JPH11502839A - 鎮咳剤マイクロカプセル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、咳及び／又は咽喉炎の治療に用いられ、マイクロカプセルの形状をした組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 鎮咳剤マイクロカプセル 技術分野 本発明は、マイクロカプセル形態をした、咳及び／又は咽喉炎の治療に用いら れる組成物に関する。 発明の背景 咳反射(cough reflex)は重要な機構であり、それによって肺及び気道からの分 泌物が取り除かれる。一般に、このような分泌物は、粘膜繊毛(mucociliary)エ スカレータによって除去される。しかしながら、この機構が、例えば過剰な分泌 物によって、不完全であったり又は圧倒されてしまった場合には、それから咳が 、分泌物除去の本質的な手段となる。 咳反射は、機械的なリセプターの刺激によって開始され、脳幹の咳中枢への迷 走神経(X)、舌咽神経(IX)及び上咽頭神経内の求心性の経路によって制御されて いる。咳は、例えば下部呼吸経路内の外来物質、埃、粘膜、破片、ガス及び煙に よって生じ得る。鼻、洞(sinuses)、咽頭、耳、胃、心膜又は横隔膜中の種々の 感覚神経の刺激は、また、咳を発生させることができる。しかしながら、これら の多くの状態で、慢性又は発作性の咳は、特に睡眠を妨げる場合、体力を消耗さ せ、そして衰弱させ得る。 経口咳製剤、例えばタブレット、ロゼンジ、シロップ、溶液、懸濁液などは、 有効鎮咳剤を含み、咳の症状の緩和のために長いこと用いられている。このよう な製剤の最も一般的なものは、デキストロメトルファン（又はその臭化水素酸塩 ）かコデイン（又はその硫酸塩）かを有効鎮咳剤として含んでいる。これらの治 療は、とりわけ、Drug Evaluation,第6版、第21章(The American Medical Assoc iation.1986年)に十分に記述されている。 一般に、咳シロップ及び咽喉炎医薬は、注出可能な液体又は揺変性ゲルとして 入手可能となっている。咳の治療のための従来技術のゲル配合物の例には、米国 特許第4,427,681号に記載されているものが含まれる。この文献を援用して本文 の一部とする。この文献では、配合物に対して揺変特性を与える沈殿防止剤(FMC CorporationからのAvice/R R-591)が用いられており、これは、高い粘性を有し 、注出するために特別な装置又は分配ノズルによる適当な大きさの剪断力を必要 とする。他の配合物は、よく知られた液体ゼラチンカプセルを含む；しかしなが ら、これは、飲み込まれる傾向にあるものであり、これによって口の粘膜の被覆 物を何も備えていない。かみ砕きを意図する他の液体ゼラチンカプセルは、厚い ゼラチン外殻を有し、これは、ゆっくりと溶けるか、又は活性物の放出後に若し くはもはや使用者が口の中に外側カプセルがあることを望まない場合に、吐き出 す必要がある。英国特許第1,060,258号は、活性物を含む厚い外側ゼラチン層を 有する錠剤(pastilles)を開示しており、これは、コア内の活性物が放出される まで、なめるか噛むものである。残ったゼラチン外殻は、それから溶解するまで 口の中で噛まれる。このような慣用のゼラチンカプセルは、また、漏れのような 問題を生じ、美観的な心地よさも少ない繋ぎ目を有している。 本発明の活性配合剤の作用の特性のために、出願人らは、鎮咳及び／又は麻酔 活性物を含み、携帯可能であり、簡単に使用でき、また噛む若しくはなめること によって急速に破裂するマイクロカプセル組成物を有することが大いに所望され ていることを見いだし、これは、外側外殻が素早く（更なる刺激を排除して）溶 解して、これによって使用者に、刺激領域への活性配合剤の素早いデリバリーを 可能にする。 従って、本発明の目的は、改良マイクロカプセルを提供することである。本発 明のまた更に他の目的は、刺激、痛み並びに咽頭喉頭炎及び食道炎に関する不快 を処置することができるような組成物を提供することである。本発明の更なる目 的は、口の粘膜に対して素早くデリバリーされる医薬活性物を含むようなマイク ロカプセル組成物を提供することである。本発明のこれらの及び他の目的は、下 記に照らして明らかとなるであろう。 発明の要約 本発明のある態様は、改良マイクロカプセルに関し、これは、鎮咳剤及び／又 は麻酔活性物を含む。 ここで用いられるパーセンテージ及び割合の全ては、特に断らない限り重量換 算による。更に、すべての測定は、特に断らない限り２５℃において成されたも のである。 発明の詳細な記載 本発明の必須成分と任意成分とは、下記の段落において説明される。カプセル外殻物質 本発明のマイクロカプセルの外殻物質は、口腔内での摂取及び保持に適当な如 何なる物質であることができる。適当な物質には、ゼラチン、ポリビニルアルコ ール、ワックス、ガム、スクロースエステル及び、例えば、咳止めドロップ及び ミントに用いられる砂糖キャンディ型物質が含まれる。 外殻物質は、例えば球状、長円形、ディスク、膨らんだ矩形状及び円柱状のよ うな広範な種々の形状のいずれかに形成されて用いられる。外殻の厚みは、約３ ０μｍから約０．５ｍｍ、好ましくは約３０μｍから約０．３ｍｍの範囲内であ る。マイクロカプセルが球状である場合には、粒径は一般に約２ｍｍから約９ｍ ｍ、好ましくは約３ｍｍから約７ｍｍの範囲内である。外殻は、また約１０％以 上、好ましくは１２％以上、最も好ましくは１５％以上の水分含量を有する。 本発明によって作製されたマイクロカプセルは、約４５秒以内で、好ましくは 約３５秒以内、一層好ましくは約３０秒以内、最も好ましくは約２５秒以内で破 裂し、約５分以内、好ましくは約４分以内、最も好ましくは約３．５分で溶解す る（USP Methodology XXII Method 701“Disintegration”）。鎮咳剤／麻酔活性物 本発明における使用に好適な鎮咳剤には、デキストロメトルファン、クロフェ ジアノール、カルベタペンタン、カラミフェン、ノスカピン、ジフェニンヒドラ ミン、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ホミノベン、ベンゾナテート 、これらの医薬的に許容可能な塩及びこれらの混合物のようなものが含まれる。 使用に適した経口麻酔物には、フェノール、リドカイン、ジクロニン、ベンゾカ イ ン、メントール、ベンジルアルコール、サリチルアルコール及びヘキシルレゾル シノール、それらの医薬的に許容可能な塩、並びにこれらの混合物が含まれる。 本発明の組成物は、また、好ましくは、（ａ）鎮痛剤、（ｂ）充血緩和剤、（ ｃ）去痰剤、（ｄ）抗ヒスタミン剤、の部類から選択される少なくとも１つの追 加経口医薬活性物を含むことができる。本発明に有用な鎮痛剤には、アセトアミ ノフェン、アセチルサリチル酸、インドメタシン並びに、イブプロフェン、ナプ ロキセン、フルルビプロフェン、カルプロフェン、チアプロフェン酸、シクロプ ロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、エトドラク、インドメタシン、スリ ンダク、フェノプロフェン、ジクロフェナク、ピロキシカム、ベンジドミン、ナ ブメトンの光学活性異性体若しくはラセミ体、これらの医薬的に許容可能な塩と 、これらの混合物が含まれる。本発明の組成物中の使用のために調製される充血 緩和剤には、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフ リン及びエフェドリン、これらの医薬的に許容可能な塩並びにこれらの混合物が 含まれる。好ましい麻酔剤には、グリセリルグアヤコレート、抱水テルピン、塩 化アンモニウム、Ｎ−アセチルシステイン及びブロムヘキシン、アンブロキソー ル、これらの医薬的に許容可能な塩並びにこれらの混合物が含まれる。これらの 成分の全てとこれらの許容可能な用量範囲は、1988年11月８日発行のSunshineら の米国特許第4,783,465号、1986年10月28日発行のSunshineらの米国特許第4,619 ,934号に記述されており、これらを援用して本文の一部とする。 例えば、テルブタリン、アミノフィリン、エピネフリン、イソプレナリン、メ タプロテレノール、ビトテロール、テオフィリン及びアルブテロールのような気 管支拡張剤も、また有用である。非常の好ましい任意成分はカフェインである。 用語「医薬的に許容可能な塩」とは、無機基材及び有機基材を含む医薬的に許 容可能な非毒性基材から調製された塩を指す。無機基材から誘導された塩には、 ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニア、カルシウム、マグネシウム、第 １鉄、亜鉛、第１マンガン、アルミニウム、第２鉄、第２マンガン塩などが含ま れる。医薬的に許容可能な有機非毒性基材から誘導された塩には、一級、二級、 三級及び四級アミン、天然に発生する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン 及び塩基性イオン交換樹脂が含まれ、例えばトリエチルアミン、トリプロピルア ミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、リジン 、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プリカイン、Ｎ−エチルピペリジン、 ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグ リカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂な どである。方法 投与される医薬組成物の量は、投与量当たりに要求されるその配合内の活性配 合剤、例えば、鎮痛剤、充血緩和剤、咳抑制剤、去痰剤、抗ヒスタミン剤及び／ 又は胃腸活性剤のパーセント、安定性、放出特性、並びに、他の医薬的な要因に 依存している。 通常、一日当たり約１ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは一日当た り約５ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは一日当たり約５ｍｇ ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇの医薬組成物が、ここで記述されるように投与さ れる。この量は、単一投与量で、又は好ましくは複数（２から６）投与量で繰り 返し与えられ得、又は一連の治療にわたって放出投与量に保持され得る。一般に 、本発明の医薬組成物の各患者に対する投与量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍ ｇ／ｋｇ、好ましくは約２ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約 ３ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。前回よりも高い投与量は、有 効であるかもしれないが、いずれかの薬剤と一緒である場合には、注意して、対 応する副作用を避けなければならない。 下記の実施例は、本発明の実施態様を説明するものであり、ここでは必須配合 剤及び任意配合剤の両方が組み合わされている。 これらの医薬的薬剤は、約０．１％から約５０％の量で用いられる。 外殻物質内部には、同一の薬剤が同一の濃度で分散され得る。マイクロカプセルコア中に用いられる希釈剤 本マイクロカプセルのコア中に用いられる鎮痛剤及び／又は麻酔剤の可溶化剤 は、種々の物質のいずれであってもよい。 水自体は全キャリヤーを構成し得るが、典型的な液体配合物には、共溶媒、例 えば、プロピレングリコール、コーンシロップ、グリセリン、ソルビトール溶液 などが好ましく含まれ、これは、水不溶性配合剤例えば、調味油などを組成物中 への可溶化及び組み込みを支援する。従って、一般に本発明の組成物は、好まし くは約１から約７０％ｖ／ｖ、最も好ましくは約５から約５０％ｖ／ｖの共溶媒 を含む。油例えばコーン、オリーブ、菜種、ゴマ、ピーナッツ又はヒマワリのも のが好ましい。他の好ましい物質は、トリグリセリド例えばＣａｐｔｅｘ（カプ テックス）３００、及びポリエチレングリコール例えばＰＥＧ４００である。こ れらは、全カプセル重量の約２０％から約８０％、好ましくは約３５％から約７ ０％の量で用いられる。 更に、本発明には、場合によっては清涼剤又は清涼剤の混合物が組み込まれ得 る。適合可能な清涼剤には、例えばをメンソール並びに、Watsonらの1979年１月 23日の米国特許第4,136,163号、Rowsellらの1980年10月28日の米国特許第4,032, 661号、Rowsellらの米国特許第4,032,661号に記載されているものが含まれる。 これらの文献の全てを援用して本文の一部とする。特に好ましい清涼剤は、Ｎ− エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド（Sterling Organicsから供給の ＷＳ−３）であり、これは本文の一部とされている上記の米国特許第4,136,163 号に教示されている。他の特に好ましい清涼剤は、３−１−メントキシプロパン １，２−ジオール（日本、東京のTakasago Perfumery Co.,Ltd.,から供給のＴ Ｋ−１０）である。この物質は、Amanoらの1984年７月10日の米国特許第4,459,4 25号に詳細に記述されており、この文献を援用して本文の一部とする。 薬剤師分野においてよく知られた他の任意配合剤も、例えば、おいしく見栄え のする最終産物を提供するための天然若しくは人口甘味料、調味剤、着色剤など 、保存期間を延長させ増大させるために抗酸化剤、例えば、ブチレート化ヒドロ キシアニゾール若しくはブチレート化ヒドロキシトルエン並びに、保存剤、例え ばメチル若しくはプロピルパラベン又は安息香酸ナトリウムを、これらの配合剤 について一般に知られた量で含み得る。カプセルのコアに適合可能に用いられる追加薬剤 本発明のマイクロカプセルのコアは、追加された効能及び／又は感覚的な認識 を提供するために多くの追加物質のいずれも含み得る。このような薬剤には、調 味剤例えば、チモール、ユーカリプトール、メンソール、サリチル酸メチル又は マンサクチンキを含み得る。これらの薬剤は、全カプセル重量の約．１％から約 ２５％、好ましくは約５％から約１５％の量で用いられる。 更に、種々の甘味剤例えば、砂糖、コーンシロップ、サッカリン又はアスパル テームもコアに含めることができる。これらの薬剤は、全カプセル重量の約．１ ％から約５％、好ましくは約．３５％から約１．５％の量で用いられる。製造方法 本発明のカプセルは、種々の技術を用いて作製され得る。下記の実施例以降で は、ある方法が開示されている。産業上の適用 本発明のカプセルは、カプセルを口の中に配置することによって使用され、口 において、それから噛む又はなめる際に迅速に破裂し、ここで、外側外殻は素早 く溶解し（更なる刺激は排除される）、これにより、使用者に、刺激領域へ活性 配合剤の迅速なデリバリーがもたらされる。 下記の実施例は、本発明の範囲内で好ましい実施態様を更に説明し、実証する 。実施例は、説明の目的にのみ与えられ、本発明の制限を説明するものとして構 成されるべきものではない。その多くの変更が、本発明の精神及び範囲から逸脱 することなく可能である。 実施例１−５ 下記の組成物／カプセルが本発明の代表例である。 １）Ｃａｐｔｅｘ３００は、Capitol City Product,Colombus,Ohioから供給さ れているトリグリセリドである。 ２）この量は、ゼラチン外殻中でのものとコア中でのものとを含む。 上記組成物は、ある容器中でコアの成分を、他の容器中で外殻の成分を、混合 することによって製造される。外殻物質を加熱して液状媒体を得る。コア及び外 殻物質は、それから、有機キャリヤー媒体中に浸された２又は３の流体ノズルへ ポンプで別々に送り出される。形成されたカプセルは、冷却されて固められる。 それから乾燥されて更なる取り扱いのために分離される。 上記組成物において、広範な種々の他の外殻物質のいずれか、任意医薬活性剤 、甘味料及び他の成分は、今までに挙げた成分に置き換えて若しくは組み合わさ れて使用され得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｋ 31/535 (72)発明者 アプソン，ジェイムズ グリッグ アメリカ合衆国オハイオ州、スプリングデ イル、スプリングフィールド、パイク 11268 (72)発明者 ラッセル，カーメリタ マックリン アメリカ合衆国オハイオ州、シンシナチ、 ヴィンスネス、コート 607

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．咳及び／又は咽喉炎の治療に用いられ、口及び消化での使用に適している マイクロカプセルであって、 ａ）３０μｍから０．５ｍｍの壁厚を有する外殻であって、該外殻が１０％以 上の水分含量を有する外殻と、 ｂ）鎮咳剤及び麻酔剤並びにこれらの混合物からなる群より選択された経口医 薬活性物を含むコア組成物と、 を含むマイクロカプセル。 ２．前記外殻物質がゼラチンである請求項１に記載のマイクロカプセル。 ３．前記マイクロカプセルが４５秒以内で破裂して５分以内に溶解し、好まし くは３５秒以内に破裂して４分以内に溶解する請求項１又は２記載のマイクロカ プセル。 ４．前記鎮咳剤が、デキストロメトルファン、クロフェジアノール、カルベタ ペンタン、カラミフェン、ノスカピン、ジフェンヒドラミン、コデイン、ヒドロ コドン、ヒドロモルホン、ホミノベン、ベンゾナテート、これらの医薬的に許容 可能な塩、及び、これらの混合物からなる群より選択されたものであり、前記経 口鎮咳剤が、フェノール、リドカイン、ジクロニン、ベンゾカイン、メントール 、ベニジルアルコール、サリチルアルコール及びヘキシルレゾルシノール、これ らの医薬的に許容可能な塩並びに、これらの混合物からなる群より選択されたも のである請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載のマイクロカプセル。 ５．前記外殻が３０μｍから０．３μｍの壁厚を有する請求項１乃至請求項４ のいずれか１項記載のマイクロカプセル。 ６．前記外殻が１２％よりも大きい水レベルを有する請求項１乃至請求項５の いずれか１項記載のマイクロカプセル。 ７．前記マイクロカプセルが、２ｍｍから９ｍｍの直径を有する球形である請 求項１乃至請求項６のいずれか１項記載のマイクロカプセル。 ８．鎮痛剤、充血緩和剤、去痰剤及び抗ヒスタミン剤並びにこれらの混合物か らなる群より選択された医薬活性物を更に含む請求項１乃至請求項７のいずれか １項記載のマイクロカプセル。 ９．前記マイクロカプセルが、３つの流体ノズルを用いて作製される請求項１ 乃至請求項８のいずれか１項記載のマイクロカプセル。