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JPH0631300B2 - 結晶性アジスロマイシン２水和物及びその製法 - Google Patents

結晶性アジスロマイシン２水和物及びその製法

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JPH0631300B2
JPH0631300B2 JP63168637A JP16863788A JPH0631300B2 JP H0631300 B2 JPH0631300 B2 JP H0631300B2 JP 63168637 A JP63168637 A JP 63168637A JP 16863788 A JP16863788 A JP 16863788A JP H0631300 B2 JPH0631300 B2 JP H0631300B2
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Pfizer Corp Belgium
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、アジスロマイシン（９−デイキソ−９ａ−ア
ザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ）の
有用な新しい形、すなわちこれの非吸湿性２水和物およ
びその製法に関するものである。
（従来の技術及び発明が解決すべき課題） アジスロマイシンは、エリスロマイシンＡから誘導され
る広範囲の抗細菌性を有する化合物である、９−デオキ
ソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマ
イシンＡの一般名である。アジスロマイシンはブライト
（米国特許第4,474,768号）およびコブレヘル等（米国
特許第4,517,359号）によって別々に発見された。これ
らの特許の中では“Ｎ−メチル−１１−アザ−１０−デ
オキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡ”という名
前が用いられている。
本発明で用いるより系統的な名称は“有機化学のＩＵＰ
ＡＣ命名法、１９７９年版”、パーガモン・プレス、１
９７９年、第６８〜７０、４５９、５００〜５０３頁、
の環の広がりおよび置換に関する命名法に基づく。
エタノールおよび水から予じめ結晶化されたので（たと
えば、米国特許第4,474,768号の実施例３）、アジスロ
マイシンは吸湿性／水和物として得られた（詳しくは以
下の製造１を参照）。吸湿性であるため、先の１水和生
成物を、一定で再現性のある含水率を有する形で製造か
つ維持することは非常に難しいことである。静電問題
（たとえば、流量、爆発の可能性のあるダスティング）
を避けるために一般に必要とされるより高い相対湿度レ
ベルでは、１水和物は様々な量の水を捕え易く、その量
はさらす時間および相対湿度の正確な値によって決まる
ので、配合の際の取扱いが特に難しい（以下の製造１を
参照）。このような問題は、アジスロマイシンの配合を
助ける相対湿度条件の下で本質的に非吸湿性である安定
な２水和物に関する本発明によって解消される。
（課題を解決するための手段） 本発明は、少なくとも２モル当量の水の存在下でテトラ
ヒドロフランおよび脂肪族（Ｃ5−Ｃ7）炭化水素から結
晶化することによって製造されるアジスロマイシンの有
用な新しい形、すなわち結晶性で非吸湿性の２水和物に
関する。
アジスロマイシンは式： を有する。これは不整中心を含まないエリスロマイシン
Ａから誘導され、従ってこれらの中心(*)の各々でエリ
スロマイシンＡと同一の立体化学構造を有する。系統的
にエリスロマイシンＡ誘導体と命名されるこの化合物は
９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモ
エリスロマイシンＡと呼ばれる。
“脂肪族（Ｃ5−Ｃ7）炭化水素”という表現は低沸点炭
化水素溶剤、しばしば特定の沸点範囲を有する混合物、
たとえば“ペンタン”、“ヘキサン”、“ヘキサン類”
等と一般に呼ばれるものを指すが、実質的に純粋なも
の、たとえばｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチ
ルシクロヘキサンでもよい。好ましい炭化水素溶剤は純
粋なｎ−ヘキサンの沸点に近い範囲の沸点を有するいわ
ゆる“ヘキサン”である。
本発明は実施が容易である。プライトまたはコブレヘル
等（上記）に従ってアモルファス形であるいは１水和物
（これは吸湿性であるため１モル当量を越す水を含んで
いるかもしれない）として製造したアジスロマイシンを
テトラヒドロフラン中に溶解する。本方法の初期段階に
必要な温度は限定されないので、周囲温度を一般に用い
て、加熱および冷却にかかるコストを避ける。さらに、
収率を最高にし、溶剤、労務および装置コストを最小に
するために、テトラヒドロフランの容積をほぼ最少、た
とえば基質１kg当り溶剤２に保つ。この段階で存在し
うるどのような不溶性不純物も、従来の過法で容易に
除去される。必要ならば、上記混合物を活性炭で脱色し
てもよい。必要ならば、取扱いを容易にするために、
過前に高濃縮混合物を（Ｃ5−Ｃ7）炭化水素の一部で希
釈してもよい。入ってくる水の容積が１モル当量をはる
かに越える、たとえば２モル当量に近づくならば、混合
物を短時間の間MgSO4のような乾燥剤上で乾燥するのが
好ましい。特に、炭化水素溶剤を過前に加えたならば
そうである。結晶性２水和物を得るには、全体の水含有
量が少なくとも２モル当量に相当するレベルとなるかつ
一般に約３〜４モル当量のレベルを越えない十分な量の
水を、生じる透明な溶液へ加える。系の中に存在する水
のレベルは、標準のカール・フィッシャー滴定によって
容易にモニターされる。水を加えた後、炭化水素溶剤を
（あるいは過前に混合物を前もって希釈していたので
あれば、さらに炭化水素溶剤を）加え、所望の２水和生
成物を結晶化させる。本方法のこの段階は周囲温度（た
とえば１７〜３０℃）で行なうことができるが、初めの
結晶化を促進するために、少し高い温度（たとえば３０
〜４０℃）で行なうのが好ましい。用いる炭化水素溶剤
の全容積は一般に、テトラヒドロフランの容積の少なく
とも約４倍である。炭化水素の容積はこれより多くても
よいが、コストを最小にするために一般に避ける。いっ
たん結晶化が完了したら、通常周囲温度での粒状化期間
（たとえば３〜２４時間）の後、生成物を過により回
収する。生成物は通常真空乾燥して有機溶剤を除く（２
０〜４０℃にて、周囲温度が都合よい）。水和水の減少
を避けるために、揮発分および水含有量を一般に乾燥さ
せている間調節し、テトラヒドロフランおよび炭化水素
のレベルが通常0.２５％未満に下がり、水含有率が理論
値（4.6％）の0.3％以内となるようにする。
（作 用） 本発明の２水和物を含めたアジスロマイシンは人を含む
哺乳動物における感染しやすい細菌性伝染病の治療に有
用な広い範囲の抗細菌活性を有する。
アジスロマイシン２水和物は、前記ブライトの米国特許
第4,474,768号で詳述されている方法および量に従っ
て、人間の感染しやすい細菌性感染病の治療の際に処方
および投与される。
（実施例） 本発明を以下の実施例によって説明する。しかしなが
ら、本発明がこれらの実施例の詳細に限定されないこと
は無論のことである。
実施例１ 非吸湿性アジスロマイシン２水和物 方法Ａ 製造１の吸湿性１水和物（１００ｇ、水含有率3.1
％）、テトラヒドロフラン（２２０ml）および珪藻土
（５ｇ）を５００mlの三角フラスコ中で一緒にし、３０
分間撹拌し、過し、２０mlのテトラヒドロフランで洗
浄した。液および洗浄液を一縮にしたものを３丸底
フラスコへ移した。この溶液を激しく撹拌し、H2O（2.0
ml）を加えた。５分後に、激しく撹拌しながら、ヘキサ
ン（１８００ml）を５分間にわたって加えた。１８時間
の粒状化期間の後、過し、１０mlのヘキサンで１回洗
浄することによって生成物を回収し、真空乾燥したとこ
ろ、カール・フィッシャーによるとH2Oが4.6±0.2％の
表題の生成物89.5ｇが得られた。
方法Ｂ 製造１の吸湿性１水和物（１９7.６ｇ）およびテトラヒ
ドロフラン（４３０ml）を反応器に入れ、この混合物を
撹拌して乳白色の溶液を得た。これに活性炭（１０ｇ）
および珪藻土（１０ｇ）を加え、１５分間撹拌し、次い
で８００mlのヘキサンで希釈し、２５０mlの洗浄用ヘキ
サンと共に珪藻土の詰物の上から吸引過した。液と
洗浄液を一緒にしたものをヘキサンで希釈して２５００
mlにし、そして３４℃に温めた。撹拌しながら24.7mlの
H2Oを加えた。この混合物を室温に冷却し、５時間粒状
化し、方法Ａと同様に生成物を回収および乾燥したとこ
ろ、１７7.８ｇの表題の生成物が得られた。
２水和物は１２６℃（ホットステージ、10゜／分）で急
に溶融する。差動走査熱量計（加熱速度、20℃／分）か
ら、１２７℃で吸熱性であることが分かる。熱重量分析
（加熱速度、３０℃／分）からは、１００℃で1.8％
の、１５０℃で4.3％の重量減少であることが分かる。I
R(KBr)3953、3553、3488、2968、2930、2888、2872、2827、278
0、2089、1722、1664、1468、1426、1380、1359、1344、1326、131
8、1282、1270、1252、1187、1167、1157、1123、1107、1082、105
0、1004、993、977、955、930、902、986、879、864、833、803、79
4、775、756、729、694、671、661、637、598、571、526、 495、459、399、374、321および207cm-1；▲〔α〕26 D▼＝4
1.4゜（ｃ＝１、CHC13）。
Ｃ38H72N2O12・2H2Oとして計算値： Ｃ５8.１４；Ｈ9.７７；Ｎ3.５７；OCH33.95；H2O4.59 実測値： Ｃ５8.６２；Ｈ9.６６；Ｎ3.５６；OCH34.11；H2O4.49 中和当量（１：１CH3CN：H2O中0.5NHCl）： 計算値：３７4.5 実測値３９3.4 水含有量4.1％（論理値より下）よりさらに少し乾燥し
た２水和物の試料は相対湿度３３％、75％または１００
％で水をすみやかに捕えて２水和物に対する論理的水含
有量（4.6％）となった。相対湿度３３％および７５％
では、水含有量は少なくとも４日間、本質的に一定のま
まであった。相対湿度１００％では、水含有量はさらに
約5.2％まで上昇し、次の３日間は本質的に一定のまま
であった。
１８％の相対湿度に保った同じ２水和物の試料は徐々に
水を失っていた。水含有量は４日で2.5％、１２日で1.1
％となった。
製造例１ 吸湿性アジスロマイシン１水和物 コブルヘル等の米国特許第4,517,359号のメチル化法お
よびブライトの米国特許第4,474,768号の結晶化法に実
質的に従って行なう。９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ
−ホモエリスロマイシンＡ（以前は１１−アザ−１０−
デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡと呼んで
た；100ｇ、0.２１８モル）を撹拌しながら４００mlのC
HCl3に溶解した。ギ酸（９８％；１0.4ml、0.４３６モ
ル）およびホルムアルデヒド（３７％；１6.4ml、0.３
４９モル）を４〜５分にわたって加え、混合物を２０時
間、還流加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、
４００mlのH2Oで希釈し、５０％NaOHでｐＨ１0.５に調
整した。水性層を分離し、新しいCHCl3１００mlで２回
抽出した。有機層を一緒にし、真空中で３５０mlにスト
リップし、４５０mlのエタノールで２回希釈し、再び３
５０mlにストリップし、最後に１時間にわたって１００
０mlのH2Oで希釈した。約250mlの水の添加後、スラリー
が現われるのに１５分かかった。過し、空気中で５０
℃にて２４時間乾燥することにより、表題の生成物８５
ｇを回収した。融点は１３６℃であった。示差熱分析
（加熱速度２０℃／分）から１４２℃で吸熱性であるこ
とが分った。熱重量分析（加熱速度３０℃／分）から
は、１００℃で2.6％の重量減少、１５０℃で4.5％の重
量減少であることが分った。水含有量は3.９２％、エタ
ノール含有量は1.０９％であった。
Ｃ38H72N2O12として計算値（エタノールおよび水含有量
について補正した）： Ｃ５8.４６；Ｈ9.７８；Ｎ3.７４；アルコキシ4.６７ 実測値： Ｃ５8.４０；Ｈ9.２９；Ｎ3.５０；アルコキシ4.５２ １水和物の試料（水含有量3.2％）を相対湿度１８％に
て１４日間維持した。この試料は初めの２４時間の間に
水を失って、論理的水含有量（2.３５％）を有する１水
和物となった。この水含有量はその後１４日間実質的に
一定のままであり、１４日で2.2６％の値が記録され
た。
相対湿度３３％では、同じ１水和物試料の水含有量は5.
6％に急上昇し、そこで少なくとも３日間、実質的に安
定であった。同様に相対湿度７５％および１００％で
は、水含有量は急上昇したが、次に少なくとも３日間、
各々6.6％および7.2％の一層高いレベルで維持された。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】結晶性アジスロマイシン２水和物。
  2. 【請求項２】結晶性アジスロマイシン２水和物の製造方
    法において、少なくとも２モル当量の水の存在下でテト
    ラヒドロフランおよび（Ｃ5−Ｃ7）脂肪族炭化水素の混
    合物から結晶化することよりなる上記の方法。
  3. 【請求項３】炭化水素がヘキサンである請求項(2)記載
    の方法。
JP63168637A 1987-07-09 1988-07-06 結晶性アジスロマイシン２水和物及びその製法 Expired - Lifetime JPH0631300B2 (ja)

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WO87/1612 1987-07-09
PCT/US1987/001612 WO1989000576A1 (en) 1987-07-09 1987-07-09 Azithromycin dihydrate

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Publication Number Publication Date
JPS6438096A JPS6438096A (en) 1989-02-08
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