 63>
4-[3-[3-(1-히드록시-에틸)-벤젠술포닐]-우레이도]-3,5-디이소프로필-벤즈아미드
3-(1-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드; 4-이소시아나토-3,5-디이소프로필-벤즈아미드. 융점: 204.6-205.9 ℃.
<실시예 64>
1-(4-시아노-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(1-히드록시-에틸)-벤젠술포닐]-우레아
3-(1-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드; 4-시아노-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 191.3-194.0 ℃.
<실시예 65>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-벤젠술포닐]-우레아
3-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 152.3-153.0 ℃.
<실시예 66>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-(3-이소부티릴-벤젠술포닐)-우레아
3-이소부티릴-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 170.2-171.4 ℃.
<실시예 67>
1-(2,6-디이소프로필-4-티오펜-3-일-페닐)-3-[3-(1-히드록시-에틸)-벤젠술포닐]-우레아
3-(1-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드; 2,6-디이소프로필-4-티오펜-3-일-페닐 이소시아네이트. 융점: 137.0-139.4 ℃.
<실시예 68>
1-(2,6-디이소프로필-4-티오펜-2-일-페닐)-3-[3-(1-히드록시-에틸)-벤젠술포닐]-우레아
3-(1-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드; 2,6-디이소프로필-4-티오펜-2-일-페닐 이소시아네이트. 융점: 98.4-99.9 ℃.
<실시예 69>
1-(3,5-디이소프로필-비페닐-4-일)-3-[3-(1-히드록시-에틸)-벤젠술포닐]-우레아
3-(1-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드; 4-이소시아나토-3,5-디이소프로필-비페닐. 융점: 127.4-128.6 ℃.
<실시예 70>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-(8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-술포닐)-우레아
8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 136.8-138.2 ℃.
<실시예 71>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-(8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-술포닐)-우레아
8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 180.0-182.4 ℃.
<실시예 72>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-(8-히드록시이미노-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-술포닐)-우레아
8-히드록시이미노-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 162.5-164.2 ℃.
<실시예 73>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-(8-히드록시이미노-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-술포닐)-우레아
8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-술폰아미드; 4-브로모-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 164.0-165.8 ℃.
<실시예 74>
1-(2,6-디이소프로필-페닐)-3-(8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-술포닐)-우레아
8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-술폰아미드; 2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 120.0-122.6 ℃.
<실시예 75>
1-(2,6-디이소프로필-페닐)-3-(8-히드록시이미노-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-술포닐)-우레아
8-히드록시이미노-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-술폰아미드; 2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 139.2-140.0 ℃.
<실시예 76>
1-(4-브로모-2,6-디이소프로필-페닐)-3-(8-히드록시이미노-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-술포닐)-우레아
8-히드록시이미노-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-술폰아미드; 4-브로모-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 168.6-169.2 ℃.
<실시예 77>
1-(4-브로모-2,6-디이소프로필-페닐)-3-(8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-술포닐)-우레아
8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-술폰아미드; 4-브로모-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 208.0-208.8 ℃.
<실시예 78>
1-(2,6-디이소프로필-페닐)-3-(8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-술포닐)-우레아
8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-술폰아미드; 2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 197.4-198.0 ℃.
<실시예 79>
3-[3-(4-브로모-2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도술포닐]-벤즈아미드
3-술폰아미도-벤즈아미드; 4-브로모-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 180.0-180.6 ℃.
<실시예 80>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(1,2-디히드록시-에틸)-벤젠술포닐]-우레아
3-(1,2-디히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 169.7-171.2 ℃.
<실시예 81>
3-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도술포닐]-벤즈아미드
3-술폰아미도-벤즈아미드; 2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 182.3-184.1 ℃.
<실시예 82>
3-[3-(4-브로모-2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도술포닐]-N-메틸-벤즈아미드
3-술폰아미도-N-메틸-벤즈아미드; 4-브로모-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 243.8-245.1 ℃.
<실시예 83>
3-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도술포닐]-N-메틸-벤즈아미드
3-술폰아미도-N-메틸-벤즈아미드; 2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 236.2-237.2 ℃.
<실시예 84>
1-(5-아세틸-2-브로모-벤젠술포닐)-3-(4-브로모-2,6-디이소프로필-페닐)-우레아
5-아세틸-2-브로모-벤젠술폰아미드; 4-브로모-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 177.2-179.1 ℃.
<실시예 85>
1-[2-클로로-5-(1-히드록시-에틸)-벤젠술포닐]-3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레아
2-클로로-5-(1-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드; 2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 154.0-156.0 ℃.
<실시예 86>
1-[2-클로로-5-(1-히드록시-에틸)-벤젠술포닐]-3-(4-브로모-2,6-디이소프로필-페닐)-우레아
2-클로로-5-(1-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드; 4-브로모-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 144.3-146.2 ℃.
<실시예 87>
1-[2-클로로-5-(1-히드록시이미노-에틸)-벤젠술포닐]-3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레아
2-클로로-5-(1-히드록시이미노-에틸)-벤젠술폰아미드; 2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 156.6-158.0 ℃.
<실시예 88>
1-[2-클로로-5-(1-히드록시이미노-에틸)-벤젠술포닐)-3-(4-브로모-2,6-디이소프로필-페닐)-우레아
2-클로로-5-(1-히드록시이미노-에틸)-벤젠술폰아미드; 4-브로모-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 185.0-186.2 ℃.
<실시예 89>
1-(5-아세틸-2-클로로-벤젠술포닐)-3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레아
5-아세틸-2-클로로-벤젠술폰아미드; 2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 180.7-182.3 ℃.
<실시예 90>
1-(5-아세틸-2-클로로-벤젠술포닐)-3-(4-브로모-2,6-디이소프로필-페닐)-우레아
5-아세틸-2-클로로-벤젠술폰아미드; 4-브로모-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 175.2-176.5 ℃.
<실시예 91>
3-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도술포닐]-N,N-디메틸-벤즈아미드
3-술폰아미도-N,N-디메틸-벤즈아미드; 2,6-디이소프로필-페닐이소시아네이트. 융점: 211.8-212.6 ℃.
<실시예 92>
3-[3-(4-브로모-2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도술포닐]-N,N-디메틸-벤즈아미드
3-술폰아미도-N,N-디메틸-벤즈아미드; 4-브로모-2,6-디이소프로필-페닐이소시아네이트. 융점: 225.7-227.6 ℃.
<실시예 93>
1-(2,6-디이소프로필-페닐)-3-(3-포르밀-벤젠술포닐-우레아
3-포르밀-벤젠술폰아미드; 2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 108.3-109.0 ℃.
<실시예 94>
1-(2,6-디이소프로필(히드록시이미노-메틸)-벤젠술포닐]-우레아
3-(히드록시이미노-메틸)-벤젠술폰아미드; 2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 107.0-108.1 ℃.
<실시예 95>
1-(2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(1-메톡시이미노-에틸)-벤젠술포닐]-우레아
3-(1-메톡시이미노-에틸)-벤젠술폰아미드; 2,6-디이소프로필-페닐이소시아네이트. 융점: 164.9-165.9 ℃.
<실시예 96>
1-[3-(1-벤질옥시이미노-에틸)-벤젠술포닐]-3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레아
3-(1-벤질옥시이미노-에틸)-벤젠술폰아미드; 2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 136.5-139.0 ℃.
<실시예 97>
1-(2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(1-에톡시이미노-에틸)-벤젠술포닐]-우레아
3-(1-에톡시이미노-에틸)-벤젠술폰아미드; 2,6-디이소프로필-페닐이소시아네이트. 융점: 156.9-158.4 ℃.
<실시예 98>
(1-{3-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도술포닐]-페닐}-에틸리덴아미노옥시)-아세트산
3-술폰아미도-페닐-(1-에틸리덴아미노옥시)-아세트산; 2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 107.1-107.7 ℃.
<실시예 99>
1-(2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(1-히드록시이미노-에틸)-벤젠술포닐]-우레아
3-(1-히드록시이미노-에틸)-벤젠술폰아미드; 2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 131.0-132.6 ℃.
<실시예 100>
1-(2,6-디이소프로필-페닐)-3-(3-메탄술포닐-벤젠술포닐)-우레아
3-메탄술포닐-벤젠술폰아미드; 2,6-디이소프로필-페닐이소시아네이트. 융점: 99.5-100.6 ℃.
<실시예 101>
1-(2,6-디이소프로필-페닐)-3-(3-메탄술피닐-벤젠술포닐)-우레아
3-메탄술피닐-벤젠술폰아미드; 2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 217.4-221.0 ℃.
<실시예 102>
3-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도술포닐]-벤젠술폰아미드
3-술폰아미도-벤젠술폰아미드; 2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 131.4-133.5 ℃.
<실시예 103>
1-(4-브로모-2,6-디이소프로필-페닐)-3-(3-포르밀-벤젠술포닐)-우레아
3-포르밀-벤젠술폰아미드; 4-브로모-2,6-디이소프로필-페닐이소시아네이트. 융점: 127.2-128.6 ℃.
<실시예 104>
1-[3-(2-아세틸-페녹시메틸)-벤젠술포닐]-3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레아
3-(2-아세틸-페녹시메틸)-벤젠술폰아미드; 2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 124.2-125 ℃.
<실시예 105>
1-[3-(1-아미노-에틸)-벤젠술포닐]-3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레아 히드로클로라이드
3-(1-아미노-에틸)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드; 2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 210.6-212.9 ℃.
<실시예 106>
1-(2,6-디이소프로필-페닐)-3-(3-푸란-2-일-벤젠술포닐)-우레아
3-푸란-2-일-벤젠술폰아미드; 2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 196.6-198.0 ℃.
<실시예 107>
1-(2,6-디이소프로필-페닐)-3-(4-푸란-2-일-벤젠술포닐)-우레아
4-푸란-2-일-벤젠술폰아미드; 2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 201.5-202.7 ℃.
<실시예 108>
1-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-3-[4-(1-히드록시이미노-에틸)-티오펜-2-술포닐]-우레아
4-(1-히드록시이미노-에틸)-티오펜-2-술폰아미드; 4-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센. 융점: 261.8-266.1 ℃.
<실시예 109>
1-(4-아세틸-티오펜-2-술포닐)-3-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-우레아
4-아세틸-티오펜-2-술폰아미드; 4-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센. 융점: 270.2-272.3 ℃.
<실시예 110>
1-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-3-[5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-티오펜-3-술포닐]-우레아
5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-티오펜-3-술폰아미드; 4-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센. 융점: 149.5-154.8 ℃.
<실시예 111>
1-(2,6-디이소프로필-페닐)-3-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-티오펜-2-술포닐]-우레아
4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-티오펜-2-술폰아미드; 2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 124.6-127.4 ℃.
<실시예 112>
1-(2,6-디이소프로필-페닐)-3-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-푸란-2-술포닐]-우레아
4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-푸란-2-술폰아미드; 2,6-디이소프로필-페닐이소시아네이트. 융점: 121.3-126.4 ℃.
<실시예 113>
1-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-3-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-티오펜-2-술포닐]-우레아
4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-티오펜-2-술폰아미드; 4-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센. 융점: 133.1-134.0 ℃.
<실시예 114>
1-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-3-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-푸란-2-술포닐]-우레아
4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-푸란-2-술폰아미드; 4-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센. 융점: 153.8-154.4 ℃.
<실시예 115>
1-(8-클로로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-3-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-푸란-2-술포닐]-우레아
4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-푸란-2-술폰아미드; 4-클로로-8-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센. 융점: 163.7 ℃ (분해).
<실시예 116>
1-(4-포르밀-푸란-2-술포닐)-3-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-우레아
4-포르밀-푸란-2-술폰아미드; 4-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센. 융점: 281.3-284.1 ℃.
<실시예 117>
1-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-3-(4-히드록시메틸-티오펜-2-술포닐)-우레아
4-히드록시메틸-티오펜-2-술폰아미드; 4-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센. 융점: 273.9-275.8 ℃.
<실시예 118>
1-(4-포르밀-티오펜-2-술포닐)-3-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-우레아
4-포르밀-티오펜-2-술폰아미드; 4-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센. 융점: 146.3-148.9 ℃.
<실시예 119>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[4-(1-히드록시이미노-에틸)-티오펜-2-술포닐]-우레아
4-(1-히드록시이미노-에틸)-티오펜-2-술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 184.7-187.8 ℃.
<실시예 120>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-푸란-2-술포닐]-우레아
5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-푸란-2-술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 116.0-117.9 ℃.
<실시예 121>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-푸란-2-술포닐]-우레아
4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-푸란-2-술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 127.4-129.2 ℃.
<실시예 122>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-티오펜-2-술포닐]-우레아
4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-티오펜-2-술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 131.2-133.6 ℃.
<실시예 123>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-티오펜-2-술포닐]-우레아, 나트륨 염
5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-티오펜-2-술폰아미드; 4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐 이소시아네이트. 융점: 270.3-271.9 ℃.
<실시예 124>
1-(4-[1,3]디옥솔란-2-일-티오펜-2-술포닐)-3-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-우레아
4-[1,3]디옥솔란-2-일-티오펜-2-술폰아미드; 4-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센. 융점: 224.7-226.6 ℃.
<실시예 125>
1-(4-[1,3]디옥솔란-2-일-푸란-2-술포닐)-3-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-우레아
4-[1,3]디옥솔란-2-일-푸란-2-술폰아미드; 4-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센. 융점: 183.5 ℃ (분해).
<실시예 126>
1-[3-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-벤젠술포닐]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-우레아
3-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-벤젠술폰아미드; 4-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센. 융점: 241.0 ℃ (분해).
<실시예 127>
1-(1H-벤조이미다졸-5-술포닐)-3-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-우레아
1H-벤조이미다졸-5-술폰아미드; 4-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센. 융점: 239.0 ℃ (분해).
<실시예 128>
1-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-3-[3-(1-히드록시이미노-에틸)-벤젠술포닐]-우레아
3-(1-히드록시이미노-에틸)-벤젠술폰아미드; 4-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센. 융점: 249.8 ℃ (분해).
<실시예 129>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-tert-부틸술파모일-벤젠술포닐]우레아
벤젠-1,3-디술폰산 아미드 tert-부틸-아미드; 5-클로로-2-이소시아나토-1,3-디이소프로필-벤젠.
<실시예 130>
1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-술파모일-벤젠술포닐]-우레아
제법 G에서와 유사한 방법을 사용하여, 1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-tert-부틸술파모일-벤젠술포닐]-우레아 200 ㎎ (0.38 mmol)로부터, 백색 고체로서의 표제 화합물을 92 ㎎ 얻었다. 융점: 172-177 ℃.

Claims (8)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    상기 식 중에서,
    R1은 임의로는 (C1-C6)알킬아미노에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴아미노, (C6-C10)아릴티오, (C6-C10)아릴옥시, (C5-C9)헤테로아릴아미노, (C5-C9)헤테로아릴티오, (C5-C9)헤테로아릴옥시, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C3-C6)시클로알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(히드록시메틸렌), 피페라지닐, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실티오, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬술피닐, (C6-C10)아릴술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C6-C10)아릴술포닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 ((C1-C6)알킬)2아미노이거나, 또는
    R1및 R2은 각각 독립적으로 하기 화학식 II
    <화학식 II>
    [상기 식 중에서,
    점선은 임의적인 이중 결합을 나타내고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고,
    A, B, D, E 및 G는 각각 독립적으로 산소, 황, 질소 또는 CR5R6[여기서, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소; (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알콕시, 히드록시, 시아노, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴아미노, (C6-C10)아릴티오, (C6-C10)아릴옥시 (여기서, 아릴기는 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)아실, 카르복시, 히드록시 또는 할로에 의해 임의로 치환됨), (C5-C9)헤테로아릴아미노, (C5-C9)헤테로아릴티오, (C5-C9)헤테로아릴옥시, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C3-C6)시클로알킬, 히드록시, 피페라지닐, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실티오, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬술피닐, (C6-C10)아릴술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C6-C10)아릴술포닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 ((C1-C6)알킬)2아미노로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 할로, 시아노, 아미노, 히드록시, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, 퍼플루오로(C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, 카르복시(C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬술포닐아미도, (C1-C6)알킬술피닐, 아미노술포닐, (C1-C6)알킬아미노술포닐, ((C1-C6)알킬)2아미노술포닐, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알콕시, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴아미노, (C6-C10)아릴티오, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시, (C5-C9)헤테로아릴아미노, (C5-C9)헤테로아릴티오, (C5-C9)헤테로아릴옥시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알킬(히드록시메틸렌), 피페리딜, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, (C1-C6)알킬피페리딜, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실티오, (C1-C6)아실옥시, R7(C1-C6)알킬 (여기서, R7은 (C1-C6)아실피페라지노, (C6-C10)아릴피페라지노, (C5-C9)헤테로아릴피페라지노, (C1-C6)알킬피페라지노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페라지노, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페리딜, (C1-C6)알킬피페리딜, (C6-C10)아릴피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴피페리딜, (C1-C6)알킬피페리딜(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴피페리딜(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴피페리딜(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실피페리딜임), 또는 하기 화학식 III
    <화학식 III>
    [상기 식 중에서, s는 0 내지 6이고, t는 0 또는 1이고, X는 산소 또는 NR8(여기서, R8은 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬임)이고, Y는 수소, 히드록시; 할로, 히드록시 또는 시아노에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시, 시아노, (C2-C6)알키닐, (C6-C10)아릴 (여기서, 아릴기는 할로, 히드록시, 카르복시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시에 의해 임의로 치환됨); 퍼플루오로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 NR9R10(여기서, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소; (C1-C6)알킬피페리딜, (C6-C10)아릴피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴피페리딜, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴 또는 (C3-C6)시클로알킬에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 피페리딜, (C1-C6)알킬피페리딜, (C6-C10)아릴피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴피페리딜, (C1-C6)아실피페리딜, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C3-C6)시클로알킬, R11(C2-C6)알킬, (C1-C5)알킬(CHR11)(C1-C6)알킬 (여기서, R11은 히드록시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알콕시, 피페라지노, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬티오, (C6-C10)아릴티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C6-C10)아릴술피닐, (C1-C6)알킬술폭실, (C6-C10)아릴술폭실, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)아실피페라지노, (C1-C6)알킬피페라지노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페라지노, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노 또는 피롤리디노임); R12(C1-C6)알킬, (C1-C5)알킬(CHR12)(C1-C6)알킬 (여기서, R12은 피페리딜 또는 (C1-C6)알킬피페리딜임); 및 CH(R13)COR14(여기서, R14은 하기 정의된 바와 같고, R13은 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬술피닐(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴술피닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬술포닐(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴술포닐(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬아미노)2(C1-C6)알킬, R15R16NCO(C1-C6)알킬 또는 R15OCO(C1-C6)알킬 (여기서, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 및 (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬로부터 구성된 군으로부터 선택됨)이고, R14은 R17O 또는 R17R18N로서, 여기서, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 및 (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택됨)으로 구성된 군으로부터 선택됨)임]의 기, 또는 하기 화학식 IV
    <화학식 IV>
    (상기 식 중에서, u는 0, 1, 또는 2이고, R19은 수소, (C1-C6)알킬 또는 퍼플루오로(C1-C6)알킬이고, R20은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)카르복시알킬 또는 (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬임)의 기, 또는 하기 화학식 V
    <화학식 V>
    (상기 식 중에서, a는 0, 1 또는 2이고, b는 0 또는 1이고, c는 1, 2 또는 3이고, d는 0 또는 1이고, e는 0, 1 또는 2이고, J 및 L은 각각 독립적으로 산소 또는 황이고, R21은 수소, 히드록시, 플루오로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)아실아미노 또는 NR26R27(여기서, R26및 R27은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴로부터 선택됨)이고, R22은 수소; 히드록시, 할로, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐 또는 (C1-C6)알킬술포닐에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬임)의 기임]이거나; 또는
    n이 1이고 B 및 D가 모두 CR5일때, 2 개의 R5기는 그들이 결합된 탄소와 함께 화학식 VI의 기를 형성하거나,
    <화학식 VI>
    [상기 식 중에서,
    점선은 임의적인 이중 결합을 나타내고,
    m은 0 또는 1이고,
    T, U, V 및 W는 각각 독립적으로 산소, 황, CO, 질소 또는 CR5R6(여기서, R5및 R6은 상기 정의된 바와 같음)임]; 또는
    A와 B가, 또는 n이 1일때, B와 D가, 또는 D와 E가, 또는 E와 G가 모두 CR5일때, 2 개의 R5기는 인접한 탄소와 함께 결합하여 히드록시 또는 벤조기로 임의로 치환된 (C5-C6)시클로알킬기를 형성하거나, 또는
    n이 1이고 D와 E가 모두 CR5일때, 2 개의 R5기는 그들이 결합된 인접한 탄소와 함께 하기 화학식 VII
    <화학식 VII>
    [상기 식 중에서,
    점선은 임의적인 이중 결합을 나타내고,
    R23은 수소, (C1-C6)알킬, 할로, 아미노 또는 (C1-C6)알콕시이고,
    J는 C 또는 SO이고,
    K는 산소, NR24(여기서, R24은 히드록시, (C1-C6)알콕시 또는 (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시임), 또는 히드록시이거나; R25SO2(여기서, R25은 상기 R1에 기재된 바와 같거나 (C3-C7)시클로알킬아미노임)의 기를 형성함]의 기이되,
    단, 화학식 II 및 VI의 기가 2 개의 산소, 2 개의 황 또는 산소와 황을 인접한 위치에 가질 수 없으며,
    R2은 방향족이어야 하고,
    a 또는 e 중 하나가 0일때, 나머지 하나는 1이어야 하고,
    b 및 d가 1일때, a, c 및 e의 합은 6 또는 7일 수 없으며,
    A, B, D, E, G, T, U, V 및 W가 sp2탄소일때, R6은 존재하지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 화학식 II의 기인 화합물.
    <화학식 II>
    상기 식 중에서,
    점선은 임의적인 이중 결합을 나타내고,
    A는 CR5(여기서, R5은 수소 또는 할로임)이고,
    B 및 E는 모두 독립적으로 CR5[여기서, R5은 수소, 시아노, 할로, 1 또는 2 개의 히드록시에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬아미노술포닐, (C1-C6)알킬아미노술포닐, 또는 하기 화학식 III
    <화학식 III>
    (상기 식 중에서, s는 0이고, t는 0이고, Y는 수소; 할로에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬임)의 기, 또는 하기 화학식 V
    <화학식 V>
    (상기 식 중에서, a는 0 또는 1이고, b는 0 또는 1이고, c는 1 또는 2이고, d는 0 또는 1이고, e는 0 또는 1이고, J 및 L은 각각 독립적으로 산소 또는 황이고, R21은 수소 또는 히드록시이거나, 또는 할로에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, R22은 수소이거나, 또는 히드록시, 할로, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐 또는 (C1-C6)알킬술포닐에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬임)의 기, 또는 하기 화학식 IV
    <화학식 IV>
    (상기 식 중에서, u는 0 또는 1이고, R19은 (C1-C6)알킬 또는 트리플루오로메틸이고, R20은 수소임)의 기임]이고,
    D는 CR5(여기서, R5은 수소, (C1-C6)알킬 또는 할로임)이고,
    G는 CR5(여기서, R5은 산소, 황 또는 R5이 수소 또는 할로인 CR5임)이거나, 또는
    n이 1이고 B와 D가 모두 CR5일때, 2 개의 R5기는 그들이 결합된 탄소와 함께 화학식 VI의 화합물을 형성하거나,
    <화학식 VI>
    [상기 식 중에서, 점선은 이중 결합을 나타내고, m은 0이고, T는 산소, 질소 또는 CR5(여기서, R5은 수소임)이고, U는 CO 또는 CR5(여기서, R5은 수소임)이고, W는 질소 또는 CR5(여기서, R5은 수소임)임], 또는
    n이 1이고 D와 E가 모두 CR5일때, 2 개의 R5기는 그들이 결합된 인접한 탄소와 함께, 화학식 VII의 기를 형성한다.
    <화학식 VII>
    [상기 식 중에서,
    점선은 임의적인 이중 결합을 나타내고,
    R23은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고,
    J는 C 또는 SO이고,
    K는 산소, NR24(여기서, R24은 히드록시임), 또는 히드록시이다].
  3. 제1항에 있어서, R2가 화학식 II의 기인 화합물.
    <화학식 II>
    상기 식 중에서,
    점선은 임의적인 이중 결합을 나타내고,
    n은 1이고,
    A는 CR5(여기서, R5은 할로 또는 (C1-C6)알킬임)이고,
    B는 CR5(여기서, R5은 수소 또는 할로임)이고,
    D는 CR5[여기서, R5은 수소, 할로, 시아노 또는 하기 화학식 III
    <화학식 III>
    (상기 식 중에서, s는 0이고, t는 0이고, Y는 NH2임)의 기임]이고,
    E는 CR5(여기서, R5은 수소 또는 할로임)이고,
    G는 CR5(여기서, R5은 할로 또는 (C1-C6)알킬임)이거나, 또는
    A와 B가, 또는 E와 G가 모두 CR5일때, 2 개의 R5기는 그들이 결합된 인접한 탄소와 함께 (C5-C6)시클로알킬기를 형성한다.
  4. 제1항에 있어서, R1이 하기 화학식 II
    <화학식 II>
    [상기 식 중에서,
    점선은 이중 결합을 나타내고,
    n은 0 또는 1이고,
    A는 CR5(여기서, R5은 수소 또는 할로임)이고,
    B 및 E는 모두 독립적으로 CR5[여기서, R5은 수소, 시아노, 할로, 1 또는 2 개의 히드록시에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬아미노술포닐, (C1-C6)알킬아미노술포닐, 또는 하기 화학식 III
    <화학식 III>
    (상기 식 중에서, s는 0이고, t는 0이고, Y는 수소; 할로에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬임)의 기이거나, 또는 하기 화학식 V
    <화학식 V>
    (상기 식 중에서, a는 0 또는 1이고, b는 0 또는 1이고, c는 1 또는 2이고, d는 0 또는 1이고, e는 0 또는 1이고, J 및 L은 각각 독립적으로 산소 또는 황이고, R21은 수소, 히드록시, 또는 할로에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, R22은 수소이거나, 또는 히드록시, 할로, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐 또는 (C1-C6)알킬술포닐에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬임)의 기이거나 또는 하기 화학식 IV
    <화학식 IV>
    (상기 식 중에서, u는 0 또는 1이고, R19은 (C1-C6)알킬 또는 트리플루오로메틸이고, R20은 수소임)이 기임]이고,
    D는 CR5(여기서, R5은 수소, (C1-C6)알킬 또는 할로임)이고,
    G는 CR5(여기서, R5은 산소, 황 또는 R5이 수소 또는 할로인 CR5임)이거나,
    n이 1이고 B와 D가 모두 CR5일때, 2 개의 R5기는 그들이 결합된 탄소와 함께 화학식 VI의 기를 형성하거나,
    <화학식 VI>
    [상기 식 중에서,
    점선은 이중 결합을 나타내고,
    m은 0이고,
    T는 산소, 질소 또는 CR5(여기서, R5은 수소임)이고,
    U는 CO 또는 CR5(여기서, R5은 수소임)이고,
    W는 질소 또는 CR5(여기서, R5은 수소임)임], 또는
    n이 1이고 D와 E가 모두 CR5일때, 2 개의 R5기는 그들이 결합된 인접한 탄소와 함께 하기 화학식 VII
    <화학식 VII>
    (상기 식 중에서,
    점선은 임의적인 이중 결합을 나타내고,
    R23은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고,
    J는 C 또는 SO이고,
    K는 산소, NR24(여기서, R24은 히드록시임), 또는 히드록시임)의 기를 형성함]의 기이고;
    R2가 하기 화학식 II
    <화학식 II>
    [상기 식 중에서,
    점선은 임의적인 이중 결합을 나타내고,
    n은 1이고,
    A는 CR5(여기서, R5은 할로 또는 (C1-C6)알킬임)이고,
    B는 CR5(여기서, R5은 수소 또는 할로임)이고,
    D는 CR5(여기서, R5은 수소, 할로, 시아노 또는 하기 화학식 III
    <화학식 III>
    (상기 식 중에서, s는 0이고, t는 0이고, Y는 NH2임)의 기임)이고,
    E는 CR5(여기서, R5은 수소 또는 할로임)이고,
    G는 CR5(여기서, R5은 할로 또는 (C1-C6)알킬임)이거나,
    A와 B가, 또는 E와 G가 모두 CR5일때, 2 개의 R5기는 인접한 탄소와 함께 결합하여 (C5-C6)시클로알킬기를 형성함]의 기인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-벤젠술포닐]-우레아;
    1-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-3-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-푸란-2-술포닐]-우레아;
    1-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-4-아자-s-인다센-8-일)-3-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-푸란-2-술포닐]-우레아;
    1-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-3-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-티오펜-2-술포닐]-우레아;
    1-(4-[1,3]디옥솔란-2-일-푸란-2-술포닐)-3-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-우레아;
    1-(2,6-디이소프로필-페닐)-3-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-푸란-2-술포닐]-우레아;
    1-(2,6-디이소프로필-페닐)-3-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-티오펜-2-술포닐]-우레아;
    1-(4-아세틸-티오펜-2-술포닐)-3-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-우레아;
    1-(1H-벤조이미다졸-5-술포닐)-3-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-우레아;
    1-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-3-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-티오펜-2-술포닐]-우레아;
    1-(8-클로로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-3-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-푸란-2-술포닐]-우레아;
    1-(4-아세틸-푸란-2-술포닐)-3-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)우레아;
    1-(8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-3-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-푸란-2-술포닐]-우레아;
    1-(4-플루오로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-[3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-벤젠술포닐]-우레아;
    1-(6-플루오로-1H-벤조이미다졸-5-술포닐)-3-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-우레아;
    1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-(1H-인돌-6-술포닐)-우레아;
    1-(4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐)-3-(5-플루오로-1H-인돌-6-술포닐)-우레아;
    1-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-u-일)-3-(1H-인돌-6-술포닐)-우레아;
    1-(5-플루오로-1H-인돌-6-술포닐)-3-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-5-인다센-4-일)-우레아;
    1-[4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐]-3-[2-플루오로-5-(2-메틸-(1,3)디옥솔란-2-일)-벤젠술포닐]-우레아;
    3-[3-[4-클로로-2,6-디이소프로필-페닐]-우레이도술포닐]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    1-[2-플루오로-5-(2-메틸-(1,3)디옥솔란-2-일)벤젠술포닐]-3-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-인다센-4-일)-우레아; 및
    3-[3-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-S-인다센-4-일)-우레이도술포닐]-N-메틸-벤젠술폰아미드
    로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 인간을 포함한 포유류에서의 뇌막염 및 난관염, 패혈성 쇼크, 파종성 혈관내 응집 및(또는) 성인 호흡 곤란 증후군, 급성 또는 만성 염증, 관절염, 담관염, 대장염, 뇌염, 심내막염, 사구체신염, 간염, 심근염, 췌장염, 심막염, 재관류 손상, 혈관염, 급성 및 지연성 과민증, 이식편 거부, 및 이식편 대 숙주 질환, 형태 I 진성 당뇨병 및 다발성 경화증을 비롯한 자가-면역 질환, 치근막 질환, 간질성 폐 섬유조직증식, 경변, 전신성 경화증, 켈로이드 형성, 자기분비 증식 인자로서 IL-1을 생성하는 종양, 악액질, 알츠하이머병, 타진 상해, 우울증, 아테롬성경화증 및 골다공증의 치료 또는 억제에 효과적인 양으로 제1항의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하기 위한 제약학적 조성물.
  7. 인간을 포함한 포유류에서의 뇌막염 및 난관염, 패혈성 쇼크, 파종성 혈관내 응집 및(또는) 성인 호흡 곤란 증후군, 급성 또는 만성 염증, 관절염, 담관염, 대장염, 뇌염, 심내막염, 사구체신염, 간염, 심근염, 췌장염, 심막염, 재관류 손상, 혈관염, 급성 및 지연성 과민증, 이식편 거부, 및 이식편 대 숙주 질환, 형태 I 진성 당뇨병 및 다발성 경화증을 비롯한 자가-면역 질환, 치근막 질환, 간질성 폐 섬유조직증식, 경변, 전신성 경화증, 켈로이드 형성, 자기분비 증식 인자로서 IL-1을 생성하는 종양, 악액질, 알츠하이머병, 타진 상해, 우울증, 아테롬성경화증 및 골다공증과 같은 상태의 치료에 효과적인 양으로 제1항의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 상기 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 상태의 치료 방법.
  8. 화합물 4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-푸란-2-술폰아미드.
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