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JP3573757B2 - スルホニルウレア誘導体、およびインターロイキン−１の活性を制御する上でのスルホニルウレア誘導体の使用 - Google Patents

スルホニルウレア誘導体、およびインターロイキン−１の活性を制御する上でのスルホニルウレア誘導体の使用 Download PDF

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Description

発明の背景
本発明は、関節、中枢神経系、胃腸管、心内膜、心膜、肺、眼、耳、皮膚、および泌尿生殖器系における炎症を治療するのに有用な置換ウレア誘導体に関する。さらに詳細には、本発明は、インターロイキン−１αとインターロイキン−１βのプロセシングと放出に対する有用な阻害薬であるアリール置換されたスルホニルウレアとヘテロアリール置換されたスルホニルウレアに関する。
IL−１が炎症の重要なメディエイタとして認識されているのは、このサイトカインがもつ前炎症性活性を示している多くの研究に基づいている。インビボでのこれらの効果は、軟骨吸収の刺激、白血球補充や急性期反応の誘発、および発熱やショック様状態の生起として顕在的である。受容体に結合しているIL−１によって媒介される変化としては、接着分子とケモカインの調節、メタロプロテアーゼ合成の刺激、シクロオキシゲナーゼ−２とホスホリパーゼA2の合成増大（したがってプロスタグランジンの産生が増大する）、一酸化窒素シンターゼの誘発（したがって一酸化窒素の産生が増大する）、およびIL−６合成の刺激（この結果、急性期タンパク質の合成が変化する）などがある。IL−１の２つの別個の形態（IL−１αとIL−１β）は、炎症性の刺激に反応して単球とマクロファージによって産生される。
ヒトのIL−１βの初期翻訳産生物は、標的細胞上のIL−１受容体に結合するには不適格な31kDaのポリペプチドである。その生物学的活性を促進するためには、先ず最初にプロIL−１βをチオールプロテアーゼによって切断して17kDaの成熟ポリペプチド種を発現させなければならない。このプロテアーゼ〔インターロイキン−１転換酵素（ICE）〕は、基質のP1サブサイトにアスパラギン酸残基を必要とするようなサイトゾルプロテアーゼの新規系統群の一員である。プロIL−１βとは対照的に、31kDaのプロIL−１αはIL−１受容体と結合する能力があるが、それにもかかわらずこのサイトカインも、ICEとは全く別のプロテアーゼによって処理されて17kDaのポリペプチド種になる。
IL−１の両方の形態物はシグナル配列なしで合成され、その結果、これらのサイトカインは、LPS活性化された単球とマクロファージの細胞質中にたまる。したがって、小胞体とゴルジ体とを含んだ細胞の通常の分泌器官により処理される大多数の分泌サイトカインとは異なって、IL−１は新たな分泌経路を介して細胞外区画に接近しなければならない。この経路の機構的な要素はまだ解明されていない。しかしながら、最近の研究によれば、IL−１βの合成はその分泌とは関連しないということが示された。IL−１βの翻訳後のプロセシング（ICEによるタンパク質分解切断、および17kDaの成熟ポリペプチド種の放出）を促進するための刺激物質として作用する薬剤としては、ATP、細胞溶解性のＴ細胞、およびニゲリシン（nigericin）のようなイオン透過担体などがある。重要な点は、インビボにてLPS活性化されたハツカネズミの腹膜のマクロファージも、成熟IL−１βの効率的な放出を促進するための二次的刺激を必要とするということであり、これに関してはATPが機能を果たすことが示されている。したがって、転写、翻訳、および翻訳後の成熟／放出を促進するための別個の刺激を必要とすることにより、IL−１βの産生は、インビトロにおいてもインビボにおいてもかなり規制される。
IL−１の産生を規制するための手段としてのICEを阻害しようとする治療学的アプローチには制約があるものと思われる。なぜなら、ICE阻害薬は、１）生物学的に活性な成熟サイトカイン種を発現させるために、他のプロテアーゼによって細胞外で処理できたプロIL−１βの放出を妨げないからであり、また２）活性化された単球／マクロファージによるIL−１αの産生を減少させないからである。従って、翻訳後のプロセシングの活性化とIL−１の放出を妨げるような治療学的アプローチにより、両方のサイトカイン種の外在化（externalization）を妨げることによるICE阻害薬の効力を凌ぐ効力が得られるものと思われる。
IL−１を産生できる哺乳類動物細胞としては、表皮細胞、内皮細胞、糸球体間質細胞、胸腺上皮細胞、皮膚線維芽細胞、軟骨細胞、神経膠星状細胞、神経膠種細胞、単核食細胞、顆粒性白血球、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、およびNK細胞などがあるが、これらに限定されない。
インターロイキン−１は多くの作用を示す。IL−１を皮下注射すると、発熱、眠気、食欲不振、全身性筋肉痛、関節痛、頭痛、および長時間の屋外暴露での低血圧などが引き起こされる。好中球の辺縁化、および多形核白血球（PMN）の最大血管外浸潤も観察される。IL−１はさらに、軟骨細胞を刺激してマトリックスメタロプロテアーゼを放出し、この結果、軟骨マトリックスが崩壊する。
したがって、式１で示されるIL−１のプロセシング・放出阻害薬が治療薬として有用であるような疾患状態としては、体のいかなる部位においても活性感染（active infection）が存在するという感染症（たとえば髄膜炎や卵管炎）；敗血症性ショック、散在性血管内凝固、および／または成人の呼吸障害症候群を含めた感染合併症；抗原、抗体、および／または補体沈着による急性または慢性の炎症；ならびに関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、心内膜炎、糸球体腎炎、肝炎、心筋炎、膵臓炎、心膜炎、再かん流障害、および脈管炎を含めた炎症性疾患；などがあるが、これらに限定されない。式１で示されるIL−１のプロセシング・放出阻害薬に反応する免疫ベースの疾患としては、Ｔ細胞および／またはマクロファージが関与する疾患（例えば、急性および遅発性の過敏症、移植拒絶反応、および対宿主性移植片病）；及びＩ型真性糖尿病と多発性硬化症を含めた自己免疫疾患；などがあるが、これらに限定されない。式１で示されるIL−１のプロセシング・放出阻害薬はさらに、骨吸収、軟骨吸収、及び細胞外マトリックスの過剰沈着の治療にも有用である。このような疾患としては、歯周病（periodonate disease）、間質性肺線維症、硬変症、全身性硬化症、およびケロイド形成などがある。式１で示されるIL−１のプロセシング・放出阻害薬はさらに、自己分泌成長因子としてIL−１を産生する特定の腫瘍を治療するのに、また特定の腫瘍に関連した悪液質を防止するのに有用である。式１で示されるIL−１のプロセシング・放出阻害薬はさらに、アルツハイマー病、鬱病、および衝撃による障害を含めた（これらに限定されない）、炎症性要素を有する神経細胞疾患の治療において有用である。IL−１のプロセシング・放出阻害薬はさらに、内皮細胞膜下のスペースへの単球の補充がある役割を果たすような心臓血管疾患（たとえば、アテローム斑の発生）を治療するのに有用である。
発明の総括
本発明は、式
Figure 0003573757
で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩に関するものであり、このとき
R1は（C1〜C6）アルキル〔このときアルキル基は、（C1〜C6）アルキルアミノ、（C1〜C6）アルキルチオ、（C1〜C6）アルコキシ、トリフルオロメチル、（C6〜C10）アリール、（C5〜C9）ヘテロアリール、（C6〜C10）アリールアミノ、（C6〜C10）アリールチオ、（C6〜C10）アリールオキシ、（C5〜C9）ヘテロアリールアミノ、（C5〜C9）ヘテロアリールチオ、（C5〜C9）ヘテロアリールオキシ、（C6〜C10）アリール（C6〜C10）アリール、（C3〜C6）シクロアルキル、ヒドロキシ（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル（ヒドロキシメチレン）、ピペラジニル、（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルコキシ、（C5〜C9）ヘテロアリール（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C6）アシルアミノ、（C1〜C6）アシルチオ、（C1〜C6）アシルオキシ、（C1〜C6）アルキルスルフィニル、（C6〜C10）アリールスルフィニル、（C1〜C6）アルキルスルホニル、（C6〜C10）アリールスルホニル、アミノ、（C1〜C6）アルキルアミノ、または（（C1〜C6）アルキル）２アミノで必要に応じて置換されていてもよい〕であり；あるいは
R1とR2は、互いに独立的に、式
Figure 0003573757
で示される基であって、このとき
破線は任意の二重結合を示しており；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＧは、互いに独立的に酸素、イオウ、窒素、またはCR5R6［式中、R5とR6は、水素、（C1〜C6）アルキル〔このときアルキル基は、（C1〜C6）アルキルアミノ、（C1〜C6）アルキルチオ、（C1〜C6）アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ペルフルオロ（C1〜C6）アルキル、（C6〜C10）アリール、（C5〜C9）ヘテロアリール、（C6〜C10）アリールアミノ、（C6〜C10）アリールチオ、（C6〜C10）アリールオキシ〔このときアリール基は、（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C6）アシル、カルボキシ、ヒドロキシ、またはハロゲンで必要に応じて置換されていてもよい〕、（C5〜C9）ヘテロアリールアミノ、（C5〜C9）ヘテロアリールチオ、（C5〜C9）ヘテロアリールオキシ、（C6〜C10）アリール（C6〜C10）アリール、（C3〜C6）シクロアルキル、ヒドロキシ、ピペラジニル、（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルコキシ、（C5〜C9）ヘテロアリール（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C6）アシルアミノ、（C1〜C6）アシルチオ、（C1〜C6）アシルオキシ、（C1〜C6）アルキルスルフィニル、（C6〜C10）アリールスルフィニル、（C1〜C6）アルキルスルホニル、（C6〜C10）アリールスルホニル、アミノ、（C1〜C6）アルキルアミノ、または（（C1〜C6）アルキル）２アミノから選ばれる１つ以上の基で必要に応じて置換されていてもよい〕、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ペルフルオロ（C1〜C6）アルキル、ペルフルオロ（C1〜C6）アルコキシ、（C2〜C6）アルケニル、カルボキシ（C2〜C6）アルケニル、（C2〜C6）アルキニル、（C1〜C6）アルキルアミノ、（（C1〜C6）アルキル）２アミノ、（C1〜C6）アルキルスルホニルアミド、（C1〜C6）アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、（C1〜C6）アルキルアミノスルホニル、（（C1〜C6）アルキル）２アミノスルホニル、（C1〜C6）アルキルチオ、（C1〜C6）アルコキシ、ペルフルオロ（C1〜C6）アルキル、（C6〜C10）アリール、（C5〜C9）ヘテロアリール、（C6〜C10）アリールアミノ、（C6〜C10）アリールチオ、（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルコキシ、（C5〜C9）ヘテロアリールアミノ、（C5〜C9）ヘテロアリールチオ、（C5〜C9）ヘテロアリールオキシ、（C3〜C6）シクロアルキル、（C1〜C6）アルキル（ヒドロキシメチレン）、ピペリジル、ピリジニル、チエニル、フラニル、（C1〜C6）アルキルピペリジル、（C1〜C6）アシルアミノ、（C1〜C6）アシルチオ、（C1〜C6）アシルオキシ、およびR7（C1〜C6）アルキル〔式中、R7は、（C1〜C6）アシルピペラジノ、（C6〜C10）アリールピペラジノ、（C5〜C9）ヘテロアリールピペラジノ、（C1〜C6）アルキルピペラジノ、（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルキルピペラジノ、（C5〜C9）ヘテロアリール（C1〜C6）アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジル、（C1〜C6）アルキルピペリジル、（C6〜C10）アリールピペリジル、（C5〜C9）ヘテロアリールピペリジル、（C1〜C6）アルキルピペリジル（C1〜C6）アルキル、（C6〜C10）アリールピペリジル（C1〜C6）アルキル、（C5〜C9）ヘテロアリールピペリジル（C1〜C6）アルキル、または（C1〜C6）アシルピペリジルである〕から互いに独立的に選ばれる］であり；
あるいは式
Figure 0003573757
で示される基であって、このとき
ｓは０〜６であり；
ｔは０または１であり；
Ｘは酸素またはNR8〔式中、R8は、水素、（C1〜C6）アルキル、または（C3〜C7）シクロアルキル（C1〜C6）アルキルである〕であり；
Ｙは、水素、ヒドロキシ、（C1〜C6）アルキル〔このときアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、またはシアノで必要に応じて置換されていてもよい〕、（C1〜C6）アルコキシ、シアノ、（C2〜C6）アルキニル、（C6〜C10）アリール［このときアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、ペルフルオロ（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ（C1〜C6）アルキル、またはNR9R10〔式中、R9とR10は、水素および（C1〜C6）アルキル〔このときアルキル基は、（C1〜C6）アルキルピペリジル、（C6〜C10）アリールピペリジル、（C5〜C9）ヘテロアリールピペリジル、（C6〜C10）アリール、（C5〜C9）ヘテロアリール、または（C3〜C6）シクロアルキルで必要に応じて置換されていてもよい〕からなる群から互いに独立的に選ばれる〕で必要に応じて置換されていてもよい］、ピペリジル、（C1〜C6）アルキルピペリジル、（C6〜C10）アリールピペリジル、（C5〜C9）ヘテロアリールピペリジル、（C1〜C6）アシルピペリジル、（C6〜C10）アリール、（C5〜C9）ヘテロアリール、（C3〜C6）シクロアルキル、R11（C2〜C6）アルキル、（C1〜C5）アルキル（CHR11）（C1〜C6）アルキル〔このときR11は、ヒドロキシ、（C1〜C6）アシルオキシ、（C1〜C6）アルコキシ、ピペラジノ、（C1〜C6）アシルアミノ、（C1〜C6）アルキルチオ、（C6〜C10）アリールチオ、（C1〜C6）アルキルスルフィニル、（C6〜C10）アリールスルフィニル、（C1〜C6）アルキルスルホキシル、（C6〜C10）アリールスルホキシル、アミノ、（C1〜C6）アルキルアミノ、（（C1〜C6）アルキル）２アミノ、（C1〜C6）アシルピペラジノ、（C1〜C6）アルキルピペラジノ、（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルキルピペラジノ、（C5〜C9）ヘテロアリール（C1〜C6）アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、またはピロリジノである〕、R12（C1〜C6）アルキル、（C1〜C5）アルキル（CHR12）（C1〜C6）アルキル〔このときR12は、ピペリジルまたは（C1〜C6）アルキルピペリジルである〕、またはCH（R13）COR14［式中、R14はR17OまたはR17R18N〔このときR17とR18は、水素、（C1〜C6）アルキル、（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルキル、および（C5〜C9）ヘテロアリール（C1〜C6）アルキルからなる群から互いに独立的に選ばれる〕であり、R13は、水素、（C1〜C6）アルキル、（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルキル、（C5〜C9）ヘテロアリール（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキルチオ（C1〜C6）アルキル、（C6〜C10）アリールチオ（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキルスルフィニル（C1〜C6）アルキル、（C6〜C10）アリールスルフィニル（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキルスルホニル（C1〜C6）アルキル、（C6〜C10）アリールスルホニル（C1〜C6）アルキル、ヒドロキシ（C1〜C6）アルキル、アミノ（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキルアミノ（C1〜C6）アルキル、（（C1〜C6）アルキルアミノ）２（C1〜C6）アルキル、R15R16NCO（C1〜C5）アルキル、またはR15OCO（C1〜C6）アルキル〔このときR15とR16は、水素、（C1〜C6）アルキル、（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルキル、および（C5〜C9）ヘテロアリール（C1〜C6）アルキルからなる群から選ばれる〕である］であり；
あるいは式
Figure 0003573757
で示される基であって、このとき
ｕは０、１、または２であり；
R19は、水素、（C1〜C6）アルキル、またはペルフルオロ（C1〜C6）アルキルであり；
R20は、水素、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）カルボキシアルキル、または（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルキルであり；
あるいは式
Figure 0003573757
で示される基であって、このとき
ａは０、１、または２であり；
ｂは０または１であり；
ｃは１、２、または３でり；
ｄは０または１であり；
ｅは０、１、または２であり；
ＪとＬは、互いに独立的に酸素またはイオウであり；
R21は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、ハロ（C1〜C6）アルキル、アミノ、（C1〜C6）アシルアミノ、またはNR26R27〔式中、R26とR27は、水素、（C1〜C6）アルキル、または（C6〜C10）アリールから互いに独立的に選ばれる〕であり；そして
R22は、水素または（C1〜C6）アルキル〔このときアルキル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、（C1〜C6）アルキルチオ、（C1〜C6）アルキルスルフィニル、または（C1〜C6）アルキルスルホニルで必要に応じて置換されていてもよい〕であり；
あるいは、ｎが１であって、ＢとＤがいずれもCR5であるときは、２つのR5基が、それらが結合している炭素と一緒になって式
Figure 0003573757
で示される基を形成することができ、このとき
破線は任意の二重結合を示しており；
ｍは０または１であり；そして
Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷは、互いに独立的に酸素、イオウ、CO、窒素、またはCR5R6（式中、R5とR6は前記にて定義した通りである）であり；
あるいは、ｎが１であって、ＡとＢ、ＢとＤ、ＤとＥ、またはＥとＧがいずれもCR5であるときは、２つのR5基が、それらが結合している隣接炭素と一緒になって、ヒドロキシまたはベンゾ基類で必要に応じて置換されていてもよい（C5〜C6）シクロアルキル基を形成することができ；
あるいは、ｎが１であって、ＤとＥがいずれもCR5であるときは、２つのR5基が、それらが結合している隣接炭素と一緒になって式
Figure 0003573757
で示される基を形成することができ、このとき
破線は任意の二重結合を示しており；
R23は、水素、（C1〜C6）アルキル、ハロゲン、アミノ、または（C1〜C6）アルコキシであり；
ＪはＣまたはSOであり；
Ｋは、酸素、NR24〔式中、R24は、ヒドロキシ、（C1〜C6）アルコキシ、または（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルコキシである〕、ヒドロキシ、またはR25SO2〔式中、R25はR1として前記にて定義した通りであるか、または（C3〜C7）シクロアルキルアミノである〕であり；
但し、
式IIとVIの基は、隣接位置に限定された２つの酸素、２つのイオウ、または１つの酸素と１つのイオウを有することができず；
R2は芳香族でなければならず；
ａまたはｅが０のとき、他は１でなければならず；
ｂとｄが１であるとき、ａとｃとｅの合計が６または７であってはならず；そして
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷがsp2炭素を表しているときは、R6は存在しない。
本明細書で使用している“アルキル”は、特に明記しない限り、直鎖部分、枝分かれ鎖部分、環式部分、またはこれらの組合せを有する一価の飽和炭化水素基を含む。
本明細書で使用している“アルコキシ”は、Ｏ−アルキル基を含み、このとき“アルキル”は上記にて定義した通りである。
本明細書で使用している“アリール”は、特に明記しない限り、芳香族炭化水素から１つの水素を取り除くことによって誘導される有機基〔たとえば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（C1〜C6）アルコキシ、（C6〜C10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、および（C1〜C6）アルキルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよいフェニルまたはナフチル〕を含む。
本明細書で使用している“ヘテロアリール”は、特に明記しない限り、芳香族複素環式化合物から１つの水素を取り除くことによって誘導される有機基〔たとえば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（C1〜C6）アルコキシ、（C6〜C10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及び（C1〜C6）アルキルからなる群から選ばれる１〜２個の置換基で必要に応じて置換されていてもよいピリジル、フリル、ピロイル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾオキサゾリル〕を含む。
本明細書で使用している“アシル”は、特に明記しない限り、一般式RCO（式中、Ｒは、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、またはアリールアルキルオキシであり、このとき“アルキル”と“アリール”は上記にて定義した通りである）で示される基を含む。
本明細書で使用している“アシルオキシ”はＯ−アシル基を含み、このとき“アシル”は上記にて定義した通りである。
式Ｉの好ましい化合物は、R1が式
Figure 0003573757
［式中、
破線は二重結合を表しており；
ｎは０または１であり；
ＡはCR5であって、このときR5は水素またはハロゲンであり；そして
ＢとＥは独立的にCR5であって、このときR5は水素、シアノ、ハロゲン、１つ又は２つのヒドロキシで必要に応じて置換されていてもよい（C1〜C6）アルキル；（C3〜C7）シクロアルキルアミノスルホニル、（C1〜C6）アルキルアミノスルホニル、式
Figure 0003573757
〔式中、
ｓは０であり；
ｔは０であり；そして
Ｙは、水素、必要に応じてハロゲンで置換されていてもよい（C1〜C6）アルキル；または（C1〜C6）アルコキシ（C1〜C6）アルキルである〕で示される基、式
Figure 0003573757
〔式中、
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｃは１または２であり；
ｄは０または１であり；
ｅは０または１であり；
ＪとＬは、互いに独立的に酸素またはイオウであり；
R21は、水素、ヒドロキシ、または必要に応じてハロゲンで置換されていてもよい（C1〜C6）アルキルであり；そして
R22は、水素、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、（C1〜C6）アルキルチオ、（C1〜C6）アルキルスルフィニルまたは（C1〜C6）アルキルスルホニルで必要に応じて置換されていてもよい（C1〜C6）アルキルである〕で示される基、または式
Figure 0003573757
〔式中、
ｕは０または１であり；
R19は、（C1〜C6）アルキルまたはトリフルオロメチルであり；そして
R20は水素である〕で示される基であり；
ＤはCR5であって、このときR5は水素、（C1〜C6）アルキル、またはハロゲンであり；
ＧはCR5であって、このときR5は酸素、イオウ、またはCR5（式中、R5は水素またはハロゲンである）であり；
あるいは、ｎが１であって、ＢとＤがいずれもCR5であるときは、２つのR5基が、それらが結合している炭素と一緒になって式
Figure 0003573757
〔式中、
破線は二重結合を表しており；
ｍは０であり；
Ｔは酸素、窒素、またはCR5であって、このときR5は水素であり；
ＵはCOまたはCR5であって、このときR5は水素であり；そして
Ｗは窒素またはCR5であって、このときR5は水素である〕で示される基を形成することができ；
あるいは、ｎが１であって、ＤとＥがいずれもCR5であるときは、２つのR5基が、それらが結合している炭素と一緒になって式
Figure 0003573757
〔式中、
破線は、任意の二重結合を表しており；
R23は、水素または（C1〜C6）アルキルであり；
Ｊは、ＣまたはSOであり；そして
Ｋは、酸素、NR24（式中、R24はヒドロキシである）、またはヒドロキシである〕で示される基を形成することができる］で示される基である場合の化合物を含む。
式Ｉの他の好ましい化合物は、R2が式
Figure 0003573757
［式中、
破線は任意の二重結合を表しており；
ｎは１であり；
ＡはCR5であって、このときR5はハロゲン又は（C1〜C6）アルキルであり；
ＢはCR5であって、このときR5は水素またはハロゲンであり；
ＤはCR5であって、このときR5は水素、ハロゲン、シアノ、または式
Figure 0003573757
〔式中、
ｓは０であり；
ｔは０であり；そして
ＹはNH2である〕で示される基であり；
ＥはCR5であって、このときR5は水素またはハロゲンであり；そして
ＧはCR5であって、このときR5はハロゲン又は（C1〜C6）アルキルであり；
あるいは、ＡとＢ、またはＥとＧがいずれもCR5であるときは、２つのR5基が、それらが結合している隣接炭素と一緒になって（C5〜C6）シクロアルキル基を形成することができる］で示される基である場合の化合物を含む。
式Ｉの他の好ましい化合物は、R1が式
Figure 0003573757
［式中、
破線は二重結合を表しており；
ｎは０または１であり；
ＡはCR5であって、このときR5は水素またはハロゲンであり；
ＢとＥはいずれも独立的にCR5であって、このときR5は水素、シアノ、ハロゲン、１つ又は２つのヒドロキシで必要に応じて置換されていてもよい（C1〜C6）アルキル；（C3〜C7）シクロアルキルアミノスルホニル、（C1〜C6）アルキルアミノスルホニル、式
Figure 0003573757
〔式中、
ｓは０であり；
ｔは０であり；そして
Ｙは、水素、必要に応じてハロゲンで置換されていてもよい（C1〜C6）アルキル；または（C1〜C6）アルコキシ（C1〜C6）アルキルである〕で示される基、式
Figure 0003573757
〔式中、
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｃは１または２であり；
ｄは０または１であり；
ｅは０または１であり；
ＪとＬは、互いに独立的に酸素またはイオウであり；
R21は、水素、ヒドロキシ、または必要に応じてハロゲンで置換されていてもよい（C1〜C6）アルキルであり；そして
R22は、水素；あるいはヒドロキシ、ハロゲン、（C1〜C6）アルキルチオ、（C1〜C6）アルキルスルフィニル、または（C1〜C6）アルキルスルホニルで必要に応じて置換されていてもよい（C1〜C6）アルキルである〕で示される基、または式
Figure 0003573757
〔式中、
ｕは０または１であり；
R19は、（C1〜C6）アルキルまたはトリフルオロメチルであり；そして
R20は水素である〕で示される基であり；
ＤはCR5であって、このときR5は水素、（C1〜C6）アルキル、またはハロゲンであり；
ＧはCR5であって、このときR5は酸素、イオウ、またはCR5（式中、R5は水素またはハロゲンである）であり；
あるいは、ｎが１であって、ＢとＤがいずれもCR5であるときは、２つのR5基が、それらが結合している炭素と一緒になって式
Figure 0003573757
〔式中、
破線は二重結合を表しており；
ｍは０であり；
Ｔは酸素、窒素、またはCR5であって、このときR5は水素であり；
ＵはCOまたはCR5であって、このときR5は水素であり；そして
Ｗは窒素またはCR5であって、このときR5は水素である〕で示される基を形成することができ；
あるいは、ｎが１であって、ＤとＥがいずれもCR5であるときは、２つのR5基が、それらが結合している隣接炭素と一緒になって式
Figure 0003573757
〔式中、
破線は任意の二重結合を表しており；
R23は水素または（C1〜C6）アルキルであり；
ＪはＣまたはSOであり；そして
Ｋは、酸素、NR24（式中、R24はヒドロキシである）、またはヒドロキシである〕で示される基を形成することができる］で示される基であって、
R2が式
Figure 0003573757
［式中、
破線は任意の二重結合を表しており；
ｎは１であり；
ＡはCR5であって、このときR5はハロゲン又は（C1〜C6）アルキルであり；
ＢはCR5であって、このときR5は水素またはハロゲンであり；
ＤはCR5であって、このときR5は水素、ハロゲン、シアノ、または式
Figure 0003573757
〔式中、
ｓは０であり；
ｔは０であり；そして
ＹはNH2である〕で示される基であり；
ＥはCR5であって、このときR5は水素またはハロゲンであり；そして
ＧはCR5であって、このときR5はハロゲン又は（C1〜C6）アルキルであり；
あるいは、ＡとＢ、またはＥとＧがいずれもCR5であるときは、２つのR5基が、それらが結合している隣接炭素と一緒になって（C5〜C6）シクロアルキル基を形成することができる］で示される基である場合の化合物を含む。
式Ｉの特定の好ましい化合物としては、
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル）−３−［３−（１−ヒドロキシル−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニル］−ウレア；
１−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルホニル］−ウレア；
１−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−４−アザ−ｓ−インダセン−８−イル）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルホニル］−ウレア；
１−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チオフェン−２−スルホニル］−ウレア；
１−（４−［1,3］ジオキソラン−２−イル−フラン−スルホニル）−３−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−ウレア；
１−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルホニル］−ウレア；
１−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チオフェン−２−スルホニル］−ウレア；
１−（４−アセチル−チオフェン−２−スルホニル）−３−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−ウレア；
１−（1H−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−３−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−ウレア；
１−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チオフェン−２−スルホニル］−ウレア；
１−（８−クロロ−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルホニル］−ウレア；
１−（４−アセチル−フラン−２−スルホニル）−３−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−ウレア；
１−（８−フルオロ−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルホニル］−ウレア；
１−（４−フルオロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル）−３−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニル］−ウレア；
１−（６−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−３−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−ウレア；
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル）−３−（1H−インドール−６−スルホニル）−ウレア；
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル）−３−（５−フルオロ−1H−インドール−６−スルホニル）−ウレア；
１−［1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−ｕ−イル］−３−（1H−インドール−６−スルホニル）−ウレア；
１−（５−フルオロ−1H−インドール−６−スルホニル）−３−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−５−インダセン−４−イル）−ウレア；
１−［４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル］−３−［２−フルオロ−５−（２−メチル−（1,3）ジオキソラン−２−イル）ベンゼンスルホニル］−ウレア；
３−［３−［４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル］−ウレイドスルホニル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
１−［２−フルオロ−５−（２−メチル−（1,3）ジオキソラン−２−イル）ベンゼンスルホニル］−３−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−インダセン−４−イル）−ウレア；および
３−［３−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−ウレイドスルホニル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
などがある。
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物における髄膜炎と卵管炎、敗血症性ショック、散在性血管内凝固、および／または成人の呼吸障害症候群、急性または慢性の炎症、関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、心内膜炎、糸球体腎炎、肝炎、心筋炎、膵臓炎、心膜炎、再かん流障害、脈管炎、急性および遅発性の過敏症、移植拒絶反応、および対宿主性移植片病、Ｉ型真性糖尿病と多発性硬化症を含めた自己免疫疾患、歯周病、間質性肺繊維症、硬変症、全身性硬化症、ケロイド形成、自己分泌成長因子としてIL−１を産生する腫瘍、悪液質、アルツハイマー病、衝撃による障害、鬱病、アテローム性動脈硬化症（心筋症、心筋炎、および心不全を含む）、および骨粗鬆症を治療または予防するのに有効な量の式Ｉの化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含んだ、前記疾患を治療するための医薬用組成物に関する。
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物における髄膜炎と卵管炎、敗血症性ショック、散在性血管内凝固、および／または成人の呼吸障害症候群、急性または慢性の炎症、関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、心内膜炎、糸球体腎炎、肝炎、心筋炎、膵臓炎、心膜炎、再かん流障害、脈管炎、急性および遅発性の過敏症、移植拒絶反応、および対宿主性移植片病、Ｉ型真性糖尿病と多発性硬化症を含めた自己免疫疾患、歯周病、間質性肺繊維症、硬変症、全身性硬化症、ケロイド形成、自己分泌成長因子としてIL−１を産生する腫瘍、悪液質、アルツハイマー病、衝撃による障害、鬱病、アテローム性動脈硬化症（心筋症、心筋炎、および心不全を含む）、および骨粗鬆症からなる群から選ばれる疾患を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩を哺乳動物に投与することを含む、前記疾患の治療法に関する。
発明の詳細な説明
下記の反応経路は本発明の合成を示している。特に明記しない限り、反応経路およびその説明中のｎ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＧは、前記にて定義した通りである。
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合成Ａの反応１においては、塩基（たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデス−７−エン）および非プロトン性溶媒（たとえばテトラヒドロフラン、ベンゼン、または塩化メチレン）の存在下にて、式XIIの化合物とトリホスゲンとを反応させることによって、式XIIの化合物を対応する式XIのイソシアネート化合物に転化させる。反応混合物を攪拌し、約１〜３時間（好ましくは約２時間）加熱還流する。
合成Ｂの反応１においては、極性溶媒（たとえばテトラヒドロフラン）中にて約−70℃〜約−85℃（好ましくは約−78℃）で、式XIVの化合物の攪拌溶液にアルキルリチウム（たとえばｎ−ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルリチウム）を加えることによって、式XIVの化合物を対応する式XIIIのスルホンアミド化合物に転化させる。約15分後、こうして形成される反応混合物に液体二酸化イオウを加え、約−78℃で５分攪拌し、そして約１〜３時間（好ましくは約２時間）で室温に加温する。次いで反応混合物を減圧にて濃縮し、（ａ）極性溶媒（たとえば塩化メチレン）中で塩素化剤（たとえばＮ−クロロ−スクシンイミド）で処理してから、ガス状アンモニアまたはアンモニア水溶液で処理するか、あるいは（ｂ）緩衝剤（たとえば酢酸ナトリウム）の存在下で水中にてヒドロキシルアミンＯ−スルホン酸で処理する。
合成Ｃの反応１においては、酢酸と塩酸の混合溶媒中にて式XVIの化合物の攪拌溶液に硝酸ナトリウムの水溶液を加えることによって、式XVIの化合物を対応する式XVのスルホンアミド化合物に転化させる。二酸化イオウで飽和した酢酸を加え、次いで塩化第一銅を加える。こうして形成される反応混合物を、約−10〜10℃（好ましくは約０℃）の温度で約１〜３時間（好ましくは約２時間）攪拌する。次いで、この塩化スルホニル化合物を非プロトン性溶媒（たとえば塩化メチレンやエーテル）中に溶解して得た溶液に、ガス状アンモニアまたはアンモニア水溶液を吹き込んで処理する。
合成Ｄの反応１においては、非プロトン性極性溶媒（たとえばクロロホルム）中にて約−10〜10℃（好ましくは約０℃）の温度で、式XVIIIの化合物とクロロスルホン酸とを反応させることによって、式XVIIIの化合物を対応する式XVIIのスルホンアミド化合物に転化させる。このようにして形成される反応混合物を約60℃に加温する。約1.5〜2.5時間後（好ましくは約２時間後）、反応混合物を再び約０℃の温度に冷却し、氷上に注ぐ。この塩化スルホニル化合物を非プロトン性溶媒（たとえば塩化メチレンやエーテル）中に溶解して得た溶液に、ガス状アンモニアまたはアンモニア水溶液を吹き込んで処理する。
反応経路１の反応１においては、塩基（たとえば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、または1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデス−７−エン）および極性溶媒（たとえばテトラヒドロフラン、アセトン、またはジメチルホルムアミド）の存在下で、式IXのスルホンアミド化合物と式Ｘのイソシアネート化合物とを反応させることによって、式VIIIの対応するスルホニルウレア化合物を得る。このようにして形成される反応混合物を、約10〜14時間（好ましくは約12時間）加熱還流する。
IL−１βのATP誘導放出の抑制
LSM（オルガノン・テクニカ）を使用して単離した100mlの血液から、単核細胞を精製する。ヘパリンで凝結防止処理した血液〔アポセコニス（Apotheconis）から市販の注射用1000ユニット/mlの1.5ml、各50mlのシリンジに加える〕を20mlのメディウム（Medium）（RMI 1640,5％FBS,1％pen/strep,25mM HEPES,pH7.3）で希釈する。30mlの希釈血液を、円錐形のポリプロピレン製50ml遠心分離用チューブ中にて、15mlのLSM上に層状にする。ベンチトップのソーバル遠心機（bench top Sorvall centrifuge）を使用して、室温にて1200rpmで30分遠心分離する。単核細胞（血漿とLSMの界面に位置する）を取り出し、メディウムで希釈して最終的に50mlの体積とし、上記のように遠心分離によって捕集する。上澄み液を捨て、細胞ペレットを50mlのメデイウムで２回洗浄する。懸濁細胞の10μｌサンプルを採取してから、２回目の洗浄を行い、カウンティングする。このカウント数に基づいて、洗浄細胞をメディウムで2.0×106細胞/mlの最終濃度となるよう希釈する。
0.1mlの細胞懸濁液を96ウェルプレートの各ウェルに加える。単球を２時間接着させたままにし、接着していない細胞を吸引により取り除き、結びついた細胞を100μｌのｆメディウムで２回洗浄する。各ウェルにメディウムを加え、細胞を５％二酸化炭素インキュベーター中37℃で一晩インキュベートする。
翌日、50ng/ml LPS（メディウム中）の25μｌを各ウェルに加え、細胞を37℃で２時間活性化させる。
試験薬剤（test agent）を、ジメチルスルホキシドで10mMの最終濃度になるよう希釈する。この原液から、先ず最初に化合物を1:50に希釈する〔５μｌの10mM原液＋245μｌのチェイス・メディウム（Chase Medium）（RPMI 1640,25mM Hepes,pH6.9,1％FBS,1％pen/strep,10ng/ml LPS,および5mMの重炭酸ナトリウム〕。200μＭ試験薬剤の10μｌを90μｌのチェイス・メデイウムに加え、これによって20μＭの試験薬剤最終濃度となるよう第２の希釈液を調製する（この時点でのジメチルスルホキシドの濃度は0.2％である）。
LPSにより活性化された単球を100μｌのチェイス・メディウムで１回洗浄し、次いで100μｌのチェイス・メディウム（0.2％のジメチルスルホキシドを含有）を各ウェルに加える。0.011mlの20μＭ試験薬剤溶液を適切なウェルに加え、単球を37℃で30分インキュベートする。この時点で、12μｌの20mM原液（水酸化ナトリウムでpH7.2にあらかじめ調節してある）を加えることによって2mMのATPを導入し、細胞を37℃でさらに３時間インキュベートする。
96ウェルのプレートを、ベンチトップのソーバル遠心機中にて2000rpmで10分遠心分離して、細胞と細胞くず（cell debris）を除去する。各上澄み液の90μｌアリコートを取り出し、96ウェルの丸底プレートに移し、このプレートをもう一度遠心分離して、全ての細胞くずを確実に除去する。こうして得られる30μｌの上澄み液を、70μｌのPBSと１％のFBSを含有するIL−１βELISAプレートのウェルに加える。このELISAプレートを４℃で一晩インキュベートする。ELISA（Ｒ＆Ｄシステムズ）は、下記のキット説明書にしたがって実施する。
データの算出と解析：
チェイス・メディウムサンプルにおけるIL−１βの免疫反応性の量は、以下のように算出する。
％コントロール＝（Ｘ−Ｂ）／（TOT−Ｂ）×100
このとき、Ｘ＝試験化合物ウェルのOD450nm
Ｂ＝ELISA上の試剤ブランクウェルのOD450
TOT＝0.2％のジメチルスルホキシドだけで処理した細胞のOD450
本発明の化合物は種々の異なった剤形にて投与することができる。一般には、本発明の治療学的に有効な化合物は、約5.0〜70重量％の範囲の濃度レベルにて種々の剤形で存在する。
経口投与に対しては、種々の賦形剤（たとえば微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、およびグリシン）を含有する錠剤を、種々の崩壊剤〔たとえばスターチ（および好ましくはコーンスターチ、ポテトスターチ、またはタピオカスターチ）、アルギン酸、および特定のケイ酸塩錯体〕と共に、またポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、およびアラビアゴムのような顆粒化用結合剤と一緒に使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルク等の滑剤も、錠剤作製用として極めて有用であることが多い。類似のタイプの固体組成物も、ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することができる。これに関して好ましい物質としては、ラクトースすなわち乳糖、および高分子量のポリエチレングリコールがある。経口投与のために水性懸濁液および／またはエリキシルが必要とされるときは、活性成分を、種々の甘味剤もしくは風味剤、着色剤もしくは色素、そして必要であれば乳化剤および／または懸濁剤〔水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびこれらの種々の組合せ物等の希釈剤と一緒に使用〕と組み合せることができる。
非経口投与（筋内投与、腹膜内投与、皮下投与、および静脈内投与）に対しては、通常は活性成分の注射可能な無菌溶液が調製される。本発明の治療用化合物は、ゴマ油もしくは落花生油に溶解させた溶液としても、あるいは水性プロピレングリコールへに溶解させた溶液としても使用することができる。水溶液は、好ましくは８より高いpHになるよう適切に調節および緩衝剤処理しなければならず、また必要であれば、先ず最初に液体希釈剤を等張性にしなければならない。これらの水溶液は、静脈内注射用として適している。油状溶液は、関節内注射用、筋内注射用、および皮下注射用として適している。これら全ての溶液の無菌状態での製造は、当業者によく知られている標準的な製薬技術によって容易に達成される。
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明がこれら実施例に記載の内容に限定されることはない。
製造例Ａ
塩化３−tert−ブチルスルファモイル−ベンゼンスルホ ニル
5.5g（20ミリモル）の塩化1,3−ベンゼンスルホニルをテトラヒドロフラン中に溶解して得た溶液に、1.46g（20ミリモル）のｔ−ブチルアミンと2.02g（20ミリモル）のトリエチルアミンをテトラヒドロフラン中に溶解して得た溶液を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧にて蒸発除去した。残留物を、塩化メチレンを溶離剤としてシリカゲルにより精製して、3.86gの表記化合物を油状物として得た。
製造例Ｂ
ベンゼン−1,3−ジスルホン酸tert−ブチル−アミドメ チルアミド
1.8g（７ミリモル）の塩化３−tert−ブチルスルファモイル−ベンゼンスルホニルを酢酸エチル中に溶解して得た溶液に、メチルアミンの33％エタノール溶液5mlを加えた。反応混合物を２時間攪拌した。酢酸エチル層を分離し、減圧にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中５％メタノールを溶離剤としてシリカゲルにより精製して、1.32gの表記化合物を白色固体として得た。
製造例Ｃ
ベンゼン−1,3−ジスルホン酸tert−ブチル−アミドジ メチルアミド
1.8g（７ミリモル）の塩化３−tert−ブチルスルファモイル−ベンゼンスルホニルを酢酸エチル中に溶解して得た溶液に、ジメチルアミンガスを３分吹き込んだ。水を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて濃縮して固体を得た。これをヘキサン／イソプロピルエーテル中ですりつぶして1.59gの表記化合物を得た（融点100〜102℃）。
製造例Ｄ
ベンゼン−1,3−ジスルホン酸アミドtert−ブチルアミ ド
1g（3.2ミリモル）の塩化３−tert−ブチルスルファモイル−ベンゼンスルホニルを酢酸エチル中に溶解して得た溶液に、20mlの濃アンモニア水を加えた。反応混合物を８時間激しく攪拌した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去して320mgの表記化合物を白色固体として得た（融点151〜154℃）。
製造例Ｅ
ベンゼン−1,3−ジスルホン酸tert−ブチル−アミドシ クロプロピルアミド
1g（3.9ミリモル）の塩化３−tert−ブチルスルファモイル−ベンゼンスルホニルを酢酸エチル中に溶解して得た溶液に、5mlのシクロプロピルアミンと10mlの水との混合物を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて濃縮して油状物を得た。これをイソプロピルエーテルから結晶化させて、839mgの表記化合物を固体として得た。
製造例Ｆ
ベンゼン−1,3−ジスルホン酸tert−ブチル−アミドシ クロブチルアミド
製造例Ｅに記載の手順と類似の手順を使用して、1g（3.9ミリモル）の塩化３−tert−ブチルスルファモイル−ベンゼンスルホニルに4mlのシクロブチルアミンを加えて813mgの表記化合物を得た。
製造例Ｇ
ベンゼン−1,3−ジスルホン酸アミドメチルアミド
1.3g（4.3ミリモル）のベンゼン−1,3−ジスルホン酸tert−ブチルアミドメチルアミドを１滴のアニソールを含有する15mlのトリフルオロ酢酸中に溶解して得た溶液を、室温で12時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧にて蒸発除去し、得られた残留物を塩化メチレン中ですりつぶして、330mgの表記化合物を得た（融点124〜126℃）。
製造例Ｈ〜Ｊの表記化合物は、明記してある出発物質を使用して、製造例Ｇに記載の方法と類似の方法によって製造した。
製造例Ｈ
ベンゼン−1,3−ジスルホン酸アミドジメチルアミド
ベンゼン−1,3−ジスルホン酸tert−ブチル−アミドジメチルアミド。融点166〜167℃。
製造例Ｉ
ベンゼン−1,3−ジスルホン酸アミドシクロプロピルア ミド
ベンゼン−1,3−ジスルホン酸tert−ブチルアミドシクロプロピルアミド。融点120〜121℃。
製造例Ｊ
ベンゼン−1,3−ジスルホン酸アミドシクロブチルアミ ド
ベンゼン−1,3−ジスルホン酸tert−ブチル−アミドシクロブチルアミド。融点128〜130℃。
製造例Ｋ
３−メチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミド
ｍ−ブロモチオアニソール（4.06g,20ミリモル）の溶液に、1.6Mのｎ−ブチルリチウム（12.5ml,20ミリモル）をヘキサン中に溶解して得た溶液を加えた。得られた溶液を−78℃で３時間攪拌した。反応混合物が酸性になるまで、反応混合物中に二酸化イオウを吹き込んだ。反応混合物を、一晩で室温に自然加温した。Ｎ−クロロスクシンイミド（2.4g,78ミリモル）を塩化メチレン中に溶解して得た溶液を加え、室温で１時間攪拌した後に、テトラヒドロフランを蒸発除去した。残留物を塩化メチレン中でスラリー状にし、濾過した。濾液を濃アンモニア水と混合し、室温で１時間攪拌した。塩化メチレン層を乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた残留物を塩化メチレン中ですりつぶして1.5gの表記化合物を得た（融点126〜127℃）。
製造例Ｌ
３−メタンスルフィニル−ベンゼンスルホンアミド
３−メチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミド（406mg,2ミリモル）とＮ−クロロスクシンイミド（268mg,2ミリモル）をメタノール中に混合して得られた混合物を室温で８時間攪拌した。メタノールを蒸発除去し、得られた残留物を塩化メチレンでスラリー状にし、そして濾過した。濾液から溶媒を蒸発除去して、250mgの表記化合物を白色固体として得た。
製造例Ｍ
３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
３−メチルスルファニルベンゼンスルホンアミド（500mg,2.5ミリモル）をアセトン中で溶解して得た溶液に、OXONE（3.2g,5ミリモル）の水溶液を加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物から減圧にて溶媒を蒸発除去した。得られた残留物をアセトン中ですりつぶし、そして濾過した。濾液から溶媒を蒸発除去して460mgの表記化合物を得た。
製造例Ｎ
１−（３−ブロモ−フェニル）−シクロブタノール
1,3−ジブロモ−ベンゼン（2.36g,10ミリモル）を−78℃にてテトラヒドロフラン中に溶解して得た溶液に、ｎ−ブチルリチウム（6.3ml,10ミリモル）のヘキサン中1.6M溶液を加え、４時間攪拌した。次いでシクロブタノン（700mg,10ミリモル）を一度に全部加えた。−78℃で２時間攪拌した後、2N塩酸で反応をクエンチした。反応混合物を室温に加温し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、溶媒を蒸発除去して2.5gの粗製物を得た。これをヘキサン中50％塩化メチレンを溶離液としてシリカゲルにより精製して、1.5gの表記化合物を得た。
製造例Ｏ
３−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−ベンゼンスル ホンアミド
１−（３−ブロモ−フェニル）−シクロブタノール（1.44g,6.4ミリモル）をテトラヒドロフラン中に−78℃にて溶解して得た溶液に、ｎ−ブチルリチウム（8ml,12.8ミリモル）のヘキサン中1.6M溶液を加えた。30分後、反応混合物を０℃に自然加温した。反応混合物中に二酸化イオウを吹き込み、さらに30分攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発除去し、酢酸ナトリウム（4.1g,50ミリモル）の水溶液とヒドロキシルアミン−スルホン酸（1.85g,16ミリモル）の水溶液を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を2N塩酸で酸性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発除去した。得られた残留物を、ジクロロメタン／エーテルを溶離液としてシリカゲルにより精製して70mgの表記化合物を得た。
製造例Ｐ
１−（３−ブロモフェニル）−シクロペンタノール
製造例Ｎに記載の手順と類似の手順を使用して、2.36gの1,3−ジブロモベンゼン、6.3mlの1.6Mのｎ−ブチルリチウム、および840mgのシクロペンタノンから、1.56gの１−（３−ブロモフェニル）−シクロペンタノールを油状物として得た。
製造例Ｑ
３−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−ベンゼ ンスルホンアミド
製造例Ｏに記載の手順と類似の手順を使用して、1.5gの１−（３−ブロモ−フェニル）−シクロペンタノール、7.9mlの1.6Mのｎ−ブチルリチウム、1.85gのヒドロキシルアミンＯ−スルホン酸、および4.1gのNaOAcから、220mgの３−（１−ヒドロキシル−シクロペンチル）−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た（ジクロロメタンから再結晶、融点146〜148℃）。
製造例Ｒ
１−（３−ブロモフェニル）−シクロヘキサノール
製造例Ｎに記載の手順と類似の手順を使用して、20g（85ミリモル）の1,3−ジブロモベンゼン、53mlのヘキサン中1.6Mのｎ−ブチルリチウム、および8.3gのシクロヘキサノンから、4.9gの１−（３−ブロモフェニル）−シクロヘキサノールを白色固体として得た。
製造例Ｓ
３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ベンゼンス ルホンアミド
１−（３−ブロモフェニル）−シクロヘキサノール（2.4g,9.4ミリモル）を−78℃にてテトラヒドロフラン中に溶解して得た溶液に、ｎ−ブチルリチウム（12.35ml,19.8ミリモル）のヘキサン中1.6M溶液を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、pH試験紙にて酸性になるまで溶液中に二酸化イオウを吹き込んだ。反応混合物を12時間で室温に自然加温した。Ｎ−クロロスクシンイミド（1.38g,10.3ミリモル）をジクロロメタン中に溶解して得た溶液を加え、反応混合物を２時間攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発除去し、得られた残留物を塩化メチレンでスラリー状にし、そして濾過した。濾液から溶媒を蒸発除去して、2.1gの塩化３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホニルを褐色油状物として得た。この油状物を塩化メチレン中に溶解し、20mlの液体アンモニア中に滴下した。アンモニアを蒸発させ、ジクロロメタン／メタノールを溶離液としてシリカゲルにより残留物を精製して、250mgの表記化合物を白色固体として得た。
製造例Ｔ〜Ｖの表記化合物は、明記してある出発物質を使用して、製造例Ｋに記載の方法と類似の方法によって製造した。
製造例Ｔ
３−（２−メチル−［1,3］ジオキソラン−２−イル） −ベンゼンスルホンアミド
２−（３−ブロモフェニル）−２−メチル−［1,3］ジオキソラン。融点96〜98℃。
製造例Ｕ
３−［1,3］ジオキソラン−２−イル−ベンゼンスルホ ンアミド
２−（３−ブロモフェニル）−［1,3］−ジオキソラン。融点55〜58℃。
製造例Ｖ
２−フルオロ−５−（２−メチル−［1,3］ジオキソラ ン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
２−［３−ブロモ−４−フルオロフェニル］−２−メチル−［1,3］−ジオキソラン。融点149〜150℃。
製造例Ｗ
［２−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−ビニ ル］−ジメチルアミン
27g（0.125モル）の４−ブロモ−１−メチル−２−ニトロベンゼンと1ml（0.31モル）のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを120mlのDMF中に溶解して得た溶液を80℃で２時間加熱した。冷却した後、反応混合物を水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去して、36gの表記化合物を紫色固体として得た。
製造例Ｘ
酢酸［２−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−エ チリデン−ヒドラジド］
36gの粗製［２−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−ビニル］−ジメチルアミンを75mlのジメチルホルムアミド中に溶解して得た溶液を０℃に冷却した。26gの塩酸セミカルバジドを200mlの水中に溶解して得た溶液を加えた。次いで、20mlの濃塩酸を加えた。こうして得られた溶液を室温に自然加温した。黄褐色の沈澱物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥した。
製造例Ｙ
６−ブロモ−1H−インドール
35gの粗製の酢酸［２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−エチリデン−ヒドラジドを300mlの濃アンモニア水中に懸濁して得た懸濁液に、375gの硫酸鉄（II）七水和物を700mlの水中に溶解して得た溶液を加えた。反応混合物を機械的に攪拌しながら４時間加熱還流し、冷却し、そして濾過した。沈殿物を高温の酢酸エチルで数回すりつぶした。酢酸エチル層を合わせて乾燥し、溶媒を蒸発除去して18gの表記化合物を得た。
製造例Ｚ
1H−インドール−６−スルホン酸アミド
3.5g（0.03モル）の鉱油中35％KHを０℃でエーテル中に懸濁して得た懸濁液に、6.0g（0.03モル）の６−ブロモ−1H−インドールの溶液を滴下した。１時間攪拌した後、淡黄色溶液を−78℃に冷却した。ｔ−ブチルリチウムのペンタン中1.7M溶液36.5ml（0.06モル）を滴下した。−78℃で１時間攪拌した後、SO2（ｇ）を溶液中に５分間吹き込んだ。反応混合物を一晩で室温に自然加温した。4.1g（0.03モル）のＮ−クロロスクシンイミドの溶液を一度に全部加えた。１時間攪拌した後、反応混合物を濾過してスクシンイミドを除去し、濾液から溶媒を蒸発除去して黄色固体を得た。これをテトラヒドロフラン中に溶解し、20mlの液体アンモニアに加えた。反応混合物を室温に自然加温した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し、酢酸エチル層を分離して乾燥し、そして溶媒を蒸発除去して1.4gの表記化合物を得た。
製造例AA
５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール
6.8g（0.05モル）の５−フルオロ−1H−インドールを50mlのエーテル中に溶解して得た溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ホウ水素化亜鉛のエーテル中0.15M溶液507mlを滴下した。反応混合物を48時間攪拌した。反応混合物を希塩酸でクエンチした。水酸化ナトリウム希薄水溶液でpHを8.0に調節した。エーテル層を分離し、乾燥し、そして溶媒を蒸発除去して7gの表記化合物を得た。
製造例BB
１−（５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドール−イ ル）−エタノン
7gの粗製５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドールと3mlのトリエチルアミンを100mlのCH2Cl2中に０℃で溶解して得た溶液に、塩化アセチル（3ml）を滴下した。２時間後、反応混合物を水で希釈した。塩化メチレン層を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発除去して7.3gの粗製物を得た。この粗製物を、ヘキサン／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルにより精製して、3.3gの表記化合物を得た。
製造例CC
１−アセチル−５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−イ ンドール−６−スルホン酸アミド
クロロスルホン酸（35ml）を窒素雰囲気下にて０℃に冷却した。3g（0.016モル）の１−（５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドール−イル）−エタノンを少量ずつ加えた。反応混合物を50℃で３時間加熱し、冷却し、そして氷上に注いだ。生成した白色沈殿物を濾別し、塩化メチレン中に溶解した。濃アンモニア水を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。揮発性物質を減圧にて蒸発除去し、希塩酸を加えた。沈殿物を濾過し、水で洗浄して3.6gの表記化合物を得た。
製造例DD
５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−６− スルホン酸アミド
3.6gの１−アセチル−５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−６−スルホン酸アミドと30mlの2N水酸化ナトリウムとの混合物を、100℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸でpHを7.0に調節した。生成した沈殿物を濾過して3.0gの表記化合物を得た。
製造例EE
５−フルオロ−1H−インドール−６−スルホン酸アミド
3gの二酸化マンガンと3gの５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−６−スルホン酸アミドを30mlのジオキサン中に混合して得た混合物を50℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去して粗製物を得た。この粗製物を、塩化メチレン／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルにより生成して、1.1gの表記化合物を得た。融点181〜182℃。
製造例FF
２−（３−ブロモフェニル）−プロパン−２−オール
臭化メチルマグネシウムの溶液（ジエチルエーテル中3.0M溶液60ml）を攪拌し、これに３−ブロモアセトフェノン（29.8g）を75mlのジエチルエーテル中に溶解して得た溶液を滴下した。滴下完了後、混合物を0.5時間攪拌し、水中に注ぎ込んだ。水相を1M塩酸で酸性にし、ジエチルエーテルで３回抽出した。エーテル層を合わせて重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、濃縮して30.4gの表記化合物を得た。1H−NMRδ7.72（br s,1）,7.49（d,1,J＝7.8）,7.37（d,1,J＝7.9）,7.25（dd,1,J＝7.8,7.9）,4.19（s,1）,1.50（br s,6）
製造例GG
２−（３−アミノスルホニルフェニル）−プロパン−２ −オール
２−（３−ブロモフェニル）−プロパン−２−オール（30g）を−78℃でテトラヒドロフラン中に溶解して得た溶液を攪拌し、これにメチルリチウム（ジエチルエーテル中1.4M溶液110ml）を滴下した。本溶液を−78℃で15分攪拌し、次いでブチルリチウム（ヘキサン中2.5M溶液61ml）を加えた。本溶液を−78℃で15分攪拌し、この時点でスラリーが形成された。このスラリーに、液化二酸化イオウ（約５当量）を一度に全部加えた。このスラリーを−78℃で５分攪拌し、室温に加温し、そしてさらに２時間攪拌した。本混合物を減圧にて濃縮すると黄色固体が得られ、これを水（418ml）中に溶解した。この水溶液に、酢酸ナトリウム（190g）とヒドロキシアミンＯ−スルホン酸（47.3g）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン2:1）により精製して27gの表記化合物を得た。融点107.2〜108.2℃。
製造例HH
４−クロロ−2,6−ジイソプロピルアニリン
2,6−ジイソプロピルアニリン（47g）をN,N−ジメチルホルムアミド（886ml）中に溶解して得た溶液を攪拌し、これにＮ−クロロスクシンイミド（37.3g）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。得られた暗赤色溶液を水（12リットル）中に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を合わせて水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧にて濃縮した。得られた暗赤色油状物を、ヘキサン／塩化メチレン（6:1）を溶離液としてシリカゲルにより精製して32gの表記化合物を得た。1H−NMRδ7.02（s,2）,3.71（br s,2）,2.91（qq,2,J＝6.9Hz）,1.27（d,6,J＝6.9Hz）,1.27（d,6,J＝6.9Hz）。
製造例II
４−クロロ−2,6−ジイソプロピルフェニルイソシアネ ート
４−クロロ−2,6−ジイソプロピルアニリン（32g）とトリエチルアミン（7.8ml）をテトラヒドロフラン（505ml）中に溶解して得た溶液を攪拌し、これにトリホスゲン（14.9g）を加えた。反応混合物を、攪拌しながら２時間還流した。減圧にてテトラヒドロフランを除去し、得られた油状物をペンタン中に溶解し、シリカゲルを通して濾過して33.3gの生成物を得た。1H−NMRδ7.18（s,2）,3.22（qq,2,J＝7.1Hz）,1.25（d,6,J＝7.1Hz）,1.25（d,6,J＝7.1Hz）。
製造例JJ
２−［３−［［［（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル フェニルアミノ）アミノ）カルボニル］アミノ］スルホ ニル］フェニル］−プロパン−２−オール
２−（３−アミノスルホニルフェニル）−プロパン−２−オール（26.5g）をテトラヒドロフラン中に溶解して得た溶液を攪拌し、これに水素化ナトリウム（鉱油中60％分散液5.2g）を数回に分けて加えた。水素の発生が認められなくなった後、４−クロロ−2,6−ジイソプロピルフェニルイソシアネート（30.8g）を一度に全部加え、得られた混合物を12時間加熱還流した。次いで反応混合物を室温に冷却し、減圧にて濃縮した。得られた泡状物を水中に溶解し、1N水酸化ナトリウムで塩基性にし、エーテル／ヘキサン（1:1）で２回抽出した。水性層を1N塩酸で酸性にし、得られた白色固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥した。これにより50gの白色固体が得られた。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して表記化合物を得た。融点160.5〜162℃。
製造例KK
塩化５−ニトロイソフタロイル
５−ニトロイソフタル酸（10g）を塩化メチレン（943ml）中に溶解して得た溶液を攪拌し、これに塩化オキサリル（12.3ml）とN,N−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。減圧にて溶媒を除去して10.63gの表記化合物を得た。1H−NMRδ9.17（s,2）,9.07（s,1）。
製造例LL
3,5−ジアセチルニトロベンゼン
マグネシウム削りくず（2.27g）とエタノール（12ml）と四塩化炭素（１滴）を混合して攪拌した。水素の発生が終了してから、マロン酸ジエチル（15.18g）をジエチルエーテル（30ml）中に溶解して得た溶液を加え、マグネシウムが全て消費されるまで反応混合物を還流した。塩化５−ニトロイソフタロイル（10g）をテトラヒドロフラン（29ml）中に溶解して得た溶液を加え、反応混合物をさらに16時間還流した。反応混合物を氷浴中で冷却し、10％硫酸で酸性にした。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を減圧にて濃縮した。油状残留物を酢酸（72ml）中に溶解し、水（14ml）と硫酸（4ml）を加えた。反応混合物を12時間激しく還流した後、氷浴中で冷却した。反応混合物を3M水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮して7.54gの表記化合物を得た。1H−NMRδ8.90（s,2）,8.86（s,1）,2.78（S,6）
製造例MM
3,5−ジアセチルアニリン
塩化錫（II）二水和物（32.87g）を50℃にて濃塩酸中に溶解して得た溶液を攪拌し、これに3,5−ジアセチルニトロベンゼン（7.54g）を加えた。すぐに熱源を取り除き、発熱反応が起こった。反応混合物を５分攪拌し、氷浴で冷却し、そして炭酸カリウム飽和水溶液で中和した。水相を酢酸エチルで数回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧にて濃縮して3.01gの表記化合物を得た。
1H−NMRδ7.77（s,1）,7.48（s,2）,5.16（br s,2）,5.55（s,6）。
製造例NN
3,5−ジアセチルベンゼンスルホンアミド
酢酸（17ml）と塩酸（5.7ml）の混合物中に3,5−ジアセチルアニリン（3.00g）を溶解して得た溶液を攪拌し、これに硝酸ナトリウム（1.27g）を2.1mlの水に溶解して得た溶液を加えた。本溶液を20分攪拌した。14mlの酢酸を二酸化イオウガスで飽和し、この混合物を反応混合物に加え、次いで塩化第一銅（0.63g）を加えた。かなりの発泡が起こった。反応混合物を１時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて水で洗浄し、そして濃縮した。得られた油状物をジエチルエーテルに溶解し、溶液中にアンモニアガスを吹き込んだ。得られたスラリーを濾過し、固体をアセトン中に溶解し、そして濾過して塩化アンモニウムを除去した。減圧にてアセトンを除去して1.48gの表記化合物を得た。融点179.2〜180.7℃。
製造例OO
１−［３−［［［（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル フェニルアミノ）カルボニル］スルホニル］−５−アセ チルフェニル］−エタン−１−オン
3,5−ジアセチルベンゼンスルホンアミド（0.35g）、４−クロロ−2,6−ジイソプロピルフェニルイソシアネート（0.37g）、および水素化ナトリウム（鉱油中60％分散液0.06g）をテトラヒドロフラン（4ml）中に混合し、方法Ａに記載の手順にしたがって表記化合物を製造した。これにより0.28gの表記化合物が得られた。融点201.9〜203.4℃。
製造例PP
３−クロロ−１−インダン−５−イル−プロパン−１− オン
インダン（300g）と塩化３−クロロプロピオノイル（323g）を０℃にて塩化メチレン（２リットル）中に溶解して得た溶液を攪拌し、これに塩化アルミニウム（376g）を３時間で加えた。添加完了後、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温に加温し、塩化水素の発生がなくなるまで攪拌した。反応混合物を、3.5kgの氷と700mlの濃塩酸との混合物上に注ぐことによってクエンチした。層を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を合わせ、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮した。残留物をヘキサンから再結晶して282gの黄色固体を得た。融点63.5〜65.1℃。
製造例QQ
3,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ｓ−インダセン−１−オ ン
137gの３−クロロ−１−インダン−５−イル−プロパン−１−オンに、攪拌しながら濃硫酸（550ml）を２時間で滴下した。得られた黒色粘稠溶液を、塩化水素の発生がなくなるまで（通常は１〜４時間）90℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、5kgの氷上に注いだ。得られたスラリーを一晩攪拌し、そして濾過した。フィルターを通過した水が透明になるまで、固体を水で洗浄した。黄色褐色固体を減圧にて乾燥し、ヘキサンから再結晶して90gの表記化合物を得た。融点72.4〜74.8℃。
製造例RR
1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン
3,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ｓ−インダセン−１−オン（90g）とエタノール（１リットル）と炭素担持10％パラジウム（１〜2g）と濃塩酸（50ml）との混合物を、水素の取り込みがなくなるまで、パー・シェーカー（Parr shaker）により室温で水素化した。本混合物をセライトパッドを通して濾過した。パッドを１リットルのジエチルエーテルで洗浄した。濾液を水で希釈し、有機相を分離した。水相を１リットルのエーテルで抽出し、エーテル抽出物を合わせて水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、およびブラインで洗浄した。エーテル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮した。得られた淡黄色固体をメタノールから再結晶して、61gの表記化合物を無色の結晶として得た。融点56.6〜58.5℃。
製造例SS
１−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン− ４−イル）−エタノン
1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（30g）と塩化アセチル（14.2ml）を０℃にて120mlのベンゼンに溶解して得た溶液を攪拌し、これに30gの塩化アルミニウムを１時間で加えた。冷却浴を取り除き、溶液を室温に加温し、４時間攪拌した。この濃赤色混合物を、270gの氷と50mlの濃塩酸との混合物に注ぎ込んだ。層を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。有機相を合わせて重炭酸ナトリウム飽和水溶液とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮してオレンジ色の固体を得た。これをヘキサンから再結晶して34gの表記化合物を得た。融点69.1〜76.1℃。
製造例TT
１−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン− ４−イル）エタノンオキシド
１−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−エタノン（33g）とエタノール（250ml）と塩酸ヒドロキシルアミン（58.5g）とピリジン（80ml）との混合物を12時間加熱還流した。本混合物を室温に冷却し、減圧にて濃縮した。残留物を500mlの水で処理し、クロロホルム−メタノールで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮して、32gの表記化合物をＥ異性体とＺ異性体との混合物として得た。融点178.6〜182.3℃。
製造例UU
Ｎ−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン− ４−イル）−アセトアミド
90mlのトリフルオロ酢酸を攪拌還流し、これに１−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−エタノンオキシム（85g）を270mlのトリフルオロ酢酸中に混合して得た混合物を滴下した。得られた紫色溶液を１時間還流した。本溶液を室温に冷却し、減圧にてトリフルオロ酢酸を除去した。暗色の固体を酢酸エチル／ヘキサン中ですりつぶして83gの灰色固体を得た。本物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。融点257.4〜259.1℃。
製造例VV
1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イ ルアミン
Ｎ−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イルアセトアミド（110g）をYYmlの25％硫酸中に混合して得たスラリーを、溶液にするのに充分な量のエタノール（約YYml）で処理した。得られた溶液を２日間加熱還流した。得られた黒色溶液を還流して活性炭処理し、高温状態で濾過し、そして０℃に冷却した。本溶液を20％水酸化ナトリウム溶液で慎重に中和した。次いで得られたスラリーを濾過し、濾液が中性になるまで水で洗浄した。黄褐色固体を単離し、減圧にて乾燥して80gの表記化合物を得た。融点94.5〜96.6℃。本物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。必要であれば、表記化合物をメタノールから再結晶して白色固体を得ることができる。
製造例WW
1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン
1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イルアミン（77g）をテトラヒドロフラン（1.5リットル）とトリエチルアミン（68.3ml）中に溶解して得た溶液を攪拌し、これにトリホスゲン（43.9g）を一度に全部加えた。反応混合物を30分加熱還流し、次いで室温に冷却した。減圧にてテトラヒドロフランを除去し、残留物をペンタン中に溶解し、シリカゲルの詰めものを通して濾過した。減圧にてペンタンを除去して80gの白色固体を得た。融点35.0〜36.2℃。
製造例XX
３−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチルフラン
24.97mlの臭化メチルマグネシウム溶液（ジエチルエーテル中3M溶液）を０℃にて攪拌し、これにエチル３−フロエート（ethyl 3−furoate）のジエチルエーテル溶液4.82mlを加えた。加温水浴を使用して反応混合物を30分、穏やかに加熱した。終了後、反応混合物を氷水中に注ぎ込み、緩衝剤溶液を使用して慎重に酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（6:1）によるフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して、第三級アルコールフラン（tertiary alcohol furan）を精製した。回収率:2.89g（64％）。1H−NMR（400MHz,アセトン−d6）δ1.45（s,3H）,1.46（s,3H）,3.89（br s,1H）,6.45（br s,1H）,7.41（br s,1H）,7.42（br s,1H）。
製造例YY
２−アミノスルホニル−３−（１−ヒドロキシ−１−メ チル）エチルフラン
2.89gの第三級アルコールフランを−78℃にてTHF中に混合して得た混合物を攪拌し、これに17.19mlのメチルリチウム（ジエチルエーテル中1.4M溶液）を加え、次いで５分後に18.51mlのsec−ブチルリチウム（シクロヘキサン中1.3M溶液）を加えた。反応混合物を−78℃で40分攪拌し、5.02mlの液体SO2を加えた。温度を−78℃で５分保持し、次いで２時間攪拌を続けて室温に加温した。減圧にてTHFを除去し、スルフィン酸リチウムを76.4mlの水中に溶解し、次いで7.78gのヒドロキシルアミンｏ−スルホン酸と31gの酢酸ナトリウムを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧にて濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（2:1）によるフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して、スルホンアミドを精製した。回収率:1.91g（41％）。融点110.1〜111.6℃。
製造例ZZ
３−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチルチオフェン
3.17mlの臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中3M溶媒）を０℃にして攪拌し、これに1gの３−アセチルチオフェンをジエチルエーテル中に溶解して得た溶液を加えた。反応混合物を30分攪拌しつつ室温に加温した。次いで反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮した。回収率:800mg（71％）。1H−NMR（400MHz,アセトン−d6）δ1.50（s,6H）,4.00（br s,1H）,7.15（dd,1H,J＝1.4,5H）,7.23（m,1H）,7.33（dd,1H、Ｊ＝3.1,5）。
製造例AAA
２−アミノスルホニル−３−（１−ヒドロキシ−１−メ チル）エチルチオフェン
800mgの第三級アルコールチオフェンを−78℃にてTHF中に混合して得た混合物を攪拌し、これに4.22mlのメチルリチウム（ジエチルエーテル中1.4M溶液）を加え、次いで５分後に4.55mlのsec−ブチルリチウム（シクロヘキサン中1.3M溶液）を加えた。反応混合物を−78℃で40分攪拌し、1.23mlの液体SO2を加えた。温度を−78℃で５分保持し、次いで攪拌しながら２時間で室温に加温した。減圧にてTHFを除去し、スルフィン酸リチウムを19mlの水中に溶解し、次いで1.9gのヒドロキシルアミンｏ−スルホン酸と7.66gの酢酸ナトリウムを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（2:1）によるフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用してスルホンアミドを精製した。回収率:600mg（48％）。融点114.3〜115.1℃。
実施例１
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）− ベンゼンスルホニル］−ウレア
２−（３−アミノスルホニルフェニル）−プロパン−２−オール（26.5g）をテトラヒドロフラン中に溶解して得た溶液を攪拌し、これに水素化ナトリウム（鉱油中60％分散液5.2g）を数回に分けて加えた。水素の発生が静まってから、４−クロロ−2,6−ジイソプロピルフェニルイソシアネート（30.8g）を一度に全部加え、得られた混合物を12時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧にて濃縮した。生成した泡状物を水中に溶解し、1N水酸化ナトリウムで塩基性にし、エーテル／ヘキサン（1:1）で２回抽出した。水層を1N塩酸で酸性にし、得られた白色固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥した。これにより50gの白色固体が得られた。この白色固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して表記化合物を得た。融点160.5〜162.0℃。
実施例２〜130の表記化合物は、明記してある試剤を使用して、実施例１に記載の方法と類似の方法にしたがって製造した。
実施例２
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−ベン ゼンスルホニル］−ウレア
３−１−ヒドロキシシクロペンチル−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル−イソシアネート。融点155℃。
実施例３
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−メチルスルファモイル−ベンゼンスルホニ ル］−ウレア
３−メチルスルファモイル−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点125〜128℃。
実施例４
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−ジメチルスルファモイル−ベンゼンスルホ ニル］−ウレア
３−ジメチルスルファモイル−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点101〜106℃。
実施例５
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−シクロプロピルスルファモイル−ベンゼン スルホニル］−ウレア
３−シクロプロピルスルファモイル−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点170〜174℃。
実施例６
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−シクロブチルスルファモイル−ベンゼンス ルホニル］−ウレア
３−シクロブチルスルファモイル−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点140〜143℃
実施例７
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−メチルスルファニル−ベンゼンスルホニ ル］−ウレア
３−メチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点125〜126℃。
実施例８
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−メタンスルフィニル−ベンゼンスルホニ ル］−ウレア
３−メチルスルフィニル−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点226〜227℃。
実施例９
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル］ −ウレア
３−メチルスルホニル−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点℃
実施例10
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−（１−ヒドロキシシクロブチル）−ベンゼ ンスルホニル］−ウレア
３−１−ヒドロキシシクロブチル−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点155〜157℃。
実施例11
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−ベン ゼンスルホニル］−ウレア
３−１−ヒドロキシシクロペンチル−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点155℃。
実施例12
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−ベン ゼンスルホニル］−ウレア
３−１−ヒドロキシシクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点172〜176℃。
実施例13
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−（２−メチル−［1,3］ジオキソラン−２ −イル）−ベンゼンスルホニル］−ウレア
３−（２−メチル−［1,3］ジオキソラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点155〜157℃。
実施例14
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−［1,3］ジオキソラン−２−イル−ベンゼ ンスルホニル］−ウレア
３−（［1,3］ジオキソラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点145〜147℃。
実施例15
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［２−フルオロ−５−（２−メチル−［1,3］ジ オキソラン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−ウレ ア
３−（２−フルオロ−５−（２−メチル−［1,3］ジオキソラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点168〜170℃。
実施例16
１−［２−フルオロ−５−（２−メチル（1,3）−ジオ キソラン−２−イル）ベンゼンスルホニル］−３−（1, 2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−５−インダセン−４−イ ル）ウレア
実施例17
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［1H−インドール−６−スルホニル］−ウレア
３−（1H−インドール−６−スルホンアミド）−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点220〜221℃。
実施例18
１−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−５−インダセン− ４−イル）−３−［1H−インドール−６−スルホニル］ ウレア
実施例19
３−（５−フルオロ−1H−インドール−６−スルホンアミド）−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点226〜227℃。
実施例20
１−［５−フルオロ−1H−インドール−６−スルホニ ル］−３−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−５−インダ セン−４−イル）ウレア
実施例21
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフ ルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ウレア
３−（１−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点168.9〜170.0℃。
実施例22
１−（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼ ンスルホニル）−３−（４−クロロ−2,6−ジイソプロ ピル−フェニル）−ウレア
３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点157.4〜158.9℃。
実施例23
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル −ベンゼンスルホニル］−ウレア
３−（１−ヒドロキシ−エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点155.2〜158.2℃。
実施例24
１−（３−アセチル−４−メチル−ベンゼンスルホニ ル）−３−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェ ニル）−ウレア
３−アセチル−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点152.5〜154.6℃。
実施例25
１−［3,5−ビス−（１−ヒドロキシ−エチル）−ベン ゼンスルホニル］−３−（４−クロロ−2,6−ジイソプ ロピル−フェニル）−ウレア
3,4−ビス−（１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点175.3〜176.8℃。
実施例26
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード −ベンゼンスルホニル］−ウレア
３−（１−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。
融点184.4〜186.6℃。
実施例27
１−（３−アセチル−５−ヨード−ベンゼンスルホニ ル）−３−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェ ニル）−ウレア
３−アセチル−５−ヨード−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点187.6〜188.9℃。
実施例28
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［４−フルオロ−３−（１−ヒドロキシ−エチ ル）−ベンゼンスルホニル］−ウレア
４−フルオロ−３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。
融点149.7〜151.8℃。
実施例29
１−（３−アセチル−４−フルオロ−ベンゼンスルホニ ル）−３−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェ ニル）−ウレア
３−アセチル−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点171.8〜173.4℃。
実施例30
１−（４−アセチル−チオフェン−２−スルホニル）− ３−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −ウレア
４−アセチル−チオフェン−２−スルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点169.7〜171.9℃。
実施例31
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−チオフェン −２−スルホニル］−ウレア
４−（１−ヒドロキシ−エチル）−チオフェン−２−スルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点164.5〜166.6℃。
実施例32
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−（２−ヒドロキシイミノ−プロピル）−ベ ンゼンスルホニル］−ウレア
３−（２−ヒドロキシイミノ−プロピル）−ベンゼンスルホニル;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点153.8〜156.7℃。
実施例33
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ベンゼン スルホニル］−ウレア
３−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点148.7〜149.9℃。
実施例34
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスル ホニル］−ウレア
３−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点154.8〜156.6℃。
実施例35
１−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−３−（３− プロピオニル−ベンゼンスルホニル）−ウレア
３−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点154.8〜156.6℃。
実施例35
１−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−３−（３− プロピオニル−ベンゼンスルホニル）−ウレア
３−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点151.7〜152.8℃。
実施例36
１−（３−アセチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホニ ル）−３−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェ ニル）−ウレア
３−アセチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点214.2〜215.1℃。
実施例37
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−４−メトキ シ−ベンゼンスルホニル］−ウレア
３−（１−ヒドロキシ−エチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点164.9〜166.1℃
実施例38
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−（１−ヒドロキシ−プロピル）−ベンゼン スルホニル］−ウレア
３−（１−ヒドロキシ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点218.4〜220.3℃。
実施例39
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−（３−プロピオニル−ベンゼンスルホニル）−ウ レア
３−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点149.1〜152.2℃。
実施例40
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンス ルホニル］−ウレア
３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点151.8〜154.3℃。
実施例41
１−（５−アセチル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニ ル）−３−（４−ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェ ニル）−ウレア
５−アセチル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド;4−ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点185.1〜186.5℃。
実施例42
１−（５−アセチル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニ ル）−３−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−ウレ ア
５−アセチル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点199.7〜201.3℃。
実施例43
１−（３−アセチル−ベンゼンスルホニル）−３−（４ −クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル）−ウレア
３−アセチル−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点163.1〜165.6℃。
実施例44
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−ベン ゼンスルホニル］−ウレア
３−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点158.4〜160.0℃。
実施例45
１−（４−ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−（６−メチル−1,1−ジオキソ−１−チオクロマ ン−７−スルホニル）−ウレア
６−メチル−1,1−ジオキソ−１−チオクロマン−７−スルホンアミド;4−ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。
融点250.4〜251.9℃。
実施例46
１−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−３−（６− メチル−1,1−ジオキソ−１−チオクロマン−７−スル ホニル）−ウレア
６−メチル−1,1−ジオキソ−１−チオクロマン−７−スルホンアミド;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点242.7〜245.2℃。
実施例47
１−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−３−［３− （１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホニル）− ウレア
３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点122.6〜124.0℃。
実施例48
１−（４−ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンス ルホニル］−ウレア
３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド;4−ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点142.5〜144.8℃。
実施例49
１−（３−アセチル−ベンゼンスルホニル）−３−（４ −ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェニル）−ウレア
３−アセチル−ベンゼンスルホンアミド;4−ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点231.4〜233.6℃。
実施例50
１−（３−アセチル−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホ ニル）−３−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−ウ レア
３−アセチル−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点196.6〜198.9℃。
実施例51
１−（３−アセチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホニ ル）−３−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−ウレ ア
３−アセチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点203.4〜205.7℃。
実施例52
１−（３−アセチル−ベンゼンスルホニル）−３−（２ −sec−ブチル−６−エチル−フェニル）−ウレア
３−アセチル−ベンゼンスルホンアミド;2−sec−ブチル−６−エチル−フェニルイソシアネート。融点136.3〜138.9℃。
実施例53
１−（３−アセチル−ベンゼンスルホニル）−３−（２ −イソプロピルル−６−メチル−フェニル）−ウレア
３−アセチル−ベンゼンスルホンアミド;2−イソプロピル−６−メチル−フェニルイソシアネート。融点136.8〜138.9℃。
実施例54
１−（３−アセチル−ベンゼンスルホニル）−３−（２ −tert−ブチル−６−メチル−フェニル）−ウレア
３−アセチル−ベンゼンスルホンアミド;2−tert−ブチル−６−メチル−フェニルイソシアネート。融点155.4〜157.7℃。
実施例55
１−（３−アセチル−ベンゼンスルホニル）−３−（２ −エチル−６−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−アセチル−ベンゼンスルホンアミド;2−エチル−６−イソプロピル−フェニルイソシアネート。融点127.1〜128.5℃。
実施例56
１−（３−アセチル−ベンゼンスルホニル）−３−（2, 6−ジイソプロピル−フェニル）−ウレア
３−アセチル−ベンゼンスルホンアミド;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点151.6〜153.5℃。
実施例57
１−（４−アセチル−2,6−ジイソプロピル−フェニ ル）−３−（3,5−ジアセチル−ベンゼンスルホニル） −ウレア
3,5−ジアセチル−ベンゼンスルホンアミド;4−アセチル−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点154.0〜156.4℃。
実施例58
４−［３−（3,5−ジアセチル−ベンゼンスルホニル） −ウレイド］−3,5−ジイソプロピル−ベンズアミド
3,5−ジアセチル−ベンゼンスルホンアミド;4−イソシアナート−3,5−ジイソプロピル−ベンズアミド。融点198.5〜199.8℃。
実施例59
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−（2,2,2−トリフルオロ−１−ヒドロキシ −エチル）−ベンゼンスルホニル］−ウレア
３−（2,2,2−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。
融点129.6〜131.5℃。
実施例60
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−（３−トリフルオロアセチル−ベンゼンスルホニ ル）−ウレア
３−トリフルオロアセチル−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点88.4〜89.1℃。
実施例61
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−（１−ヒドロキシ−２−メチキシ−エチ ル）−ベンゼンスルホニル］−ウレア
３−（１−ヒドロキシ−２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点108.7〜109.2℃。
実施例62
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−（３−メトキシアセチル−ベンゼンスルホニル） −ウレア
３−メトキシアセチル−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2.6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点121.2〜122.1℃。
実施例63
４−［３−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼ ンスルホニル］−ウレイド］−3,5−ジイソプロピル− ベンズアミド
３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド;4−イソシアナート−3,5−ジイソプロピル−ベンズアミド。融点204.6〜205.9℃。
実施例64
１−（４−シアノ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンス ルホニル］−ウレア
３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド;4−シアノ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点191.3〜194.0℃。
実施例65
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピ ル）−ベンゼンスルホニル］−ウレア
３−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点152.3〜153.0℃。
実施例66
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−（３−イソブチリル−ベンゼンスルホニル）−ウ レア
３−イソブチリル−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点170.2〜171.4℃。
実施例67
１−（2,6−ジイソプロピル−４−チオフェン−３−イ ル−フェニル）−３−［３−（１−ヒドロキシ−エチ ル）−ベンゼンスルホニル］−ウレア
３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド;2,6−ジイソプロピル−４−チオフェン−３−イル−フェニルイソシアネート。
融点137.0〜139.4℃。
実施例68
１−（2,6−ジイソプロピル−４−チオフェン−３−イ ル−フェニル）−３−［３−（１−ヒドロキシ−エチ ル）−ベンゼンスルホニル］−ウレア
３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド;2,6−ジイソプロピル−４−チオフェン−２−イル−フェニルイソシアネート。融点98.4〜99.9℃。
実施例69
１−（3,5−ジイソプロピル−ビフェニル−４−イル） −３−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンス ルホニル］−ウレア
３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド;4−イソシアナート−3,5−ジイソプロピル−ビフェニル。融点127.4〜128.6℃。
実施例70
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−（８−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ フタレン−２−スルホニル）−ウレア
８−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。
融点136.8〜138.2℃。
実施例71
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−（８−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタ レン−２−スルホニル）−ウレア
８−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点180.0〜182.4℃。
実施例72
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−（８−ヒドロキシイミノ−5,6,7,8−テトラヒド ロ−ナフタレン−２−スルホニル）−ウレア
８−ヒドロキシイミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。
融点162.5〜164.2℃。
実施例73
１−（４−ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−（８−ヒドロキシイミノ−5,6,7,8−テトラヒド ロ−ナフタレン−２−スルホニル）−ウレア
８−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホンアミド;4−ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。
融点164.0〜165.8℃。
実施例74
１−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−３−（８− ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２ −スルホニル）−ウレア
８−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホンアミド;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点120.0〜122.6℃。
実施例75
１−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−３−（８− ヒドロキシイミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレ ン−２−スルホニル）−ウレア
８−ヒドロキシイミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホンアミド;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。
融点139.2〜140.0℃。
実施例76
１−（４−ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−（８−ヒドロキシイミノ−5,6,7,8−テトラヒド ロ−ナフタレン−２−スルホニル）−ウレア
８−ヒドロキシイミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホンアミド;4−ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。
融点168.6〜169.2℃。
実施例77
１−（４−ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−（８−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタ レン−２−スルホニル）−ウレア
８−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホンアミド;4−ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点208.0〜208.8℃。
実施例78
１−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−３−（８− オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−ス ルホニル）−ウレア
８−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホンアミド;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点197.4〜198.0℃。
実施例79
３−［３−（４−ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェ ニル）−ウレイドスルホニル］−ベンズアミド
３−スルホンアミド−ベンズアミド;4−ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点180.0〜180.6℃。
実施例80
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−（1,2−ジヒドロキシ−エチル）−ベンゼ ンスルホニル］−ウレア
３−（1,2−ジヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点169.7〜171.2℃。
実施例81
３−［３−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−ウレ イドスルホニル］−ベンズアミド
３−スルホンアミド−ベンズアミド;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点182.3〜184.1℃。
実施例82
３−［３−（４−ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェ ニル）−ウレイドスルホニル］−Ｎ−メチルベンズアミ ド
３−スルホンアミド−Ｎ−メチル−ベンズアミド;4−ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点243.8〜245.1℃。
実施例83
３−［３−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−ウレ イドスルホニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
３−スルホンアミド−Ｎ−メチル−ベンズアミド;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点236.2〜237.2℃。
実施例84
１−（５−アセチル−２−ブロモ−ベンゼンスルホニ ル）−３−（４−ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェ ニル）−ウレア
５−アセチル−２−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド;4−ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点177.2〜179.1℃。
実施例85
１−［２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−エチル）− ベンゼンスルホニル］−３−（2,6−ジイソプロピル− フェニル）−ウレア
２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点154.0〜156.0℃。
実施例86
１−［２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−エチル）− ベンゼンスルホニル］−３−（４−ブロモ−2,6−ジイ ソプロピル−フェニル）−ウレア
２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド;4−ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。
融点144.3〜146.2℃。
実施例87
１−［２−クロロ−５−（１−ヒドロキシイミノ−エチ ル）−ベンゼンスルホニル］−３−（2,6−ジイソプロ ピル−フェニル）−ウレア
２−クロロ−５−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点156.6〜158.0℃。
実施例88
１−［２−クロロ−５−（１−ヒドロキシイミノ−エチ ル）−ベンゼンスルホニル］−３−（４−ブロモ−2,6 −ジイソプロピル−フェニル）−ウレア
２−クロロ−５−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド;4−ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点185.0〜186.2℃。
実施例89
１−（５−アセチル−２−クロロ−ベンゼンスルホニ ル）−３−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−ウレ ア
５−アセチル−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;2,6−イソプロピル−フェニルイソシアネート。融点180.7〜182.3℃。
実施例90
１−（５−アセチル−２−クロロ−ベンゼンスルホニ ル）−３−（４−ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェ ニル）−ウレア
５−アセチル−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;4−ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点175.2〜176.5℃。
実施例91
３−［３−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−ウレ イドスルホニル］−N,N−ジメチル−ベンズアミド
３−スルホンアミド−N,N−ジメチル−ベンズアミド;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点211.8〜212.6℃。
実施例92
３−［３−（４−ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェ ニル）−ウレイドスルホニル］−N,N−ジメチル−ベン ズアミド
３−スルホンアミド−N,N−ジメチル−ベンズアミド;4−ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点225.7〜227.6℃。
実施例93
１−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−３−（３− ホルミル−ベンゼンスルホニル）−ウレア
３−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド:2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点108.3〜109.0℃。
実施例94
１−（2,6−ジイソプロピル（ヒドロキシイミノ−メチ ル）−ベンゼンスルホニル］−ウレア
３−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンゼンスルホンアミド:2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点107.0〜108.1℃。
実施例95
１−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−３−［３− （１−メトキシイミノ−エチル）−ベンゼンスルホニ ル］−ウレア
３−（１−メトキシイミノ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド:2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点164.9〜165.9℃。
実施例96
１−［３−（１−ベンジルオキシイミノ−エチル）−ベ ンゼンスルホニル］−３−（2,6−ジイソプロピル−フ ェニル）−ウレア
３−（１−ベンジルオキシイミノ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点136.5〜139.0℃。
実施例97
１−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−３−［３− （１−エトキシイミノ−エチル）−ベンゼンスルホニ ル］−ウレア
３−（１−エトキシイミノ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点156.9〜158.4℃。
実施例98
（１−｛３−［３−（2,6−ジイソプロピル−フェニ ル）−ウレイドスルホニル］−フェニル｝−エチリデン アミノオキシ）−酢酸
３−スルホンアミド−フェニル−（１−エチリデンアミノオキシ）−酢酸;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点107.1〜107.7℃。
実施例99
１−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−３−［３− （１−ヒドロキシイミノ−エチル）−ベンゼンスルホニ ル］−ウレア
３−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点131.0〜132.6℃。
実施例100
１−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−３−（３− メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−ウレア
３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点99.5〜100.6℃。
実施例101
１−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−３−（３− メタンスルフィニル−ベンゼンスルホニル）−ウレア
３−メタンスルフィニル−ベンゼンスルホンアミド;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点217.4〜221.0℃。
実施例102
３−［３−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−ウレ イドスルホニル］−ベンゼンスルホンアミド
３−スルホンアミド−ベンゼンスルホンアミド;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点131.4〜133.5℃。
実施例103
１−（４−ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−（３−ホルミル−ベンゼンスルホニル）−ウレア
３−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド;4−ブロモ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点127.2〜128.6℃。
実施例104
１−［３−（２−アセチル−フェノキシメチル）−ベン ゼンスルホニル］−３−（2,6−ジイソプロピル−フェ ニル）−ウレア
３−（２−アセチル−フェノキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点124.2〜125℃。
実施例105
１−［３−（１−アミノ−エチル）−ベンゼンスルホニ ル］−３−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−ウレ ア塩酸塩
３−（１−アミノ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点210.6〜212.9℃。
実施例106
１−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−３−（３− フラン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−ウレア
３−フラン−２−イル−ベンゼンスルホンアミド;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点196.6〜198.0℃。
実施例107
１−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−３−（４− フラン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−ウレア
４−フラン−２−イル−ベンゼンスルホンアミド;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点201.5〜202.7℃。
実施例108
１−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン− ４−イル）−３−［４−（１−ヒドロキシイミノ−エチ ル）−チオフェン−２−スルホニル］−ウレア
４−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−チオフェン−２−スルホンアミド;4−イソシアナート−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン。融点261.8〜266.1℃。
実施例109
１−（４−アセチル−チオフェン−２−スルホニル）− ３−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン− ４−イル）−ウレア
４−アセチル−チオフェン−２−スルホンアミド;4−イソシアナート−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン。融点270.2〜272.3℃。
実施例110
１−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン− ４−イル）−３−［５−（１−ヒドロキシイミノ−１− メチル−エチル）−チオフェン−３−スルホニル］−ウ レア
５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チオフェン−３−スルホンアミド;4−イソシアナート−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン。融点149.5〜154.8℃。
実施例111
１−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−３−［４− （１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チオフェン −２−スルホニル］−ウレア
４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チオフェン−２−スルホンアミド;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点124.6〜127.4℃。
実施例112
１−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−３−［４− （１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２ −スルホニル］−ウレア
４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルホンアミド;2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点121.3〜126.4℃。
実施例113
１−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン− ４−イル）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル −エチル）−チオフェン−２−スルホニル］−ウレア
４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チオフェン−２−スルホンアミド;4−イソシアナート−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン。融点133.1〜134.0℃。
実施例114
１−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン− ４−イル）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル −エチル）−フラン−２−スルホニル］−ウレア
４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルホンアミド;4−イソシアナート−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン。融点153.8〜154.4℃。
実施例115
１−（８−クロロ−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ− インダセン−４−イル）−３−［４−（１−ヒドロキシ −１−メチル−エチル）−フラン−２−スルホニル］− ウレア
４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルホンアミド;4−クロロ−８−イソシアナート−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン。融点163.7℃（分解）。
実施例116
１−（４−ホルミル−フラン−２−スルホニル）−３− （1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４− イル）−ウレア
４−ホルミル−フラン−２−スルホンアミド;4−イソシアナート−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン。融点281.3〜284.1℃。
実施例117
１−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン− ４−イル）−３−（４−ヒドロキシメチル−チオフェン −２−スルホニル）−ウレア
４−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−スルホンアミド;4−イソシアナート−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン。融点273.9〜275.8℃。
実施例118
１−（４−ホルミル−チオフェン−２−スルホニル）− ３−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン− ４−イル）−ウレア
４−ホルミル−チオフェン−２−スルホンアミド;4−イソシアナート−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン。融点146.3〜148.9℃。
実施例119
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［４−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−チオ フェン−２−スルホニル−ウレア］
４−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−チオフェン−２−スルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点184.7〜187.8℃。
実施例120
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル） −フラン−２−スルホニル］−ウレア
５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点116.0〜117.9℃。
実施例121
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル） −フラン−２−スルホニル］−ウレア
４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。融点127.4〜129.2℃。
実施例122
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル） −チオフェン−２−スルホニル］−ウレア
４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チオフェン−２−スルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。
融点131.2〜133.6℃。
実施例123
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル） −チオフェン−２−スルホニル］−ウレア，ナトリウム 塩
５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チオフェン−２−スルホンアミド;4−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニルイソシアネート。
融点270.3〜271.9℃。
実施例124
１−（４−［1,3］ジオキソラン−２−イル−チオフェ ン−２−スルホニル）−３−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒ ドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−ウレア
４−［1,3］ジオキソラン−２−イル−チオフェン−２−スルホンアミド;4−イソシアナート−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン。
融点224.7〜226.6℃。
実施例125
１−（４−［1,3］ジオキソラン−２−イル−フラン− ２−スルホニル）−３−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ −ｓ−インダセン−４−イル）−ウレア
４−［1,3］ジオキソラン−２−イル−フラン−２−スルホンアミド;4−イソシアナート−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン。融点183.5℃（分解）。
実施例126
１−［３−（4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２− イル）−ベンゼンスルホニル］−３−（1,2,3,5,6,7− ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−ウレア
３−（4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド;4−イソシアナート−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン。融点241.0℃（分解）。
実施例127
１−（1H−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−３ −（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４ −イル）−ウレア
1H−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド;4−イソシアナート−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン。融点239.0℃（分解）。
実施例128
１−（1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン− ４−イル）−３−［３−（１−ヒドロキシイミノ−エチ ル）−ベンゼンスルホニル］−ウレア
３−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド;4−イソシアナート−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン。融点249.8℃（分解）。
実施例129
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−tert−ブチルスルファモイル−ベンゼンス ルホニル］−ウレア
ベンゼン−1,3−ジスルホン酸アミドtert−ブチルアミド;5−クロロ−２−イソシアナート−1,3−ジイソプロピル−ベンゼン。
実施例130
１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル） −３−［３−スルファモイル−ベンゼンスルホニル］− ウレア
製造例Ｇに記載の手順と類似の手順を使用して、200mg（0.38ミリモル）の１−（４−クロロ−2,6−ジイソプロピル−フェニル）−３−［３−tert−ブチルスルファモイル−ベンゼンスルホニル］−ウレアから92mgの表記化合物を白色固体として得た。融点172〜177℃。

Claims (1)

  1. 式
    Figure 0003573757
    （式中R1は
    Figure 0003573757
    からなる群より選択され；
    R2は
    Figure 0003573757
    からなる群より選択される。）
    の化合物。
JP51868798A 1997-01-29 1997-12-29 スルホニルウレア誘導体、およびインターロイキン−１の活性を制御する上でのスルホニルウレア誘導体の使用 Expired - Fee Related JP3573757B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3697997P 1997-01-29 1997-01-29
US60/036,979 1997-01-29
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