[go: up one dir, main page]

SA97180124B1 - عملية لتحضير السيلدينافيل sildenafil - Google Patents

عملية لتحضير السيلدينافيل sildenafil Download PDF

Info

Publication number
SA97180124B1
SA97180124B1 SA97180124A SA97180124A SA97180124B1 SA 97180124 B1 SA97180124 B1 SA 97180124B1 SA 97180124 A SA97180124 A SA 97180124A SA 97180124 A SA97180124 A SA 97180124A SA 97180124 B1 SA97180124 B1 SA 97180124B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
alkanol
amine
cycloalkyl
sodium
Prior art date
Application number
SA97180124A
Other languages
English (en)
Other versions
SA97180124A (ar
Inventor
بيتر جيمس دون
البيرت شو وود
Original Assignee
فايزر ايرلند فارماسوتيكالز
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10795332&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA97180124(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by فايزر ايرلند فارماسوتيكالز filed Critical فايزر ايرلند فارماسوتيكالز
Publication of SA97180124A publication Critical patent/SA97180124A/ar
Publication of SA97180124B1 publication Critical patent/SA97180124B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الإختراع الحالي بعملية لتحضير مركب من الصيغة (I):المعروف بأنه5- [2-ethoxy- 5-(4- methylpiperazin-l-ylsulphonyl)phenyl] -l-methyl- 3-n -propyl--1,6-dihydro- 7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin 7-one أو sildenafil. ويتعلق أيضا بمركبات وسطية intermediates مستخدمة هنا.

Description

¥ : ‎Ailes‏ لتحضير السيلدينافيل ‎ia ol)‏ الكامل خلفية الإختراع يتعلق الإختراع الحالي بعملية ‎process‏ لتحضير مركب من الصيغة (): ‎GH‏ 0 ‎CH;CH,0 HN N_‏ ‎N‏ ‎<p CH, CH, CH; 0)‏ يتم )وص المعروف بأنه 5-[7- إيثوكسي-*-(؛- مثيل بيبرازين-١-‏ يل سلفونيل) فنيل]-١-‏ ‎oo‏ مثيل-2-7- بروبيل-1:1- ثنائي هيدرو-711- بيرازولو ‎[d-Yet]‏ بيريميدين-7١-‏ ون أو السيلدينافيل» ‎5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulphonyl)phenyl]-1-methyl-3 -n-propyl-1,6-‏ ‎dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one or sildenafil,‏ ويتعلق ‎lay‏ بمركبات وسطية ‎intermediates‏ مستخدمة هنا. يتواجد السيلدينافيل ‎csildenafil‏ ‎٠‏ الذي تم الكشف ‎aie‏ أصلا في ‎(EP-A-0463756‏ ليكون بصفة خاصة مفيدا في معالجة؛ ضمن أمور أخرىء الإختلال الوظيفي للإنتصاب الذكري. أنظر 1570-4-94/28902. الوصف العام للإختراع بصفة خاصة أكثتر ¢ يتعلق الإختراع بعملية لتحضير السيلدينافيل ‎sildenafil‏ الذي يكون أكثر فاعلية من تلك التي تم الكشف عنها في ‎BP-A-0463756‏ والتي؛ يمكن على نحو مثير للدهشة»؛ أن ‎ve‏ توفر السيلدينافيل ‎sildenafil‏ مباشرة بجودة طبية قياسية؛ وبالتالي يمكن تجنب الحاجة إلى خطوات التنقية المتتالية. في هذا السياق؛ فإن سيلدينافيل ‎sildenafil‏ بجودة طبية قياسية يعني مادة ذات نقاء كافي للتعاطي الآدمي. تتضمن الخطوة الرئيسية في العملية ككل إغلاق الحلقة 8 للمادة الحالية التي يتشكل منها السيلدينافيل ‎«sildenafil‏ هذا يعني مكرر- الأميد ‎bis-amide‏ من الصيغة ‎(I xe‏ ‎oo‏ v 0
H,NOC N
CH,CH,0 Ly 2 8 CH,CH,CHj (ID
SO a wm, ‏نك“‎ ‏لذلك يوفر الإختراع عملية لتحضير مركب من الصيغة (1) التي تشتمل على تدوير مركب من‎ .)11( ‏الصيغة‎ ‎polyphosphoric acid ‏يكشف عن تدوير مشابه؛ الذي يتضمن إستخدام حمض البولي فوسفوريك‎ ° (J. Med. Chem, 1987, 30, 91) ‏عند £4 ٠”مئوية؛ في‎ ‏في تجسيد مفضل؛ يجرى التدوير في وجود قاعدة؛ يفضل في مذيب»؛ إختياريا في وجود‎ ‏ويتبع؛ عند‎ 062030208 salt ‏أو ملح بروكسيد‎ hydrogen peroxide ‏بروكسيد هيدروجين‎ ‏الضرورة؛ بتعادل خليط التفاعل.‎ ‏من أي مما يلي:‎ metal salt ‏قد تنتقى قاعدة 0286 مناسبة من المجموعة المتكونة من ملح فلز‎ ve
C3-Cs) «C3-Ciz cycloalkanol ‏الكانول داري‎ C3-Cyy «Cy-Cz alkanol ‏الكانول‎ C-Cyy
C-Crp ammonia ‏أمونيا‎ «(C3-Cg cycloalkyl)C;-Cs alkanol ‏الكيل دائري) 6-06 الكانول‎ «di(C;-Cy, alkyDamine ‏الكيل) أمين‎ C;-Cia) ‏يرن-ر0؛ ثتائي‎ alkylamine ‏الكيل أمين‎
C1-C12)-N-(s 512 ‏الكيل‎ C3-Cg)-N 0-0: cycloalkylamine ‏الكيل دائري أمين‎ C3-Cs ‏الكيسل‎ C3-Cs) Sl ‏ي:0-ر0)-7-(ابوللدمادون و0-و0)-1؛‎ alkyl)amine Oral ‏الكيل)‎ he ‏الكيل أمين‎ CC ‏الكيل دائري)‎ C3-Cs) «di(C5-Cs cycloalkyl)amine ‏داثري) أمين‎ ‏الكيل-7-‎ C1-Cs ‏الكيل دائري)‎ C3-Cg)-N ‏و0-و0)؛‎ cycloalkyl)Ci-Ce alkylamine (N-(C3-Cg cycloalkyl)Cy-Ciz alkyl-N-(Ci-Ci2 alkyl)amine ‏الكيل) أمين‎ C1-C1o) ‏الكيل--(و0-.0 الكيل دانفري) أمين‎ C1-Cs ‏الكيسل داقري)‎ C5-Cg)-N ‏ثنائي [(و©-و0 الكيل‎ «(N-(C3-Cg cycloalkyl)Cy-Cs alkyl-N-(Cs-Cs cycloalkyl)amine ٠ ‏وأمين دائري مغاير‎ di[(C3-Cg cycloalkyl)Ci-Cs ‏دائري) ء,©-,.© الكيل] أمين مصتصصة [اللة‎ ‏ترايازول‎ «imidazole ‏مختار من المجموعة المتكونة من إيميدازول‎ heterocyclic amine ‏هبتا ميثيلين إيمسين‎ «piperidine ‏بيبريدين‎ pyrrolidine ‏)؛ بيروليدين‎ 8206
C1-C4)=) ‏و‎ thiomorpholine ‏ثيومورفولين‎ «morpholine ‏مورفولين‎ cheptamethyleneimine sof
¢ الكيل) بيبرازين ‎¢1-(Cy-Cy alkyl)piperazine‏ هيدريد فلز ‎ometal hydride‏ هيدروكسيد فلز ‎metal hydroxide‏ وأوكسيد فلز ‎tmetal oxide‏ حيث ينتقى الفلز ‎metal‏ من المجموعة المتكونة من ليثيوم ‎Jithium‏ صوديوم ‎sodium‏ بوتاسيوم ‎¢potassium‏ روبيديوم ‎rubidium‏ سيزيوم ‎«cesium‏ بريليوم ‎cberyllium‏ مغنسيوم ‎magnesium‏ كالسيوم ‎strontium a sis fiw ccalcium‏ ‎oo‏ وباريوم ‎barium‏ ‏يفضل أن تنتقى القاعدة من المجموعة المتكونة من ملح فلز قلوي أو أرضي قلوي ‎alkali or alkaline earth metal salt‏ من ي-ر الكانول ‎alkanol‏ يرت-حة ‎C5-Cyp‏ الكانول دائري ‎C3-Cs) 5 C5-Cyp cycloalkanol‏ الكيل داشري) ‎C1-Cs‏ الكائنول ‎¢(C3-Cg cycloalkyl)Cy-C alkanol‏ ملح 3% قلوي ‎alkali metal salt‏ من أمونيا ‎cammonia‏ ‎C3-C)-N v-‏ الكيل ثانوي أو ثالثي)-7-(و0-و0 الكيل أولي؛ ثانوي أو ثالثي) أمين ‎alkyl)amine‏ ونا-ونا ‎«N-(secondary or tertiary Cs-Cs alkyl)-N-(primary, secondary or tertiary‏ ‎C3-Cg‏ الكيل داري أمين ‎JU C3-Cs)-N «C3-Cg cycloalkylamine‏ دائري)-7<-(و0-:0 الكعيسل أولسسي؛ ثقانوي أو فالتي) أمين ‎{N-(C3-Cs cycloalkyl)-N-(primary, secondary or tertiary C3-Cs alkyl)amine‏ ثنائي مد ‎C35-Cg)‏ الكيل دائري) أمين ‎di(C3-Cg cycloalkyl)amine‏ و١-‏ ميثيل بيبرازين ‎¢1-methylpiperazine‏ وهيدريد؛ هيدروكسيد وأوكسيد فلز قلوي أو أرضي قلوي ‎.alkali or alkaline earth metal hydride, hydroxide and oxide‏ قد ينتقى مذيب ‎solvent‏ مناسب من المجموعة المتكونة من ور©- :© الكانول ‎«C1-Cry alkanol‏ ور-و الكانول داري ‎cycloalkanol‏ ي0-و0؛ ‎C3-Cs)‏ الكيل دائري) ,©-ر الكانول ‎cycloalkyl)Ci-Ce alkanol v»‏ و-و)؛ ‎C3-Cy‏ الكانون ‎«C3-Co alkanone‏ وطا-يل الكانون دائري ‎Cs-Cp «C4-Cop cycloalkanone‏ الكيل إثير ‎—Y) «Cs-Cy alkyl ether‏ ثنائي ميثوكسي إيثان ‎1,2-dimethoxyethane‏ ٠6؟-‏ ثنائي إيثتوكسي إيثان ‎,2-diethoxyethane‏ 1 ثنائي جليم ‎«diglyme‏ رباعي هيدروفيران ‎0٠ tetrahydrofuran‏ — ثنائي أوكسان ‎4-dioxan‏ 1« بنزين ‎<benzene‏ تولوين ‎(toluene‏ زيلين ‎xylene‏ كلورو بنزين ‎«chlorobenzene‏ ثنائي كلوروبنزين ‎cdichlorobenzene Yo‏ أسيتونيتريل ‎(AU cacetonitrile‏ ميثيل سلفوكسيد ‎«dimethylsulphoxide‏ ‏سلفولان ‎JUS csulpholane‏ ميثيل فورماميد ‎«dimethylformamide‏ ثنائي ميثيل أسيتاميد ‎cof‏ s ‏بيروليدين-‎ (N-methylpyrrolidin-2-one ‏ميثيل بيروليدين-؟ - ون‎ -N «dimethylacetamide ‏وماء؛ وخلطات من ذلك.‎ pyridine ‏بيريدين‎ cpyrrolidin-2-one ‏ون‎ <7 ‏بروبانول‎ =Y cethanol ‏يفضل أن ينتقى المذيب من المجموعة المتكونة من إيشائول‎ «secondary or tertiary ‏يرنا-ينا‎ alkanol ‏يرنا-ين الكانول ثاتوي أو ثالثي‎ «2-propanol ‏الكانول داري ثالتي‎ Cy-Ciz ‏وا-ينا)؛‎ cycloalkanol ‏ير0-ي0 الكسانول داري‎ © ‏الكيسل دائري) و-ين الكسانول ثانوي أو‎ C3-Cy) ctertiary C4-Cyz cycloalkanol ‏الكانون‎ C3-Co secondary or tertiary (C3-C; cycloalkyl)Cy-Cs alkanol ‏ثالقي‎ ‏ثنائي إيثوكسي‎ 7٠ 1,2-dimethoxyethane ‏ثنائي ميتوكسي إيثان‎ -70٠ «C5-Co alkanone dtetrahydrofuran ‏رباعي هيدروفيران‎ «diglyme ‏جليم‎ SU ¢1,2-diethoxyethane ‏إيثان‎ ‏كلورو بنزين‎ xylene ‏زيلين‎ ¢toluene ‏تولسوين‎ «1,4-dioxan ‏أوكسان‎ SB -t) ٠ «acetonitrile ‏أسيتونيتريل‎ <1,2-dichlorobenzene ‏ثنائي كلوروبنزين‎ -7؛٠‎ «chlorobenzene «sulpholane ‏سلفولان‎ «sulphoxide ‏سلفوكسيد‎ dimethyl sulphoxide ‏ثنائي ميثيل سلفوكسيد‎ ‏بيروليدين-؟- ون‎ J ise -11 «dimethylformamide ‏ميثيسل فورماميد‎ (Sl : ‏وماء؛ وخلطات منهم.‎ pyridine ‏بيريدين‎ «N-methylpyrrolidin-2-one ‏إلى © مكافئات جزيئية‎ ١ ‏إن سمات مفضلة أيضا هي أن تكون كمية القاعدة المستعملة من‎ vo ‏ساعة.‎ ١7١ ‏لمدة من ؟ إلى‎ LY Jon ‏ويجرى التفاعل عند‎ dithium ‏في عملية مفضلة أكثر تنتفى القاعدة من المجموعة المتكونة من أملاح ليقيوم‎ ْ ‏درتحت؛؟ و©-يع الكانول‎ alkanol ‏الكانول‎ Ci-Cra ‏من‎ potassium ‏وبوتاسيوم‎ sodium ‏صوديوم‎ ‎cyclohexylamine ‏هكسيل دائري أمين‎ cammonia i sal ‏وز-ه؛‎ cycloalkanol ‏دائثئري‎ ‎lithium ‏من ليثيوم‎ hydride ‏أملاح الهيدريد‎ ¢1-methylpiperazine ‏ميثيل بيبرازين‎ -١و‎ 0 ‏ينتقى المذيب من‎ tharium oxide ‏وأكسيد باريوم‎ ¢potassium ‏وبوتاسيوم‎ sodium ‏صوديوم‎ ‎tertiary C4-Cio alcohol (Sd ‏الكحول‎ C4-Cyo cethanol Jl) ‏المجموعة المتكونة من‎ ‏رباعي هيدروفيران‎ tertiary Ce-Cg cycloalkanol ‏و-م الكانول داري ثالثي‎ ‏يجرى‎ ¢acetonitrile ‏وأسيتونيتريل‎ 1,4-dioxane ‏ثنائي أوكسان‎ - 0 «tetrahydrofuran ‏إلى ؟ مكافئ‎ ٠,١ ‏مئوية وتكون كمية القاعدة المستعملة من‎ ٠8 ‏إلى‎ ٠١ ‏التفاعل عند من‎ ve ‏جزيئي.‎ ‏4ه‎
0 إن عملية مفضلة أكثر أيضا حيث تنتقى القاعدة من المجموعة المتكونة من أملاح 0-0 الكوكسيد وهيدريد ‎alkoxide and hydride salts‏ 0-0 من ليتيوم ‎dithium‏ ‏صوديوم ‎sOdiUM‏ وبوتاسيوم 001888010 أميد صوديوم ‎csodamide‏ هكسيل دائري أميد صوديوم ‎sodium cyclohexylamide‏ وكربونات سيزيوم ‎carbonate‏ تصنناوع؛ ينتقى المذيب 0 من المجموعة المتكونة من ‎Jel)‏ 001قطاع» ‎t-butanol Js -t‏ كحول ‎-t‏ أميل ‎alcohol‏ الرصسة-؛ ‎-١‏ ميثيل هكسانول دائري ‎«1-methylcyclohexanol‏ رباعي هيدروفيران ‎tetrahydrofuran‏ و٠‏ - ثنائي أوكسان ‎4-dioxane‏ 61 وينجز التفاعل لمدة من ؟ إلى ‎Te‏ ‏ساعة. ‏إن عملية مفضلة بصفة خاصة هي التي فيها تنتقى القاعدة من المجموعة المتكونة من إيثوكسيد ‎٠‏ صوديوم ‎sodium ethoxide‏ +- بوتوكسيد صوديوم ‎t-butoxide‏ 00؟؛ ‎-t‏ بوتوكسيد بوتاسيوم ‎potassium t-butoxide‏ وهيدريد صوديوم ‎¢sodium hydride‏ وينتقى المذيب من المجموعة المتكونة من إيثانول ‎-t cethanol‏ بوتانول ‎t-butanol‏ كحول +- أميل ‎t-amyl alcohol‏ ورباعي هيدر وفيران ‎tetrahydrofuran‏ ‏في التعريفات أعلاه؛ مالم يحدد بخلاف ‎cll‏ قد تكون سلسلة الكيل ‎alkyl chain‏ أو حلقة الكيل ‎٠‏ دائري ‎cycloalkyl ring‏ متفرعة أو غير متفرعة. قد يعزل وينقى مركب الصيغة )1( بتقنيات تفليدية. على سبيل ‎(QU‏ عندما ينتج مركب الصيغة (1) في شكل ملح ‎salt‏ بواسطة تعادل خليط التفاعل الإختياري المحضر التخفيف؛ يليه جمع المنتج بواسطة الترشيح/ الإستخلاص وبلورة إختيارية لهم. بطريقة بديلة؛ قد يعزل مركب الصيغة (1) تقليديا و/أو يتقى بواسطة عمليات تحليل ‎٠‏ | كروماتوجرافية قياسية. قد نحصل على مركب الصيغة ‎(IT)‏ المطلوب لتحضير مركب الصيغة ‎(I)‏ بواسطة مسار مصور في برنامج التفاعل التالي بإستخدام عمليات تقليدية. +
لا برنامج ‎CH, CH,0 CH,CH,0‏ 0001 ض 021 ض ام ‎(IV)‏ 50:7 ل 0 ‎CH,CH,0 |‏ ّ ‎CH,CH,O‏ 00-13 021 ‎SO,N NCH,‏ ‎NN‏ / /_ ‎Vv) 0 NCH,‏ ‎AN (VA)‏ ‎(CH, CH), N; HCl‏ ‎os‏ ‎H,NOC NQ‏ لط ‎H,o,NOC‏ ‎[x‏ به ل( ] ‎H,N H,N‏ ‎CH,CH,CH; CH,CH,CH;‏ ‎(VID) (VD‏ 0 اط ‎H,oNOC‏ ‎CH,CH,0 | N‏ ‎CON‏ ‎H CH,CH,CH;‏ ‎“١‏ / ‎NCH,‏ 01 ‎(II)‏ — بالتالي قد يحضر مركب الصيغة ‎(IV)‏ بواسطة ‎dee‏ كلوروسلفونيلية ‎chlorosulphonylation‏ لحمض ‎-١7‏ إيتوكسي بنزويك ‎«2-ethoxybenzoic acid‏ هذا يعني ‎٠‏ .مركب الصيغة ‎(I)‏ نموذجياء يضاف مركب الصيغة (111) إلى خليط مبرد بثلج لحوالي ‎١‏ مكافئ جزيئي من كلوريد ثيونيل ‎thionyl chloride‏ وحوالي ؛ مكافئ جزيئي من حمض كلوروسلفونيك ‎cchlorosulphonic 40‏ مع المحافظة على درجة حرارة التفاعل عند ‎Jil‏ من ©7"مئوية؛ ‎A fae‏ يترك التفاعل ليستمر عند درجة حرارة الغرفة حتى يكتمل. ‎oo"‏
A
‏بواسطة 17- سلفونيلية‎ (V) ‏مركب الصيغة‎ (IV) ‏يتم تحويل مركب الصيغة‎ ‏وقد يستمر في إجراء من‎ 1-methylpiperazine ‏بيبرازين‎ Jie -١ ‏لمركب‎ N-sulphonylation ‏خطوة واحدة أو من خطوتين. في إجراء من خطوة واحدة يضاف حوالي “,؟ مكافئ جزيئي من‎ ‏بينما‎ Agi) ‏عند حوالي‎ (IV) ‏إلى معلق مائي من‎ 1-methylpiperazine ‏مثيل بيبرازين‎ -١ ‏بعدئذ تبقى درجة حرارة خليط التفاعل‎ suger ‏يحافظ على درجة حرارة التفاعل عند أقل من‎ ٠ ‏متيل بيبرازين‎ -١ ‏الناتج عند حوالي ١٠*مئوية. بطريقة بديلة؛ يمكن أن تقل كمية‎ ‏مكافئ جزيئي من‎ ١ ‏مكافئ جزيئي بإستعمال حوالي‎ ٠١١ ‏إلى حوالي‎ 1-methylpiperazine ‏كقاعدة مساعدة. في العملية ذات الخطوتين؛ يضاف‎ sodium hydroixde ‏هيدروكسيد صوديوم‎ ‏إلى خليط من حوالي‎ acetone ‏في مذيب مناسب»؛ مثل أسيتون‎ (TV) ‏محلول من مركب الصيغة‎ ‏زيادة من حمض قابل‎ 7٠١ ‏وحوالي‎ 1-methylpiperazine ‏زيادة من )= مثيل بيبرازين‎ 2٠١00٠ triethylamine ‏ثلاثي إثيل أمين‎ Jie tertiary base ‏مناسب» مثلا؛ قاعدة تالثية‎ acceptor acid ‏عند إستعمال ثلاثي إيثيل أمين‎ BY ‏حيث يحافظ على درجة حرارة التفاعل عند أقل من‎ ‏أمين‎ Jil ‏كقاعدة مساعدة؛ يعزل ملح مزدوج هيدروكلوريد- ثلاقي‎ triethylamine ‏بديل من الصيغة (7)؛ المعرف كمركب من‎ hydrochloride/triethylamine double salt ٍ ‏بالمعالجة مع ماء.‎ (V) ‏قد يتحول هذا الملح إلى مركب الصيغة‎ (VA) ‏الصيغة‎ 10 ‏الكيل = إيثوكسي بنزوات‎ CC ‏هو إستعمال‎ (V) ‏لمركب الصيغة‎ Lads ‏إن مسارا إختياريا‎ (ITD) ‏(نحصل عليه بواسطة أسترة تقليدية لمركسب الصيغة‎ C-Cq alkyl 2-ethoxybenzoate ‏ثم معالجة كلوريد السلفونيل‎ cchlorosulphonylation substrate ‏كمادة خاضعة للكلوروسلفونيلية‎ ‏كما هو موصوف ا‎ 1-methylpiperazine ‏الناتج مع )= ميثيل بيبرازين‎ sulphonyl chloride ‏إن إختيارات تخليقية أخرى للحصول‎ ester ‏أعلاه؛ ثم تحلل مائي قياسي لاحق لمجموعة الإستر‎ ٠ ‏ومشتقاته تكون ظاهرة للشخص‎ salicylic acid ‏من حمض ساليسيليك‎ (V) ‏على مركب الصيغة‎ : ‏الماهر في الفن.‎ ‏بواسطة أي زيادة لتفاعلات تشكيل‎ (VII) ‏مع مركب الصيغة‎ (V) ‏قد يتم إقتران مركب الصيغة‎ ‏المعروفة جيدا لهؤلاء المهرة في الفن. على سبيل المثال؛ تنشط وظيفة‎ amide bond ‏رابطة الأميد‎ ٠ 75 ‏قبل كل شئ بإستخدام حوالي‎ (V) ‏من مركب الصيغة‎ carboxylic acid ‏حمض الكربوكسليك‎ Ye ‏في‎ N,N'-carbonyldiimidazole ‏كربونيل ثنائي إيميدازول‎ NUN die ‏زيادة من العامل الكاشف‎ ‏عند من حوالي درجة حرارة الغرفة إلى حوالي‎ cethyl acetate Ji ‏أسيتات‎ Jie ‏مذيب مناسب؛‎ oof
٠مئوية؛‏ ثم تفاعل الإيميدازوليد ‎imidazolide‏ الوسطي مع مركب الصيغة ‎(VII)‏ عند من حوالي ‎٠١‏ إلى حوالي ١٠*مئوية.‏ إن أمينو بيرازول ‎(VII) aminopyrazole‏ يمكن الحصول عليه بواسطة إختزال تقليدي للنتروبيرازول ‎(VI) nitropyrazole‏ المتمائل ؛» مثلا بإستخدام هدرجة تحفيزية مع بلاديوم ‎palladium | ٠‏ في مذيب مناسب ‎Jie‏ أسيتات ‎ethyl acetate Jil‏ قد يستخدم المحلول الناتج ‎(VID)‏ ‏مباشرة؛ بعد الترشيح؛ في تفاعل الإقتران مع مركب الصيغة ‎L(V)‏ ‏يتحقق تفاعل التدوير من مركب الصيغة ‎(TD)‏ لتوفير مركب الصيغة (1) في إنتاجية حتئ 59. بالتالي تستخدم الإنتاجية ككل من مركب الصيغة ‎(I)‏ المؤسسة على مشتق حمض بنزويك ‎benzoic acid‏ (111) كمادة بادئة؛ بالإعتماد على إستخدام إما إجراء السلفونيلية من خطوة واحدة أو ‎٠‏ .من خطوتين» يمكن أن تكون عالية إلى 751,7 أو 747,8 على التوالي وتقارن بتفضيل كبير مع العملية الموصوفة في 20-0463756 التي بها الإنتاجية ككل من مركب الصيغة (1) من ؟- إيثوكسي بنزويل كلوريد ‎2-ethoxybenzoyl chloride‏ (وبالتالي من مركب الصيغة ‎(TIT)‏ أيضاء بإفتراض أن مشتق كلوريد الحمض ‎acid chloride‏ يمكن أن يولد كميا منهم) تكون ‎IXY‏ في مقارنة بديلة؛ يمكن أن تكون الإنتاجية ‎JSS‏ من مركب الصيغة (1) مؤسسة على النتروبيرازول مذ ‎alle (VI) nitropyrazole‏ إلى 78,7 في العملية المكشوف عنه حاليا ‎Lai‏ في العملية الموصوفة في ‎(EP-A-0463756‏ تكون الإنتاجية لمركب الصيغة (1) ككل من ‎SIXT (VI)‏ يمكن أن تعتبر بوضوح العملية البديلة إلى )1( المكشوف عنها هنا من قبل أكثر فعالية وإفادة من المكشوف عنها السابقة؛ وتشكل ‎Lind‏ المواد الوسيطة من الصيغ ‎(V) (ID)‏ و(78ا) جزء من الإختراع.
7 يوصف تخليق مركب الصيغة )1( والمواد الوسيطة أيضا في الأمثلة والمستحضرات التالية. في الحالات حيث يكون مركب الصيغة (1) غير مفصول و(عند الضرورة) ‎(Ei‏ تحددت إنتاجيته؛ وحللت خلطات التفاعل؛ بواسطة تحليل كروماتوجرافي كمي طبقة رقيقة ‎(TLC)‏ بإستخدام الواح هلام سليكا ‎٠١ Merck‏ وخلطات تولوين ‎:toluene‏ كحول ميثيلات ‎methylated spirit‏ أمونيا ‎ammonia‏ 480 مائية كأنظمة مذيب» و/أو تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء ‎(HPLC)‏
‘triethylamine ‏سم وثلاثي إثيل أمين‎ Yo ‏حالة معكوسة‎ C18 ‏مع عمود‎ Gilson ‏بإستخدام جهاز‎ Yo ‏في خلطات أسيتونتريل‎ phosphoric acid ‏هيدروجيني حمض فوسفوريك‎ Gal ‏محلول ضبط‎ ‏كحالات متحركة.‎ methanol ‏مائي: ميثانول‎ acetonitrile
يام
Ya ‏بإستخدام مقياس الطيسف‎ (NMR) TH ‏تم تسجيل طيف الرنين المغناطيسي النووي‎ ‏وهو متناسق في كل الأحوال مع البناءات المقترحة. إن تحولات كيميائية‎ Varian Unity 300 tetramethylsilane ‏مميزة )8( معطاه كجزء في المليون وأقل من ذلك من رباعي ميثيل سيلان‎ ‏ثلاني؛ و؛‎ it ‏ثتائي؛‎ od ‏أحادي؛‎ os ‏بإستخدام إختصارات تقليدية لتسمية الذروات الهامة: مثلا‎ ‏عريض.‎ br ‏مضاعف؛‎ am ‏سداسي؛‎ ch ‏رباعي؛‎ ٠ ‏؟"مئوية.‎ 5-7٠ ‏إن درجة حرارة الغرفة تعني‎ ‏مركب العنوان‎ ‏إيثوكسي-©-(؟ - ميثيل بيبرازين-١- يل سلفونيل) فنيل]-١- ميثيل-؟-8- بروبيل-‎ - 8 ‏ون‎ -١7- ‏ثنائي هيدرو-711- بيرازولو[؛؛؟-1] بيريميدين‎ ١ 5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulphonyl)phenyl]- 1-methyl-3-n-propyl-1.6- Ye dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one ١ ‏مثال‎ ‏جم؛ 60 جزئ جرامي) إلى معلق مقلب من مركب‎ TTY) ‏بوتوكسيد‎ ot ‏يضاف بوتاسيوم‎ (lle 1) ‏جم؛ 0,056 جزئ جرامي) في +- بوتانول‎ ١ ‏العنوان من مستحضر 4 (77,؟‎ ‏ويسخن الخليط الناتج مع إعادة تكثيف البخار لمدة 4 ساعات؛ ثم يترك ليبرد إلى درجة حرارة‎ ٠ ‏ملليلتر) وبعدئذ يرشح المحلول الناتج في قارورة خالية من البقع ويعالج‎ 1Y,0) ‏الغرفة. يضاف ماء‎
TY,0) ‏بالتنقيط مع محلول من حمض هيدروكلوريك مركز (©,7؟ ملليلتر) خالي من البقع في ماء‎ ‏لمدة ساعة واحدة؛ يجمع‎ ةيوئم*٠١و‎ V= ‏ملليلتر). يتحبب المنتج المترسب عند أس هيدروجيني‎ ‏جم؛ 7950.7) نقطة‎ ٠١7( ‏بالترشيح؛ يغسل مع ماء ويجفف بالشفط لإعطاء مركب العنوان‎ ‏يوالم رتامه‎ IV, 14 (N ‏تل ارت‎ 100,00 (C ‏الموجود:؛‎ A) T= AS ‏الإنصهار‎ Ye
JAVYY ONLY ‏المطلوب 0 ترف 1ل‎ (CD5SOCDs): 0.94(3H,1), 1.32(3H,1), 1.73(2H,h), 2.15(3H,s), 3 5(4H,brs), 2.76 (2H.1), 2.88(4H, brs), 4.14(3H,s), 4.18(2H,q), 7.36(1H,d), 7. 80(2H,m), 12.16(1H, brs). ‏و11.0 كمي إلى مادة ذات نوعية مقبولة طبياً التي نحصل‎ HPLC ‏يشير تحليل المنتج بواسطة‎ Yo ‏عليها مباشرة من التفاعل.‎ oof
ل" يمكن زيادة إنتاج مادة ذات نوعية مقبولة طبيا إلى 7499 بواسطة إجراء تدوير تحت شروط أكثر تركيزا. ‎Ali‏ 7-ه نحصل على مادة ذات نوعية مقبولة طبيا بواسطة تغير المذيب بإستخدام إجراءات مشابهة ‎Al °‏ الموصوفة في مثال ‎١‏ كما هو ملخص في جدول ‎.١‏ كما جاء في مثال 3 تجرى التقفاعلات عند درجة حرارة إعادة تكثيف البخار » بإستثناء أنه في حالات الأمثلة !و تستعمل درجة حرارة ‎AA)‏ ‏جدول ‎١‏ ‎Ee EE [wd | ger]‏ > أبيل الفضيل ‎Te | remyldleohol‏ ينول ‎wtranol‏ ‏رباعي هيدروفيران ‎AN TX‏ ‎tetrahydrofuran‏ ‎C Lia -1 2‏ هكسائنول ‎hr) ¢ $A‏ ‎1-methylcyclohexanol‏ ‏أمثلة 71-؟ ‎Caan Ye‏ على مادة ذات نوعية مقبولة طبيا بواسطة تغير المذيب والقاعدة؛ بإستخدام ‎el yal‏ مشابه للموصوف في مثال ‎١‏ ؛ كما هو في جدول ل ‎٠.‏ تجرى التفاعلات عند درجة حرارة ‎talc)‏ ‏تكثيف البخار؛ بإستثناء أنه في الحالة من مثال 9 تستعمل درجة حرارة ١٠٠”مثوية.‏ جدول ‎7١‏ ‎wed [wed [Oe]‏ |زمن ‎(EEE‏ ‎a‏ (يثوكسيد صوديوم ‎-t‏ بوتانول ‎Al ٠١ t-butanol‏ ‎sodium ethoxide‏ ل إيثوكسيد صوديوم إيثانول ‎ethanol‏ لا 0 ‎AY,‏ ‎sodium ethoxide‏ ‎A‏ هيدريد صوديوم رباعي هيدروفيران ‎At tA‏ ‎tetrahydrofuran sodium hydride‏ 3 كربونات سيزيوم ‎—Y‏ أميل الكحول ‎VY‏ إلا ‎2-amy! alcohol cesium carbonate‏ مثال ‎٠١‏ ‎aan Yo‏ على مادة ذات نوعية مقبولة ‎(ZAM) Luka‏ بواسطة تغير ‎cela)‏ بإستخدام إجراء مشابه للموصوف في مثال 0 عندما يستخدم ‎-t‏ بوتوكسيد صوديوم كقاعدة وإجراء التفاعل لمدة ¢ ‎Y‏ ‏ساعة. ‏5.4
VY
١ ‏مثال‎ ‏بواسطة تغير نسبة الجزيئية الجرامية من‎ (VY) ‏نحصل على مادة ذات نوعية مقبولة طبيا‎ ‏القاعدة؛ بإستخدام إجراء مشابه للموصوف في مثال ١؛ عندما يستخدم - بوتوكسيد بوتاسيوم‎ ‏ساعة.‎ VA ‏(مكافئ © جزئ جرامي) ويجرى التفاعل عند إعادة تكثيف البخار لمدة لمدة‎ ١١ ‏مثل‎ ٠ -1 ‏جزئ جرامي من بوتاسيوم‎ ١,76 ‏بإستخدام مكافئ‎ ١٠ ‏إن تغير إضافي لشروط التفاعل لمثال‎ ‏لمدة 00 ساعة؛ يوفر مركب العنوان‎ BOT ‏بوتوكسيد )£11 جم؛ 04 جزئ جرامي) عند‎
TLC ‏و‎ HPLC ‏من نقاء > 754 بواسطة تحليل‎ (£AV)
IY ‏مثال‎ ‏و11.0؛ بإستخدام‎ HPLC ‏من نقاء > 744 بواسطة تحليل‎ (ZAY) ‏نحصل على مركب العنوان‎ Ve ‏إجراء مشابه للموصوف في المثال ٠؛ عندما يستخدم )1 — ثنائي أوكسان كمذيب ويجرى التفاعل‎ ‏لمدة ؛ ساعات.‎ Ah) ee ‏عند‎ ‎٠ ‏مثال‎ ‏و11.0؛ بإستخدام‎ HPLC ‏نحصل على مركب العنوان (7820) من نقاء > 7484 بواسطة تحليل‎ ‏ثنائي ميثوكسي إيثان كمذيب ويجرى‎ Ye) ‏إجراء مشابه للموصوف في المثال ١؛ عندما يستخدم‎ ٠ ‏ساعة.‎ ١ ‏التفاعل لمدة‎ ٠١ ‏مثال‎ ‏بإستخدام‎ (TLC HPLC ‏نحصل على مركب العنوان (787) من نقاء > 738 بواسطة تحليل‎ ‏إجراء مشابه للموصوف في المثال ٠؛ عندما يستخدم 77- ثنائي ميثيل أوكتان-؟- ول كمذيب‎ ‏ساعة.‎ ١7 ‏ويجرى التفاعل عند ١٠٠*مئوية لمدة‎ - ٠ 17 ‏مثل‎ ‏بإستخدام‎ (TLC 5 HPLC ‏نحصل على مركب العنوان (7974) من نقاء > 749 بواسطة تحليل‎ - 401 ‏عندما يستخدم 2- دكوكسيد صوديوم كقاعدة؛ يستخدم‎ ١ ‏إجراء مشابه للموصوف في المتال‎ ‏ساعة.‎ Te ‏لمدة‎ Agia) +o ‏ثنائي أوكسان كمذيب ويجرى التفاعل عند‎
Was ve oon
ا نحصل على مركب العنوان (7/85) من نقاء > 759 بواسطة تحليل ‎(TLC HPLC‏ بإستخدام إجراء مشابه للموصوف في المثال ١؛‏ عندما يستخدم أميد صوديوم كقاعدة؛ يستخدم ‎mE)‏ ثتائي أوكسان كمذيب ويجرى التفاعل عند ١٠٠"مئوية‏ لمدة ‎VA‏ ساعة. مثال ‎٠8‏ ‏° نحصل على مركب العنوان (7951) من ‎pl‏ > 794 بواسطة تحليل ‎HPLC‏ و11.0؛ بإستخدام إجراء مشابه للموصوف في المثال ١؛‏ عندما يستخدم أميد هكسيل دائري صوديوم كقاعدة؛ يستخدم )£0 - ثنائي أوكسان كمذيب ويجرى التفاعل عند ١٠٠"مئوية‏ لمدة 7 ساعات ونصف. مثال ‎٠5‏ ‏نحصل على مركب العنوان (784) من ‎pli‏ > 794 بواسطة تحليل ‎HPLC‏ و11.0؛ بإستخدام ‎Ye‏ إجراء مشابه للموصوف في المثال ١؛‏ عندما يستخدم صوديوم 4 - ميثيل بيبرازيد كقاعدة؛ يستخدم 0 - ثنائي أوكسان كمذيب ويجرى التفاعل عند ١٠٠*مئوية‏ لمدة ‎A‏ ساعات. ‎١1-7١ Abad‏ تحت ظروف تفاعل مشابهة لتلك الموصوفة فى المثال ٠؛‏ يعطي إستخدام ميتوكسيد الصوديوم فى ميثانتول لمدة ‎YY‏ ساعة خليط لأربعة- مكونات الذي يفصل ‎aie‏ مركب العنوان فى إنتاجية ‎Ne‏ كروماتوجرافية من 4,9 77 ؛ بينما إستخدام ‎ot‏ بوتوكسيد البوتاسيوم فى ميثانول لمدة £0 ساعة يوفر خليط منتج الذي؛ يثبت بواسطة تحليل طيفي مجهري ‎(TLC NMR‏ أنه يحتوي على إنتاجية تقديرية من 7714 من مركب العنوان. مثال 1 تحت ظروف تفاعل مشابهة لتلك الموصوفة فى مثال ١؛‏ إن إستخدام إيثوكسيد الباريوم ‎Jia)‏ ‎٠‏ ١٠7وزن/‏ حجم محلول فى إيثانول) فى +- أميل الكحول عند ١٠٠"مئوية‏ لمدة ‎7١‏ ساعة يوفر منتج خام (إنتاجية 7971.2 وزن) الذى يثبت بواسطة تحليل ‎TLC‏ و1101.0؛ أنه يحتوي على إنتاجية تقديرية 715,5 من مركب العنوان. مثال ‎XY‏ ‏تحت ظروف تفاعل مشابهة لتلك الموصوفة فى مثال ١؛‏ إن إستخدام كل 1 جزيئي جرامي ‎Ye‏ مكافئ (يضاف ‎١,١‏ جزئ جرامي مكافئ في ثلاثة مراحل) من ليثيوم ثنائي أيزوبروبيل أميد (كمحلول ‎Vie‏ جزيئي جرامي لمعقد أحادي (رباعي هيدروفيران) فى هكسان ‎(oh‏ فى 01؛- ثنائى أوكسان لامائي؛ بدأ عند درجة حرارة صفر*مئوية لمدة 10 دقيقة؛ ثم عند درجة حرارة ‎oof‏
Ve ‏ض‎
الغرفة لمدة ساعة واحدة ويلي ذلك عند ١٠٠"مئوية‏ لمدة إجمالية ‎١٠6٠6‏ ساعة؛ يعطي منتج خام (الإنتاجية 7106 وزن) الذي يتبت بواسطة تحليل ‎TLC‏ و1101/0؛ أنه يحتوي على إنتاجية تقديرية 785,5 من مركب العنوان. ‎ve de‏
° يضاف حبوب هيدروكسيد البوتاسيوم 7788 (7,537 جم؛ 03 جزئ جرامي) إلى معلق مقلب من مركب العنوان من مستحضر 4 )1,40 جم؛ 07 جزئ جرامي) فى إيثانول (١0؟‏ ملليلتر)؛ ثم إضافة ماء ‎(idle 5 ١(‏ الذى ينتج محلول صافي. يسخن خليط التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة © ساعات وعندئذ تزال كتلة من الإيثانول بواسطة التبخير تحت ضغط مخفض. يخفف الخليط الناتج بواسطة الماء ‎Te)‏ ملليلتر)؛ يضبط الأس الهيدروجينى إلى ‎١‏ بإستخدام حمض سلفوريك
‎٠‏ المخفف ويتحبب المنتج المترسب لمدة ‎7٠‏ دقيقة. تجمع المادة الصلبة بواسطة الترشيح؛ تغسل مع ماء وتجفف بالشفط لتوفير منتج ‎(pa VAT)‏ 713,4 من الذي تم توضيحه بواسطة تحليل ‎(HPLC‏ ليكون مركب العنوان. أمثلة ‎YY-Yo‏
‏تحت ظروف تفاعل مشابهة لتلك الموصوفة فى المثال ١؛‏ إن إستخدام أكسيد الباريوم فى أسيتو ‎eo‏ نيتريل عند درجة حرارة إعادة تكتيف البخار لمدة ‎OY‏ ساعة يعطي مركب العنوان ‎(LAR)‏ من نقاء > 7949 بواسطة تحليل ‎HPLC; TLC‏ : إن إعادة إستخدام ‎(SE‏ ميثيل فورماميد كمذيب عند ١٠٠”مئوية‏ لمدة ١؟‏ ساعة يوفرمنتج خام (الإنتاجية 795,5 وزن) الذي يثبت بواسطة تحليل ‎(HPLC TLC‏ أنه يحتوي على إنتاجية تقديرية 704 من مركب العنوان.
‏7 إن إعادة إستخدام البيريدين كمذيب عند ١٠٠"مئوية‏ لمدة ‎١١‏ ساعة يعطي أيضا منتج خام الذي يتبت بواسطة تحليل ‎(HPLC TLC‏ أنه يحتوي على أعلى (نظرا لتلوث ملح الباريوم) إنتاجية تقديرية 74958 من مركب العنوان. مستحضر ‎١‏ ‏0— كلورو سلفونيل-؟7- حمض إيثوكسي بنزويك
‎5-chlorosulphonyl-2-ethoxybenzoic acid Yo
‏يضاف 7- حمض ‎(oS‏ بنزويك متصهر ‎YO)‏ جم؛ 015 جزئ جرامي) إلى خليط مقلب مبرد ‎ill‏ من كلوريد إيثانول ‎١١(‏ ملليلتر؛ )0 ‎Ga)‏ جرامي) وحمض كلوروسلفونيك (41,3 ‎oof‏
‎١ ©‏ ملليلتر؛ 171 جزئ جرامي)؛ مع المحافظة على درجة حرارة خليط التفاعل أقل من © 7"مئوية. يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة ثم يصب فى خليط مقلب من لج ‎YY)‏ جم) وماء ‎To)‏ ملليلتر) لإعطاء ‎sale‏ مترسبة بلون أبيض مصفر. يستمر التقليب لمدة ساعة واحدة؛ ثم يجمع المنتج بواسطة الترشيح؛ يغسل مع ماء ويجفف بالشفط لتوفير مركب العنوان ‎٠‏ (7.,080 جم). نحصل على عينة مرجعية ذات نقطة إنصهار 0 )10-1 ‎Augie)‏ بواسطة تبلور من هكسان: تولوين. الموجود: © 1.07 ‎«CgHGCIOSS .7١ (H‏ المطلوب 0 85 )؛ ‎H‏ ا ‎(CDCly): 1.64(3H,t), 4.45(2H,q), 7.26(1H,d), 8.20(1H,dd), 8.80(1H,d).‏ 5 مستحضر ‎Y‏ ‎٠‏ 7؟- ‎—E)=0— Sa‏ ميثيل بيبرازين-١-‏ يل سلفونيل) حمض بنزويك ‎2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulphonyl)benzoic acid‏ (أ): إجراء من خطوة واحدة يضاف ‎-١‏ ميثيل بيبرازين ‎YY)‏ ملليلتر؛ ‎٠,709‏ جزئ جرامي) إلى معلق مقلب من مركب العنوان من مستحضر ‎aa YE, £) ١‏ 170 جزئ جرامي) فى ماء (5 ‎١7‏ ملليلتر) عند حوالي ‎٠‏ ١٠"مئوية؛‏ مع المحافظة على درجة حرارة خليط التفاعل أقل من 0١٠"مئوية.‏ يبرد المحلول الناتج إلى حوالى ١٠"مئوية‏ وء بعد © ‎(HE‏ تبدأ بلورة المادة الصلبة. بعد ساعتين إضافيتين» تجمع المادة الصلبة بواسطة الترشيح؛ تغسل مع ماء- مثلج وتجفف بالشفط لإعطاء المنتج الخام ‎TV)‏ ‏جم). تنقى عينة ‎V0)‏ جم) بواسطة تقليبها فى أسيتون معاد تكثيف بخاره لمدة ساعة واحدة؛ يترك المعلق الناتج ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة وتجمع المادة الصلبة المتبلورة بواسطة الترشيح ‎Ye‏ وتجفف بالشفط لتوفير مركب العنوان ‎١١,7(‏ جم)؛ نقطة الإنصهار ‎WAR) AYA‏ يكون طيف ‎TH nmr‏ متطابق مع ذلك الناتج لأجل المنتج من الإجراء (ب) أدناه. (ب): إجراء من خطوتين يضاف بالتنقيط محلول من مركب العنوان لمستحضر ‎aa 00) ١‏ 1485© جزئ جرامي) فى أسيتون ‎(Lilla ١٠٠١(‏ بالتنقيط إلى خليط مقلب من ‎-١‏ ميثيل بيبرازين ‎YAY)‏ جي ‎١6‏ ‎Te‏ جزئ جرامي) وثلاثي إيثيل أمين ‎YAS)‏ ملليلتر؛ 701 جزئ جرامي)؛ عند المحافظطة على درجة الحرارة لخليط التفاعل تحت ‎AT‏ تتشكل مادة صلبة متبلورة بلون أبيض أثناء الإضافة ويستمر التقليب لمدة ساعة ونصف أخرى. إن الترشيح؛ ثم الغسيل مع أسيتون والتجقيف هه
بالشفط للمنتج؛ يوفر ملح مزدوج هيدروكلوريد- ثلاثي إيثتيل أمين من مركب العنوان ‎VA, AY)‏ جم)؛ نقطة الإنصهار ‎٠64-1767‏ مئوية. الموجود:؛ و ‎NSA E CH 40), TY‏ 63,01 و ‎¢Ci4HygN,O5S 75‏ اتلوبطاع؛ ‎HCI‏ المططرب 0 ففل؟ كلل ثلااف كل تنمت ‎«Cl‏ ‎JN‏ ‎(CD5SOCD5): 1.17(9H, 1), 1.3210, 2.15(3H,s), 2.47(6H,br 5), 2.86(ZH,br 5), °‏ § ‎3.02(6H,q), 4.18(2H,q), 7.32(1H,d), 7.78(1H,dd), 7.85(1H,d).‏ يقلب الملح المزدوج ‎To)‏ جم) فى ماء )4 ‎VY‏ ملليلتر) لإنتاج محلول صافى غالبا؛ من ذلك التبلور للمادة الصلبة الظاهرة سريعا. بعد ساعتين؛ تجمع المادة الصلبة بواسطة الترشيح؛ تغسل مع ماء وتجفف بالشفط لإعطاء مركب العنوان ‎VEY)‏ جم) كمادة صلبة بلون أبيض. نحصل على ‎٠‏ العينة المرجعية؛ نقطة الإنصهار )+ 7*مئوية بواسطة إعادة التبلور من إيثانول مائي. الموجود: 0 8 1ل اللرتن كل ‎LA EY‏ 5و0 ‎CH) oN,‏ المططللرب م ,)0 ‎NY EH‏ مالل ‎s), 4.20(2H,q),‏ :ط4) 2.84 ,)5 ‎1.31(3H,1), 2.12(3H,s), 2.34(4H, br‏ :(وط500و0) 5 ‎7.32(1H,d), 7.80(1H,dd), 7.86(1H,d).‏ ‎٠‏ مستحضر ؟ ؛- ‎sind‏ = )= ميثيل-0-7- بروبيل بيرازول-#- كربوكساميد ‎4-Amino-1-methyl-3-n-propylpyrazole-5-carboxamide‏ ‏يهدرج معلق مقلب من ‎-١‏ ميثيل-؛- نيترو-0-7- بروبيل ‎mm‏ 3 5 =0= كربوكساميد (50-2-0463756؛ ‎YYV,Y‏ جم؛ ‎VY‏ جزئ جرامي) و75 بلاديوم على ‎and‏ )0,£ جم) فى ‎x‏ أسيتات إيثيل )7 ‎(AY,‏ عند ضغط 44,7 ؟ كيلو باسكال (إضغط ‎or‏ رطل لكل بوصة مربعة) و ‎Ago‏ لمدة ؛ ساعات؛ عند إكتمال إمتصاص الهيدروحين. يرشح خليط التفاعل البارد؛ ثم تغسل حشوة المرشح بواسطة أسيتات إيثيل؛ وبالتالي تعطي المادة المرشضحة المتحدة والمواد المغسولة محلول أسيتات إيثيل لمركب العنوان ‎(EP-A-0463756)‏ الذي كان له نقاء كافي للإستخدام المباشر فى المرحلة التالية للتفاعل المتعاقب (انظر مستحضر 4). ‎—Y]-‏ إيثوكسي-*-(؟ = ميثيل بيبرازين-١-‏ يل سلفونيل) بنزاميدو]-١-‏ ميقيل-0-7- بروبيل بيرازول-*- كربوكساميد ‎oof‏
ال ‎4-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulphonyl)benzamido]-1 -methyl-3-n-‏ ‎propvipyrazole-5-carboxamide‏ ‏تغسل ‎NEN‏ كربونيل ثنائي إيميدازول ‎TVA)‏ جم؛ ‎١7‏ جزئ جرامي) في معلق مقلب لمركب العنوان من مستحضر ؟ ‎VTE a ٠ AT)‏ جزئ جرامي) في أسيتات ‎Ji‏ )1,0 لتر) ‎٠‏ بإستخدام أسيتات ‎(U8), 7) Ji‏ ويسخن الخليط الناتج عند ©**مئوية لمدة نصف ساعة ومع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعتين أضافيتين قبل تركه ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف محلول أسيتات إيثيل لمركب العنوان من مستحضر © (185, كجم من محلول يحتوي على ‎Yet‏ ‏جم؛ ‎٠,١"‏ جزئ جرامي من الأمين) ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة لتوفير مادة صلبة متبلورة التى تجمع بواسطة الترشيح والتجفيف بالشفط. مركب العنوان )£70 ‎0٠‏ جم) ؛ نقطة الإنصهار 00-704٠مئوية؛‏ وبالتالي يتحد الناتج مع محصول إضافى ‎Vo)‏ جم) الذي يستعاد بواسطة تركيز المحلول المائي الأصلي؛ نحصل على عينة مرجعية؛ لنقطة الإنصهار ت ‎A=Y‏ ٠٠#مئوية؛‏ بواسطة ‎sale)‏ تبلور من ميثانول مائي. الموجود؛: 0 07,10 كلل كدت ل ‎Cp NgOsS AY, «VY‏ المطلوب و 47014 كل ممت ‎JAY, TN‏ ‎(CDCly): 0.96(3H,t), 1.58(3H,1), 1.66(2H,m), 2.27(3H,s), 2.45(4H,m), 2.52 (2H,1),‏ 5 ‎3.05(4H,br 5), 4.05 (3H,s), 4.40(2H,q), 5.61(1H,br s), 7.61(1H,d), 7.65(1H,br 5), Vo‏ ‎7.90(1H,dd), 8.62(1H,d), 9.25(1H,br s).‏ ميثيل "- إيثوكسي بنزوات ‎Methyl 2-ethoxybenzoate‏ ‎Tr.‏ يضاف حمض سلفوريك مركز )© ملليلتر) إلى محلول من حمض ؟- إيثوكسي بنزويك )01 جم؛ ‎70٠‏ جزئ جرامي) في ميثانول )000 ملليلتر) ويسخن الخليط الناتج مع إعادة تكقيف البخار ‎Vi bad‏ ساعة؛ ثم يتبخر تحت ضغط مخفض لإعطاء زيت الذي يذاب فى ثشائى كلوروميثان )00 ملليلتر). يغسل هذا المحلول على التعاقب بواسطة ماء )+10 ملليلتر)؛ محلول بيكربونات صوديوم مائي ( ‎Vou‏ ملليلتر) وماء ‎Vou)‏ ملليلتر)؛ ثم يتبخر تحت ضغط مخفض ‎Yo‏ لإعطاء مركب العنوان ).£4 جم) كزيت. ٍْ ‎(CDCl): 1.44(3H.,t), 3.90(3H,s), 4. 12(2H,q), 6.95(2H,m), 7.44(1H,t), 7.78(1H,d).‏ 5 مستحضر ‎١‏ ‎oon‏
ا ميثيل © - كلوروسلفونيل-؟- إيثوكسى بنزوات ‎Methyl S-chlorosulphonyl-2-ethoxybenzoate‏ يضاف بالتنقيط لمدة من © إلى ‎٠‏ دقائق مركب العنوان لمستحضر 0 ‎Tg)‏ جم ‎GY‏ ‏جزئ جرامي) إلى حمض كلورو سلفونيك المبرد- بالثلج المقلب )08,4 ملليلتر» ‎٠,9‏ جزئ ‎oo‏ جرامي)؛ عند المحافظة على درجة الحرارة لخليط التفاعل أقل من ؟77"مئوية. يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة؛ ثم يضاف كلوريد إيثانول ‎١,7 alle VET)‏ جزئ جرامي) ويقاب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعات؛ ثم يصب في خليط ‎tie‏ ‏من تلج ‎OF)‏ جم) وماء ( ‎(LL ٠‏ يستلخص الخليط المتخمد مع ثنائي كلوروميثان (30077؟ ملليلتر) وتتبخر المواد المستخلصة المتحدة تحت ضغط مخفض لإعطاء مركب العنوان الخام ‎£E,AY) ٠‏ جم) كمادة صلبة بلون أبيض. نحصل على عينة مرجعية؛ لنقطة إنصهار 39 ‎٠‏ مثئوية؛ بواسطة التبلور من تولوين. ‎(CDCly): 1.52(3H,t), 3.93(3H,s), 4.25(2H,q), 4.25(2H, q), 7.12(1H,d),‏ 5 ‎8.12(1H,dd), 8.46(1H,d).‏ مستحضر ‎١7‏ ‎Ne‏ ميثيل ؟- إيثوكسي-*-(؟ - ميثيل بيبرازين-١‏ - يل سلفونيل) بنزوات ‎Methyl 2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulphonyl)benzoate‏ يضاف بالتنقيط لمدة ‎٠١‏ دقائق محلول من مركب العنوان الخام لمستحضر 3 ‎YAY)‏ جم) في أسيتون )£4 ملليلتر) إلى محلول مبرد بالتلج مقلب من ‎-١‏ ميقيل بيبرازين ‎as) VY)‏ ‎1١‏ جزئ جرامي) وثلاثي إيثيل أمين ‎١5,7(‏ ملليلتر؛ ‎١1١‏ جزئ جرامي) في أسيتون ‎٠0١(‏ ‎Cx.‏ ملليلتر)؛ مع المحافظة على درجة الحرارة لخليط التفاعل أقل من ‎١‏ 7"مئوية. تتشكل مادة مترسبة بلون أبيض أثناء الإضافة ويستمر التقليب لمدة ؛ ساعات إضافية. يرشح الخليط الناتج. تتبخر المادة المرشحة تحت ضغط مخفض وتسخن المادة المتخلفة عند درجة حرارة ثابتة مع التولوين لتوفير صمغ بلون بنى فاتح )1 ‎٠‏ جم). يتحبب هذا المنتج الخام بواسطة التقليب مع ماء ‎٠٠١(‏ ‏ملليلتر) لمدة ساعتين وتجمع المادة الناتجة بالترشيح؛ تغسل مع ماء (0*7* ملليلتر) وتجفف > بالشفط عند ١٠*"مئوية‏ لتعطي مركب العنوان؛ نقطة الإنصهار )= ‎AVI‏ ‎(CDCly): 1.48(3H,1), 2.27 (3H,5), 2.47(4H,1), 3.03(4H,1), 3.90(3H,5), 4.18(2H,q),‏ 56 ‎7.04(1H,d), 7.81(1H,dd), 8.15(1H,d).‏ ‎cof‏
يوضح المركب الناتج كما سبق ليكون متطابق مع ذلك المنتج بواسطة أسترة الميثيل التقليدية لمركب العنوان لمستحضر ‎LY‏ ‏علاوة على ذلك أنتج التحليل المائي القلوي التقليدي للمركب الناتج كما سبق؛ منتج متطابق مع منتج مستحضر ؟. 4ه

Claims (1)

  1. ١ ‏عناصر_الحمابة‎ ‎:)1( ‏لتحضير مركب الصيغة‎ process ‏عملية‎ =) ١ 0 Hs CH,CH,0 [uN ‏يل‎ ‎=~ | A N CH, CH, CH, 0) S0,N NCH, ‏6ك“‎ 0 :)1[( ‏مركب الصيغة‎ cyclisation ‏حيث تشتمل على تدوير‎ Y (hs i H,oNOC N CH,CH,0 | N CoN CH,CH,CH. 2CH, CH; 00 SO,N NCH, __/ ¢ ‏حيث يجرى التدوير في وجود قاعدة؛ يفضل في مذيب؛ إختياريا في وجود بروكسيد‎ ° ‏ويتبع؛ عند‎ «peroxide salt ‏أو ملح بروكسيد‎ hydrogen peroxide ‏هيدروجين‎ 1 ‏من المجموعة المتكونة من‎ base ‏الضرورة؛ بتعادل خليط التفاعل؛ وحيث تنتقى القاعدة‎ y ‏ور -من‎ «C4-Cyy alkanol ‏من أي مما يلي : 0-0 الكانول‎ metal salt ‏ملح فلز‎ A ‏الكانول‎ Ci-Cs ‏ورنا-وناء وم-ين الكيل داقري)‎ cycloalkanol ‏الكانول داري‎ q ‏و©- © الكيهيسل أمين‎ cammonia ‏أموتيا‎ (C3-Cg cycloalkyl)Ci-Cs alkanol ve : ‏وطا-رن )تل 0-0 الكيل‎ alkyl)amine ‏ورنا-رن ثنائي (ورن-ر الكيل) أمين‎ alkylamine ٠ ‏الكيل دائري)-11-(ور0- :© الكيل) أمين‎ C3-Cs)-N «C3-Cq cycloalkylamine ‏دائري أمين‎ VY (ig hs ‏الكيسل‎ C3-Cg) ‏ثنائي‎ (N-(C3-Cs cycloalkyl)-N-(Ci-Ciz alkyl)amine VY ‏الكيل أمين‎ C=C ‏الكيل دانري)‎ C3-Cy) «di(C5-Cs cycloalkyl)amine ‏أمين‎ Vi N-J—SU C;-Cs (5 ts ‏الكيسل‎ C3-Cg)-N «(C3-Cq cycloalkyl)Cy-Cs alkylamine vo «N-(C3-Cg cycloalkyl)Ci-Cs alkyl-N-(C;-Ci3 alkyl)amine ‏(من-رن الكيسل) أمين‎ 1 ‏مين‎ i ‏دائفشري)‎ J C3-Cg)-N-Jusll Ci-Cs ‏دائري)‎ JS C3-Cs)-N VY ‏الكيسل‎ C3-Cs)] ‏ثنائي‎ N-(C3-Cq cycloalkyl)Ci-Cs alkyl-N-(C5-Cs cycloalkyl)amine VA ‏وأمين دائري‎ di[(C3-Cg cycloalkyl)Ci-Cs alkyljamine ‏الكيل] أمين‎ C1-Cs ‏دائري)‎ 4 ‏كه‎
    ١ imidazole ‏مختار من المجموعة المتكونة من إيميدازول‎ heterocyclic amine ‏مغاير‎ 7 ‏بيبريدين 010630106 هبتا ميثيلين إيمين‎ pyrrolidine ‏بيروليدين‎ «triazole ‏ترايازول‎ 7 -١ ‏و‎ thiomorpholine ‏ثيومورفولين‎ «morpholine ‏مورفولين‎ cheptamethyleneimine YY «metal hydride ‏ميدريد قنز‎ ¢1-(C;-Cy alkyl)piperazine ‏الكيل) بيبرازين‎ C-Cy) YY metal lal ‏حيت ينتقى‎ ¢metal oxide ‏وأوكسيد قلز‎ metal hydroxide ‏هيدروكسيد فلز‎ Ye cpotassium ‏بوتاسيوم‎ sodium ‏صوديوم‎ dithum ‏من المجموعة المتكونة من ليثيوم‎ Yo magnesium ‏مغنسيوم‎ cberyllium ‏بريليوم‎ ccesium ‏سيزيوم‎ cTubidium ‏روبيديوم‎ 1 solvent ‏وينتقى المذيب‎ tharium ‏وباريوم‎ Strontium ‏سترونتيوم‎ <calcium ‏ل كالسيوم‎ ‏درق بو-ن‎ alkanol ‏من المجموعة المتكونة من ير-ع الكسائول‎ YA ‏الكانول‎ C1-Cg ‏الكيل دائري)‎ C3-Cg) ‏ي0-ين»‎ cycloalkanol ‏الكاتويل داري‎ Ya ‏الكانون‎ C4-Cyg «C3-Co atkanone ‏الكانون‎ C3-Cy «(C3-Cg cycloalkyl)Ci-Cs alkanol Y. ‏ثنائي‎ -70٠ «Cs5-Cyy alkyl ether 1) ‏الكيل‎ C5-Cyp «Cy-Cyp cycloalkanone ‏دائري‎ ‎«1,2-diethoxyethane ‏ثنائي إيثوكسي إيثان‎ =Ye) «1,2-dimethoxyethane ‏ميتوكسي إيثان‎ YY ‏ثنائي أوكسان‎ 6 «tetrahydrofuran ‏رباعي هيدر وفيران‎ «diglyme ‏ثنائي جليم‎ ry ‏كلورو بنزين‎ xylene ‏زيلين‎ «toluene ‏تولوين‎ cbenzene ‏بنزين‎ ¢1,4-dioxan vi (5 «acetonitrile ‏أسيتونيتريل‎ cdichlorobenzene ‏ثنائي كلوروبنزين‎ «chlorobenzene Yo ‏ثنائي ميثيل فورماميد‎ csulpholane ‏سلفولان‎ «dimethylsulphoxide ‏ميثيل سلفوكسيد‎ 74 ‏ميثيل بيروليدين-7-‎ - ٠ dimethylacetamide ‏ثنائي ميثيل أسيتاميد‎ cdimethylformamide ‏م‎ ‏بيروليدين-7- ون 0717011010-2-006»؛ بيريسدين‎ (N-methylpyrrolidin-2-one ‏ون‎ YA : ‏وماء؛ وخلطات من ذلك.‎ pyridine ra ‏حيث تنتقى القاعدة من المجموعة المتكونة من ملح‎ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ 98 ide -Y ١ ‏من ي©-:© الكانول‎ alkali or alkaline earth metal salt ‏فلز قلوي أو أرضي قلوي‎ Y (=> ‏الكيل‎ C35-Cg) 5 «C3-Cyz cycloalkanol ‏الكانول دائري‎ C3-Cyy ‏ورا-ر؛‎ alkanol 1 ‏من‎ alkali metal salt ‏و©-و0)؛ ملح فلز قلوي‎ cycloalkyl)Cy-Cs alkanol ‏وما الكانول‎ (I ‏15-(م0-:0 الكيل ثانوي أو ثالثي)-77-(0-:02 الكيل أولي؛ ثانوي أو‎ cammonia ‏أمونيا‎ ‏أمين»‎ 1 N-(secondary or tertiary C3-Cs alkyl)-N-(primary, secondary or tertiary C;-Cs alkyl)amine, ‏لا‎ ‏ده‎
    YY ‏الكيسل‎ C3-Csg)-N «C3-Cg cycloalkylamine ‏الكيل دائري أمسين‎ C3-Cy A ‏ثانوي أو ثالتي) أمين‎ ٠ — ‏الكيسل‎ C3-Ce)-N-(g sma 3 ‏و0-و0)-11؛ ثنائي‎ cycloalkyl)-N-(primary, secondary or tertiary C3-Cs alkyl)amine ١ ‏بيبرازين ا‎ Jie -١ ‏و‎ di(C5-Cg cycloalkyl)amine ‏(ول-ين الكيسل دائري) أمين‎ 1 ‏وهيدريد؛ هيدروكسيد وأوكسيد فلز قلوي أو أرضسي‎ ¢1-methylpiperazine VY ‏وينتقى‎ talkali or alkaline earth metal hydride, hydroxide and oxide ‏قكلوي‎ VY «2-propanol ‏بروبانول‎ =Y ethanol Js ‏المذيب من المجموعة المتكونة من‎ Vi C5-C1, «secondary or tertiary ‏رضي‎ alkanol ‏الكائول ثانوي أو ثالثي‎ Cu-Cra Yo 3s ‏الكائول‎ C4-Cyp ‏ينا-ينا؛‎ cycloalkanol ¢s »—a ‏الكانول‎ 4 ‏الكانول ثانوي أو ثالقي‎ C=C ‏(و-ول الكيل دائري)‎ tertiary ‏يرنا-ين‎ cycloalkanol VY ‏الكانون‎ C3-Cy secondary or tertiary (C3-C7 cycloalkyl)C,-Cs alkanol ‏ها‎ ‏ثنائي‎ -7١٠ «1,2-dimethoxyethane ‏ثنائي ميثوكسي إيثان‎ >7٠ «C3-Cy alkanone Va ‏رباعي هيدروفيران‎ cdiglyme ‏؛ ثنائي جليم‎ 1,2-diethoxyethane ‏إيتوكسي إيثان‎ 7 «xylene ‏زينين‎ «toluene ‏تولوين‎ «1,4-dioxan ‏ثنائي أوكسان‎ - 0٠ «tetrahydrofuran 71 «1,2-dichlorobenzene ‏ثقنائي كلوروبنزين‎ -7:٠ «chlorobenzene ‏كلورو بنسزين‎ YY ‏سلفوكسيد‎ «dimethyl sulphoxide ‏أسيتونيتريل 056 :؛ ثنائي ميثيل سلفوكسيد‎ YY ‏ميشيل‎ -N «dimethylformamide ‏ثنائي ميثيل فورماميد‎ sulpholane ‏سلفولان‎ sulphoxide ‏ف‎ ‏وماء؛ وخلطات منهم.‎ pyridine ‏بيريدين‎ «N-methylpyrrolidin-2-one ‏بيروليدين - ؟- ون‎ Ye ‏إلى‎ on ‏و؟ حيث يجرى التفاعل عند من‎ ١ ‏طبقا لأي من عناصر الحماية‎ process ‏*-عملية‎ ١ ‏ساعة.‎ ١١7١ ‏”مثوية لمدة من ؟ إلى‎ Yo 7 ‏إلى © مكافئ‎ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية ؟ حيث تكون كمية القاعدة المستعملة من‎ process ‏4-عملية‎ ١ ‏جزيئي.‎ 0 ‏لعنصر الحماية ؛ حيث تنتقى القاعدة من المجموعة المتكونة من‎ Wh process ‏عملية‎ -© ١ ‏صوديوم 800070 وبوتاسيوم 001888000 من د:©-:© الكانول‎ lithium ‏أملاح ليثيوم‎ Y ‏هكسيل‎ cammonia ‏أمونيا‎ «Cq-Ciz cycloalkanol ‏الكانول دائري‎ C4-Cip ¢Cy-Cya alkanol ¥ ‏أملاح الهيدريد‎ ¢1-methylpiperazine ‏ميثيل بيبرازين‎ -١و‎ cyclohexylamine ‏دائري أمين‎ t ‏وأكسيد‎ (potassium ‏وبوتاسيوم‎ sodium ‏صوديوم‎ lithium ‏من ليثيوم‎ hydride salts ° con
    YY ethanol ‏ينتقى المذيب من المجموعة المتكونة من إيشانول‎ tharium oxide ‏باريوم‎ 1 Sg ls ‏الكانول‎ Ce-Cy tertiary Cu-Cyo alcohol ‏الكحول ثالثي‎ Cyu-Cyo v ‏ثنائي أوكسان‎ - 4٠ tetrahydrofuran ‏رباعي هيدروفيران‎ stertiary Cs-Ce cycloalkanol A ‏إلى *١٠*مئوية وتكون‎ ٠١ ‏يجرى التفاعل عند من‎ acetonitrile ‏وأسيتونيتريل‎ 1,4-dioxane 4 ‏إلى ؟ مكافئ جزيئي.‎ ٠١١ ‏كمية القاعدة المستعملة من‎ "ّ ‏تنتقى القاعدة من المجموعة المتكونة من أملاح‎ Cua © ‏لعنصر الحماية‎ Wh process dee = ١ Jdithium ‏ور0- من ليثيوم‎ alkoxide and hydride salts ‏الكوكسيد وهيدريد‎ 0-0 Y ‏وهكسيل دائري أميد‎ csodamide ‏أميد صوديوم‎ «potassium ‏وبوتاسيوم‎ sodium ‏صوديوم‎ 3 ‏ينتقى المذيب من المجموعة المتكونة من إيشانول‎ sodium cyclohexylamide ‏صوديوم‎ 1 ‏ميثيل هكسانول دائري‎ -١ «t-amyl alcohol ‏أميل‎ -t ‏كحول‎ ct-butanol ‏بوتانول‎ -t ethanol ° ‏ثنائي أوكسان‎ - ٠و‎ tetrahydrofuran ‏رباعي هيدروفيران‎ «1-methylcyclohexanol 1 dele ٠١ ‏وينجز التفاعل لمدة من ؟ إلى‎ ¢1,4-dioxane y ‏لعنصر الحماية © حيث تنتقى القاعدة من المجموعة المتكونة من‎ Wh process ةيلمع-١7‎ ١ -t ¢sodium t-butoxide ‏بوتوكسيد صوديرم‎ -t «sodium ethoxide ‏صوديوم‎ Aue Sd 1 Siig sodium hydride ‏وهيدريد صوديوم‎ potassium t-butoxide ‏بوتوكسيد بوتاسيوم‎ v ‏كحول +- أميل‎ ct-butanol ‏بوتانول‎ -t ethanol ‏المذيب من المجموعة المتكونة من إيثانول‎ 1 tetrahydrofuran ‏ورباعي هيدروفيران‎ t-amyl alcohol ° (I) ‏من الصيغة‎ compound ‏8-مركب‎ 0١ H,NOC ‏لط‎ ‎: CH,CH,0 | N CON CH,CH,CH 2CH,CHs an SON NCH, : _/ Y :)1( ‏من الصيغة‎ compound ‏4-مركب‎ ١ CH,CH,0 COzH /\ 50211 NCH, ‏با هه‎ ١ ‏ده‎
SA97180124A 1996-06-14 1997-06-10 عملية لتحضير السيلدينافيل sildenafil SA97180124B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9612514.1A GB9612514D0 (en) 1996-06-14 1996-06-14 Novel process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SA97180124A SA97180124A (ar) 2005-12-03
SA97180124B1 true SA97180124B1 (ar) 2006-02-08

Family

ID=10795332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA97180124A SA97180124B1 (ar) 1996-06-14 1997-06-10 عملية لتحضير السيلدينافيل sildenafil

Country Status (47)

Country Link
US (2) US5955611A (ar)
EP (2) EP0916675B1 (ar)
JP (2) JP2866841B2 (ar)
KR (1) KR100207352B1 (ar)
CN (2) CN1106399C (ar)
AP (1) AP717A (ar)
AR (1) AR003401A1 (ar)
AT (2) ATE182150T1 (ar)
AU (1) AU697684B2 (ar)
BG (1) BG62554B1 (ar)
BR (1) BR9703580A (ar)
CA (1) CA2207694C (ar)
CO (1) CO4780028A1 (ar)
CZ (1) CZ290942B6 (ar)
DE (2) DE69700321T2 (ar)
DK (2) DK0916675T3 (ar)
DZ (1) DZ2247A1 (ar)
EA (1) EA000102B1 (ar)
EG (1) EG24123A (ar)
ES (2) ES2201397T3 (ar)
GB (1) GB9612514D0 (ar)
GR (1) GR3031087T3 (ar)
HN (1) HN1997000072A (ar)
HR (1) HRP970326B1 (ar)
HU (1) HU224497B1 (ar)
ID (1) ID18745A (ar)
IL (3) IL125411A (ar)
IN (5) IN187350B (ar)
IS (2) IS1922B (ar)
MA (1) MA24205A1 (ar)
MX (1) MX9704433A (ar)
NO (2) NO304551B1 (ar)
NZ (1) NZ328084A (ar)
OA (1) OA10426A (ar)
PE (2) PE1299A1 (ar)
PL (1) PL189333B1 (ar)
PT (1) PT916675E (ar)
RS (2) RS49924B (ar)
SA (1) SA97180124B1 (ar)
SG (1) SG50024A1 (ar)
SI (2) SI0916675T1 (ar)
SK (5) SK283893B6 (ar)
TN (1) TNSN97102A1 (ar)
TR (1) TR199700470A2 (ar)
UA (1) UA27085C2 (ar)
UY (2) UY24585A1 (ar)
ZA (1) ZA975259B (ar)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060222647A1 (en) * 1993-05-27 2006-10-05 Beavo Joseph A Methods and compositions for modulating the activity of PDE5
RS50118B (sr) 1997-04-25 2009-03-25 Pfizer Inc., Pirazolopirimidinoni koji inhibiraju tip 5 ciklične guanozin 3',5'-monofosfat fosfo-diesteraze (cgmp pde5) za tretman seksualne disfunkcije
KR20010012995A (ko) * 1997-05-29 2001-02-26 모치다 에이 발기부전 치료제
US6399618B1 (en) 1997-07-09 2002-06-04 Cardiome Pharma Corp Compositions and methods for modulating sexual activity
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
CA2309332C (en) 1997-11-12 2002-12-03 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
PL343794A1 (en) 1998-04-20 2001-09-10 Pfizer Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
CA2235642C (en) 1998-05-15 2007-11-13 Torcan Chemical Ltd. Processes for preparing sildenafil
WO2000014088A1 (en) * 1998-09-04 2000-03-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction
GB9822238D0 (en) * 1998-10-12 1998-12-09 Pfizer Ltd Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
GB9823103D0 (en) * 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823102D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823101D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
KR100353014B1 (ko) * 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
US6087362A (en) * 1999-03-16 2000-07-11 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine and sildenafil composition
WO2000078760A1 (en) * 1999-06-21 2000-12-28 The Biochemical Pharmaceutical Factory Of Zhuhai Sez Process for preparing sildenafil, and troche which comprises sildenafil and apomorphine
CN1094492C (zh) * 1999-06-21 2002-11-20 杭州神鹰医药化工有限公司 西地那非的制备方法
CN1077108C (zh) * 1999-07-13 2002-01-02 成都地奥制药集团有限公司 用于制备药物昔多芬的前体化合物
WO2001019827A1 (en) * 1999-09-13 2001-03-22 Cipla Ltd. A novel process for the synthesis of sildenafil citrate
US6075028A (en) * 1999-09-23 2000-06-13 Graham; Richard Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders
TWI265925B (en) 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
AU7547900A (en) 1999-10-11 2001-04-23 Pfizer Inc. 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-yl)- dihydropyrazolo(4,3-d)pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors
WO2001098303A1 (en) * 2000-06-22 2001-12-27 Pfizer Limited Novel process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
GB0015462D0 (en) * 2000-06-22 2000-08-16 Pfizer Ltd Novel process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
US6667398B2 (en) 2000-06-22 2003-12-23 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
US6730786B2 (en) * 2000-06-22 2004-05-04 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
YU51701A (sh) * 2000-07-28 2003-12-31 Pfizer Inc. Postupak za dobijanje jedinjenja pirazola/4,3-d/ pirimidin-7-ona i njihovih derivata
EP1176142A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
CN1127506C (zh) * 2001-06-29 2003-11-12 刘宝顺 一种治疗阳痿的新化合物
CA2457944C (en) * 2001-08-28 2009-09-29 Schering Corporation Polycyclic guanine phosphodiesterase v inhibitors
SI1509525T1 (sl) 2002-05-31 2006-12-31 Schering Corp Postopek priprave inhibitorjev ksantinske fosfodiesteraze V in njihovih prekurzorjev
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
CN100374441C (zh) 2003-06-06 2008-03-12 天津倍方科技发展有限公司 二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其制药用途
CN100360531C (zh) * 2003-12-18 2008-01-09 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 用于预防或治疗阳萎和性冷淡的新吡唑并嘧啶类化合物
EP1779852A3 (en) * 2004-01-05 2007-05-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the production of sildenafil base and citrate salt
WO2005067936A2 (en) * 2004-01-05 2005-07-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods for the production of sildenafil base and citrate salt
DE102005009240A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
US8071765B2 (en) * 2006-12-21 2011-12-06 Topharman Shanghai Co., Ltd. Process for the preparation of sildenafil and intermediates thereof
ES2310144B1 (es) 2007-06-15 2010-01-12 Galenicum Health, S.L. Intermedios para la preparacion de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5.
US20110244050A1 (en) 2008-12-12 2011-10-06 Siegfried Rhein S.A. De C.V. Pulsed-release sildenafil composition and method for preparing said composition
MX2010006227A (es) 2010-06-07 2011-12-14 World Trade Imp Exp Wtie Ag Nuevos derivados 1,4-diazepanos, inhibidores de pde-5.
CN102993205B (zh) * 2012-12-27 2015-04-15 华润赛科药业有限责任公司 一种高收率制备高纯度西地那非游离碱的纯化方法
CN103044330B (zh) * 2013-01-14 2018-11-13 常州亚邦制药有限公司 西地那非中间体4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的绿色合成新工艺
CN105085526B (zh) * 2014-05-15 2017-08-01 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种改进的西地那非制备方法
CN105753870B (zh) * 2016-04-01 2018-05-22 重庆康刻尔制药有限公司 一种西地那非杂质f及其制备方法和应用
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
CN105837578A (zh) * 2016-04-05 2016-08-10 重庆康刻尔制药有限公司 一种西地那非杂质d的合成方法
US20190328869A1 (en) 2016-10-10 2019-10-31 Transgene Sa Immunotherapeutic product and mdsc modulator combination therapy
CN113493459B (zh) * 2020-04-07 2022-12-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用
CN112961160A (zh) * 2021-03-05 2021-06-15 遂成药业股份有限公司 一种西地那非的改良合成工艺
CN113754612B (zh) * 2021-10-26 2023-09-26 山东安舜制药有限公司 一种西地那非中间体的制备方法
CN119874665B (zh) * 2025-01-16 2025-10-17 常州大学 一种hi催化制备2-苯基苯并-1,3-硫氧杂环己二烯-4-酮的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4282361A (en) 1978-03-16 1981-08-04 Massachusetts Institute Of Technology Synthesis for 7-alkylamino-3-methylpyrazolo [4,3-d]pyrimidines
US4871843A (en) * 1983-10-18 1989-10-03 Dropic-Societe Civile De Gestion De Droits De Propriete Industrielle Cyclic benzenesulfonamides, process for their preparation and their use as active substance of pharmaceutical compositions
GB9013750D0 (en) * 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9301192D0 (en) * 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
RS50118B (sr) * 1997-04-25 2009-03-25 Pfizer Inc., Pirazolopirimidinoni koji inhibiraju tip 5 ciklične guanozin 3',5'-monofosfat fosfo-diesteraze (cgmp pde5) za tretman seksualne disfunkcije
US6087368A (en) * 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase

Also Published As

Publication number Publication date
IN187350B (ar) 2002-03-30
SG50024A1 (en) 1998-06-15
DK0812845T3 (da) 1999-11-29
JPH11171879A (ja) 1999-06-29
EG24123A (en) 2008-07-06
NO306115B1 (no) 1999-09-20
EP0812845A1 (en) 1997-12-17
PE1299A1 (es) 1999-01-13
EP0812845B1 (en) 1999-07-14
ES2134051T3 (es) 1999-09-16
DE69723846T2 (de) 2004-03-04
IL121000A (en) 2000-02-29
NZ328084A (en) 1998-08-26
AP717A (en) 1999-01-04
DZ2247A1 (fr) 2002-12-18
KR980002051A (ko) 1998-03-30
IN187318B (ar) 2002-03-23
AU2487897A (en) 1997-12-18
EP0916675A3 (en) 1999-07-14
BR9703580A (pt) 1998-11-10
CA2207694A1 (en) 1997-12-14
CA2207694C (en) 1999-11-23
UY24612A1 (es) 2000-09-29
HU224497B1 (hu) 2005-10-28
CN1106399C (zh) 2003-04-23
BG62554B1 (bg) 2000-02-29
US6066735A (en) 2000-05-23
SK283893B6 (sk) 2004-04-06
JP3058863B2 (ja) 2000-07-04
GR3031087T3 (en) 1999-12-31
JP2866841B2 (ja) 1999-03-08
SA97180124A (ar) 2005-12-03
EP0916675B1 (en) 2003-07-30
TNSN97102A1 (fr) 2005-03-15
BG101569A (en) 1998-01-30
SK283896B6 (sk) 2004-04-06
IS1923B (is) 2004-03-15
TR199700470A2 (xx) 1998-01-21
SK74397A3 (en) 1998-06-03
RS20060484A (sr) 2007-04-10
HUP9701048A2 (hu) 1998-12-28
KR100207352B1 (en) 1999-07-15
IL125411A0 (en) 1999-03-12
PE20011303A1 (es) 2001-12-25
NO985064D0 (no) 1998-10-30
ZA975259B (en) 1997-12-15
HRP970326A2 (en) 1998-06-30
HN1997000072A (es) 1997-12-26
AR003401A1 (es) 1998-08-05
PL320555A1 (en) 1997-12-22
PL189333B1 (pl) 2005-07-29
UA27085C2 (uk) 2000-02-28
US5955611A (en) 1999-09-21
NO304551B1 (no) 1999-01-11
EA199700061A1 (ru) 1997-12-30
OA10426A (en) 2001-12-07
CZ181197A3 (cs) 1998-03-18
DE69723846D1 (de) 2003-09-04
DK0916675T3 (da) 2003-10-27
ID18745A (id) 1998-05-07
GB9612514D0 (en) 1996-08-14
HRP970326B1 (en) 2000-10-31
EA000102B1 (ru) 1998-08-27
SK283897B6 (sk) 2004-04-06
AP9701009A0 (en) 1997-07-31
SI0916675T1 (en) 2003-12-31
IS6634A (is) 2002-11-25
IS4503A (is) 1997-12-15
IN187320B (ar) 2002-03-23
HK1033459A1 (en) 2001-08-31
JPH1081688A (ja) 1998-03-31
CZ290942B6 (cs) 2002-11-13
NO972481L (no) 1997-12-15
NO972481D0 (no) 1997-05-30
HUP9701048A3 (en) 2000-10-30
RS49653B (sr) 2007-09-21
IL125411A (en) 2000-02-29
CN1168376A (zh) 1997-12-24
SK283894B6 (sk) 2004-04-06
UY24585A1 (es) 1997-12-02
CO4780028A1 (es) 1999-05-26
MA24205A1 (fr) 1997-12-31
CN1149206C (zh) 2004-05-12
HU9701048D0 (en) 1997-08-28
RS49924B (sr) 2008-09-29
CN1282740A (zh) 2001-02-07
PT916675E (pt) 2003-11-28
SI0812845T1 (en) 1999-12-31
MX9704433A (es) 1998-11-30
IN187319B (ar) 2002-03-23
AU697684B2 (en) 1998-10-15
IS1922B (is) 2004-03-15
IL121000A0 (en) 1997-11-20
ES2201397T3 (es) 2004-03-16
DE69700321D1 (de) 1999-08-19
YU25497A (sh) 1998-12-23
IN187317B (ar) 2002-03-23
ATE182150T1 (de) 1999-07-15
ATE246194T1 (de) 2003-08-15
DE69700321T2 (de) 1999-11-04
NO985064L (no) 1997-12-15
EP0916675A2 (en) 1999-05-19
SK283895B6 (sk) 2004-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA97180124B1 (ar) عملية لتحضير السيلدينافيل sildenafil
KR100380954B1 (ko) 피라졸로[4,3-디]피리미딘-7-온 및 그의 중간체의 제조방법
CN114805314B (zh) 一种恩赛特韦的合成方法
NO315748B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av 8-metoksy-kinolonkarboksylsyrer
EP2315755B1 (en) SYNTHESIS OF DIHYDROTHIENO[3,2-d]PYRIMIDINE DIOLS AND SIMILAR PYRIMIDINE DIOLS
KR102835661B1 (ko) 빌리루빈의 합성 방법
JPS62192382A (ja) メルカプトピラゾロピリミジンの製法
KR20180118054A (ko) 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법
RU2846415C2 (ru) Способ получения ингибитора нуклеокапсида вируса гепатита в
KR102835664B1 (ko) 빌리루빈의 합성 방법
AU2024262097A1 (en) Method of preparing 4-aminoindan and method of preparing dihydroindenyl-pyrazolo[3,4-b]pyridine-amine compound
US6239280B1 (en) Process for synthesizing biaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP4545523A1 (en) Preparation process for jaktinib dihydrochloride monohydrate
JP2017149690A (ja) トリアジノン化合物
CA2936192A1 (en) Processes for the synthesis of substituted urea compounds
JPH03176489A (ja) １―アザビシクロ［ｍ，ｎ，０］アルカン誘導体及びその塩並びにこれらの製法
HRP20000279A2 (en) Process for the preparation of sildenaphyl and intermediates