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MXPA02003312A - Composiciones que tienen estabilidad mejorada. - Google Patents

Composiciones que tienen estabilidad mejorada.

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MXPA02003312A
MXPA02003312A MXPA02003312A MXPA02003312A MXPA02003312A MX PA02003312 A MXPA02003312 A MX PA02003312A MX PA02003312 A MXPA02003312 A MX PA02003312A MX PA02003312 A MXPA02003312 A MX PA02003312A MX PA02003312 A MXPA02003312 A MX PA02003312A
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Mexico
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active
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solvent
composition according
Prior art date
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MXPA02003312A
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Ek Nath Khanolkar Jayant
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Procter & Gamble
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Abstract

La presente invencion se refiere a estabilidad mejorada de composiciones que suministran ingredientes activos farmaceuticos; estas composiciones tienen estabilidad excepcional cuando se utilizan en distintas formas de producto incluyendo elixires liquidos colocados dentro de la boca y eventualmente tragados, o se pueden suministrar por via de pastillas llenas de liquido, dispositivos de dosificacion liquida medidos, atomizadores y capsulas comestibles que liberan liquido; tales composiciones son particularmente utiles para tratar sintomas asociados con enfermedades respiratorias.

Description

COMPOSICIONES QUE TIENEN ESTABILIDAD MEJORADA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a estabilidad mejorada de composiciones que suministran ingredientes activos farmacéuticos. Estas composiciones tienen excepcional estabilidad cuando se utilizan en distintas formas de producto incluyendo elíxires líquidos que se colocan dentro de la boca y eventualmente se tragan, o se pueden suministrar por vía de pastillas llenas de líquido, dispositivos de dosificación líquida medidos, atomizadores y cápsulas comestibles que liberan líquido. Tales composiciones son particularmente útiles para tratar los síntomas asociados con enfermedades respiratorias.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Vías para el suministro de activos farmacéuticos incluyen el suministro de activos por administración intranasal, pulmonar, bucal, sublingual, transdermal, vaginal y rectal. Sin embargo, lo más común son composiciones que se tragan, las mismas entran el tracto grastronitestinal y son absorbidas en la circulación general de la sangre. Artículos tragados por humanos, incluyendo alimentos, bebidas y medicinas, entran al estómago y los alimentos, bebidas, o medicinas pasan a través de las membranas mucosas en el tracto gastrointestinal y a dentro de la sangre en las venas mesentéricas que se vacían desde el intestino. La circulación de la sangre desde las venas mesentéricas pasa a dentro del hígado. Las enzimas que se metabolizan en las membranas mucosas del intestino y en el hígado pueden alterar químicamente la naturaleza de las substancias que pasan desde el intestino, a través del hígado, y a dentro de la circulación sanguínea común del cuerpo. Las enfermedades respiratorias cubren una amplia gama de padecimientos, incluyendo infecciones virales y reacción alérgica a alérgenos inhalados. Las infecciones virales en el tracto respiratorio de humanos conducen a enfermedad que usualmente se menciona como gripes, o influenza. Una enfermedad de este tipo es bastante común en la población general y puede causar incomodidad y padecimiento significativo. La inhalación de alérgenos también afecta negativamente un gran número en la población a la misma vez o aún en mayor grado aquellos que tienen una infección viral. No existen métodos que generalmente se consideran eficaces y convenientes para prevenir infecciones virales o alergias. En el caso de infecciones virales, los mecanismos de defensa naturales del cuerpo combaten la infección por un período de tiempo que normalmente varía de 3 días a 2 semanas. Siendo este el caso, las medicinas que se emplean más comúnmente tratan los síntomas incómodos problemáticos de estos padecimientos respiratorios. Estos síntomas incluyen nariz congestionada y con goteo, dolor e inflamación en la nariz y garganta, ataques de tos, dolor general en el cuerpo, fiebre, y dolor de cabeza. De estos síntomas, la tos en ataques incontrolados se considera por muchas personas que es el síntoma más problemático e incómodo. La tos interrumpe la respiración normal, conduciendo a un aumento del dolor de cabeza y dolor de garganta así como también pérdida de sueño al que la padece y a otros que habitan con el enfermo. Las composiciones que se utilizan para tratar los síntomas antes mencionados generalmente caen en una de las siguientes clasificaciones farmacológicas: antihistaminas; descogestionantes; Antitusivos; expectorantes; mucolíticos; analgésicos; antipiréticos y agentes antiinflamatorios. Las composiciones son fabricadas en muchas formas de producto, la más común son jarabes y elíxires líquidos para tragar, gotas para la boca y pastillas así como también inhalantes y cremas o lociones tópicas que liberan agentes volátiles que se inhalan a través de la nariz adentro del tracto respiratorio. Las composiciones típicamente se tragan inmediatamente, o se disuelven lentamente en la boca. Típicamente contienen activos tales como guaifenesina, que ayudan el cuerpo a eliminar moco o flema respiratoria excesiva, difenihidramina, que mitiga los efectos negativos incluyendo la tos y otros síntomas debido a la histamina producida en el cuerpo como respuesta a la infección viral, y dextrometorfano, que actúa dentro de la parte del cerebro humano que controla el reflejo de la tos. Entre estos activos, el a §> dextrometorfano es el activo más comúnmente utilizado en el mundo para aliviar la tos. La Patente de los Estados Unidos 4,839,176, Pankhania et al., a Boots Company, expedida el 13 de junio de 1989, revela el uso de bisulfitos en la elaboración de tabletas que comprenden CMC que evita la degradación. La Patentes de los Estados Unidos 4,474,985, Keel et al., del 25 de septiembre de 1993, a Monsanto, revela un proceso para aumentar la vida en estantería libre de color de un N-aminofenol crudo. El proceso comprende disolver N-acetil aminofenol crudo en un disolvente que contiene un agente de reducción, tal como metabisulfato. La Patente de los Estados Unidos 4,478,822, expedida el 23 de octubre de 1984, y la Patente de los Estados Unidos 4,474,752, expedida el 2 de octubre de 1984, ambas a Haslam et al., y asignadas a Merck & Co. Reivindican composiciones en gel que comprenden polímeros que proveen gelificación del líquido cuando entra la cavidad del cuerpo. Se revela un grupo de preservativos microbilógicos incluyendo bisulfito de sodio y tiosulfato de sodio. La técnica conocida por los Solicitantes no demuestra una ventaja específica de estabilización química por la inclusión de formas de producto de base líquida.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Lo que no ha sido comprendidos hasta ahora es que compuestos activos que se combinan con disolventes tradicionales pueden ser afectados positivamente cuando agentes particulares se añaden a las composiciones. Sorprendentemente, ciertas combinaciones de agentes quelantes y agentes de reducción en composiciones líquidas que comprenden activos farmacéuticos mejoran la estabilidad del activo en tales composiciones. Las composiciones de la presente invención proveen excelente suministro de formas de producto oral. Estas composiciones también demuestran excelente vida en estantería cuando se incorporan en una variedad de estas formas de producto oral incluyendo elíxires, pastillas llenas de líquido, dispositivos de dosificación líquida medidas, atomizadores y cápsulas comestibles que liberan líquido. Tales composiciones son particularmente útiles para tratar síntomas asociados con enfermedades respiratorias. Lo que no ha sido comprendido hasta ahora es que después de investigación cuidadosa y diligente en las propiedades farmacéuticas, terapéuticas, y efectos secundarios de compuestos activos, se pueden fabricar composiciones para mejorar positivamente el efecto terapéutico sin aumentar los efectos secundarios o toxicidad. Estos compuestos tienen estabilidad mejorada en la forma de producto que se selecciona para suministrar tales composiciones. Esta ventaja se logra añadiendo a la formulación que contiene activo agentes que promueven la estabilidad del activo en la formulación. Estos agentes son eficaces en reducir y aún eliminar la inestabilidad debido a las vías de degradación de la oxidación del activo, * 5 con lo cual se extiende la vida en estantería de las composiciones. Por lo tanto, un propósito de la presente invención es proveer composiciones mejoradas para tratar los síntomas asociados con enfermedades respiratorias, particularmente minimizar los ataques de tos. Una composición particularmente preferida está en la forma de líquidos 10 anhídridos hidrófilos en un ambiente muy estable para el rápido suministro de activos incluyendo antitusivos; antihistaminas (incluyendo no antihistaminas no sedantes); descongestionantes; expectorantes; mucolíticos; analgésicos, agentes antipiréticos y antiinflamatorios y anestésicos locales para tratar los síntomas de enfermedades respiratorias. Las composiciones se pueden 15 dosificar utilizando una variedad de formas de producto y, u opciones de suministro del empaque. Las composiciones de la presente invención proveen actividad deseada mientras minimizan los efectos secundarios potenciales de los compuestos activos. También es una propósito de la presente invención proveer métodos para lograr el rápido suministro transmucosa de las 20 composiciones antes mencionadas.
Definiciones v Términos Las siguientes son definiciones de términos que se encuentran en la presente especificación: 1. Suministro transmucosal: Hace referencia a la aplicación de medicamentos a las membranas mucosas de la cavidad oral, incluyendo bucal (mejillas), labios, encías, paladar, y lengua, con el objetivo de que el medicamento pase a través de la piel que cubre estos lugares y entre en la corriente sanguíneas. 2. Dosis terapéutica Hace referencia a la cantidad de la sustancia que al ser administrada a una persona en la forma apropiada, producirá el efecto deseado dentro del cuerpo con mínimos efectos secundarios no deseados. 3. Activo/Activo Farmacéutico: Hace referencia a la molécula química que ejerce el efecto deseado sobre el cuerpo, cuando se administra en la cantidad y forma apropiada. 4. Metabolitos activos Hace referencia a las especies químicas del activo farmacéutico sobre el metabolismo sostenido activo.
¡U ?f *k^f fi*¡^ 5. Dispersión monomolecular Hace referencia al hecho de que las moléculas del activo están libres y no tienen impedimento a la difusión por asociación en formas sólidas cristalinas o amorfas, o asociación polimolecular. 6. Porcentaje del valor de solubilidad Hace referencia al límite de solubilidad en equilibrio o solubilidad máxima de una molécula en un disolvente a temperatura ambiente usual, que se expresa como el porcentaje en peso de la molécula en la composición. 7. Disolvente anhídrido Hace referencia a disolventes que contienen menos de 5% de agua.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Activos Farmacéuticos Las composiciones de la presente invención comprenden activos farmacéuticos que también se mencionan en la presente invención como "activos" para tratar enfermedades, particularmente los síntomas asociados con enfermedades respiratorias tales como gripa, influenza así como también alergia. Estos activos se utilizan más frecuentemente para tratar los síntomas más problemáticos incluyendo una nariz congestionada y goteo nasal, dolor e inflamación en la nariz y garganta, ataques de tos, dolores generales en el cuerpo, fiebre, y dolor de cabeza; ver la Patente de los Estados Unidos 5,196,436, Smith, expedida el 23 de mayo de 1993, que se incorpora en la presente invención como referencia. En la presente invención, cuando se combinan activos con ciertos materiales en formulaciones para el suministro del activo, la utilización de materiales particulares para aumentar la estabilidad a largo plazo de la formulación es una ventaja importante. En una formulación estable los activos se suministran eficientemente para producir un efecto positivo. La composición comprende un activo farmacéutico y un material estabilizante junto con otros ingredientes que se conocen comúnmente para elaborar una composición para el suministro de los activos antes mencionados. En una realización particularmente preferida la composición comprende un disolvente que es un disolvente anhídrido, hidrófilo, miscible en agua en donde el activo farmacéutico en su forma no ionizada tiene un porcentaje de valor de solubilidad en el disolvente a temperatura ambiente que es igual o superior a 0.075% y el activo farmacéutico está en su forma libre no ionizada como una dispersión monomolecular en el disolvente. Los activos farmacéuticos preferibles de la presente invención tienen un peso molecular inferior a 500 gramos por mol, pueden ser ionizados cuando están en un disolvente acuoso y tienen un coeficiente de partición octanol-agua cuando están en la forma no ionizada de por los menos 100. El coeficiente de partición octanol-agua se revela en A. Martín, P Bustamante, y A.H.C. Chun, Phvsical Pharmacv, Cuarta Edición, Lea and Febiger editores, Filadelfia, 1993, página 237, que se incorpora en la presente invención como referencia. Los activos que comprenden las composiciones de la presente invención incluyen activos que caen dentro de por lo menos una de las siguientes clasificaciones farmacológicas: antitusivos; antihistaminas; antihistaminas no sedantes; descongestionantes; expectorantes; agentes mucolíticos, analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios, anestésicos locales y mezclas de estos. Referencias que describen el uso de tales activos incluyen J. G. Hardman, The Pharmacoloqic Basis of Therapeutic, Novena Edición, McGraw-Hill, New York, 1995. Entre los activos que caen dentro de una de estas clasificaciones farmacológicas con aquellas que son adecuadas para ser absorbidas a través de los tejidos mucosos. Estos activos se pueden utilizar individualmente o en combinación con otros activos no necesariamente absorbidos de este modo y se pueden formular con técnicas de formulación existentes. Cuando se utilizan activos cuyo propósito es la absorción mucosa, la concentración de activos en la porción del disolvente de la composición preferiblemente es inferior a 125% del porcentaje de valor de solubilidad, más preferiblemente inferior o igual al porcentaje de valor de solubilidad del activo farmacéutico. Para aumentar al máximo las ventajas de las composiciones de la presente invención, el activo preferiblemente está en solución como una dispersión monomolecular. Los activos absorbidos útiles *\ 'Sf^A.--. en la presente invención están presentes en el sistema disolvente a un nivel de 0.075% a 25.0%, aproximadamente, preferiblemente de 0.28% a 10.0%, aproximadamente de la composición. Se prefiere que el activo antes mencionado esté en su forma libre no ionizada como una dispersión * 5 monomolecular en el sistema disolvente antes mencionado. En los casos donde existen o las formas de sal o las formas ionizadas del activo del medicamento, se prefiere utilizar la forma libre sin carga (no sal) del medicamento en la presente invención. Los antitusivos son activos de uso particularmente para detener 10 ataques de tos incontrolables. Los antitusivos útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan, al grupo que consiste de codeína, dextrometorfano, dextrorfano, difenhidramina, hidrocodona, noscapina, oxicodona, pentoxiverina y mezclas de estos. De estos antitusivos se prefiere el dextrometorfano. Se conoce que el dextrometorfano tiene actividad 15 farmacológica como un agente antitusivo y se describe en la Patente de los estados Unidos 5,196,436, Smith; que se incorpora en la presente invención como referencia. Como se utiliza en la presente invención, "Dextrometorfano" significa racemetorfano, 3-metoxi-17metilmorfinano (dl-cis-1 , 3,4,9, 10,10a- hexahidro-6-metoxi-11-metil-2H-10,4a-iminoetanofenantreno y sus sales 20 farmacéuticamente aceptables. Las composiciones de la presente invención que comprenden dextrometorfano preferiblemente comprenden de 0.1% a 9.3%, aproximadamente, más preferiblemente de 0.26% a 6.2%, aproximadamente, y más preferiblemente aún de 1.16% a 4.6%, iúiá*?t¿u* *>~j^^ *¿¥~- *' aproximadamente, de dextrometorfano. Otras cantidades seguras y eficaces de otros activos de medicamentos para la tos/gripe se pueden incluir en tales composiciones que contienen dextrometorfano. Antihistaminas útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan al grupo que consiste de acrivastina, azatadina, bromfeniramina, clorfeniramina, clemastina, ciprohetadina, dexbromfeniramina, dimenhidrinato, difenhidramina, doxilamina, hidroxizina, meclizina, feninamina, feniltoloxamina, prometazina, pirilamina, tripelenamina, triprolidina y mezclas de setos. Antihistaminas no sedantes útiles en la presente invención incluyen, pero, no se limitan al grupo que consiste de astemizol, cetirizana, ebastina, fexofenadina, loratidina, terfenadina, y mezclas de estos. Descongestionantes útiles en la presente invención incluyen, pero, no se limitan al grupo que consiste de fenilpropanolamina, pseudofedrina, efedrina, fenilefrina, oximetazolina, y mezclas de estos. Expectorantes útiles en la presente invención incluyen, pero, no se limitan al grupo que consiste de cloruro de amonio, guaifenasina, extracto líquido de ipecac, yoduro de potasio y mezclas de estos. Mucolíticos útiles en la presente invención incluyen, pero, no se limitan al grupo que consiste de acetilcisteína, ambroxol, bromhexina y mezclas de estos. Analgésicos, antipiréticos y agentes antiinflamatorios útiles en la presente invención incluyen, pero, no se limitan al grupo que consiste de acetaminofen, aspirina, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenofropeno, flubiprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, nabumetona, naproxeno, piroxicamo, cafeína y mezclas de estos. Anestésicos locales útiles en la M ?Í.Íl ? . ^..*. +* Sflfc -presente invención incluyen, pero, no se limitan al grupo que consiste de lidocaína, benzocaína, fenol, diclonina, benzononato y mezclas de estos.
Disolventes 5 La forma no ionizada del activo farmacéutico se mantiene utilizando un grupo seleccionado de disolventes. La porción disolvente de las composiciones de la presente invención comprende de 60% a 99.975%, aproximadamente, preferiblemente de 70% a 99%, aproximadamente, y aún más preferiblemente de 85% a 98%, aproximadamente, en peso de la 10 composición. Los disolventes de la presente invención normalmente son líquidos a temperaturas ambiente. Los disolventes son solubles en agua o miscibles en agua. Los disolventes de la presente invención preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de propilenglicol, etanol, poli- 15 (etilenglicol) o PEG, carbonato de propilen, dietilenglicol monoetiléter, poloxamer, glicofurol, glicerol, polivinil-pirrolidona (PVP), Transcutol™ (2- (2etoxietatoxi)etanol), Lauroglycol 90™ (esteres de ácidos grasos y propilenglicol), Labrasol™ (glicerilo y esteres de polietilenglicol), Capryol 90™ (monocaprilato de propilenglicol) y mezclas de estos, todos disponibles de 20 Gattefosse SA. Company de 69804 Saint Priest Cadex, Francia. El propilenglicol y etanol es particularmente preferido. Existen mezclas de estos disolventes que sora particularmente preferidos para ciertas formas de producto de la presente invención, Por ejemplo, en caso de que la forma del producto sea un elixir, una cápsula líquida o una pastilla que contiene líquido, el disolvente es una combinación de propilenglicol, etanol, y PEG. En caso de que la forma del producto sea un atomizador, el disolvente es una combinación de propilenglicol, etanol, PEG y usualmente propilenglicol. El nivel de cada disolvente que conforman estas mezclas depende parcialmente de las ventajas estéticas buscadas por el técnico formulador. Más preferibles son las formas anhídridas de los disolventes antes mencionados.
Agentes Quelantes La adición de agentes quelantes se ha encontrado que tienen un efecto estabilizante químico ventajoso sobre los activos que comprenden la presente invención. Estos fenómenos sorprendentemente ocurren donde el agente quelante está presente en una fase de la composición diferente a la fase de la composición que contiene el activo. Por ejemplo, donde el activo es soluble en un ambiente no polar o fase de la composición, el agente quelante que se selecciona debe ser una fase polar, tal como agua. Por lo tanto, a pesar de estar en fases separadas, la estabilidad química del activo aún se afecta positivamente. La misma ventaja de estabilidad no se observa cuando el activo y el agente quelante con cosolubles en el disolvente. Por lo tanto, los agentes quelantes útiles en la composición dependen del activo que se selecciona y su solubilidad. Agentes quelantes útiles en la presente invención incluyen aquellos que quelan iones de metales de transición tales como hierro, cobre, iri i nlÜT?ÉiHf ^afaal ALbn, ^Tf ?einc y otros de tales metales. Sin estar limitados por la teoría, es razonable postular que cationes metálicos juegan un rol importante en la formación de especies oxidantes. Las reacciones que producen radicales libres comprenden la transferencia de electrones por ciclos de reducción oxidación 5 entre dos etapas de valencia diferentes. Cantidades trazas de iones de metales pesados frecuentemente catalizan reacción de autooxidación. De hecho una cantidad tan pequeña como 0.05 ppm de iones metálicos puede ser suficiente para iniciar la oxidación y aumentar la velocidad de propagación de la reacción de cadena. Ver W. Jund, The Pharmaceutical DODEX, 12ava 10 Edición, páginas 287 y 290, The Pharmaceutical Press, 1994, que se incorpora en la presente invención como referencia. Se ha encontrado que agentes quelantes reducen la facilidad de las reacciones de transferencia de electrones entre estas etapas de valencia. Esta característica de agentes quelantes apaga las reacciones de 15 autooxidación. Esto puede explicar porqué los agentes quelantes son eficaces en proteger activos farmacéuticos. La velocidad y magnitud de la oxidación se conoce que es mayor en valores de pH alcalinos que pH ácidos. Esto se puede deber en parte a lo que parece ser una mauro tendencia de los cationes divalentes a catalizar reacciones de oxidación en medio alcalino. Ver, 20 Townsend M,W. y Byron P.R. "The Effect of Formulation Additives on Degradation of Freeze-Dried Ribonuclease A", Pharmaceutical Research Vol. 7, No. 10, páginas. 1086-1091 (1990). Se ha encontrado que varios compuestos de medicamentos diferentes que tienen nitrógeno en su cadena üüft i ?Má?¡u?Í¡it,Í?m imhÉif i ""^ lateral se estabilizan por EDTA; ver Fog A.G. & Summan A.M. Se demostró que EDTA es eficaz en estabilizar grupos acetamido en compuestos colorantes de medicamentos y alimentos de la degradación por luz cuando están en presencia de ácido ascórbico; Journal of Pharmacoloqv and 5 Therapeutics, Vol. 17, páginas. 107-109 (1992). Los agentes quelantes útiles en la presente invención son estables y eficaces en medio acuoso y en la escala de pH entre 5 y 12. Agentes preferidos se seleccionan del grupo que consiste de sales de disodio y calcio del ácido Etilendiamino-tetraacético (EDTA), EDTA tetrasódico, 10 hexa metafosfato sódico (SHMP), ácido cítrico, ácido fosfórico, Di(hidroetil)glicina, 8-hidroquinolina y mezclas de estos. El nivel de agentes quelantes útiles en la presente invención depende de la carga de iones metálicos que probablemente se introduzcan dentro de la formulación por vía de la contaminación de los ingredientes. En la 5 presente invención, los agentes quelantes son útiles a niveles de 0.005% a 1.000%, aproximadamente, preferiblemente de 0.150% a 0.050%, aproximadamente, y más preferiblemente de 0.300% a 0.010%, aproximadamente, en peso de la composición. 0 Agentes de Reducción Se ha observado que cuando un agente de reducción está en presencia del agente quelante de la presente invención como se describe anteriormente, el agente de reducción tiene una vida en estantería significativamente aumentada. Este es el caso aún cuando el agente quelante esta a bajos niveles, tan bajo como 0.001 %, en la formulación. La vida en estantería extendida se traduce en un mejoramiento en términos de la eficacia del agente de reducción como antioxidante durante un período prolongado. Sin estar limitados por la teoría, se cree que la reacción de reducción (oxidación del agente de reducción) toma un curso diferente cuando el agente quelante está presente. En presencia de agente quelante, el proceso de iniciación debe depender de la generación de radicales de superóxido mientras que en ausencia de agente quelante radicales diferentes a 02° (especies oxidantes) estarán involucradas como especies de iniciación. Por lo tanto, los agentes quelantes son capaces de jugar un doble rol en la oxidación aeróbica. La misma compleja con metales trazas que pueden catalizar la oxidación espontánea y de este modo cambiar el mecanismo de iniciación. También puede actuar como rompedor de cadena depurando los radicales oxidantes que propagan la cadena de reacción. Por lo tanto, el efecto de estabilización química del agente de reducción en los activos que comprende la presente invención se aumenta dramáticamente. Estos fenómenos sorprendentemente ocurren donde el activo está en fase diferente al agente de reducción. Por ejemplo, donde el activo es soluble en un ambiente no polar o fase de la composición, el agente de reducción seleccionado debe ser soluble en una fase polar, tal como agua. Por lo tanto, a pesar de estar en fases separadas, la estabilidad química del activo aún se afecta positivamente. La misma ventaja de estabilidad no se observa cuando el activo y el agente de reducción son cosolubles en el disolvente. Por lo tanto, los agente de reducción útiles en la composición dependen' del activo seleccionado y su solubilidad. Los agentes de reducción son substancias que tienen un menor potencial de reducción-oxidación que el medicamento o adyuvante que tienen el propósito de proteger contra la oxidación. De este modo los agentes de oxidación se oxidan más rápidamente que el medicamento o adyuvante y son eficaces en presencia de agentes de oxidación. Ver, W. Jund, The Pharmaceutical DODEX, Doceava Edición, página 290, The Pharmaceutical Press, 1994, que se incorpora en la presente invención como referencia. Los agentes de reducción de la presente invención tienen un valor de potencial de electrodo. Esto se define mediante la ecuación Nemst y se mide utilizando prácticamente celdas de referencia electroquímicas normales. Los valores resultantes por lo tanto se denominan Tensión Normal de un Electrodo, de E° como se mide en voltios de (V). La comparación de las tensiones normales de un electrodo para diferentes substancias se puede utilizar para evaluar la eficacia de diferentes agentes de reducción; ver Wells, Pharmaceutical Preformulation, Ellis Horwood Limited Publishing, 1988, páginas 168-172; que se incorpora en la presente invención como referencia. Los agentes de reducción útiles en la presente invención tienen un valor E° superior a -0.119V, preferiblemente de -0.119V a +0.250V, aproximadamente. Los agentes de reducción preferidos se seleccionan del grupo que consiste de las sales de matabisulfito y bisulfito, incluyendo sus sales de sodio y potasio, ^ .^Jk^i ^??iÁj ii ditiotreitol, tiourea, tiosulfato sódico, ácido tioglicólico, terbutil hidroquinonina (TBHQ), acetil cisteína, hidroquinonina y mezclas de estos. El nivel de agentes de reducción útil en la presente invención es de 0.005% a 1.000%, aproximadamente, preferiblemente de 0.0500% a 0.500%, aproximadamente, y más preferiblemente de 0.010% a 0.200%, aproximadamente, en peso de la composición. El agente de reducción protege el activo farmacéutico en la invención de la degradación al actuar como un compuesto oxidante donante que se sacrifica a sí mismo a la oxidación en vez del mismo activo. Los agentes quelantes también permiten cierta protección práctica mediante la quelación de los iones que están presentes en los ingredientes de la formulación incluyendo saborizantes, refrescantes y edulcorantes así como también la migración potencial de iones metálicos de los materiales de empaque. En ausencia de tales iones metálicos, existe poca o ninguna generación de radicales oxi y peroxi generados por catálisis metálica. Esto resulta en la estabilización de los activos farmacéuticos. Aun cuando el efecto aditivo de utilizar cualquier agente de reducción y agentes quelante juntos puede no ser sorprendente, son sorprendentes las ventajas que se encuentran utilizando estos agentes de reducción particulares. Adicionalmente, también son sorprendentes las ventajas que se observan utilizando niveles de agentes quelantes en exceso de los que se requiere para quelar todos los iones metálicos en un sistema que no genera continuamente iones metálicos. Aun cuando no es el deseo de estar limitados por la teoría, se cree que en presencia de un nivel excesivo de un agente quelante tal como EDTA, se retrasa sorprendentemente la degradación de un agente de reducción tal como metabisulfito. Sostener la presencia del agente de reducción en la composición de la presente invención sirve para conservar niveles más elevados de activos farmacéuticos en esa composición.
Ingredientes Opcionales El agua se puede utilizar en las composiciones de la presente invención. En la presente invención el nivel máxima de agua es 10% aproximadamente, preferiblemente de 1 % a 10%, aproximadamente, más preferiblemente de 5% a 10%, aproximadamente, u aún más preferiblemente de 5% a 8%, aproximadamente, en peso de la composición. Ingredientes que normalmente se asocian con medicamentos para el tratamiento de la gripe e influenza se pueden utilizar con los activos farmacéuticos que se revelan en la presente invención. Tales ingredientes se revelan en la Patente de los Estados Unidos 5,196,436, que se incorpora en la presente invención como referencia. Adicionalmente, los siguientes ingredientes se pueden utilizar en la presente invención: Tampones y mezclas de agentes tampones, incluyendo tampones básicos como componentes individuales con pKa de 8 a 11 , incluyendo trietanolamina, sales de aminoácidos, incluyendo sales alcalinas de glicina, glicilglicina, glutamina u otros aminoácidos, sales alcalinas de fosfato, carbonato y mezclas de estos. Los tampones proveen resistencia de la composición a cambios de pH al diluir la composición con saliva dentro de la escala de 7 a 10, preferiblemente 8 a 10. Edulcorantes, incluyendo aspartame, sacarina y sus sales, Sucralose™ (comercializado por McNeil Speciality Products Co., New Brunswick, NJ, USA); Prosweet™ (comercializado por Virginia Daré Extract Co., New York, NY, USA); Magnasweet™ (comercializado por MAFCO Worldwide Corp., Licorice División, Camden, NJ, USA); glicocirricinato de amonio, sus sales, Talin™ (Taumatina) y sus productos diluidos, tal como Talin GA90, (comercializado por Talin Food Company, Birkenhead, Inglaterra); y Acesulfame K, y mezclas de estos. En vista de que los productos fabricados con edulcorantes se consumen oralmente, es preferible que tales productos como pastillas utilicen edulcorantes que están libres de azúcar, o no cariogénicos. Esto significa que el edulcorante no será metabolizado bacterias cariogénicas en la cavidad oral y por consiguiente no puede generar un ambiente ácido. En caso de que esto no sea posible, entonces los productos se pueden formular para contener un tampón alcalino con un pKa superior a 7, preferiblemente 9 para preacondicionar la cavidad oral. Los saborizantes, incluyen anís, aceite de menta verde, aceite de clavos, eucalipto, limón, lima, limón de miel, fruta roja, menta toronja, naranja, cola de cereza y mezclas de estos. Agentes de sensación. También son útiles en la presente invención los agentes de sensación que se seleccionan del grupo que consiste de agentes refrescantes, agentes de salivación, agentes de calentamiento. Preferiblemente estos agentes están presentes en la composiciones a un nivel de 0.001 % a 10%, aproximadamente, preferiblemente de 0.1 % a 1%, aproximadamente, en peso de la composición. Agentes refrescantes y agentes de calentamiento adecuados incluyen carboxamidas, mentóles, timol, alcanfor, ají, fenol, aceite de eucalipto, alcohol bencílico, alcohol salicílico, etanol, aceite de capullo de clavos, y hexil resorcinol, cetales, dioles, y mezclas de estos. Los agentes de calentamiento preferidos incluyen timol, alcanfor, ají, fenol, alcohol bencílico, alcohol salicílico, etanol, aceite de capullo de clavos, y hexilresorcinol, esteres de nicotinato tales como nicotinato de bencilo, cetales, dioles, y mezclas de estos. Agentes refrescantes preferidos son los agentes de paramentano-carboxamida tal como N-etil-p-mentan-3-carboxamida (WS-3 suministrado por Sterling Organics), que enseña la Pétente de los Estados Unidos 4,136,163, expedida el 23 de enero de 1979, a Watson et al., que se incorpora en la presente invención como referencia en su totalidad. Agentes refrescantes preferidos son los agentes de paramentano-carboxamida tal como N-2,3-trimetil-2-isopropil-butanamida, que se conoce como "WS-23", y mezclas de WS-3 y WS-23. Agentes refrescantes adicionales preferidos se seleccionan del grupo que consiste de mentol, 3,1-metoxipropano-1 ,2-diol, que se conoce como TK-10 suministrado por Takasago Perfumery Co., Ltd., Tokio, Japón, mentona glicerol acetal conocido como MGA, fabricado por Haarmann & Reimer, lactato de mentilo conocido como Frescoiat® fabricado por Haarmann & Reimer, y mezclas de estos. Agentes refrescantes adicionales incluyen sulfonas y sulfóxidos cíclicos y otros, todos se describes en la Patente de los Estados Unidos 4,032,661 , expedida el 28 de junio de 1977, a Rowsell et al., que se incorpora en la presente invención como referencia. Los términos "mentol" y "mentilo" como se utilizan en la presente invención incluyen dextroisómeros e isómeros levógiros de estos compuestos y mezclas racémicas de estos. TK-10 se describe en detalle en la pétente de los Estados Unidos 4,459,452, expedida el 10 de julio de 1984, a Amano et al., que se incorpora en la presente invención como referencia. Agentes de salivación de la presente invención incluye Jambu® fabricado por Takasago Perfumery Co., Ltd., Tokio, Japón.
Método de uso El suministro de medicamentos en la circulación sanguínea mediante la colocación de una forma de dosificación dentro de la boca se puede clasificar en dos subclases principales dependiendo de la acción deseada. En un caso donde el medicamento se suministra dentro de la sangre ocurre absorción después de tragar (i.e., del estómago, intestino delgado o colon) y en el otro caso donde la absorción, o un porcentaje '^S^-1' significativo de la absorbencia ocurre a través de las membranas de la cavidad oral o inmediatamente o por vía de períodos de tiempo prolongados debido a la retención del medicamento por materias mucoadhesivos. Esta vía generalmente se menciona como absorción "bucal" o "mucosa oral" versus la * 5 anterior que clásicamente se llama la vía peroral. La vía peroral de administración del medicamento es con mucho la más comúnmente utilizada en toda la medicina, ha sido bien estudiada, y se explica en detalle en: Mayerson, M., Principies of Drug Absorption; Capítulo 2 en "Modern Pharmaceutics", Segunda Edición., G.S. Banker y C.T. Rhodes, editores, 10 Marcel Dekker Inc., New York. 1990. Desde el punto de vista de los métodos de suministro del activo, generalmente se acepta que el suministro mucosa bucal a dentro de la boca debe ser dirigido a la región sublingual con el propósito de lograr un efecto terapéutico muy rápido; ver D. Harris y J.R. Robinson, Druq Delivery via the 15 Mucus Membranes of the Oral Cavity, "Journal of Pharmaceutical Sciences" 81 :1 , 1992. Tales formas de dosificación están diseñadas para ser colocadas debajo de la lengua, sobre el piso de la boca, y mantenidas allí durante algún período prolongado de tiempo. Sin embargo, los inventores han descubierto que un gran aumento en la biodisponibilidad con una absorción muy rápida se 20 puede lograr cuando las presentes composiciones se colocan contra cualquiera de las membranas mucosas de la boca, aún sobre la lengua y se traga. g |*jj La forma de la invención es una solución de elixir líquida. La solución de elixir líquida tiene el propósito de ser aplicada a cualquiera de las membranas mucosas dentro de la boca. Esto se puede lograr utilizando un gotero de medicina que se puede calibrar para indicar la cantidad apropiada a ser administrada, y se arroja en chorro sobre la lengua antes de tragar. El elixir puede ser aplicado como una atomización a dentro de la boca y garganta y luego se traga. Se puede encapsular en algún tipo de concha que lo hace portátil y conveniente para transportar y administrar sin tener que medir la cantidad de elixir líquido. Ejemplos de conchas de encapsular incluyen confituras duras como las que se utilizan para pastillas, gomas de mascar, gelatina, o conchas que no contienen gelatina (v.gr.,, basadas en almidón). El elixir se puede empacar en un pequeño frasco desechable que se puede abrir fácilmente y exprimir en chorro a dentro de la boca, la totalidad del frasco contiene exactamente una dosis terapéutica. Las típicas formas de dosificación de la composición de la presente invención contienen una cantidad no mayor de 3 ml aproximadamente, preferiblemente de 0.2 ml a 3 ml, aproximadamente. Una forma preferida es encapsular el líquido a dentro de una concha de confitura o gelatina dura. La concha contiene substancias para tratar previamente la mucosa aumentando de tal modo la absorción del activo del centro líquido. El pretratamiento ocurre chupando o mascando el material de concha, y la ventaja se obtiene separando en el tiempo el tratamiento de la mucosa, que ocurre primero, seguido por la presentación del activo a ser absorbido. Ejemplos de substancias para pretratamiento de las membranas mucosas son agentes aumentadores de la penetración de la membrana que se conocen comúnmente en la técnica, ejemplos ¡ncluyen mentol, aceite de menta verde, agentes tensoactivos tales como polisorbato 80 o poloxamero. Otro ejemplo de un pretratamiento de membrana mucosa son tampones como se detalla anteriormente, que preacondicionan el pH del microambiente salivar en la escala de 8 a 11.
EJEMPLOS EJEMPLO I Elixir Líquido Total 100.00 1 Acesulfame K disponible de Nutrinova Ine Company de Somerset, NJ 08873, USA. 2 TK 10 disponible de Takasago Company de Rockleigh, NJ 07657, USA. Se añade una porción de etanol al activo (Dextrometorfano Base) y los agentes edulcorantes sólidos (Sucralosa, Glicirrizinato de Monoamonio) y se mezcla continuamente a baja temperatura (30°C) A este recipiente se añade el Propilenglicol y los edulcorantes líquidos (Pro-sweet Liquid K). Se combinan el agente quelante (EDTA disódico), agente de reducción (metabisulfito de sodio) y agua juntos y se mezcla hasta uniforme. Se añade la mezcla al recipiente y se mezcla durante 2 horas aproximadamente. Se añade una premezcla de agentes saborizantes y colorantes y la porción restante de etanol, y se añade al recipiente que contiene la solución casi terminada. Se mezcla hasta obtener una solución homogénea. Se permite que la composición permanezca en el recipiente de mezclar, abierta a la atmósfera durante 10 minutos aproximadamente. Se filtra a través de un tamiz malla US # 100 (densidad del producto = 1.07 g/ml). Se vierte en botellas de vidrio ámbar, y se tapa con un conjunto integrado de tapa / gotero de medicina calibrado. 1.5 ml aproximadamente del elixir se coloca en gotas sobre la lengua y luego se traga. El dextrometorfano es absorbido rápidamente dentro de la sangre. vierte en botellas de vidrio ámbar, y se tapa con un conjunto integrado de tapa / gotero de medicina calibrado. 1.5 ml aproximadamente del elixir se coloca en gotas sobre la lengua y luego se traga. El dextrometorfano es absorbido rápidamente dentro de la sangre.
EJEMPLO II Elixir Líquido Total 100.000 Se añade una porción de etanol al activo (Dextrometorfano Base) y los agentes edulcorantes sólidos (Sucralosa, Glicirrizinato de Monoamonio) y se mezcla continuamente a baja temperatura (30°C) A este recipiente se añade Propilenglicol, edulcorantes líquidos (Pro-sweet Liquid K), y tampón (Trietanolamina, un líquido). Se añade el EDTA disódico, mezclar, abierta a la atmósfera" durante 10 minutos aproximadamente. Se mezcla hasta obtener una solución homogénea. Se filtra a través de un tamiz malla US # 100 (densidad del producto = 1.07 g/ml). Se vierte en botellas de vidrio ámbar, y se tapa con una conjunto integrado de tapa / gotero de medicina calibrado. 1.0 ml aproximadamente del elixir se coloca en gotas sobre la lengua y luego se traga. El dextrometorfano es absorbido rápidamente dentro de la sangre.
EJEMPLO lll Atomización Líquida Total 100.000 1. Green Shade CSL-15689 se obtiene de Warner Jenkins Co., St. Louis, MO, USA. Se añade una porción de propilenglicol al activo (Dextrometorfano Base) y los agentes edulcorantes sólidos (Sucralosa, Glicirrizinato de Monoamonio) y se mezcla continuamente a baja temperatura (30°C) A este recipiente se añaden propilenglicol y edulcorantes líquidos adicionales (Pro-sweet Liquid K). Se disuelve el hexametafosfato sódico (SHMP)y tiosulfato de sodio en agua y se mezcla hasta transparente. Se añade la mezcla al recipiente y se mezcla hasta que todos los materiales están en solución, aproximadamente 2 horas de tiempo. Se añade una premezcla de saborizantes y colorantes en la porción restante del etanol, y se añade al recipiente que contiene la solución casi terminada. Se mezcla hasta obtener una solución homogénea. Se permite que la composición permanezca en el recipiente de mezclar, abierto a la atmósfera durante 10 minutos aproximadamente. Se mezcla hasta obtener una solución homogénea, y se filtra a través de un tamiz malla US # 100 (densidad del producto = 1.075 g/ml). Se llena en una bomba y botella de atomización que funciona manualmente. Un ejemplo es Calmar-Albert GMBH, el Mistette Mark II equipado con un conjunto de cabeza de alta viscosidad 16 mm que suministra 0.2 ml/activación. Se rocían tres activaciones individuales dentro de la boca. El dextrometorfano es absorbido rápidamente en la sangre, y durante la acción de rociar cierta porción de los líquidos rociados contactan el área de garganta, proporcionando la ventaja adicional tal como el entumecimiento de los receptores de tos irritados allí.
UM¡?-M t**.íí*?. -,. Mía* EJEMPLO IV Atomización Líquida Total 100.000 Se añade una porción de etanol al activo (Dextrometorfano Base) y los agentes edulcorantes sólidos (Sucralosa, Glicirrizinato de Monoamonio) y se mezcla continuamente a baja temperatura (30°C) A este recipiente se añade Carbonato de Propileno y Propilenglicol adicional, edulcorantes líquidos (Pro-sweet Liquid K), agente de reducción y tampón (Trietanolamina, un líquido). Se mezcla hasta que todos los materiales están en solución, aproximadamente un período de tiempo de 2 horas aproximadamente. Se permite que la composición permanezca en el recipiente de mezclar, abierto a la atmósfera durante 10 minutos aproximadamente. Se prepara una premezcla de saborizantes y colorantes en la porcón restante de etanol, y éé añade al recipiente que contiene la solución casi terminada. Se mezcla hasta obtener una solución homogénea, y se filtra a través de un tamiz malla US # 100 (densidad del producto = 1.075 g/ml). Se llena en una bomba y botella de atomización que funciona manualmente. Un ejemplo es Calmar-Albert GmbH, el Mistette Mark II equipado con un conjunto de cabeza de alta viscosidad 16 mm que suministra 0.2 ml/activación. Se rocían tres activaciones individuales dentro de la boca. El dextrometorfano es absorbido rápidamente en la sangre, y durante la acción de rociar cierta porción de los líquidos rociados contactan el área de garganta, proporcionando la ventaja adicional tal como el entumecimiento de los receptores de tos irritados allí.
EJEMPLO V Pastilla con Líquido en el Centro Total 100.000 ? I Se añade una porción de etanol al activo (Dextrometorfano Base) y los agentes edulcorantes sólidos (Sucralosa, Glicirrizinato de Monoamonio) y se mezcla continuamente a baja temperatura (30°C) A este recipiente se añade el Propilenglicol y los edulcorantes líquidos (Pro-sweet Liquid K). Se mezcla hasta que todos los materiales están en solución, aproximadamente un período de tiempo de 2 horas. Se prepara una premezcla de saborizantes y colorantes en la porción restante de etanol, metabisulfito de sodio y agua, y se añade al recipiente que contiene la solución casi terminada. Se permite que la composición permanezca en el recipiente de mezclar, abierto a la atmósfera durante 10 minutos aproximadamente. Se mezcla hasta obtener una solución homogénea, y se filtra a través de un tamiz malla US # 100 (densidad del producto = 1.07 g/ml). Se elaboran pastillas individuales llenas que contienen 1.0 ml aproximadamente de líquido por pastilla mediante un método que se utiliza comúnmente tal como extrusión. Una persona coloca una pastilla llena de líquido en su boca y chupa la pastilla hasta que el relleno de líquido se libera. Se obtiene cierto alivio de la tos a través de la acción de chupar sobre la capa de la pastilla. Cuando se libera cierto líquido, el dextrometorfano es absorbido rápidamente dentro la sangre.
EJEMPLO VI Pastilla con Líquido en el Centro Total 100.000 1. Lauroglycol 90 disponible de Gattefosse SA. Company de 69804 Saint Priest Cedex, Francia Se añade una porción de etanol al activo (Dextrometorfano Base) y los agentes edulcorantes sólidos (Sucralosa, Glicirrizinato de Monoamonio) y se mezcla continuamente a baja temperatura (30°C) Se añaden a este recipiente el Propilenglicol esteres de ácidos grasos y propilenglicol y edulcorantes líquidos (Pro-sweet Liquid K). Se prepara una premezcla acuosa de metabisulfito sódico y se añade al recipiente. Se mezcla hasta que todos los materiales están en solución, aproximadamente un período de tiempo de 2 horas. Se prepara una premezcla de saborizantes y 1 * • tí * ^-yir!*"^'^^^^^^ colorantes en la porción restfßte de etanol, y se añade al recipiente que contiene la solución casi terminada. Se permite que la composición permanezca en el recipiente de mezclar, abierto a la atmósfera durante 10 minutos aproximadamente. Se mezcla hasta obtener una solución homogénea, y se filtra a través de un tamiz malla US # 100 (densidad del producto = 1.07 g/ml). Se elaboran pastillas individuales llenas que contienen 1.0 ml aproximadamente de líquido por pastilla mediante un método que se utiliza comúnmente tal como extrusión. Una persona coloca una pastilla llena de líquido en su boca y chupa la pastilla hasta que el relleno de líquido se libera. Se obtiene cierto alivio de la tos a través de la acción de chupar sobre la capa de la pastilla. Cuando se libera cierto líquido, el dextrometorfano es absorbido rápidamente dentro la sangre, y se obtiene alivio de la tos antes de un período de tiempo de 10 minutos.
EJEMPLO Vil Elixir Líquido Total 100.000 1. Transcutol P disponible e Gattefosse SA. Company de 69804 Saint Oriest Cedex, Francia Se añade una porción de etanol al activo (Dextrometorfano Base) y agentes edulcorantes sólidos (Sucralosa, Glicirrizinato de Monoamonio) y se mezcla continuamente a baja temperatura (30°C) A este recipiente se añade el volumen de propilenglicol, 2-(2 etoxietoxi)-etanol, Guaifenesina y edulcorantes líquidos (pro-sweet Liquid K), y tampón (Trietanolamina, un líquido). Se mezcla hasta que todos los materiales están en solución, aproximadamente 2 horas de tiempo. Se prepara una premezcla de saborizantes y colorantes en la porción restante de agua y etanol así como también la EDTA dtsódica y ros^tffjisulfito sódico y se añade al recipiente que contiene la solución casi terminada. Se mezcla hasta obtener una solución homogénea, y se filtra a través de un tamiz malla US # 100 (densidad del i?! producto = 1.07 g/ml). Se vierte en botellas de vidrio ámbar, y se tapa con un 5 conjunto integrado de tapa / gotero de medicina calibrado. 1.0 ml aproximadamente del elixir se coloca en gotas sobre la lengua y luego se traga.
EJEMPLO VIII 10 Elixir Líquido 15 Total 100.000 0 Se añade una porción de etanol al activo (Clorfeniramina base y Pseudoefedrina Base) y los agentes edulcorantes sólidos (Sucralosa, Glicirrizinato de Monoamonio) y se mezcla continuamente a baja temperatura (30°C) A este recipiente se añade el volumen de propilenglicol, edulcorantes líquidos (Pro-sweet Liquid K), di(hidroxietil)glicina y tampón (trietanolamina, un líquido). Se mezcla hasta que todos los materiales estén en solución, aproximadamente 2 horas de tiempo. Se prepara una premezcla de saborizantes y colorantes en el propilenglicol, EDTA disódica, metabisulfito sódico y la porción restante de etanol, y se añade al recipiente que contiene la solución casi terminada. Se mezcla hasta obtener una solución homogénea, y se filtra a través de un tamiz malla US # 100 (densidad del producto = 1.07 g/ml). Se vierte en botellas de vidrio ámbar, y se tapa con un conjunto integrado de tapa / gotero de medicina calibrado. 1.0 ml aproximadamente del elixir se coloca en gotas sobre la lengua y luego se traga. La clorfeniramina y pseudoefedrina se absorben rápidamente a dentro de la sangre. lajA * *¿t?**&** >*..^iiá ut^^ ».***»**!*^ 1 lÉTfirlÉlitirníírai ÉÉiJ '" ¡m^ EJEMPLO IX Elixir Líquido 10 Total 100.000 1 PVP-K17PF disponible de BASF Corp. 15 Se disuelven el Dextrometorfano Base y Pseudoefedrina Base en porción de alcohol para elaborar una premezcla. En un envase separado se calienta el propilenglicol a 70°C aproximadamente. Tan pronto se derrite el material y se forma un líquido transparente se añade Acetaminofen y se continúa el calentamiento hasta 110-120°C con acción de mezclar continua. 20 Se retira del calor tan pronto el líquido es transparente. Se enfría a temperatura ambiente. Se añade la mezcla a la premezcla de Dextrometorfano y Pseudoefedrina. También se añade edulcorante líquido (Pro-sweet Liquid K) y tampón (Trietanolamina).
Se mezcla hasta que todos los materiales están en solución. Se prepara una premezcla de saborizantes y colorantes en la porción restante de alcohol y se añade EDTA disódica y metabisulfito sódico al recipiente que contiene la solución casi terminada. Se permite que la composición resida en el recipiente de mezcla, abierto a la atmósfera durante 10 minutos aproximadamente. Se mezcla hasta homogéneo, y se filtra a través de un tamiz malla US # 100. Se llena en botellas de vidrio ámbar, y se tapa con un conjunto integrado de tapa / gotero de medicina calibrado. 1.84 gramos aproximadamente del elixir se coloca por gotas sobre la lengua y luego se traga.
EJEMPLO X Elixir Líquido Total 100.00 Se disuelven el Dextrometorfano Base en porción de alcohol para elaborar una premezcla. En un envase separado se añade EDTA y JÁlál¡L¿?*UAÍ?**. ¡^^¡¿¡ Sl áí?M metabisulfito sódico al agua y se mezcla hasta uniforme. Se añade esta mezcla a la premezcla del Dextrometorfano Base. Se mezcla hasta que todos los materiales están en solución. Se añade la porción restante de alcohol. Se permite que la composición resida en el recipiente de mezclar, abierto a la atmósfera durante 10 minutos aproximadamente. Se mezcla hasta obtener una solución homogénea, y se filtra a través de un tamiz malla US # 100. Se llena en botellas de vidrio ámbar, y se tapa con un conjunto integrado de tapa / gotero de medicina calibrado. 1.84 gramos aproximadamente del elixir se coloca por gotas sobre la lengua y luego se traga.
EJEMPLO XI Elixir Líquido Total 100.00 1 Ver ejemplos antes mencionados Se disuelven el Dextrometorfano Base en porción de alcohol para elaborar una premezcla. En un envase separado se disuelve el EDTA y metabisulfito sódico en agua. Se mezcla hasta uniforme y se enfría a temperatura ambiente. Se añade esta mezcla al Dextrometorfano Base. Se mezcla hasta que todos los materiales están en solución. Se añade la porción restante de alcohol, EDTA y empaque estético al recipiente que contiene la solución casi terminada. Se permite que la composición permanezca en el recipiente de mezclar, abierto a la atmósfera durante 10 minutos aproximadamente. Se mezcla hasta obtener una solución homogénea, y se filtra a través de un tamiz malla US # 100. Se llena en botellas de vidrio ámbar, y se tapa con un conjunto integrado de tapa / gotero de medicina calibrado. 1.5 gramos aproximadamente del elixir se coloca por gotas sobre la lengua y luego se traga.
EJEMPLO XII Cápsulas de gelatina blanda masticables Total 100.000 1 Ver ejemplos antes mencionados 2 Labrasol disponible de Gattefosse SA. Company de 69804 Saint Priest Cedex, Francia Se disuelve el Dextrometorfano Base en porciones de alcohol para elaborar una premezcla. En un envase separado se calienta el agua y EDTA de calcio disódico a 70°C aproximadamente. Se añade el Acetaminofen y se continúa el calentamiento a 110-120°C con acción de continua de mezclar. Se retira del calor tan pronto el líquido está transparente. Se enfría a temperatura ambiente. Se añade la mezcla a la mezcla de Dextrometorfano y Pseudoefedrina hasta uniforme y se enfría a temperatura ambiente. Se mezcla hasta que todos los materiales están en solución. Se añade la porción t i * 1 ' i? J * ?2¿! i^jj¿ í ^^¿^ &g^ ¿f| restante de alcohol, polivinilpirrolidona, metabisulfito sódico, glicerilo y esteres de polietilenglicol y el empaque estético al recipiente que contiene la solución casi terminada. Se permite que la composición permanezca en el recipiente de mezclar, abierto a la atmósfera durante 10 minutos aproximadamente. Se mezcla hasta obtener una solución homogénea, y se filtra a través de un tamiz malla US # 100. Se llenan cápsulas de gelatina blanda masticables utilizando la formulación antes mencionada. Las cápsulas de gelatina antes mencionadas están disponibles en el mercado de compañías tal como R.P. Scherer, de St. Petersberg, Florida, USA. 1.84 gramos aproximadamente del elixir se suministra a la boca al masticar la(s) cápsula(s) y luego se traga.
EJEMPLO Xlll Cápsulas de gelatina blanda masticables Total 100.000 1 Ver Ejemplos antes mencionados Se disuelve el Dextrometorfano Base en porciones de alcohol para elaborar una premezcla. En un envase separado se mezcla agua, metabisulfito de sodio, y EDTA de calcio disódico hasta transparente. Se enfría a temperatura ambiente. Se añade el Dextrometorfano. Se mezcla hasta uniforme y se enfría a temperatura ambiente. Se mezcla hasta que todos los materiales están en solución. Se añade la porción restante de alcohol y el empaque estético al recipiente que contiene la solución casi terminada. Se permite que la composición permanezca en el recipiente de mezclar, abierto a la atmósfera durante 10 minutos aproximadamente. Se mezcla hasta obtener una solución homogénea, y se filtra a través de un tamiz malla US # 100. Se llenan cápsulas de gelatina blanda masticables utilizando la formulación antes mencionada. Las cápsulas de gelatina antes mencionadas están disponibles en el mercado de compañías tal como R.P. Scherer, de St. Petersberg, Florida, USA. 1.84 gramos aproximadamente del elixir se suministra a la boca al masticar la(s) cápsula(s) y luego se traga.
EJEMPLO XIV Elixir Líquido Total 100.000 1 Carbowax 400 disponible de Union Carbide Se añade el dextrometorfano y fenol al propilenglicol con acción de agitar. Se añade en incrementos con acción de agitar el plietilenglicol, alcohol, saborizantes, y sacarina sódica. Se añade el fosfato sódico monobásico como una solución al 10% en agua purificada con acción de agitar. Se añade el colorante como una solución en agua con acción de agitar. Se disuelve el metabisulfito de sodio a la cantidad de agua restante y se añade, con acción de agitar al volumen final.
EJEMPLO XV Elixir Líquido Total 100.000 1 Carbowax 400 disponible de Union Carbide Se añade el dextrometorfano y fenol al propilenglicol con acción de agitar. Se añade en incrementos con acción de agitar el plietilenglicol, alcohol, saborizantes, y sacarina sódica. Se añade con acción de agitar el fosfato sódico monobásico como una solución al 10% en agua purificada. Se añade el colorante como una solución en agua con acción de agitar. Se disuelve el metabisulfito de sodio a la cantidad de agua restante y se añade, con acción de agitar al volumen final.
EJEMPLO XVI Elixir Líquido Total 100.000 1 Poloxamero (Pluronic F127) disponible de BASF Speciality Chemicals, Mount Olive, N.J.
PREPARACIÓN Se añade el propilenglicol y poloxamero a un recipiente limpio (mezcla principal), se calienta la mezcla como sea apropiado para fundir suficientemente el poloxamero. Tan pronto se obtiene una solución uniforme se retira de la fuente de calor y se continúa la acción de mezclar. En un recipiente separado (premezcla de alcohol) se añade alcohol, dextrometorfano base y glicirrizinato de monoamonio y se mezcla hasta uniforme. En otro recipiente (premezcla de agua), se añade agua, EDTA, sacarina sódica, acesulfame, y metabisulfito sódico. Se mezcla hasta que todos los materiales se disuelven. Se añade la premezcla que contiene alcohol al recipiente de mezclar principal que contiene poloxamero. Se mezcla hasta uniforme. Mientras se agita, se añade la premezcla que contiene agua al recipiente principal y se continúa mezclando hasta uniforme. Posteriormente, se añade el componente de sabor deseado y se mezcla hasta uniforme. 1.5 gm aproximadamente de líquido se suministra a la boca mediante un dispositivo de suministro adecuado.
EJEMPLO XVII Líquido para Tratamiento de la Tos Total 100.000 1 Pluronic F127 disponible de BASF Speciality Chemicals, Mount Olive, N.J.
PREPARACIÓN Se añade el propilenglicol y poloxamero a un recipiente limpio (mezcla principal), se calienta la mezcla como sea apropiado para fundir suficientemente el poloxamero. Tan pronto se obtiene una solución uniforme se retira de la fuente de calor y se continúa la acción de mezclar. En un recipiente separado (premezcla de alcohol) se añade alcohol, dextrometorfano base y glicirrizinato de monoamonio y se mezcla hasta uniforme. En otro recipiente (premezcla de agua), se añade agua, EDTA, sacarina sódica, acesulfame, y metabisulfito sódico. Se mezcla hasta que todos los materiales se disuelven. Se añade la premezcla que contiene alcohol al recipiente de mezclar principal que contiene poloxamero. Se mezcla hasta uniforme. Mientras se agita, se añade la premezcla que contiene agua al recipiente principal y se continúa mezclando hasta uniforme. Posteriormente, se añade el componente de sabor deseado y se mezcla hasta uniforme. 1 gm aproximadamente de líquido se suministra a la boca mediante un dispositivo de suministro adecuado.
EJEMPLO XVlll Líquido para Administración Oral Total 100.000 1 Pluronic F127 disponible de BASF Speciality Chemicals, Mount Olive, N.J.
PREPARACIÓN Se añade el propilenglicol y poloxamero a un recipiente limpio (mezcla principal). Mientras se agita, se calienta la mezcla como sea apropiado para fundir suficientemente el poloxamero. Tan pronto se obtiene una solución uniforme se retira de la fuente de calor y se continúa la acción de mezclar. En un recipiente separado (premezcla de alcohol) se añade alcohol, dextrometorfano base y glicirrizinato de monoamonio y se mezcla hasta uniforme. En otro recipiente (premezcla de agua), se añade agua, Pseudoefedrina, HCl, EDTA, sacarina sódica, acesulfame, y metabisulfito sódico. Se mezcla hasta que todos los materiales se disuelven. Se añade la premezcla que contiene alcohol al recipiente de mezclar principal que contiene poloxamero. Se mezcla hasta uniforme. Mientras se agita, se añade la premezcla que contiene agua al recipiente principal y se continúa mezclando hasta uniforme. Posteriormente, se añade el componente de sabor deseado y se mezcla hasta uniforme. 1 gm aproximadamente de líquido se suministra a la boca mediante un dispositivo de suministro adecuado.
EJEMPLO XIX Líquido para Tratamiento de la Tos Total 100.00 Se disuelven el Dextrometorfano Base en una porción de alcohol para elaborar una premezcla. En un recipiente separado se añade el EDTA Disódica y metabisulfito sódico en agua y se mezcla hasta uniforme. Se añade esta mezcla a la premezcla de Dextrometorfano Base. Se mezcla hasta que todos los materiales están en solución. Se añade la porción restante de alcohol. Se permite que la composición resida en el recipiente de mezclar, abierto a la atmósfera durante 10 minutos aproximadamente. Se mezcla hasta homogéneo, y se filtra a través de un tamiz malla US # 100. Se llenan botellas de vidrio color ámbar, y se tapa con un conjunto integrado de tapa / gotero de medicina calibrado. 1.00 gramos aproximadamente del elixir se aplica en gotas sobre la lengua y luego se traga o se dosifica apropiadamente variando el volumen de la dosis. l .MJ^.^*^AUU

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una composición líquida, preferiblemente una composición oral que tiene estabilidad mejorada caracterizada porque comprende un activo farmacéutico, disolvente para solubilizar el activo antes mencionado y un agente quelante que está presente en una fase de la composición diferente a la fase de la composición que contiene el activo antes mencionado. 2.- Una composición líquida, preferiblemente una composición oral caracterizada porque tiene estabilidad mejorada que comprende un activo farmacéutico, disolvente para solubilizar el activo antes mencionado, agente quelante y agente de reducción que tiene un valor de Potencial de Electrodo E° superior a -0.119V, preferiblemente de -0.119V a +0.250V, aproximadamente. 3.- Una composición líquida, preferiblemente una composición oral caracterizada porque tiene estabilidad mejorada que comprende un activo farmacéutico, disolvente para solubilizar al activo antes mencionado, agente quelante presente en una fase de la composición diferente a aquella que contiene el activo antes mencionado y agente de reducción que tiene un valor de Potencial de Electrodo E° superior a -0.119V, preferiblemente de -0.119V a +0.250V, aproximadamente **** 4.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2 y 3, caracterizada además porque el agente quelante y el agente de reducción son activos en una escala de pH entre 5 a 12 y en composiciones disolventes acuosas y no acuosas. 5 5.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el agente quelante se selecciona del grupo que consiste de las sales disódicas y calcicas del ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), EDTA tetrasódica, hexametafosfato sódico (SHMP), ácido cítrico, ácido fosfórico, Di(hidroxietil)glicina, 8-hidroxiquinolina, 10 y mezclas de estos, preferiblemente una sal calcica o sódica del ácido etilendiaminotetraacético (EDTA). 6.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque el nivel de agente quelante es de 0.005% a 1.000%, preferiblemente de 0.050% a 0.150%, y más preferiblemente 0.300% 15 a 0.010%, en peso de la composición. 7.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el agente de reducción se selecciona del grupo que cOnsiste de las sales de meta bisulfito y bisulfito, incluyendo sus sales sódicas y potásicas, ditioeritritol, tiourea, tiosulfato de sodio, ácido tioglicólico, 20 terbutilhidroquinona (TBC), acetilcisteína, hidroquinona y mezclas de estos, preferiblemente las sales sódicas y potásicas de metabisulfito. 8.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el agente de reducción está en un nivel de 0.005% a 1.000%, preferiblemente de 0.050% a 0.500%, aún más preferiblemente 0.10% a 0.200%, en peso de la composición. 9.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque comprende un activo farmacéutico en un disolvente anhídrido hidrófilo, miscible en agua en donde el activo farmacéutico en su forma no ionizada tiene un valor de porcentaje de solubilidad a temperatura ambiente que es igual o superior a 0.075% y el activo farmacéutico está en su forma libre no ionizada como una dispersión monomolecular en el disolvente y el agua antes mencionada. 10.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque los activos farmacéuticos tienen un peso molecular inferior a 500 gramos por mol, es capaz de ser ionizada cuando está en un disolvente acuoso y tiene un coeficiente de partición octanol-agua cuando está en la forma no ionizada de por los menos 100. 11.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada además porque los activos farmacéuticos se seleccionan del grupo que consiste de antitusivos, antihistaminas, antihistaminas no sedantes, descongestionantes, expectorantes, mucolíticos analgésicos, agentes antipiréticos y antiinflamatorios, anestésicos locales y mezclas de estos. 12.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizada además porque la concentración de activos farmacéuticos en el disolvente es inferior o igual a 125% del valor de porcentaje de solubilidad del activo antes mencionado. 13.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada además porque el activo farmacéutico está presente en el disolvente a un nivel de 0.075% a 25%, preferiblemente de 0.28% a 10.0%, en peso de la composición. 14.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada además porque el disolvente comprende de 60% a 99.975%, preferiblemente de 70% a 99%, más preferiblemente de 85% a 98%, en peso de la composición. 15.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada además porque el disolvente es hidrófilo, miscible en agua, y anhídrido que se selecciona del grupo que consiste de propilenglicol, etanol, poli(etilenglicol) o PEG, carbonato de propileno, dietilenglicol monoetiléter, poloxamero, glicofurol, glicerol, polivinilpirrolidona (PVP), 2-(2 etoxietoxi)etanol, esteres de ácidos grasos y propilenglicol, glicerilo y esteres de polietilenglicol, monocaprilato de propilenglicol y mezclas de estos. 16.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2 y 3, caracterizada además porque la composición del proceso antes mencionado se utiliza para tratar enfermedades respiratorias mediante la administración oral de la composición antes mencionada que tiene un volumen de dosificación total no mayor a 3.0 ml aproximadamente. 17.- El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque la composición antes mencionada se colóea i contra cualquiera de las membranas mucosas de la boca.
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