JPH10504719A - 非ヌクレオチド部分を有するポリヌクレオチド試薬、ならびに合成および使用に関連する方法 - Google Patents
非ヌクレオチド部分を有するポリヌクレオチド試薬、ならびに合成および使用に関連する方法Info
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Abstract
(57)【要約】
修飾されたデオキシリボース残基を含むポリヌクレオチドを合成するための方法および試薬を提供する。モノマー試薬は、構造式（Ｉ）を有し（ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は本明細書中で定義される）、そして選択されたデオキシリボースユニットの１位に、非ヌクレオチド部分-A-Z-(R9)nを有するポリヌクレオチドを作成するのに使用される。このように提供されるポリヌクレオチドは、種々のハイブリダイゼーションアッセイ形式において有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
非ヌクレオチド部分を有するポリヌクレオチド試薬、
ならびに合成および使用に関連する方法技術分野
本発明は、一般的には核酸化学（すなわちDNA合成、ハイブリダイゼーション
アッセイなど）、およびこれらと関連して用いられる試薬に関する。より詳細に
は、本発明は、非ヌクレオチド部位（修飾されたデオキシリボース部分を含む）
をポリヌクレオチドに導入するための方法およびモノマー試薬に関する。さらに
本発明は、DNAハイブリダイゼーションアッセイにおいて、本発明のモノマー試
薬および本発明のモノマー試薬から合成されたポリヌクレオチド試薬を用いる方
法に関する。背景技術
核酸ハイブリダイゼーションアッセイは、通常、遺伝子研究、生体医学研究お
よび臨床診断において使用される。基礎的な核酸ハイブリダイゼーションアッセ
イにおいて、一本鎖形態である目的の核酸を標識一本鎖核酸プローブにハイブリ
ダイズし、そして得られる標識二重鎖を検出する。正確さを高め、外来物質から
の検出されるべき二重鎖の分離を容易にし、および／または検出されるシグナル
を増幅するために、この基礎的なスキームの変形が開発されている。
同一人に譲渡された米国特許第5,430,136号（本明細書中で参考として援用さ
れる）には、選択的に切断可能な部位をオリゴヌクレオチド鎖に導入し、ハイブ
リダイゼーション終了後に検出可能な標識の放出を可能にする技術が記載されて
いる。本明細書中で例示されるように、選択的に切断可能な部位は、多くの異な
るタイプのハイブリダイゼーションアッセイ形式において有用である。例えば、
アッセイの１つのタイプにおいて、ハイブリダイゼーションは標識プローブおよ
びサンプルDNAの固体支持二重鎖を生じ、このハイブリッド構造内に含まれる選
択的に切断可能な部位は、固体支持体から標識を容易に分離させ得る。同一人に
譲渡された米国特許第4,775,619号および第5,118,605号は、各々、そのようなア
ッセイにおける制限エンドヌクレアーゼで切断可能な部位の使用、および化学的
に切断可能な部位（例えば、ジスルフィド結合、1,2−ジオールなど）の使用に
関する。これらの切断可能な部位はオリゴヌクレオチド合成中に導入され得、そ
して制限部位の場合、制限エンドヌクレアーゼによって切断可能であり、化学的
に切断可能な部位の場合、特定の化学試薬（例えば、チオール、過ヨウ素酸塩な
ど）を用いて切断可能である。
本発明はまた、１つには、選択的に切断可能な部位のポリヌクレオチドへの組
み込みに関する。この場合の切断可能な部位は、デオキシリボース分子の１位に
存在するリンカーアーム内部に含まれる。このような切断可能な部位を提供する
ことに加え、本発明はまた、ポリヌクレオチド内に「非塩基性(abasic)部位」（
すなわち、デオキシリボース環を含むが、その１位にはプリン塩基またはピリミ
ジン塩基を有しないモノマーユニット）を創出することに関する。このような非
塩基性部位は、以下詳細に説明されるように、幅広い種々の状況において有用で
ある。例えば、非塩基性部位を用いて、分枝DNA（すなわち、３つのポリヌクレ
オチド鎖が１つのデオキシリボースユニットから発する多量体ポリヌクレオチド
構造）を作出し得る。これらの分枝点は、大きな「多量体」DNA構造（これは次
いで増幅アッセイに使用され得る）を提供することできわめて有用である。非塩
基性部位はまた、他の方法、例えば、固体支持体に結合された（代表的には１位
だが必ずしもそうではない）DNAの合成において、化学的DNA合成の方向を反転す
ること（すなわち、３'→５'から５'→３'へ、またはその逆）、および３重ヘリ
ックス形成において使用され得る。
従って、オリゴヌクレオチド鎖またはポリヌクレオチド鎖内に切断可能な部位
を提供する有用性に加えて、本発明は、従来のヌクレオチド構造において存在す
るようなプリン塩基またピリミジン塩基よりもむしろ、モノマーデオキシリボー
スユニットの１位でのリンカーアームの存在から得られる多くの手順を可能にす
る。当該技術の概略
オリゴヌクレオチドの合成のための方法に一般的に関連する背景の参考資料に
は、β-シアノエチルホスフェート保護基の使用に基づく５'から３'への合成に
関する参考資料（例えば、de Napoliら、Gazz Chim Ital 114:65(1984)、Rosent
halら、Tetrahedron Letters 24:1691(1983)、BelagajeおよびBrush、Nucleic A cids Researc
h 10:6295(1977)）が含まれ、液相での５'から３'への合成が記載
されている参考資料には、HayatsuおよびKhorana、J American Chemical Societ y
89:3880(1957)、GaitおよびSheppard、Nucleic Acid Research 4:1135(1977)
、CramerおよびKoster、Angew ．Chem．Int．Ed．Engl. 7:473(1968)、ならびにB
lackburnら、Journal of the Chemical Society、Part C、2438(1967)が含まれ
る。
上に引用した技術に加えて、MatteucciおよびCaruthers、J ．American Chemic al Society
103:3185〜3191(1981)には、オリゴヌクレオチドの調製におけるホ
スホクロリダイトの使用が記載されている。BeaucageおよびCaruthers、Tetrahe dron Letters
22:1859〜1862(1981)、および米国特許第4,415,732号には、オリ
ゴヌクレオチドの調製におけるホスホルアミダイトの使用が記載されている。Sm
ith、ABL 15-24（1983年12月）には、自動固相オリゴデオキシリボヌクレオチド
合成が記載されている。本明細書中で引用される参考資料およびWarnerら、DNA3
:401-411(1984)（この開示は本明細書中で参考として援用される）もまた参照の
こと。
Urdeaらの米国特許第4,483,964号および第4,517,338号には、管状反応区域内
で固相基質へ試薬を選択的に導入することによってポリヌクレオチドを合成する
方法が記載されている。Hornらの米国特許第4,910,300号にもまた、延長する鎖
に連続的にヌクレオチドモノマーを付加することによりオリゴヌクレオチドを合
成する方法が記載されているが、これは標識N-4修飾シトシン残基を所定の離れ
た位置へ組み込むことを伴う。Hornらの米国特許第5,256,549号もまた重要であ
り、最終生成物を実質的に純粋形態で生産するような複合技術（すなわち、所望
のオリゴヌクレオチドを実質的に同時に合成および「精製する」）を含む、オリ
ゴヌクレオチドの調製方法を提供する。
HornおよびUrdea、DNA 5(5):421〜425(1986)には、ビス（シアノエトキシ）-N
,
N-ジイソプロピル-アミノホスフィンを用いる固体支持されたDNAフラグメントの
リン酸化が記載されている。HornおよびUrdea、Tetrahedron Letters 27:4705〜
4708(1986)もまた、参照のこと。
一般的なハイブリダイゼーション技術に関する参考資料は、以下を包含する：
MeinkothおよびWahl、Anal ．Biochemistry 138:267〜284(1984)は、ハイブリダ
イゼーション技術の優れた総説を提供する。Learyら、Proc ．Natl．Acad．Sci． (USA)
80:4045〜4049(1983)には、特定のオリゴヌクレオチド配列の検出のため
のアビジン-酵素複合体と組み合わせたビオチン化DNAの使用が記載されている。
Rankiら、Gene 21:77〜85には、オリゴヌクレオチド配列の検出のための「サン
ドイッチ」ハイブリダイゼーションと称されるものが記載されている。Pfeuffer
およびHelmrich、J ．Biol．Chem. 250:867〜876(1975)には、グアノシン-5'-O-(
3-チオトリホスフェート)のSepharose 4Bへのカップリングが記載されている。B
aumanら、J ．Histochem．and Cytochem. 29:227〜237には、蛍光体でRNAの３'を
標識することが記載されている。PCT出願 WO 83/02277には、標識するために修
飾リボヌクレオチドをDNAフラグメントに付加すること、およびそのようなDNAフ
ラグメントの分析のための方法が記載されている。RenzおよびKurz、Nucl ．Acid s．Res.
12:3435〜3444には、オリゴヌクレオチドへの酵素の共有結合が記載さ
れている。Wallace、DNA Recombinant Technology(Woo，S.編)CRC Press，Boca
Raton，Floridaは、診断におけるプローブの使用の一般的背景を提供する。Chou
およびMerigan、N ．Eng．J．of Med. 308:921〜925には、CMVの検出のための放
射性同位体標識プローブの使用が記載されている。Inman、Methods in Enzymol.
34B，24:77〜102(1974)には、ポリアクリルアミドへの結合の手順が記載され、
他方、Parikhら、Methods in Enzymol. 34B，24:77〜102(1974)には、アガロー
スとのカップリング反応が記載されている。Alwineら、Proc ．Natl．Acad．Sci. (USA)
74;5350〜5354(1977)には、ハイブリダイゼーションのためのゲルから固
体支持体へのオリゴヌクレオチドの移動の方法が記載されている。Chuら、Proc. Natl ．Acad．Sci．(USA)
11:6513〜6529には、末端ヌクレオチド誘導体化の技
術が記載されている。Hoら、Biochemistry 20:64〜67(1981)には、リン酸基を介
して末端ヌクレオチドを誘導体化してエステルを形成することが記載されている
。
AshleyおよびMacDonald、Anal ．Biochem 140:95〜103(1984)には、表面結合テン
プレートからプローブを調製するための方法が報告されている。
HorneおよびDervan、J ．Am．Chem．Soc. 112:2435〜2437(1990)、ならびにFro
ehlerら、Biochemistry 31:1603〜1609(1992)は、オリゴヌクレオチドの３重ヘ
リックス形成に関する。発明の要旨
本発明の１つの局面において、新規ポリヌクレオチド構造を与えるために有用
なモノマー試薬が提供される。このモノマー試薬は構造式(Ｉ)を有する。
ここで：
Ｒ1は、水素、酸感受性で塩基安定性である保護基、およびアシルキャッピン
グ基からなる群より選択され；
Ｒ2は、遊離のヒドロキシル基を含む分子種への試薬の付加が可能であるよう
選択されるリン誘導体であるか、または固体支持体への結合であり；
Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ハロゲノ、アミノ、アルキル
、アリル、-OR6からなる群より選択され、ここでＲ6が、アルキル、アリル、シ
リル、またはホスフェートであり；
Ｒ4は、水素または-(CH2)mOR7のいずれかであり、ここでＲ7はアルキルまたは
-(CO)R8であって、Ｒ8はアルキル、そしてｍは０〜12の範囲の整数であり；
Ｒ5は、-A-Z-X(R9)nであり；
Ａは、酸素、硫黄、またはメチレンであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、SiおよびSeからなる群より選択される０〜６個のヘテロ原
子ならびに-CO-、-COO-、-CONH-、-NHCO-、-S-S-、-SO2-、-CH(OH)-CH(OH)-、-C
H(OR4)-CH(OR4)-、-O-PO(O-)-O-、-O-PO(R4)-、-O-PO(OR4)-O-、-O-PO(OR4)-R5-
および-PO(OR4)-O-R5-からなる群より選択される０〜６個の結合を含み、ここで
Ｒ4が低級アルキル、およびＲ5が低級アルキレンである、アリーレン、C6-C18の
アラルキレンまたはC1-C12のアルキレンであって、そしてＺがアラルキレンまた
はアルキレンである場合は、０〜３個の不飽和結合を含有し；
Ｘは、-NH-、-CONH-、-NHCO-、-CO-、-S-および-Si≡からなる群より選択され
；
Ｒ9は、水素、保護基、検出可能な標識、またはＸが-Si≡でない場合、固体支
持体であり；そして
Ｘが-NH-、-CONH、-NHCO-、-CO-、または-S-である場合、ｎは１であり、そし
てＸが-Si≡である場合、ｎは３である。
別の局面において、構造式(II)、(III)または(IV)を有するポリヌクレオチド
試薬が提供される。
ここでDNA1はDNAの第１セグメントを表し、DNA2はDNAの第２セグメントを表し、
そしてＲ3、Ｒ4およびＲ5は上記に定義されるのと同様である。本発明の関連す
る局面において、構造式（Ｖ）を有する分枝DNAが、提供される。
ここで、DNA1、DNA2およびDNA3は、DNAの第１セグメント、第２セグメントおよ
び第３セグメントを表し、そしてＲ3、Ｒ4、Ａ、およびＺは上記に定義されるDN
Aである。
本発明のさらなる他の局面において、非塩基性部位を含むポリヌクレオチドの
合成のための方法および分枝DNAの調製のための方法が提供される。これらの方
法は、上述のモノマー試薬をより大きなポリヌクレオチド構造へ組み込むことを
伴う。
サンプル中で目的のオリゴヌクレオチド配列の存在を検出する方法もまた提供
される。この方法は、本明細書中に記載されるような非塩基性部位を含むポリヌ
クレオチドプローブと核酸サンプルをハイブリダイズすることを包含し、ここで
非塩基性部位は上記で定義されるモノマー試薬から形成され、さらにここで、試
薬は、Ｒ3に検出可能標識を含み、そしてリンカー部分-Z-内に切断可能な部位を
含む。ハイブリダイゼーションの結果として切断可能な部位を介して標識が固体
支持体に結合するように、サンプルまたはポリヌクレオチドプローブのいずれか
が支持体に結合する。ハイブリダイゼーションの後、切断可能な部位を適切な試
薬で切断して、検出可能な標識をＲ3放出させ、そして支持体から遊離した標識
を定量し、その存在および／またはサンプル量に相関させる。
さらに、本発明の化合物を用いて合成されるプローブは、上記の構造(III)お
よび(IV)に例示されるように、3'-3'結合を含み得る。3'-3'結合を含むオリゴデ
オキシヌクレオチドプローブは、３重ヘリックス形成に使用され得る。すなわち
、
そのようなプローブは、２重鎖DNAの反対の鎖に結合し得る。発明の詳細な説明
定義および命名法：
本発明を詳細に開示および記載する前に、本発明は、特定のアッセイ形式、物
質または試薬に限定されず、従って、当然、それらを変更し得ることが理解され
るべきである。本明細書中で用いられる用語は、特定の実施態様を記載する目的
であり、限定することを意図しないこともまた、理解されるべきである。
本明細書および添付の請求の範囲において使用されるような、単数形「ａ」、
「an」および「the」は、その文脈が明らかに他のことを示さない限り、複数の
指示物を包含することに留意しなければならない。従って、例えば、「モノマー
試薬」とはモノマー試薬の混合物を含み、「ポリヌクレオチドプローブ」とは、
異なるプローブの混合物を含み得、「非塩基性部位」を含むポリヌクレオチドと
は、２つ以上の非塩基性部位を含有するポリヌクレオチドを含む。
本明細書において、および下記の請求の範囲において、言及される多くの用語
は、以下の意味を有するよう定義される：
本明細書中で用いられる用語「ポリヌクレオチド」および「オリゴヌクレオチ
ド」は、ポリデオキシリボヌクレオチド（2-デオキシ-D-リボースを含む）、ポ
リリボヌクレオチド(D-リボースを含む)、プリン塩基またはピリミジン塩基のN-
グリコシドである他の任意のタイプのポリヌクレオチド、および非ヌクレオチド
骨格を含む他のポリマー(例えば、タンパク質核酸(protein nucleic acid)、お
よびAnti-Gene Development Group、Corvallis、OregonからNeugeneTMポリマー
として市販の配列特異的(sequence-specific)合成核酸ポリマー)の総称であり、
ただしこれらのポリマーは、DNAおよびRNAに見られるように、塩基対を作り、お
よび塩基スタッキングすることを可能とする核酸塩基(nucleobase)を構造中に含
む。用語「ポリヌクレオチド」および「オリゴヌクレオチド」の間では、長さに
おいて区別することを意図せず、そしてこれらの用語は互換的に用いられる。こ
れらの用語は、分子の１次構造だけを指示する。従って、これらの用語は、二本
鎖および一本鎖DNA、ならびに二本鎖および一本鎖RNA、そしてDNA:RNAハイブリ
ッドを含み、さらに公知の修飾型、例えば、当該分野で公知の標識、メチル化、
「キャップ」、１つ以上の天然のヌクレオチドのアナログでの置換、ヌクレオチ
ド内修飾（例えば、非電荷性結合（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエ
ステル、ホスホルアミデート、カルバメートなど）、および電荷性結合（例えば
、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）での修飾）、ペンダント部
分（例えば、タンパク質（ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ
-L-リジンなどを含む）を含む修飾、挿入基(intercalator)（例えば、アクリジ
ン、プソラレンなど）による修飾、キレーター（例えば、金属、放射性金属、ホ
ウ素、酸化金属(oxidative metal)など）を含む修飾、アルキレーター(alkylato
r)を含む修飾、修飾された結合を伴う修飾（例えば、αアノマー核酸など）、お
よびポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドの非修飾型を含む。
用語「ポリヌクレオチド分析物(analyte)」または「ポリヌクレオチドサンプ
ル」は、標的ヌクレオチド配列を含む、一本鎖または二本鎖の核酸分子を示す。
この分析物核酸は、種々の供給源（例えば、生物学的流体または固体、食物、環
境物質など）由来であり、種々の手法（例えば、プロテイナーゼK/SDS、カオト
ロピック塩など）により、ハイブリダイゼーション分析のために調製され得る。
用語「ポリヌクレオチド分析物」は、本明細書中で、用語「分析物」、「分析物
核酸」、「標的」および「標的分子」と互換的に用いられる。本明細書中に記載
される用語「標的領域」または「標的ヌクレオチド配列」は、標的分子内に含ま
れるプローブ結合領域を示す。用語「標的配列」は、プローブが配列と共に所望
の条件下で安定なハイブリッドを形成する配列を示す。
本明細書中で用いられる、用語「ヌクレオシド」および「ヌクレオチド」は、
既知のプリン塩基およびピリミジン塩基だけでなく、修飾された他のヘテロ環塩
基を含有する部分を含む。このような修飾は、メチル化プリンまたはメチル化ピ
リミジン、アシル化プリンまたはアシル化ピリミジン、あるいは他のヘテロ環を
含む。修飾されたヌクレオシドまたはヌクレオチドはまた、糖部分の修飾（例え
ば、１つ以上のヒドロキシル基を、ハロゲン、脂肪族基で置換し、またはエーテ
ル、アミンとして官能基化するなど）を含む。
本明細書中で用いられる用語「プローブ」は、標的分子中に存在する核酸配列
に相補的な核酸配列を含有する、上記で定義されるようなポリヌクレオチドを含
む構造を示す。プローブのポリヌクレオチド領域は、DNA、および／またはRNA、
および／または合成ヌクレオチドアナログから構成され得る。
用語「核酸多量体」または「増幅多量体」は、本明細書中で、同じ一本鎖オリ
ゴヌクレオチドの繰り返しユニットまたは異なる一本鎖ポリヌクレオチドユニッ
トの直鎖または分枝ポリマーを示すのに使用され、これらの各々は、標識プロー
ブが結合し得る領域を含む（すなわち標識プローブ内に含まれる核酸配列に相補
的な核酸配列を含む）；このオリゴヌクレオチドユニットは、RNA、DNA、修飾さ
れたヌクレオチドまたはこれらの複合体から構成される。少なくとも１つのユニ
ットは、標的ポリヌクレオチドのセグメントに特異的に結合することを可能とす
る、配列、長さ、および組成物を有する;代表的には、そのようなユニットは、
およそ15〜50ヌクレオチド、好ましくは、15〜30ヌクレオチドを含有し、そして
約20％〜約80％の範囲のGC含量を有する。多量体におけるオリゴヌクレオチドユ
ニットの総数は、通常、約３〜1000の範囲にあり、より代表的には約10〜100の
幅であり、そして最も代表的には約50である。分枝多量体の１つのタイプにおい
て、３つ以上のオリゴヌクレオチドユニットが、開始点から生じ、分枝構造を形
成する。この開始点は、別のヌクレオチドユニットまたは多官能基分子であり、
少なくとも３つのユニットが共有結合し得る。別のタイプにおいて、オリゴヌク
レオチドユニット骨格は、１つ以上のペンダントオリゴヌクレオチドユニットが
骨格中の分枝点に結合する。この後者のタイプの多量体は、「フォーク様」構造
、「櫛様」構造または「フォーク様」構造および「櫛様」構造の複合であり、こ
こで「櫛様」多量体は、骨格から伸長される複数の側鎖を有する直鎖の骨格を含
有するポリヌクレオチドである。代表的には、多量体中、少なくとも２つ、より
好ましくは少なくとも３つ、より好ましくは約５〜30の範囲の分枝点が存在する
。しかし、いくつかの実施態様においては、それ以上であり得る。この多量体は
、１つ以上の非ヌクレオチドセグメント（例えば、一般的な「ポリヌクレオチド
」に関して前述のような、タンパク質核酸または配列特異的合成核酸ポリマー）
、および二本鎖配列の１つ以上のセグメントを含有し得る。多量体合成および特
定の多量体構造に関するさらなる情報は、同一人に譲渡されたUrdeaらの米国特
許
第5,124,246号に見出され得る。
本明細書中で使用される「生物学的サンプル」は、個体から単離された組織ま
たは流体サンプルを言い、これらに限定されないが、例えば、血漿、血清、髄液
、精液、リンパ液、皮膚の外切片(external section)、呼吸器の外切片、腸の外
切片、および尿生殖器路(genitourinary tract)の外切片、涙、唾液、乳、血球
、腫瘍、組織を包含し、そしてさらにインビトロでの細胞培養構成物のサンプル
（これらに限定されないが、細胞培養培地中の細胞の増殖から生じる馴化培地、
推定ウイルス感染細胞、組換え細胞、および細胞成分を含む）を含む。本発明の
方法の好適な使用は、Ｂ型肝炎ウイルス（「HBV」）、Ｃ型肝炎ウイルス（「HCV」）
、Ｄ型肝炎ウイルス（「HDV」）、ヒト免疫不全ウイルス（「HIV」）、およびウイル
スのヘルペスファミリー（帯状ヘルペス（水疱瘡）、単純ヘルペスウイルスＩお
よびII、サイトメガロウイルス、Epstein-Barrウイルス、および最近単離された
ヘルペスVIウイルスを含む）由来のようなウイルス性抗原の検出および／または
定量においての使用である。
本明細書中で用いられる「保護基」は、分子のセグメントが特定の化学反応を
受けるのを妨げ、しかし反応の終結後には該分子から除去可能である種を意味す
る。対照的に、「キャッピング基」は、恒久的に分子のセグメントに結合し、セ
グメントのさらなるすべての化学的変形を防止する基である。
上記のような「非塩基性部位」は、ポリヌクレオチド鎖内に含まれるが、プリ
ン塩基またはピリミジン塩基を含まないモノマーユニットを意味する。この用語
は、本明細書中において、「修飾デオキシリボース残基」と互換的に使用される
。すなわち、本発明の方法と共に使用されるモノマーユニットはデオキシリボー
ス環を含むが、１位にプリン塩基またはピリミジン塩基を有しない。
本明細書中で用いられる用語「アルキル」は、１〜24個の炭素原子を含む分枝
または非分枝飽和炭化水素基（メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-
ブチル、イソブチル、t-ブチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシ
ル、エイコシル、テトラコシルなど）を示す。本明細書中で用いられる好適なア
ルキル基は、１〜12個の炭素原子を含有する。用語「低級アルキル」は、１〜６
個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を意図する。
本明細書中で用いられる用語「アルキレン」は、１〜24個の炭素原子を含有す
る２官能性の飽和分枝炭化水素鎖または非分枝炭化水素鎖をいい、例えば、メチ
レン(-CH2-)、エチレン(-CH2-CH2-)、プロピレン(-CH2-CH2-CH2-)、2-メチル-プ
ロピレン[-CH2-CH(CH3)-CH2-]、ヘキシレン[-(CH2)6-]などを含む。「低級アル
キレン」は、１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子のアルキレン基を示
す。
本明細書中で用いられる用語「アリール」は、１〜５個の芳香環を含む芳香族
種をいい、未置換の環または、-(CH2)x-NH2、-(CH2)x-COOH、-NO2、ハロゲン、
および低級アルキルからなる群より代表的に選択される１つ以上の置換基で置換
された環であり、ここでｘは、上記に概説されるように、０〜６の範囲の整数で
ある。用語「アラルキル」は、アルキル種およびアリール種の両方を含む部分を
意図し、その部分のアルキルセグメント中に、代表的には約24個未満の炭素原子
を含み、より代表的には約12個未満の炭素原子を含み、そして代表的には１〜５
個の芳香環を含む。用語「アラルキル」は、通常、アリール置換アルキル基を示
すのに使用される。用語「アラルキレン」は、同様の様式において、アルキレン
種およびアリール種の両方を含む部分を示すのに使用され、代表的には、アルキ
レン部分に約24個未満の炭素原子およびアリール部分に１〜５個の芳香環を含み
、そして代表的には、アリール置換アルキレンである。
用語「アリーレン」は、２官能性芳香族部分をいい、「単環式アリーレン」は
フェニレン基を示す。これらの基は、上記に概説されるように４個までの環置換
基で置換され得る。
「随意の」または「必要に応じて」は、後に記載される出来事または状況が起
こることも起こらないこともあること意味し、この記載は、例えば、その出来事
または状況が起こる場合、およびそれが起こらない場合を包含する。例えば、「
必要に応じて置換されたアルキレン」という文節は、アルキレン部分が置換され
ることも置換されないこともあることを意味し、この記載は、未置換のアルキレ
ンおよび置換基のあるアルキレンの両方を含む。
本発明のモノマー試薬：
ポリヌクレオチド構造内に非塩基性部位を作るために用いられる本発明のモノ
マー化合物は、式（Ｉ）を有する。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｚ、Ｘ、およびｎは上記の定義の通りである。この試薬（
Ｉ）は、デオキシリボース環からなり、その５位および３位に、それぞれ置換基
Ｒ1およびＲ2を有し、従来の化学的DNA合成技術を用いて、この試薬をポリヌク
レオチド鎖に組み込むことが可能であることが理解され得る。１位の部分-A-Z-X
(R9)nは、ヌクレオチド構造において、通常、存在するプリン塩基またはピリミ
ジン塩基を置き換え、そしてＲ9の定義により推定され得るように、無保護部分
、保護部分、標識部分、または固体支持体に結合するリンカーであり得る。
Ｒ1は、上記のように、塩基安定性で、酸感受性のブロッキング基である。そ
のようなブロッキング基は、オリゴヌクレオチド合成の当該分野では周知であり
、非置換の、または置換されたアリール基もしくはアラルキル基を含み、ここで
アリールは、例えば、フェニル、ナフチル、フラニル、ビフェニルなどであり、
ここで置換基は、０〜３個、通常は０〜２個であり、そして任意の、中性または
極性、電子供与性または電子求引性の、妨害せず安定な基を含む。そのような基
の例として、ジメトキシトリチル(DMT)、モノメトキシトリチル(MMT)、トリチル
およびピクシルがある。本明細書中の使用のために特に好ましい部分は、DMTで
ある。
Ｒ2は、ヌクレオシドまたはオリゴヌクレオチド鎖の５'-ヒドロキシル基との
試薬の縮合を促進するよう選択されるリン誘導体である。そのような基には、ホ
スホルアミダイト、ホスホトリエステル、ホスホジエステル、ホスファイト、H-
ホスホネート、ホスホロチオエートなど（例えば、Urdeaらの欧州特許公報第022
5807号、「液相核酸サンドイッチアッセイおよびこれに有用なポリヌクレオチド
プローブ」を参照のこと。この開示は、本明細書中で参考として援用される）が
含まれる。Ｒ2として特に好ましい有用な基は、次の構造を有するホスホルアミ
ダイトである：
ここで、Ｙはメチルおよびβ-シアノエチルからなる群より選択され、そして「i
Pr」はイソプロピルを表す。最も好ましくは、Ｙはβ-シアノエチルである。
あるいは、Ｒ2は、代表的にはカルボニル部分を介しての固体支持体への結合
であり得る。すなわち、Ｒ2は、-(CO)-R10であり得、ここでＲ10は固体支持体を
表す。
上記のように、Ｒ1およびＲ2置換基は概して、当該分野で周知の標準ホスホル
アミダイト化学のプロトコルを使用してモノマー試薬（Ｉ）をDNAフラグメント
に組み込み得るように選択され、例えば、先に引用した多くの参考資料中に記載
されている。一般的に、モノマー試薬（Ｉ）をポリヌクレオチド鎖に組み込むた
めに、Ｒ2置換基は、試薬がヌクレオシドまたはオリゴヌクレオチド鎖の５'-ヒ
ドロキシル基と、この位置（すなわち３位）で反応することを可能にするよう選
択される。一方、Ｒ1部分は、試薬がヌクレオシドまたはオリゴヌクレオチド鎖
の３'-ヒドロキシル基と、この位置（すなわち５位）で反応することを可能にす
るよう選択される。
構造式（Ｉ）に含まれる好適なモノマー試薬には、以下の例がある：
非塩基性部位を含有するポリヌクレオチド試薬：
非塩基性部位を含む本発明のポリヌクレオチド試薬は、標準DNA合成化学を用
い、ヌクレオチドモノマーの一部を非ヌクレオチド試薬（Ｉ）で置き換えて、調
製される。一般的には、ポリヌクレオチド試薬を合成するために用いられるモノ
マーの約１〜100％を試薬（１）で置き換えるが、より好ましくは10〜50％のモ
ノマー、そして最も好ましくは20〜40％のモノマーを置き換える。一般的には、
約０〜10塩基を非ヌクレオチドモノマーユニット間に組み込む。特にＲ9基が、
大きく、かさ高い置換基である場合、ポリヌクレオチド鎖内て非ヌクレオチドモ
ノマー（Ｉ）が離れていることが好ましい。このような場合、立体障害または不
安定化を最小にするために、少なくとも約３塩基をモノマーユニット間に組み込
むべきである。
これらのポリヌクレオチド試薬は、一般的には、上記に示す構造式(II)、(III
)または(IV)を有する。
本発明のポリヌクレオチド試薬は、同一人に譲渡されたUrdeaらの米国特許第4
,775,619号、Hornらの米国特許第4,868,105号、Urdeaの米国特許第5,118,605号
、Urdeaらの米国特許第5,124,246号、Urdeaの米国特許第5,200,314号、ならびに
PCT公開第89/03891号（発明者Urdeaら）およびPCT公開第92/22671号（発明者Hor
nら）に記載されているような、幅広い種々のハイブリダイゼーションアッセイ
においてプローブとして用いられ得る。さらに、構造(III)および(IV)に関して
、３'-３'結合が提供され、三重ヘリックス形成において、このプローブの使用
を可能とすることに留意すべきである。
いくつかの場合において、試薬（Ｉ）のポリヌクレオチド鎖への組み込みの結
果得られる非ヌクレオチドモノマーに存在するリンカーアームは、選択的に切断
可能な部位を含む。切断可能な部位を含むプローブは、同一人に譲渡されたUrde
aらの米国特許第5,118,605号（題名「選択的に切断可能な部位を用いるポリヌク
レオチドの決定」、この開示は本明細書中で参考として援用される）に記載され
るハイブリダイゼーションアッセイにおいて特に有用である。切断可能な部位の
性質は変化し得るが、代表的には、容易に利用できる化学試薬を用いて切断し得
る結合を含む。ここで唯一の制約は、切断試薬がこの方法の残りの部分中で用い
られる種々のプローブ、標識などに適合することのみである。一般的に、この切
断可能な部位は、式中のＲ5置換基内に含まれる部分「Ｚ」中に存在する。好ま
しい切断可能な部位は、米国特許第5,118,605号において同定される部位である
。本出願中で例示されるように、選択的に切断町能な部位は、例えば、次の結合
タイプを含む：
N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)を使用して塩基切断可能アミド結合をこの
試薬に導入し得、一方、エチレングリコールビス（スクシンイミジルスクシネー
ト）を使用してヒドロキシルアミン感受性結合を作成し得、ビス[2-スクシンイ
ミドオキシカルボニルオキシ）エチル]スルホン(BSOCOES)を使用して塩基感受性
スルホン結合を作成し得、酒石酸ジスクシンイミジル(DST)を使用して過ヨウ素
酸塩により切断可能な1,2-ジオールを導入し得、そしてジチオビス（スクシンイ
ミジルプロピオネート）(DSP)を使用してチオール切断可能なジスルフィド結合
を与え得る。所望の切断可能結合を生成するためにこれらの試薬を用いる方法は
周知であり、有機合成化学の当業者には、容易に明らかとなる。
前述の実施態様において、部分Ｒ9は検出可能標識を表し、スペーサー部分Ｚ
内の結合の切断の結果、標識が放出される。このような場合のＲ9位に存在し得
る適切な標識は、例えば、放射性核種、蛍光体、化学発光体、色素、酵素、酵素
基質、酵素補因子、酵素阻害剤、酵素サブユニット、金属イオンなどを含む。特
定の標識の例としては、フルオレセイン、ローダミン、テキサスレッド、フィコ
エリトリン、ウンベリフェロン、ルミノール、NADPH、a,b-ガラクトシダーゼ、
西洋ワサビペルオキシダーゼなどが包含される。
ハイブリダイゼーションアッセイにおけるプローブとして有用なポリヌクレオ
チド試薬はまた、「分枝点」のようなモノマー試薬（Ｉ）の使用により調製され
得る。この場合において、構造式（Ｖ）を有する分枝点を含有するプローブが調
製され得、ここでDNA1、DNA2、DNA3、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は上記の定義の通り
である。
このようなプローブは、例えば、同一人に譲渡されたUrdeaらの米国特許第5,124
,246号（題名「核酸多量体およびこれを使用する増幅核酸ハイブリダイゼーショ
ンアッセイ」）、PCT公開第WO89/03891号、および第WO92/02526号に記載されて
いる増幅アッセイにおいて使用され得る。後者の出願では、本発明の方法との組
み合わせに好適な櫛形分枝多量体を記載しており、これは直鎖骨格およびペンダ
ント側鎖から構成される。この骨格は分析物核酸または分析物に結合する核酸の
ための特異的なハイブリダイゼーション部位を提供するセグメントを含み、他方
ペンダント側鎖は、標識プローブのための特異的なハイブリダイゼーション部位
を提供するセグメントの反復を含む。
本発明のさらなる別の実施態様において、モノマー試薬（Ｉ）により提供され
る「非塩基性」または修飾された部位を使用して、固体支持体上でのポリヌクレ
オチドの合成が可能となり得る。この場合、この試薬は、１位のリンカーアーム
を介して固体支持体と結合する（すなわちＲ9が固体支持体を表す）。上述のよ
うに、固体支持体への結合はまた、３位のＲ2であり得る。固体支持体の例には
、シリカ、Porasil C、ポリスチレン、調節孔ガラス(controlled pore glass)(C
PG)、ケイソウ土、ポリ（ジメチルアクリルアミド）、ポリ（アクリルモルホリ
ド）、ポリ（テトラフルオロエチレン）にグラフトしたポリスチレン、セルロー
ス、Sephadex LH-20、およびFractosil 500が包含される。次いで、ヌクレオチ
ドモノマーを、３'位および５'位に標準のDNA合成化学を使用して付加する。い
くつかの場合、すなわち支持体結合標識プローブを生産するために、いくつかの
ヌクレオチドモノマーを標識モノマー（例えば、同一人に譲渡されたUrdeaらに
米国特許第5,093,232号（題名「核酸プローブ」）に記載されるＮ4標識シチジン
誘導体）で置き換えることが所望され得る。このようなモノマーは構造式(VI)を
有し、
ここで
Ｒ1およびＲ2は、上記で定義された通りであり；
Ｒ11は、必要に応じての結合部分であって、存在する場合は、アミド、チオエ
ーテルまたはジスルフィド結合またはこれらの組み合わせを含み；
Ｒ12は、検出可能標識（例えば、-NH2、-COOH、または-SH）で誘導体化可能な
活性基であり；
Ｒ13は、水素、メチル、フルオロ、ブロモ、またはヨードであり；そして
Ｒ14は、水素、ヒドロキシル、または保護されたヒドロキシル基のいずれかで
ある。
本発明のさらなる別の実施態様において、ポリヌクレオチドが合成され、モノ
マー試薬（Ｉ）を使用して合成の方向を変化させ得る（例えば、３'→５'から５
'→３'へ、またはその逆）。これは、延長するオリゴヌクレオチド鎖の末端へモ
ノマー試薬（Ｉ）を添加し、キャッピング基（代表的にはアシルキャッピング基
）で３'または５'末端ヒドロキシル基のいずれかをキャップし、次いで、１リン
カーアームを使用して、逆方向に合成し続けることによって成し遂げられる。隣
接するモノマーユニットが３'-３'で結合するオリゴマーもまた、試薬（Ｉ）を
用いて、Ｒ9でオリゴヌクレオチドを固体支持体に結合し、５'位で１本のオリゴ
マーを延長させ、５'末端でこの基を曝露してキャッピングし、ついで３'位で第
２のオリゴマーを延長させることによって調製され得る。このような構造は、式
(II)および(III)に例示されている。
合成方法：
スキーム１は構造式（Ｉ）を有するモノマー試薬の好適な合成方法を例示する
：
スキームＩにおいて、2-デオキシ-D-リボフラノースが、出発物質として用い
られる。この分子の３つのヒドロキシル基を、「R-Cl」試薬または遊離のヒドロ
キシル基を保護するのに適切ないくつかの他の試薬（例えば塩化ベンゾイルまた
は無水酢酸）を使用して保護し、糖の１位、３位、および５位に３個の-OR基を
提供する。この生成物を単離し、次いで、１-OR基を酸触媒存在下で(R9)n-X-Z-A
H部分と反応させることで置換し、その後、３位および５位を、塩基を用いて脱
保護する。次いで、この５位を、R1-Cl（例えばジメトキシトリチルクロリド）
と反応させることで選択的に保護し、その後、選択されたホスホルアミダイトと
３位で反応させることにより、所望のリン誘導体を与える。実験項
本発明の実施は、他に指示がなければ、有機合成化学、生化学、分子生物学な
どの当該分野の技術の範囲内の従来の技術を用いる。そのような技術は、文献に
十分に説明されている。例えば、Sambrook、FritschおよびManiatis、Molecular Cloning:A Laboratory Manual
、第２版(1989); Oligonucleotide Synthesis(M.
J．Gait編,1984); Nucleic Acid Hybridization(B.D．HamesおよびS.J．Higgins
編、1984)；およびMethods in Enzymologyのシリーズ(Academic Press，Inc.)を
参照のこと。本明細書中で前出および後出の両方のすべての特許、特許出願、お
よび刊行物は、本明細書中で参考として援用される。
本発明は好適な本発明の特定の実施態様と共に記載されるが、上記の説明およ
び以下の実施例は例示を意図するものであり、本発明の範囲を限定するものでは
ないことが理解される。他の局面、利点および本発明の範囲内の改変は、本発明
の属する分野の当業者には明らかである。
以下の実施例において、用いられる数字（例えば、量、温度など）に関して正
確さを保証するよう努力しているが、いくつかの実験誤差および偏差は考慮され
るべきである。他に指示がない場合、温度は摂氏であり、圧力は大気圧またはそ
の付近である。
実施例Ｉ
1,3,5-トリス-O-アシル-2-デオキシ-D-リボフラノースは、市販の2-デオキシ-
D-リボフラノースを、ピリジン中で大過剰の無水酢酸または塩化ベンゾイルで処
理することにより、容易に合成された。1,3,5-O-トリスアセチル-、およびトリ
スベンゾイル-2-デオキシ-D-リボフラノースの両方をエタノールから再結晶し得
た。このアセチル誘導体は主にα異性体であり、そしてベンゾイル誘導体は1/1
の比の２つの異性体を与えた。ピラノシド誘導体は形成されなかった（５％未満
）。1,3,5-O-トリス(TBDMS)-2'-デオキシ-D-リボフラノシドを、t-ブチルジメチ
ルシリルクロライド/イミダゾール/DMFとの反応によりデオキシリボースから合
成した。
アノマーアセタールは、酸触媒（例えばZnBr2）の存在下、アルコールで容易
に交換され、3,5-O-ジアシル-または3,5-O-ジ-TBDMS-2'-デオキシ-リボフラノー
スのいずれかのアルコール誘導体が得られた。塩基（アシル基の場合、メタノー
ル/1M K2CO3）またはフッ化物イオン（TBDMSの場合、THF中1Mフッ化テトラブチ
ルアンモニウム）で3,5-O-保護基を除去し、置換された2’-デオキシ-リボフラ
ノース誘導体を得た。
種々の官能基を含むアルコールをこの方法で組み込んだ。代表的な例は、4-メ
チルオキシカルボニルベンジル、4-ニトロフェネチル、TFA-NH-アルキル（アリ
ール）、およびN-（４ニトロベンジルオキシカルボニル）/FMOC-6-アミノヘキシ
ルである。これらをすべて、対応するアルコールおよび1,3,5-トリ-O-アシル-2'
-デオキシ-D-リボフラノースから、直接調製した。
S-トリチル-11-メルカプト-1-ウンデシルの調製を、11-ブロモ-1-ウンデシル
誘導体から成し遂げた。11-ブロモ-1-ウンデシル3,5-ジ-O-アセチル-2-デオキシ
-D-リボフラノースの調製の後、塩基（１当量のNaOH水溶液）の存在下、トリチ
ルメルカプタン(Tr SH)との反応により、S-トリチル-11-メルカプトウンデシル2
-デオキシ-D-リボフラノースを得た。あるいは、S-Tr-11-メルカプト-1-ウンデ
カノールを調製し、そしてアルコール成分として使用し得た。あるいは、ジスル
ファイトである-S-S-を含むアルコールを組み込むことが可能である。O-レブリ
ニル-11-オキソ-ウンデシル誘導体を11-ブロモ誘導体を経て調製した。アセチル
基の除去後、臭素をレブリン酸のCs塩で置換し、O-レブリニル-11-オキシ-ウン
デシル 2-デオキシ-D-リボフラノースを得た。あるいは、あらかじめ形成された
O-レブリニル-11-オキシ-1-ウンデカノールをアルコール成分として使用するこ
ともできた。
適切なアルキル2-デオキシ-D-リボフラノシドアナログを、標準的な文献的手
法を用いて、5-DMT誘導体に転換した。この２つのアノマー立体異性体は、シリ
カゲルクロマトグラフィで全く異なる移動度を有するDMT種を生じた。すべてのD
MT中間体をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、そして２つのアノマー立体異
性体が容易に分離された。この種々のDMT中間体を、標準的な文献的手法を用い
て、3-O-N,N-ジイソプロピルシアノエチル-ホスホルアミダイトに変換し、そし
てそれらを、自動オリゴヌクレオチド合成中に通常のヌクレオシドシアノエチル
ホスホルアミダイトのように使用し得た。
化学的に合成されたオリゴヌクレオチドからの保護基の除去は、標準の手法の
最小限の変更だけを必要とした。
4-メチルオキシカルボニルベンジル2-デオキシ-D-リボフラノース：メチルエ
ステルの加水分解およびスクシネートの支持体への結合を、水酸化アンモニウム
に曝露する前に、水/TEA/ジオキサン(1:1:10v/v;18時間)で行った。
TFA/FMOC-NH-アルキルは、水酸化アンモニウムでの標準的な脱保護だけを要し
た。4-ニトロフェネチルおよびN-(4-ニトロベンジルオキシ-カルボニル)-6-アミ
ノヘキシルの場合：ニトロ基のアニリノ基への還元を、0.1M 亜ジチオン酸ナト
リウム/1M TEAB/ジオキサンで５時間行い、洗浄し、次いで水酸化アンモニウム
で脱保護して、それぞれ、遊離のアニリノおよびアミノ誘導化オリゴマーを得、
これをPAGEにより精製した。
支持体上のHPAA試薬での処理で、DNA合成は同じ支持体上で続けられ、分枝オ
リゴマーを生産し得る。側アームの長さを適切に選択すると、このモノマーは、
クロスオーバー３重ヘリックス形成のための3'-3'で結合したオリゴデオキシヌ
クレオチドを作るのに有用である。例として、O-レブリニル-2-オキシエチル 5-
DMT-O-2-デオキシ-D-リボフラノシド 3'-O-succ-CPGがあり；第１の鎖を5'-DMT
を使用して合成し、キャップ化して、レブリニル基を除去し、そして2-ヒドロキ
シエチル側鎖で合成を継続する。脱保護して、所望の5'-DNA1-3'3'-DNA2-5'オリ
ゴマーを得る。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
// Ｃ０７Ｄ 307/20 Ｃ０７Ｄ 307/20
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．次の構造式を有する試薬であって、 ここで： Ｒ1は、水素、酸感受性で塩基安定性である保護基、およびアシルキャッピン グ基からなる群より選択され； Ｒ2は、遊離のヒドロキシル基を含む分子種への該試薬の付加が可能であるよ う選択されるリン誘導体であるか、または固体支持体への結合であり； Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ハロゲノ、アミノ、アルキル 、アリル、-OR6からなる群より選択され、ここでＲ6が、アルキル、アリル、シ リル、またはホスフェートであり； Ｒ4は、水素または-(CH2)mOR7のいずれかであり、ここでＲ7がアルキルまたは -(CO)R8であって、Ｒ8がアルキル、そしてｍが０〜12の範囲の整数であり； Ｒ5は、-A-Z-X(R9)nであり； Ａは、酸素、硫黄、またはメチレンであり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、SiおよびSeからなる群より選択される０〜６個のヘテロ原 子ならびに-CO-、COO-、-CONH-、-NHCO-、-S-S-、-SO2-、-CH(OH)-CH(OH)-、-CH (OR4)-CH(OR4)-、-O-PO(O-)-O-、-O-PO(R4)-、-O-PO(OR4)-O-、-O-PO(OR4)-R5お よび-PO(OR4)-O-R5-からなる群より選択される０〜６個の結合を含み、ここでＲ4 が低級アルキル、およびＲ5が低級アルキレンである、アリーレン、C6-C18のア ラルキレンまたはC1-C12のアルキレンであって、そしてＺがアラルキレンまたは アルキレンである場合は、０〜３個の不飽和結合を含有し； Ｘは、-NH-、CONH-、-NHCO-、-CO-、-S-および-Si≡からなる群より選択さ れ； Ｒ9は、水素、保護基、検出可能な標識、またはＸが-Si≡でない場合、固体支 持体であり；そして Ｘが-NH-、-CONH-、-NHCO-、-CO-、または-S-である場合、ｎは１であり、そ してＸが-Si≡である場合、ｎは３であり、 ただしＲ2が固体支持体への結合を表す場合、Ｒ9は水素、保護基、または検出 可能な標識である、試薬。 ２．Ａが酸素である、請求項１に記載の試薬。 ３．Ｒ9がトリチルである、請求項２に記載の試薬。 ４．Ｒ9が標識である、請求項２に記載の試薬。 ５．次の構造式を有する試薬であって、 ここで： Ｒ1は、水素および酸感受性で塩基安定性である保護基からなる群より選択さ れ； Ｒ2は、ホスホルアミダイト、ホスホトリエステル、ホスホジエステル、ホス ファイト、H-ホスホネート、およびホスホロチオエートからなる群より選択され ； Ａは、酸素、硫黄、またはメチレンであり； Ｚは、１〜18個の炭素原子および０〜６個の酸素原子よりなるヒドロカルビル またはオキシヒドロカルビルのスペーサー部分であり； Ｘは、-NH-および-S-からなる群より選択され；そして Ｒ9は保護基である、試薬。 ６．次の構造式を有するポリヌクレオチド試薬であって、 ここで： DNA1は、DNAの第１セグメントであり； DNA2は、DNAの第２セグメントであり； Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ハロゲノ、アミノ、アルキル 、アリル、-OR6からなる群より選択され、ここでＲ6がアルキル、アリル、シリ ルまたはホスフェートであり； Ｒ4は、水素または-(CH2)mOR7のいずれかであり、ここでＲ7がアルキルまたは (CO)R8であって、Ｒ8がアルキル、そしてｍが０〜12の範囲の整数であり； Ｒ5は、-A-Z-X(R9)nであり； Ａは、酸素、硫黄、またはメチレンであり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、SiおよびSeからなる群より選択される０〜６個のヘテロ原 子、ならびに-CO-、-COO-、-CONH-、-NHCO-、-S-S-、-SO2-、-CH(OH)-CH(OH)-、 -CH(OR4)-CH(OR4)-、-O-PO(O-)-O-、-O-PO(R4)-、-O-PO(OR4)-O-、-O-PO(OR4)-R5 -および-PO(OR4)-O-R5-からなる群より選択され、ここでＲ4が低級アルキル、 およびＲ5が低級アルキレンである０〜６個の結合を含む、アリーレン、C6-C18 のアラルキレンまたはC1-C12のアルキレンであって、そしてＺがアラルキレンま たはアルキレンである場合は、０〜３個の不飽和結合を含有し； Ｘは、-NH-、-C0NH-、-NHCO-、-C0-、-S-および-Si≡からなる群より選択され ； Ｒ9は、水素、保護基、または検出可能な標識であり；そして Ｘが-NH-、-CONH-、-NHCO-、-CO-、または-S-である場合、ｎは１であり、そ してＸが-Si≡である場合、ｎは３である、ポリヌクレオチド試薬。 ７．次の構造式を有するポリヌクレオチド試薬であって、 ここで： DNA1は、DNAの第１セグメントてあり； DNA2は、DNAの第２セグメントであり； Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ハロゲノ、アミノ、アルキル 、アリル、-OR6からなる群より選択され、ここでＲ6がアルキル、アリル、シリ ルまたはホスフェートであり； Ｒ4は、水素または-(CH2)mOR7のいずれかであり、ここでＲ7がアルキルまたは -(CO)R8であって、Ｒ8がアルキル、そしてｍが０〜12の範囲の整数であり； Ａは、酸素、硫黄、またはメチレンであり；そして Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、SiおよびSeからなる群より選択される０〜６個のヘテロ原 子、ならびに-CO-、-COO-、-CONH-、-NHCO-、-S-S-、-SO2-、-CH(OH)-CH(OH)-、 -CH(OR4)-CH(OR4)-、-O-PO(O-)-O-、-O-PO(R4)-、-O-PO(OR4)-O-、-O-PO(OR4)-R5 -および-PO(OR4)-O-R5-からなる群より選択され、ここでＲ4が低級アルキル、 およびＲ5が低級アルキレンである０〜６個の結合を含む、アリーレン、C6-C18 のアラルキレンまたはC1-C12のアルキレンであって、そしてＺがアラルキレンま たはアルキレンである場合は、０〜３個の不飽和結合を含有する、ポリヌクレオ チド試薬。 ８．次の構造式を有するポリヌクレオチド試薬であって、 ここで： DNA1は、DNAの第１セグメントであり； DNA2は、DNAの第２セグメントであり； Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ハロゲノ、アミノ、アルキル 、アリル、-OR6からなる群より選択され、ここでＲ6がアルキル、アリル、シリ ルまたはホスフェートであり； Ｒ4は、水素または-(CH2)mOR7のいずれかであり、ここでＲ7がアルキルまたは (CO)R8であって、Ｒ8がアルキル、そしてｍが０〜12の範囲の整数であり； Ａは、酸素、硫黄、またはメチレンであり；そして Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、SiおよびSeからなる群より選択される０〜６個のヘテロ原 子、ならびに-CO-、-COO-、-CONH-、-NHCO-、-S-S-、-SO2-、-CH(OH)-CH(OH)-、 -CH(OR4)-CH(OR4)-、-O-PO(O-)-O-、-O-PO(R4)-、-O-PO(OR4)-O-、-O-PO(OR4)-R5 -および-PO(OR4)-O-R5-からなる群より選択され、ここでＲ4が低級アルキル、 およびＲ5が低級アルキレンである０〜６個の結合を含む、アリーレン、C6-C18 のアラルキレンまたはC1-C12のアルキレンであって、そしてＺがアラルキレンま たはアルキレンである場合は、０〜３個の不飽和結合を含有する、ポリヌクレオ チド試薬。 ９．次の構造式を有する分枝ポリヌクレオチド試薬であって、 ここで： DNA1は、DNAの第１セグメントであり； DNA2は、DNAの第２セグメントであり； DNA3は、DNAの第３セグメントであり； Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ハロゲノ、アミノ、アルキル 、アリル、-OR6からなる群より選択され、ここでＲ6がアルキル、アリル、シリ ルまたはホスフェートであり； Ｒ4は、水素または-(CH2)mOR7のいずれかであり、ここでＲ7がアルキルまたは -(CO)R8であって、Ｒ8がアルキル、そしてｍが０〜12の範囲の整数であり； Ａは、酸素、硫黄、またはメチレンであり；そして Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、SiおよびSeからなる群より選択される０〜６個のヘテロ原 子、ならびに-CO-、-COO-、-CONH-、-NHCO-、-S-S-、-SO2-、-CH(OH)-CH(OH)-、 -CH(OR4)-CH(OR4)-、-O-PO(O-)-O-、-O-PO(R4)-、-O-PO(OR4)-O-、-O-PO(OR4)-R5 -および-PO(OR4)-O-R5-からなる群より選択され、ここでＲ4が低級アルキル、 およびＲ5が低級アルキレンである０〜６個の結合を含む、アリーレン、C6-C18 のアラルキレンまたはC1-C12のアルキレンであって、そしてＺがアラルキレンま たはアルキレンである場合は、０〜３個の不飽和結合を含有する、ポリヌクレオ チド試薬。 １０．ヌクレオチドモノマーを連続してカップリングすることでオリゴヌクレ オチド鎖を延長する工程を含むポリヌクレオチド試薬を合成する方法において、 該ヌクレオチドモノマーの一部を請求項９の試薬で置換することにより、該ポリ ヌクレオチド試薬に非塩基性部位を導入する工程を含むことを改良点とする方法 。 １１．分枝DNAを合成する方法であって、(a)ヌクレオチドモノマーを連続的に カップリングしてオリゴヌクレオチド鎖を伸長する工程；(b)工程(a)中において 、ヌクレオチドモノマーの一部を１位にリンカーアームを有するモノマー試薬で 置換することで、該鎖に分枝点を導入する工程；(c)該リンカーアームの末端に ヌクレオチドモノマーを連続的に付加する工程を包含し、ここで工程(b)におい て使用される各モノマー試薬が請求項１に記載の試薬を含有する、方法。
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