JPH0780861B2 - 芳香族２−アミノアルキル−１，２−ベンゾイソチアゾ−ル−３（２ｈ）オン−１，１−ジオキサイド誘導体 - Google Patents
芳香族２−アミノアルキル−１，２−ベンゾイソチアゾ−ル−３（２ｈ）オン−１，１−ジオキサイド誘導体Info
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- JPH0780861B2 JPH0780861B2 JP62048997A JP4899787A JPH0780861B2 JP H0780861 B2 JPH0780861 B2 JP H0780861B2 JP 62048997 A JP62048997 A JP 62048997A JP 4899787 A JP4899787 A JP 4899787A JP H0780861 B2 JPH0780861 B2 JP H0780861B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はある種の芳香族２−アミノアルキル−1,2−ベ
ンゾイソチアゾール−３（2H）オン−1,1−ジオキサイ
ド誘導体及び不安解消剤としてのその用途及び抗高血圧
剤としてのその用途に関する。
ンゾイソチアゾール−３（2H）オン−1,1−ジオキサイ
ド誘導体及び不安解消剤としてのその用途及び抗高血圧
剤としてのその用途に関する。
［先行技術及び発明が解決しようとする問題点］ 不安とは将来の事項についての心配又は気掛かり（appr
ehension又はconcern）として定義される。全てではな
いにしても多くの人々は時々適当な刺激に対応してある
種の不安の兆候にかかる。ある個人に於いては日常の毎
日のプレッシャー（切迫）応答するこれらの不安又はオ
アニック（狼狽）の感情が圧倒し得、その個人を社会の
非生産的な人員としてしまう。個人のグループ相談を受
けることは好ましい主要な療法の方法を表わすものの、
化学療法剤の使用は不安の治療に於ける有用な補助とな
るものであることが分かり、非常に苦しめられている個
人を併用させる精神療法を受けながら生産的な状態を取
り戻すことを可能としている。
ehension又はconcern）として定義される。全てではな
いにしても多くの人々は時々適当な刺激に対応してある
種の不安の兆候にかかる。ある個人に於いては日常の毎
日のプレッシャー（切迫）応答するこれらの不安又はオ
アニック（狼狽）の感情が圧倒し得、その個人を社会の
非生産的な人員としてしまう。個人のグループ相談を受
けることは好ましい主要な療法の方法を表わすものの、
化学療法剤の使用は不安の治療に於ける有用な補助とな
るものであることが分かり、非常に苦しめられている個
人を併用させる精神療法を受けながら生産的な状態を取
り戻すことを可能としている。
ヘンゾジアゼピン類化合物は現在不安の治療に於ける治
療剤の選り抜きである。特にクロロジアゼポキシド、ジ
アゼパム、及びオキサゼハムは一般に使用されている。
しかしながらこの類の化合物は、特に療法を受けている
患者の一群に於いて、誤用される可能性が非常に大き
い。更にベンゾジアゼピン類は一般に望まれない鎮静効
果を有し、例えばアルコールを含む他の薬物との減損的
な相互作用を一般に有する。
療剤の選り抜きである。特にクロロジアゼポキシド、ジ
アゼパム、及びオキサゼハムは一般に使用されている。
しかしながらこの類の化合物は、特に療法を受けている
患者の一群に於いて、誤用される可能性が非常に大き
い。更にベンゾジアゼピン類は一般に望まれない鎮静効
果を有し、例えばアルコールを含む他の薬物との減損的
な相互作用を一般に有する。
本発明に於いて出願人は新規な類の芳香族２−アミノア
ルキル−1,2−ベンゾイソチアゾール−３（2H）オン−
1,1−ジオキサイド抗不安剤であってベンゾジアゼピン
類の望ましくない影響を一般に有しないものを発見し
た。本明細書に開示される化合物は過度の恐れ、心配、
不安、緊張、ストレス、神経の抑鬱などの症状を軽減す
る助けを行い、そのような性格の病気を救済するのに有
用である。更に本発明の化合物の幾つかは、それを必要
とする患者の血圧を下げる効果を有する抗高血圧剤とし
て有用である。
ルキル−1,2−ベンゾイソチアゾール−３（2H）オン−
1,1−ジオキサイド抗不安剤であってベンゾジアゼピン
類の望ましくない影響を一般に有しないものを発見し
た。本明細書に開示される化合物は過度の恐れ、心配、
不安、緊張、ストレス、神経の抑鬱などの症状を軽減す
る助けを行い、そのような性格の病気を救済するのに有
用である。更に本発明の化合物の幾つかは、それを必要
とする患者の血圧を下げる効果を有する抗高血圧剤とし
て有用である。
［問題点を解決する手段］ 本発明は式 ［式中ｎは２から５の整数であり、Ｘは （式中Ａ及びＢは各々酸素、硫黄又はＲ′が水素又はメ
チルであるNR′であり、R1は水素、ヒドロキシ又はメト
キシであり、R2は水素又はメチルである）から成る基か
ら選ばれる］を有する芳香族２−アミノアルキル−1,2
−ベンゾイソチアゾール−３（2H）オン−1,1−ジオキ
サイド誘導体及び製薬上受入れられるその酸付加塩に関
する。
チルであるNR′であり、R1は水素、ヒドロキシ又はメト
キシであり、R2は水素又はメチルである）から成る基か
ら選ばれる］を有する芳香族２−アミノアルキル−1,2
−ベンゾイソチアゾール−３（2H）オン−1,1−ジオキ
サイド誘導体及び製薬上受入れられるその酸付加塩に関
する。
本発明ではその化合物の製法をも開示し、及び不安解消
剤及び抗高血圧剤としてのそれらの用途をも開示する。
剤及び抗高血圧剤としてのそれらの用途をも開示する。
本明細書で製薬上受入れられる酸付加塩という表現は式
Ｉによって現わされる塩基化合物の任意の非毒性有機又
は無機酸付加塩に適用されることが意図される。適当な
塩を形成する無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐
酸及び酸金属塩、例えばオルト燐酸−水素ナトリウム、
及び硫酸水素カリウムである。適当な塩を形成する有機
酸の例はモノ、ジ及びトリカルボン酸を含む。そのよう
な酸の例は例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン
酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、p-ヒドロキシ安
息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、2-フェノ
キシ安息香酸、及びスルホン酸例えばメタンスルホン酸
及び2-ヒドロキシエタンスルホン酸である。モノ又はジ
酸塩のいずれかを形成でき、そのような塩は水和された
又は実質的に無水形のいずれかで存在し得る。一般にこ
れらの化合物の酸付加塩は水及び種々の親水性有機溶媒
中に可溶である。遊離塩基形に比較してそのような塩は
一般により高い融点および化学安定性を示す。
Ｉによって現わされる塩基化合物の任意の非毒性有機又
は無機酸付加塩に適用されることが意図される。適当な
塩を形成する無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐
酸及び酸金属塩、例えばオルト燐酸−水素ナトリウム、
及び硫酸水素カリウムである。適当な塩を形成する有機
酸の例はモノ、ジ及びトリカルボン酸を含む。そのよう
な酸の例は例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン
酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、p-ヒドロキシ安
息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、2-フェノ
キシ安息香酸、及びスルホン酸例えばメタンスルホン酸
及び2-ヒドロキシエタンスルホン酸である。モノ又はジ
酸塩のいずれかを形成でき、そのような塩は水和された
又は実質的に無水形のいずれかで存在し得る。一般にこ
れらの化合物の酸付加塩は水及び種々の親水性有機溶媒
中に可溶である。遊離塩基形に比較してそのような塩は
一般により高い融点および化学安定性を示す。
本発明の範囲に入る特定のサブクラスが以下の様に説明
される。
される。
2-［ω‐［（2,3-ジヒドロ‐1,4-ベンゾジオキシン‐2-
イル）メチルアミノ］アルキル］‐1,2-ベンゾイソチア
ゾール‐３（2H）オン‐1,1-ジオキサイド類 2-［ω‐［（2,3-ジヒドロ‐1,4-ベンゾキサチイン‐3-
イル）メチルアミノ］アルキル］‐1,2-ベンゾイソチア
ゾール‐３（2H）オン‐1,1-ジオキサイド類 2-［ω‐［（2,3-ジヒドロ‐1,4-ベンゾジチイン‐2-イ
ル）メチルアミノ］アルキル］‐1,2-ベンゾイソチアゾ
ール‐３（2H）オン‐1,1-ジオキサイド類 2-［ω‐［（2,3-ジヒドロ‐1,4-ベンゾキサジン‐3-イ
ル）メチルアミノ］アルキル］‐1,2-ベンゾイソチアゾ
ール‐３（2H）オン‐1,1-ジオキサイド類 2-［ω‐［（2,3-ジヒドロキナゾリン‐2-イル）メチル
アミノ］アルキル］‐1,2-ベンゾイソチアゾール‐３
（2H）オン‐1,1-ジオキサイド類 2-［ω‐［（2,3-ジヒドロナフト［1,2-b］［1,4］ジオ
キシン‐2-イル）メチルアミノ］アルキル］‐1,2-ベン
ゾイソチアゾール‐３（2H）オン‐1,1-ジオキサイド類 （このサブクラスの化合物はジオキシン環の2-又は3-位
置の何れかの位置で置換できる。） 2-［ω‐［置換（インドール‐3-イル）エチルアミノ］
アルキル］‐1,2-ベンゾイソチアゾール‐３（2H）オン
‐1,1-ジオキサイド類 2-［ω‐［（置換）1,2,3,4-テトラヒドロ‐β‐カルボ
リニル］アルキル］‐1,2-ベンゾイソチアゾール‐３
（2H）オン‐1,1-ジオキサイド類 2-［ω‐［（置換）‐テトラリン‐2-アミノ］アルキ
ル］‐1,2-ベンゾイソチアゾール‐３（2H）オン‐1,1-
ジオキサイド類 本発明の好ましいサブクラスはアルキル鎖が（置換）‐
1,2,3,4-テトラヒドロ‐β‐カルボリン環系で末端が置
換された式（1h）化合物から成る。
イル）メチルアミノ］アルキル］‐1,2-ベンゾイソチア
ゾール‐３（2H）オン‐1,1-ジオキサイド類 2-［ω‐［（2,3-ジヒドロ‐1,4-ベンゾキサチイン‐3-
イル）メチルアミノ］アルキル］‐1,2-ベンゾイソチア
ゾール‐３（2H）オン‐1,1-ジオキサイド類 2-［ω‐［（2,3-ジヒドロ‐1,4-ベンゾジチイン‐2-イ
ル）メチルアミノ］アルキル］‐1,2-ベンゾイソチアゾ
ール‐３（2H）オン‐1,1-ジオキサイド類 2-［ω‐［（2,3-ジヒドロ‐1,4-ベンゾキサジン‐3-イ
ル）メチルアミノ］アルキル］‐1,2-ベンゾイソチアゾ
ール‐３（2H）オン‐1,1-ジオキサイド類 2-［ω‐［（2,3-ジヒドロキナゾリン‐2-イル）メチル
アミノ］アルキル］‐1,2-ベンゾイソチアゾール‐３
（2H）オン‐1,1-ジオキサイド類 2-［ω‐［（2,3-ジヒドロナフト［1,2-b］［1,4］ジオ
キシン‐2-イル）メチルアミノ］アルキル］‐1,2-ベン
ゾイソチアゾール‐３（2H）オン‐1,1-ジオキサイド類 （このサブクラスの化合物はジオキシン環の2-又は3-位
置の何れかの位置で置換できる。） 2-［ω‐［置換（インドール‐3-イル）エチルアミノ］
アルキル］‐1,2-ベンゾイソチアゾール‐３（2H）オン
‐1,1-ジオキサイド類 2-［ω‐［（置換）1,2,3,4-テトラヒドロ‐β‐カルボ
リニル］アルキル］‐1,2-ベンゾイソチアゾール‐３
（2H）オン‐1,1-ジオキサイド類 2-［ω‐［（置換）‐テトラリン‐2-アミノ］アルキ
ル］‐1,2-ベンゾイソチアゾール‐３（2H）オン‐1,1-
ジオキサイド類 本発明の好ましいサブクラスはアルキル鎖が（置換）‐
1,2,3,4-テトラヒドロ‐β‐カルボリン環系で末端が置
換された式（1h）化合物から成る。
本発明の更に好ましいサブクラスはアルキル鎖が2,3-ジ
ヒドロナフト［1,2-b］［1,4］ジオキシン‐2-イル又は
3-イル環系で末端が置換された式（1f）化合物に関す
る。
ヒドロナフト［1,2-b］［1,4］ジオキシン‐2-イル又は
3-イル環系で末端が置換された式（1f）化合物に関す
る。
本発明の最も好ましい化合物類はアルキル鎖が2,3-ジヒ
ドロ‐1,4-ベンゾジオキシン‐2-イル環系で末端が置換
された式（1a）化合物に関する。
ドロ‐1,4-ベンゾジオキシン‐2-イル環系で末端が置換
された式（1a）化合物に関する。
上に記載した‐(CH2)n‐で表されるアルキレン基は二つ
の末端の複素環系を分離している連結ブリッジとして考
えることが出来る。上に示されたように記号ｎは整数２
〜５を表わす。ｎが２〜４を表すこれらのアルキレン基
は本発明の好ましい基を表す。
の末端の複素環系を分離している連結ブリッジとして考
えることが出来る。上に示されたように記号ｎは整数２
〜５を表わす。ｎが２〜４を表すこれらのアルキレン基
は本発明の好ましい基を表す。
式（１）の芳香族２−アミノアルキル−1,2−ベンゾイ
ソチアゾール−３（2H）オン−1,1−ジオキサイド誘導
体類は当業者にこの技術で知られた標準の技術を用いて
類似の方法で製造することが出来る。従って本発明の化
合物は式（２）の適当な親核性アミンと、式（３）のN-
アルキル‐1,2-ベンゾイソチアゾール３（2H）オン‐1,
1-ジオキサイド基質との縮合を経て以下の様に製造する
ことが出来る。
ソチアゾール−３（2H）オン−1,1−ジオキサイド誘導
体類は当業者にこの技術で知られた標準の技術を用いて
類似の方法で製造することが出来る。従って本発明の化
合物は式（２）の適当な親核性アミンと、式（３）のN-
アルキル‐1,2-ベンゾイソチアゾール３（2H）オン‐1,
1-ジオキサイド基質との縮合を経て以下の様に製造する
ことが出来る。
式中Ｘ及びｎは前に定義した通りであり、記号（Ｌ）は
塩素、臭素、ヨウ素、メシレート又はトシレート等の適
当な脱離基を表す。
塩素、臭素、ヨウ素、メシレート又はトシレート等の適
当な脱離基を表す。
このような親核縮合は好ましくはほぼ等モル量の親核剤
（２）及び基質（３）を、使用する特定の反応体による
が約１〜24時間反応させて実施される。反応温度は約25
℃〜140℃の範囲で変えられる。好ましくは反応は60℃
〜125℃の範囲の温度で行われる。
（２）及び基質（３）を、使用する特定の反応体による
が約１〜24時間反応させて実施される。反応温度は約25
℃〜140℃の範囲で変えられる。好ましくは反応は60℃
〜125℃の範囲の温度で行われる。
さらに、反応は好ましくはトリアルキルアミン又はピリ
ジンのような第三級有機塩基の存在下で、又は炭酸カル
シウムのような無機塩基の存在下で行なわれる。
ジンのような第三級有機塩基の存在下で、又は炭酸カル
シウムのような無機塩基の存在下で行なわれる。
使用される反応体は典型的には結晶物質であるので、溶
媒の使用が好ましい。適当な溶媒には任意の非反応性溶
媒、好ましくは60〜150℃の範囲の沸点を有する中性溶
媒が含まれる。使用されるのに適した溶媒には石油エー
テル、塩素化炭化水素、例えば四塩化炭素、エチレンク
ロライド、メチレンクロライド又はクロロホルム、塩素
化芳香族化合物、例えば1,2,3-トリクロロベンゼン、又
はo-ジクロロベンゼン、二硫化炭素、エーテル溶媒、例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はp-ジオ
キサン、又は芳香族溶媒、例えばベンゼン、トルエン又
はキシレン、又はアルコール溶媒例えばエタノール等の
溶媒が含まれる。特に好ましい溶媒は親核反応を促進す
ることが知られているもの、例えばジメチルスルホキシ
ド及びジメチルホルムアミドである。
媒の使用が好ましい。適当な溶媒には任意の非反応性溶
媒、好ましくは60〜150℃の範囲の沸点を有する中性溶
媒が含まれる。使用されるのに適した溶媒には石油エー
テル、塩素化炭化水素、例えば四塩化炭素、エチレンク
ロライド、メチレンクロライド又はクロロホルム、塩素
化芳香族化合物、例えば1,2,3-トリクロロベンゼン、又
はo-ジクロロベンゼン、二硫化炭素、エーテル溶媒、例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はp-ジオ
キサン、又は芳香族溶媒、例えばベンゼン、トルエン又
はキシレン、又はアルコール溶媒例えばエタノール等の
溶媒が含まれる。特に好ましい溶媒は親核反応を促進す
ることが知られているもの、例えばジメチルスルホキシ
ド及びジメチルホルムアミドである。
式（１）の生成物は当業者に利用できる適当な技術を用
いて単離される。従って、例えば反応混合物を濾過して
固体物質を除去し、後に濾液を蒸発して活性成分を回収
することが出来る。式（１）化合物は更に再結晶を経て
又はそれらのピクリン酸又は修酸錯塩を形成しそして利
用することによって精製することが出来る。
いて単離される。従って、例えば反応混合物を濾過して
固体物質を除去し、後に濾液を蒸発して活性成分を回収
することが出来る。式（１）化合物は更に再結晶を経て
又はそれらのピクリン酸又は修酸錯塩を形成しそして利
用することによって精製することが出来る。
式（２）で示された親核性第一級アミン類は商業的に入
手出来るか又は既に文献に記載されている化合物であ
る。その代りに、R2が水素である記号Ｘで表された第一
級アミンは対応するシアノ誘導体の還元によって容易に
製造出来る。従って、Ｘが ［式中Ａ及びＢは上の式（１）で定義した通りである］
を表す式（２）化合物は、下記 に示した対応するシアノ誘導体の還元によって製造され
る。
手出来るか又は既に文献に記載されている化合物であ
る。その代りに、R2が水素である記号Ｘで表された第一
級アミンは対応するシアノ誘導体の還元によって容易に
製造出来る。従って、Ｘが ［式中Ａ及びＢは上の式（１）で定義した通りである］
を表す式（２）化合物は、下記 に示した対応するシアノ誘導体の還元によって製造され
る。
この還元は、水素ガスと触媒金属、例えば木炭上のパラ
ジウム、ラネーニッケル、プラチナ、ロジウム、ルテニ
ウム又は酸化プラチナを使用する接触還元のような種々
の試薬系を用いて行なうことが出来る。更に、ジボラ
ン、水素化ホウ素ナトリウム、リチウム、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、亜鉛、マグネシウム、錫又は鉄
の液体アンモニア中のもを用いた溶解金属還元又は低分
子量脂肪族アミン又はナトリウム、アルミニウム又は亜
鉛アマルガム、水酸化溶媒中又は水性鉱酸の存在中の錫
又は鉄、又は水素化リチウムアルミニウムのような試薬
が好んで用いられる。
ジウム、ラネーニッケル、プラチナ、ロジウム、ルテニ
ウム又は酸化プラチナを使用する接触還元のような種々
の試薬系を用いて行なうことが出来る。更に、ジボラ
ン、水素化ホウ素ナトリウム、リチウム、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、亜鉛、マグネシウム、錫又は鉄
の液体アンモニア中のもを用いた溶解金属還元又は低分
子量脂肪族アミン又はナトリウム、アルミニウム又は亜
鉛アマルガム、水酸化溶媒中又は水性鉱酸の存在中の錫
又は鉄、又は水素化リチウムアルミニウムのような試薬
が好んで用いられる。
Ｘが を表す親核性化合物（２）は対応するシアノ化合物を適
当な溶媒中の水素化リチウムアルミニウムの１〜２モル
当量と反応させて製造出来る。好ましく約1.5モル当量
の水素化物が用いられる。反応は約30分から約24時間の
間進行させる。好ましくは、用いられる特定の反応物、
溶媒及び温度に依存して、約１〜５時間が採用される。
適当な温度は−70℃から60℃の範囲であって、好ましく
は約20℃である。適当な溶媒はエーテル性溶媒、例えば
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、p-ジ
オキサン、1,2-ジメトキシエタン（DME）及びジグライ
ム（ジグリコールメチルエーテル）又は芳香族溶媒、例
えばベンゼン、トルエン又はキシレンを含む。
当な溶媒中の水素化リチウムアルミニウムの１〜２モル
当量と反応させて製造出来る。好ましく約1.5モル当量
の水素化物が用いられる。反応は約30分から約24時間の
間進行させる。好ましくは、用いられる特定の反応物、
溶媒及び温度に依存して、約１〜５時間が採用される。
適当な温度は−70℃から60℃の範囲であって、好ましく
は約20℃である。適当な溶媒はエーテル性溶媒、例えば
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、p-ジ
オキサン、1,2-ジメトキシエタン（DME）及びジグライ
ム（ジグリコールメチルエーテル）又は芳香族溶媒、例
えばベンゼン、トルエン又はキシレンを含む。
一般に、Ｘが を表し及びR2が水素以外のものである式（２）の第二級
親核性アミンは、少なくとも１当量又は過剰量の有機又
は無機塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、対応する
第一級アミンをアセトニトリルの様な適当な溶媒中の適
当なアルキルハライド、トシレート又はメシレートと直
接アルキル化して製造することが出来る。
親核性アミンは、少なくとも１当量又は過剰量の有機又
は無機塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、対応する
第一級アミンをアセトニトリルの様な適当な溶媒中の適
当なアルキルハライド、トシレート又はメシレートと直
接アルキル化して製造することが出来る。
式（４）の多くのシアノ誘導体は公知の化合物である。
その代りに、これらの化合物は下記したような類似の手
順で製造出来る。従って、例えば前に用いたと同様の例
を用いて、化合物 ［式中Ａ及びＢは上に定義した通り］は2-ブロモ又は好
ましくは2-クロロアクリロニトリルと反応する。およ
そ、式（５）化合物とハロアクリロニトリルの等モル量
を適当な溶媒中で、炭酸カリウムのような塩基の２倍又
はそれ以上のモル当量と混合する。反応を０℃から反応
混合物の沸点までの温度で約１〜24時間進行させる。用
いられる適当な溶媒はジメチルホルムアミド；ジメチル
スルホキサイド；アセトン；塩素化炭化水素、例えば四
塩化炭素、クロロホルム又は塩化メチレン；エーテル性
溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
（THF）、又はジグライム（ジグリコールメチルエーテ
ル）；芳香族溶媒、例えばベンゼン、トルエン又はキシ
レン；又はアルコール性溶媒、例えばメタノール又はエ
タノールが含まれる。
その代りに、これらの化合物は下記したような類似の手
順で製造出来る。従って、例えば前に用いたと同様の例
を用いて、化合物 ［式中Ａ及びＢは上に定義した通り］は2-ブロモ又は好
ましくは2-クロロアクリロニトリルと反応する。およ
そ、式（５）化合物とハロアクリロニトリルの等モル量
を適当な溶媒中で、炭酸カリウムのような塩基の２倍又
はそれ以上のモル当量と混合する。反応を０℃から反応
混合物の沸点までの温度で約１〜24時間進行させる。用
いられる適当な溶媒はジメチルホルムアミド；ジメチル
スルホキサイド；アセトン；塩素化炭化水素、例えば四
塩化炭素、クロロホルム又は塩化メチレン；エーテル性
溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
（THF）、又はジグライム（ジグリコールメチルエーテ
ル）；芳香族溶媒、例えばベンゼン、トルエン又はキシ
レン；又はアルコール性溶媒、例えばメタノール又はエ
タノールが含まれる。
記号ＡとＢが異なる原子を表す場合は、生成物の混合物
が得られる。これらの混合物はこの技術の当業者に一般
に知られている方法で容易に分離精製できる。例えばシ
リカゲル上のクロマトグラフィ、又は分別再結晶化によ
る。更に式（１）の化合物のR1又はR2置換基がヒドロキ
シ基であるときは、ヒドロキシ基は上記の2-ブロモ又は
2-クロロアクリロニトリルとの縮合反応を受ける前に保
護されなければならない。適当な保護基にはベンジル又
はメチル基が含まれる。これらの保護基はその後に除去
され式（２）で表された対応する親核性アミン類とな
る。このような保護基の除去は、この技術で一般に知ら
れた任意の適当な手段、例えばベンジル基の接触還元、
臭化水素酸などによる酸処理、又は三臭化ホウ素により
処理による。
が得られる。これらの混合物はこの技術の当業者に一般
に知られている方法で容易に分離精製できる。例えばシ
リカゲル上のクロマトグラフィ、又は分別再結晶化によ
る。更に式（１）の化合物のR1又はR2置換基がヒドロキ
シ基であるときは、ヒドロキシ基は上記の2-ブロモ又は
2-クロロアクリロニトリルとの縮合反応を受ける前に保
護されなければならない。適当な保護基にはベンジル又
はメチル基が含まれる。これらの保護基はその後に除去
され式（２）で表された対応する親核性アミン類とな
る。このような保護基の除去は、この技術で一般に知ら
れた任意の適当な手段、例えばベンジル基の接触還元、
臭化水素酸などによる酸処理、又は三臭化ホウ素により
処理による。
式（３）化合物は実質的にサッカリンのN-アルキル誘導
体である。式（３）化合物の脱離基（Ｌ）はこの技術で
当業者に知られた任意の基、例えばトシレート（OTS）
又はメシレート（OMS）；ヨウ化物、臭化物、又は塩化
物；又はヒドロキシル基である。Ｌが臭化物又はヨウ化
物である式（３）基質は次の反応式 ［式中、記号Halは塩素、臭素又はヨウ素を表す］に従
って、対応するジハロアルカンを１当量のサッカリンの
ナトリウム塩と適当な溶媒中で約１時間約100℃の温度
で処理して製造できる。
体である。式（３）化合物の脱離基（Ｌ）はこの技術で
当業者に知られた任意の基、例えばトシレート（OTS）
又はメシレート（OMS）；ヨウ化物、臭化物、又は塩化
物；又はヒドロキシル基である。Ｌが臭化物又はヨウ化
物である式（３）基質は次の反応式 ［式中、記号Halは塩素、臭素又はヨウ素を表す］に従
って、対応するジハロアルカンを１当量のサッカリンの
ナトリウム塩と適当な溶媒中で約１時間約100℃の温度
で処理して製造できる。
適当な溶媒にはジメチルホルムアミド；ジメチルスルホ
キサイド；アセトン；芳香族溶媒、例えばベンゼン、ト
ルエン又はキシレン；又はエーテル性溶媒、例えばジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、又は1,2-
ジメトキシエタン（DME）が含まれる。
キサイド；アセトン；芳香族溶媒、例えばベンゼン、ト
ルエン又はキシレン；又はエーテル性溶媒、例えばジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、又は1,2-
ジメトキシエタン（DME）が含まれる。
式（１）の化合物は有用な抗不安性質及び抗高血圧活性
を有する。不安解消性は5-HT1Aを用いてインビトロの受
容器結合研究を用いて示される。ミドルミス（Middlemi
ss）等、Eur.J.Phamacol.,90,151-3（1983）及びグレー
サー（Glaser）等、Arch.Pharmacol.329,211-215（198
5）を参照。
を有する。不安解消性は5-HT1Aを用いてインビトロの受
容器結合研究を用いて示される。ミドルミス（Middlemi
ss）等、Eur.J.Phamacol.,90,151-3（1983）及びグレー
サー（Glaser）等、Arch.Pharmacol.329,211-215（198
5）を参照。
本明細書で記載した化合物の抗高血圧効果はフォザード
（Fozard）、J.Cardiovascular Pharm.4,829-838（198
2）の手順に従って麻酔を掛けた正常血圧ラット及び／
又は意識のある自発的な高血圧ラットの両方に於いて測
定することが出来る。
（Fozard）、J.Cardiovascular Pharm.4,829-838（198
2）の手順に従って麻酔を掛けた正常血圧ラット及び／
又は意識のある自発的な高血圧ラットの両方に於いて測
定することが出来る。
本発明の化合物は経口、皮下、静脈内、筋肉内、復腔内
又はこう門から投与できる。好ましい投与経路は経口で
ある。投与される化合物の量は患者、投与方法、処置さ
れる不安のひどさに依存して変わり任意の有効量であり
得る。化合物の繰り返しの毎日の投与量は望ましく、患
者の症状及び投与方法によって変化する。
又はこう門から投与できる。好ましい投与経路は経口で
ある。投与される化合物の量は患者、投与方法、処置さ
れる不安のひどさに依存して変わり任意の有効量であり
得る。化合物の繰り返しの毎日の投与量は望ましく、患
者の症状及び投与方法によって変化する。
経口投与に対しては、式（１）の化合物の不安解消又は
抗高血圧有効量は１日患者体重Kg当たり0.005〜10mgで
あり、好ましくは１日患者体重Kg当たり約0.05〜5mgで
ある。式（1a）化合物の好ましい抗不安投与量は１日患
者体重Kg当たり約0.1mgである。単位投与形の製薬組成
物は活性成分１〜50mgを含むことが出来、１日１又はそ
れ以上の回数投与され得る。
抗高血圧有効量は１日患者体重Kg当たり0.005〜10mgで
あり、好ましくは１日患者体重Kg当たり約0.05〜5mgで
ある。式（1a）化合物の好ましい抗不安投与量は１日患
者体重Kg当たり約0.1mgである。単位投与形の製薬組成
物は活性成分１〜50mgを含むことが出来、１日１又はそ
れ以上の回数投与され得る。
非経口投与に対しては、式（１）の化合物の不安解消又
は抗高血圧有効量は１日患者体重kg当たり0.005〜10m
g、好ましくは１日患者体重kg当たり0.05〜5mgである。
単位投与形の製薬組成物は活性成分0.1mg〜10mgを含有
でき、１日１又はそれ以上の回数投与され得る。
は抗高血圧有効量は１日患者体重kg当たり0.005〜10m
g、好ましくは１日患者体重kg当たり0.05〜5mgである。
単位投与形の製薬組成物は活性成分0.1mg〜10mgを含有
でき、１日１又はそれ以上の回数投与され得る。
経口投与では、化合物は固体又は液体製剤、例えばカプ
セル、丸薬、錠剤、ロゼンジ、溶融物、粉末、溶液、懸
濁液、又は乳化液などの中に処方できる。固体単位投与
形はカプセル又は錠剤などで一般に使用される。カプセ
ルは表面活性剤、潤滑剤及び不活性充填剤、例えば乳
糖、庶糖、及びコーンスターチなどの追加的な賦形薬を
含む普通のゼラチン形のものでありうる。更に式（１）
の化合物は慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、庶糖及びコー
ンスターチを結合剤、例えばアラビアゴム、コーンスタ
ーチ、又はゼラチン、崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉、アル
ギン酸及び潤滑剤、例えばステアリン酸又はステアリン
酸マグネシウムと組み合わせて錠剤化することが出来
る。
セル、丸薬、錠剤、ロゼンジ、溶融物、粉末、溶液、懸
濁液、又は乳化液などの中に処方できる。固体単位投与
形はカプセル又は錠剤などで一般に使用される。カプセ
ルは表面活性剤、潤滑剤及び不活性充填剤、例えば乳
糖、庶糖、及びコーンスターチなどの追加的な賦形薬を
含む普通のゼラチン形のものでありうる。更に式（１）
の化合物は慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、庶糖及びコー
ンスターチを結合剤、例えばアラビアゴム、コーンスタ
ーチ、又はゼラチン、崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉、アル
ギン酸及び潤滑剤、例えばステアリン酸又はステアリン
酸マグネシウムと組み合わせて錠剤化することが出来
る。
非経口投与では、化合物は製薬担体を有するか又は有し
ない、生理学的に受け入れられる希釈剤中の化合物の溶
液又は懸濁液の注射可能な投与物として投与できる。適
当な希釈剤又は担体には表面活性剤又は他の製薬上受入
れられる助剤を加えた、又は加えない水および油などの
無菌液体が含まれる。本発明の実施に使用できる種々の
油の例は石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えば
ピーナツ油、大豆油、鉱油のものであり得る。一般に
水、塩水、水性デキストロース及び関連糖溶液、エタノ
ール及びグリコール類、例えばプロピレングリコール又
はポリエチレングリコールが好ましい液体担体であり、
特に注射溶液に好ましい。
ない、生理学的に受け入れられる希釈剤中の化合物の溶
液又は懸濁液の注射可能な投与物として投与できる。適
当な希釈剤又は担体には表面活性剤又は他の製薬上受入
れられる助剤を加えた、又は加えない水および油などの
無菌液体が含まれる。本発明の実施に使用できる種々の
油の例は石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えば
ピーナツ油、大豆油、鉱油のものであり得る。一般に
水、塩水、水性デキストロース及び関連糖溶液、エタノ
ール及びグリコール類、例えばプロピレングリコール又
はポリエチレングリコールが好ましい液体担体であり、
特に注射溶液に好ましい。
次の実施例は更に本発明の実施で使用できる代表的化合
物の調製を説明するものであるが、そのいかなる例にも
本発明を限定する意図はない。
物の調製を説明するものであるが、そのいかなる例にも
本発明を限定する意図はない。
実施例１ 2-［4-［（2,3-ジヒドロ‐1,4-ベンゾジオキシン‐2-イ
ル）メチルアミノ］ブチル］‐1,2-ベンゾイソチアゾー
ル‐３（2H）オン‐1,1-ジオキサイド N-（4-ブロモブチル）サッカリン 乾燥DMF（20ml）中の55％水素化ナトリウム（2.18g、50
mM）にN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（80ml）中の
サッカリン（9.35g、50mM）を添加した。15分後、1,4-
ジブロモブタン（25ml、200mM）を急速に加え、混合物
を撹拌しながら100℃で１時間加温した。反応混合物を
冷却し、濾過しそしてDMFを蒸発させた。粗生成物を塩
化メチレンに溶解し、溶液を濾過し、乾燥し、蒸発して
黄色の油を精製し、シリカゲル（CH2Cl2/MeOH、98/2）
上でクロマトグラフィで精製して13.4g（84％）の無色
の油を得た。この油をイソプロパノールから再結晶し
て、融点72℃のN-（4-ブロモブチル）サッッカリンを得
た。
ル）メチルアミノ］ブチル］‐1,2-ベンゾイソチアゾー
ル‐３（2H）オン‐1,1-ジオキサイド N-（4-ブロモブチル）サッカリン 乾燥DMF（20ml）中の55％水素化ナトリウム（2.18g、50
mM）にN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（80ml）中の
サッカリン（9.35g、50mM）を添加した。15分後、1,4-
ジブロモブタン（25ml、200mM）を急速に加え、混合物
を撹拌しながら100℃で１時間加温した。反応混合物を
冷却し、濾過しそしてDMFを蒸発させた。粗生成物を塩
化メチレンに溶解し、溶液を濾過し、乾燥し、蒸発して
黄色の油を精製し、シリカゲル（CH2Cl2/MeOH、98/2）
上でクロマトグラフィで精製して13.4g（84％）の無色
の油を得た。この油をイソプロパノールから再結晶し
て、融点72℃のN-（4-ブロモブチル）サッッカリンを得
た。
NMR CDCl3/TMS 60MHz8.20-7.85（m,4H Ar）,4.00-3.30
（m,4H）,2.40-180（m,4H）． 2-［4-［（2,3-ジヒドロ‐1,4-ベンゾジオキシン‐2-イ
ル）メチルアミノ］ブチル］‐1,2-ベンゾイソチアゾー
ル‐３（2H）オン‐1,1-ジオキサイド ヒドロクロライ
ド 2-アミノメチル‐ベンゾジオキサン［1,4］（0.965g、
5,48mM）、炭酸カリウム（3g）及び上で調整したN-（4-
ブロモブチル）‐サッカリン（1.43g、4.5mM）をN,N-ジ
メチルホルムアミド（DMF,10ml）中で混合した。混合物
を100℃で一昼夜撹拌し、冷却し、濾過し蒸発乾固し
た。残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗しそして希塩酸
で酸性とした。分離した油をエーテル、５％HCl及び水
で洗浄し、メタノール中に溶解し、乾燥しそして蒸発乾
固して1.3gの粗黄色固体を得た。この物質を遊離塩基に
変え、シリカ（CH2C02/MeOH97/3）上でのフラッシュク
ロマトグラフィで所望の化合物0.91gを得た。塩酸塩を
酢酸イソプロパノール／エチル溶液から再結晶して融点
210℃の表題化合物を得た。
（m,4H）,2.40-180（m,4H）． 2-［4-［（2,3-ジヒドロ‐1,4-ベンゾジオキシン‐2-イ
ル）メチルアミノ］ブチル］‐1,2-ベンゾイソチアゾー
ル‐３（2H）オン‐1,1-ジオキサイド ヒドロクロライ
ド 2-アミノメチル‐ベンゾジオキサン［1,4］（0.965g、
5,48mM）、炭酸カリウム（3g）及び上で調整したN-（4-
ブロモブチル）‐サッカリン（1.43g、4.5mM）をN,N-ジ
メチルホルムアミド（DMF,10ml）中で混合した。混合物
を100℃で一昼夜撹拌し、冷却し、濾過し蒸発乾固し
た。残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗しそして希塩酸
で酸性とした。分離した油をエーテル、５％HCl及び水
で洗浄し、メタノール中に溶解し、乾燥しそして蒸発乾
固して1.3gの粗黄色固体を得た。この物質を遊離塩基に
変え、シリカ（CH2C02/MeOH97/3）上でのフラッシュク
ロマトグラフィで所望の化合物0.91gを得た。塩酸塩を
酢酸イソプロパノール／エチル溶液から再結晶して融点
210℃の表題化合物を得た。
次いで本質的に同じ手順に従うが、上のN-（4-ブロモブ
チル）サッカリンの代りにN-（2-ブロモエチル）サッカ
リンで置換することによって、融点181℃の2-［2-
［（2,3-ジヒドロ‐1,4-ベンゾジオキシン‐2-イル）メ
チルアミノ］エチル］‐1,2-ベンゾイソチアゾール‐３
（2H）オン‐1,1-ジオキサイド化合物を得た。
チル）サッカリンの代りにN-（2-ブロモエチル）サッカ
リンで置換することによって、融点181℃の2-［2-
［（2,3-ジヒドロ‐1,4-ベンゾジオキシン‐2-イル）メ
チルアミノ］エチル］‐1,2-ベンゾイソチアゾール‐３
（2H）オン‐1,1-ジオキサイド化合物を得た。
実施例２ 2-［4-（2-［1,2,3,4］‐テトラヒドロ‐β‐カルボリ
ニル）ブチル］‐1,2-ベンゾイソチアゾール‐３（2H）
オン‐1,1-ジオキサイド 本質的に実施例１と同じ手順に従うが、2-アミノメチル
‐ベンゾジオキサン［1,4］の代りに［1,2,3,4］‐テト
ラヒドロ‐β‐カルボリンを用いることによって、表題
化合物を調製し、融点272℃の塩酸塩として結晶化し
た。
ニル）ブチル］‐1,2-ベンゾイソチアゾール‐３（2H）
オン‐1,1-ジオキサイド 本質的に実施例１と同じ手順に従うが、2-アミノメチル
‐ベンゾジオキサン［1,4］の代りに［1,2,3,4］‐テト
ラヒドロ‐β‐カルボリンを用いることによって、表題
化合物を調製し、融点272℃の塩酸塩として結晶化し
た。
実施例３ 2-［4-［8-メトキシテトラリン‐2-アミノ］ブチル］1,
2-ベンゾイソチアゾール‐３（2H）オン‐1,1-ジオキサ
イド 本質的に実施例１と同じ手順に従うが、2-アミノメチル
‐ベンゾジオキサン［1,4］の代りに8-メトキシ‐2-ア
ミノテトラリンを用いることによって、表題化合物を調
製し、融点233℃の塩酸塩として結晶化した。
2-ベンゾイソチアゾール‐３（2H）オン‐1,1-ジオキサ
イド 本質的に実施例１と同じ手順に従うが、2-アミノメチル
‐ベンゾジオキサン［1,4］の代りに8-メトキシ‐2-ア
ミノテトラリンを用いることによって、表題化合物を調
製し、融点233℃の塩酸塩として結晶化した。
実施例４ 2-［4-［5-メトキシ‐インドール‐3-イル］エチルアミ
ノ］ブチル］‐1,2-ベンゾイソチアゾール‐３（2H）オ
ン‐1,1-ジオキサイド 本質的に実施例１と同じ手順に従うが、2-アミノメチル
‐ベンゾジオキサン［1,4］の代りに8-メトキシ‐トリ
プタミンを用いることによって、表題化合物を調製し、
塩酸塩として結晶化した。
ノ］ブチル］‐1,2-ベンゾイソチアゾール‐３（2H）オ
ン‐1,1-ジオキサイド 本質的に実施例１と同じ手順に従うが、2-アミノメチル
‐ベンゾジオキサン［1,4］の代りに8-メトキシ‐トリ
プタミンを用いることによって、表題化合物を調製し、
塩酸塩として結晶化した。
これは溶融する前に分解した。
1H NMR（遊離塩基、CDCl3＋CD3OD,360MHz,ppm）;8.4（1
H,s）、8.0-7.7（4H,m）,7.2-6.75（4H,m）,3.8（3H,
s）,3.8-3.6（2H,m）,3.15（4H,m）,2.9（2H,t）,1.85
（4H,m）。
H,s）、8.0-7.7（4H,m）,7.2-6.75（4H,m）,3.8（3H,
s）,3.8-3.6（2H,m）,3.15（4H,m）,2.9（2H,t）,1.85
（4H,m）。
実施例５ 2-［4-［（2,3-ジヒドロ‐1,4-ベンゾキサジン‐3-イ
ル）メチルアミノ］ブチル］‐1,2-ベンゾイソチアゾー
ル‐３（2H）オン‐1,1-ジオキサイド 本質的に実施例１と同じ手順に従うが、2-アミノメチル
‐ベンゾジオキサン［1,4］の代りに2-アミノメチルベ
ンゾキサジンを用いることによって、表題化合物を調製
し、融点209℃の塩酸塩として結晶化した。
ル）メチルアミノ］ブチル］‐1,2-ベンゾイソチアゾー
ル‐３（2H）オン‐1,1-ジオキサイド 本質的に実施例１と同じ手順に従うが、2-アミノメチル
‐ベンゾジオキサン［1,4］の代りに2-アミノメチルベ
ンゾキサジンを用いることによって、表題化合物を調製
し、融点209℃の塩酸塩として結晶化した。
実施例６ 5-HT1A結合による不安解消性のインビトロ測定 5-HT1A認識位置の放射性リーガンド結合研究を以下の方
法で実施した。雄の正常血圧スプラーグドウレー鼠前部
皮質を切取り、液体窒素中で凍らせ、‐20℃で必要とな
るまで貯蔵した。４〜８匹のラットからの組織を集め、
70容量トリスHCl緩衝液（50mモル、pH7.7）中でキメマ
チカポリトロン（kinematica Polytron）（最大速度2/3
にセット、20秒）を用いて均質化した。均質化物を遠心
分離し（36500×ｇ、10分間）、ペレットを同容量の緩
衝液中で再均質化し、この工程を更に２回繰り返した。
第二回と第三回の遠心分離の間に、組織均質化物を37℃
で10分間培養した。最終ペレットを10モルのパルギリ
ン、5.7ミリモルのCaCl2及び0.1％のアスコルビン酸を
含有している同じ容量のトリス緩衝液中に懸濁した。こ
の懸濁液を10分間37℃で培養し、次に氷上で結合検定で
使用するまで保存した。
法で実施した。雄の正常血圧スプラーグドウレー鼠前部
皮質を切取り、液体窒素中で凍らせ、‐20℃で必要とな
るまで貯蔵した。４〜８匹のラットからの組織を集め、
70容量トリスHCl緩衝液（50mモル、pH7.7）中でキメマ
チカポリトロン（kinematica Polytron）（最大速度2/3
にセット、20秒）を用いて均質化した。均質化物を遠心
分離し（36500×ｇ、10分間）、ペレットを同容量の緩
衝液中で再均質化し、この工程を更に２回繰り返した。
第二回と第三回の遠心分離の間に、組織均質化物を37℃
で10分間培養した。最終ペレットを10モルのパルギリ
ン、5.7ミリモルのCaCl2及び0.1％のアスコルビン酸を
含有している同じ容量のトリス緩衝液中に懸濁した。こ
の懸濁液を10分間37℃で培養し、次に氷上で結合検定で
使用するまで保存した。
組織均質化物（0.7ml）、放射性リーガンド（0.1ml）及
び適当な濃度の試験化合物（0.1ml）を最終容量1mlにす
る量の緩衝液と共に37℃で15分間培養した。培養をワッ
トマンGF/Bフィルターを通す急速濾過、続いて３回5ml
の氷冷トリス‐HCl緩衝液（50mM、pH7.0）で洗浄するこ
とによって停止させた。放射能を45〜50％の効率に於い
てアクアゾル（Aquasol）‐Ｚ（NEN）中への抽出に続い
て測定した。5-HT1A認識位置及びその濃度をラベルする
のに使用した放射性リーガンド［3H］‐8-ヒドロキシ‐
2-（ジ‐n-プロピルアミノ）テトラリン、［3H］‐8-OH
-DPAT、1mMである。
び適当な濃度の試験化合物（0.1ml）を最終容量1mlにす
る量の緩衝液と共に37℃で15分間培養した。培養をワッ
トマンGF/Bフィルターを通す急速濾過、続いて３回5ml
の氷冷トリス‐HCl緩衝液（50mM、pH7.0）で洗浄するこ
とによって停止させた。放射能を45〜50％の効率に於い
てアクアゾル（Aquasol）‐Ｚ（NEN）中への抽出に続い
て測定した。5-HT1A認識位置及びその濃度をラベルする
のに使用した放射性リーガンド［3H］‐8-ヒドロキシ‐
2-（ジ‐n-プロピルアミノ）テトラリン、［3H］‐8-OH
-DPAT、1mMである。
本質的に上の手順に従って次の化合物を試験した。結果
はplC50（特定の結合を50％だけ阻止する試験化合物の
濃度のlog10）として表現され、３回の個々の実験の平
均±S.E.Mを表す。
はplC50（特定の結合を50％だけ阻止する試験化合物の
濃度のlog10）として表現され、３回の個々の実験の平
均±S.E.Mを表す。
ラットの脳皮質の 試験化合物 5-HT1A結合親和性 ＊倍増加 ブスピロン 7.52±0.10 1 実施例１（Ａ） 9.34±0.03 66 実施例２ 8.16±0.07 4.4 実施例３ 8.52±0.14 10実施例５ 8.03±0.15 3.2 ＊試験化合物をブスピロンと比較した差の真数。
上記のデータに示された様に、試験化合物はビスピロン
と比較して、5-HT1A結合研究に基づいて、効力における
３〜60倍の増加を示した。
と比較して、5-HT1A結合研究に基づいて、効力における
３〜60倍の増加を示した。
実施例７ 抗高血圧活性の測定 体重250g〜350gの雄の正常血圧のスプラグ‐ダウレイラ
ット（チャールス リバー、フランスの提供による）を
ペントバルビトンナトリウム60mg/kg（腹腔内）、加え
て15mg/Kg（皮下）で麻酔に掛けた。血圧はステータム
圧力変換器（P23AA型）を用いて左総頸動脈又は大腿動
脈から記録し、及び心搏度数はベックマン長期心搏計カ
プラー（9757B型）を用いて心電図から記録した。記録
はベックマンダイノグラフ（Ｒ型）上にディスプレーし
た。大腿静脈は薬を静脈内注射するためカニューレを挿
入された。全ての操作手法が完了後、ヘパリン500Uが静
脈内に注射された。
ット（チャールス リバー、フランスの提供による）を
ペントバルビトンナトリウム60mg/kg（腹腔内）、加え
て15mg/Kg（皮下）で麻酔に掛けた。血圧はステータム
圧力変換器（P23AA型）を用いて左総頸動脈又は大腿動
脈から記録し、及び心搏度数はベックマン長期心搏計カ
プラー（9757B型）を用いて心電図から記録した。記録
はベックマンダイノグラフ（Ｒ型）上にディスプレーし
た。大腿静脈は薬を静脈内注射するためカニューレを挿
入された。全ての操作手法が完了後、ヘパリン500Uが静
脈内に注射された。
実施例１の化合物2-［4-［（2,3-ジヒドロ‐1,4-ベンゾ
ジオキシン‐2-イル）メチルアミノ］ブチル］‐1,2-ベ
ンゾイソチアゾール‐３（2H）オン‐1,1-ジオキサイド
を体重Kg当り1ml容量の食塩溶液として皮下投与した。
ジオキシン‐2-イル）メチルアミノ］ブチル］‐1,2-ベ
ンゾイソチアゾール‐３（2H）オン‐1,1-ジオキサイド
を体重Kg当り1ml容量の食塩溶液として皮下投与した。
以下の血圧（B.P）及び心搏度数（H.R）変化が観察され
た。
た。
投与量 BP（mmHg） ΔHR（搏動／分） 25μg/Kg ‐35 ‐80 500μg/Kg ‐50 ‐90 別の実験で動脈血圧及び心搏度数は体重250〜350gの意
識ある自発的な高血圧性雄ラット（チャールス リバ
ー、フランス）で直接測定した。同類の試験化合物を下
記に示した投与量で体重Kg当り1mlの食塩溶液として皮
下又は経口で投与した。
識ある自発的な高血圧性雄ラット（チャールス リバ
ー、フランス）で直接測定した。同類の試験化合物を下
記に示した投与量で体重Kg当り1mlの食塩溶液として皮
下又は経口で投与した。
経路及び投与量 BP(mmHg) ΔHR（搏動／分） 100μg/Kg皮下 ‐20 ＋ 80 200μg/Kg皮下 ‐65 ＋100 500μg/Kg皮下 ‐75 ＋120 1mg/Kg経口 ‐25 ＋100 5mg/Kg経口 ‐45 ＋100 要するに、試験条件下において化合物2-［4-［（2,3-ジ
ヒドロ‐1,4-ベンゾジオキシン‐2-イル）メチルアミ
ノ］ブチル］‐1,2-ベンゾイソチアゾール‐３（2H）オ
ン‐1,1-ジオキサイドは麻酔を掛けた正常血圧ラットの
血圧及び心搏度数を有効に降下させ、及び意識のある自
発的な高血圧性ラットの反射性頻搏性の血圧を有効に降
下させると言うことが出来る。
ヒドロ‐1,4-ベンゾジオキシン‐2-イル）メチルアミ
ノ］ブチル］‐1,2-ベンゾイソチアゾール‐３（2H）オ
ン‐1,1-ジオキサイドは麻酔を掛けた正常血圧ラットの
血圧及び心搏度数を有効に降下させ、及び意識のある自
発的な高血圧性ラットの反射性頻搏性の血圧を有効に降
下させると言うことが出来る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/12 ３１９ 471/04 １０３ Ｈ
Claims (11)
- 【請求項１】式 ［式中ｎは２から５の整数であり、Ｘは （式中Ａ及びＢは各々酸素、硫黄又はＲ′が水素又はメ
チルであるNR′であり、R1は水素、ヒドロキシ又はメト
キシであり、R2は水素又はメチルである）から成る基か
ら選ばれる］を有する芳香族２−アミノアルキル−1,2
−ベンゾイソチアゾール−３（2H）オン−1,1−ジオキ
サイド化合物及び製薬上受入れられるその酸付加塩。 - 【請求項２】Ｘが であり、Ａ及びＢが両方とも酸素であり、ｎが２から４
の整数である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物及
び製薬上受入れられるその酸付加塩。 - 【請求項３】2-［4-［（2,3-ジヒドロ‐1,4-ベンゾジオ
キシン‐2-イル）メチルアミノ］ブチル］‐1,2-ベンゾ
イソチアゾール‐３（2H）オン‐1,1-ジオキサイドであ
る特許請求の範囲第２項に記載の化合物又は製薬上受入
れられるその塩。 - 【請求項４】2-［2-［（2,3-ジヒドロ‐1,4-ベンゾジオ
キシン‐2-イル）メチルアミノ］エチル］‐1,2-ベンゾ
イソチアゾール‐３（2H）オン‐1,1-ジオキサイドであ
る特許請求の範囲第２項に記載の化合物及び製薬上受入
れられるその酸付加塩。 - 【請求項５】Ｘが であり、ｎが２から４の整数である、特許請求の範囲第
１項に記載の化合物及び製薬上受入れられるその塩。 - 【請求項６】2-［4-（2,3-ジヒドロナフト［1,2-b］
［1,4］ジオキシン‐3-イル）メチルアミノ］ブチル］
‐1,2-ベンゾイソチアゾール‐３（2H）オン‐1,1-ジオ
キサイドである特許請求の範囲第５項に記載の化合物及
び製薬上受入れられるその塩。 - 【請求項７】Ｘが であり、ｎが２から４の整数である、特許請求の範囲第
１項に記載の化合物及び製薬上受入れられるその塩。 - 【請求項８】2-［4-（1,2,3,4-テトラヒドロ‐β‐カル
ボリニル）ブチル］‐1,2-ベンゾイソチアゾール‐３
（2H）オン‐1,1-ジオキサイドである特許請求の範囲第
７項に記載の化合物及び製薬上受入れられるその塩。 - 【請求項９】式 Ｘ−Ｈ ［式中Ｘは （式中Ａ及びＢは各々酸素、硫黄又はＲ′が水素又はメ
チルであるNR′であり、R1は水素、ヒドロキシ又はメト
キシであり、R2は水素又はメチルである）から成る基か
ら選ばれる］を有する親核性アミンを、式 ［式中ｎは２から５の整数であり、Ｌは脱離基である］
を有するN-アルキル‐1,2-ベンゾイソチアゾール‐３
（2H）オン‐1,1-ジオキサイド基質と１から24時間の
間、25℃から140℃の温度範囲で反応させ、そしてそれ
らから所望の生成物を単離することからなる式 ［式中ｎ及びＸは上に定義の通り］の芳香族２−アミノ
アルキル−1,2−ベンゾイソチアゾール−３（2H）オン
−1,1−ジオキサイド化合物又は製薬上受入れられるそ
の塩の製造方法。 - 【請求項１０】製薬上受入れられる担体又は希釈剤と組
合せた、不安解消有効量の式 ［式中ｎは２から５の整数であり、Ｘは （式中Ａ及びＢは各々酸素、硫黄又はＲ′が水素又はメ
チルであるNR′であり、R1は水素、ヒドロキシ又はメト
キシであり、R2は水素又はメチルである）から成る基か
ら選ばれる］を有する芳香族２−アミノアルキル−1,2
−ベンゾイソチアゾール−３（2H）オン−1,1−ジオキ
サイド化合物又は製薬上受入れられるその酸付加塩を含
む不安解消組成物。 - 【請求項１１】製薬上受入れられる担体又は希釈剤と組
合せた、抗高血圧有効量の式 ［式中ｎは２から５の整数であり、Ｘは （式中Ａ及びＢは各々酸素、硫黄又はＲ′が水素又はメ
チルであるNR′であり、R1は水素、ヒドロキシ又はメト
キシであり、R2は水素又はメチルである）から成る基か
ら選ばれる］を有する芳香族２−アミノアルキル−1,2
−ベンゾイソチアゾール−３（2H）オン−1,1−ジオキ
サイド化合物又は製薬上受入れられるその酸付加塩を含
む抗高血圧組成物。
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