ES2262223T3 - Derivados de camptotecina altamente lipofilos. - Google Patents
Derivados de camptotecina altamente lipofilos.Info
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Abstract
Compuesto que tiene la fórmula general (1): en la que: R1 es -X-(alquilen C1-C6)-SiR8R9R10; R2 es halo, alquilo C1-C6, amino o nitro; R8, R9 y R10 son cada uno individualmente alquilo C1-C6; R11 es hidrógeno, hidroxilo o acetoxilo; y X es azufre o X no está presente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de camptotecina altamente
lipófilos.
Esta invención se refiere a derivados de
camptotecina novedosos, y tendrá una aplicación especial a derivados
que tienen sustituciones en la posición C-7, y
también en una de las posiciones C-9,
C-10, C-11 o
C-12.
La camptotecina (CPT) y algunos de sus derivados
son agentes anticancerígenos potentes, y se han sometido a una
investigación exhaustiva desde el descubrimiento y el aislamiento de
la camptotecina hace más de 30 años.
La CPT se aisló en 1966 por Wall y Wani, de la
Camptotheca accuminata, una especie de tejo chino.
Posteriormente, se observó que la CPT tenía una actividad
anticancerígena potente y a finales de los 70 se introdujo en
ensayos clínicos en seres humanos. Se observó que la CPT lactona
era muy poco insoluble en agua (aproximadamente 1 \mug/ml), y con
el fin de administrar la CPT en los ensayos clínicos en seres
humanos se formuló al principio con hidróxido sódico que
incrementaba la solubilidad del fármaco. La formulación de hidróxido
sódico de camptotecina dio como resultado la hidrólisis del anillo
E de la lactona de la molécula de camptotecina, y se formaron las
especies de carboxilato de CPT solubles en agua. La formulación de
hidróxido sódico de CPT creó una especie de CPT soluble en agua que
permitió a los médicos administrar grandes dosis de fármaco a los
pacientes de cáncer que se sometían a los ensayos clínicos de Fase
I y Fase II.
Años después se vio que la especie carboxilato
de CPT administradas por vía parenteral tenía aproximadamente una
potencia de uno a diez o menos de la potencia antitumoral de la
forma lactona. Los ensayos clínicos con CPT formulada como
hidróxido sódico fueron decepcionantes debido a una toxicidad
sistémica significativa y a la carencia de actividad antitumoral
sustancial, y los estudios clínicos de la CPT se abandonaron de
forma temporal a principios de los 80.
El desarrollo clínico adicional de derivados de
camptotecina no se continuó hasta mediados de los 80. En ese
momento se descubrió que la CPT tenía un mecanismo de acción único
que implicaba la inhibición de la síntesis de ADN y la replicación
de ADN por interacciones con la omnipresente enzima celular
topoisomerasa I (Topo I). Esta nueva información sobre el mecanismo
de acción de los derivados de camptotecina reavivó el interés en el
desarrollo de nuevos inhibidores de la Topo I como fármacos
anticancerígenos. Posteriormente, varios grupos de investigación
comenzaron a intentar desarrollar nuevos derivados de camptotecina
para el tratamiento del cáncer. En general, se observó que la
camptotecina y muchos de sus derivados mostraban una solubilidad en
agua muy escasa. Esta escasa solubilidad en agua limitaba la
utilidad clínica de fármaco debido a los volúmenes tan
prohibitivamente grandes de agua (por ejemplo, 5 litros o más) que
había que administrar al paciente con el fin de administrar una
dosis eficaz del fármaco. Debido a la escasa solubilidad en agua,
casi todas las vías de investigación se dirigieron a generar
derivados de CPT solubles en agua.
Algunos de los derivados de camptotecina
solubles en agua mejor conocidos incluyen:
9-dimetilaminometil-10-hidroxicamptotecina
(Topotecan),
7-((4-metilpipe-razino)metil]10,11-etilenedioxicamptotecina,
7-((4-metilpiperazino)metil]-10,11-metilenedioxicamptotecina,
y
7-etil-10[4-(1-piperidino)-1-piperidino)carboniloxicamptotecina
(CP-T-11).
El documento EP-A 0325247
describe derivados de camptotecina que tienen un sustituyente
7-alquilo.
También se han sintetizado otros derivados de
camptotecina sustituidos con diferentes propiedades farmacológicas
y de solubilidad; ejemplos de estos derivados de camptotecina
incluyen 9-amino-camptotecina y
9-nitro-camptotecina, ambos son
poco solubles en medios acuosos y no acuosos, y se ha probado en
seres humanos.
De este grupo diverso de derivados de
camptotecina sustituidos que se han sometido a desarrollo clínico en
seres humanos, el CPT-11 es uno de los estudiados
más exhaustivamente en ensayos clínicos en pacientes humanos con
cáncer. El CPT-11 (Irinotecan/Camptosar®) se aprobó
por la FDA para su uso en seres humanos en junio de 1996. Es de
notable interés que el CPT-11 es biológicamente
inactivo y requiere la activación por una supuesta enzima
carboxilesterasa. La especie activa de CPT-11 es la
10-hidroxi-7-etil-camptotecina
despiperidenilada (reivindicada en Miyasaqua el al., patente
de los Estados Unidos número 4.473.692 (1984)), también conocida
como SN38. El SN38 es un metabolito lipófilo tóxico que se resulta
de la bioactivación in vivo de la CPT-11 por
una enzima carboxilesterasa. El SN38 es muy poco soluble en agua y
no se ha administrado directamente a pacientes humanos con cáncer.
Se ha notificado recientemente en pacientes humanos que el SN38
experimenta un metabolismo adicional para formar una especie de
glucurónido inactiva. La especie de glucurónido parece también
estar implicada en la producción de toxicidad en el hombre (diarrea
y leucopenia son los principales efectos tóxicos que limitan la
dosis), y en una variabilidad sustancial entre pacientes en los
niveles farmacológicos del metabolito libre y su glucurónido. Se ha
estudiado la CPT-11 en ensayos clínicos en seres
humanos en los Estados Unidos, Europa y Japón, y se notificó la
muerte de varios pacientes debido a la toxicidad del fármaco
relacionada con el uso de CPT-11.
A la vista del número tan limitado de derivados
de camptotecina potencialmente activos en la categoría de pocos
solubles en agua / muy solubles en lípidos, todavía queda claramente
una gran necesidad no satisfecha de desarrollar camptotecinas
potentes, poco solubles en agua, altamente lipófilas que no
requieran metabolismo para dar especies activas y que sean menos
susceptibles a la inactivación metabólica y tipos clínicamente
importantes de resistencia a fármacos en tumores.
Las nuevas composiciones en cuestión descritas y
reivindicadas en la presente invención cumplen con estas
necesidades no satisfechas, y pueden, además de por vía tópica y
parenteral, administrarse por vía oral, que es más conveniente para
muchos pacientes que se someten a un tratamiento para el cáncer.
La presente invención supera las limitaciones de
la técnica anterior y tienen una utilidad significativa en la
seguridad del paciente, porque estas composiciones nuevas no
experimentan glucuronidación del anillo A o el anillo B (y la
desglucuronidación implícita) y no son profármacos que necesiten
activación metabólica. Además, debido a que los compuestos son
lipófilos y pueden administrarse directamente en su forma lactona
activa, se considera que tendrán una biodisponibilidad superior en
relación a la CPT-11, Topotecan,
9-amino-camptotecina,
9-nitro-camptotecina,
7-[(4-metilpiperazino)metil]-10,11-etilenodioxicamptotecina,
7-[(4-metilpiperazino)metil)10,11-metilenedioxicamptotecina,
y otras formas del fármaco.
La presente invención tiene también el objetivo
de superar otras limitaciones importantes en
biodisponibilidad/far-
macocinética y en mecanismos de resistencias a fármacos mediados en tumores comunes (por ejemplo, MDR, MRP, LRP) observados con el uso de camptotecinas solubles en agua o camptotecinas 9-amino o 9-nitro-sustituidas como agentes anticancerígenos.
macocinética y en mecanismos de resistencias a fármacos mediados en tumores comunes (por ejemplo, MDR, MRP, LRP) observados con el uso de camptotecinas solubles en agua o camptotecinas 9-amino o 9-nitro-sustituidas como agentes anticancerígenos.
Los derivados novedosos de camptotecina
reivindicados en la presente invención representan una nueva clase
de compuestos antitumorales que no requieren la activación
metabólica y muestran una potente actividad antitumoral frente a
tipos comunes de cáncer en el hombre que incluyen, pero no se
limitan a, cánceres de pulmón, mama, próstata, páncreas, cabeza y
cuello, ovarios y colon. Los compuestos descritos por la presente
invención también han demostrado ser eficaces frente a neoplasmas
melanomas malignos.
Los compuestos de esta invención poseen todos
una actividad inhibidora de la Topoisomerasa I similar a la de
otros derivados de camptotecina, pero tiene unas modificaciones
estructurales significativas diseñadas racionalmente para obtener
una capacidad de unión a sitios activos y una penetración en tejidos
superiores. Los compuestos se diseñan para evitar el metabolismo
adverso y los mecanismos de resistencia a fármacos que son comunes
en los tumores en mamíferos. Hasta ahora, los derivados lipófilos de
camptotecina con una solubilidad baja en agua, no se han seguido
investigando debido a las limitaciones en las formulaciones
farmacéuticas y los métodos de uso. Estos derivados novedosos de
camptotecina pueden formularse fácilmente en una forma
farmacéuticamente aceptable disolviendo la composición del fármaco
en un disolvente orgánico, o en una mezcla de disolventes orgánicos
que tienen un alto grado de seguridad fisiológica. Esto permite la
administración directa de estos compuestos nuevos y no obvios a los
pacientes con cáncer.
Los inventores han descubierto varios derivados
nuevos de CPT, fundamentalmente una nueva clase completa de
moléculas que incluyen sustituciones en una o más de las posiciones
a) C-7 y/o b) uno de C-9,
C-10, C-11 o C-12
en la molécula de 20(S)-camptotecina o la
mezcla 20(RS)-camptotecina. Estos nuevos
compuestos poseen las siguientes características:
1. Potente actividad antitumoral (actividad
nanomolar o subnanomolar para inhibir el crecimiento de células
tumorales humanas in vitro);
2. Inhibición potente de la Topoisomerasa I
humana;
3. Falta de sensibilidad a la resistencia a
fármacos MDR/MPR/LRP;
4. No requieren activación metabólica del
fármaco.
5. No experimentan glucuronidación del anillo A
o del anillo B;
6. Pueden administrarse en la especie lactona
directamente a los pacientes con el objetivo de tratar diversos
cánceres;
7. Bajo peso molecular (por ejemplo, PM <
600);
8. Altamente solubles en disolventes o
codisolventes farmacéuticos orgánicos (por ejemplo, propilenglicol,
PEG 300-400, dimetilacetamida (DMA),
dimetilisosorbida (DMI), N-metilpirrolidona (NMP);
y
9. Pueden administrarse por vía oral, además de
por vía parenteral y por vía tópica a pacientes con cáncer.
Esta invención tiene, como objetivo primario, la
creación de derivados de camptotecina sustituidos, lipófilos, poco
solubles en agua, nuevos y útiles, adecuados para formulaciones no
acuosas orales y parenterales, para administrarlos a pacientes con
cáncer. Esta invención también enseña nuevas síntesis químicas
convergentes y eficaces de estos derivados de camptotecina
sustituidos novedosos usando aislados naturales de camptotecinas
disponibles comercialmente y relativamente baratos. En consecuencia,
se enseñan en esta invención varias nuevas modificaciones del
anillo A y del anillo B.
La presente invención muestra un procedimiento
novedoso de acilación hemolítica de camptotecina y derivados de
camptotecina regioespecíficamente en la posición C-7
basados en una reacción de tipo Minisci. Una pequeña variación de
la metodología indicada anteriormente para la alquilación en
C-7 permite la estabilización del radical acilo
transitorio que permite la acilación del esqueleto principal madre
en un alto rendimiento. La presente invención describe también
procedimientos novedosos para obtener ciertos sintones versátiles,
claves para transformaciones químicas amplias en la posición
C-7, y/o en una de las posiciones
C-9, C-10, C-11 o
C-12.
Los compuestos novedosos de esta invención
tienen la fórmula general (I):
en la
que:
R_{1} es -X-(alquilen
C_{1}-C_{6})-SiR_{8}R_{9}R_{10};
R_{2} es halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, amino o nitro;
R_{8}, R_{9} y R_{10} son cada uno
individualmente alquilo C_{1}-C_{6};
R_{11} es hidrógeno, hidroxilo o acetoxilo;
y
X es azufre o X no está presente; o
una sal farmacéuticamente aceptable
de los
mismos.
Por tanto, es un objeto principal de esta
invención proporcionar derivados de camptotecina nuevos, útiles y
no obvios, lipófilos y poco solubles en agua, en particular análogos
sustituidos que tienen bien una sustitución en la posición
C-7, o una sustitución en una de las posiciones
C-9, C-10, C-11 o
C-12 de la molécula, o una camptotecina
disustituida que tiene una primera sustitución en
C-7 y una segunda sustitución en uno de
C-9, C-10, C-11 o
C-12. Más preferiblemente, los compuestos de esta
invención se sustituirán en C-9 o
C-10, o se sustituirán dos veces en
C-9 o C-10, y
C-7.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar una metodología sintética fácil y eficaz para la
preparación de una nueva clase de camptotecina sustituidas.
Otro objeto de la presente invención incluye la
fabricación y la utilización de la
7-trifliloxicamptotecina versátil, como un producto
intermedio clave para la preparación de camptotecinas
multisustituidas ampliamente variadas.
Otro objeto de esta invención es proporcionar un
método para tratar cánceres en mamíferos y leucemias mediante la
administración de una dosis antineoplásica o antileucémica de los
derivados de CPT novedosos a un paciente al que se ha diagnosticado
cáncer o leucemia.
Otro objeto de esta invención es proporcionar
formulaciones farmacéuticas de los derivados de CPT novedosos, que
pueden administrarse a los pacientes por vía parenteral, oral o
tópica.
Otros objetos de esta invención serán evidentes
a partir de la lectura de la siguiente memoria descriptiva.
"Esqueleto principal" significa la parte
fija de la molécula de la fórmula general dada.
"Fragmentos" son los restos variables de la
molécula, designados en la fórmula por símbolos variables, tales
como R_{X} o similares. Los fragmentos pueden incluir uno o varios
de los restos siguientes:
Alquilo "C_{x}-C_{y}"
significa un hidrocarburo de cadena lineal o cadena ramificada que
contiene como mínimo x átomos de carbono y como máximo y. Ejemplos
incluyen "alquilo C_{1}-C_{6}" (también
llamado "alquilo inferior"), que incluye un hidrocarburo de
cadena lineal o ramificada con no más de 6 átomos de carbono en
total.
"Alquenilo C_{x}-C_{y}"
o "alquinilo C_{x}-C_{y}" significa un
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada con al menos un doble
enlace (alquenilo) o un triple enlace (alquinilo) entre dos de los
átomos de carbono.
"Halógeno" o "Halo" significa cloro,
flúor, bromo o yodo.
"Acilo" significa
-C(O)-X, donde X es hidrógeno, alquilo
inferior, arilo, alquenilo inferior o alquinilo inferior.
"Arilo" significa un compuesto de anillo
aromático con uno o más anillos totalmente compuestos por átomos de
carbono.
"Arilalquilo" significa un anillo aromático
tal como se ha definido anteriormente, unido al esqueleto principal
a través de un resto alquilo (la cadena de unión).
"Arilalquenilo" y "Arilalquinilo"
significan lo mismo que "Arilalquilo", pero incluyendo uno o
más dobles o triples enlaces en la cadena de unión.
"Heterociclo" significa un resto cíclico de
uno o más anillos, condensado o no condensados, en los que al menos
un átomo de uno de los anillos no es un átomo de carbono. Los
heteroátomos preferidos incluyen oxígeno, nitrógeno, azufre y
fósforo, o cualquier combinación de dos o más de esos átomos.
"Alcoxicarbonilo" significa un resto
alcoxilo unido al esqueleto principal a través de un carbonilo.
"Aciloxilo" significa un resto acilo unido
al esqueleto principal a través de un átomo de oxígeno.
Ejemplos de los restos anteriores son como
sigue:
Alquilo C_{1}-C_{6} incluye
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
hexilo, amilo y similares;
Alquenilo o alquinilo
C_{2}-C_{8} incluye vinilo, propenilo, butenilo,
acetilenilo, propinilo, y otros restos similares con dobles y
triples enlaces;
Acilo incluyen formilo, acetilo, propionilo y
otros; Arilo incluyen fenilo y naftilo, así como la variantes
sustituidas en las que uno de los átomos de hidrógeno unidos al
átomo del anillo está sustituido por un átomo de halógeno, un grupo
alquilo, u otro de los restos anteriormente enumerados;
Arilalquilo incluye bencilo, fenetilo, y
similares;
Arilalquenilo y arilalquinilo incluyen
fenilvinilo, fenilpropenilo, fenilacetilenilo, fenilpropenil y
similares; y
Heterociclo incluye furanilo, piranilo, tionilo,
pirrolilo, pirrolidinilo, prolinilo, piridinilo, pirazolilo,
imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, ditiolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, piperazinilo, oxazinilo, tiazolilo, y similares, así
como heterociclos con anillos condensados tales como benzopiranilo,
benzofuranilo, indolilo, ftalilo, quinolinilo, pteridinilo, y
similares.
Alcoxicarbonilo incluye metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, y similares.
Aciloxilo incluye formiloxilo, acetoxilo,
propioniloxilo, y similares.
\newpage
Los derivados de camptotecina de la presente
invención tienen la siguiente fórmula general: (I)
en la
que:
R_{1} es -X-(alquilen
C_{1}-C_{6})-SiR_{8}R_{9}R_{10};
R_{2} es halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, amino o nitro;
R_{8}, R_{9} y R_{10} son cada uno
individualmente alquilo C_{1}-C_{6};
R_{11} es hidrógeno, hidroxilo o acetoxilo;
y
X es azufre o X no está presente; o
una sal farmacéuticamente aceptable
de los
mismos.
Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan
preferiblemente según los siguientes procedimientos.
La alquilación hemolítica de la camptotecina se
generaliza por una variedad de sustituciones alquílicas en la
posición C-7. Cuando se diseñan estos
procedimientos, para su síntesis de ampliación a escala, se tienen
muy en cuenta factores tales como la simplicidad, los costes y la
disponibilidad de ciertos reactivos, el rendimiento global y la
selectividad. La alquilación de tipo Minisci (Minisci, F., 1973) se
optimiza también por diversas camptotecinas fenólicas, sin la
protección previa para el resto fenólico. Las alquilaciones de tipo
Minisci de bases heteroaromáticas tienen varias ventajas. Los
efectos polares relacionados con el carácter nucleofílico de los
radicales centrados en el carbono y la deficiencia de electrones de
las bases heterocíclicas protonadas desempeñan un importante papel
en el rendimiento sintético de estas reacciones. La reactividad, y
la selectividad de posición y de sustrato son dos de los principales
méritos (Vorbruggen, H., 1988). La rearomatización del aducto
radical es muy selectiva y rápida debido a radicales fuertemente
nucleofílicos del tipo piridinilo. Las reacciones de esta categoría
son un proceso exotérmico mediado por una sal de hierro (II) que
permite sustituciones selectivas en las posiciones \alpha o
\gamma del anillo heterocíclico. En la presente invención, se ha
sacado provecho de estos factores para introducir de forma selectiva
sustituciones alquilo en la posición C-7 del
esqueleto de la camptotecina tales como ciertos grupos alquilo
inferiores novedosos, grupos trifluoroetilo, polifluoroetilo y
monofluoroetilo.
La acilación de las bases heteroaromáticas tales
como las camptotecinas es de gran interés debido al hecho de que
las sustituciones aromáticas electrofílicas son generalmente
ineficaces con este tipo de sistemas heterocíclicos. Además, la
alta reactividad y selectividad de la posición C-7
de la camptotecina debido al aumento de la nucleofilicidad bajo
condiciones ácidas, proporcionaría los productos deseados con
mínimos subproductos no deseados. Los radicales acilos respectivos
pueden obtenerse fácilmente de los aldehídos correspondientes en
presencia de un exceso de ácido trifluoroacético a una temperatura
baja. Se vio que los procedimientos de la alquilación de tipo
Minisci eran extremadamente eficaces con diversos derivados de
camptotecina. Sin embargo, no se han notificado hasta la fecha
acilaciones de tipo Minisci de la CTP. Estos tipos de sustituciones
homolíticas son de un gran valor como una herramienta alternativa
para los sistemas heterocíclicos en los que no se puede realizar de
forma eficaz una reacción clásica de Friedel-Craft.
La presente invención muestra tales reacciones de acilación
novedosas en el esqueleto de la CPT que porta una quinolina.
\newpage
En principio, el ión carbonio más estable, es el
más nucleofílico y será el correspondiente radical. Por lo tanto,
pueden usarse casi todas las especies electrofílicas que son útiles
en la reacción de Friedel-Craft, así como los
radicales correspondientes, para la sustitución selectiva de bases
heteroaromáticas. Esto abre una gran variedad de compuestos
orgánicos como fuentes de radicales para la sustitución en la
posición C-7 de la camptotecina. Estos tipos de
compuestos incluyen: alcanos, alquenos, alquilbencenos, haluros de
alquilo, alcoholes, éteres, aldehídos, cetonas, ácidos
carboxílicos, aminas, amidas, oxaziridinas,
N-cloraminas etc. Los inventores sostienen que los
principales determinantes de las condiciones de la reacción que
conducen a, o bien el producto alquilado deseado o el producto
acilado, son muy controlados por el tipo de ácido presente en
exceso y el iniciador del radical libre.
La cloración y bromación en la posición
C-7 de la camptotecina se realizan mejor en un
esqueleto de camptotecina que posea un nitrógeno deficiente de
electrones. Es conocido en la bibliografía que la función óxido en
la posición N^{1} de un resto quinolina pueden generar una
nucleofilicidad sustancial en las posiciones \alpha y \gamma de
la base heterocíclica. Tales efectos se potenciarían adicionalmente
a partir de un acontecimiento de protonación en el N-óxido. En el
caso del esqueleto de camptotecina, se prevé una selectividad
absoluta en \gamma, ya que las posiciones \alpha están ya
bloqueadas. Los inventores han observado que una halogenación
nucleofílica tal se produce suave y selectivamente en el 1-óxido de
20-acetoxi-camptotecina en presencia
de un exceso de óxido de trihalofosfina a 40°C. Los derivados de
camptotecina preparados de este modo se utilizan de manera
subsiguiente como sintones para reacciones de acoplamiento cruzado
según se enuncia a continuación.
El procedimiento de Stille (J, K. Stille, 1986;
J, K. Stille 1987) proporciona uno de los modelos más útiles para
construir enlaces simples carbono-carbono. La
reacción se cataliza por reactivos organometálicos derivados de los
metales del grupo IA a través del acoplamiento de electrófilos
orgánicos y astorganos en presencia de un haluro de litio. Los
acoplamientos cruzados similares en los que se emplean ácidos
borónicos o ésteres en lugar de los organoestannanos se llaman
Reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki (George B. S., 1994).
Las cantidades estequiométricas en exceso de cloruro de litio son
esenciales para la finalización de la reacción, ya que el cloruro
de litio se consume para la formación de cloruro de tributilestaño y
triflato de litio. Se usan diversos electrófilos orgánicos en la
reacción de acoplamiento cruzado en las que se han estudiado
ampliamente los bromuros, yoduros y triflatos (Kurt Ritter, 1993).
La velocidad de la reacción puede modularse fácilmente basándose en
la composición y la concentración del electrófilo orgánico. Un mejor
conocimiento de los aspectos mecanísticos del proceso de
transmetalación limitante de la velocidad condujo a los recientes
desarrollos que implican el uso de especies cocatalíticas de
Cu(I) y Pd(0) en esta reacción de acoplamiento. Se ha
previsto el papel de las especies de Cu(I) (Liebesquind,
1990), en la transmetalación de Sn/Cu. Las especies de organocobre
resultantes se transmetalarían entonces en Pd(II) a una
velocidad mayor que el estannano en sí mismo. Esto se conoce
actualmente como "el efecto cobre". El alcance de la reacción
es extremadamente más amplio que esta solicitud. Se podría
transferir fácilmente un gran número de grupos orgánicos
estructuralmente variados que incluyen restos vinilo, alquilo,
alilo, arilo, acetilénico, amino, amido y
[(trimetilsilil)metilo] sobre el estaño, hacia esqueletos de
arilo y heteroarilo desplazando al triflato de vinilo o a haluros
insaturados en un gran rendimiento. Sin embargo, las condiciones de
reacción de Stille convencionales no son aceptables para algunas de
las entidades novedosas. Además, se investigaron modificaciones en
esta dirección, lo que dio como resultado que se pensara que era
muy posible que el acoplamiento cruzado catalizado por paladio
incorporara tales funcionalidades en condiciones extremadamente
suaves así como en altos rendimientos. En todas esas reacciones de
acoplamiento, el
tris(dibencilidenacetonil)bis-paladio(0)
sirvió como el catalizador, mientras que la
tri(2-furil)fosfina mostró su
previsible papel en potenciar la velocidad de activación de las
propiedades de los ligandos incluso a temperatura ambiente.
El acoplamiento de Stille, y el acoplamiento de
Suzuki, son muy similares en muchos aspectos a un nivel fundamental,
sin embargo, en lo que se refiere a la escalabilidad, para una
producción a gran escala de las nuevas composiciones, el
acoplamiento de Suzuki tiene ciertas ventajas. El uso necesario del
estaño en cantidades estequiométricas en la reacción de Stille,
hace que el acoplamiento de Suzuki sea más atractivo. Sin embargo,
no se han encontrado todavía un conjunto de condiciones de reacción
aplicables de forma general que afecten a esta reacción. Al mismo
tiempo, el acoplamiento de Suzuki es un enfoque extremadamente
convergente para la incorporación de funcionalidades ciclopropilo,
fenilo y otras determinadas de polifluoroalquilo en el esqueleto
principal de camptotecina. Informes recientes de Wright y
colaboradores (Wright, S. W., 1994) simplificaron las condiciones
de reacción mediante el empleo de un ion fluoruro en lugar de bases
incompatibles para generar un anión boronato. Sin embargo, el anión
boronato puede ser crucial en el medio de reacción para efectuar una
transmetalación de boro a paladio. Un informe reciente sugiere de
forma inequívoca la capacidad de los iones fluoruro para mostrar
una afinidad significativa por el boro y la considerable estabilidad
de los iones fluoborato. Adicionalmente, el informe también
establece la débil basicidad favorable y la nucleofilicidad escasa
de los iones fluoruro y la debilidad del enlace
paladio-fluoruro en las reacciones de acoplamiento
de Suzuki.
Los siguientes esquemas ilustran los
procedimientos generales usados para producir derivados de
camptotecina novedosos de esta invención, y no se consideran en
modo alguno limitantes de la invención.
\newpage
Esquema
1
El esquema I ilustra la preparación de los
derivados de acilo C-7 de esta invención, y también
la preparación de los derivados 20-deshidroxi de
CPT.
La acilación selectiva en la posición
C-7 del anillo B se logra por los procedimientos
establecidos anteriormente. En el esquema anterior, "A"
representa una cadena de alquilo de 1-6 átomos de
carbono, más preferiblemente de 1-2 átomos de
carbono, para formar 7-acetil-CPT o
7-propionil-CPT, y R_{11} es
hidroxilo.
La conversión del resto
20-hidroxilo en un átomo de hidrógeno se logra por
una desoxigenación selectiva de la posición 20.
Los reactivos habituales son bases, tales como
el reactivo de Lawson o compuestos similares.
Esquema
2
El esquema II ilustra la preparación de
derivados de 7-halo-CPT, y también
la preparación de los productos intermedios clave de
7-ceto-CPT. La primera etapa en la
síntesis de alguno de estos compuestos es la conversión de la CPT
en 1-óxido de camptotecina. En el esquema II, R_{11} normalmente
es un resto hidroxilo protector, más preferiblemente un resto
acetoxilo, que se vuelve a desproteger a un resto hidroxilo, una vez
que se han añadido los restos de la posición 7. La desprotección
habitual del resto 20-acetoxilo y la conversión a
20-hidroxilo se realiza mediante el uso de sales de
metales alcalinos y alcoholes acuosos, más preferiblemente carbonato
potásico y metanol.
\newpage
La halogenación en C-7 se logra
también mediante el procedimiento general descrito anteriormente. La
conversión y regioselectividad de la 1-óxido de CPT a
7-ceto- CPT también se describió anteriormente,
describiéndose los procedimientos más preferidos en el ejemplo 3
más adelante. La 7-ceto-CPT se usa
mucho como un producto intermedio clave en muchos de los esquemas
selectivos para producir los derivados de CPT sustituidos en 7 de
esta invención.
Esquema
3
Los esquemas III y IV detallan los
procedimientos sintéticos para fabricar los derivados de CPT
novedosos que forman el objeto cuestión de esta invención.
El esquema III ilustra la síntesis del producto
intermedio de 7-trifluorometanosulfoniloxilo
(trifliloxilo) que es clave en la sustitución de diversos restos en
la posición 7 que forman el contenido de esta invención.
Tal y como se muestra, la
7-ceto-CPT se convierte en el
producto intermedio de triflato haciéndola reaccionar con un éster
sulfonato y una sal de metal alcalino, o con anhídrido tríflico. El
producto intermedio de 7-triflato resultante posee
excelente propiedades para las reacciones de sustitución que hay que
realizar en la molécula, permitiendo que diversos restos puedan
añadirse al esqueleto principal de CPT.
Esquema
4
El esquema IV ilustra la síntesis de los
derivados de CPT novedosos
C-7-sustituidos de esta invención.
El producto intermedio clave,
7-trifluorometanosulfonil-CPT, se
convierte en uno de los compuestos novedosos de esta invención
siguiendo los métodos generales señalados en la memoria descriptiva,
anteriormente.
\newpage
Los dos restos generales que se incorporan
directamente por el desplazamiento del resto trifliloxilo son los
restos sililo y los restos tioéter mostrados en el esquema IV. Según
se ha establecido anteriormente, los restos sililo se forman a
través de un acoplamiento de Stille modificado, a través del uso de
una sustitución de tributilestaño-alquilsilano
mediada por paladio. El ( )_{n}- se refiere a un grupo alquilo (o
alquenilo o alquinilo), en el que n es el número de átomos de
carbono, preferiblemente de 0 a 6, más preferiblemente de 0 a 3.
Cuando n es 0, la síntesis preferida utiliza un desplazamiento
mediado con organolitio usando hexametildisilano como el reactivo
preferido.
Los restos de sililo pueden convertirse en
restos de 7-alquenilo o 7-alquinilo
(designados por la letra "Z"), mediante la reacción con una
sal de metal alcalino, que eliminan ambos el resto sililo y también
sirve para convertir el resto de 20-acetoxilo a un
resto de hidroxilo. Los derivados de CPT 7-alquenil
y 7-alquinil-sustituidos también
pueden prepararse directamente a partir de
7-triflato mediante el acoplamiento de Stille
modificado, tal como se describió anteriormente.
Los 7-tioéteres se preparan por
la reacción del 7-triflato con el sulfuro de alquilo
apropiado en condiciones básicas. En el esquema mostrado (
)_{n}- representa un grupo alquilo (o alquenilo o alquinilo) y m
es de 0 a 6, preferiblemente de 1 a 3. Y indica que un resto de
sililo puede añadirse al extremo terminal del reactivo, y se
transferirá al compuesto resultante. Un ejemplo de tales reactivos
de tioéter es el
2-trimetilsilil-etil-1-mercaptano,
que formarían
7-(\beta-trimetilsilil)etiltio-CPT.
Los 7-tioéteres pueden
convertirse en el derivado de 7-sulfoxilo mediante
la reacción con un perácido, tal como el ácido perbenzoico, más
preferiblemente el ácido m-cloroperbenzoico. Pueden
prepararse otros derivados por la utilización de las síntesis
descritas anteriormente, en conjunción con los ejemplos específicos
enumerados más adelante.
Esquema
5
El esquema V ilustra los procedimientos
sintéticos para la producción de compuestos
10-sustituidos de esta invención, y también el
procedimiento general para la producción de derivados de CPT 7,10
di-sustituidos. Tal y como se muestra, el CPT se
modifica a partir de su forma natural para producir el derivado
10-fluoro-CPT, y por extensión, los
derivados 7,10 di-sustituidos, tal como se describe
y reivindica en esta invención.
En el procedimiento preferido, la CPT se
hidrogena primero para conseguir la acilación del nitrógeno
N-1 por reacción con un agente acilante,
preferiblemente un cloruro ácido, y más preferiblemente cloruro de
acetilo para formar el producto intermedio
N-acetil-CPT. Este producto
intermedio, se somete entonces a la reacción de nitración. El
nitrógeno protegido actúa como un resto amino, y se produce la
adición selectiva del grupo nitro en la posición
C-10 (para). La manipulación de las condiciones de
reacción y la estructura base de los productos intermedios de CPT
determina cuándo se unirá el grupo nitro al esqueleto principal. El
posicionamiento se estudiará en futuras solicitudes de estos
solicitantes.
Tras la nitración, la CPT
10-nitro-hidrogenada se somete a
hidrogenolisis para convertir el resto 10-nitro en
la especie 10-amino más reactiva. Esta conversión se
realiza preferiblemente mediante el burbujeo de gas hidrógeno a
través de una disolución de
10-nitro-CPT en presencia de un
catalizador. En la realización más preferida, se muestra como el
gas hidrógeno se burbujea a través de una disolución polar de
metanol y el producto intermedio 10-nitro en
presencia de óxido de platino.
La CPT
10-amino-hidrogenada se halogena
entonces (la especie 10-fluoro se muestran como la
especie preferida, pero estos procedimientos pueden usarse también
para sintetizar otros compuestos
10-halo-CPT). Un agente halogenante,
tal como un reactivo de fluoración derivado de trifluoruro de boro,
se emplea para efectuar la halogenación. El agente más preferido es
el dietil-eterato de trifluoruro de boro en un
disolvente orgánico, tal como cloroformo. Para completar la
reacción, la disolución se somete a reflujo en un disolvente no
polar, tal como tolueno.
Tal y como se muestra, la CPT
10-halo-hidrogenada se vuelve otra
vez a convertir en su forma deshidrogenada por la desprotección en
primer lugar del resto N-1 para eliminar el grupo
acetilo, y después la deshidrogenación del anillo B de una forma
común. Preferiblemente, se emplea un ácido fuerte para efectuar la
desprotección, y después se emplea un aceptor de protones para
eliminar los hidrógenos extra y restaurar el anillo B a su forma
naturalmente insaturada. Más preferiblemente, la desprotección se
efectúa con un ácido mineral, tal como el ácido sulfúrico y la
deshidrogenación se efectúa por una base orgánica, tal como
2,3-dicloro-5,6-dihidro-1,4-benzoquinona
(DDQ).
La 10-fluoro-CPT
puede convertirse a la especie 7,10-disustituida tal
y como se ha mostrado. La
10-fluoro-CPT se trata con un
aldehído para efectuar la adición selectiva en la posición
C-7 según las condiciones de Minisci descritas
anteriormente. Tal y como se muestra en el esquema más preferido
anterior, se añade un resto de
trimetilsilil-alquilo haciendo reaccionar el
producto intermedio de 10-fluoro-CPT
con un aldehído de trimetilsilil (TMS) para formar una cadena de
TMS-alquilo con un carbono menos. En el compuesto
más preferido descrito en los ejemplos específicos más adelante, el
3-trimetilsilil-propanal es el
reactivo usado para producir el compuesto final más preferido,
10-fluoro-7-(\beta-trimetilsilil)etil-camptotecina.
Esquema
6
El esquema VI ilustra un procedimiento general
para preparar 9-halo y los derivados
9,7-disustituidos de CPT. Tal y como se muestra, se
somete una CPT natural a nitración, mediante una reacción con ácido
nítrico concentrado. La adición del resto nitro a la CPT natural
tiene lugar de manera selectiva en la posición 9, según se
muestra.
La protección del resto
20-hidroxilo, la hidrogenación del
9-nitro, la conversión a 9-halo, la
desprotección, y la adición a la posición 7 se efectúa de manera
similar a la del esquema mostrado anteriormente como el esquema V,
con la excepción de que no se realizan operaciones para hidrogenar
de manera selectiva el anillo B, lo que es necesario en el esquema
V, para efectuar la adición en la posición 10. Las condiciones
exactas de la síntesis más preferida se resumen en los ejemplos
específicos más adelante.
Los esquemas anteriores se han establecido como
ejemplos generales para ayudar a los expertos en la técnica en la
comprensión de la presente invención y en la síntesis de estos
compuestos novedoso y no obvios. Los esquemas no pretenden en
ningún modo limitar la invención, ni pueden interpretarse como
tal.
Los siguientes ejemplos específicos ilustran
modos seleccionados de llevar a cabo la invención, y al igual que
los esquemas, no se interpretan como limitantes de la memoria
descriptiva ni de las reivindicaciones en modo alguno.
Ejemplo
1
Se disolvió camptotecina (5 g, 14,36 mmol) en
ácido trifluoroacético/ácido acético (60 ml; razón, 1:1) y se
añadió agua desionizada (15 ml) junto con acetaldehído recientemente
destilado (20 ml; exceso) seguido por la adición gota a gota de
ácido sulfúrico concentrado (5 ml) a 0°C usando un baño de hielo
durante un periodo de 15 minutos. Al medio de reacción agitado
anterior se introduce entonces una disolución acuosa al 70% de
t-butilhidroperóxido (3 ml) seguido de sulfato de
hierro heptahidratado (7,8 g, 28 mmol) en 1 ml agua. La mezcla de
reacción se agitó entonces a de 0°C a 25°C durante 24 horas
adicionales. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua y se
extrajo con dietil éter (500 ml X 1), cloroformo (250 ml X 1) y
después con n-butanol (250 ml X 4). Las fases
orgánicas se eliminaron por extracción usando dietil éter y
cloroformo y se desecharon como fracciones que no tenían el
producto deseado, mientras que la fase de n-butanol
se concentró hasta la sequedad a 40°C y el producto bruto se
recristalizó a partir de una mezcla al 90% de cloroformo/metanol
para proporcionar 4,2 g del compuesto del título (75% de
rendimiento).
^{1}H RMN (300 MHz; d6-DMSO):
0,87 \delta (3H, t, J= 7Hz); 1,86 \delta (2H, q, J= 5 Hz); 2,78
\delta (3H, s); 5,29 \delta (2H, m); 5,38 \delta (2H, m);
6,51 \delta (1H, sa, OH); 7,35 \delta (2H,s), 7,78 \delta
(1H, t, J= 13,5 Hz); 7,92 \delta (1H, t, J= 7,64 Hz); 8,13
\delta (1H, d, J= 8,35 Hz); 8,23 d (1H,d, J= 8,38 Hz)
^{13}CRMN: \delta 7,84, 30,41, 31,7, 50,27,
65,35, 73,21, 97,42, 119,78, 123,26, 124,86, 126,12, 131,4, 138,5,
143,87, 143,25, 145,31, 149,34, 150,05, 156,63, 157,68, 172,46,
205,05
FAB- EM: 391 (M+1)
Ejemplo
2
Se disolvió camptotecina (1 g, 2,8 mmol) en
ácido trifluoroacético/ácido acético (6 ml; razón, 1:1) y se añadió
agua desionizada (3 ml) y propionaldehído recién destilado (3,0 ml;
exceso), seguido por la adición gota a gota de ácido sulfúrico
concentrado (1 ml) a 0°C usando un baño de hielo durante un periodo
de 15 minutos. Al medio de reacción agitado anterior se introdujo
entonces una disolución acuosa al 70% de
t-butilhidroperóxido (3 ml) seguido de sulfato de
hierro heptahidratado (1,56 g, 5,6 mmol) en 1 ml agua. La mezcla de
reacción se agitó entonces a de 0ºC a 25ºC durante 24 horas
adicionales. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua y se
extrajo con dietil éter (100 ml X 1), cloroformo (50 ml X 1) y
después con n-butanol (100 ml X 4). Las fases
orgánicas se eliminaron por extracción usando dietil éter y
cloroformo, y se desecharon como fracciones que no tienen producto
deseado, mientras que la fase del n-butanol se
concentró hasta la sequedad a 40°C. El producto bruto se
recristalizó a partir de una mezcla al 90% de cloroformo/metanol
para proporcionar 0,86 g del compuesto del título (74% de
rendimiento).
^{1}H RMN (300 MHz; d6-DMSO):
0,87 d (3H, t, J= 7 Hz); 1,26 \delta (3H, t, J= 6,8 Hz); 1,84 d
(2H, q, J= 5 HZ); 3,15 d (2H, q, J= 5,1 Hz); 5,29 \delta (2H, m);
5,38 \delta (2H, m); 6,51 \delta (1H, sa); 7,35 \delta (2H,
s); 7,72 \delta (1H, t, J= 13,5 Hz); 7,90 \delta (1H, t, J= 7,64
Hz); 7,98 \delta (1H, d, J= 8,35 Hz); 8,20 \delta (1H, d, J=
8,38 Hz).
^{13}C RMN: \delta 7,54, 7,74, 30,31, 36,7,
49,81, 65,21, 72,33, 96,88, 119,48, 123,12, 125,69, 130,63, 131,72,
140,97, 143,14, 143,25, 145,31, 149,97, 156,55, 157,68, 172,36,
204,91.
FAB- EM: 405 (M+1)
\newpage
Ejemplo
3
Se disolvió 1-óxido de camptotecina (1 g, 2,7
mmol) en ácido trifluoroacético (2 ml), cloruro de metileno anhidro
(15 ml) y se añadió anhídrido trifluoroacético (16 ml). La mezcla de
reacción se sometió entonces a reflujo bajo una presión positiva de
argón durante 48 horas. La mezcla de reacción entonces se enfrió
hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (15 ml) y se agitó
durante 6 horas. El producto se eliminó entonces por precipitación,
vertiendo la mezcla de reacción en hielo triturado. El producto
precipitado se filtró entonces, se lavó con exceso de agua, una vez
con dietil éter y se secó a vacío para obtener 687 mg del producto
deseado (66% de rendimiento).
^{1}H RMN (300 MHz; d6-DMSO):
0,87 \delta (3H, t, J= 7Hz); 1,96 \delta (2H, q, J= 5 Hz); 2,78
\delta (3H, s); 5,86 \delta (2H, m); 5,40 \delta (2H, m);
6,81 \delta (1H, sa); 7,38 \delta (1H, t, J= 13,5 Hz); 7,47
\delta (2H, s); 7,71 \delta (1H, t, J= 7,64 Hz); 7,73 \delta
(1H, d, J=8,35 Hz); 8,14 \delta (1H, d, J= 8,38 Hz)
^{13}C RMN: \delta 6,89, 29,55, 49,6,
66,123, 79,90, 94,78, 105,12, 118,48, 123,31, 124,26, 124,95,
132,06, 141,69, 143,55, 155,35, 164,88, 200,432.
FAB- EM: 461 (M+1 para la sal del ácido
tríflico)
Ejemplo
4
Se disolvió
20-acetoxicamptotecinona (220 mg, 0,54 mmol) en
piridina anhidro (4 ml) y cloruro de metileno anhidro (10 ml). Se
agitó bien la disolución anterior mientras que se bajaba la
temperatura hasta -10°C usando un baño de hielo. Se añadió entonces
a esto, anhídrido tríflico, lentamente (0,5 ml, 1,05 mol) y la
reacción continuó hasta su finalización. La mezcla de reacción se
diluyó entonces con cloruro de metileno (20 ml), se lavó con agua y
la fase orgánica se concentró hasta la sequedad. Se encontró por
análisis que el producto así obtenido era sustancialmente puro
durante la etapa subsiguiente.
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,87 \delta
(3H, t, J= 5,4 Hz); 2,12 \delta (2H, q, J= 7,2 Hz); 2,21 \delta
(3H, s); 5,42 \delta (2H, ABq, J^{1}=17,5 Hz; J^{2}= 6,1 Hz);
5,49 \delta (2H, q, J= 2,5 Hz); 7,14 \delta (1H, s); 7,97
\delta (1H, t, J= 7,2 Hz); 8,05 \delta (1H, t, J= 7,9 Hz); 8,12
\delta (1H, d, J= 8,4 Hz); 8,35 \delta (1H, d, J= 6,2 Hz).
FAB-EM: 540 (M+1)
Ejemplo
5
Se hizo una suspensión con 1-óxido de
20-acetoxicamptotecina (800 mg, 1,96 mmol) en
oxicloruro de fósforo (10 ml) y se agitó a 40°C durante 48 horas
sobre un lecho positivo de gas inerte. La mezcla de reacción se
diluyó entonces con cloruro de metileno (25 ml) y se enfrió hasta
0°C usando un baño de hielo. La mezcla de reacción se diluyó
entonces con agua (50 ml) y se agitó durante 3 horas. La fase
orgánica se eliminó entonces por extracción usando cloruro de
metileno (50 ml X 5), se concentró y se sometió a cromatografía
ultrarrápida a través de un lecho de gel de sílice usando
cloroformo para obtener el producto deseado (642 mg; 77,1% de
rendimiento).
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,90 \delta
(3H, t, J= 5,4 Hz); 2,12 \delta (2H, q, J= 7,2 Hz); 2,21 \delta
(3H, s); 5,42 \delta (2H, ABq, J^{1}=17,5 Hz; J^{2}= 6,1 Hz);
5,49 \delta (2H, q, J= 2,5 Hz); 7,07 \delta (1H, s); 7,87
\delta (1H, t, J= 7,2 Hz); 7,95 \delta (1H, t, J= 7,9 Hz); 8,21
\delta (1H, d, J= 8,4 Hz); 8,27 \delta (1H, d, J= 6,2 Hz)
FAB-EM: 425,1 (M+1)
Ejemplo
6
Se disolvió
20-acetoxi-7-clorocamptotecina
(100 mg, 0,23 mmol) metanol de calidad para reactivo (20 ml) y se
añadió carbonato potásico acuoso (20 mg en 5 ml de agua) y se agitó
durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
resultante se concentró hasta 5 ml a vacío y se diluyó con agua (20
ml). El producto precipitado se filtró entonces, se secó y se
analizó hasta el producto deseado (60 mg; 67%).
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,87 \delta
(3H, t, J= 5,4 Hz); 1,85 \delta (2H, q, J= 7,2 Hz); 3,6 \delta
(1H, s); 5,31 \delta (2H, s); 5,43 \delta (2H, s); 7,07 \delta
(1H, s); 7,87 \delta (1H, t, J= 7,2 Hz); 7,95 \delta (1H, t, J=
7,9 Hz); 8,21 \delta (1H, d; J= 8,4 Hz); 8,27 \delta (1H, d, J=
6,2 Hz).
\newpage
^{13}C RMN \delta 7,54, 30,31, 49,81, 65,21,
72,33, 96,88, 119,48, 123,12, 125,69, 126,96, 130,63, 131,72,
140,97, 143,14, 143,25, 145,31, 149,97, 156,55, 157,68, 172,36.
FAB-EM: 383,1 (M+1)
Ejemplo
7
Se disolvió el
20-acetoxi-7-triflato
(100 mg, 0,1855 mmol), se añadió dimetilformamida anhidro y
desgasificada (5 ml) y se añadió cloruro de zinc (50,5 mg, 0,371
mmol). A esto se añadió entonces
tris(dibencilidenacetonil)bis paladio(0) (17
mg, 0,371 mmol) seguido de
tri(2-furil)fosfina (20 mg, 0,074
mmol). La disolución resultante se agitó durante aproximadamente 30
minutos a temperatura ambiente. A esto se añadió viniltributilestaño
(60 ml, 0,223 mmol). La mezcla de reacción se agitó entonces a
temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción
resultante de color marrón oscuro se diluyó entonces con cloruro de
metileno (25 ml), se filtró, y se lavó con agua (15 ml). El
producto bruto obtenido tras la concentración se sometió entonces a
cromatografía ultrarrápida a través de un lecho de florisil en
columna, las fracciones se reunieron, se concentraron, se secaron a
vacío y se analizaron.
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,87 \delta
(3H, t, J= 5,4 Hz); 1,85 \delta (2H, q, J= 7,2 Hz); 2,31 \delta
(3H, s); 3,6 \delta (1H, s); 5,42 \delta (2H, ABq, J^{1}= 17,5
Hz; J^{2}= 6,1 Hz); 5,61 \delta (2H, s); 6,15 \delta (2H, dd,
J= 12,8 Hz); 6,4 \delta (1H, d, J= 2,5 Hz); 7,07 \delta (1H,s);
7,87 \delta (1H, t, J= 7,2 Hz); 7,95 \delta (1H, t, J= 7,9 Hz);
8,21 \delta (1H, d, J= 8,4 Hz); 8,27 \delta (1H, d, J= 6,2
Hz).
Ejemplo
8
Se disolvió
20-acetoxi-7-vinilcamptotecina
(100 mg, 0,23 mmol) en metanol de calidad para reactivo (20 ml) y
se añadió carbonato potásico acuoso (20 mg en 5 ml de agua) y se
agitó durante 2 horas a una temperatura baja. La mezcla de reacción
resultante se acidificó hasta pH 4 usando HCl 1 N y el producto
precipitado se filtró, se secó y analizó hasta el producto deseado
(30 mg; 47% de rendimiento).
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,87 \delta
(3H, t, J= 5,4 Hz); 1,85 \delta (2H, q, J= 7,2 Hz); 3,6 \delta
(1H, s); 3,6 \delta (1H, s); 5,42 \delta (2H, ABq, J^{1}= 17,5
Hz; J^{2}= 6,1 Hz); 5,61 \delta (2H, m); 6,15 \delta (2H, dd,
J= 12,8 Hz); 6,4 \delta (1H, d, J= 2,5 Hz); 7,07 \delta (1H, s);
7,87 \delta (1H, t, J= 7,2 Hz); 7,95 \delta (1H, t, J= 7,9 Hz
;8,21 \delta (1H, d, J= 8,4 Hz); 8,27 \delta (1H, d, J= 6,2
Hz).
^{13}C RMN: \delta 7,54, 30,31, 49,81,
65,21, 72,33, 96,88, 99,6, 119,48, 123,12, 125,69, 126,96, 130,63,
131,72, 137,2, 140,97, 143,14, 143,25, 145,31, 149,97, 156,55,
157,68, 172,36.
FAB-EM: 373(M+1)
Ejemplo
9
Se disolvió el
20-acetoxi-7-triflato
(100 mg, 0,1855 mmol) de forma anhidro y se desgasificó, se añadió
dimetilformamida anhidro (5 ml) y se añadió cloruro de zinc (50,5
mg, 0,371 mmol). A esto se añadió entonces
tris(dibencilidenacetonil)bis paladio(0) (17
mg, 0,371 mmol), diisopropiletilamina (50 \mul) seguido de
tri(2-furil)fosfina (20 mg, 0,074
mmol). La disolución resultante se agitó durante aproximadamente 30
minutos a temperatura ambiente. Entonces se añadió trimetilsilano
propargílico (0,1 ml). La mezcla de reacción se agitó entonces a
temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción
resultante de color marrón oscuro se diluyó entonces con cloruro de
metileno (25 ml), se filtró, y se lavó con agua (15 ml). El producto
bruto obtenido tras la concentración, se sometió entonces a
cromatografía ultrarrápida a través de un lecho de florisil en
columna, las fracciones se reunieron, se concentraron, se secaron a
vacío y se analizaron.
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,38 \delta
(9H,s); 0,87 \delta (3H, t, J 5,4 Hz); 2,3 \delta (2H, q, J=
7,2 Hz); 2,31 \delta (3H, s); 5,42 \delta (2H, ABq, J^{1}=
17,5 Hz; J^{2}= 6,1 Hz); 5,61 \delta (2H, m); 7,07 \delta
(1H, s); 7,87 \delta (1H, t, J= 7,2 Hz); 7,95 \delta (1H, t, J=
7,9 Hz); 8,21 \delta (1H, d, J= 8,4 Hz); 8,27 \delta (1H, d, J=
6,2 Hz).
Ejemplo
10
Se disolvió el producto intermedio de triflato
(100 mg, 0,186 mmol) en 1,4-dioxano anhidro y se
enfrió hasta 0°C bajo una corriente de argón. A esto se añadió
entonces diisopropiletilamina (0,1 ml; 0,557 mol) y se burbujeó
lentamente metanotiol durante 5 minutos. La mezcla de reacción se
agitó entonces a una presión de balón durante 15 horas. Tras 15
horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (25
ml) y se lavó con agua (20 ml X 4), se secó sobre sulfato sódico
anhidro, se filtró y se concentró para obtener el producto bruto
del compuesto del título en un rendimiento de aproximadamente el
80,5%.
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,87 \delta
(3H, t, J= 5,4 Hz); 2,31 \delta (2H, q, J= 7,2 Hz); 2,28 \delta
(3H, s); 2,31 \delta (3H, s); 5,42 \delta (2H, ABq, J^{1}=
17,5 Hz; J^{2}= 6,1 Hz); 5,61 \delta (2H, m); 7,07 \delta
(1H, s); 7,65 \delta (1H, t, J= 7,2 Hz); 7,75 \delta (1H, t, J=
7,9 Hz); 8,1 \delta (1H, d, J= 8,4 Hz); 8,61 d (1H, d, J= 6,2
Hz).
FAB-EM: 438 (M+1)
Ejemplo
11
Se disolvió
20-acetoxi-7-metiltiocamptotecina
(100 mg, 0,23 mmol) en metanol de calidad para reactivo (20 ml) y
se añadió carbonato potásico acuoso (25 mg en 0,1 ml agua) y se
agitó durante aproximadamente 3 horas a una temperatura baja. La
mezcla de reacción resultante se acidificó con HCl 1 N para
precipitar la forma lactona del compuesto. El producto precipitado
se filtró entonces, se lavó con agua (10 ml X 4) y con éter (10
ml), se secó a vacío. Entonces, se analizó el polvo amarillo claro
hasta el producto deseado (65 mg; 77% de rendimiento).
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,87 \delta
(3H, t, J= 5,4 Hz); 2,28 \delta (2H, q, J= 7,2 Hz); 2,31 \delta
(3H, s); 3,6 \delta (1H, s); 5,42 \delta (2H, ABq, J^{1}= 17,5
Hz; J^{2}= 6,1 Hz); 5,61 \delta (2H, s); 7,07 \delta (1H, s);
7,65 \delta (1H, t, J= 7,2 Hz);. 7,75 \delta (1H, t, J= 7,9 Hz);
8,1 \delta (1H, d, J= 8,4 Hz); 8,61 \delta (1H, d, J= 6,2
Hz)
FAB-EM: 394 (M+1)
Ejemplo
12
Se disolvió
20-acetoxi-7-metiltiocamptotecina
(25 mg, 0,057 mmol) en cloruro de metileno anhidro (10 ml) y se
enfrió hasta 0°C usando un baño de hielo bajo una corriente de
argón. Se añadió ácido m-cloroperbenzoico recién
purificado (10,3 mg, 1 equivalente) y la mezcla de reacción se agitó
durante 2 horas a una temperatura baja. La mezcla de reacción se
diluyó entonces con cloruro de metileno (20 ml) y se lavó con agua
(10 ml X 4), se secó y se concentró para obtener el compuesto del
título bruto. El producto se sometió entonces a cromatografía
ultrarrápida sobre un lecho de florisil usando metanol al 10% en
cloroformo para proporcionar el sulfóxido deseado como una mezcla
diastereomérica en un rendimiento del 60%.
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,87 \delta
(3H, t, J= 5,4 Hz); 2,29 \delta (2H, q, J= 7,2 Hz); 2,31 \delta
(3H, s); 3,32 \delta (3H, s); 5,42 \delta (2H, ABq, J^{1}=
17,5 Hz; J^{2}= 6,1 Hz); 5,61 \delta (2H, m); 7,07 \delta
(1H, s); 7,65 \delta (1H, t, J= 7,2 Hz); 7,75 \delta (1H, t, J=
7,9 Hz); 8,1 \delta (1H, d, J= 8,4 Hz); 8,61 \delta (1H, d, J=
6,2 Hz).
FAB-EM: 454 (M+1)
Ejemplo
13
Se disolvió
20-acetoxi-7-metilsulfoxocamptotecina
(100 mg, 0,18 mmol) en metanol de calidad para reactivo (20 ml) y
se añadió carbonato potásico acuoso (25 mg en 0,1 ml de agua) y se
agitó durante aproximadamente 3 horas a una temperatura baja. La
mezcla de reacción resultante se acidificó con HCl 1 N para
precipitar la forma lactona del compuesto. El producto precipitado
se filtró entonces, se lavó con agua (10 ml X 4) y con éter (10
ml), se secó a vacío. El polvo amarillo claro se analizó entonces
hasta el producto deseado (65 mg; 61% de rendimiento).
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,87 \delta
(3H, t, J= 5,4 Hz); 2,21 \delta (2H, q, J= 7,2 Hz); 3,6 \delta
(1H, s); 5,42 \delta (2H, ABq, J^{1}= 17,5 Hz; J^{2}= 6,1 Hz);
5,61 \delta (2H, m); 7,07 \delta (1H, s); 7,65 \delta (1H, t,
J= 7,2 Hz); 7,75 \delta (1H, t, J= 7,9 Hz); 8,1 \delta (1H, d,
J= 8,4 Hz); 8,61 \delta (1H, d, J= 6,2 Hz).
FAB-EM: 411 (M+1)
Ejemplo
14
El producto intermedio de triflato (100 mg,
0,186 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano anhidro y se
enfrió hasta 0°C bajo una corriente de argón. A esto se añadió
entonces diisopropiletilamina (0,1 ml; 0,557 mol) y se añadió
etanotiol lentamente (0,4 ml) y se agitó entonces la mezcla de
reacción a una presión de balón durante 15 horas en una campana
extractora bien ventilada. Tras 15 horas, la mezcla de reacción se
diluyó con cloruro de metileno (25 ml) y se lavó con agua (20 ml X
4), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró
para obtener el producto bruto del compuesto del título en un
rendimiento de aproximadamente 80,5%.
\newpage
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,87 \delta
(3H, t, J= 5,4 Hz); 1,26 \delta (3H, t, J= 5,8 Hz); 2,21 \delta
(2H, q, J= 7,2 Hz); 2,31 \delta (3H, s); 2,28 \delta (3H, s);
3,19 \delta (2H, q, J= 7,2 Hz); 3,6 \delta (1H,s); 5,42
\delta (2H, ABq, J^{1}= 17,5 Hz; J^{2}= 6,1 Hz); 5,61 \delta
(2H, m); 7,07 d (1H, s); 7,65 \delta (1H, t, J= 7,2 Hz); 7,75
\delta (1H, t, J= 7,9 Hz); 8,1 \delta (1H, d, J= 8,4 Hz); 8,58
\delta (1H, d, J= 10 6,2 Hz).
FAB-EM: 468 (M+1)
Ejemplo
15
Se disolvió
20-acetoxi-7-etiltiocamptotecina
(100 mg, 0,21 mmol) en metanol de calidad para reactivo (20 ml) y
se añadió carbonato potásico acuoso (25 mg en 0,1 ml agua) y se
agitó durante aproximadamente 3 horas a una temperatura baja. La
mezcla de reacción resultante se acidificó con HCl 1 N para
precipitar la forma lactona del compuesto. El producto precipitado
se filtró entonces, se lavó con agua (10 ml X 4) y con éter (10 ml),
se secó a vacío.
El polvo amarillo claro se analizó entonces
hasta el producto deseado (69 mg; 76% de rendimiento).
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,87 \delta
(3H, t, J= 5,4 Hz); 1,26 \delta (3H, t, J= 5,8 Hz); 2,21 \delta
(2H, q, J= 7,2 Hz); 2,28 \delta (3H, s); 3,19 d (2H, q, J= 7,2
Hz); 3,6 d (1H, s); 5,42 \delta (2H, ABq, J^{1}= 17,5 Hz;
J^{2}= 6,1 Hz); 5,61 \delta (2H, m); 7,07 \delta (1H, s); 7,65
\delta (1H, t, J= 7,2 Hz); 7,75 \delta (1H, t, J= 7,9 Hz); 8,1
\delta (1H, d, J= 8,4 Hz); 8,58 \delta (1H, d, J= 6,2 Hz)
FAB-EM: 4(M+1)
Ejemplo
16
El producto intermedio de triflato (100 mg,
0,186 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano anhidro y se
enfrió hasta 0°C bajo una corriente de argón. A esto se añadió
entonces diisopropiletilamina (0,1 ml; 0,557 mol) y se añadió
isopropiltiol lentamente (1 ml). La mezcla de reacción se agitó
entonces a una presión de balón durante 15 horas en una campana
extractora bien ventilada. Tras 48 horas, la mezcla de reacción se
diluyó con cloruro de metileno (25 ml) y se lavó con agua (20 ml X
4), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró
para obtener el producto bruto del compuesto del título en
aproximadamente un rendimiento del 60,5%.
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,87 \delta
(3H, t, J= 5,4 Hz); 1,26 \delta (6H, d, J= 5,8 Hz); 2,19 \delta
(2H, q, J= 7,2 Hz); 2,31 \delta (3H, s); 2,28 \delta (3H, s);
3,59 \delta (2H, q, J= 7,2 Hz); 5,42 \delta (2H, ABq, J^{1}=
17,5 Hz; J^{2}= 6,1 Hz); 5,61 \delta (2H, m); 7,07 \delta
(1H,s); 7,65 \delta (1H, t, J= 7,2 Hz); 7,75 \delta (1H, t, J=
7,9 Hz); 8,1 \delta (1H, d, J= 8,4 Hz); 8,58 \delta (1H, d, J=
6,2 Hz).
FAB-EM: 482 (M+1)
Ejemplo
17
El producto intermedio de triflato (100 mg,
0,186 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano anhidro y se
enfrió hasta 0°C bajo una corriente de argón. A esto se añadió
entonces diisopropiletilamina (0,1 ml; 0,557 mol) y lentamente se
añadió fenilmercaptano (0,2 ml). La mezcla de reacción se agitó
entonces a una presión de balón durante 15 horas en una campana
extractora bien ventilada. Tras 48 horas, la mezcla de reacción se
diluyó con cloruro de metileno (ml) y se lavó con agua (20 ml X 4),
se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para
obtener el producto bruto del compuesto del título en
aproximadamente un rendimiento del 80,5%.
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,87 \delta
(3H, t, J= 5,4 Hz); 2,19 \delta (2H, q, J= 7,2 Hz); 2,28 \delta
(3H, s); 4,82 \delta (2H, ABq, J^{1}= 17,5 Hz; J^{2}= 6,1 Hz);
5,61 \delta (2H, S); 6,93 - 7,61 \delta (5H, m); 7,07 \delta
(1H, s); 7,65 \delta (1H, t, J= 7,2 Hz); 7,75 \delta (1H, t, J=
7,9 Hz); 8,1 \delta (1H, d, J= 8,4 Hz); 8,61 \delta (1H, d,
J=6,2 Hz).
^{13}C RMN: \delta 7,32, 20,56, 31,63,
50,08, 66,91, 66,98, 75,43, 95,97, 120,47, 125,46, 127,14, 127,49,
128,5, 128,55, 128,72, 129,07, 129,92, 130,15, 130,99, 131,12,
131,56, 140,19, 145,76, 146,11, 149,23, 152,03, 157,07, 167,59, y
169,94
FAB-EM (M+1): 500
Ejemplo
18
Se disolvió
20-acetoxi-7-feniltiocamptotecina
(100 mg, 0,21 mmol) en metanol de calidad para reactivo (20 ml), se
añadió carbonato potásico acuoso (25 mg en 0,1 ml agua), y la
disolución se agitó durante aproximadamente 3 horas a una
temperatura baja. La mezcla de reacción resultante se acidificó con
HCl 1 N para precipitar la forma lactona del compuesto. El producto
precipitado se filtró entonces, se lavó con agua (l0 ml X 4) y con
éter (10 ml), y se secó entonces a vacío. El polvo amarillo claro se
analizó entonces hasta el producto deseado (79 mg; 80% de
rendimiento).
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,87 \delta
(3H, t, J= 5,4 Hz); 1,89 \delta (2H, q, J= 7,2 Hz); 3,6 \delta
(1H, s); 4,82 \delta (2H, ABq, J^{1}= 17,5 Hz; J^{2}= 6,1 Hz);
5,61 \delta (2H, s); 6,93 - 7,61 \delta (5H, m); 7,07 \delta
(1H, s); 7,65 \delta (1H, t, J= 7,2 Hz); 7,75 \delta (1H, t, J=
7,9 Hz); 8,1 \delta (1H, d, J= 8,4 Hz); 8,61 \delta (1H, d,
J=6,2 Hz).
^{13}C RMN: \delta 7,32, 20,56, 31,63,
50,08, 66,91, 66,98, 75,43, 95,97, 120,47, 125,46, 127,14, 127,49,
128,5, 128,55, 128,72, 129,07, 129,92, 130,15, 130,99, 131,12,
131,56, 140,19, 145,76, 146,11, 149,23,,152,03, 157,07, 167,59, y
169,94
FAB-EM (M+1): 457
Ejemplo
19
El producto intermedio de triflato (100 mg,
0,186 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano anhidro y se
enfrió hasta 0°C bajo una corriente de argón. A esto se añadió
entonces diisopropiletilamina (0,1 ml; 0,557 mol) y lentamente se
añadió 4-fluorofenilmercaptano (0,2 ml). La mezcla
de reacción se agitó entonces a una presión de balón durante 15
horas en una campana extractora bien ventilada. Tras 48 horas, la
mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (25 ml) y se
lavó con agua (20 ml X 4), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se
filtró y se concentró para obtener el producto bruto del compuesto
del título en aproximadamente un rendimiento del 80,5%.
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,87 \delta
(3H, t, J= 5,4 Hz); 2,19 \delta (2H, q, J= 7,2 Hz); 2,28 \delta
(3H, s); 4,82 \delta (2H, ABq, J^{1}=17,5 Hz; J^{2}= 6,1 Hz);
5,61 \delta (2H, m); 6,93 - 7,61 \delta (4H, m); 7,07 \delta
(1H, s); 7,65 \delta (1H, t, J= 7,2 Hz); 7,75 \delta (1H, t, J=
7,9 Hz); 8,1 \delta (1H, d, J= 8,4 Hz); 8,61 \delta (1H, d,
J=6,2 Hz).
^{13}C RMN: \delta 7,42, 31,63, 50,08,
66,01, 66,98, 72,49, 98,01, 116,92, 117,21, 118,84, 125,12, 128,38,
128,52, 130,43, 130,84, 131,48, 133,19, 133,3, 139,69, 146,17,
149,36, 149,36, 149,98, 152,07, 160,99 y 173,82
FAB-EM (M+1): 518
Ejemplo
20
Se disolvió
20-acetoxi-7-(4-fluorofenil)tiocamptotecina
(100 mg, 0,21 mmol) en metanol de calidad para reactivo (20 ml) y
se añadió carbonato potásico acuoso (25 mg en 0,1 ml de agua), y se
agitó durante aproximadamente 3 horas a una temperatura baja. La
mezcla de reacción resultante se acidificó con HCl 1 N para
precipitar la forma lactona del compuesto. El producto precipitado
se filtró entonces, se lavó con agua (10 ml X 4) y con éter (10
ml), y se secó a vacío. El polvo amarillo claro se analizó entonces
para confirmar el producto deseado (79 mg; 80% de rendimiento).
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,87 \delta
(3H, t, J= 5,4 Hz); 2,23 \delta (2H, q, J= 7,2 Hz); 3,6 \delta
(1H, s); 4,82 \delta (2H, ABq, J^{1}= 17,5 Hz; J^{2}= 6,1 Hz);
5,61 \delta (2H, s); 6,93 - 7,61 \delta (4H, m); 7,07 \delta
(1H, s); 7,65 \delta (1H, t, J= 7,2 Hz); 7,75 \delta (1H, t, J=
7,9 Hz); 8,1 \delta (1H, d, J= 8:4 Hz); 8,61 \delta (1H, d, J=
6,2 Hz).
^{13}C RMN: \delta 7,42, 31,63, 50,08,
66,01, 66,98, 72,49, 98,01, 116,92, 117,21, 118,84, 125,12, 128,38,
128,52, 130,43, 130,84, 131,48, 133,19, 133,3, 139,69, 146,17,
149,36, 149,36, 149,98, 152,07, 160,99 y 173,82.
FAB-EM (M+1): 475
Ejemplo
21
Se suspendió hexametil disilano (62 \mul, 0,3
mmol) en un matraz de fondo redondo seco a la llama bajo argón. A
esto se añadió hexametilfosforamida anhidro (0,5 ml) y
tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambiente. El medio de
reacción entonces se enfrió hasta 0°C usando un baño de hielo y se
introduce metil-litio (220 \mul, estimado como
30,8 mg por ml). La disolución de color oscuro se agitó entonces a
una temperatura baja durante de 20 a 30 minutos. Se suspendió
yoduro de cobre(I) 42 mg, 0,22 mmol) en un matraz de fondo
redondo presecado aparte y se añadió tetrahidrofurano anhidro (4
ml) para formar una suspensión de yoduro de cobre. A esta
suspensión se añadió entonces
tri-n-butilfosfina (117 \mul, 0,47
mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora.
La disolución incolora homogénea resultante se enfrió entonces hasta
0ºC y se transfirió al reactivo de organolitio anterior preparado
usando una cánula a -78°C. El medio de reacción se agitó entonces
durante los siguientes de 15 a 20 minutos. El producto intermedio de
sintón de triflato acumulado (114 mg, 0,213 mmol) se suspendió en
tetrahidrofurano anhidro bajo un lecho de argón purificado y
entonces se transfirió al reactivo cuprato anterior a -78°C. La
disolución de reacción oscura se agitó entonces durante 15 horas y
después se extinguió con disolución de cloruro amónico saturado. La
fase soluble orgánica se suspendió entonces en cloroformo (25 ml).
La fase acuosa se extrajo entonces repetidamente con cloroformo (25
ml X 3). La fase orgánica combinada se secó entonces sobre sulfato
sódico anhidro, se filtró y se concentró dando el producto deseado
en forma bruta. La forma bruta se sometió entonces a cromatografía
ultrarrápida sobre un lecho de gel de sílice usando metanol al 10%
en cloroformo para obtener el compuesto del título en un rendimiento
del 75%.
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,645
\delta (9H, s); 0,90 \delta (3H, t, J=5,4 Hz); 2,12 \delta
(2H, q, J= 7,2 Hz); 2,21 \delta (3H, s); 2,23 \delta (3H, s);
5,42 \delta (2H, ABq, J^{1}= 17,5 Hz; J^{2}= 6,1 Hz); 5,49
\delta (2H, q, J= 2,5 Hz); 7,12 \delta (1H, s); 7,87 \delta
(1H, t, J= 7,2 Hz); 7,95 \delta (1H, t, J= 7,9 Hz); 8,21 \delta
(1H, d, J= 5,4 Hz); 8,27 \delta (1H, d, J= 5,2 Hz).
^{13}C RMN: \delta 1,03, 7,58, 30,23, 51,7,
65,23, 72,36, 96,43, 96,43, 118,88, 127,51, 128,31, 128,70, 129,69,
130,48, 131,44, 135,95, 143,46, 145,42, 147,20, 150,15, 156,74,
172,58.
FAB-EM: 464 (M+1)
Ejemplo
22
Se disolvió
20-acetoxi-7-trimetilsililcamptotecina
(100 mg, 0,21 mmol) en metanol de calidad para reactivo (20 ml) y
se añadió carbonato potásico acuoso (25 mg en 0,1 ml de agua), y se
agitó durante aproximadamente 3 horas a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción resultante se enfrió entonces hasta 5°C y se
acidificó con HCl 1 N para precipitar la forma lactona del
compuesto. El producto precipitado se filtró entonces, se lavó con
agua (10 ml X 4) y con éter (10 ml), y se secó a vacío. El polvo
amarillo claro se analizó entonces para confirmar el producto
deseado (60 mg; 63% de rendimiento).
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,645
\delta (9H, s); 0,90 \delta (3H, t, J=5,4 Hz); 2,12 \delta
(2H, q, J= 7,2 Hz); 2,23 \delta (3H, s); 3,6 \delta (1H, s);
5,42 \delta (2 H, ABq, J^{1}= 17,5 Hz; J^{2}= 6,1 Hz);
5,49 \delta (2H, q, J= 2,5 Hz); 7,12 \delta (1H, s); 7,87
\delta (1H, t, J= 7,2 Hz); 7,95 \delta (1H, t, J= 7,9 Hz); 8,21
\delta (1H, d, J= 5,4 Hz); 8,27 \delta (1H, d, J= 5,2 Hz).
^{13}C RMN: \delta 1,03, 7,58, 30,23, 51,7,
65,23, 72,36, 96,43, 96,43, 118,88, 127,51, 128,31, 128,70, 129,69,
130,48, 131,44, 135,95, 143,46, 145,42, 147,20, 150,15, 156,74,
172,58.
FAB-EM: 421 (M+1)
Ejemplo
23
Se disolvió el
20-acetoxi-7-triflato
(100 mg, 0,1855 mmol) de forma anhidro y se desgasificó
dimetilformamida anhidro (5 ml) y se añadió cloruro de zinc (50,5
mg, 0,371 mmol). A esto se añadió entonces
tris(dibencilidenacetonil)bis paladio(0) (17
mg, 0,371 mmol) seguido de
tri(2-furil)fosfina (mg, 0,074 mmol).
La disolución resultante se agitó durante aproximadamente 30
minutos a temperatura ambiente, entonces se añadió trimetilsilano
acetilénico (0,1 ml). La mezcla de reacción se agitó entonces a
temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción
resultante de color marrón oscuro se diluyó entonces con cloruro de
metileno (25 ml), se filtró, y se lavó con agua (15 ml). El
producto bruto obtenido tras la concentración, se sometió entonces
a cromatografía ultrarrápida a través de un lecho de florisil en
columna, las fracciones se mezclaron, se concentraron, se secaron a
vacío y se
analizaron.
analizaron.
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,45 \delta
(9H, s); 0,87 \delta (3H, t, J= 5,4 Hz); 1,85 \delta (2H, q, J=
7,2 Hz); 2,31 \delta (3H, s); 5,42 \delta (2H, ABq, J^{1}=
17,5 Hz; J^{2}= 6,1 Hz); 5,61 \delta (2H, m); 7,07 \delta
(1H, s); 7,87 \delta (1H, t, J= 7,2 Hz); 7,95 \delta (1H, t, J=
7,9 Hz); 8,21 \delta (1H, d, J= 8,4 Hz); 8,27 \delta (1H, d, J=
6,2 Hz).
FAB-EM (M+1): 501
Ejemplo
24
Se disolvió
20-acetoxi-7-trimetilsililetinilcamptotecina
(100 mg, 0,21 mmol) en metanol de calidad para reactivo (20 ml) y
se añadió carbonato potásico acuoso (25 mg en 0,1 ml de agua) y se
agitó durante aproximadamente 15 minutos a una temperatura baja. La
mezcla de reacción resultante se enfrió entonces hasta 5°C y se
acidificó con HCl 1 N para precipitar la forma lactona del
compuesto. El producto precipitado se filtró entonces, se lavó con
agua (10 ml X 4) y con éter (10 ml), y se secó a vacío. El polvo
amarillo claro se analizó entonces para confirmar el producto
deseado (40 mg; 53% de rendimiento).
\newpage
^{l}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,90 \delta
(3H, t, J= 5,4 Hz); 2,12 \delta (2H, q, J= 7,2 Hz); 2,23 \delta
(3H, s); 3,6 \delta (1H, s); 4,06 \delta (1H, s); 5,42 d (2H,
ABq, J^{1}= 17,5 Hz; J^{2}= 6,1 Hz); 5,49 \delta (2H, q, J=
2,5 Hz); 7,12 \delta (1H, s); 7,87 \delta (1H, t, J= 7,2 Hz);
7,95 \delta (1H, t, J= 7,9 Hz); 8,21 \delta (1H, d, J= 5,4 Hz);
8,47 \delta (1H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
25
Se disolvió
20-acetoxi-7-etinilcamptotecina
(50 mg, 0,11 mmol) en metanol de calidad para reactivo (5 ml) y se
añadió carbonato potásico acuoso (25 mg en 0,1 ml agua), y después
se agitó durante aproximadamente 2 horas a una temperatura baja. La
mezcla de reacción resultante se enfrió entonces hasta 5°C y se
acidificó con HCl 1 N para precipitar la forma lactona del
compuesto. El producto precipitado se filtró entonces, se lavó con
agua (10 ml x 4) y con éter (10 ml), y se secó a vacío. El polvo
amarillo claro se analizó entonces para confirmar el producto
deseado (60 mg; 63% de rendimiento).
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,90 \delta
(3H, t, J= 5,4 Hz); 2,12 \delta (2H, q, J= 7,2 Hz); 3,6 \delta
(1H, s); 4,06 \delta (1H, s); 5,42 \delta (2H, ABq, J^{1}=
17,5 Hz; J^{2}= 6,1 Hz); 5,49 \delta (2H, q, J= 2,5 Hz); 7,12
\delta (1H, s); 7,87 \delta (1H, t, J= 7,2 Hz); 7,95 \delta
(1H, t, J= 7,9 Hz); 8,21 \delta (1H, d, J= 5,4 Hz); 8,47 \delta
(1H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
26
Se suspendió camptotecina (500 mg, 1,44 mmol) en
agua desionizada (10 ml) y
3-trimetilsilil-1-propanal
recién destilado (3,0 ml; exceso) seguido de adición gota a gota de
ácido sulfúrico concentrado (5,5 ml) a 0°C usando un baño de hielo
durante un periodo de 15 min. Al medio de reacción agitado anterior
se introdujo entonces una disolución acuosa al 30% de peróxido de
hidrógeno (2 ml) seguido de sulfato de hierro heptahidratado (156
mg) en 1 ml agua. La mezcla de reacción se agitó entonces a 25°C
durante 24 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó
entonces con agua enfriada en hielo y se extrajo con cloroformo (50
ml X 3). La fase orgánica combinada se secó entonces sobre sulfato
sódico anhidro, se filtró y se concentró para obtener el producto
bruto en un rendimiento del 65%. El producto bruto se purificó
entonces sobre una columna de gel de sílice usando una mezcla de
cloroformo/metanol al 90% para proporcionar 0,46 g del compuesto del
título (54% de rendimiento).
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,01 \delta
(9H, s); 0,48 \delta (2H, q, J= 4,8 Hz); 0,90 \delta (3H, t, J=
5,4 Hz); 1,53 \delta (2H, q, J= 6,6 Hz); 2,12 \delta (2H, q, J=
7,2 Hz); 2,23 \delta (3H, s); 3,6 d (1H, 1s); 5,42 \delta (2H,
ABq, J1= 17,5 Hz; Jz= 6,1 Hz); 5,49 \delta (2H, q, J= 2,5 Hz);
7,12 \delta (1H, s); 7,87 \delta (1H, t, J= 7,2 Hz); 7,95
\delta (1H, t, J= 7,9 Hz); 8,21 \delta (1H, d, J= 5,4 Hz); 8,27
\delta (1H, d, J= 5,2 Hz).
^{13}C RMN: \delta 1,03, 7,58, 9,62, 23,48,
30,23, 51,7, 65,23, 72,36, 96,43, 96,43, 118,88, 127,51, 128,31,
128,70, 129,69, 130,48, 131,44, 135,95, 143,46, 145,42, 147,20,
150,15, 156,74, 172,58
Ejemplo
27
El producto intermedio de triflato (100 mg,
0,186 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano anhidro y se
enfrió hasta 0°C bajo una corriente de argón. A esto se añadió
entonces diisopropiletilamina (0,1 ml; 0,557 mol), y lentamente se
añadió trimetilsililetanotiol (0,25 ml). La mezcla de reacción se
agitó entonces a una presión de balón de argón durante 15 horas en
una campana extractora bien ventilada. Tras 15 horas, la mezcla de
reacción se diluyó con cloruro de metileno (25 ml) y se lavó con
agua (20 ml X 4), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y
se concentró para obtener el producto bruto del compuesto del título
en aproximadamente un rendimiento del 80%.
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,01 \delta
(9H, s); 0,87 \delta (3H, t, J= 5,4 Hz); 0,98 \delta (2H, q, J=
4,8 Hz); 1,26 \delta (3H, t, J= 5,8 Hz); 1,89 \delta (2H, q, J=
7,2 Hz); 2,31 \delta (3H, s); 2,28 d (3H, s); 3,05 \delta (2H,
q, J= 5 Hz); 3,19 \delta (2H, q, J= 7,2 Hz); 5,42 \delta (2H,
ABq, J^{1}= 17,5 Hz; J^{2}= 6,1 Hz); 5,61 \delta (2H, s);
7,07 \delta (1H, s); 7,65 \delta (1H, t, J= 7,2 Hz); 7,75
\delta (1H, t, J= 7,9 Hz); 8,1 \delta (1H, d, J= 8,4 Hz); 8,58
\delta (1H, d, J= 6,2 Hz).
FAB-EM: 523(M+1)
Ejemplo
28
Se disolvió
20-acetoxi-7-etiltiocamptotecina
(100 mg, 0,21 mmol) en metanol de calidad para reactivo (ml) y se
añadió carbonato potásico acuoso (25 mg en 0,1 ml de agua) y se
agitó durante aproximadamente 3 horas a una temperatura baja. La
mezcla de reacción resultante se acidificó con HCl 1 N para
precipitar la forma lactona del compuesto. El producto precipitado
se filtró entonces, se lavó con agua (10 ml X 4) y con éter (10
ml), y se secó entonces a vacío. El polvo amarillo claro se analizó
entonces para confirmar el producto deseado (69 mg; 76% de
rendimiento).
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,01 \delta
(9H, s); 0,87 \delta (3H, t, J= 5,4 Hz); 0,98 \delta (2H, q, J=
4,8 Hz); 1,26 \delta (3H, t, J= 5,8 Hz); 1,89 \delta (2H, q, J=
7,2 Hz); 2,31 \delta (3H, s); 2,28 \delta (3H, s); 3,05
\delta (2H, q, J= 5 Hz); 3,19 \delta (2H, q, J= 7,2 Hz); 3,6
\delta (1H, s); 5,42 \delta (2H, ABq, J^{1}= 17,5 Hz;
J^{2}= 6,1 Hz); 5,61 \delta (2H, s); 7,07 \delta (1H, s);
7,65 \delta (1H, t, J= 7,2 Hz); 7,75 \delta (1H, t, J= 7,9 Hz);
8,1 \delta (1H, d, J= 8,4 Hz); 8,58 \delta (1H, d, J= 6,2
Hz).
FAB-EM: 481 (M+1)
Ejemplo
29
El producto intermedio de triflato (100 mg,
0,186 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano anhidro (2
ml) y se enfrió hasta 0°C bajo una corriente de argón. A esto se
añadió entonces diisopropiletilamina (0,1 ml; 0,557 mol) y
lentamente se añadió trimetilsilil metanotiol (0,2 ml). La mezcla de
reacción se agitó entonces a una presión de balón de argón durante
15 horas en una campana extractora bien ventilada. Tras 48 horas, la
mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (25 ml) y se
lavó con agua (20 ml X 4), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se
filtró y se concentró para obtener el producto bruto del compuesto
del título en aproximadamente un rendimiento del 70%.
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,15 \delta
(9H, s); 0,87 \delta (3H, t, J= 5,4 Hz); 1,26 \delta (3H, t, J=
5,8 Hz); 2,21 \delta (3H, s); 2,19 \delta (2H, q, J= 7,2 Hz);
2,31 \delta (2H, s); 2,38 \delta (2H, s); 5,42 \delta (2H,
ABq, J^{1}= 17,5 Hz; J^{2}= 6,1 Hz); 5,61 \delta (2H, s); 7,07
\delta (1H, s); 7,65 d (1H, t, J= 7,2 Hz); 7,75 d (1H, t, J= 7,9
Hz); 8,22 \delta (1H, d, J= 8,4 Hz); 8,55 \delta (1H, d, J= 6,2
Hz).
FAB-EM: 509(M+1)
Ejemplo
30
Se disolvió
20-acetoxi-7-metiltiocamptotecina
(100 mg, 0,21 mmol) en metanol de calidad para reactivo (20 ml) y
se añadió carbonato potásico acuoso (25 mg en 0,1 ml de agua), y se
agitó durante aproximadamente 3 horas a una temperatura baja. La
mezcla de reacción resultante se acidificó con HCl 1 N para
precipitar la forma lactona del compuesto. El producto precipitado
se filtró entonces, se lavó con agua (10 ml X 4) y con éter (10
ml), y se secó a vacío. El polvo amarillo claro se analizó entonces
para confirmar el producto deseado (59 mg; 67% de rendimiento).
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,15 \delta
(9H, s); 0,87 \delta (3H, t, J= 5,4 Hz); 1,26 \delta (3H, t, J=
5,8 Hz); 2,19 \delta (2H, q, J= 7,2 Hz); 2,28 \delta (2H, s);
2,38 \delta (2H, s); 3,6 \delta (1H, s); 5,42 \delta (2H,
ABq, J^{1}= 17,5 Hz; J^{2}= 6,1 Hz); 5,61 \delta (2H, s); 7,07
\delta (1H, s); 7,65 \delta (1H, t, J= 7,2 Hz); 7,75 \delta
(1H, t, J= 7,9 Hz); 8,1 \delta (1H, d, J= 8,4 Hz); 8,58 \delta
(1H, d, J= 6,2 Hz).
FAB-EM: 467 (M+1)
Ejemplo
31
Se suspendió camptotecina (500 mg, 1,44 mmol) en
1,4-dioxano (10 ml) y se añadió reactivo de Lawsson
(290,5 mg, 0,72 mmol). La mezcla de reacción se calentó entonces
hasta 90°C durante 10 horas bajo una atmósfera inerte. La mezcla de
reacción homogénea resultante se concentró entonces, la fase
orgánica se suspendió en cloroformo (25 ml) y la fracción acuosa se
extrajo repetidamente con cloroformo (25 ml X 3). La fase orgánica
combinada se concentró entonces para conseguir el compuesto del
título bruto. El producto bruto se sometió entonces a cromatografía
ultrarrápida sobre un lecho de florisil usando cloroformo al 10% en
metanol para proporcionar el producto deseado en un rendimiento del
40% en mezcla diastereomérica.
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 1,07 \delta
(3H, t, J= 5,4 Hz); 2,12 \delta (2H, q, J= 7,2 Hz); 3,69 \delta
(1H, t, J= 6,6 Hz); 5,42 \delta (2H, ABq, J^{1}= 17,5 Hz;
J^{2}= 6,1 Hz); 5,59 \delta (2H, q, J = 2,5 Hz); 7,62 \delta
(1H, s); 7,71 \delta (1H, t, J= 7,2 Hz); 7,85 \delta (1H, t, 5
J= 7,9 Hz); 8,01 \delta (1H, d, J= 5,4 Hz); 8,23 \delta (1H, d,
J= 5,2 Hz); 8,47 \delta (1H, s).
^{13}C RMN: \delta 11,1, 25,25, 29,6, 45,81,
49,93, 66,04, 99,76, 120,79, 128,10, 128,24, 128,72, 129,8, 130,73,
131,2, 146,12, 147,27, 149,06, 158,01 y 171,01
FAB (M+1): 361,2
\newpage
Ejemplo
32
Se disolvió el
20-acetoxi-7-triflato
(100 mg, 0,1855 mmol) de forma anhidro y se desgasificó
dimetilformamida anhidro (5 ml) y se añadió cloruro de zinc (50,5
mg, 0,371 mmol). A esto se añadió entonces
tris(dibencilidenacetonil)bis paladio(0) (17
mg, 0,371 mmol) seguido de
tri(2-furil)fosfina (mg, 0,074 mmol).
La disolución resultante se agitó durante aproximadamente 30
minutos a temperatura ambiente, entonces se añadió trimetilsilano
propargílico (0,1 ml). La mezcla de reacción se agitó entonces a
temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción
resultante de color marrón oscuro se diluyó entonces con cloruro de
metileno (25 ml), se filtró, y se lavó con agua (15 ml). El
producto bruto obtenido tras la concentración, se sometió entonces a
cromatografía ultrarrápida a través de un lecho de florisil en
columna, las fracciones se mezclaron, se concentraron, se secaron a
vacío y se analizaron.
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,26 \delta
(9H, s); 0,97 \delta (3H, t, J= 5,4 Hz); 2,02 \delta (2H, s);
2,24 \delta (2H, q, J= 7,2 Hz); 2,21 \delta (3H, s); 5,42
\delta (2H, ABq, J^{1}= 17,5 Hz; J^{2}= 6,1 Hz); 5,61
\delta (2H, m); 7,2 \delta (1H, s); 7,77 \delta (1H, t, J= 7,2
Hz); 7,85 \delta (1H, t, J= 7,9 Hz); 8,21 \delta (1H, d, J= 8,4
Hz); 8,32 \delta (1H, d, J= 6,2 Hz)
FAB-EM (M+1): 501
Ejemplo
33
Se disolvió
20-acetoxi-7-[(\gamma-trimetilsilil)-propen-\alpha-il]camptotecina
(100 mg, 0,21 mmol) en metanol de calidad para reactivo (20 ml) y
se añadió carbonato potásico acuoso (25 mg en 0,1 ml de agua), y se
agitó entonces durante aproximadamente 15 minutos a una temperatura
baja. La mezcla de reacción resultante se enfrió entonces hasta 5°C
y se acidificó con HCl 1 N para precipitar la forma lactona del
compuesto. El producto precipitado se filtró entonces, se lavó con
agua (10 ml X 4) y con éter (10 ml), se secó a vacío. El polvo
amarillo claro se analizó entonces hasta el producto deseado (40 mg;
53% de rendimiento).
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,97 \delta
(3H, t, J= 5,4 Hz); 2,02 \delta (2H, s); 2,24 \delta (2H, q, J=
7,2 Hz); 2,21 \delta (3H, S); 5,42 \delta (2H, ABq, J^{1}=
17,5 Hz; J^{2}= 6,1 Hz); 5,61 \delta (2H, M); 7,2 \delta (1H,
s); 7,77 \delta (1H, t, J= 7,2 Hz); 7,85 \delta (1H, t, J= 7,9
Hz); 8,21 \delta (1H, d, J= 8,4 Hz); 8,32 \delta (1H, d, J= 6,2
Hz)
Ejemplo
34
Se disolvió
20-acetoxi-7-(\gamma-trimetilsilil)propen-\alpha-ilcamptotecina
(50 mg, 0,11 mmol) en metanol de calidad para reactivo (5 ml) y se
añadió carbonato potásico acuoso (25 mg en 0,1 ml de agua) y se
agitó durante aproximadamente 2 horas a una temperatura baja. La
mezcla de reacción resultante se enfrió entonces hasta 5°C y se
acidificó con HCl 1 N para precipitar la forma lactona del
compuesto. El producto precipitado se filtró entonces, se lavó con
agua (10 ml X 4) y con éter (10 ml), se secó a vacío. El polvo
amarillo claro se analizó entonces como el producto deseado (60 mg;
63% de rendimiento) y 10% del congénere isomerizado del derivado
7-alénico correspondiente.
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 0,26 \delta
(9H, s); 0,97 \delta (3H, t, J= 5,4 Hz); 2,02 \delta (2H, s,
corresponde al acetilénico homólogo); 2,24 \delta (2H, q, J= 7,2
Hz); 5,42 \delta (2H, ABq, J^{1}= 17,5 Hz; J^{2}= 6,1 Hz);
5,61 \delta (2H, m); 7,2 \delta (1H, s); 7,77 \delta (1H, t,
J= 7,2 Hz); 7,85 \delta (1H, t, J= 7,9 Hz); 8,21 \delta (1H, d,
J= 8,4 Hz); 8,32 \delta (1H, d, J= 6,2 Hz).
Ejemplo
35
Se suspendió 7-etilcamptotecina
(456 mg, 1,213 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y se
añadió reactivo de Lawsson (5 mg, 0,665 mmol). La mezcla de
reacción se calentó entonces hasta 90°C durante 10 horas bajo una
atmósfera inerte. La mezcla de reacción homogénea resultante se
concentró entonces, la fase orgánica se suspendió en cloroformo (25
ml) y la fracción acuosa se extrajo repetidamente con cloroformo (25
ml X 3). La fase orgánica combinada se concentró entonces para
conseguir el compuesto del título bruto. El producto bruto se
sometió entonces a cromatografía ultrarrápida sobre un lecho de
florisil usando cloroformo al 10% en metanol para proporcionar el
producto deseado en un rendimiento del 40% en mezcla
diastereomérica.
^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): 1,08 \delta
(3H, t, J= 5,4 Hz); 2,38 \delta (3H, t, J= 5,4 Hz); 2,1 \delta
(2H, q, J= 7,2 Hz); 3,19 \delta (2H, q, J= 7,8 Hz); 3,69 \delta
(1H, t, J= 6,6 Hz); 5,42 \delta (2H, ABq, J^{1}= 17,5 Hz;
J^{2}= 6,1 Hz); 5,59 \delta (2H, q, J= 2,5 Hz); 7,62 \delta
(1H, s); 7,71 \delta (1H, t, J= 7,2 Hz); 7,85 \delta (1H, t, J=
7,9 Hz); 8,12 \delta (1H, d, J= 5,4 Hz); 8,20 \delta (1H, d, J=
5,2 Hz)
^{13}C RMN: \delta 11,13, 13,87, 22,91,
25,25, 45,75, 49,20, 65,97, 99,56, 120,45, 123,52, 126,85, 127,02,
130,12, 130,6, 145,79, 146,76, 147,25, 149,97, 151,95, 157,97,
171,01.
FAB (M+1): 389,1
Ejemplo
36
Se purificó de forma adicional camptotecina
comprada en China por recristalización, usando dimetilformamida de
calidad para reactivo como disolvente, preferiblemente a una
concentración de aproximadamente 1 g de camptotecina en de 10 a 15
ml de dimetilformamida y calentando hasta aproximadamente 130°C. El
catalizador de platino se generó in situ. Se agitó óxido de
platino (2,0 g) en ácido acético glacial (200 ml) bajo una capa de
hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante aproximadamente
una hora. Se añadieron camptotecina (10,0 g, 0,023 mol) y ácido
acético adicional (300 ml) a la suspensión anterior. La mezcla se
agitó entonces de forma vigorosa bajo hidrógeno durante otras 3,5
horas (se midió el consumo de aproximadamente 1,0 l de hidrógeno).
La disolución se transfirió en otro matraz bajo nitrógeno. Se
eliminó el disolvente a alto vacío a temperatura ambiente dando
12,7 g de producto intermedio de tetrahidrocamptotecina bruto.
A la tetrahidrocamptotecina anterior (12,1 g)
sin ninguna purificación o aislamiento adicional se añadió entonces
lentamente cloruro de acetilo en exceso (50 ml). La suspensión
generada se agitó entonces bajo una atmósfera inerte a temperatura
ambiente durante toda la noche. El exceso de cloruro de acetilo se
evaporó a vacío. El residuo se disolvió en cloroformo, se lavó con
salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó el
disolvente dando 10,3 g de
1-acetil-20-acetoxitetrahidrocamptotecina
en bruto. Una parte del producto bruto (4,8 g) se purificó
posteriormente sobre un lecho de gel de sílice por cromatografía
ultrarrápida en columna usando mezcla de acetato de etilo -
metanol. Se aisló la mezcla isomérica de
1-acetil-20-acetoxitetrahidrocamptotecina
en bruto (3,05 g, rendimiento del 53,5% a partir de camptotecina)
como cristales blanquecinos.
^{1}H RMN (250 MHz Varian; CDCl_{3}): 0,89
\delta (3H, t, J= 6,25 Hz); 1,91- 2,21 \delta (2H, m); 2,09
\delta (3H, s); 2,69-2,91 \delta (2H, ABq,
J_{1} = 1,75 Hz; J_{2}= 4,25 Hz); 3,41 \delta (1H, dd, J=
5,75 Hz); 3,58 \delta (1H, m); 2,55 \delta (1H, dd, J= 7,75 Hz);
5,24 \delta (1H; ABq, J_{1,2}= 14,25 Hz); 6,3 \delta (1H, s);
6,49 \delta (1H, d, J= 8,5 Hz); 6,81 \delta (1H, m); 7,18- 7,25
\delta (3H, m).
Ejemplo
37
Se enfrió
1-acetil-20-acetoxitetrahidrocamptotecina
(1,786 g, 4,1 mmol) en 25 ml de ácido sulfúrico concentrado en un
baño de hielo de acetona. Se añadieron 3,0 ml de ácido nítrico
fumante gota a gota a la disolución espesa anterior mientras que se
mantenía una agitación vigorosa. Tras 60 minutos en hielo, el
producto de reacción se eliminó por extracción usando cloroformo.
La fase orgánica se lavó con disolución acuosa de bicarbonato
sódico, salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se
eliminó dando 1,11 g de
10-nitro-1-acetiltetrahidrocamptotecina
(61% de rendimiento).
^{1}H RMN (250 MHz Varian; CDCl_{3}): 0,89
\delta (3H, t, J= 6,25 Hz); 1,91- 2,21 \delta (2H, m); 2,09
\delta (3H, s); 2,69- 2,91 \delta (2H, ABq, J_{1} = 1,75 Hz;
J_{2}= 4,25 Hz); 3,41 \delta (1H, dd, J= 5,75 Hz); 3,58
\delta (1H, m); 2,55 \delta (1H, dd, J= 7,75 Hz); 5,24 \delta
(1H; ABq, J_{1,2} = 14,25 Hz); 6,49 \delta (1H, d, J= 8,5 Hz);
6,66 \delta (1H, s); 7,12 \delta (1H, d, J= 7 Hz); 7,18- 7,25
\delta (3H, m).
Ejemplo
38
Al producto intermedio nitro en curso (3,43 g,
7,7 mmol), y óxido de platino (0,5 g) en metanol (400 ml), se
burbujeó hidrógeno entonces durante aproximadamente 3 horas. Se
filtró entonces el catalizador mientras que se mantenía el magma
húmedo y el disolvente se eliminó con un aspirador a vacío dando el
compuesto 10-amino del título en un rendimiento
cuantitativo.
^{1}H RMN (250 MHz Varian; CDCl_{3}): 0,89
\delta (3H, t, J= 6,25 Hz); 1,91- 2,21 \delta (2H, m); 2,09
\delta (3H, s); 2,69- 2,91 \delta (2H, ABq, J_{1} = 1,75 Hz;
J_{2}= 4,25 Hz); 3,41 \delta (1H, dd, J= 5,75 Hz); 3,58
\delta (1H, m); 2,55 \delta (1H, dd, J= 7,75 Hz); 5,24 \delta
(1H; ABq, J_{1,2} = 14,25 Hz); 6,59- 6,72 \delta (5H, d, J= 8,5
Hz).
Ejemplo
39
Se enfrió una disolución de
10-amino-1-acetiltetrahidrocamptotecina
(1,28 g, 3,1 mmol) en 300 ml cloroformo en un baño de hielo de
acetona (-15°C). Entonces se añadió lentamente dietileterato de
trifluoruro de boro (1,5 ml, 1,5 equiv.) en 7 ml. Tras la adición,
se permitió que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente.
Tras agitar aproximadamente 15 minutos, la mezcla se volvió a
enfriar en un baño de hielo de acetona. Se añadió gota a gota
nitrito de t-butilo (0,54 ml, 1,5 equiv.) en 30 ml
cloroformo. La mezcla se agitó en un baño de hielo durante 30
minutos y entonces se calentó hasta temperatura ambiente durante 60
minutos. Se eliminó el disolvente a vacío. Al residuo se añadieron
20 ml de tolueno y se calentó hasta 100-110°C
durante 1 hora. El tolueno se eliminó a vacío. El producto deseado
se eliminó entonces por extracción usando cloroformo, se lavó con
salmuera para obtener 0,48 g del compuesto del título. El producto
se purificó de forma adicional por cromatografía en columna
ultrarrápida usando acetato de etilo : metanol (10:1) como
eluyente.
^{1}H RMN (250 MHz Varian; CDCl_{3}): 0,89
\delta (3H, t, J= 6,25 Hz); 1,91- 2,21 \delta (2H, m); 2,09
\delta (3H, s); 2,69- 2,91 \delta (2H, ABq, J_{1} = 1,75 Hz;
J_{2}= 4,25 Hz); 3,41 \delta (1H, dd, J= 5,75 Hz); 3,58
\delta (1H, m); 2,55 \delta (1H, dd, J= 7,75 Hz); 5,24 \delta
(1H; ABq, J_{1,2} = 14,25 Hz); 6,59- 6,72 \delta (5H, d, J= 8,5
Hz)
Ejemplo
40
Se puso a reflujo
10-fluoro-1-acetiltetrahidrocamptotecina
(0,45 g, 1,1 mmol) en 20 ml en ácido sulfúrico al 20% durante 2
horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se extrajo con cloroformo, se lavó con salmuera y después
con una disolución saturada de bicarbonato sódico. El producto se
secó entonces sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se
eliminó dando 0,26 g de
10-fluoro-tetrahidrocamptotecina
(64% de rendi-
miento).
miento).
A la
10-fluoro-tetrahidrocamptotecina
(0,26 g, 0,7 mmol) anterior en 20 ml de 1,4-dioxano
libre de peróxido y a esto se añadió 0,35 g de DDQ. La mezcla se
puso a reflujo durante 1 hora, se enfrió entonces a temperatura
ambiente. El precipitado se lavó con cloroformo. La fase orgánica
obtenida se combinó con líquido madre y se lavó con una disolución
saturada de bicarbonato sódico, HCl al 2% acuoso, salmuera, y se
secó entonces sobre sulfato sódico anhidro. Se evaporó el
disolvente para obtener 0,26 g de
10-fluorocamptotecina en rendimiento
cuantitativo.
^{1}H RMN (250 MHz Varian; CDCl_{3}): 0,89 d
(3H, t, J= 6,25 Hz); 1,91- 2,21 d (2H, m); 3,59 d (1H, s); 5,22 d
(2H, s); 5,24 d (1H; ABq, J_{1,2} = 14.Hz); 7,53- 7,67 d (3H, m);
8,24 d (1H, dd, J= 4,25 Hz), 8,34 d (1H, s).
Ejemplo
41
El producto intermedio de
10-fluorocamptotecina (60 mg) se suspendió en agua
(10 ml) y se añadió sulfato de hierro (II) heptahidratado (100 mg)
y se agitó durante aproximadamente 15 minutos. A la suspensión
anterior se añadió entonces 3-trimetilsililpropanal
(0,5 ml), seguido por ácido acético glacial (5 ml) como
codisolvente. La mezcla de reacción coloidal se agitó entonces y se
añadió ácido sulfúrico concentrado (4 ml) mientras que se enfriaba.
Una vez que la adición del ácido fue completa, la temperatura del
matraz se elevó hasta temperatura ambiente y se añadió peróxido de
hidrógeno al 30% en agua (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó
entonces durante 6 horas, tiempo durante el cual se completó la
reacción. La mezcla de reacción se vertió entonces en hielo
triturado y se dejó estar durante 2 horas. El producto precipitado
se filtró entonces y se lavó con agua seguido de hexanos, y se secó
dando el compuesto del título como un polvo amarillo claro. El
producto bruto se sometió entonces a cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice (tamaño de malla 100-230)
usando cloroformo hasta cloroformo al 5% - metanol como un
gradiente. Se reunieron juntas las fracciones deseadas, se evaporó
el disolvente, y se secó para producir el compuesto objetivo en un
rendimiento del 45%.
^{1}H RMN (250 MHz Varian; CDCl_{3}): 0,139
d (9H,s); 0,88 d (2H, m); 1,02 d (3H, t, J= 6,25 Hz); 1,91- 2,21 d
(2H, m); 3,59 d (1H, s); 5,22 d (2H, s); 5,24 d (2H; ABq, J_{1,2}
= 14,25 Hz), 7,57- 7,61 d (3H, m); 8,24 d (1H, dd, J= 4,25
Hz).
^{13}C RMN (300 MHz, Varian, CDCl_{3})
\delta -2,03, 7,69, 17,43, 24,22, 31,49, 49,17, 66,33, 72,71,
98,19, 107,07, 107,38, 118,71, 120,37, 120,71, 126,87, 133,18,
146,45, 146,78, 150,31, 157,76, 163,10, 174,09.
Ejemplo
42
Se enfrió camptotecina (25 g) en ácido sulfúrico
concentrado (500 ml) en un baño de hielo. A esto se añadió entonces
ácido nítrico al 70% (30 ml), gota a gota para controlar la
temperatura de la reacción. La mezcla de reacción se agitó entonces
durante 36 horas, se vertió en un exceso de hielo triturado y la
fase orgánica se eliminó por extracción usando cloroformo. La
fracción orgánica combinada se lavó con una disolución de
bicarbonato sódico al 10% preparado recientemente y salmuera, y se
secó entonces sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se
eliminó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (1:1)
como eluyente para proporcionar 2,7 g de 9 nitrocamptotecina.
\newpage
Ejemplo
43
Se añadió a 9-nitrocamptotecina
(1,12 g) en ácido acético glacial (10 ml) exceso de cloruro de
acetilo a temperatura ambiente. Una vez agitada la mezcla a
temperatura ambiente durante 24 horas, se vertió en hielo, se
extrajo con cloruro de metileno. La disolución de cloruro de
metileno se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Se
evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó posteriormente
por cromatografía en columna ultrarrápida para conseguir 0,88 g de
9-nitro-20-acetoxicamptotecina.
Ejemplo
44
Se disolvió
9-nitro-20-acetoxicamptotecina
(1,5 g) en 150 ml de acetato de etilo de calidad para reactivo. Se
añadió entonces dióxido de platino (276 mg) a la disolución anterior
a temperatura ambiente. Se burbujeó hidrógeno a la mezcla durante
aproximadamente 30 minutos y se agitó durante aproximadamente una
hora. Se añadió entonces metanol para disolver el precipitado. El
catalizador se filtró y se eliminó el disolvente. El producto bruto
se recristalizó a partir de una mezcla de cloruro de metileno y
dietil éter dando 1,14 g de
9-amino-20 acetoxicamptotecina.
Ejemplo
45
Se suspendió una disolución etérea de
trifluoruro de boro (0,54 ml) en 10 ml de cloruro de metileno
anhidro en un matraz de fondo redondo de tres cuellos equipado con
un embudo adicional y un termómetro. La mezcla de la reacción se
enfrió entonces usando un baño de hielo de acetona. A la disolución
anterior se añadió entonces gota a gota a -15°C
9-amino-20-acetoxicamptotecina
(1,14 g, 2,8 mmol) en 100 ml de cloruro de metileno. Tras una hora,
se introdujo gota a gota el nitrito de t-butilo
(0,39 ml) en 20 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se
agitó entonces en el baño de hielo de acetona durante
aproximadamente 40 minutos. El disolvente se eliminó y al residuo
se añadieron 200 ml de tolueno de calidad para reactivo. La mezcla
se puso a reflujo bajo nitrógeno durante aproximadamente 3 horas.
La fase orgánica se decantó del residuo y se concentró a vacío. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
usando hexano y acetato de etilo (1:2) como eluyente dando 380 mg
de
9-fluoro-20-acetoxicamptotecina.
A
9-fluoro-20-acetoxicamptotecina
(380 mg) en 30 ml de metanol se añadieron 107 mg de carbonato
potásico y dos gotas de agua. Tras agitar la mezcla de reacción
durante aproximadamente 3 horas, se utilizó ácido clorhídrico al
37% para ajustar a pH ácido. Se precipitó el producto por dilución
con hielo triturado. Se concentró el líquido madre hasta un tercio
del volumen y se precipitó el producto tal como se mencionó
anteriormente. El producto precipitado se lavó entonces con dietil
éter. El producto amarillo claro así obtenido se secó entonces (260
mg) y se caracterizó hasta 9-fluorocamptotecina.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO- d6): 0,86 \delta
(t, J= 7,2 Hz, 3H) , 1,85 \delta (m, 2H), 5,28 \delta (s, 2H),
5,42 \delta (s, 2H), 6,53 \delta (ancho, 1H), 7,35 \delta (s,
^{1}H), 7,54 \delta (t, J= 8,8 Hz, 1H), 7,86 \delta (q, J=
8,5 Hz, 1H), 8,01 \delta (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,82 \delta (s,
1H).
Ejemplo
46
El producto intermedio de
9-fluorocamptotecina (75 mg) se suspendió en agua
(10 ml), se añadió sulfato de hierro (II) heptahidratado (150 mg)
y se agitó bien durante aproximadamente 15 minutos. A la suspensión
anterior se añadió entonces 3-trimetilsililpropanal
(0,5 ml) seguido por ácido acético glacial (5 ml) como codisolvente.
La mezcla de reacción coloidal se agitó entonces y se añadió ácido
sulfúrico concentrado (4 ml) mientras que se enfriaba. Una vez
acabada la adición del ácido, la temperatura del recipiente se elevó
hasta temperatura ambiente y se añadió peróxido de hidrógeno al 30%
en agua (0,5 ml). La mezcla de reacción se dejó entonces en
agitación durante 6 horas, tiempo tras el cual acabó la reacción. La
mezcla de reacción se vertió entonces en hielo triturado y se dejó
estar durante 2 horas. El producto precipitado se filtró entonces y
se lavó con agua seguido de hexanos, y se secó para conseguir el
compuesto del título en polvo amarillo claro. El producto bruto se
sometió entonces a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
(tamaño de malla 100-230) usando cloroformo hasta
cloroformo al 5% / metanol como un gradiente. Se reunieron juntas
las fracciones deseadas, se evaporó el disolvente y se secó para
conseguir el compuesto del título en 45% de rendimiento.
^{1}H RMN (250 MHz Varian; CDCl_{3}): 0,154
\delta (9H,s); 0,94 \delta (2H, m); 1,04 \delta (3H, t, J=
6,25 Hz); 1,91-2,21 \delta (2H, m); 3,19 \delta
(2H, m) 3,59 \delta (1H, s); 5,22 \delta (2H, S); 5,24 \delta
(2H; ABq, J_{1,2} = 14,25 Hz); 7,57- 7,71 \delta (3H, m); 8,08
\delta (1H, dd, J= 4,25 Hz).
\newpage
^{13}C RMN: \delta -2,08, 7,68, 13,99;
18,25, 22,54, 27,28, 27,43, 31,5, 49,28, 66,31, 72,7, 98,4, 112,72,
113,03, 117,62, 118,99, 126,89, 127,47, 129,54, 129,67, 146,73,
147,14, 150,23, 151,41, 152,67, 157,72, 161,1, 174,03.
La descripción precedente se ha dirigido a
realizaciones particulares de la invención según los requisitos de
los estatutos de patentes con fines de ilustración y explicación.
Sin embargo, será evidente para los expertos en la técnica, que
serán posibles muchas modificaciones, cambios y variaciones en las
composiciones antitumorales reivindicadas, disoluciones, métodos de
administración de las composiciones antitumorales establecidas. Se
pretende que las siguientes reivindicaciones se interpreten para
cubrir tales modificaciones y cambios.
Claims (11)
1. Compuesto que tiene la fórmula general
(1):
en la
que:
R_{1} es -X-(alquilen
C_{1}-C_{6})-SiR_{8}R_{9}R_{10};
R_{2} es halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, amino o nitro;
R_{8}, R_{9} y R_{10} son cada uno
individualmente alquilo C_{1}-C_{6};
R_{11} es hidrógeno, hidroxilo o acetoxilo;
y
X es azufre o X no está presente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en
los que R_{2} es halógeno.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2,
en los que R_{8}, R_{9} y R_{10} son todos grupos metilo.
4. Compuestos según la reivindicación 3, en
los que R_{1} es \beta-(trimetilsilil)etilo.
5. Compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en los que R_{2} se une al anillo A
en la posición 10.
6. Compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en los que R_{2} se une al anillo A en la
posición 9.
7.
10-Fluoro-7-\beta-(trimetilsilil)etilcamptotecina.
8.
9-Fluoro-7-\beta-(trimetilsilil)etilcamptotecina.
9. Formulación farmacéutica que comprende un
compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en asociación con uno o más excipientes, vehículos o
diluyentes farmacéuticamente aceptables.
10. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, o una formulación según la reivindicación
9, para tratar pacientes con leucemia u otra forma de cáncer.
11. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8 en la preparación de un medicamento para
tratar pacientes con leucemia u otra forma de cáncer.
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