【発明の詳細な説明】
置換カンプトテシン誘導体およびその製造方法
本発明は、抗腫瘍活性を有する新規な置換カンプトテシン誘導体、その製造方
法、それを含有する医薬組成物に関するものである。発明の背景
カンプトテシンおよびその幾種かの同族体は、トポイソメラーゼＩ（すなわち
或る種の重要な細胞機能および細胞増殖に関与する酵素）の抑制により有力な抗
腫瘍活性を示す［たとえばワニ等、ジャーナル・メジカル・ケミストリー（１９
８７）、第３０巻、第１７７４頁：シアング等、キャンサー・リサーチ（１９８
９）、第４９巻、第４３８５頁、第１４６５頁参照］。
インビトロおよびインビボの両者におけるカンプトテシンの抗癌活性は、カル
ボキシレート型と比べたときラクトーン型の方が顕著に大である［たとえばＷ．
Ｊ．スリケンマイヤー等、「抗腫瘍剤としてのカンプトテシン同族体の現状」、
ジャーナル・ナショナル・キャンサー・インスチチュート（１９９３）、第８５
巻、第２７１〜２９１頁およびそこの参考文献に開示］。何故なら、閉環α−ヒ
ドロキシラクトン環は癌細胞への薬物の
受動的拡散および薬理学的標的との有利な薬物相互作用の両者につき重要な構造
要件となるからである。最近、生物学上適正なレベルのヒト アルブミンの存在
下で生理活性型のカンプトテシンは極めて短い半減期（約１２分間）を有し、ヒ
ト血漿に薬物を添加してから２時間後に薬物の９９％以上がカンプトテシン カ
ルボキシレート、すなわち生理不活性かつ毒性が生ずることのある薬物に変換す
ることが指摘された［Ｇ．Ｔ．バーケ；Ｚ．ミー、「ヒト血清アルブミンとのカ
ンプトテシン相互作用の構造的基礎：薬物安定性に対する作用」、ジャーナル・
メジカル・ケミストリー（１９９４）、第３７巻、第４０〜４６頁参照］。同じ
著者等は、アルブミンの存在下にて薬物安定性を向上させるにはカンプトテシン
核における９および７位置での置換が重要であることをも開示している。
したがって、高い固有能力を有すると同時に血清アルブミンの存在下で安定性
をも有するような新規なカンプトテシン誘導体を見出す必要性がある。発明の説明
したがって本発明は、式（Ｉ）
［式中、記号−−−は単結合もしくは二重結合を示し；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は下記（ａ）もしくは（ｂ）に規定した通りであり：
（ａ）Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、
水素；
Ｃ1〜Ｃ4アルキル；
Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル；
フェニルＣ1〜Ｃ6アルキル；
置換されることのあるフェニル環；
−ＮＲ5Ｒ6（ここでＲ5およびＲ6の一方は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルもしくはベン
ジルであり、他方は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、置換されることのあるＣ1〜
Ｃ6アルコキシカルボニル、置換されることのあるベンゾイル、フェニルＣ1〜Ｃ6
アルカノイル、置換されることのあるフェノキシカ
ルボニルもしくはフェニルＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルであり、またはＲ5と
Ｒ6とはこれらが結合した窒素原子と一緒になって４〜７員の飽和された置換さ
れることのある基（Ｇ）
により示されるヘテロ単環式の環残基を形成し、ここでＷは−Ｃ＝Ｏであり、Ｒ7
は水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、ｎは２〜５の整数である）；
ＣＯＯＲ8（ここでＲ8は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルもし
くはフェニルＣ1〜Ｃ6アルキルである）；または
ＣＯＲ9（ここでＲ9はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フェニルＣ1
〜Ｃ6アルキル、置換されることのあるフェニル環もしくはＮＲ10Ｒ11であり、
ここでＲ10およびＲ11はそれぞれ独立して水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルである
）
であり；
Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルもしくは置換されることのあるフェニル環であり
；または
（ｂ）Ｒ1およびＲ3は一緒になって５〜８員の置換されることのある炭素単環式
の環を形成し；
Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルもしくはＣ3〜Ｃ7シクロアルキルであり；
Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルもしくはフェニルＣ1〜
Ｃ6アルキルであり；
Ｘは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、
Ｃ3〜Ｃ7シクロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、
アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンであるか、または分子の位置１０および
１１に結合したメチレンジオキシ基ある］
の置換カンプトテシン誘導体またはその医薬上許容しうる塩に関するものである
。
本明細書の式において点線（−−−）は環の平面の下方に位
する置換基を示す。
式（Ｉ）の化合物において記号−−−が二重結合を意味する
場合、Ｚ異性体およびＥ異性体の両者、並びにＺ異性体とＥ異性体との混合物が
本発明の範囲に包含される。
本発明による医薬上許容しうる塩は医薬上許容しうる酸（すなわち、たとえば
塩酸、硫酸、燐酸、二燐酸、臭化水素酸もしくは硝酸のような無機酸および、た
とえばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸
、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸の両者）との塩である
。
酸性基（すなわちカルボキシ基）を有する式（Ｉ）の化合物と医薬上許容しう
る塩基との医薬上許容しうる塩も本発明の範囲に包含される。医薬上許容しうる
塩基はたとえばアルカリ金属（たとえばナトリウムもしくはカリウム）またはア
ルカリ土類金属（たとえばカルシウムもしくはマグネシウム）の水酸化物などの
無機塩基、並びにたとえばアルキルアミン（たとえばメチルアミンもしくはトリ
エチルアミン）、アラルキルアミン（たとえばベンジルアミン、ジベンジルアミ
ン、α−もしくはβ−フェニル−エチルアミン）またはたとえばピペリジン、１
−メチル−ピペリジン、ピペラジンもしくはモルホリンのよう
な複素環式アミンなどの有機塩基の両者とすることができる。
置換されることのあるフェニル環は基
により示すことができ、ここでフェニル環のオルト、メタもしくはパラ位置に結
合したＱは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイ
ルオキシ、ニトロもしくはハロゲンを示す。
好ましくはＱは水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシもしくはハロゲ
ンである。
Ｑの特に好適なものは水素、メトキシおよび塩素である。
置換されることのあるベンゾイルは基
により示すことができ、ここでＱは上記の意味を有する。
置換されることのあるフェノキシカルボニルは基
により示すことができ、ここでＱは上記の意味を有する。
５〜８員の置換されることのある炭素単環式の環は、記号−−−が単結合を示
すべく使用される場合はたとえばシクロペンチルもしくはシクロヘキシルであり
、或いは記号−−−が二重結合を示すべく使用される場合はシクロペンテン−１
−イルもしくはシクロヘキセン−１−イルである。
本明細書においてアルキル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルカノイル
オキシ基およびアルコキシカルボニル基の炭化水素鎖は直鎖もしくは分枝鎖とす
ることができる。
好ましくはＣ1〜Ｃ6アルキルはＣ1〜Ｃ4アルキル、たとえばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔ−ブチル
である。好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキルはメチル、エチルもしくはプロピルである
。
好ましくはＣ3〜Ｃ7シクロアルキルはＣ4〜Ｃ6シクロア
ルキル、たとえばシクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルである
。
好ましくはＣ1〜Ｃ6アルコキシはＣ1〜Ｃ4アルコキシ、たとえばメトキシ、エ
トキシもしくはプロポキシである。
好ましくはＣ1〜Ｃ6アルカノイルはＣ1〜Ｃ4アルカノイル、たとえばメタノイ
ル、エタノイルもしくはプロパノイルである。
好ましくはＣ1〜Ｃ6アルカノイルオキシはＣ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、たと
えばメタノイルオキシ、エタノイルオキシもしくはプロパノイルオキシである。
好ましくはＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルはＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、
たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル
もしくはイソプロポキシカルボニルである。
好ましくは置換されることのあるＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルはトリクロル
エトキシカルボニルである。
上記の基（Ｇ）により示されるヘテロ単環式の環残基の好適意味は次の通りで
ある：
本発明による好適種類の化合物は、記号−−−が単結合もしくは二重結合を示
し；Ｒ1およびＲ2がそれぞれ独立して水素；−ＮＲ5Ｒ6（ここでＲ5およびＲ6の
一方は水素であり、他方は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、置換されることのある
ベンゾイル、フェニルＣ1〜Ｃ6アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、
フェノキシ−カルボニルもしくはフェニルＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルである
）；
ＣＯＯＲ8（ここでＲ8は水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルである）；または
ＣＯＲ9（ここでＲ9はＣ1〜Ｃ6アルキル、未置換フェニルもしくはＮＲ10Ｒ11で
あり、ここでＲ10およびＲ11は両者とも水素である）であり；
Ｒ3が水素であり；
Ｒ4が水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｘが水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシである
か、または分子の位置１０および１１に結合したメチレンジオキシ基である上記
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容しうる塩によって示される。
本発明にて好適である特定化合物の例は次の通りである：
９−ビニル カンプトテシン（１）；
（Ｅ）−９−（２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（２）；
９−（２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（３）；
（Ｚ）−９−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル−エテニル）カン
プトテシン（４）；
９−（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）カンプトテ
シン（５）；
９−（３−オキソ−ブト−１−エニル）カンプトテシン（６）；
９−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）カンプトテシン（７）；
９−（２−アミノカルボニル−エテニル）カンプトテシン（８）；
７−エチル−９−ビニル カンプトテシン（９）；
７−エチル−９−（２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（１０
）；
７−エチル−９−（２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（１
１）；
７−エチル−９−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル−エテニル）
カンプトテシン（１２）；
７−エチル−９−（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル−エテニル
）カンプトテシン（１３）；
７−エチル−９−（３−オキソ−ブト−１−エニル）カンプトテシン（１４）；
７−エチル−９−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）カンプトテシン（
１５）；
７−エチル−９−（２−アミノカルボニル−エテニル）カンプトテシン（１６）
；
１０−ビニル カンプトテシン（１７）；
（Ｅ）−１０−（２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（１８）
；
１０−（２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（１９）；
１０−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプトテ
シン（２０）；
１０−（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）カンプト
テシン（２１）；
１０−（３−オキソ−ブト−１−エニル）カンプトテシン（２２）；
１０−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）カンプトテシン（２３）；
１０−（２−アミノカルボニル−エテニル）カンプトテシン（２４）；
７−エチル−１０−ビニル カンプトテシン（２５）；
７−エチル−１０−（２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（２
６）；
７−エチル−１０−（２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（
２７）；
７−エチル−１０−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル−エテニル
）カンプトテシン（２８）；
７−エチル−１０−（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル−エテニ
ル）カンプトテシン（２９）；
７−エチル−１０−（３−オキソ−ブト−１−エニル）カンプトテシン（３０）
；
７−エチル−１０−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）カンプトテシン
（３１）；
７−エチル−１０−（２−アミノカルボニル−エテニル）カンプトテシン（３２
）；
１０−ヒドロキシ−９−ビニル カンプトテシン（３３）；
１０−ヒドロキシ−９−（２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン
（３４）；
１０−ヒドロキシ−９−（２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）カンプトテシ
ン（３５）；
１０−ヒドロキシ−９−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル−エテ
ニル）カンプトテシン（３６）；
１０−ヒドロキシ−９−（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル−エ
テニル）カンプトテシン（３７）；
１０−ヒドロキシ−９−（３−オキソ−ブト−１−エニル）カンプトテシン（３
８）；
１０−ヒドロキシ−９−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）カンプトテ
シン（３９）；
１０−ヒドロキシ−９−（２−アミノカルボニル−エテニル）カンプトテシン（
４０）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−ビニル カンプトテシン（４１）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−（２−メトキシカルボニル−エテニル）カ
ンプトテシン（４２）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−（２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）
カンプトテシン（４３）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカル
ボニル−エテニル）カンプトテシン（４４）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカ
ルボニル−エテニル）カンプトテシン（４５）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−（３−オキソ−ブト−１−エニル）カンプ
トテシン（４６）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル
）カンプトテシン（４７）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−（２−アミノカルボニル−エテニル）カン
プトテシン（４８）；
１０−メトキシ−９−ビニル カンプトテシン（４９）；
１０−メトキシ−９−（２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（
５０）；
１０−メトキシ−９−（２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン
（５１）；
１０−メトキシ−９−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル−エテニ
ル）カンプトテシン（５２）；
１０−メトキシ−９−（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル−エテ
ニル）カンプトテシン（５３）；
１０−メトキシ−９−（３−オキソ−ブト−１−エニル）カンプトテシン（５４
）；
１０−メトキシ−９−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）カンプトテシ
ン（５５）；
１０−メトキシ−９−（２−アミノカルボニル−エテニル）カンプトテシン（５
６）；
１１−ビニル カンプトテシン（５７）；
１１−（２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（５８）；
１１−（２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）カンプトテシ
ン（５９）；
１１−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプトテ
シン（６０）；
１１−（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）カンプト
テシン（６１）；
１１−（３−オキソ−ブト−１−エニル）カンプトテシン（６２）；
１１−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）カンプトテシン（６３）；
１１−（２−アミノカルボニル−エテニル）カンプトテシン（６４）；
１２−ビニル カンプトテシン（６５）；
（Ｅ）−１２−（２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（６６）
；
１２−（２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（６７）；
（Ｚ）−１２−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル−エテニル）カ
ンプトテシン（６８）；
１２−（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル−エ
テニル）カンプトテシン（６９）；
１２−（３−オキソ−ブト−１−エニル）カンプトテシン（７０）；
１２−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）カンプトテシン（７１）；
１２−（２−アミノカルボニル−エテニル）カンプトテシン（７２）；
９−アミノ−１０−ビニル カンプトテシン（７３）；
９−アミノ−１０−（２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（７
４）；
９−アミノ−１０−（２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（
７５）；
９−アミノ−１０−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル−エテニル
）カンプトテシン（７６）；
９−アミノ−１０−（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル−エテニ
ル）カンプトテシン（７７）；
９−アミノ−１０−（３−オキソ−ブト−１−エニル）カンプトテシン（７８）
；
９−アミノ−１０−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）
カンプトテシン（７９）；
９−アミノ−１０−（２−アミノカルボニル−エテニル）カンプトテシン（８０
）；
７−エチル−９−アミノ−１０−ビニル カンプトテシン（８１）；
７−エチル−９−アミノ−１０−（２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプ
トテシン（８２）；
７−エチル−９−アミノ−１０−（２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）カン
プトテシン（８３）；
７−エチル−９−アミノ−１０−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニ
ル−エテニル）カンプトテシン（８４）；
７−エチル−９−アミノ−１０−（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボ
ニル−エテニル）カンプトテシン（８５）；
７−エチル−９−アミノ−１０−（３−オキソ−ブト−１−エニル）カンプトテ
シン（８６）；
７−エチル−９−アミノ−１０−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）カ
ンプトテシン（８７）；
７−エチル−９−アミノ−１０−（２−アミノカルボニル−エテニル）カンプト
テシン（８８）；
９−エチル カンプトテシン（１′）；
９−（２−メトキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（２′）；
９−（２−ヒドロキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（３′）；
９−［（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル）−エチル］カンプトテ
シン（４′）；
９−［（２−アミノ−２−メトキシカルボニル）−エチル］カンプトテシン（５
′）；
９−［（２−アミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチル］カンプトテシン（
６′）；
９−［（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル）エチル］カンプトテ
シン（７′）；
９−（３−オキソ−ブチル）カンプトテシン（８′）；
９−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）カンプトテシン（９′）；
９−（２−アミノカルボニル−エチル）カンプトテシン（１０′）；
７−エチル−９−エチル カンプトテシン（１１′）；
７−エチル−９−（２−メトキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（１２′
）；
７−エチル−９−（２−ヒドロキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（１３
′）；
７−エチル−９−［（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル）−エチル
］カンプトテシン（１４′）；
７−エチル−９−［（２−アミノ−２−メトキシカルボニル）−エチル］カンプ
トテシン（１５′）；
７−エチル−９−［（２−アミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチル］カン
プトテシン（１６′）；
７−エチル−９−［（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチ
ル］カンプトテシン（１７′）；
７−エチル−９−（３−オキソ−ブチル）カンプトテシン（１８′）；
７−エチル−９−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）カンプトテシン（１
９′）；
７−エチル−９−（２−アミノカルボニル−エチル）カンプトテシン（２０′）
；
１０−エチル カンプトテシン（２１′）；
１０−（２−メトキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（２２′）；
１０−（２−ヒドロキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（２３′）；
１０−［（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル）エチル］カンプトテ
シン（２４′）；
１０−［（２−アミノ−２−メトキシカルボニル）−エチル］カンプトテシン（
２５′）；
１０−［（２−アミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチル］カンプトテシン
（２６′）；
１０−［（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチル］カンプ
トテシン（２７′）；
１０−（３−オキソ−ブチル）カンプトテシン（２８′）；
１０−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）カンプトテシン（２９′）；
１０−（２−アミノカルボニル−エチル）カンプトテシン（３０′）；
７−エチル−１０−エチル カンプトテシン（３１′）；
７−エチル−１０−（２−メトキシカルボニル−エチル）カン
プトテシン（３２′）；
７−エチル−１０−（２−ヒドロキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（３
３′）；
７−エチル−１０−［（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル）−エチ
ル］カンプトテシン（３４′）；
７−エチル−１０−［（２−アミノ−２−メトキシカルボニル）−エチル］カン
プトテシン（３５′）；
７−エチル−１０−［（２−アミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチル］カ
ンプトテシン（３６′）；
７−エチル−１０−［（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エ
チル］カンプトテシン（３７′）；
７−エチル−１０−（３−オキソ−ブチル）カンプトテシン（３８′）；
７−エチル−１０−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）カンプトテシン（
３９′）；
７−エチル−１０−（２−アミノカルボニル−エチル）カンプトテシン（４０′
）；
１１−エチル カンプトテシン（４１′）；
１１−（２−メトキシカルボニル−エチル）カンプトテシン
（４２′）；
１１−（２−ヒドロキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（４３′）；
１１−［（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル）−エチル］カンプト
テシン（４４′）；
１１−［（２−アミノ−２−メトキシカルボニル）−エチル］カンプトテシン（
４５′）；
１１−［（２−アミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチル］カンプトテシン
（４６′）；
１１−［（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチル］カンプ
トテシン（４７′）；
１１−（３−オキソ−ブチル）カンプトテシン（４８′）；
１１−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）カンプトテシン（４９′）；
１１−（２−アミノカルボニル−エチル）カンプトテシン（５０′）；
９−アミノ−１２−エチル カンプトテシン（５１′）；
９−アミノ−１２−（２−メトキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（５２
′）；
９−アミノ−１２−（２−ヒドロキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（５
３′）；
９−アミノ−１２−［（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル）−エチ
ル］カンプトテシン（５４′）；
９−アミノ−１２−［（２−アミノ−２−メトキシカルボニル）−エチル］カン
プトテシン（５５′）；
９−アミノ−１２−［（２−アミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチル］カ
ンプトテシン（５６′）；
９−アミノ−１２−［（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エ
チル］カンプトテシン（５７′）；
９−アミノ−１２−（３−オキソ−ブチル）カンプトテシン（５８′）；
９−アミノ−１２−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）カンプトテシン（
５９′）；
９−アミノ−１２−（２−アミノカルボニル−エチル）カンプトテシン（６０′
）；
１０−アミノ−９−エチル カンプトテシン（６１′）；
１０−アミノ−９−（２−メトキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（６２
′）；
１０−アミノ−９−（２−ヒドロキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（６
３′）；
１０−アミノ−９−［（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル）−エチ
ル］カンプトテシン（６４′）；
１０−アミノ−９−［（２−アミノ−２−メトキシカルボニル）−エチル］カン
プトテシン（６５′）；
１０−アミノ−９−［（２−アミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチル］カ
ンプトテシン（６６′）；
１０−アミノ−９−［（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エ
チル］カンプトテシン（６７′）；
１０−アミノ−９−（３−オキソ−ブチル）カンプトテシン（６８′）；
１０−アミノ−９−（３−オキソ−３−フェニル−３−オン−プロピル）カンプ
トテシン（６９′）；
１０−アミノ−９−（２−アミノカルボニル−エチル）カンプトテシン（７０′
）；
１２−エチル カンプトテシン（７１′）；
１２−（２−メトキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（７２′）；
１２−（２−ヒドロキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（７３′）；
１２−［（２Ｒ，Ｓ）（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル）−エチ
ル］カンプトテシン（７４′）；
１２−［（２−アミノ−２−メトキシカルボニル）−エチル］カンプトテシン（
７５′）；
１２−［（２−アミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチル］カンプトテシン
（７６′）；
１２−［（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチル］カンプ
トテシン（７７′）；
１２−（３−オキソ−ブチル）カンプトテシン（７８′）；
１２−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）カンプトテシン（７９′）；
１２−（２−アミノカルボニル−エチル）カンプトテシン（８０′）；
１０−ヒドロキシ−９−エチル カンプトテシン（８１′）；
１０−ヒドロキシ−９−（２−メトキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（
８２′）；
１０−ヒドロキシ−９−（２−ヒドロキシカルボニル−エチル）
カンプトテシン（８３′）；
１０−ヒドロキシ−９−［（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル）−
エチル］カンプトテシン（８４′）；
１０−ヒドロキシ−９−［（２−アミノ−２−メトキシカルボニル）−エチル］
カンプトテシン（８５′）；
１０−ヒドロキシ−９−［（２−アミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチル
］カンプトテシン（８６′）；
１０−ヒドロキシ−９−［（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル）
−エチル］カンプトテシン（８７′）；
１０−ヒドロキシ−９−（３−オキソ−ブチル）カンプトテシン（８８′）；
１０−ヒドロキシ−９−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）カンプトテシ
ン（８９′）；
１０−ヒドロキシ−９−（２−アミノカルボニル−エチル）カンプトテシン（９
０′）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−エチル カンプトテシン（９１′）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−（２−メトキシカルボニル−エチル）カン
プトテシン（９２′）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−（２−ヒドロキシカルボニル−エチル）カ
ンプトテシン（９３′）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−［（２−アセチルアミノ−２−メトキシカ
ルボニル）−エチル］カンプトテシン（９４′）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−［（２−アミノ−２−メトキシカルボニル
）−エチル］カンプトテシン（９５′）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−［（２−アミノ−２−ヒドロキシカルボニ
ル）−エチル］カンプトテシン（９６′）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−［（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ
カルボニル）−エチル］カンプトテシン（９７′）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−（３−オキソ−ブチル）カンプトテシン（
９８′）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）
カンプトテシン（９９′）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−（２−アミノカルボニル−エチル）カンプ
トテシン（１００′）；
１０−メトキシ−９−エチル カンプトテシン（１０１′）；
１０−メトキシ−９−（２−メトキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（１
０２′）；
１０−メトキシ−９−（２−ヒドロキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（
１０３′）；
１０−メトキシ−９−［（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル）−エ
チル］カンプトテシン（１０４′）；
１０−メトキシ−９−［（２−アミノ−２−メトキシカルボニル）−エチル］カ
ンプトテシン（１０５′）；
１０−メトキシ−９−［（２−アミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチル］
カンプトテシン（１０６′）；
１０−メトキシ−９−［（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−
エチル］カンプトテシン（１０７′）；
１０−メトキシ−９−（３−オキソ−ブチル）カンプトテシン（１０８′）；
１０−メトキシ−９−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）カンプトテシン
（１０９′）；
１０−メトキシ−９−（２−アミノカルボニル−エチル）カンプトテシン（１１
０′）、
および塩形成性置換基が分子骨格に存在すればその医薬上許容
しうる塩。
上記化合物の構造式（Ｉ）において、記号−−−が二重結合を示すものは下表
１に示され、さらに記号−−−が単結合を示すものは第２表に示される。
第１表および第２表において、記号ＥｔおよびＰｈはそれぞれエチルおよびフ
ェニルを示す。
本発明はその範囲内に上記式（Ｉ）の化合物の製造方法をも包含し、この方法
は
（１） 式（II）
［式中、Ｒ11はハロゲン原子、−ＯＳＯ2Ｒ12（ここでＲ12は未置換または末端
炭素原子にて１個、２個もしくは３個のハロゲン原子により置換されたＣ1〜Ｃ5
アルキルである）または置換されることのあるフェニル環であり；
Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルもしくはフェニルＣ1〜
Ｃ6アルキルであり；
Ｘは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、
Ｃ3〜Ｃ7シクロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、
アミノ、ヒドロ
キシ、ニトロ、ハロゲンであるか、または分子の位置１０および１１に結合した
メチレンジオキシ基である］
の化合物を式（III）
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は下記（ａ）もしくは（ｂ）に規定する通りであり
：
（ａ）Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、
水素；Ｃ1〜Ｃ4アルキル；Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル；フェニルＣ1〜Ｃ6アルキル
；置換されることのあるフェニル環；−ＮＲ5Ｒ6（ここでＲ5およびＲ6の一方は
水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルもしくはベンジルであり、他方は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルカ
ノイル、置換されることのあるベンゾイル、フェニルＣ1〜Ｃ6アルカノイル、置
換されることのあるＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、置換されることのあるフェ
ノキシカルボニルもしくはフェニルＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルであり、また
はＲ5とＲ6とはこれらが結合した窒素原子と一緒に
なって４〜７員の飽和された置換されることのある基（Ｇ）
により示されるヘテロ単環式の環を形成し、ここでＷは−Ｃ＝Ｏであり、Ｒ7は
水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、ｎは２〜５の整数である）；
ＣＯＯＲ8（ここでＲ8はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルもしくはフ
ェニルＣ1〜Ｃ6アルキルである）；または
ＣＯＲ9（ここでＲ9はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フェニルＣ1
〜Ｃ6アルキル、置換されることのあるフェニル環もしくはＮＲ10Ｒ11であり、
ここでＲ10およびＲ11はそれぞれ独立して水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルである
）
であり；
Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルもしくは置換されることのあるフェニルであり；
または
（ｂ）Ｒ1およびＲ3は一緒になって５〜８員の置換されることのある炭素単環式
の環を形成し；
Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルもしくはＣ3〜Ｃ7シクロアルキルである］
の化合物と反応させて記号−−−が二重結合を示す式（Ｉ）の化合物を得；
さらに所望ならば
（２）式（Ｉ）の化合物（工程１にて得られる）を記号−−−が単結合を示す式
（Ｉ）の対応化合物まで還元し、および／または所望ならば式（Ｉ）の化合物を
塩形成させる
ことからなっている。
式（II）の出発化合物は、２０（Ｓ）−配置を有し、これは式（Ｉ）の化合物
をもたらす方法の際にそのまま保持される。式（II）の化合物は典型的には対応
の２０（Ｒ）−異性体を含まない。しかしながら、前記方法は式（II）の化合物
と対応の２０（Ｒ）−異性体とのラセミ混合物にも適用することができる。
その場合、式（Ｉ）の化合物と式（Ｉ）による化合物の２０（Ｒ）−異性体と
のラセミ混合物が得られる。１種もしくはそ
れ以上の新規な不斉中心が上記工程の１つで形成される場合、全ての可能な異性
体、ジアステレオマー、エピマーおよび幾何異性体が本発明に包含される。
工程（１）で説明した反応は、適する溶剤中で触媒量（すなわち０．０００１
〜０．２モル当量）の式
ＭＬqＬ′r
［式中、Ｍはパラジウム、ニッケルもしくは白金を示し、ＬおよびＬ′は同一で
も異なってもよく、たとえばハロゲンイオンもしくは酢酸イオンのような陰イオ
ンまたはたとえば溶剤分子、ホスフィン、ホスファイトもしくはジアミンのよう
な中性分子を示し、
ｑおよびｒは０〜４の範囲で変化することができ、ただしｑ＋ｒは少なくとも１
である］
の化合物の存在下に約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１００℃の温
度にて数分間〜数日間、たとえば５分間〜３日間、好ましくは約１時間〜約１日
の範囲で変化しうる時間にわたり、必要に応じ適する有機もしくは無機塩基の存
在下および必要に応じハロゲン化リチウム（たとえばＬｉＣｌもしくはＬｉＢｒ
）の存在下で行うことができる。
適する溶剤はたとえばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＣＨＣｌ3、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）およびその混合物を包含する。
適する無機塩基はたとえばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩類、た
とえばＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3もしくはＮａＯＡｃを包含する。
適する有機塩基はたとえばトリアルキルアミン、たとえばトリエチルアミンも
しくはジイソプロピルエチルアミン；またはヘテロ芳香族塩基、たとえばピリジ
ンまたは２，６−Ｃ1〜Ｃ6アルキル置換ピリジン、たとえば２，６−ルチジンと
することができる。
Ｌおよび／またはＬ′が示しうる好適な基はハロゲン；アセテート；ホスフィ
ン（たとえばトリフェニルホスフィン）もしくはキレート形成性ジホスフィン、
たとえばビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２−および１，３−ビス（
ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタ
ンもしくは１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）で
ある。
遷移金属原子のモル比は一般に１：１〜１：４である。
工程（２）で説明した還元は、工程（１）で得られた式（Ｉ）の化合物を適す
る触媒の存在下に適する還元剤を用いることにより反応させて行うことができる
。
前記還元に適する触媒は、多重結合還元を行うことが知られた金属、たとえば
パラジウム、酸化白金、白金、ロジウム、ニッケルもしくはルテニウムである。
前記還元に適する還元剤は分子状水素もしくは水素源、たとえば蟻酸トリエチ
ルアンモニウム、蟻酸、水素化トリブチル錫、シクロヘキサジエンなどであり、
たとえばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＣＨ3ＯＨ、酢酸、ＣＨＣｌ3、ジオ
キサンもしくはその混合物のような適する溶剤中で約０〜約１００℃の温度にて
１時間〜３日間の時間にわたり約１〜約１００気圧の圧力下で行われる。
本発明で用いる出発物質は公知化合物であるか或いは公知方法にしたがって得
ることができる。たとえば９−ハロゲノ カンプトテシン、１０−ハロゲノ カ
ンプトテシン、１１−ハロゲノ カンプトテシンおよび１２−ハロゲノ カンプ
トテシンはＳ．サワダ等、ケミカル・ファーマスーチカル・ブレチン、第３９巻
、第３１８３〜３１８８頁（１９９１）にしたがって作成することができる。
たとえば１０−ヒドロキシ−９−ハロゲノ カンプトテシン、１０−メトキシ
−９−ハロゲノ カンプトテシンおよび１０，１１−メチレンジオキシ−９−ハ
ロゲノ カンプトテシンは、公知方法［たとえばウォール等、ジャーナル・メジ
カル・ケミストリー（１９９３）、第３６巻、第２６８９〜２７００頁またはワ
ニ等、ジャーナル・メジカル・ケミストリー（１９８６）、第２９巻、第２３５
８〜２３６３頁］により作成される対応の１０もしくは１０，１１置換９−アミ
ノ−誘導体から出発し、次いで上記引例にしたがい作成することができる。
たとえば９−トリフルオロメタンスルホニルオキシ カンプトテシン、
１０−トリフルオロメタンスルホニルオキシ カンプトテシン、
１１−トリフルオロメタンスルホニルオキシ カンプトテシン、
１２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ カンプトテシン、
１０−ヒドロキシ−９−トリフルオロメタンスルホニルオキシ カンプトテシン
、
１０−メトキシ−９−トリフルオロメタンスルホニルオキシ カンプトテシン、
１０，１１−メチレンジオキシ−９−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ カンプトテシン、
１０−ｐ−トルエンスルホニルオキシ カンプトテシン、
１１−ｐ−トルエンスルホニルオキシ カンプトテシン、
１２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ カンプトテシン、
１０−ヒドロキシ−９−ｐ−トルエンスルホニルオキシ カンプトテシン、
１０−メトキシ−９−ｐ−トルエンスルホニルオキシ カンプトテシンおよび
１０，１１−メチレンジオキシ−９−ｐ−トルエンスルホニルオキシ カンプト
テシンを上記引例に記載されたように対応の得られたヒドロキシ誘導体から出発
し、次いで適するスルホニル化剤で処理して作成した。
本発明の化合物は抗腫瘍活性、たとえば白血病および充実性腫瘍（たとえば結
腸腫瘍）および直腸腫瘍に対し活性を有する。
本発明による化合物の抗腫活性は、たとえばこれらがジャーナル・メジカル・
ケミストリー（１９９３）、第３６巻、第２６８９頁に記載された方法にしたが
いＬ１２１０ ネズミリンパ腫白血病モデルを用いて試験された際に、抗白血病
活性を有することが判明したという事実により示される。
たとえば（Ｅ）−９−（２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン
（内部コードＦＣＥ ２８６８１）および９−（２−メトキシカルボニル−エチ
ル）カンプトテシン（内部コードＦＣＥ ２９５５９）を次の方法（ａ）にした
がって試験した。
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に０．５％の最終濃度にて溶解
させた。ＤＭＳＯ溶液の比率は細胞成長に影響を与えない。方法（ａ）：細胞毒性活性の評価
Ｌ１２１０ネズネ白血病細胞を、１０％胎児ウシ血清と１％Ｌ−グルタミン２
００ｍＭと１％のβ−メルカプトエタノール１ｍＭと１００ＵＩ／ｍＬのペニシ
リンと１００μｇのストレプトマイシンとが補充されたＲＰＭＩ １６４０培地
における浮遊細胞としてインビトロで増殖させた。細胞毒性活性を分析するため
、対数増殖期にある細胞を５×１０4細胞／ｍＬの濃度にて接種し、段階的投与
量の評価しようとする化合物に５％ＣＯ2の湿潤雰囲気下で３７℃にて４８時間
にわたり露出させた。生存細胞の個数をコールター カウンタで測定した。結果
を、この分析におけるＩＣ50（未処理比較と対比した処理培養
物における細胞増殖の４８時間処理後での５０％抑制をもたらす投与量）として
示し、（Ｅ）−９−（２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（内
部コードＦＣＥ ２８６８１および９−（２−メトキシカルボニル−エチル）カ
ンプトテシン（内部コードＦＣＥ ２９５５９）を試験した。得られた結果を下
表１に示す。
人体もしくは動物体は、医薬上有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその塩の投
与からなる方法により処理することができる。これによりヒトもしくは動物の症
状を改善することができる。本発明による新規なカンプトテシン同族体を含有す
る医薬組成物も本発明の範囲内である。
これら医薬組成物は、インビボにて抗腫瘍活性を示すのに有効な量のカンプト
テシン同族体を含有することができる。たとえば人間のような哺乳動物を本発明
の組成物により処理するこ
とができる。本発明の範囲内にて典型的なインビボ投与量は体重１ｋｇ当り０．
１〜６０ｍｇのカンプトテシン同族体である。特に好適な範囲は１〜４０ｍｇ／
ｋｇである。
さらに本組成物には、医薬上適合しうる結合剤および／またはアジュバント物
質も含ませることができる。活性物質はさらに、所望の作用を阻害せずかつ／ま
たは所望作用を補助する他の活性物質と混合することもできる。本発明による活
性物質は任意のルート、たとえば経口的、非経口的、静脈内、皮内、皮下もしく
は局部的に液状または固体型で投与することができる。本発明による化合物の好
適な投与方式は経口である。
一般に経口組成物は不活性希釈剤もしくは食用キャリヤを包含する。これらを
ゼラチンカプセル内に封入したり或いは錠剤に圧縮することができる。経口治療
投与の目的で前記化合物は賦形薬と混合して錠剤、カプセル、エリキシル、シロ
ップなどの形態で使用することができる。これら製剤は少なくとも０．１％の活
性化合物を含有すべきであるが、特定形態に応じて変化することもできる。
錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは次の諸成分を含有することができる：
たとえば微晶性セルロース；トラガカントガ
ムもしくはゼラチンのような結合剤；たとえばデンプンもしくは乳糖のような賦
形薬；たとえばアルギン酸、プリモゲル、コーンスターチなどの崩壊剤；たとえ
ばステアリン酸マグネシウムもしくはステローテスのような潤滑剤；たとえばコ
ロイド状二酸化珪素のような滑剤；たとえば蔗糖もしくはサッカリンのような甘
味料；またはたとえばペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ風味の
ような着香料を添加することができる。投与単位形態物がカプセルである場合、
これは上記種類の物質の他にたとえば脂肪油のような液体キャリヤをも含有する
ことができる。他の投与単位形態物は、投与単位の物理的形態を改変する他の種
々の物質（たとえばコーチング）をも含有することができる。すなわち錠剤もし
くは丸薬を糖シェラックもしくは他の腸溶性被覆剤で被覆することができる。
シロップは活性化合物の他に甘味料としての蔗糖、並びに或る種の保存料、着
色料および着香料をも含有することができる。
これら各種の組成物を作成する際に使用する物質は医薬上純粋かつ使用量にて
無毒性とすべきである。
非経口治療投与の目的で、活性成分を溶液もしくは懸濁液に混入することがで
きる。溶液もしくは懸濁液はさらに次の成分
をも含むことができる：たとえば注射用水、塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレ
ングリコール、グリセリン、プロピレングリコールもしくは他の合成溶剤のよう
な無菌希釈剤；たとえばベンジルアルコールもしくはメチルパラベンのような抗
菌剤；たとえばアスコルビン酸もしくは重亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤
；たとえばエチレンジアミン四酢酸のようなキレート形成剤；たとえば酢酸塩、
クエン酸塩もしくは燐酸塩のような緩衝剤；並びにたとえば塩化ナトリウムもし
くはデキストロースのような滲透圧調節剤。非経口製剤はアンプル、使い捨て注
射器またはガラスもしくはプラスチックで作成された多重投与瓶に封入すること
ができる。投与量は、軽減すべき病気症状の特定程度に応じて変化する。ここに
説明した化合物を有効な経口、非経口もしくは静脈内の投与のような処置を必要
とする患者に投与すれば良好な結果が得られる。特定の患者につき特定の投与処
方は個々のニーズに調整すべきであり、専門の判定医が上記化合物の投与を行い
或いは投与を監視すべきであることを了解すべきである。さらに、ここに示した
投与量は単に例示に過ぎず、本発明の範囲もしくは実施を制限するものでないこ
とをも了解すべきである。投与は１回で行うことができ、或い
は種々異なる時間間隔にて投与する複数の少量投与量に分割することもできる。
以下、本発明を限定するものでないが実施例により説明する。以下の実施例に
より作成される化合物の化学名の前に示した括弧内の数値は、本明細書の第１１
〜３０頁に挙げた好適化合物の番号に対応する。出発物質の作成 方法Ａ： ９−ブロモ カンプトテシン
４０ｍＬのＨ2Ｏにおける２．１５ｇのＮａＮＯ2を５℃にて８５０ｍＬの１６
％ＨＢｒにおける９ｇの９−アミノ−カンプトテシンの溶液に滴下した。室温に
て１時間の後、この溶液を２００ｍＬの１６％ＨＢｒにおける１９ｇのＣｕＢｒ
を含有するフラスコに７０℃にて滴下した。反応を７０℃にて２時間持続させ、
次いで冷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過すると共に、母液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し
た。有機抽出物を脱水し、蒸発させると共に沈殿物と合し、フラッシュクロマト
グラフィー（溶出剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９５：５）により精製して８．
１９ｇの標記化合物を得た（ＨＰＬＣ分析：９７．３％）。1
Ｈ−ＮＭＲ 400ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝8.87（s,1H），8.20（d,J=8.5
,1H），8.06（d,J=7.32,1H），7.81-7.75（m,1H），7.35（s,1H），6.53（s,1H
），5.42（s,2H），5.32（s,2H），1.89-1.82（m,2H），0.87（t,J=7.32,3H）。
同様に、対応のアミノ誘導体から出発して次のブロモ誘導体を作成した：
１０−ブロモ カンプトテシン；
１１−ブロモ カンプトテシン；
１２−ブロモ カンプトテシン；
１０−ヒドロキシ−９−ブロモ カンプトテシン；
１０−メトキシ−９−ブロモ カンプトテシン；および
１０，１１−メチレンジオキシ−９−ブロモ カンプトテシン。方法Ｂ： １０−トリフルオロメタンスルホニルオキシ カンプトテシン
１．２５ｇの１０−ヒドロキシ カンプトテシンを３５ｍＬのＤＭＦおよび２
ｍＬのＥｔ3Ｎに溶解させ、１．５ｇのＮ，Ｎ−ビス−（トリフルオロメタンス
ルホニル）−アニリンを添加した。この溶液を５０℃にて１時間加熱し、次いで
水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過すると共に、母液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出
した。。有機抽出物を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、沈殿物と合してフラッ
シュクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９８：２）により
精製した。１ｇの標記化合物が得られた（ＨＰＬＣ分析：９７％）。1
Ｈ−ＮＭＲ 400ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝8.81（s,1H），8.43-8.32（m,
2H），7.99-7.94（m,1H），7.36（s,1H），6.54（s,1H），5.42（s,2H），5.32
（s,2H），1.90-1.81（m,2H），0.86（t,J=7.3Hz,3H）。
ＭＳ（ＦＤ）：Ｍ+＝496。
同様に、対応のニトロおよびアミノ誘導体から出発して次のスルホニル誘導体
を作成した：
９−トリフルオロメタンスルホニルオキシ カンプトテシン；
１１−トリフルオロメタンスルホニルオキシ カンプトテシン；
１２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ カンプトテシン；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−トリフルオロメタンスルホニルオキシ カ
ンプトテシン；
１０−ｐ−トルエンスルホニルオキシ カンプトテシン；
１１−ｐ−トルエンスルホニルオキシ カンプトテシン；
１２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ カンプトテシン；
１０−メトキシ−９−ｐ−トルエンスルホニルオキシ カンプトテシン；および
１０，１１−メチレンジオキシ−９−ｐ−トルエンスルホニルオキシ カンプト
テシン。実施例１ １２−ビニル カンプトテシン
（６５）
１ｇの１２−Ｂｒ−カンプトテシンを２０ｍＬのＤＭＦに溶解させ；Ａｒ雰囲
気下で０．７２ｍＬのＥｔ3Ｎと３．６１ｍＬのビニルトリメチルシランと０．
０７１ｇのＤＰＰＦと０．０２６ｇのＰｄ（ＯＡＣ）2とを順次に添加した。こ
の反応混合物を１００℃にて１時間加熱し、次いでＣＨ2Ｃｌ2および水で処理し
た。水相をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出し、有機抽出物を集め、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）
、次いで蒸発させた。残留物を２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、１０ｍＬのＣＦ3
ＣＯＯＨを添加し、溶液を室温にて２４時間放置した。反応物を前記と同様に
後処理し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3
ＯＨ＝９５／５）により精製して０．５９ｇの標記化合物を得た（ＨＰＬＣ分
析：９７％）。1
Ｈ−ＮＭＲ 400ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝8.67（s,1H），8.14-8.00（m,
3H），7.69（t,J=7.9Hz,1H），7.36（s,1H），6.54（s,1H），6.14（dd,J=1.2,1
7.9Hz,1H），5.57（d,J=12.3Hz,1H），5.42（s,2H）,5.28（s,2H），1.94-1.80
（m,2H），0.88（t,J＝7.0Hz,3H）。
ＭＳ（ＦＤ）：Ｍ+＝374。
同様にして次の化合物を得た（第１表）：
９−ビニル カンプトテシン（１）；
７−エチル−９−ビニル カンプトテシン（９）；
１０−ビニル カンプトテシン（１７）；
７−エチル−１０−ビニル カンプトテシン（２５）；
１０−ヒドロキシ−９−ビニル カンプトテシン（３３）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−ビニル カンプトテシン（４１）；
１０−メトキシ−９−ビニル カンプトテシン（４９）；
１１−ビニル カンプトテシン（５７）；
９−アミノ−１０−ビニル カンプトテシン（７３）；および
７−エチル−９−アミノ−１０−ビニル カンプトテシン（８１）。実施例２ （Ｚ）−１２−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル−エテニル）カ ンプトテシン
（６８）
２ｇの１２−Ｂｒ−カンプトテシンを４０ｍＬのＤＭＦに溶解させた。Ａｒ雰
囲気下で０．７２ｍＬのＥｔ3Ｎと３．３２ｇの２−アセタミドアクリル酸メチ
ルと０．１４ｇのＤＰＰＦと０．０５２ｇのＰｄ（ＯＡｃ）2とを順次に添加し
た。この反応混合物を１００℃にて２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷
却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、次いで水洗した。有機抽出物を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4
）、溶剤を減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：
ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９８／２）により精製して１．７２ｇの標記化合物を
得た（ＨＰＬＣ分析：９７．４％）。1
Ｈ−ＮＭＲ 400ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝9.79（s,1H），8.73（s,1H）
，8.32（s,1H），8.18（d,J=7.03Hz,1H），8.15（d,J=7.91Hz,1H），7.75（t,J=
7.62Hz,1H），7.34（s,1H），6.56（s,1H），5.43（s,2H），5.43（s,2H），3.7
8（s,3H），1.98（s,3H），1.88（m,2H），0.88（t,J=7.3Hz,3H）。
ＭＳ（ＦＤ）：Ｍ+＝489。
（Ｚ）−１２−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル−エテニル）
カンプトテシンの溶液を室温にて２週間にわたり静置させれば、Ｅ異性体とＺ異
性体との５０／５０混合物が得られる。
同様にして次の化合物を得た（第１表）：
１０−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプトテ
シン（２０）；
１０−（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）カンプト
テシン（２１）；
７−エチル−１０−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル−エテニル
）カンプトテシン（２８）；
７−エチル−１０−（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル−エテニ
ル）カンプトテシン（２９）；
１０−ヒドロキシ−９−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル−エテ
ニル）カンプトテシン（３６）；
１０−ヒドロキシ−９−（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル−エ
テニル）カンプトテシン（３７）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカル
ボニル−エテニル）カンプトテシン（４４）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカ
ルボニル−エテニル）カンプトテシン（４５）；
１０−メトキシ−９−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル−エテニ
ル）カンプトテシン（５２）；
１０−メトキシ−９−（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル−エテ
ニル）カンプトテシン（５３）；
１１−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプトテ
シン（６０）；
１１−（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）カンプト
テシン（６１）；
１２−（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）カンプト
テシン（６９）；
９−アミノ−１０−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル−エテニル
）カンプトテシン（７６）；
９−アミノ−１０−（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル−エテニ
ル）カンプトテシン（７７）；
７−エチル−９−アミノ−１０−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニ
ル−エテニル）カンプトテシン（８４）；お
よび
７−エチル−９−アミノ−１０−（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボ
ニル−エテニル）カンプトテシン（８５）。実施例３ （Ｅ）−１２−（２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン
（６６）
５ｇの１２−Ｂｒ−カンプトテシンを５０ｍＬのＤＭＦに溶解させた。Ａｒ雰
囲気下で１．５ｍＬのＥｔ3Ｎと４．６ｍＬのアクリル酸メチルと０．２８ｇの
ＤＰＰＦと０．１１ｇのＰｄ（ＯＡｃ）2とを順次に添加した。反応物を１００
℃にて１８時間加熱し、次いでＣＨ2Ｃｌ2での希釈および２回の水洗により後処
理した。有機相を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、次いで残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９８／２）により精製
して４．１ｇの標記化合物を得た（ＨＰＬＣ分析：９２．３４％）。1
Ｈ ＮＭＲ 400ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝8.94（d,J=16.2Hz,1H），8.73
（s,1H），8.39（d,J=6.7Hz,1H），8.21（d,J=8.2Hz,1H），7.75（t,J=7.6,1H）
，7.36（s,1H），7.00（d,J=16.2Hz,1H），6.59（s,1H），5.43（s,2H），5.30
（s,
2H），3.80（s,3H），1.88（m,2H），0.89（t,3H）。
ＭＳ（ＦＤ）：Ｍ+＝432。
同様にして次の化合物を得た（第１表）：
１１−（２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（５８）；
１１−（２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（５９）；
１１−（３−オキソ−ブト−１−エニル）カンプトテシン（６２）；
１１−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）カンプトテシン（６３）；
１１−（２−アミノカルボニル−エテニル）カンプトテシン（６４）；
１２−（２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（６７）；
１２−（３−オキソ−ブト−１−エニル）カンプトテシン（７０）；
１２−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）カンプトテシン（７１）；
１２−（２−アミノカルボニル−エテニル）カンプトテシン（７２）；
９−アミノ−１０−（２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（７
４）；
９−アミノ−１０−（２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（
７５）；
９−アミノ−１０−（３−オキソ−ブト−１−エニル）カンプトテシン（７８）
；
９−アミノ−１０−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）カンプトテシン
（７９）；
９−アミノ−１０−（２−アミノカルボニル−エテニル）カンプトテシン（８０
）；
７−エチル−９−アミノ−１０−（２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプ
トテシン（８２）；
７−エチル−９−アミノ−１０−（２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）カン
プトテシン（８３）；
７−エチル−９−アミノ−１０−（３−オキソ−ブト−１−エニル）カンプトテ
シン（８６）；
７−エチル−９−アミノ−１０−（３−オキソ−３−フェニル
−プロペニル）カンプトテシン（８７）；および
７−エチル−９−アミノ−１０−（２−アミノカルボニル−エテニル）カンプト
テシン（８８）。実施例４ １２−（２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（５２′）
１ｇの１２−（２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプトテシンを２０ｍ
ＬのＤＭＦに溶解させ、０．１ｇのＰｄ／Ｃの存在下に室温にて１気圧のＨ2下
で水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、セライトをＤＭＦにより
充分洗浄し、溶剤を蒸発させ、次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー（
溶出剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９８／２）により精製して０．８２ｇの標記
化合物を得た。1
Ｈ ＭＮＲ 400ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝8.60（s,1H），7.92（dd,J=1.
5,8.2Hz,1H），7.66（dd,J=1.5,7Hz,1H），7.54（dd,J=7,8.2Hz,1H），7.31（s,
1H），6.54（s,1H），5.41（s,2H），5.20（m,2H），3.57（s,3H），3.52-3.49
（m,2H），2.84-2.81（m,2H），1.88-1.84（m,2H），0.88（t,J=7.3Hz，3H）。
ＭＳ（ＦＤ）：Ｍ+＝434。
同様にして次の化合物を得た（第２表）：
１１−エチル カンプトテシン（４１′）；
１１−（２−メトキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（４２′）；
１１−（２−ヒドロキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（４３′）；
１１−（３−オキソ−ブチル）カンプトテシン（４８′）；
１１−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）カンプトテシン（４９′）；
１１−（２−アミノカルボニル−エチル）カンプトテシン（５０′）；
９−アミノ−１２−エチル カンプトテシン（５１′）；
９−アミノ−１２−（２−メトキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（５２
′）；
９−アミノ−１２−（２−ヒドロキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（５
３′）；
９−アミノ−１２−（３−オキソ−ブチル）カンプトテシン（５８′）；
９−アミノ−１２−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）カンプトテシン（
５９′）；
９−アミノ−１２−（２−アミノカルボニル−エチル）カンプトテシン（６０′
）；
１０−アミノ−９−エチル カンプトテシン（６１′）；
１０−アミノ−９−（２−メトキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（６２
′）；
１０−アミノ−９−（２−ヒドロキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（６
３′）；
１０−アミノ−９−（３−オキソ−ブチル）カンプトテシン（６８′）；
１０−アミノ−９−（３−オキソ−３−フェニル−３−オン−プロピル）カンプ
トテシン（６９′）；
１０−アミノ−９−（２−アミノカルボニル−エチル）カンプトテシン（７０′
）；
１２−エチル カンプトテシン（７１′）；
１２−（２−ヒドロキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（７３′）；
１２−（３−オキソ−ブチル）カンプトテシン（７８′）；
１２−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）カンプトテシン（７９′）；
１２−（２−アミノカルボニル−エチル）カンプトテシン（８０′）；
１０−ヒドロキシ−９−エチル カンプトテシン（８１′）；
１０−ヒドロキシ−９−（２−メトキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（
８２′）；
１０−ヒドロキシ−９−（２−ヒドロキシカルボニル−エチル）カンプトテシン
（８３′）；
１０−ヒドロキシ−９−（３−オキソ−ブチル）カンプトテシン（８８′）；
１０−ヒドロキシ−９−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）カンプトテシ
ン（８９′）；
１０−ヒドロキシ−９−（２−アミノカルボニル−エチル）カンプトテシン（９
０′）；
１０−メトキシ−９−エチル カンプトテシン（１０１′）；
１０−メトキシ−９−（２−メトキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（１
０２′）；
１０−メトキシ−９−（２−ヒドロキシカルボニル−エチル）
カンプトテシン（１０３′）；
１０−メトキシ−９−（３−オキソ−ブチル）カンプトテシン（１０８′）；
１０−メトキシ−９−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）カンプトテシン
（１０９′）：および
１０−メトキシ−９−（２−アミノカルボニル−エチル）カンプトテシン（１１
０′）。実施例５ １２−［（２Ｒ，Ｓ）（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル）−エチ ル］カンプトテシン（７４′）
１ｇの（Ｚ）−１２−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル−エテ
ニル）カンプトテシンをＤＭＦに溶解させた。０．１５ｇのＰｄ／Ｃを添加した
後、生成物を室温にて２８時間にわたり水素化した。この反応混合物をセライト
のパッドで濾過し、次いで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー
（溶出剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ）により精製して０．８９ｇの標記化合物を
得た（ＨＰＬＣ分析：９６．７％）。1
Ｈ ＮＭＲ 400ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝8.66（s,1H），8.49-8.43（m,
1H），7.99（d,J=7.33Hz,1H），7.63-7.60
（m,2H），7.42（s,1/2H），7.40（s,1/2H），6.56（s,1/2H），6.54（s,1/2H）
，5.42（s,2H），5.30（s,2H），4.75-4.66（m,1H），3.96-3.88（m,1H），3.55
（s,1.5H），3.49（s,1.5H），3.36-3.31（m,1H），1.81-1.87（m,2H），1.77（
s,1.5H），1.75（s,1.5H），0.92-0.94（m,3H）。
ＭＳ（ＦＤ）：Ｍ+＝491。
同様にして次の化合物を得た（第２表）：
９−［（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル）−エチル］カンプトテ
シン（４′）；
９−［（２−アミノ−２−メトキシカルボニル）−エチル］カンプトテシン（５
′）；
９−［（２−アミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチル］カンプトテシン（
６′）；
９−［（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチル］カンプト
テシン（７′）；
７−エチル−９−［（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル）−エチル
］カンプトテシン（１４′）；
７−エチル−９−［（２−アミノ−２−メトキシカルボニル）−エチル］カンプ
トテシン（１５′）；
７−エチル−９−［（２−アミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチル］カン
プトテシン（１６′）；
７−エチル−９−［（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチ
ル］カンプトテシン（１７′）；
１０−［（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル）−エチル］カンプト
テシン（２４′）；
１０−［（２−アミノ−２−メトキシカルボニル）−エチル］カンプトテシン（
２５′）；
１０−［（２−アミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチル］カンプトテシン
（２６′）；
１０−［（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチル］カンプ
トテシン（２７′）；
７−エチル−１０−［（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル）−エチ
ル］カンプトテシン（３４′）；
７−エチル−１０−［（２−アミノ−２−メトキシカルボニル）−エチル］カン
プトテシン（３５′）；
７−エチル−１０−［（２−アミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチル］カ
ンプトテシン（３６′）；
７−エチル−１０−［（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ
カルボニル）−エチル］カンプトテシン（３７′）；
１１−［（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル）−エチル］カンプト
テシン（４４′）；
１１−［（２−アミノ−２−メトキシカルボニル）−エチル］カンプトテシン（
４５′）；
１１−［（２−アミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチル］カンプトテシン
（４６′）；
１１−［（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチル］カンプ
トテシン（４７′）；
９−アミノ−１２−［（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル）−エチ
ル］カンプトテシン（５４′）；
９−アミノ−１２−［（２−アミノ−２−メトキシカルボニル）−エチル］カン
プトテシン（５５′）；
９−アミノ−１２−［（２−アミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチル］カ
ンプトテシン（５６′）；
９−アミノ−１２−［（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エ
チル］カンプトテシン（５７′）；
１０−アミノ−９−［（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル）−エチ
ル］カンプトテシン（６４′）；
１０−アミノ−９−［（２−アミノ−２−メトキシカルボニル）−エチル］カン
プトテシン（６５′）；
１０−アミノ−９−［（２−アミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチル］カ
ンプトテシン（６６′）；
１０−アミノ−９−［（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エ
チル］カンプトテシン（６７′）；
１２−［（２−アミノ−２−メトキシカルボニル）−エチル］カンプトテシン（
７５′）；
１２−［（２−アミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチル］カンプトテシン
（７６′）；
１２−［（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチル］カンプ
トテシン（７７′）；
１０−ヒドロキシ−９−［（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル）−
エチル］カンプトテシン（８４′）；
１０−ヒドロキシ−９−［（２−アミノ−２−メトキシカルボニル）−エチル］
カンプトテシン（８５′）；
１０−ヒドロキシ−９−［（２−アミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチル
］カンプトテシン（８６′）；
１０−ヒドロキシ−９−［（２−アセチルアミノ−２−ヒドロ
キシカルボニル）−エチル］カンプトテシン（８７′）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−［（２−アセチルアミノ−２−メトキシカ
ルボニル）−エチル］カンプトテシン（９４′）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−［（２−アミノ−２−メトキシカルボニル
）−エチル］カンプトテシン（９５′）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−［（２−アミノ−２−ヒドロキシカルボニ
ル）−エチル］カンプトテシン（９６′）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−［（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ
カルボニル）−エチル］カンプトテシン（９７′）；
１０−メトキシ−９−［（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル）−エ
チル］カンプトテシン（１０４′）；
１０−メトキシ−９−［（２−アミノ−２−メトキシカルボニル）−エチル］カ
ンプトテシン（１０５′）；
１０−メトキシ−９−［（２−アミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−エチル］
カンプトテシン（１０６′）；および
１０−メトキシ−９−［（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル）−
エチル］カンプトテシン（１０７′）。実施例７ （Ｚ）−９−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル−エテニル）カン プトテシン
（４）
５ｇの９−Ｂｒ−カンプトテシンを５０ｍＬのＤＭＦに溶解させた。Ａｒ雰囲
気下で１．８ｍＬのＥＴ3Ｎと８．３ｇの２−アセタミドアクリル酸メチルと０
．３５ｇのＤＰＰＦと０．１３ｇのＰｄ（ＯＡｃ）2とを順次に添加した。反応
混合物を１００℃にて７時間加熱し、次いでＣＨ2Ｃｌ2および水に溶かした。有
機抽出物を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を蒸発させ、次いで残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９８／２）により精製
して４．８９ｇの標記化合物を得た（ＨＰＬＣ分析：９８．７％）。1
Ｈ−ＮＭＲ 400ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝9.63（s,1H），8.73（s,1H）,
8.16（d,J=8.54Hz,1H），7.89-7.85（m,1H），7.77（d,J=7.26,1H）,7.62（s,1H
），7.34（s,1H），6.52（s,1H），5.41（s,2H），5.25（s,2H），3.76（s,3H）
，1.87-1.83（m,5H），0.86（t,J=7.26,3H）。
ＭＳ（ＦＤ）；Ｍ+＝489。
（Ｚ）−９−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニ
ル−エテニル）カンプトテシンの溶液を室温にて２週間にわたり静置させればＥ
異性体とＺ異性体との５０／５０混合物が得られる。（Ｅ）−９−（２−アセチ
ルアミノ−２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプトテシンの1Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルは次の通りである：
δ＝10.32（s,1H），8.74（s,1H），8.09（d,J=8.79,1H），7.80-7.76（m,1H）
，7.63（s,1H），7.37-7.34（m,2H），6.53（s,1H），5.42（s,2H），5.28（s,2
H），3.42（s,3H），2.02（s,3H），1.89-1.82（m,2H），0.87（t,J=7.26,3H）
。
同様にして次の化合物を作成した（第１表）：
９−（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）カンプトテ
シン（５）；
７−エチル−９−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル−エテニル）
カンプトテシン（１２）；および
７−エチル−９−（２−アセチルアミノ−２−ヒドロキシカルボニル−エテニル
）カンプトテシン（１３）。実施例８ （Ｅ）−９−（２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（２）
１ｇの９−Ｂｒ−カンプトテシンを１１ｍＬのＤＭＦに溶解させた。０．３ｍ
ＬのＥｔ3Ｎと０．９２ｍＬのアクリル酸メチルと０．０５６ｇのＤＰＰＦと０
．０２２ｇのＰｄ（ＯＡｃ）2とをＡｒ雰囲気下で順次に添加した。反応混合物
を１００℃にて加熱した。３時間後に反応は終了し、黄白色の沈殿物が存在して
いた。この沈殿物を濾過し、ＤＭＦで２回およびＥｔ2Ｏで２回洗浄した。生成
物を結晶化させ（ＣＨＣｌ3／ＤＭＦ）、０．５８ｇの標記化合物を得た（ＨＰ
ＬＣ分析：９５．５９％）。1
Ｈ−ＮＭＲ 400ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝9.07（s,1H），8.45（d,J=15.
5Hz,1H），8.23（d,J=8.5Hz,1H），8.14（d,J=7.1,1H），7.88（dd,J=7.6Hz,J′
=8.2Hz,1H），7.34（s,1H），6.80（d,J=15.8Hz,1H），6.53（s,1H），5.42（s,
2H），5.27（s,2H），3.79（s,3H），1.86（m,2H），0.87（t,3H）。
ＭＳ（ＦＤ）；Ｍ+＝432。
同様にして次の化合物を作成した（第１表）：
９−（２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（３）；
９−（２−アミノカルボニル−エテニル）カンプトテシン
（８）；
９−（３−オキソ−ブト−１−エニル）カンプトテシン（６）；
９−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）カンプトテシン（７）；
７−エチル−９−（２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（１０
）；
７−エチル−９−（２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（１
１）；
７−エチル−９−（３−オキソ−ブト−１−エニル）カンプトテシン（１４）；
７−エチル−９−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）カンプトテシン（
１５）；
７−エチル−９−（２−アミノカルボニル−エテニル）カンプトテシン（１６）
；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−（２−メトキシカルボニル−エテニル）カ
ンプトテシン（４２）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−（２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）
カンプトテシン（４３）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−（３−オキソ−ブト−１
−エニル）カンプトテシン（４６）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル
）カンプトテシン（４７）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−（２−アミノカルボニル−エテニル）カン
プトテシン（４８）；
１０−メトキシ−９−（２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（
５０）；
１０−メトキシ−９−（２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン
（５１）；
１０−メトキシ−９−（３−オキソ−ブト−１−エニル）カンプトテシン（５４
）；
１０−メトキシ−９−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）カンプトテシ
ン（５５）；および
１０−メトキシ−９−（２−アミノカルボニル−エテニル）カンプトテシン（５
６）。実施例９ ９−（２−メトキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（２′）
１．４ｇの（Ｅ）−９−（２−メトキシカルボニル−エテニ
ル）カンプトテシンを４００ｍＬのＤＭＦに溶解させ、０．３ｇのＰｄ／Ｃを添
加し、次いで混合物を室温にて１気圧のＨ2下で３時間にわたり水素化した。反
応混合物を濾過し、溶剤を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー
（溶出剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９８／２）により精製して１．２ｇの標記
化合物を得た。1
Ｈ−ＮＭＲ 400ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝8.89（s,1H），8.03（d,J=8.4
9Hz,1H），7.79-7.73（m,1H），7.55（d,J=7.03,1H），7.33（s,1H），6.51（s,
1H），5.42（s,2H），5.28（s,2H），3.59（s,3H），3.42-3.36（m,2H），2.88-
2.77（m,2H），1.91-1.80（m,2H），0.87（t,J=7.33，3H）。
ＭＳ（ＦＤ）：Ｍ+＝434。
同様にして次の化合物を作成した（第２表）：
９−エチル カンプトテシン（１′）；
９−（２−ヒドロキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（３′）；
９−（３−オキソ−ブチル）カンプトテシン（８′）；
９−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）カンプトテシン（９′）；
９−（２−アミノカルボニル−エチル）カンプトテシン（１０′）；
７−エチル−９−エチル カンプトテシン（１１′）；
７−エチル−９−（２−メトキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（１２′
）；
７−エチル−９−（２−ヒドロキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（１３
′）；
７−エチル−９−（３−オキソ−ブチル）カンプトテシン（１８′）；
７−エチル−９−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）カンプトテシン（１
９′）；
７−エチル−９−（２−アミノカルボニル−エチル）カンプトテシン（２０′）
；
１０−エチル カンプトテシン（２１′）；
１０−（２−メトキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（２２′）；
１０−（２−ヒドロキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（２３′）；
１０−（３−オキソ−ブチル）カンプトテシン（２８′）；
１０−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）カンプトテシン（２９′）；
１０−（２−アミノカルボニル−エチル）カンプトテシン（３０′）；
７−エチル−１０−エチル カンプトテシン（３１′）；
７−エチル−１０−（２−メトキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（３２
′）；
７−エチル−１０−（２−ヒドロキシカルボニル−エチル）カンプトテシン（３
３′）；
７−エチル−１０−（３−オキソ−ブチル）カンプトテシン（３８′）；
７−エチル−１０−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）カンプトテシン（
３９′）；
７−エチル−１０−（２−アミノカルボニル−エチル）カンプトテシン（４０′
）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−エチル カンプトテシン（９１′）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−（２−メトキシカルボニル−エチル）カン
プトテシン（９２′）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−（２−ヒドロキシカルボニル−エチル）カ
ンプトテシン（９３′）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−（３−オキソ−ブチル）カンプトテシン（
９８′）；
１０，１１−メチレンジオキシ−９−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）
カンプトテシン（９９′）；および
１０，１１−メチレンジオキシ−９−（２−アミノカルボニル−エチル）カンプ
トテシン（１００′）。実施例１０ （Ｅ）−１０−（２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン
（１８）
１ｇの１０−トリフルオロメタンスルホニルオキシ カンプトテシンを１０ｍ
ＬのＤＭＦに溶解させた。Ａｒ雰囲気下で０．３１ｍＬのＥｔ3Ｎと０．９１ｍ
Ｌのアクリル酸メチルと０．０６２ｇのＤＰＰＦと０．０２３ｇのＰｄ（ＯＡｃ
）2とを順次に添加した。反応物を８０℃にて２４時間加熱し、次いでＣＨ2Ｃｌ2
での希釈およびブラインでの２回の洗浄により後処理した。有機相を脱水し（
Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出
剤：ＣＨ2
Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９９／１）により精製して０．５ｇの標記化合物を得た（Ｈ
ＰＬＣ分析：９７％）。1
Ｈ−ＮＭＲ 400ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝8.65（s,1H），8.42（s,1H）
，8.24（d,J=9.0Hz,1H），8.14（d,J=9.0Hz,1H），7.86（d,J=16.1Hz,1H），7.3
4（s,1H），6.87（d,J=16.1Hz,1H），6.53（s,1H），5.41（s,2H），5.28（s,2H
），3.76（s,3H），1.88-1.82（m,2H），0.86（t,J=7.3Hz,3H）。
ＭＳ（ＦＤ）：Ｍ+＝432。
同様にして次の化合物を作成した（第１表）：
１０−（２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（１９）；
１０−（３−オキソ−ブト−１−エニル）カンプトテシン（２２）；
１０−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）カンプトテシン（２３）；
１０−（２−アミノカルボニル−エテニル）カンプトテシン（２４）；
７−エチル−１０−（２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（２
６）；
７−エチル−１０−（２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン（
２７）；
７−エチル−１０−（３−オキソ−ブト−１−エニル）カンプトテシン（３０）
；
７−エチル−１０−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）カンプトテシン
（３１）；
７−エチル−１０−（２−アミノカルボニル−エテニル）カンプトテシン（３２
）；
１０−ヒドロキシ−９−（２−メトキシカルボニル−エテニル）カンプトテシン
（３４）；
１０−ヒドロキシ−９−（２−ヒドロキシカルボニル−エテニル）カンプトテシ
ン（３５）；
１０−ヒドロキシ−９−（３−オキソ−ブト−１−エニル）カンプトテシン（３
８）；
１０−ヒドロキシ−９−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）カンプトテ
シン（３９）；および
１０−ヒドロキシ−９−（２−アミノカルボニル−エテニル）カンプトテシン（
４０）。
【手続補正書】
【提出日】１９９７年２月２８日
【補正内容】
（１）明細書中、第４７頁最下行に「遷移金属原子のモル比は一般に１：１〜１
：４である。」とあるを「遷移金属原子とＬおよび／またはＬ′のモル比は一般
に１：１〜１：４である。」と補正する。
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フロントページの続き
(72)発明者 ベデスキ，アンジエロ
イタリー国、イ−20146・ミラノ、ビア・
ピエトロ・レダエーリ、11
(72)発明者 ツアリーニ，フランコ
イタリー国、イ−20019・セツテイモ・ミ
ラネーゼ、ビア・ジユセツペ・デイ・ビツ
トリオ、41
(72)発明者 ペンコ，セルジオ
イタリー国、イ−20153・ミラノ、ビア・
ミリー・ミニヨーネ、５
【要約の続き】
位置１０および１１に結合したメチレンジオキシ基であ
る］の置換カンプトテシン誘導体およびその医薬上許容
しうる塩に関するものである。本発明による化合物は抗
腫瘍剤として治療に有用である。