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KR900002246B1 - 테트라하이드로-2-헤테로사이클로알킬-피리도[4,3-b]인돌 및 그의 제조방법 - Google Patents

테트라하이드로-2-헤테로사이클로알킬-피리도[4,3-b]인돌 및 그의 제조방법 Download PDF

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KR900002246B1
KR900002246B1 KR1019860007739A KR860007739A KR900002246B1 KR 900002246 B1 KR900002246 B1 KR 900002246B1 KR 1019860007739 A KR1019860007739 A KR 1019860007739A KR 860007739 A KR860007739 A KR 860007739A KR 900002246 B1 KR900002246 B1 KR 900002246B1
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아브델-메기드 아보우-가르비아 매기드
라유니 파텔 우사
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아메리칸 홈 프러덕츠 코포레이션
죠지 드모트
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Abstract

내용 없음.

Description

테트라하이드로-2-헤테로사이클로알킬-피리도[4,3-b]인돌 및 그의 제조방법.
본 발명은 편집증 및 정신분열증과 같은 정신병과 불안증의 치료에 유용한 정신병치료 특성 및 불안해소특성을 갖는, 하기 일반식(Ⅰ)의 테트라하이드로-2-헤테로사이클로알킬-피리도[4,3-b]인돌 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고 ; R2는
Figure kpo00002
이며 ; R3는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 또는 -CO2R4이고 ; R4는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로겐, 시아노 또는 니트로이며, R5는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 또는 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로 그룹에 의해 치환된 페닐이고 ; R6는 수소, 페닐, 또는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로 그룹에 의해 치환된 페닐이고, 단 R5및 R6중 하나는 수소가 아니며 ; n은 1 내지 7의 정수중 하나이다.
중추신경계활성을 갖는 감마-카볼린은 알려져있다. 문헌에 기재된 이러한 화합물중 대표적인 것은 2-치환된-5-아릴-테트라- 및 헥사하이드로-피리도[4,3-b]인돌이다 [참조 : Plattner et al.,U.S.4,001,263 및 Welch, U.S.4,224,329]. 각 문헌은 2-위치에서의 바람직한 페닐(옥시 또는 옥소)알킬치환상태를 기재하고 있다.
본 발명의 화합물중 바람직한 것은 R1이 수소 또는 할로겐이고 ; R2가
Figure kpo00003
이며 ; R3가 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 -CO2R4이고 ; R4가 탄소수 1 내지 4의 알킬, 할로겐, 시아노 또는 니트로이며, R5가 수소, 페닐 또는 할로페닐이고 ; R6가 수소, 페닐 또는 할로페닐이며, 단R5및 R6중 하나는 수소가 아니고 ; n이 정수 2,3 또는 4인 일반식(Ⅰ)이 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 화합물에 대한 상기 기술에서, "할로겐"이란 염소, 브롬 및 불소를 포함하고, 약제학적으로 허용되는 염이란 아세트산, 락트산, 시트르산, 타타르산, 숙신산, 말레산, 말론산, 글루콘산, 염산, 브롬산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, 및 유사한 공지의 허용되는 산과 같은 유기산 및 무기산으로부터 유도된 것이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로, 적절히 치환된 감마-카볼린을 2-위치에서 알킬화시키는 방법을 포함한 여러가지 통상의 방법에 의해 용이하게 제조된다. 예를들어 반응도식 1에서 적절히 치환된 γ-카볼린(Ⅱ)를, 할로알킬피리딘, 할로알킬피라진, 할로알킬퀴놀린 또는 할로알킬퀴녹살린(Ⅲ)과 반응시키거나(방법 1a), 비닐피리딘, 비닐피라진, 비닐퀴놀린 또는 비닐퀴녹살린(Ⅳ)과 반응시킬 수 있다(방법 1b)[반응도식 1에서 R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다].
[반응도식 1]
Figure kpo00004
친핵성 치환반응(1a)탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 2개의 이종 탄산염의 혼합물과 같은 약염기의 존재하에 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세톤 또는 알콜성 아세토니트릴과 같은 비양자성 용매중에서 수행한다.
비닐 미챌(Michael)부가반응(1b)은 n이 2인 본 발명의 화합물을 목적하는 경우에 사용할 수 있다. 반응은 촉매량의 빙초산 존재하에 알콜성용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올중에서 통상 수행한다. 이 반응은 용매의 환류온도에서 24 내지 48시간동안 수행하는 것이 바람직하다.
상기 반응도식 1에서 출발물질인 γ-카볼린(Ⅱ)는 반응도식 2에서 도시한 바와같이 치환된 페닐 하이드라진 및 N-카브에톡시-4-피페리돈으로부터 제조한다(참조 : Ebnother et al.,Helv.chim Acta, 52, 629, 1969).
[반응도식 2]
Figure kpo00005
또는, R5가 페닐 또는 치환된 페닐인 γ-카볼린(Ⅱ)는 반응도식 3에 도시한 바와같이 제조할 수 있다.
[반응도식 3]
Figure kpo00006
상기 반응도식 3에서 출발물질인 인돌 아미노알콜은 하기 문헌에 공지된 방법에 의해 제조된다[참조 : Walker et al.,J.Org.Chem.26,432(1961)]. 폐환단계는 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산, 또는 바람직하게는 황산과 같은 여러가지 탈수제를 사용하여 산성 조건하에서 수행한다.
본 발명 화합물의 정신병치료 특성은 2개의 조건회피시험은 포함하는 약리학적으로 허용되는 표준공정에 의해 입증되는데, 시험은 400 내지 450g 체중의 양성된 CD숫컷 래트(Charles River)를 15초간 경계음(조건자극)에 노출시키고 추가로 15초간 전격을 수반하여 지속시키는 것이다. 래트는 반응 레버의 저하로(레버-반응)전격을 피하거나, 다른 시험에서는 노출된 선반으로 점프함으로써(선반-점프 반응)전격을 피할 수 있다. 어느 시험상태에서도, 초기 경계음중의 반응은 회피반응인 반면에 충격도출중의 반응은 도피반응으로 간주된다. 회피반응은 적절한 시행수에 대한 전체시행의 비율로서 측정 및 표현하고, 회피반응중 50% 차단율(AB50)은 용량-효과 회귀선으로부터 수득한다. 모든 데이타는 동물의 투여량(㎎/㎏)을 기준한다. 선반-점프 반응시험공정은 하기 문헌에 기재된 바에 따른다[참조 : Herman et al.,comm.in Psychopharm.,3, PP.165-171(1979)].
추체외로의 부작용을 측정하기 위해서, 본 발명의 화합물을 아포모르핀-유발된 상동행위의 길항제로 사용하여 시험한다. 이 시험에서는 CF-1 마우스(Charles River)에게 시험화합물을 복강내 투여하고(용량레벨당 마우스 6마리), 30분후에 10㎎/㎏의 아포모르핀을 피하로 투여한다. 주입 5분후에 각 동물에 대해 아포모르핀에 의해 유발된 리어링-헤드-보빙-릭킹(rearing-head-bobbing-licking) 증후군의 존재여부를 평가한다. 시험시간 30분동안 5분마다 반복하여 판독한다. ED50값(95% 신뢰구간으로)은 간단한 선형회귀 분석에 의해 아포모르핀-유발된 상동행위의 억제율로 계산된다. 1.62㎎/㎏을 복강내 투여하면 ED50을 나타내는 실시예 5 화합물을 제외한 본 발명의 화합물은 상기 시험에서 비활성이다. 따라서, 본 발명 화합물은 할로페리돌 및 클로르프로마진과 같은 표준 정신병 치료약제로 장기 치료시 수반되는 부작용의 가능성이 낮다.
본 발명의 화합물에 의해 나타나는 부작용의 낮은 가능성을 입증하는 또 다른 시험으로서, 본 화합물을 하기 문헌에 기재된 공정의 변법에 따라서 시험한다[참조 : Fields et al., Brain Res., 136, PP.578-584(1977) 및 Yamamura et al,. eds,, Neurotransmitter Receptor Binding, Raven Press, N.Y.(1978)]. 이 시험에서는 균질화된 뇌조직 연(緣)을 3H-스피로페리돌 및 다양한 농도의 시험화합물로 배양시키고 여과하고 세척한 다음 하이드로플루오르 신틸레이션 칵테일[Hydrofluor Scintillation cocktail : 국립 진단학회(National Diagnostics)]과 함께 진탕시키고 팩카드(Packard)460 CD신틸레이션 계수기로 센다. 시험화합물 존재하의 결합율은 특히 결합의 퍼센트로 나타낸다(총 결합율은 1μM를 (+)부타클라몰 존재하의 결합율보다 작다). 각 시험화합물에 대한 억제장수(Ki)를 이의 D-2 결합연 퍼텐셜을 분류하기 위해서 계산한다. 수가 클수록 도파민 수용체 결합에 대한 퍼텐셜 및 정신병 치료제 투여로 수반되는 부작용이 줄어든다. 표준 정신병 치료제를 위한 억제상수(95% 신뢰구간)는 다음과 같다 : 할로페리돌-4.0(3.0-5.6)nM ; 클로자핀-34(23-54)nM ; 플루페나진-4.5(3.6-5.6)nM ; 및 설피라이드-376(174-5000)nM
상기 데이타로부터, 본 발명 화합물의 활성양상은 주요한 정신안정제(진정, 슈도-파킨슨증후군, 실조증, 근육이완 등)의 사용으로 수반되는 추체외로의 부작용에 대해 훨씬 낮은 가능성을 갖는 정신병치료제의 양상인 것으로 나타난다. 이러한 활성양상은 불안해소 화합물인 부스피론의 것과 유사하다.
따라서 본 발명의 화합물은 편집증 및 정신불안증과 같은 정신병치료 및 불안증 완화에 유용한 정신병치료제 및 불안해소제이다. 본 발명의 화합물은 이를 필요로 하는 환자에게 단독으로나 약제학적 담체와 함께 투여할 수 있다. 약제학적 담체는 고상 또는 액상일 수 있다.
고상담체는 향미제, 활탁제, 가용화제, 현탁화제, 충진제, 글라이던트(glident), 압착보조제, 결합제 또는 정제-붕해제로 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질을 함유할 수 있고 ; 이는 캡슐화 물질일 수도 있다. 산제에서 담체는 미분된 활성성분과 혼합되는 미분된 고체이다. 정제에서 활성성분은 필요한 압착특성을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합시키고 원하는 형태 및 크기로 만든다. 산제 및 정제는 바람직하게는 99%까지의 활성성분을 함유한다. 적절한 고상담체는, 예를 들어 인산칼슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 저온 왁스 및 이온 교환수지를 포함한다.
액상 담체는 액제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭서 및 가압조성물을 제조하는데 사용한다. 활성성분은 물, 유기용매, 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방 또는 오일 및 지방의 혼합물과 같은 약제학적으로 허용되는 액상담체에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 액상담체는 기타 적절한 약제학적 첨가제, 예를 들어 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 향미제, 현탁제, 농조화제, 색소, 점도조절제, 안정화제 또는 삼투조절제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여에 적절한 액상 담체의 예로는 물(특히 셀룰로즈 유도체와 같은 상기한 바의 첨가제를 함유하는 것으로서, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액), 알콜(1가 알콜 및 다가알콜, 예를들어 글리콜을 포함) 및 이의 유도체, 및 오일(예: 분획화된 코코넛유 및 아라키스유)이 있다. 비경구투여시 담체는 에틸 울레에리트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일상 에스테르일 수도 있다. 멸균 액상담체는 비경구투여용의 멸균 액상형태 조성물에 사용한다. 가압조성물용의 액상담체는 할로겐화 탄화수소이거나 기타의 약제학적으로 허용되는 추진제 일 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액인 액상의 약제학적 조성물은 예를 들어 근육내, 복강내 또는 피하주사로 사용할 수 있다. 멸균용액은 또한 정맥내로 투여될 수도 있다. 화합물이 경구 활성인 경우에는 액상 또는 고상 조성물 형태로 경구투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 예를 들어 정제 또는 캡슐제와 같은 단위용량형태인 것이 바람직하다. 이러한 형태로서, 본 조성물은 적당량의 활성성분을 함유하는 단위용량으로 재분할되고 ; 이 단위용량형태는 포장된 조성물, 예를들어 포장된 분말, 바이알, 앰플, 미리충진시킨 시린지 또는 액체-함유 사세이일 수 있다. 상기 단위용량 형태는 캡슐제 또는 정제 자체일 수 있거나 포장형태로서 적절한 수의 상기 조성물일 수 있다.
특정 정신병의 치료에 사용될 용량은 관련의사가 주관적으로 결정할 것이다. 이와 관련된 변수는 특정 정신병 또는 불안상태와 환자의 키, 연령 및 반응패턴이다.
하기 실시예는 본 발명 화합물의 제조방법을 예시한다. 각 실시예 후에, 제조된 화합물의 약리학적 평가를 명시하였다. 조건 회피시험은 ㎎/㎏으로 투여된 복강내용량에서 선반-점프(S-J)에 대한 상대 활성으로 기재되어 있고, AB50은 ㎎/㎏의 경구용량에서 레버-반응(L-R)에 대해 명시하였다. 억제상수는 nM 농도로 표시된 D-2 결합에 대해 기재하였다. 지적한 바와 같이 실시예 5 화합물을 제외한 모든 화합물이 아포모르핀 길항제로서는 비활성이다.
[실시예 1]
8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-2-[2-(2-피리딜)에틸]-1H-피리도[4, 3-b]인돌
8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4, 3-b]인돌 (3g,0.01몰), 2-비닐피리딘(1.7g,0.01몰) 및 빙초산 2ml의 혼합물을 메탄올 30ml중에서 48시간동안 환류시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고 분리된 고체를 용출제로 에틸 아세테이트를 사용하여 HPLC시켜 정제하여 표제화합물3.5g(수율 89.9%)을 수득한다.
이를 이염산염으로 전환시킨다 ; 융점 267 내지 270℃
C24H21N3F2.2HCl. 1/4H2O의 원소분석
계산치 : C ; 61.74, H ; 5.07, N ; 9.0
실측치 : C ; 61.66, H ; 4.87, N ; 8.92
S-J 활성(20)
L-R 활성(20 경구) ; 6.30 경구(4.18-10.25)
변연(邊緣)D-27(4 내지 11)
[실시예 2]
2,3,4,5-테트라하이드로-4-페닐-2-[4-(4-피리디닐)부틸]-1H-피리도[4,3-b]인돌
농황산(72ml를 교반하고 얼음-메탄올 욕중에서 0℃로 냉각시킨다. α-[(1H-인돌-3-일메틸-아미노)메틸]벤질 알콜 22.5g(0.08몰)을 2시간에 걸쳐 교반된 냉 황산 반응 혼합물에 조금씩 가한다.
냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한다. 그런다음 반응 혼합물을 분쇄한 얼음에 붓고 50% 수산화나트륨수용액으로 염기성화시킨다(얼음으로 냉각시키면서).에틸아세테이트를 가하고 뚜렷한 2상이 생성될 때까지 염기성 혼합물을 잘 교반한다. 수상을 에틸 아세테이트를 수용하여 수 차례 추출하고 합한 추출물을 수세한 다음 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 추출물을 여과시킨 후 진공중에서 증발시키고 잔사를 열 벤젠에 용해시킨 다음 뜨거운 상태로 여과시키고 결정화시켜 융점이 135 내지 155℃인 2,3,4,5-테트라하이드로-4-페닐-1H-피리도-[4,3-b]인돌 10.0g을 수득한다.
말리에이트 염은 분석 시료를 에틸 아세테이트로부터 수득하고 이소프로판올로부터 재결정화시키다 ; 융점 : 170.5℃(분해)
C17H16N2C4H4O4의 원소분석
계산치 : C ; 69.22, H ; 5.53, N ; 7.69
실측치 : C ; 68.88, H ; 5.56, N ; 7.49
디메틸포름아미드 70ml중의 2,3,4,5-테트라하이드로-4-페닐-1H-피리도[4,3-b]인돌(2g, 0.008몰), 새로 소성시킨 무수 탄산나트륨(1.7g, 0.016몰) 및 탄산 세슘 촉매량의 교반된 현탁액에 4-피리디닐-부틸브로마이드 하이드로브로마이드 2.4g(0.016몰)을 가한다. 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 용매를 진공하에서 제거하고 고체케익을 물 100ml에 현탁시킨 후 메틸렌 클로라이드(3×100ml)로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 합하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음 감압하에서 증발시킨다.
표제 화합물은 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 HPLC시켜 분리시키면 1.1g(수율 36%)이 수득된다. 이를 이염산염 10수화물로 전환시킨다 ; 융점 228 내지 230℃.
C26H27N3.2HCl 1/2H2O의 원소분석
계산치 : C ; 67.38, H ; 6.47, N ; 9.07
실측치 : C ; 67.30, H ; 6.48, N ; 9.10
S-J 매우 약함(20)
변연 D-2404(231 내지 757)
[실시예 3]
2,3,4,5-테트라하이드로-4-페닐-2-[3-(3-피리디닐)프로필]-1H-피리도[4,3-b]인돌
표제 화합물은 실시예 2의 과정에 따라 제조하되, 단 4-피리디닐부틸 브로마이드 하이드로브로마이드 대신에 3-피리디닐프로필 브로마이드 하이드로브로마이드를 사용한다.
생성물을 이염산염 수화물로 전환시킨다 ; 융점 204 내지 206℃
C25H25N3.2HCl. H2O의 원소분석
계산치 : C ; 65.5, H ; 6.37, N ; 9.16
실측치 : C ; 66.13, H ; 6.23, N ; 9.16
S-J 20㎎/㎏이상
변연 D-2 140(70 내지 270)
[실시예 4]
2,3,4,5-테트라하이드로-4-페닐-2[2-(2-피리디닐)-에틸]-1H-피리도[4,3-b]인돌
표제 화합물은 실시예 1의 과정에 따라 수행하되, 단 8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 대신에 2,3,4,5-테트라하이드로-4-페닐-1H-피리도[4,3-b]인돌을 사용한다.
생성물을 이염산염으로 전환시킨다 ; 융점 : 190 내지 192℃
C24H23N3.2HCl. 1 1/2H2O의 원소분석
계산치 : C ; 63.58, H ; 6.22, N ; 9.27, Cl ; 15.64
실측치 : C ; 64.02, H ; 6.06, N ; 9.11, Cl ; 15.46
S-J 10㎎/㎏이상
변연 D-2 600(220 내지 3100)
[실시예 5]
8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-2-[2-(2-퀴놀리닐)에틸]-1H-피리도[4,3-b]인돌
표제 화합물은 실시예 1의 과정에 따라 수행하되, 단, 2-비닐피리딘 대신에 2-비닐퀴놀린을 사용한다.
생성물은 이염산염으로 전환시킨다 ; 융점 201 내지 203℃
C28H23F2N3.2HCl. 1 1/4H2O의 원소분석
계산치 : C ; 65.30, H ; 4.95, N ; 8.16
실측치 : C ; 64.14, H ; 4.86, N ; 8.45
S-J 활성(40 복강내)
L-R 활성(40 경구)
변연 D-2 1.07(0.75 내지 1.47)
[실시예 6]
8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-2-[4-(2-피리디닐)부틸]-1H-피리도[4,3-b]인돌
표제 화합물은 실시예 2의 과정에 따라 수행하되, 단, 2,3,4,5-테트라하이드로-4-페닐-1H-피리도[4,3-b]인돌 대신에 8-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌을 사용한다.
생성물을 이염산염으로 전환시킨다 ; 융점 178 내지 180℃
C26H25F2N3.2HCl. 2H2O의 원소분석
계산치 : C ; 59.3, H ; 5.9, N ; 7.98
실측치 : C ; 58.93, H ; 5.31, N ; 7.8
S-J 활성(40 복강내)
[실시예 7]
8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-2-[2-(4-피리디닐)에틸]-1H-피리도[4,3-b]인돌
표제 화합물은 실시예 1의 과정에 따라 수행하되, 단, 2-비닐피리딘 대신에 4-비닐피리딘을 사용한다.
생성물을 이염산염으로 전환시킨다 ; 융점 246 내지 248℃
C24H21F2N3.2HCl. 1/4H2O의 원소분석
계산치 : C ; 61.69, H ; 5.03, N ; 8.99
실측치 : C ; 61.76, H ; 5.08, N ; 8.70
S-J 활성(40 복강내)
변연 D-2 12(9 내지 19)
[실시예 8]
8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-2-[2-(2-피라지닐)에틸]-1H-피리도[4,3-b]인돌
표제 화합물은 실시예 1의 과정에 따라 수행하되, 단, 2-비닐피리딘 대신에 2-비닐피라진을 사용한다.
생성물은 이염산염으로 전환시킨다 ; 융점 197 내지 199℃
C23H20F2N2.2HCl의 원소분석
계산치 : C ; 59.61, H ; 4.78, N ; 12.09
실측치 : C ; 59.17, H ; 4.77, N ; 12.12
S-J 우수한 활성(40 복강내)
L-R 활성(20 경구) ; 15.2(8.27 내지 35.25)

Claims (24)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
    Figure kpo00007
    상기식에서, R1은 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고 : R2는
    Figure kpo00008
    이며, R3는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 -CO2R4(R4는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다), 할로겐, 시아노 또는 니트로이며 : R5는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는, 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로 그룹에 의해 치환된 페닐이고 : R6는 수소, 페닐 또는, 메틸 에틸, 메톡시, 에톡시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로 그룹에 의해 치환된 페닐이며 : 단, R5및 R6중 하나는 수소가 아니고 : n은 1 내지 7의 정수중 하나이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00009
    상기 식에서 R1은 수소 또는 할로겐이고 : R2는
    Figure kpo00010
    이며 : R3는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, -CO2R4(R4가 탄소수 1 내지 4의 알킬이다) 할로겐, 시아노 또는 니트로이며 : R5가 수소, 페닐 또는 할로페닐이고 : R6는 수소, 페닐 또는 할로페닐이며 : 단, R5및 R6중 하나는 수소가 아니며 : n은 정수 2,3 또는 4이다.
  3. 제 1 항에 있어서, 8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-2-[2-(2-피리디닐)에틸]-1H-피리도[4,3-b]인돌) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 2,3,4,5-테트라하이드로-4-페닐-2-[4-(4-피리디닐)부틸]-1H-피리도[4,3-b]인돌 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 2,3,4,5-테트라하이드로-4-페닐-2-[3-(3-피리디닐)프로필]-1H-피리도[4,3-b]인돌 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 2,3,4,5-테트라하이드로-4-페닐-2-[2-(2-피리디닐)에틸]-1H-피리도[4,3-b]인돌 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-2-[2-(2-퀴놀리닐)에틸]-1H-피리도[4,3-b]인돌) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-2-[4-(2-피리디닐)부틸]-2H-피리도[4,3-b]인돌) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-2-[2-(4-피리디닐)에틸]-1H-피리도[4,3-b]인돌 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-2-[2-(2-피라지닐)-에틸]-1H-피리도[4,3-b]인돌) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  11. 하기 일반식(Ⅱ)의 감마-카볼린을 알킬화시켜 그룹-(CH2)n-R2(여기서, R2는 후술하는 바와같다)를 도입시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00011
    상기식에서, R1은 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고 : R2는
    Figure kpo00012
    이며 : R3는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 또는 -CO2R4할로겐, 시아노 또는 니트로이고 : R4는 탄소수 1 내지 6의 알킬이며 : R5는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로 그룹에 의해 치완된 페닐이고 : R6는 수소, 페닐 또는 메틸,에틸,메톡시, 에톡시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로 그룹에 의해 치환된 페닐이며 : 단, R5및 R6중 하나는 수소가 아니고 : n은 1 내지 7의 정수중 하나이다.
  12. 제 11 항에 있어서, 감마-카볼린을 일반식 X-(CH2)n-R2(여기서, R2는 제 1 항에서, 정의한 바와 같고, X는 브롬 또는 염소이다)의 할로알킬 화합물 또는 일반식 CH=CH-R2(여기서 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다)의 비닐 화합물로 알킬화시키는 방법.
  13. 제 11 항에 있어서, R1이 수소 또는 할로겐인 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, R2가
    Figure kpo00013
    이고, R3는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, -CO2R4(R4가 탄소수 1 내지 4의 알킬이다), 할로겐, 시아노 또는 니트로인 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, R5가 수소, 페닐 또는 할로페닐이고, R6는 수소, 페닐 또는 할로페닐이며, 단, R5및 R6중 하나는 수소가 아닌 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, n이 정수 2,3 또는 4인 방법.
  17. 제 11 항에 있어서, 8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌을 미챌(Michael)부가반응 조건하에 2-비닐피리딘을 사용하여 알킬화 시킴을 특징으로 하여, 8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-2-[2-(2-피리디닐)에틸]-1H-피리도[4,3-b]인돌을 제조하는 방법.
  18. 제 11 항에 있어서, 2,3,4,5-테트라하이드로-4-페닐-1H-피리도[4,3-b]인돌을 약 염기 존재하에 비양자성 용매중에서 4-피리디닐부틸 브로마이드를 사용하여 알킬화 시킴을 특징으로 하여, 2,3,4,5-테트라하이드로-4-페닐-2-[4-(4-피리디닐)부틸]-1H-피리도[4,3-b]인돌을 제조하는 방법.
  19. 제 11 항에 있어서, 2,3,4,5-테트라하이드로-4-페닐-1H-피리도[4,3-b]인돌을 약 염기 존재하에 비양자성 용매중에서 3-피리디닐프로필 브로마이드를 사용하여 알킬화 시킴을 특징으로 하여, 2,3,4,5-테트라하이드로-4-페닐-2-[3-(3-피리디닐)프로필]-1H-피리도[4,3-b]인돌)을 제조하는 방법.
  20. 제 11 항에 있어서, 2,3,4,5-테트라하이드로-4-페닐-1H-피리도[4,3-b]인돌을 미챌 부가반응 조건하에서 2-비닐피리딘을 사용하여 알킬화 시킴을 특징으로 하여, 2,3,4,5-테트라하이드로-4-페닐-2-[2-(2-피리디닐)에틸]-1H-피리도[4,3-b]인돌을 제조하는 방법.
  21. 제 11 항에 있어서, 8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌을 미챌 부가반응 조건하에 2-비닐퀴놀린을 사용하여 알킬화 시킴을 특징으로 하여, 8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-2-[2-(2-퀴놀리닐)-에틸]-1H-피리도[4,3-b]인돌을 제조하는 방법.
  22. 제 11 항에 있어서, 8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌을 약 염기 존재하에 비양자성 용매중에서 4-피리디닐부틸 브로마이드를 사용하여 알킬화 시킴을 특징으로 하여, 8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-2-[4-(2-피리디닐)-부틸]-1H-피리도[4,3-b]인돌을 제조하는 방법.
  23. 제 11 항에 있어서, 8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌을 미챌 부가반응 조건하에서 4-비닐피리딘을 사용하여 알킬화시킴을 특징으로 하여, 8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-2-[2-(4-피리디닐)-에틸]-1H-피리도[4,3-b]인돌을 제조하는 방법.
  24. 제 11 항에 있어서, 8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌을 미챌 부가반응 조건하에서 2-비닐피라진을 사용하여 알킬화 시킴을 특징으로 하여, 8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-2-[2-(2-피라지닐)-에틸]-1H-피리도[4,3-b]인돌을 제조하는방법.
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