CN105837578A - 一种西地那非杂质d的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种西地那非杂质D的合成方法，以西地那非中间体氯磺酰物为原料，将所述西地那非中间体氯磺酰物加入水和有机溶剂中，加热回流进行磺酰氯水解反应，经分离得到西地那非杂质D，本方法所得的西地那非杂质纯度可达99%以上，可作为对照品用于质量研究。所得样品的纯度高，路线短，无需过柱，原料取得方便。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种西地那非杂质D的合成方法。
背景技术
西地那非是一种口服的磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂，可以有效地抑制磷酸二酯酶V活性，阻止cGMP和cAMP水解生成相应的5-单磷酸核苷酸，从而提高组织间cGMP的浓度，抑制平滑肌的松弛，以达到治疗性功能障碍的作用。由美国Pfizer(辉瑞)公司1994年研制，并于1998年5月获美国FDA批准，用于治疗男性性功能障碍的口服药物。于2000年在中国上市。
其中原研专利(US5250534)中提到了西地那非的一种合成方法。而辉瑞公司之后的专利(US5955611和CN1168376A)中提供了第二种合成方法。
第一种方法以4-氰基-1-甲基-3-丙基吡唑酰胺为原料，经过酰化，还原，环合，氯磺化，磺酰化生成目标产物西地那非，在此工艺路线中，硝基还原使用氯化亚锡，酰化反应使用三乙胺为缚酸剂，在环合步骤中使用双氧水和氢氧化钠作为环合试剂，其工艺路线如下：
第二条路线和第一条路线的起始原料几乎相同，不同之处是，先将甲基哌嗪片段和磺酰氯相连，再进行环合。第二条路线合成路线如下：
在两种合成方法中均可以生成西地那非杂质(该杂质已收录EP8.0，并命名为杂质D)，在西地那非的质量研究中作为对照品，其结构式如下：
在上述的专利中并没有报道该西地那非杂质的合成方法，在Acena(Journal ofMass Spectrometry,49(12),1279-1289；2014)报道中，可以通过西地那非水解产生该杂质，但是水解的杂质较多，比较复杂，难以纯化；在Saravanan报道的方法中，使用化合物I为原料，在水中反应，不使用酸碱，由于化合物I在水中溶解性差，反应需要较高温度才能发生，生成的产物颜色较深，后处理复杂。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种西地那非杂质D的合成方法，该方法避免了现有技术的缺点，不需要经过复杂的后处理可以得到该西地那非杂质D。
本发明提供了如下的技术方案：
一种西地那非杂质D的合成方法，以西地那非中间体氯磺酰物(CAS139756-22-2)为原料，将所述西地那非中间体氯磺酰物加入水和有机溶剂中，加热回流进行磺酰氯水解反应，经分离得到西地那非杂质D，反应式如下：
在上述方案中优选的是，所述磺酰氯水解反应在酸性、中性或碱性条件下进行。
在上述任一方案中优选的是，酸性条件时，所用酸为磷酸、盐酸、硫酸中的一种或几种。
在上述任一方案中优选的是，所述酸的用量为所述西地那非中间体氯磺酰物的1～3(优选为2.5)个当量。
在上述任一方案中优选的是，碱性条件时，所用碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、1,2-丙二胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。
在上述任一方案中优选的是，所述碱的用量为所述西地那非中间体氯磺酰物的1～3(优选为2.5)个当量。
实际反应过程中，酸过碱的用量可能会过量用到2-3个当量，以使反应更完全。
在上述任一方案中优选的是，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N、N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、丁酮、甲苯、石油醚、甲醇、乙醇中的一种或多种。
在上述任一方案中优选的是，所述西地那非氯磺酰与所述有机溶剂的用量比为1g：9.5～12ml。
在上述任一方案中优选的是，所述西地那非氯磺酰与所述有机溶剂的用量比为1g：10ml。
在上述任一方案中优选的是，水解反应的时间为3～7h。
在上述任一方案中优选的是，水解反应的时间为5h。
在上述任一方案中优选的是，水解反应后，调节水解产物pH为5-6析出固体，过滤，用水将所述固体洗至中性，得所述西地那非杂质D。
在上述任一方案中优选的是，采用盐酸溶液或碳酸氢钠溶液调pH。
在上述任一方案中优选的是，所述盐酸为1mol/L。
在上述任一方案中优选的是，所述碳酸氢钠溶液的质量浓度为5％。
在上述任一方案中优选的是，水解反应后，反应液分层，上层水层留用，下层有机层用水萃取至少一次，合并水层，调pH至5-6析出固体，过滤，用水将所述固体洗至中性，得所述西地那非杂质D。
在上述任一方案中优选的是，采用盐酸溶液或碳酸氢钠溶液调pH。
在上述任一方案中优选的是，所述盐酸为1mol/L。
在上述任一方案中优选的是，所述碳酸氢钠溶液的质量浓度为5％。
在上述任一方案中优选的是，下层有机层用水萃取三次。
在上述任一方案中优选的是，加热温度为10～120℃。
本方法所得的西地那非杂质纯度可达99％以上，可作为对照品用于质量研究。所得样品的纯度高，路线短，无需过柱，原料取得方便。
具体实施方式
为了进一步了解本发明的技术特征，下面结合具体实施例对本发明进行详细地阐述。实施例只对本发明具有示例性的作用，而不具有任何限制性的作用，本领域的技术人员在本发明的基础上做出的任何非实质性的修改，都应属于本发明的保护范围。
本发明提供了一种西地那非杂质D的合成方法，以西地那非中间体氯磺酰物(CAS139756-22-2)为原料，将所述西地那非中间体氯磺酰物加入水和有机溶剂中，加热回流进行磺酰氯水解反应，经分离得到西地那非杂质D，反应式如下：
进一步地，所述磺酰氯水解反应在酸性、中性或碱性条件下进行。
更进一步地，酸性条件时，所用酸为磷酸、盐酸、硫酸中的一种或几种。
更进一步地，所述酸的用量为所述西地那非中间体氯磺酰物的1～3(优选为2)个当量。
更进一步地，碱性条件时，所用碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、1,2-丙二胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。
更进一步地，所述碱的用量为所述西地那非中间体氯磺酰物的1～3(优选为2.5)个当量。
实际反应过程中，酸过碱的用量可能会过量用到2-3个当量，以使反应更完全。
更进一步地，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N、N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、丁酮、甲苯、石油醚、甲醇、乙醇中的一种或多种。
更进一步地，所述西地那非氯磺酰与所述有机溶剂的用量比为1g：9.5～12ml，优选1g：10ml。
更进一步地，水解反应的时间为3～7h，优选5h。
更进一步地，水解反应后，调节水解产物pH为5-6析出固体，过滤，用水将所述固体洗至中性，得所述西地那非杂质D。
更进一步地，采用盐酸溶液或碳酸氢钠溶液调pH。
更进一步地，所述盐酸为1mol/L。
更进一步地，所述碳酸氢钠溶液的质量浓度为5％。
更进一步地，水解反应后，反应液分层，上层水层留用，下层有机层用水萃取至少一次，合并水层，调pH至5-6析出固体，过滤，用水将所述固体洗至中性，得所述西地那非杂质D。
更进一步地，采用盐酸溶液或碳酸氢钠溶液调pH。
更进一步地，所述盐酸为1mol/L。
更进一步地，所述碳酸氢钠溶液的质量浓度为5％。
更进一步地，下层有机层用水萃取三次。
更进一步地，加热温度为10～120℃。
实施例1
取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入二氯甲烷100ml溶解，加入7％氢氧化钠水溶液50ml，搅拌回流3小时，停止加热，冷却。反应液分层，上层水层留用，下层二氯甲烷层用30ml纯水萃取三次，合并水层，加入1mol/L的盐酸调pH至5-6，析出大量固体，过滤，用水洗至中性，烘干，得到纯度为99.9％以上的西地那非杂质D，重量为9g，收率为90％，不需经过纯化，就可使用。
本实施例得到产品的质谱数据和核磁数据如下：ESI-MS：391[M-H]-1HNMR(δ-DMSO)δ0.947(d，3H)，1.060(d，1H)，1.329(d，3H)，1.380(t，2H)，2.800(d，2H)，3.445(m，1H)，3.570(m，3H)4.140(m，2)，4.169(s，3H)，7.114(d，1H)，7.715(m，1H)，7.873(d，1)
实施例2
取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入甲苯100ml溶解，加入7％氢氧化钠水溶液50ml，搅拌回流3小时，停止加热，冷却。反应液分层，上层水层留用，下层甲苯层用30ml纯水萃取三次，合并水层，加入1mol/L的盐酸调pH至5-6，析出大量固体，过滤，用水洗至中性，烘干，得到纯度为99.9％以上的西地那非杂质D，重量为9.1g，收率为91％，不需经过纯化，就可使用。
实施例3
取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入体积分数为95％的乙醇100ml溶解，搅拌回流5小时，停止加热，冷却。加入碳酸氢钠溶液调节pH至5-6，过滤，用水洗至中性，烘干，得到纯度为99.9％以上的西地那非杂质D，重量为9.8g，收率为98％，不需经过纯化，就可使用。
实施例4
取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入丙酮100ml溶解，加入7％的氢氧化钠溶液5ml，搅拌回流3小时，停止加热，冷却。加入1mol/L盐酸溶液调节pH至5-6，过滤，用水洗至中性，烘干，得到纯度为99.9％以上的西地那非杂质D，重量为9.2g，收率为92％，不需经过纯化，就可使用。
实施例5
取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入丙酮100ml溶解，加入1mol/L的盐酸溶液5ml，搅拌回流3小时，停止加热，冷却。加入碳酸氢钠溶液调节pH至5-6，过滤，用水洗至中性，烘干，得到纯度为99.9％以上的西地那非杂质D，重量为7.6g，收率为76％，不需经过纯化，就可使用。
实施例6
取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入二氯甲烷100ml溶解，加入50ml水，以及1ml三乙胺，搅拌回流3小时，停止加热，冷却。反应液分层，上层水层留用，下层二氯甲烷层用30ml纯水萃取三次，合并水层，加入1mol/L的盐酸调pH至5-6，析出大量固体，过滤，用水洗至中性，烘干，得到纯度为99.9％以上的西地那非杂质D，重量为6.3g，收率为63％，不需经过纯化，就可使用。
实施例7
取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入二甲基亚砜100ml溶解，加入7％氢氧化钾水溶液50ml，搅拌回流3小时，停止加热，冷却。反应液分层，上层水层留用，下层二甲基亚砜层用30ml纯水萃取三次，合并水层，加入1mol/L的盐酸调pH至5-6，析出大量固体，过滤，用水洗至中性，烘干，得到纯度为99.9％以上的西地那非杂质D，重量为8.5g，收率为85％，不需经过纯化，就可使用。
实施例8
取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入丁酮120ml溶解，加入7％的氢氧化钠溶液5ml，搅拌回流3小时，停止加热，冷却。加入1mol/L盐酸溶液调节pH至5-6，过滤，用水洗至中性，烘干，得到纯度为99.9％以上的西地那非杂质D，重量为8.9g，收率为89％，不需经过纯化，就可使用。
实施例9
取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入N，N-二甲基乙酰胺100ml溶解，加入50ml水，以及1ml1,2-丙二胺，搅拌回流7小时，停止加热，冷却。反应液分层，上层水层留用，下层N，N-二甲基乙酰胺用30ml纯水萃取三次，合并水层，加入1mol/L的盐酸调pH至5-6，析出大量固体，过滤，用水洗至中性，烘干，得到纯度为99.9％以上的西地那非杂质D，重量为6.3g，收率为63％，不需经过纯化，就可使用。
实施例10
取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入N、N-二甲基甲酰胺100ml溶解，加入7％氢氧化钠水溶液50ml，搅拌回流3小时，停止加热，冷却。反应液分层，上层水层留用，下层N、N-二甲基甲酰胺用30ml纯水萃取三次，合并水层，加入1mol/L的盐酸调pH至5-6，析出大量固体，过滤，用水洗至中性，烘干，得到纯度为99.9％以上的西地那非杂质D，重量为9g，收率为90％，不需经过纯化，就可使用。
实施例11
取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入甲醇120ml溶解，加入7％的氢氧化钠溶液5ml，搅拌回流3小时，停止加热，冷却。加入1mol/L盐酸溶液调节pH至5-6，过滤，用水洗至中性，烘干，得到纯度为99.9％以上的西地那非杂质D，重量为8.2g，收率为82％，不需经过纯化，就可使用。
实施例12
取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入石油醚(这个东西在石油醚里面不太好溶啊)500ml，加入0.5mol/L的硫酸溶液5ml，以及0.1g的四丁基碘化铵搅拌回流7小时，停止加热，冷却。加入质量浓度为5％碳酸氢钠溶液调节pH至5-6，过滤，用水洗至中性，烘干，得到纯度为99.9％以上的西地那非杂质D，重量为4.3g，收率为43％，不需经过纯化，就可使用。
实施例13
取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入甲苯100ml溶解，加入7％氢氧化钠水溶液10ml，搅拌回流3小时，停止加热，冷却。反应液分层，上层水层留用，下层甲苯层用30ml纯水萃取三次，合并水层，加入1mol/L的盐酸调pH至5-6，析出大量固体，过滤，用水洗至中性，烘干，得到纯度为99.9％以上的西地那非杂质D，重量为8.9g，收率为89％，不需经过纯化，就可使用。
Claims (10)
1.一种西地那非杂质D的合成方法，以西地那非中间体氯磺酰物为原料，将所述西地那非中间体氯磺酰物加入水和有机溶剂中，加热回流进行磺酰氯水解反应，经分离得到西地那非杂质D，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的西地那非杂质D的合成方法，其特征在于：所述磺酰氯水解反应在酸性、中性或碱性条件下进行。
3.根据权利要求2所述的西地那非杂质D的合成方法，其特征在于：酸性条件时，所用酸为磷酸、盐酸、硫酸中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的西地那非杂质D的合成方法，其特征在于：所述酸的用量为所述西地那非中间体氯磺酰物的1～3个当量。
5.根据权利要求2所述的西地那非杂质D的合成方法，其特征在于：碱性条件时，所用碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、1,2-丙二胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的西地那非杂质D的合成方法，其特征在于：所述碱的用量为所述西地那非中间体氯磺酰物的1～3个当量。
7.根据权利要求1所述的西地那非杂质D的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为二甲基亚砜、N、N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、丁酮、甲苯、石油醚、甲醇、乙醇中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的西地那非杂质D的合成方法，其特征在于：所述西地那非氯磺酰与所述有机溶剂的用量比为1g：9.5～12ml。
9.根据权利要求8所述的西地那非杂质D的合成方法，其特征在于：所述西地那非氯磺酰与所述有机溶剂的用量比为1g：10ml。
10.根据权利要求1所述的西地那非杂质D的合成方法，其特征在于：水解反应的时间为3～7h。
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