JPH08506808A - 呼吸障害治療用組成物の製造における鎮痛剤ｓ（＋）対掌体の利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、Ｓ（＋）イブプロフェン、Ｓ（＋）フルルビプロフェン及びＳ（＋）ケトプロフェン、それらの薬学上許容される塩とそれらの混合物からなる群より選択される、そのＲ（−）対掌体を実質上含まない鎮痛剤を（a）うっ血除去剤、（b）去痰剤及び（c）鎮咳剤のうち少くとも１種と共に含んだ組成物の安全有効量を投与することにより、感冒、感冒様及び／又はインフルエンザ症状の改善された治療、管理又は緩和を提供する組成物及び方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 呼吸障害治療用組成物の製造における 鎮痛剤Ｓ（＋）対掌体の利用 技術分野 本発明は、Ｓ（＋）イブプロフェン、Ｓ（＋）フルルビプロフェン（flurbipr ofen）及びＳ（＋）ケトプロフェン、それらの薬学上許容される塩とそれらの混 合物からなる群より選択される、そのＲ（−）対掌体を実質上含まない鎮痛剤を （a）うっ血除去剤、（b）去痰剤及び（c）鎮咳剤のうち少くとも１種と共に含 んだ組成物の安全有効量を投与することにより、感冒、感冒様及び／又はインフ ルエンザ症状の改善された治療、管理又は緩和を提供する組成物及び方法に関す る。 発明の背景 普通感冒は通常重篤な病気ではないが、高度に流行性で不快な苛立つ苦痛であ る。“普通感冒”という用語は様々な異なる呼吸器ウイルスに起因する軽度の呼 吸器病に適用される。ライノウイルスは普通感冒の主要な既知原因であり、成人 では感冒の約３０％に及ぶが、いくつか他のグループのウイルスも重要である。 免疫反応が起き、したがって一部の気道ウイルスによる感染はワクチンで防止で きるが、すべての可能な病原体をカバーする 多型ワクチンの開発は実際的でない。このため、急性の上部呼吸器疾患をコント ロールする問題には複雑なチャレンジを伴い、普通感冒について画一的治癒の長 期間望まれていた発見は非現実的な期待である。 初期症状は軽い倦怠感、咽喉炎及び鼻愁訴だけと最小限である。ライノウイル ス感染の場合には、鼻水、鼻うっ血及びくしゃみの症状が通常病気の初日に始ま り、２又は３日目までに最大重篤度に進行する。鼻症状と一緒に、ヒリヒリ、乾 燥又はチクチクしたのど、しわがれ声及び咳も起きることがある。他の症状には 目の軽い灼熱感、嗅覚及び味覚の喪失、副鼻洞又は耳の圧力又は充満感、頭痛及 び声障害もある。発熱も生じうるが、まれである。インフルエンザ感染は通常、 しばしば突然始まり数日間続いてかなり重篤な発熱；全身痛；疲労及び虚弱；胸 部不快感を含む。 現在、対症治療のみが普通感冒で行える。米国で売薬療法により感冒を治療す る費用は、１５億ドル以上の年間費用とみられる。外患クリニックでの治療の直 接費用はほぼ４０億ドルとみられる。活動制限による賃金の逸失量に基づいた間 接費用は、実質上もっと高い。 咳、感冒、感冒様及び／又はインフルエンザ症状とそれに伴う不快感、痛み、 発熱及び全身倦怠感の治療について例示される従来の処方物は、通常鎮痛剤（ア スピリン又はアセトアミノフェン）と、１種以上の抗ヒスタミ ン剤、うっ血除去剤、咳抑制剤、鎮咳剤及び去痰剤を含有している。 炎症及び付随する痛みに対抗する上で非ステロイド系抗炎症剤の使用は、容認 されている医療行為である。非ステロイド系は、例えば滑液包炎、関節炎、頭痛 等に伴う痛み及び炎症を軽減するために通常用いられる。薬物の非麻酔系鎮痛ク ラスで最も常用される薬物の中にはアスピリン、アセトアミノフェン、イブプロ フェン及びナプロキセンがある。アスピリン、アセトアミノフェン及びイブプロ フェンは、慣用的な咳／感冒多症状軽減組成物中の痛み軽減及び解熱成分として 今まで含有されてきた。これらの市販製品は通常アスピリン、アセトアミノフェ ン又はイブプロフェンに加えて１種以上の抗ヒスタミン剤、うっ血除去剤、咳抑 制剤、鎮咳剤及び去痰剤を含有している。 イブプロフェン、即ち(±)２‐（ｐ‐イソブチルフェニル）プロピオン酸は、 鎮痛及び解熱活性を有する非ステロイド系抗炎症剤として周知である。イブプロ フェンは一般的に米国で現在処方箋により市販され、しかも 与用に４００、６００及び８００mg錠剤として入手でき 非処方強度（２００mg）としてもこの国では最近入手で きるようになった。軽〜中度の痛みの治療には、４〜６時間毎に４００mgが、１ 日３２００mgを超えないで、モ の売薬製品は軽い痛みのときに一般的に勧められており、医者により指示されな いならば、４〜６時間毎に２００〜４００mgレベルで、１日１２００mgを超えな いで経口使用される。 フルルビプロフェン、即ち(±)〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐酢酸，２‐フ ルオロ‐α‐メチルも、鎮痛及び解熱活性を有する非ステロイド系抗炎症剤とし て周知である。フルルビプロフェンは商品名アンセイド（An 投与用に５０及び１００mg錠剤として入手できる。 ケトプロフェン、即ち（±）２‐（３‐ベンゾイルフェニル）プロピオン酸、 鎮痛及び解熱活性を有するもう１つの周知の非ステロイド系抗炎症剤は、商品名 オルジ 経口投与用に２５、５０及び７５mgカプセルとして入手できる。軽及び中度の痛 みの治療には、６〜８時間毎に２５〜５０mgが、１日３００mgを超えないで、オ ルジス Reference,46th editon,1992,publisher Edward R.Barnhart,Medical Economics Company,Inc.,Oradell,N.J.07649,pp.2351-54,2319-20及び2488-90参照；その 開 示は本明細書に組み込まれる。 それらの化学名から明らかなように、これらの鎮痛剤はラセミ混合物である。 実際にこれまで市販されてきたのは、これら薬剤のラセミ混合物だけである。し かしながら、イブプロフェンの個別Ｓ（＋）及びＲ（−）エナンチオマーの研究 がいくつかある。体内において、Ｒ（−）エナンチオマーの一部はイブプロフェ ンの薬学上活性な形であるＳ（＋）エナンチオマーに変換される。 イブプロフェンのラセミ混合物とカフェインとの併用は、例えば１９８４年８ 月７日付で発行されたSunshineらの米国特許第４，４６４，３７６号明細書で開 示されている。アミン類を含有した咳／感冒医薬組成物の製造における、イブプ ロフェンと、他のそれより新しい非ステロイド系抗炎症剤（即ち、アスピリン、 アセトアミノフェン及びフェナセチンを除く）との使用は、例えば１９８５年１ １月１２日付で発行されたSunshineらの米国特許第４，５５２，８９９号明細書 で開示されている。 咳／感冒医薬組成物の製造における、ナプロキセンと、他のそれより新しい非 ステロイド系抗炎症剤（即ち、アスピリン、アセトアミノフェン及びフェナセチ ンを除く）との使用は、例えば１９８５年１１月１２日付で発行されたSunshine らの米国特許第４，５５２，８９９号明細書で開示されている。上部呼吸器感染 を治療する一部のこれら新しいＮＳＡＩＤ単独の使用は、″Therapeutic Utility of Naproxen in Acute Upper Respiratory Infection--Multiclinical Double B1ind Study″（急性上部呼吸器感染におけるナプロキセンの治療有用性 --多臨床二重盲検試験），Kansenshogaku Zasshi,52(5):148-163（1978）；″Cl iniCal Evaluation of Sulindac Respiratory Tract Inflammation--Double Blind Comparison With Ibuprofen″ （急性上部気道炎症の治療 ブプロフェンとの二重盲検比較），Kansenshogaku Zasshi，Vol.57,No.3,pp.260 -272（1983） ；″Double Blind Controlled Study of Miroprofen in Acute U pper Respiratory Tract Infections. Comparison With Ibuprofen″（急性上部 気道感染におけるミロプロフェンの二重盲検コントロール試験．イブプロフェン との比較），Kansenshogaku Zasshi,Vol.50,No.5,pp.435-453（1982）；″Thera peutic Effects of Fenbufen on the Common Cold．Multiclinic Double-Blind Study″（普通感冒におけるフェンブフェンの治療効果．多臨床二重盲検試験） ，Kansenshogaku Zasshi,Vol.51,No.4,pp.184-196（1977） ；″CliniCal Eval uation of Clinoril Tablets in Acute Respiratory Tract Infections″（急性 気道感染におけるクリノリル錠剤の臨床評価），Kansenshogaku Zasshi,Vol.56, No.12,pp.1186-1195（198 2）において開示されている。 イブプロフェンのＳ（＋）形の使用は、例えば１９８９年７月２５日付で発行 されたSunshineらの米国特許第４，８５１，４４４号明細書で、１９９２年４月 １６日付で公開されたGatesらの国際特許第９，２０５，７８３号明細書では抗 ヒスタミン剤との併用について開示されている。 本発明者らは、Ｓ（＋）イブプロフェン、Ｓ（＋）フルルビプロフェン及びＳ （＋）ケトプロフェン、それらの薬学上許容される塩とそれらの混合物からなる 群より選択される、そのＲ（−）対掌体を実質上含まない鎮痛剤を（a）うっ血 除去剤、（b）去痰剤及び（c）鎮咳剤のうち少くとも１種と共に含む選択された 組成物が感冒、感冒様及び／又はインフルエンザ症状の改善された治療、管理又 は緩和を提供することを発見した。 したがって、本発明の目的は、治療の必要な哺乳動物生物における咳、感冒、 感冒様及び／又はインフルエンザ症状の治療のために、本発明の組成物をこのよ うな生物に投与することからなる方法を提供することである。 ここにおいてそのような症状とは、鼻感冒、鼻うっ血、洞うっ血、洞痛、上部 呼吸器感染、アレルギー性鼻炎、耳炎、シニティス（sinitis）等をいう。 発明の要旨 本発明は、Ｓ（＋）イブプロフェン、Ｓ（＋）フルル ビプロフェン及びＳ（＋）ケトプロフェン、それらの薬学上許容される塩とそれ らの混合物からなる群より選択される、そのＲ（−）対掌体を実質上含まない鎮 痛剤を（a）うっ血除去剤、（b）去痰剤及び（c）鎮咳剤のうち少くとも１種と 共に含んだ組成物の安全有効量を投与することにより、感冒、感冒様及び／又は インフルエンザ症状の改善された治療、管理又は緩和を提供する組成物及び方法 に関する。 本明細書で用いられるすべてのパーセンテージ及び比率は、他で指摘されない かぎり、重量による。 発明の具体的な説明 本発明は、Ｓ（＋）イブプロフェン、Ｓ（＋）フルルビプロフェン及びＳ（＋ ）ケトプロフェン、それらの薬学上許容される塩とそれらの混合物からなる群よ り選択される、そのＲ（−）対掌体を実質上含まない鎮痛剤を（a）うっ血除去 剤、（b）去痰剤及び（c）鎮咳剤のうち少くとも１種と共に含んだ組成物の安全 有効量を投与することにより、感冒、感冒様及び／又はインフルエンザ症状の改 善された治療、管理又は緩和を提供する組成物及び方法に関する。 本発明の鎮痛剤に適用される“Ｓ（＋）”という用語は、これら薬剤の右旋性 又はＳ（＋）異性体だけでなく、そのあらゆる薬学上許容される鎮痛上有効な塩 も包含した意味である。用語“Ｓ（＋）”と共に用いられる“Ｒ （−）対掌体を実質上含まない”という表現は、Ｓ（＋）エナンチオマーが望ま しい開始早期化及び高い鎮痛効果を発揮する上でそのＲ（−）対掌体を実質上含 まないことを意味する。現実的に言えば、これは活性成分が少くとも９０重量％ のＳ（＋）エナンチオマーと１０重量％以下のＲ（−）エナンチオマーを含有す ることを意味する。好ましくは、Ｓ（＋）エナンチオマー対Ｒ（−）エナンチオ マーの重量比は２０：１以上、更に好ましくは９７：３以上である。最も好まし くは、Ｓ（十）エナンチオマーは９９重量％以上であって、Ｒ（−）エナンチオ マーを含まず、即ちＳ対Ｒの重量比は大体９９：１又はそれ以上である。 本発明の組成物で用いられるＳ（＋）イブプロフェンの安全有効量は、通常約 ５０〜約８００mg、好ましくは約５０〜約４００mg、更に好ましくは約５０〜約 ２００mg、最も好ましくは約５０〜約１００mgの範囲である。本発明の組成物で 用いられるＳ（十）フルルビプロフェンの安全有効量は、通常約１２．５〜約３ ００mg、好ましくは約１２．５〜約２００mg、更に好ましくは約１２．５〜約１ ００mg、最も好ましくは約１２．５〜約５０mgの範囲である。本発明の組成物で 用いられるＳ（＋）ケトプロフェンの安全有効量は、通常約５〜約１００mg、好 ましくは約５〜約７５mg、更に好ましくは約５〜約５０mg、最も好ましくは約５ 〜約２５mgの範 囲である。 “薬学上許容される塩”という用語は、無機塩基及び有機塩基を含めた薬学上 許容される無毒性塩基から製造される塩に関する。無機塩基から得られる塩には ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニア、カルシウム、マグネシウム、第 一鉄、亜鉛、第一マンガン、アルミニウム、第二鉄、第二マンガン塩等がある。 薬学上許容される有機無毒性塩基から得られる塩には、一級、二級、三級及び四 級アミン類、天然置換アミン類を含めた置換アミン類、環状アミン類と塩基性イ オン交換樹脂、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、２‐ジメチルア ミノエタノール、２‐ジエチルアミノエタノール、リジン、アルギニン、ヒスチ ジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ‐エチルピペリジン、ヒドラバミン、コリン 、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグリカミン、テオブロミ ン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩がある。 本発明の組成物は、下記クラス：（a）うっ血除去剤、（b）去痰剤及び（c） 鎮咳剤から選択される少くとも１種の他の薬理活性剤も含有している。本発明の 組成物で有用なうっ血除去剤にはプソイドエフェドリン、フェニルプロパノール アミン、フェニレフリン、エフェドリン、それらの薬学上許容される塩及びそれ らの混合物がある。本発明の組成物で有用な鎮咳剤にはデキストロメトルフ ァン、クロフェジアノール、カルベタペンタン、カラミフェン、ノスカピン、ジ フェンヒドラミン、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ホミノベン、そ れらの薬学上許容される塩及びそれらの混合物のようなものがある。本発明の組 成物で有用な去痰剤（粘液溶解剤としても知られる）にはグアヤコール酸グリセ リル、抱水テルピン、塩化アンモニウム、Ｎ‐アセチルシステイン、ブロムヘキ シン、アンブロキソール、それらの薬学上許容される塩及びそれらの混合物があ る。これらすべての成分とそれらの許容される投与量範囲は以下で記載されてい る：１９８８年１１月８日付で発行されたSunshineらの米国特許第４，７８３， ４６５号、１９８６年１０月２８日付で発行されたSunshineらの米国特許第４， ６１９，９３４号明細書；これらは参考のため本明細書に組み込まれる。 好ましくは、本発明の医薬組成物は、約２００：１〜約１：１、好ましくは約 ５０：１〜約１：１、最も好ましくは約１０：１〜約１：１のＳ（＋）エナンチ オマー：薬理活性剤の比率で、Ｓ（＋）エナンチオマー及び他の薬理活性剤を含 んでいる。 錠剤、カプセル、顆粒、ロゼンジ及びバルク粉末のような固体形態と、シロッ プ及び懸濁液のような液体形態を含めた様々な経口剤形が使用できる。これらの 経口形態は安全有効量、通常少くとも約５％の活性成分を含有 している。固体経口剤形は、好ましくは約５〜約９５％、更に好ましくは約１０ 〜約９５％、最も好ましくは約２５〜約９５％の活性成分を含有している。液体 経口剤形は、好ましくは約１〜約５０％、更に好ましくは約１〜約２５％、最も 好ましくは約３〜約１０％の活性成分を含有している。 錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、保存剤及 び流動誘導剤を含有させて、圧縮、擦り込み錠、腸溶性コート、糖衣化、フィル ムコート又はマルチ圧縮することができる。軟質ゼラチンカプセルも有用である 。 液体経口剤形には、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味剤、 味覚遮断剤、着色剤及び香味剤を含有した、水性及び非水性溶液、エマルジョン 、偽エマルジョン、懸濁液と、非沸騰性顆粒から再調製される溶液及び／又は懸 濁液がある。経口剤形を処方するために用いられる、薬学上許容されるキャリア 及び賦形剤の具体例は、参考のため本明細書に組み込まれる、１９７５年９月２ 日付で発行されたRobertの米国特許第３，９０３，２９７号明細書で記載されて いる。固体経口剤形を作るための技術及び組成物は、参考のため本明細書に組み 込まれる、Marshall,″Solid Oral Dosage Forms″,Modern Pharmaceutics,Vol ．7（Banker and Rhodes,editors）,359-427（1979）で記載されている。錠剤（ 圧縮 及び成形）、カプセル（硬質及び軟質ゼラチン）及び丸剤を作るための技術及び 組成物は、参考のため本明細書に組み込まれる、Remington's Pharmaceutical S ciences（Arthur Osol,editor）,1553-1593（1980）で記載されている。 液体経口剤形を製造する上で、活性成分は慣用的調剤実務に従い水性ベースで 経口上許容される製剤キャリア中に配合される。“水性ベースで経口上許容され る製剤キャリア”とは、全部又は主要溶媒分が水であるものをいう。典型的キャ リアには単純な水性溶液、シロップ、分散液及び懸濁液と、水中油型のような水 性ベースエマルジョンがある。最も好ましいキャリアは、適切な懸濁剤を含有し た水性ビヒクル中における医薬組成物の懸濁液である。適切な懸濁剤にはアビセ ル（Avicel）ＲＣ‐５９１（ＦＭＣ市販の微結晶セルロース／カルボキシメチル セルロースナトリウム混合物）、グアーガム等がある。このような懸濁剤は当業 者に周知である。本発明の組成物中における水の量は活性成分の全重量及び容量 と他の任意非活性成分に応じてかなり広範囲にわたるが、最終組成物の重量に基 づく全水分含有率は通常約２０〜約７５重量／容量％、好ましくは約２０〜約４ ０％の範囲である。 水自体がキャリア全体を構成してもよいが、典型的液体処方剤では、組成物中 への香油等のような非水溶性成 分の溶解及び配合を助けるために、共溶媒、例えばプロピレングリコール、グリ セリン、ソルビトール溶液等を含有していることが好ましい。したがって、一般 的には、本発明の組成物は、好ましくは約５〜約２５容量／容量％、最も好まし くは約１０〜約２０容量／容量％の共溶媒を含有している。 本発明の組成物は、場合により１種以上の他の公知の治療剤、特に咳／感冒製 剤で常用されるもの、例えばクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、ｄ‐ク ロルフェニラミン、ｄ‐ブロムフェニラミン、トリプロリジン、アザタジン、ド キシルアミン、トリペレナミン、シプロヘプタジン、ヒドロキシジン、クレマス チン、カルビノキサミン、フェニンダミン、ブロモジフェンヒドラミン、ピリラ ミン、それらの薬学上許容される塩のような抗ヒスタミン剤と、アクリバスチン 、ＡＨＲ‐１１３２５、アステミゾール、アゼラスチン、セチリジン、エバスチ ン、ケトチフェン、ロドキサミド、ロラチジン、レボカバスチン、メキタジン、 オキサトミド、セタスチン、タジフィリン、テメラスチン、テルフェナジン、そ れらの薬学上許容される塩を含めた非鎮静抗ヒスタミン剤を含有していてもよい ：これらすべての成分とそれらの許容される投与量範囲は以下で記載されている ：１９８８年１１月８日付で発行されたSunshineらの米国特許第４，７８３，４ ６５号、１９８６年１０月２８日付で発行さ れたSunshineらの米国特許第４，６１９，９３４号明細書；これらは参考のため 本明細書に組み込まれる。テルブタリン、アミノフィリン、エピネフリン、イソ プレナリン、メタプロテレノール、ビトテロール、テオフィリン及びアルブテロ ールのような気管支拡張剤と、アセトアミノフェン及びアスピリンのような他の 鎮痛剤も有用である。カフェインが高度に好ましい任意成分である。 薬剤師業界で周知の他の任意成分、例えば嗜好に合う快適な外観の最終製品を 提供するための天然又は人工甘味剤、香味剤、着色剤等と、貯蔵寿命を伸ばして 増すための酸化防止剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソール又はブチル化ヒド ロキシトルエン、及び保存剤、例えばメチルもしくはプロピルパラベン又は安息 香酸ナトリウムも、これらの成分について通常知られる量で含有させてよい。 治療方法 投与される医薬組成物の量はその処方内にある活性成分の％に依存しており、 １回分当たりに要求されるうっ血除去剤、咳抑制剤、去痰剤及び／又は抗ヒスタ ミン剤のような任意成分とナフタレン誘導体の量、安定性、放出特性及び他の薬 学的パラメーターの関数である。 通常約１〜約５０mg/kg/日、好ましくは約２〜約３０mg/kg/日、最も好ましく は約３〜約２０mg/kg/日の医薬組成物が本明細書で記載されたように投与される 。この 量は１回で、又は好ましくは複数回（２〜６回）に分けて反復して投与しても、 あるいは治療コースにわたり徐放的に投与してもよい。通常、本発明の医薬組成 物の各個別的投与量は約１〜約２５mg/kg、好ましくは約２〜約１５mg/kg、最も 好ましくは約３〜約１０mg/kgの範囲である。上記より多い投与量も咳、感冒様 、インフルエンザ及びインフルエンザ様症状を軽減する上で有効であるが、有害 な副作用を避ける上ではいかなる薬物に関しても一部の個体で注意が払われねば ならない。 下記例は必須及び任意双方の成分が混合された本発明の態様について示してい る。 例Ｉ 経口投与用の硬質ゼラチンカプセル組成物は、下記成分を混合することにより 製造する：成分 量 Ｓ（＋）イブプロフェン 100mg プソイドエフェドリンＨＣｌ 30mg 活性成分を、選択されたカプセルサイズに合った適量のラクトースと共に摩砕 する。 治療の必要なヒトへの上記カプセル１又は２個の投与で、咳、感冒様、インフ ルエンザ及びインフルエンザ様症状の改善された軽減を示す。 例II 経口投与用の硬質ゼラチンカプセル組成物は、下記成 分を混合することにより製造する：成分 量 Ｓ（＋）フルルビプロフェン 50mg プソイドエフェドリンＨＣｌ 30mg アステミゾール 5mg グアヤコール酸グリセリル 100mg 活性成分を、選択されたカプセルサイズに合った適量のラクトースと共に摩砕 する。 治療の必要なヒトへの上記カプセル１又は２個の投与で、咳、感冒様、インフ ルエンザ及びインフルエンザ様症状の改善された軽減を示す。 例III 経口投与用の液体組成物は、下記成分を混合することにより製造する：成分 ％W/V Ｓ（＋）イブプロフェン 1.00 アルコール（95％） 25.000 プソイドエフェドリンＨＣｌ 0.30 プロピレングリコール 25.000 クエン酸ナトリウム 2.000 クエン酸 0.250 液体糖（単純シロップ） 25.00 グリセリン 7.000 着色剤 0.008 フレーバー 0.500 精製水 qs 100.000 精製水（最終バッチ容量の約１０％）をライトニン（lightnin's）ミキサー装 備のバッチ容器中に注ぐ。クエン酸ナトリウム、クエン酸と、イブプロフェン以 外の活性剤を連続して加え、攪拌しながら溶解させる。次いでグリセリン及び液 体糖を加える。別の容器で、着色剤を精製水（最終バッチ容量の約０．５％）に 加える。次いでこの着色剤溶液を最初のバッチ容器に加える。別の容器で、イブ プロフェンを攪拌しながらアルコールに加える。プロピレングリコール、他の活 性剤及びフレーバーをこのアルコールプレミックスに加え、得られた混合液を均 一になるまで攪拌し、その後最初の容器に加える。残りの精製水を得られた混合 液に加えて、攪拌する。 治療の必要なヒトへの１０〜２０ml（２〜４さじ）の投与で、咳、感冒様、イ ンフルエンザ及びインフルエンザ様症状の改善された軽減を示す。 例IV 経口投与用の液体組成物は、下記成分を混合することにより製造する：成分 ％w/v Ｓ（＋）イブプロフェン 1.00 マレイン酸クロルフェニラミン 0.02 プソイドエフェドリンＨＣｌ 0.30 アルコール（95％） 25.00 プロピレングリコール 25.00 クエン酸ナトリウム 2.00 クエン酸 0.25 液体糖（単純シロップ） 25.00 グリセリン 7.00 着色剤 0.008 フレーバー 0.50 精製水 qs 100.00 精製水（最終バッチ容量の約１０％）をライトニンミキサー装備のバッチ容器 中に注ぐ。クエン酸ナトリウム、クエン酸、プソイドエフェドリンＨＣｌ及びマ レイン酸クロルフェニラミンを連続して加え、攪拌しながら溶解させる。次いで グリセリン及び液体糖を加える。別の容器で、着色剤を精製水（最終バッチ容量 の約０．５％）に加える。次いでこの着色剤溶液を最初のバッチ容器に加える。 別の容器で、イブプロフェンを攪拌しながらアルコールに加える。プロピレング リコール及びフレーバーをこのアルコールプレミックスに加え、得られた混合 液を均一になるまで攪拌し、その後最初の容器に加える。残りの精製水を得られ た混合液に加えて、攪拌する。 治療の必要なヒトへの１０〜２０ml（２〜４さじ）の投与で、改善された鎮痛 及び／又は抗炎症効果を示す。 例Ｖ 経口投与用の液体組成物は、下記成分を混合することにより製造する：成分 ％W/V Ｓ（＋）イブプロフェン 1.00 プソイドエフェドリンＨＣｌ 0.30 マレイン酸クロルフェニラミン 0.02 デキストロメトルファンＨＢｒ 0.15 アルコール（95％） 25.00 プロピレングリコール 25.00 クエン酸ナトリウム 2.00 クエン酸 0.25 液体糖（単純シロップ） 25.00 グリセリン 7.00 着色剤 0.008 フレーバー 0.50 精製水 qs 100.00 精製水（最終バッチ容量の約１０％）をライトニンミキサー装備のバッチ容器 中に注ぐ。クエン酸ナトリウム、 クエン酸、プソイドエフェドリンＨＣｌ及びマレイン酸クロルフェニラミンを連 続して加え、攪拌しながら溶解させる。次いでグリセリン及び液体糖を加える。 別の容器で、着色剤を精製水（最終バッチ容量の約０．５％）に加える。次いで この着色剤溶液を最初のバッチ容器に加える。別の容器で、イブプロフェン及び デキストロメトルファンＨＢｒを攪拌しながらアルコールに連続的に加える。 プロピレングリコール及びフレーバーをこのアルコールプレミックスに加え、 得られた混合液を均一になるまで攪拌し、その後最初の容器に加える。残りの精 製水を得られた混合液に加えて、攪拌する。 治療の必要なヒトへの１０〜２０ｍl（２〜４さじ）の投与で、咳、感冒様、 インフルエンザ及びインフルエンザ様症状の改善された軽減を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シモーヌ，マイケル ジェイムズ アメリカ合衆国オハイオ州、ワイオミン グ、フォレスト、アベニュ、52

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． Ｓ（＋）イブプロフェン、Ｓ（＋）フルルビプロフェン及びＳ（＋）ケ トプロフェン、それらの薬学上許容される塩とそれらの混合物からなる群より選 択される、そのＲ（−）対掌体を実質上含まない鎮痛剤を（a）うっ血除去剤、 （b）去痰剤及び（c）鎮咳剤のうち少くとも１種と共に含んだ組成物の安全有効 量を投与することにより感冒、感冒様及び／又はインフルエンザ症状の改善され た治療、管理又は緩和を提供するための組成物。 ２． ５０〜８００mg、好ましくは５０〜４００mg、最も好ましくは５０〜２ ００mgのＳ（＋）イブプロフェンを含んでいる、請求項１に記載の医薬組成物。 ３． １２．５〜３００mg、好ましくは１２．５〜１００mg、最も好ましくは １２．５〜５０mgのＳ（＋）フルルビプロフェンを含んでいる、請求項１に記載 の医薬組成物。 ４． ５〜７５mg、好ましくは５〜５０mg、最も好ましくは５〜２５mgのＳ（ ＋）ケトプロフェンを含んでいる、請求項１に記載の医薬組成物。 ５． うっ血除去剤がプソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、 フェニレフリン、エフェドリン、それらの混合物又はそれらの薬学上許容される 塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。 ６． 鎮咳剤がデキストロメトルファン、クロフェジアノール、カルベタペン タン、カラミフェン、ノスカピン、ジフェンヒドラミン、コデイン、ヒドロコド ン、ヒドロモルホン、ホミノベン、それらの混合物又はそれらの薬学上許容され る塩からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成 物。 ７． 去痰剤がグアヤコール酸グリセリル、抱水テルピン、塩化アンモニウム 、Ｎ‐アセチルシステイン、ブロムヘキシン、アンブロキソール、それらの混合 物又はそれらの薬学上許容される塩のような去痰剤又は粘液溶解剤である、請求 項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。 ８． クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、ｄ‐クロルフェニラミン、 ｄ‐ブロムフェニラミン、トリプロリジン、ドキシルアミン、トリペレナミン、 シプロヘプタジン、カルビノキサミン、ブロモジフェンヒドラミン、ピリラミン 、アクリバスチン、ＡＨＲ‐１１３２５、フェニンダミン、アステミゾール、ア ザタジン、アゼラスチン、セチリジン、エバスチン、ケトチフェン、ロドキサミ ド、ロラチジン、レボカバスチン、メキタジン、オキサトミド、セタスチン、タ ジフィリン、テメラスチン、テルフェナジン、それらの混合物又はそれらの薬学 上許容される塩からなる群より選択される抗ヒスタミン剤を更に含んでいる、請 求項１〜７のいずれか一項 に記載の組成物。