JPH1081688A - シルデナフィルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題および解決手段】 式（Ｉ） 【化１】 を有する化合物の製造方法であって、式（ＩＩ） 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、５−［２−
エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスル
ホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−
１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オンまたはシルデナフィル（sildenafil）
として知られる式（Ｉ）

【化５】 を有する化合物の製造方法、そして更には、そこで用い
られる中間体に関する。シルデナフィルは、EP-A-04637
56 号明細書で最初に開示されており、特に、雄性勃起
機能不全の治療において特に有用であることが判ってい
る。WO-A-94/28902 号明細書を参照されたい。

【０００２】更に詳しくは、本発明は、EP-A-0463756
号明細書で開示されたものよりも有効であり、そして驚
くべきことに、臨床的品質標準のシルデナフィルを直接
的に提供することによって、引き続きの精製工程の必要
性をなくすることができるシルデナフィルの製造方法に
関する。この場合、臨床的品質標準のシルデナフィルと
は、ヒトに対して投与するのに充分な純度の物質を意味
する。

【０００３】

【課題を解決するための手段】全操作における重要な工
程は、シルデナフィルの直前の前駆体、すなわち、式
（ＩＩ）

【化６】 を有するビスアミドの閉環を必要とする。

【０００４】したがって、本発明は、式（ＩＩ）を有す
る化合物の環化を含む、式（Ｉ）を有する化合物の製造
方法を提供する。

【０００５】好ましい実施態様において、環化は、塩基
の存在下において、好ましくは溶媒中で、場合により過
酸化水素または過酸化塩の存在下で行われ、そして必要
な場合に、反応混合物の中和を伴う。

【０００６】適当な塩基は、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルカノール、
Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルカノール、（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアル
キル）Ｃ₁−Ｃ₆アルカノール、アンモニア、Ｃ₁−Ｃ₁₂
アルキルアミン、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）アミン、Ｃ₃
−Ｃ₈シクロアルキルアミン、Ｎ−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロア
ルキル）−Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）アミン、ジ（Ｃ₃
−Ｃ₈シクロアルキル）アミン、（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアル
キル）Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミン、Ｎ−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロ
アルキル）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキ
ル）アミン、Ｎ−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）Ｃ₁−Ｃ₆
アルキル−Ｎ−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）アミン、ジ
［（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル］アミ
ン、およびイミダゾール、トリアゾール、ピロリジン、
ピペリジン、ヘプタメチレンイミン、モルホリン、チオ
モルホリンおよび１−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ピペラジン
から成る群より選択される複素環式アミンの金属塩；金
属水素化物、金属フッ化物、金属水酸化物、金属酸化
物、金属炭酸塩および金属重炭酸塩；但し、金属は、リ
チウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウ
ム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロン
チウム、バリウム、アルミニウム、インジウム、タリウ
ム、チタン、ジルコニウム、コバルト、銅、銀、亜鉛、
カドミウム、水銀およびセリウムから成る群より選択さ
れる；およびＣ₇−Ｃ₁₂二環式アミジンから成る群より
選択されうる。

【０００７】好ましくは、塩基は、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルカノ
ール、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルカノールおよび（Ｃ₃−Ｃ₈
シクロアルキル）Ｃ₁−Ｃ₆アルカノールのアルカリまた
はアルカリ土類金属塩；アンモニア、Ｎ−（第二または
第三Ｃ₃−Ｃ₆アルキル）−Ｎ−（第一、第二または第三
Ｃ₃−Ｃ₆アルキル）アミン、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルア
ミン、Ｎ−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）−Ｎ−（第一、
第二または第三Ｃ₃−Ｃ₆アルキル）アミン、ジ（Ｃ₃−
Ｃ₈シクロアルキル）アミンおよび１−メチルピペラジ
ンのアルカリ金属塩；アルカリまたはアルカリ土類金属
の水素化物、水酸化物、酸化物、炭酸塩および重炭酸
塩；１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−
エンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン
デク−７−エンから成る群より選択される。

【０００８】適当な溶媒は、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルカノール、
Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルカノール、（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアル
キル）Ｃ₁−Ｃ₆アルカノール、Ｃ₃−Ｃ₉アルカノン、Ｃ
₄−Ｃ_{1 0}シクロアルカノン、Ｃ₅−Ｃ₁₂アルキルエーテ
ル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエ
タン、ジグリム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキ
サン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼ
ン、ジクロロベンゼン、アセトニトリル、ジメチルスル
ホキシド、スルホラン、ジメチルホルムミアド、ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ピ
ロリジン−２−オン、ピリジンおよび水、並びにそれら
の混合物から成る群より選択されうる。

【０００９】好ましくは、溶媒は、エタノール、２−プ
ロパノール、第二または第三Ｃ₄−Ｃ₁₂アルカノール、
Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルカノール、第三Ｃ₄−Ｃ₁₂シクロア
ルカノール、第二または第三（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキ
ル）Ｃ₂−Ｃ₆アルカノール、Ｃ₃−Ｃ₉アルカノン、１，
２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジ
グリム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ト
ルエン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロ
ベンゼン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ス
ルホラン、ジメチルホルムミアド、Ｎ−メチルピロリジ
ン−２−オン、ピリジンおよび水、並びにそれらの混合
物から成る群より選択される。

【００１０】更に好ましい特徴は、用いられる塩基の量
が１．０〜５．０分子当量であることおよび反応を５０
℃〜１７０℃で３時間〜１７０時間行うことである。

【００１１】更に好ましい方法において、塩基は、Ｃ₁
−Ｃ₁₂アルカノール、Ｃ₄−Ｃ₁₂シクロアルカノール、
アンモニア、シクロヘキシルアミンおよび１−メチルピ
ペラジンのリチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム
塩；リチウム、ナトリウムおよびカリウムの水素化塩；
炭酸セシウム；および酸化バリウムから成る群より選択
され；溶媒は、エタノール、第三Ｃ₄−Ｃ₁₀アルコー
ル、第三Ｃ₆−Ｃ₈シクロアルカノール、テトラヒドロフ
ラン、１，４−ジオキサンおよびアセトニトリルから成
る群より選択され、反応を６０℃〜１０５℃で行い、そ
して用いられる塩基の量は１．１〜２．０分子当量であ
る。

【００１２】なお更に好ましいのは、塩基が、リチウ
ム、ナトリウムおよびカリウムのＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシ
ドおよび水素化塩、ソーダアマイド、ナトリウムシクロ
ヘキシルアミド、および炭酸セシウムから成る群より選
択され；溶媒が、エタノール、ｔ−ブタノール、ｔ−ア
ミルアルコール、１−メチルシクロヘキサノール、テト
ラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンから成る群よ
り選択され；そして反応を３時間〜６０時間行う方法で
ある。

【００１３】特に好ましい方法は、塩基が、ナトリウム
エトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−
ブトキシドおよび水素化ナトリウムから成る群より選択
され；そして溶媒が、エタノール、ｔ−ブタノール、ｔ
−アミルアルコールおよびテトラヒドロフランから成る
群より選択されるものである。

【００１４】上記定義において、特に断らない限り、ア
ルキル鎖またはシクロアルキル環は分岐状であってよい
しまたは分岐状でなくてよい。

【００１５】式（Ｉ）の化合物は、慣用的な技法によっ
て単離し且つ精製することができる。例えば、（Ｉ）が
塩の形で生成される場合、場合により予め希釈された反
応混合物の中和に続いて、濾過／抽出による生成物の採
集および場合によりその結晶化による。

【００１６】或いは、式（Ｉ）の化合物は、標準的なク
ロマトグラフィー手順によって好都合に単離しおよび／
または精製することができる。

【００１７】式（Ｉ）の化合物の製造に必要な式（Ｉ
Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームで示された経路に
よって慣用法を用いて得ることができる。

【００１８】

【化７】

【００１９】したがって、式（ＩＶ）の化合物は、２−
エトキシ安息香酸、すなわち、式（ＩＩＩ）の化合物の
クロロスルホニル化によって製造することができる。典
型的には、約１モル当量の塩化チオニルおよび約４モル
当量のクロロスルホン酸の氷冷混合物に対して、反応温
度を２５℃未満に維持しながら（ＩＩＩ）を加え；次
に、反応を室温で完了するまで続けさせる。

【００２０】式（Ｖ）の化合物への（ＩＶ）の変換は、
１−メチルピペラジンのＮ−スルホニル化によって達成
され、１段階または２段階法で行うことができる。１段
階法では、約２．３モル当量の１−メチルピペラジンを
（ＩＶ）の水性懸濁液に対して約１０℃で、反応温度を
２０℃未満に維持しながら加え；次に、得られた反応混
合物の温度を約１０℃で保持する。或いは、約１モル当
量の水酸化ナトリウムを補助塩基として用いることによ
って、１−メチルピペラジンの量を約１．１モル当量ま
で減少させることができる。２段階法では、適当な溶
媒、例えば、アセトン中の（ＩＶ）の溶液を、約１０％
過剰の１−メチルピペラジンおよび約１０％過剰の適当
な酸受容体、例えば、トリエチルアミンなどの第三塩基
の混合物に対して、反応温度を２０℃未満に維持しなが
ら加える。トリエチルアミンを補助塩基として用いる場
合、式（ＶＡ）を有する化合物として定義された（Ｖ）
の中間体塩酸塩−トリエチルアミン複塩が単離される。
この塩は、水による処理によって（Ｖ）に変換されう
る。

【００２１】（Ｖ）への好都合な別の経路は、２−エト
キシ安息香酸Ｃ₁−Ｃ₄アルキル（（ＩＩＩ）の慣用的な
エステル化によって得られる）をクロロスルホニル化基
質として用いた後、得られた塩化スルホニルを上記のよ
うに１−メチルピペラジンによって処理し、続いてエス
テル基の標準的な加水分解を行うことである。サリチル
酸およびその誘導体から（Ｖ）を得るための他の合成法
を選択できることは当業者に明らかであろう。

【００２２】式（ＶＩＩ）の化合物と（Ｖ）とのカップ
リングは、当業者に周知の極めて多数のアミド結合形成
反応のいずれによっても達成されうる。例えば、（Ｖ）
のカルボン酸官能性は、まず第一に、適当な溶媒、例え
ば、酢酸エチル中においてＮ，Ｎ′−カルボニルジイミ
ダゾールなどの約５％過剰の試薬をほぼ室温〜約８０℃
で用いた後、中間体イミダゾリドと（ＶＩＩ）とを約２
０〜約６０℃で反応させて得られる。

【００２３】アミノピラゾール（ＶＩＩ）は、対応する
ニトロピラゾール（ＶＩ）の慣用的な還元によって、例
えば、酢酸エチルなどの適当な溶媒中においてパラジウ
ムに触媒された水素化を用いて得られる。得られた（Ｖ
ＩＩ）の溶液は、（Ｖ）とのカップリング反応において
濾過後に直接的に用いることができる。

【００２４】式（Ｉ）の化合物を提供する（ＩＩ）の環
化反応は、最大９５％までの収率で達成された。したが
って、出発物質としての安息香酸誘導体（ＩＩＩ）に基
く（Ｉ）の全収率は、１段階スルホニル化法を用いるか
または２段階法を用いるかに応じて、それぞれ５１．７
％または４７．８％程度に高いことがありうる。これ
は、塩化２−エトキシベンゾイルからの（Ｉ）の全収率
（したがって、（ＩＩＩ）から酸塩化物誘導体を定量的
に生成させうると仮定すれば、（ＩＩＩ）からの収率で
もある）が２７．６％である EP-A-0463756 号明細書で
開示された方法に極めて好都合に匹敵する。別の比較に
おいて、ニトロピラゾール（ＶＩ）に基く（Ｉ）の全収
率は、ここで開示された方法では８５．２％程度に高い
ことがありうるが、 EP-A-0463756 号明細書で開示され
た方法では、（ＶＩ）からの（Ｉ）の全収率は２３．１
％である。

【００２５】したがって明らかに、本明細書中前記で開
示された（Ｉ）への新方法は、従来開示された方法より
もかなり有効で且つ好都合でありうるし、そして式（Ｉ
Ｉ）、（Ｖ）および（ＶＡ）の中間体も本発明の要素で
ある。

【００２６】或いは、式（Ｉ）の化合物への式（ＩＩ）
の化合物の環化は、中性または酸性条件下で行うことが
できる。

【００２７】中性条件下では、式（ＩＩ）の化合物を、
場合により溶媒の存在下においておよび／または、場合
により脱水剤および／または機械的脱水システム、例え
ば、ディーン・スターク装置の存在下において加熱す
る。

【００２８】適当な溶媒は、１，２−ジクロロベンゼ
ン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ−メチルピ
ロリジン−２−オンおよびピロリジン−２−オン、並び
にそれらの混合物から成る群より選択することができ
る。

【００２９】好ましくは、溶媒は、１，２−ジクロロベ
ンゼン、スルホランまたはＮ−メチルピロリジン−２−
オンである。

【００３０】適当な脱水剤は、無水炭酸カリウム、無水
炭酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナト
リウム、五酸化リンおよびモレキュラーシーブから成る
群より選択することができる。

【００３１】好ましくは、脱水剤はモレキュラーシーブ
である。

【００３２】また好ましくは、反応は１８０〜２２０℃
で０．５時間〜７２時間行われる。

【００３３】酸性条件下において、環化は、式（ＩＩ）
の化合物とプロトン酸またはルイス酸との反応によっ
て、場合により溶媒の存在下で行われる。

【００３４】適当なプロトン酸は、無機酸、有機スルホ
ン酸、有機ホスホン酸および有機カルボン酸から成る群
より選択することができる。

【００３５】好ましくは、プロトン酸は、濃硫酸、リン
酸またはｐ−トルエンスルホン酸である。

【００３６】適当なルイス酸は、三フッ化ホウ素、三塩
化ホウ素、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム、臭化アル
ミニウム、四塩化ケイ素、四臭化ケイ素、塩化第二ス
ズ、臭化第二スズ、五塩化リン、五臭化リン、四フッ化
チタン、四塩化チタン、四臭化チタン、塩化第二鉄、フ
ッ化亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化第二
水銀、臭化第二水銀およびヨウ化第二水銀から成る群よ
り選択することができる。

【００３７】好ましくは、ルイス酸は、三フッ化ホウ
素、塩化アルミニウム、四塩化ケイ素、塩化第二スズ、
四塩化チタン、塩化第二鉄または塩化亜鉛である。

【００３８】適当な溶媒は、Ｃ₅−Ｃ₁₂アルカン、Ｃ₅−
Ｃ₈シクロアルカン、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルカン酸、Ｃ₁−Ｃ₄ア
ルカノール、Ｃ₃−Ｃ₉アルカノン、Ｃ₅−Ｃ₁₂アルキル
エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエト
キシエタン、ジグリム、テトラヒドロフラン、１，４−
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベ
ンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ジクロロ
メタン、ジブロモメタン、１，２−ジクロロエタン、ア
セトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジ
メチルホルムミアド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチ
ルピロリジン−２−オンおよびピロリジン−２−オン、
並びにそれらの混合物から成る群より選択することがで
きる。

【００３９】好ましくは、溶媒は、氷酢酸、テトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサンまたはクロロベンゼンで
ある。

【００４０】また好ましくは、反応は６５〜２１０℃で
６時間〜３００時間行われる。

【００４１】式（Ｉ）の化合物およびそれに対する中間
体の合成を、下記の実施例および製造例で記載する。式
（Ｉ）の化合物が単離されないし且つ（必要な場合に）
精製されなかった場合、それらの収率は、定量的薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってメルク（Merck）
シリカゲル６０プレートおよび溶媒系としてトルエン：
メチル化スピリット：０８８０アンモニア水混合物を用
いておよび／または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）によって１５ｃｍ逆相Ｃ１８カラムを有するジル
ソン（Gilson）装置および移動相として水性アセトニト
リル：メタノール混合物中のトリエチルアミン：リン酸
緩衝液を用いて決定し且つ反応混合物を分析した。

【００４２】¹Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、
バリアン・ユニティー（Varian Unity）３００スペクト
ロメーターを用いて記録され、そしていずれの場合も提
案された構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）
は、有意のピークの表示用の慣用略語、例えば、ｓ，一
重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｈ，六重
線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広を用いてテトラメチルシラ
ンからのｐｐｍダウンフィールドで与えられる。

【００４３】室温とは、２０〜２５℃である。

【００４４】

【実施例】標題化合物 ５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１
−イルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−
プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３
−ｄ］ピリミジン−７−オン 実施例１ カリウムｔ−ブトキシド（３．３７ｇ，０．０３０モ
ル）を、製造例４の化合物（１２．３２ｇ，０．０２５
モル）のｔ−ブタノール（６１ｍｌ）中撹拌懸濁液に対
して加え、そして得られた混合物を還流下で８時間加熱
した後、室温まで冷却した。水（６２．５ｍｌ）を加え
た後、得られた溶液を汚れのない（speck-free）フラス
コ中に濾過し、そして濃塩酸（２．３ｍｌ）の水（６
２．５ｍｌ）中の澄明な溶液１滴ずつによって処理し
た。沈殿した生成物をｐＨ＝７および１０℃で１時間粒
状化し、濾過によって集め、水によって洗浄し、そして
真空下で乾燥させて標題化合物（１０．７０ｇ，９０．
２％）ｍ．ｐ．１８９−１９０℃を生成した。

【００４５】実測値：Ｃ，５５．５５；Ｈ，６．３４；
Ｎ，１７．６９。 Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₄Ｓ計算値：Ｃ，５５．６８；Ｈ，６．３
７；Ｎ，１７．７１％。 δ（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）：０．９４（３Ｈ，ｔ），１．３
２（３Ｈ，ｔ），１．７３（２Ｈ，ｈ），２．１５（３
Ｈ，ｓ），２．３５（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７６（２
Ｈ，ｔ），２．８８（４Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１４（３
Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ），７．３６（１Ｈ，
ｄ），７．８０（２Ｈ，ｍ），１２．１６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。

【００４６】ＨＰＬＣおよび定量的ＴＬＣによる生成物
の分析は、臨床的品質材料がその反応から直接的に得ら
れたことを示した。

【００４７】臨床的品質材料の収率は、一層濃縮された
条件下で環化を行うことによって９５％まで増加させる
ことができる。

【００４８】実施例２〜５ 臨床的品質材料は、実施例１で記載されたのと同様の手
順を用い、表１で要約されたように溶媒の変更によって
得られた。１００℃の温度が用いられた実施例２および
５の場合以外は、実施例１の場合と同様に、反応を還流
温度で行った。

【００４９】

【表１】

【００５０】実施例６〜９ 臨床的品質材料は、実施例１で記載されたのと同様の手
順を用い、表２で要約されたように溶媒および塩基の変
更によって得られた。１００℃の温度が用いられた実施
例９以外は、反応を還流温度で行った。

【００５１】

【表２】

【００５２】実施例１０ 臨床的品質材料（８８％）は、実施例１で記載されたの
と同様の手順を用いて、ナトリウムｔ−ブトキシドを塩
基として用い且つ反応を２４時間行った場合に、陽イオ
ンの変更によって得られた。

【００５３】実施例１１ 臨床的品質材料（７１％）は、実施例１で記載されたの
と同様の手順を用いて、カリウムｔ−ブトキシド（５．
０モル当量）を用い且つ反応を還流温度で１８時間行っ
た場合に、塩基のモル比の変更によって得られた。

【００５４】実施例１２ １．６モル当量のカリウムｔ−ブトキシド（４．４９
ｇ，０．０４０モル）を６０℃で５５時間用い、実施例
１の反応条件を更に変更することは、ＨＰＬＣおよびＴ
ＬＣ分析によって純度＞９９％の標題化合物（８７％）
を与えた。

【００５５】実施例１３ ＨＰＬＣおよびＴＬＣ分析によって純度＞９９％の標題
化合物（８７％）は、実施例１で記載されたのと同様の
手順を用い、１，４−ジオキサンを溶媒として用い且つ
反応を１００℃で４時間行った場合に得られた。

【００５６】実施例１４ ＨＰＬＣおよびＴＬＣ分析によって純度＞９９％の標題
化合物（８５％）は、実施例１で記載されたのと同様の
手順を用い、１，２−ジメトキシエタンを溶媒として用
い且つ反応を３０時間行った場合に得られた。

【００５７】実施例１５ ＨＰＬＣおよびＴＬＣ分析によって純度＞９９％の標題
化合物（８３％）は、実施例１で記載されたのと同様の
手順を用い、３，７−ジメチルオクタン−３−オルを溶
媒として用い且つ反応を１００℃で１６時間行った場合
に得られた。

【００５８】実施例１６ ＨＰＬＣおよびＴＬＣ分析によって純度＞９９％の標題
化合物（７４％）は、実施例１で記載されたのと同様の
手順を用い、ナトリウムｎ−デコキシドを塩基として用
い、１，４−ジオキサンを溶媒として用い、そして反応
を１００℃で２０時間行った場合に得られた。

【００５９】実施例１７ ＨＰＬＣおよびＴＬＣ分析によって純度＞９９％の標題
化合物（８５％）は、実施例１で記載されたのと同様の
手順を用い、ソーダアマイドを塩基として用い、１，４
−ジオキサンを溶媒として用い、そして反応を１００℃
で１８時間行った場合に得られた。

【００６０】実施例１８ ＨＰＬＣおよびＴＬＣ分析によって純度＞９９％の標題
化合物（９１％）は、実施例１で記載されたのと同様の
手順を用い、ナトリウムシクロヘキシルアミドを塩基と
して用い、１，４−ジオキサンを溶媒として用い、そし
て反応を１００℃で６．５時間行った場合に得られた。

【００６１】実施例１９ ＨＰＬＣおよびＴＬＣ分析によって純度＞９９％の標題
化合物（８４％）は、実施例１で記載されたのと同様の
手順を用い、ナトリウム４−メチルピペラジドを塩基と
して用い、１，４−ジオキサンを溶媒として用い、そし
て反応を１００℃で８時間行った場合に得られた。

【００６２】実施例２０〜２１ 実施例１で記載されたのと同様の反応条件下において、
メタノール中のナトリウムメトキシドの３２時間の使用
は４成分混合物を与え、それから、標題化合物が３４．
５％のクロマトグラフィー収率で単離されたが、メタノ
ール中のカリウムｔ−ブトキシドの４０時間の使用は生
成物混合物を与え、それは、ＴＬＣおよびＮＭＲ分光分
析により、推定収率６９％の標題化合物を含んでいた。

【００６３】実施例２２ 実施例１で記載されたのと同様の反応条件下において、
無水ジメチルスルホキシド中のカリウムｔ−ブトキシド
の１００℃で５０時間の使用は粗生成物（収率８８重量
％）を与え、それは、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析によ
り、推定収率２４％の標題化合物を含んでいた。

【００６４】実施例２３ 実施例１で記載されたのと同様の反応条件下において、
ピリジン中のマグネシウムエトキシドの還流温度で９６
時間の使用は粗生成物（収率７９重量％）を与え、それ
は、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析により、推定収率１６％
の標題化合物を含んでいた。

【００６５】実施例２４ 実施例１で記載されたのと同様の反応条件下において、
ｔ−アミルアルコール中のバリウムエトキシド（エタノ
ール中１０％ｗ／ｖ溶液として）の１００℃で２０時間
の使用は粗生成物（収率７６．５重量％）を与え、それ
は、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析により、推定収率７５．
５％の標題化合物を含んでいた。

【００６６】実施例２５ 実施例１で記載されたのと同様の反応条件下において、
ピリジン中のチタンエトキシドの１００℃で９０時間の
使用は粗生成物（収率８２重量％）を与え、それは、Ｔ
ＬＣおよびＨＰＬＣ分析により、推定収率３２％の標題
化合物を含んでいた。

【００６７】実施例２６ 実施例１で記載されたのと同様の反応条件下において、
ピリジン中の第二銅エトキシドの１００℃で９８時間の
使用は粗生成物（収率８９．５重量％）を与え、それ
は、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析により、推定収率１８．
５％の標題化合物を含んでいた。

【００６８】実施例２７ 実施例１で記載されたのと同様の反応条件下において、
ピリジン中のアルミニウムトリ−ｔ−ブトキシドの１０
０℃で７２時間の使用は粗生成物を与え、それは、ＴＬ
ＣおよびＨＰＬＣ分析により、最大（アルミニウム塩混
入による）推定収率６６％の標題化合物を含んでいた。

【００６９】実施例２８ 実施例１で記載されたのと同様の反応条件下において、
無水１，４−ジオキサン中の全３．６モル当量（１．２
モル当量を３段階で加えられる）のリチウムジイソプロ
ピルアミド（モノ（テトラヒドロフラン）複合体のシク
ロヘキサン中１．５Ｍ溶液として）の、最初に０℃で１
５分間、次に室温で１時間、そして続いて１００℃で全
１４０時間の使用は粗生成物（収率６０．５重量％）を
与え、それは、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析により、推定
収率５５．５％の標題化合物を含んでいた。

【００７０】実施例２９ 実施例１で記載されたのと同様の反応条件下において、
ピリジン中の２．０モル当量の１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデク−７−エンの１００℃で４４時
間の使用は粗生成物（収率６．５重量％）を与え、それ
は、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析により、推定収率３．３
％の標題化合物を含んでいた。

【００７１】実施例３０ 実施例１で記載されたのと同様の反応条件下において、
ｔ−アミルアルコール中のフッ化カリウムの１００℃で
４４時間の使用は粗生成物（収率８５重量％）を与え、
それは、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析により、推定収率
３．５％の標題化合物を含んでいた。

【００７２】実施例３１ ８５％水酸化カリウムペレット（３．９６ｇ，０．０６
モル）を、製造例４の標題化合物（９．８５ｇ，０．０
２モル）のエタノール（３０ｍｌ）中撹拌懸濁液に対し
て加え、続いて水（３０ｍｌ）を加えて透明溶液を生じ
た。その反応混合物を還流下で５時間加熱した後、大部
分のエタノールを減圧下の蒸発によって除去した。得ら
れた混合物を水（６０ｍｌ）によって希釈し、希硫酸を
用いてそのｐＨを７に調整し、そして沈殿した生成物を
３０分間粒状化した。固体を濾過によってを集め、水に
よって洗浄し、そして真空下で乾燥させて生成物（７．
９６ｇ）を与え、その９６．４％は、ＨＰＬＣ分析によ
って標題化合物であることが示された。

【００７３】実施例３２〜３４ 実施例１で記載されたのと同様の反応条件下において、
アセトニトリル中のバリウムオキシドの還流温度で５２
時間の使用は、ＨＰＬＣおよびＴＬＣ分析によって純度
＞９９％の標題化合物（８９％）を与えた。

【００７４】ジメチルホルムアミドを溶媒として１００
℃で３１時間用いる繰返しは粗生成物（収率７５．５重
量％）を与え、それは、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析によ
り、推定収率５４％の標題化合物を含んでいた。

【００７５】ピリジンを溶媒として１００℃で１６時間
用いる更に繰返しは粗生成物を与え、それは、ＴＬＣお
よびＨＰＬＣ分析により、最大（バリウム塩混入によ
る）推定収率９０％の標題化合物を含んでいた。

【００７６】実施例３５ 実施例１で記載されたのと同様の反応条件下において、
４−メチルペンタン−２−オン（メチルイソブチルケト
ン）中の炭酸セシウムの１００℃で９６時間の使用は粗
生成物（収率１８．５重量％）を与え、それは、ＴＬＣ
およびＨＰＬＣ分析により、推定収率１３％の標題化合
物を含んでいた。

【００７７】実施例３６ 実施例１で記載されたのと同様の反応条件下において、
ｔ−アミルアルコール中の重炭酸カリウムの１００℃で
１１５時間の使用は粗生成物（収率８２．５重量％）を
与え、それは、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析により、推定
収率２０％の標題化合物を含んでいた。

【００７８】実施例３７ 製造例４の標題化合物（１２．３２ｇ，０．０２５モ
ル）を２１５〜２２０℃で４０分間加熱し、そして得ら
れた溶融液を室温まで冷却した。タール状粗生成物をジ
クロロメタン（２５ｍｌ）中に溶解させた後、シリカゲ
ル上のクロマトグラフィーにより、溶離剤としてジクロ
ロメタン中メタノールの極性を徐々に増加させる混合物
を用いて精製した。適当な単一成分画分の真空下の蒸発
は、純粋な（¹Ｈ ｎｍｒ分析）標題化合物（１．７６
ｇ，１４．８％）を与えたが、あまり純粋でない標題化
合物のバッチ（０．８７ｇ，７．３％）は、更に別の画
分から得られた。後者を更にクロマトグラフィー処理し
て、追加量の（０．４８ｇ）の純粋な標題化合物が得ら
れ、全収率は２．２４ｇ，１８．８％であった。

【００７９】実施例３８〜４０ 製造例４の標題化合物（１２．３２ｇ，０．０２５モ
ル）および１．２−ジクロロベンゼン（６１ｍｌ）の撹
拌混合物を還流下で７２時間加熱した。得られた暗褐色
反応混合物を冷却し、ジクロロメタン（６０ｍｌ）によ
って希釈し、そして濾過した。濾液の減圧下の蒸発は、
溶媒含有暗褐色油（１７．５１ｇ）を与え、その溶媒除
去された物質の２８．２％は、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分
析によって標題化合物であることが示された。

【００８０】スルホランを溶媒として約２０５℃で５時
間用いる繰返しは粗生成物（収率１４重量％）を与え、
それは、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析により、推定収率１
２％の標題化合物を含んでいた。

【００８１】Ｎ−メチルピロリジン−２−オンを溶媒と
して２０５〜２１０℃で３時間用いる更に繰返しは粗生
成物（収率２１．５重量％）を与え、それは、ＴＬＣお
よびＨＰＬＣ分析により、推定収率６．５％の標題化合
物を含んでいた。

【００８２】実施例４１ 反応を４Ａモレキュラーシーブの存在下で２４時間行っ
たこと以外は実施例３８で記載されたのと同様の反応条
件下において、溶媒含有生成物が得られ、その溶媒除去
された物質の６．０％は、ＨＰＬＣ分析により標題化合
物であることが示された。

【００８３】実施例４２ 濃硫酸（１．０ｍｌ，１．８４ｇ，１８．７５ミリモ
ル）を、製造例４の標題化合物（１２．３２ｇ，０．０
２５モル）のクロロベンゼン（６１ｍｌ）中撹拌懸濁液
に対して加えた後、得られた混合物を、溶媒が留去され
始めるまで加熱した。留出物がもはや濁らなくなった時
点で（約２０ｍｌ採取後）、反応混合物を室温まで冷却
し、そして追加量（２０ｍｌ）のクロロベンゼンを加え
た後、それを還流下で２０時間加熱した。冷却反応混合
物をジクロロメタン（１００ｍｌ）によって処理して溶
液にした後、水（１００ｍｌ）によって処理した。得ら
れた混合物のｐＨを、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用
いて７に調整した後、有機相を分離し、水性相のジクロ
ロメタン抽出液（５０ｍｌ）と合わせ、そして減圧下で
蒸発させて固体（９．５１ｇ）を与え、その５．５％
は、ＨＰＬＣ分析によって標題化合物であることが示さ
れた。

【００８４】実施例４３ 濃硫酸（１．０ｍｌ，１．８４ｇ，１８．７５ミリモ
ル）を、製造例４の標題化合物（６．１６ｇ，１２．５
ミリモル）の氷酢酸（３１ｍｌ）中撹拌溶液に対して加
えた後、得られた混合物を１００℃で１１５時間加熱し
た。溶媒を減圧下での蒸発によって除去し、残留物をト
ルエン（２ｘ５０ｍｌ）と一緒に「共沸させ」、そして
得られた油状物（１０．５ｇ）を水（６０ｍｌ）と一緒
に振とうさせて結晶質固体を与え、それを集め、水（１
０ｍｌ）によって洗浄し、そして乾燥させた。この収穫
物（２．０３ｇ）と、２０％水酸化ナトリウム水溶液に
よる濾液の中和に続く前記と同様の採取、洗浄および乾
燥によって得られた第二収穫物（３．４８ｇ）とを合わ
せて粗生成物（５．５１ｇ）を与え、それは、ＴＬＣお
よびＨＰＬＣ分析によって推定収率３８％の標題化合物
を含んでいた。

【００８５】実施例４４ 製造例４の標題化合物（６．１６ｇ，１２．５ミリモ
ル）および氷酢酸（３１ｍｌ）の撹拌混合物を１００℃
で７時間加熱し、そして得られた溶液を冷却した。反応
混合物のＴＬＣ分析は、この段階で標題化合物が存在し
ないことを示した。

【００８６】８５％リン酸水溶液（０．５ｍｌ）を加
え、そして得られた混合物を１００で断続的に全部で３
００時間加熱した後、減圧下で蒸発させた。残留物をト
ルエンと一緒に「共沸させ」、そして水（５０ｍｌ）中
に溶解させた後、その撹拌水溶液のｐＨを、２０％水酸
化ナトリウム水溶液によって７に調整した。撹拌を２時
間続けた後、沈殿を集め、水（２０ｍｌ）によって洗浄
し、そして真空下において５０℃で乾燥させて粗生成物
（５．２１ｇ）を与え、それは、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ
分析によって推定収率９．１％の標題化合物を含んでい
た。

【００８７】実施例４５ ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５．７１ｇ，０．０
３０モル）およびクロロベンゼン（１００ｍｌ）の撹拌
混合物を、ディーン・スタークトラップを用いて水分が
全て除去されるまで還流下で加熱した後、室温まで冷却
した。製造例４の標題化合物（２４．６４ｇ，０．０５
０モル）を加え、そして反応混合物を還流下で２４時間
撹拌した後、冷却した。得られた混合物に対してジクロ
ロメタン（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）を加
え、そのｐＨを、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いて
７に調整し、そして有機相を分離し且つ水性相のジクロ
ロメタン抽出液（１００ｍｌ）と合わせた。合わせた有
機相を水（１００ｍｌ）によって洗浄し且つ減圧下で蒸
発させてオフホワイト固体（２４．８６ｇ）を与え、そ
の７．３％は、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析によって標題
化合物であることが示された。

【００８８】実施例４６ 四塩化チタン（３．３ｍｌ，５．６９ｇ，０．０３０モ
ル）を、製造例４の標題化合物（１２．３２ｇ，０．０
２５モル）の無水１，４−ジオキサン（６１ｍｌ）中撹
拌懸濁液に対して加え、その間に気体の激しい発生が認
められた。撹拌反応混合物を約７０℃で７．５時間加熱
し、室温まで冷却した後、水（２００ｍｌ）および濃塩
酸（５０ｍｌ）によって処理して透明な溶液を生じた。
その溶液をジクロロメタンによって洗浄し、そしてその
ｐＨを、４０％水酸化ナトリウム水溶液を用いて１２に
調整し；続いてそれを１０分間撹拌し、そしてそのｐＨ
を更に、５Ｍ塩酸を用いて７に調整した。沈殿を濾過に
よって除去し且つジクロロメタン（２ｘ２００ｍｌ）に
よって洗浄した後、合わせたジクロロメタン洗液を用い
て水性濾液を抽出し且つ減圧下で蒸発させて固体（１
１．３６ｇ）を与え、その３３．７％は、ＴＬＣおよび
ＨＰＬＣ分析によって標題化合物であることが示され
た。

【００８９】実施例４７〜５２ 実施例４６で記載されたのと同様の反応条件下におい
て、表３で要約されている変更を行うと、代わりのルイ
ス酸は、示された標題化合物の補正収率を与えた。

【００９０】

【表３】

【００９１】製造例１ ５−クロロスルホニル−２−エトキシ安息香酸 溶融した２−エトキシ安息香酸（２５．０ｇ，０．１５
０モル）を、塩化チオニル（１１ｍｌ，０．１５１モ
ル）およびクロロスルホン酸（４１．３ｍｌ，０．６２
１モル）の撹拌氷冷混合物に対して、反応混合物の温度
を２５℃未満に維持しながら加えた。得られた混合物を
室温で１８時間撹拌した後、氷（２７０ｇ）および水
（６０ｍｌ）の撹拌混合物中に注加してオフホワイト沈
殿を生じた。撹拌を１時間続けた後、生成物を濾過によ
って集め、水によって洗浄し、そして真空下で乾燥させ
て標題化合物（３６．０８ｇ）を与えた。基準試料、
ｍ．ｐ．１１５−１１６℃は、ヘキサン：トルエンから
の結晶化によって得られた。

【００９２】実測値：Ｃ，４１．０２；Ｈ，３．２７。 Ｃ₉Ｈ₉ＣｌＯ₅Ｓ計算値：Ｃ，４０．８４；Ｈ，３．４
３％。 δ（ＣＤＣｌ₃）：１．６４（３Ｈ，ｔ），４．４５
（２Ｈ，ｑ），７．２６（１Ｈ，ｄ），８．２０（１
Ｈ，ｄｄ），８．８０（１Ｈ，ｄ）。

【００９３】製造例２ ２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル
スルホニル）安息香酸 （ａ）：１段階法 １−メチルピペラジン（３３．６ｍｌ，０．３０３モ
ル）を、製造例１の標題化合物（３４．４ｇ，０．１３
０モル）の水（１２４ｍｌ）中、約１０℃の撹拌懸濁液
に対して、反応混合物の温度を２０℃未満に維持しなが
ら加えた。得られた溶液を約１０℃まで冷却し、そして
５分後に固体の晶出が始まった。更に２時間後、その固
体を濾過によって集め、氷水によって洗浄し、そして真
空下で乾燥させて粗生成物（３６．７ｇ）を与えた。そ
れを還流アセトン中で１時間撹拌することによって試料
（１５．０ｇ）を精製し；得られた懸濁液を室温まで冷
却し、そして結晶質固体を濾過によって集め且つ真空下
で乾燥させて、標題化合物（１１．７ｇ）、ｍ．ｐ．１
９８−１９９℃を与えたが、その¹Ｈ ｎｍｒスペクト
ルは、以下の方法（ｂ）の生成物について得られたもの
と一致する。

【００９４】（ｂ）：２段階法 製造例１の標題化合物（５０．０ｇ，０．１８９モル）
のアセトン（１５０ｍｌ）中溶液を、１−メチルピペラ
ジン（２０．８１ｇ，０．２０８モル）およびトリエチ
ルアミン（２８．９ｍｌ，０．２０７モル）の撹拌混合
物に対して、反応混合物の温度を２０℃未満に維持しな
がら滴加した。添加中に白色結晶質固体が生成し、そし
て撹拌を更に１．５時間続けた。濾過に続く生成物のア
セトンによる洗浄および真空下の乾燥は、標題化合物の
塩酸塩−トリエチルアミン複塩（７８．９７ｇ）、ｍ．
ｐ．１６６−１６９℃を与えた。

【００９５】実測値：Ｃ，５１．３３；Ｈ，８．１４；
Ｎ，９．０６；Ｃｌ，８．０２。 Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅Ｓ；Ｃ₆Ｈ₁₅Ｎ；ＨＣｌ計算値：Ｃ，５
１．５５；Ｈ，７．７９；Ｎ，９．０２；Ｃｌ，７．６
１％。 δ（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）：１．１７（９Ｈ，ｔ），１．３
２（３Ｈ，ｔ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．４７（６
Ｈ，ｂｒ ｓ），２．８６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．０
２（６Ｈ，ｑ），４．１８（２Ｈ，ｑ），７．３２（１
Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．８５（１Ｈ，
ｄ）。

【００９６】複塩（３０．０ｇ）を水（１２０ｍｌ）中
で撹拌してほぼ透明な溶液を生じ、そこから固体の晶出
が速やかに起こった。２時間後、その固体を濾過によっ
て集め、水によって洗浄し、そして真空下で乾燥させ
て、標題化合物（１４．６１ｇ）を白色固体として生じ
た。基準試料、ｍ．ｐ．２０１℃は、水性エタノールか
らの再結晶によって得られた。

【００９７】実測値：Ｃ，５１．０９；Ｈ，６．１６；
Ｎ，８．４３。 Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅Ｓ計算値：Ｃ，５１．２１；Ｈ，６．１
４；Ｎ，８．５３％。 δ（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）：１．３１（３Ｈ，ｔ），２．１
２（３Ｈ，ｓ），２．３４（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．８
４（４Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ），７．３
２（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ），７．８６
（１Ｈ，ｄ）。

【００９８】製造例３ ４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール
−５−カルボキサミド １−メチル−４−ニトロ−３−ｎ−プロピルピラゾール
−５−カルボキサミド（EP-A-0463756号明細書；２３
７．７ｇ，１．１２モル）および炭上５％パラジウム
（４７．５ｇ）の酢酸エチル（２．０２ｌ）の撹拌懸濁
液を、３４４．７ｋＰａ（５０ｐｓｉ）および５０℃で
４時間水素化し、その時に水素の吸収が完了した。冷却
反応混合物を濾過した後、フィルターパッドを酢酸エチ
ルによって洗浄し、合わせた濾液および洗液はこのよう
に標題化合物の酢酸エチル溶液を与え（EP-A-0463756号
明細書）、それは、反応順序の次の段階で直接的に用い
るのに充分な純度であった（製造例４を参照された
い）。

【００９９】製造例４ ４−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１
−イルスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−
ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミド Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（２１０．８ｇ，
１．３０モル）を、製造例２の標題化合物（４０８．６
ｇ，１．２４モル）の酢酸エチル（１．５０ｌ）中撹拌
懸濁液中に酢酸エチル（１．３６ｌ）を用いて洗浄し、
そして得られた混合物を５５℃で０．５時間、続いて還
流下で更に２時間加熱した後、室温まで冷却した。製造
例３の標題化合物の酢酸エチル溶液（アミン２０４ｇ，
１．１２モル含有溶液２．１８５ｋｇ）を加え、そして
反応混合物を室温で７２時間撹拌して結晶質固体を与
え、それを濾過によって集め且つ真空下で乾燥させた。
このようにして得られた標題化合物（４２５ｇ），ｍ．
ｐ．２０４−２０６℃を追加の収穫物（７０ｇ）と合わ
せ、それを母液の濃縮によって回収した。基準試料，
ｍ．ｐ．２０６−２０８℃は、水性メタノールからの再
結晶によって得られた。

【０１００】実測値：Ｃ，５３．６５；Ｈ，６．５４；
Ｎ，１７．０７。 Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₅Ｓ計算値：Ｃ，５３．６４；Ｈ，６．５
５；Ｎ，１７．０６％。 δ（ＣＤＣｌ₃）：０．９６（３Ｈ，ｔ），１．５８
（３Ｈ，ｔ），１．６６（２Ｈ，ｍ），２．２７（３
Ｈ，ｓ），２．４５（４Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，
ｔ），３．０５（４Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０５（３Ｈ，
ｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ），５．６１（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ），８．６２（１Ｈ，
ｄ），９．２５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

【０１０１】製造例５ ２−エトキシ安息香酸メチル 濃硫酸（０．５ｍｌ）を、２−エトキシ安息香酸（５０
ｇ，０．３０１モル）のメタノール（５００ｍｌ）中溶
液に対して加え、そして得られた混合物を還流下で７０
時間加熱した後、減圧下で蒸発させて油状物を生じ、そ
れをジクロロメタン（３００ｍｌ）中に溶解させた。こ
の溶液を、逐次的に、水（１５０ｍｌ）、重炭酸ナトリ
ウム水溶液（１５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）によ
って洗浄した後、減圧下で蒸発させて、標題化合物（４
９．７ｇ）を油状物として生じた。

【０１０２】δ（ＣＤＣｌ₃）：１．４４（３Ｈ，
ｔ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ），
６．９５（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ），７．７
８（１Ｈ，ｄ）。

【０１０３】製造例６ ５−クロロスルホニル−２−エトキシ安息香酸メチル 製造例５の標題化合物（３６．０４ｇ，０．２０モル）
を、撹拌氷冷クロロスルホン酸（５９．８ｍｌ，０．９
０モル）に対して、反応混合物の温度を２２℃未満に維
持しながら１０分間にわたって滴加した。反応混合物を
室温で１８時間撹拌した後、塩化チオニル（１４．６ｍ
ｌ，０．２０モル）を加え、そして得られた溶液を室温
で６時間撹拌した後、氷（５３０ｇ）および水（１２０
ｍｌ）の撹拌混合物中に注加した。急冷された混合物を
ジクロロメタン（２ｘ２００ｍｌ）によって抽出し、そ
して合わせた抽出液を減圧下で蒸発させて、粗製標題化
合物（４４．８７ｇ）を白色固体として生じた。基準試
料，ｍ．ｐ．９９−１００℃は、トルエンからの晶出に
よって得られた。

【０１０４】δ（ＣＤＣｌ₃）：１．５２（３Ｈ，
ｔ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ），
４．２５（２Ｈ，ｑ），７．１２（１Ｈ，ｄ），８．１
２（１Ｈ，ｄｄ），８．４６（１Ｈ，ｄ）。

【０１０５】製造例７ ２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル
スルホニル）安息香酸メチル 製造例６の粗製標題化合物（２７．８７ｇ）のアセトン
（１４０ｍｌ）中溶液を、１−メチルピペラジン（１
１．０２ｇ，０．１１モル）およびトリエチルアミン
（１５．３ｍｌ，０．１１モル）のアセトン（１４０ｍ
ｌ）中撹拌氷冷溶液に対して、反応混合物の温度を２０
℃未満に維持しながら１０分間にわたって滴加した。添
加中に白色沈殿が生じ、撹拌を更に４時間続けた。得ら
れた混合物を濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させ、そ
して残留物をトルエンと一緒に共沸させて淡褐色ガム
（４１．９ｇ）を与えた。この粗生成物を、水（１００
ｍｌ）と一緒に２時間撹拌することによって粒状化し、
そして得られた物質を濾過によって集め、水（２ｘ５０
ｍｌ）によって洗浄し、そして真空下において５０℃で
乾燥させて標題化合物，ｍ．ｐ．１１０−１１１℃を与
えた。

【０１０６】δ（ＣＤＣｌ₃）：１．４８（３Ｈ，
ｔ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．４７（４Ｈ，ｔ），
３．０３（４Ｈ，ｔ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．１
８（２Ｈ，ｑ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．８１（１
Ｈ，ｄｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ）。

【０１０７】上記のように得られた化合物は、製造例２
の標題化合物の慣用的なメチルエステル化によって生じ
たものと一致することが示された。

【０１０８】更に、上記のように得られた化合物の慣用
的な塩基加水分解は、製造例２のものと一致する生成物
を与えた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アルバート・ショウ・ウッド イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 を有する化合物の製造方法であって、式（ＩＩ） 【化２】 を有する化合物の環化を含み、該環化を塩基性、中性ま
   たは酸性条件下で行う上記方法。
2. 【請求項２】 前記環化を、塩基の存在下において、好
   ましくは溶媒中で、場合により過酸化水素または過酸化
   塩の存在下で行い、そして必要な場合に、反応混合物の
   中和を伴う請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 前記塩基が、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルカノール、
   Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルカノール、（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアル
   キル）Ｃ₁−Ｃ₆アルカノール、アンモニア、Ｃ₁−Ｃ₁₂
   アルキルアミン、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）アミン、Ｃ₃
   −Ｃ₈シクロアルキルアミン、Ｎ−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロア
   ルキル）−Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）アミン、ジ（Ｃ₃
   −Ｃ₈シクロアルキル）アミン、（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアル
   キル）Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミン、Ｎ−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロ
   アルキル）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキ
   ル）アミン、Ｎ−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）Ｃ₁−Ｃ₆
   アルキル−Ｎ−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）アミン、ジ
   ［（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル］アミ
   ン、およびイミダゾール、トリアゾール、ピロリジン、
   ピペリジン、ヘプタメチレンイミン、モルホリン、チオ
   モルホリンおよび１−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）ピペラジン
   から成る群より選択される複素環式アミンの金属塩；金
   属水素化物、金属フッ化物、金属水酸化物、金属酸化
   物、金属炭酸塩および金属重炭酸塩；但し、金属は、リ
   チウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウ
   ム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロン
   チウム、バリウム、アルミニウム、インジウム、タリウ
   ム、チタン、ジルコニウム、コバルト、銅、銀、亜鉛、
   カドミウム、水銀およびセリウムから成る群より選択さ
   れる；およびＣ₇−Ｃ₁₂二環式アミジンから成る群より
   選択され；そして前記溶媒が、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルカノー
   ル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルカノール、（Ｃ₃−Ｃ₈シクロ
   アルキル）Ｃ₁−Ｃ₆アルカノール、Ｃ₃−Ｃ₉アルカノ
   ン、Ｃ₄−Ｃ₁₀シクロアルカノン、Ｃ₅−Ｃ₁₂アルキルエ
   ーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキ
   シエタン、ジグリム、テトラヒドロフラン、１，４−ジ
   オキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベン
   ゼン、ジクロロベンゼン、アセトニトリル、ジメチルス
   ルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムミアド、ジメ
   チルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、
   ピロリジン−２−オン、ピリジンおよび水、並びにそれ
   らの混合物から成る群より選択される請求項２に記載の
   方法。
4. 【請求項４】 前記塩基が、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルカノール、
   Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルカノールおよび（Ｃ₃−Ｃ₈シクロ
   アルキル）Ｃ₁−Ｃ₆アルカノールのアルカリまたはアル
   カリ土類金属塩；アンモニア、Ｎ−（第二または第三Ｃ
   ₃−Ｃ₆アルキル）−Ｎ−（第一、第二または第三Ｃ₃−
   Ｃ₆アルキル）アミン、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルアミ
   ン、Ｎ−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）−Ｎ−（第一、第
   二または第三Ｃ₃−Ｃ₆アルキル）アミン、ジ（Ｃ₃−Ｃ₈
   シクロアルキル）アミンおよび１−メチルピペラジンの
   アルカリ金属塩；アルカリまたはアルカリ土類金属の水
   素化物、水酸化物、酸化物、炭酸塩および重炭酸塩；
   １，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
   および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク
   −７−エンから成る群より選択され；そして前記溶媒
   が、エタノール、２−プロパノール、第二または第三Ｃ
   ₄−Ｃ₁₂アルカノール、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルカノール、
   第三Ｃ₄−Ｃ₁₂シクロアルカノール、第二または第三
   （Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）Ｃ₂−Ｃ₆アルカノール、Ｃ
   ₃−Ｃ₉アルカノン、１，２−ジメトキシエタン、１，２
   −ジエトキシエタン、ジグリム、テトラヒドロフラン、
   １，４−ジオキサン、トルエン、キシレン、クロロベン
   ゼン、１，２−ジクロロベンゼン、アセトニトリル、ジ
   メチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムミア
   ド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ピリジンおよび
   水、並びにそれらの混合物から成る群より選択される請
   求項３に記載の方法。
5. 【請求項５】 前記反応を５０℃〜１７０℃で３時間〜
   １７０時間行う請求項２〜４のいずれか１項に記載の方
   法。
6. 【請求項６】 用いられる塩基の量が１．０〜５．０分
   子当量である請求項５に記載の方法。
7. 【請求項７】 前記塩基が、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルカノール、
   Ｃ₄−Ｃ₁₂シクロアルカノール、アンモニア、シクロヘ
   キシルアミンおよび１−メチルピペラジンのリチウム
   塩、ナトリウム塩およびカリウム塩；リチウム、ナトリ
   ウムおよびカリウムの水素化塩；炭酸セシウム；および
   酸化バリウムから成る群より選択され；前記溶媒が、エ
   タノール、第三Ｃ₄−Ｃ₁₀アルコール、第三Ｃ₆−Ｃ₈シ
   クロアルカノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオ
   キサンおよびアセトニトリルから成る群より選択され、
   前記反応を６０℃〜１０５℃で行い、そして用いられる
   塩基の量が１．１〜２．０分子当量である請求項６に記
   載の方法。
8. 【請求項８】 前記塩基が、リチウム、ナトリウムおよ
   びカリウムのＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシドおよび水素化塩、
   ソーダアマイド、ナトリウムシクロヘキシルアミド、お
   よび炭酸セシウムから成る群より選択され；前記溶媒
   が、エタノール、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコー
   ル、１−メチルシクロヘキサノール、テトラヒドロフラ
   ンおよび１，４−ジオキサンから成る群より選択され；
   そして前記反応を３時間〜６０時間行う請求項７に記載
   の方法。
9. 【請求項９】 前記塩基が、ナトリウムエトキシド、ナ
   トリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドおよ
   び水素化ナトリウムから成る群より選択され；そして前
   記溶媒が、エタノール、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルア
   ルコールおよびテトラヒドロフランから成る群より選択
   される請求項８に記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記環化を、式（ＩＩ）の化合物を、
    場合により溶媒の存在下においておよび／または、場合
    により脱水剤および／または機械的脱水システムの存在
    下において加熱することによって行う請求項１に記載の
    方法。
11. 【請求項１１】 前記溶媒が、１，２−ジクロロベンゼ
    ン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ−メチルピ
    ロリジン−２−オンおよびピロリジン−２−オン、並び
    にそれらの混合物から成る群より選択され；そして前記
    脱水剤が、無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウム、無
    水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、五酸化リン
    およびモレキュラーシーブから成る群より選択される請
    求項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 前記溶媒が、１，２−ジクロロベンゼ
    ン、スルホランまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン
    であり；前記脱水剤がモレキュラーシーブであり；そし
    て前記反応を１８０℃〜２２０℃で０．５時間〜７２時
    間行う請求項１１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 前記環化を、プロトン酸またはルイス
    酸の存在下において、場合により溶媒の存在下において
    行う請求項１に記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記プロトン酸が、無機酸、有機スル
    ホン酸、有機ホスホン酸および有機カルボン酸から成る
    群より選択され；前記ルイス酸が、三フッ化ホウ素、三
    塩化ホウ素、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム、臭化ア
    ルミニウム、四塩化ケイ素、四臭化ケイ素、塩化第二ス
    ズ、臭化第二スズ、五塩化リン、五臭化リン、四フッ化
    チタン、四塩化チタン、四臭化チタン、塩化第二鉄、フ
    ッ化亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化第二
    水銀、臭化第二水銀およびヨウ化第二水銀から成る群よ
    り選択され；そして前記溶媒が、Ｃ₅−Ｃ₁₂アルカン、
    Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルカン、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルカン酸、Ｃ₁−
    Ｃ₄アルカノール、Ｃ₃−Ｃ₉アルカノン、Ｃ₅−Ｃ₁₂アル
    キルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジ
    エトキシエタン、ジグリム、テトラヒドロフラン、１，
    ４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ
    ロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ジク
    ロロメタン、ジブロモメタン、１，２−ジクロロエタ
    ン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラ
    ン、ジメチルホルムミアド、ジメチルアセトアミド、Ｎ
    −メチルピロリジン−２−オンおよびピロリジン−２−
    オン、並びにそれらの混合物から成る群より選択される
    請求項１３に記載の方法。
15. 【請求項１５】 前記プロトン酸が、濃硫酸、リン酸ま
    たはｐ−トルエンスルホン酸であり；前記ルイス酸が、
    三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化ケイ素、塩
    化第二スズ、四塩化チタン、塩化第二鉄または塩化亜鉛
    であり；前記溶媒が、氷酢酸、テトラヒドロフラン、
    １，４−ジオキサンまたはクロロベンゼンであり；そし
    て前記反応を６５℃〜２１０℃で６時間〜３００時間行
    う請求項１４に記載の方法。
16. 【請求項１６】 式（ＩＩ） 【化３】 を有する化合物。
17. 【請求項１７】 式（Ｖ） 【化４】 を有する化合物またはその塩酸塩−トリエチルアミン複
    塩、またはそのＣ₁−Ｃ₄アルキルエステル。