DE60038610T2

DE60038610T2 - Neue kristalline formen eines makrolidantibiotikums

Info

Publication number: DE60038610T2
Application number: DE60038610T
Authority: DE
Inventors: Robert John Stonington RAFKA; Douglas John New London ALLEN; Colman Brendan Mystic RAGAN; Barry James Gales Ferry MORTON
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1999-05-18
Filing date: 2000-04-14
Publication date: 2009-06-25
Anticipated expiration: 2020-04-15
Also published as: BR0011300A; AU3572900A; MA26735A1; NO20015598D0; BG106150A; PL353316A1; DE60038610D1; CZ20014120A3; WO2000069874A1; EA200100984A1; HN2000000056A; NO320195B1; JP3897983B2; HRP20010849A2; JP2002544283A; NZ514765A; AP2001002325A0; PE20010151A1; CN1351607A; HK1045521A1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft neue kristalline Formen eines Makrolidantibiotikums, Zusammensetzungen, die diese umfassen, und Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung.
Hintergrund der Erfindung
Das hierin als CP-472,295 bezeichnete Makrolid hat die in Formel 1 gezeigte Struktur:
Formel 1
CP-472,295 besitzt antibiotische Eigenschaften und ist zweckmäßig bei der Behandlung von zum Beispiel Bakterien- und Protozoeninfektionen. Wie bei allen Wirkstoffen hängt die sichere und die wirksame Verwendung von CP-472,295 von der Fähigkeit der Fachleute auf dem Gebiet ab, es genau in präzisen Mengen zu verabreichen.
Die genaue Abgabe präziser Mengen eines Wirkstoffs wird durch die Herstellung von Dosierungsformen ermöglicht bzw. erleichert. Es ist jedoch gut bekannt, dass die Leichtigkeit, mit welcher Dosierungsformen hergestellt werden, von Faktoren, wie, aber ohne Einschränkung darauf, der Löslichkeit, Homogenität, Hygroskopizität und den Fließeigenschaften des Wirkstoffs, abhängt. Häufig werden diese Eigenschaften verbessert, wenn kristalline anstelle amorpher Formen des Wirkstoffs hergestellt werden können. Es besteht somit ein Bedarf an gut charakterisierten, kristallinen Formen von CP-472,295. Ein besonderer Bedarf besteht an nicht-hygroskopischen Formen von CP-472,295.
Zusammenfassung der Erfindung
Diese Erfindung ist auf kristalline Formen von CP-472,295, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese kristallinen Formen umfassen, und auf Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung gerichtet.
Eine erste Ausführungsform der Erfindung umfasst somit kristalline Formen einer Verbindung der Formel 1.
Eine bevorzugte kristalline Form der Verbindung der Formel 1 ist wasserfrei und weist ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm auf, das charakteristische Peaks, ausgedrückt in 2θ, bei etwa 6,0, 8,6, 9,7, 15,4, 15,9, 17,5, 18,2, 18,7 und 21 aufweist. Eine besonders bevorzugte kristalline Form der Verbindung der Formel 1 weist ein (folgendes) Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm auf:
Graph 1 ist ein charakteristisches Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm von kristallinem wasserfreiem CP-472,295. Die vertikale Achse ist die Intensität (CPS); die horizontale Achse ist Zwei-Theta (Grad).
Eine bevorzugte kristalline Form der Verbindung der Formel 1 weist ein Differential-Scanning-Kalorimetrie-Spektrum auf, das ein Ereignis mit einem Beginn bei etwa 193°C umfasst. Eine besonders bevorzugte kristalline Form der Verbindung der Formel I weist (folgendes) Differential-Scanning-Kalorimetrie-Spektrum auf:
Graph 2 ist ein charakteristisches Differential-Scanning-Kalorimetrie-Thermogramm von kristallinem wasserfreiem CP-472,295, gemessen auf einem „Mettler Toledo Star^®o"-System. Die vertikale Achse ist mW; die horizontale Achse ist die Temperatur (°C). Die Temperatur wurde mit einer Rate bzw. Geschwindigkeit von etwa 5°C/min erhöht.
Eine bevorzugte kristalline Form der Verbindung der Formel 1 ist nicht-hygroskopisch für etwa 72 Stunden, wobei sie bei etwa 87% relativer Feuchtigkeit und 25°C gelagert wird.
Eine bevorzugte kristalline Form der Verbindung der Formel 1 ist ein Monohydrat.
Eine bevorzugte kristalline Form der Verbindung der Formel 1 weist ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm auf, das charakteristische Peaks, ausgedrückt in 2θ, bei etwa 6,2, 7,6, 9,2, 9,5, 12,3, 12,9, 14,2, 4,6, 17,8 und 19,5 aufweist. Eine besonders bevorzugte kristalline Form der Verbindung der Formel 1 weist ein (folgendes) Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm auf:
Graph 3 ist ein charakteristisches Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm von kristallinem CP-472,295-Monohydrat. Die vertikale Achse ist die Intensität (CPS); die horizontale Achse ist Zwei-Theta (Grad).

Eine bevorzugte kristalline Form der Verbindung der Formel 1 weist Einkristallparameter auf, die im Wesentlichen die gleichen sind, wie jene, die in Tabelle 1 bereitgestellt werden: TABELLE 1

Kristallparameter
Elementarzellabmessungen	a = 10,557(1) Å b = 19,396(1) Å c = 23,223(1) Å α = 90,00° β = 90,0° Y = 90,0° V = 4755,2(6) Å³
Raumgruppe	P2₁2₁2₁
Moleküle pro Elementarzelle	4
Dichte (g/cm³)	1,151

Eine besonders bevorzugte kristalline Form der Verbindung der Formel 1 umfasst Atome an Atompositionen in Relation zum Ursprung der Elementarzelle, wie sie untenstehend in Tabelle 2 dargelegt sind, Bindungslängen, wie sie untenstehend in Tabelle 3 dargelegt sind, oder Bindungswinkel, wie sie untenstehend in Tabelle 4 dargelegt sind. Eine spezieller bevorzugte kristalline Form der Verbindung der Formel 1 weist eine (folgende) Einkristallstruktur auf:
Formel II – Konfiguration des kristallinen CP-472,295-Monohydrats
Eine bevorzugte kristalline Form der Verbindung der Formel 1 weist ein Differential-Scanning-Kalorimetrie-Spektrum auf, das ein Ereignis mit einem Beginn bei etwa 75°C umfasst. Eine besonders bevorzugte kristalline Form der Verbindung der Formel 1 weist ein (folgendes) Differential-Scanning-Kalorimetrie-Spektrum auf:
Graph 4 ist ein charakteristisches Differential-Scanning-Kalorimetrie-Thermogramm von kristallinem CP-472,296-Monohydrat, gemessen auf einem „Mettler Toledo Star^®"-System. Die vertikale Achse ist mW; die horizontale Achse ist die Temperatur (°C), wobei die Temperatur mit einer Geschwindigkeit von etwa 5°C/min erhöht wurde.
Eine bevorzugte kristalline Form der Verbindung der Formel 1 ist nicht-hygroskopisch für 7 Tage, wenn sie bei etwa 87% relativer Feuchtigkeit und 25°C gelagert wird.
Eine zweite Ausführungsform der Erfindung umfasst pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine kristalline Form einer Verbindung der Formel 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Die kristalline Form der Verbindung der Formel 1 kann wasserfrei oder ein Monohydrat sein. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind zur oralen, rektalen, parenteralen (intravenös, intramuskulär), transdermalen, bukkalen, nasalen, sublingualen oder subkutanen Verabreichung geeignet.
Eine dritte Ausführungsform der Erfindung umfasst Verfahren zum Herstellen kristalliner Formen einer Verbindung der Formel 1.
Ein bevorzugtes Verfahren ist ein Verfahren zum Herstellen einer kristallinen wasserfreien Form einer Verbindung der Formel 1, welches umfasst: das Auflösen einer Menge einer Verbindung der Formel 1 in einem wasserfreien Lösungsmittel mit geringer Polarität, das Abkühlen der Lösung auf eine Temperatur, bei welcher die Gesamtmenge der Verbindung der Formel 1 nicht länger in der Lösung löslich ist, und das Isolieren jeglicher Kristalle, die gebildet werden, mittels Filtration. Die Erfindung umfasst die Produkte aus diesem Verfahren.
Ein bevorzugtes Verfahren ist ein Verfahren zum Herstellen einer kristallinen Monohydratform einer Verbindung der Formel 1, welches umfasst: das Auflösen einer Menge einer Verbindung der Formel 1 in einem nicht-wässrigen Lösungsmittel, enthaltend zwischen etwa 0,05 und etwa 15 Volumenprozent Wasser, das Abkühlen der Lösung auf eine Temperatur, bei welcher nicht länger die gesamte Menge der Verbindung der Formel 1 in der Lösung löslich ist, und das Isolieren jeglicher Kristalle, die gebildet werden, mittels Filtration. Die Erfindung umfasst Produkte aus diesem Verfahren.
Eine vierte Ausführungsform der Erfindung umfasst die Verwendung einer kristallinen Form einer Verbindung der Formel 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Bakterien- oder Protozoeninfektion bei einem Säuger. Die kristalline Form der Verbindung der Formel 1 kann wasserfrei oder ein Monohydrat sein.
Definitionen
Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff „nicht-hygroskopisch", wenn er verwendet wird, um eine Materialzusammensetzung zu beschreiben, dass die Materialzusammensetzung Feuchtigkeit mit einer Rate bzw. Geschwindigkeit von weniger als etwa 0,4% über 24 Stunden bei 90% relativer Feuchtigkeit absorbiert.
Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „Säuger" Menschen, Hunde und Katzen.
Wie hierin verwendet, schließen die Begriffe „Bakterieninfektion(en)" und „Protozoeninfektion(en)" Bakterieninfektionen bzw. bakterielle Infektionen und Protozoeninfektionen ein, die bei Säugern, Fischen und Vögeln auftreten, sowie Störungen mit Bezug zu Bakterieninfektionen und Protozoeninfektionen, die mit Antibiotika, wie den erfindungsgemäßen Verbindungen, behandelt oder verhindert werden. Derartige Bakterieninfektionen und Protozoeninfektionen und Störungen mit Bezug zu solchen Infektionen schließen die Folgenden ein: Pneumonie, Otitis media, Sinusitis, Bronchitis, Tonsillitis und Mastoiditis mit Bezug zu einer Infektion durch Staphylococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus oder Peptostreptococcus spp.; Pharyngitis („pharynigis"), rheumatisches Fieber und Glomerulonephritis mit Bezug zu einer Infektion durch Streptococcus pyogenes, Streptokokken der Gruppen C und G, Clostridium diphtheriae oder Actinobacillus haemolyticum; Atemwegsinfektionen mit Bezug zu einer Infektion durch Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae oder Chlamydia pneumoniae; unkomplizierte Haut- und Weichgewebeinfektionen, Abszesse und Osteomyelitis und Puerperalfieber mit Bezug zu einer Infektion durch Staphylo coccus aureus, Koagulase-positive Staphylokokken (d. h. S. epidermidis, S. haemolyticus etc.), Staphylococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptokokken-Gruppen C-F (Streptokokken mit winzigen Kolonien („minute-colony streptococci")), Viridans-Streptokokken („viridans streptococci"), Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. oder Bartonella henselae; unkomplizierte akute Harntraktinfektionen mit Bezug zu einer Infektion durch Staphylococcus saprophyticus oder Enterococcus spp.; Urethritis und Cervicitis; und sexuell übertragene Erkrankungen mit Bezug zu einer Infektion durch Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum oder Neisseria gonorrhoeae; Toxin-Erkrankungen mit Bezug zu einer Infektion durch S. aureus (Lebensmittelvergiftung und toxisches Schock-Syndrom) oder Streptokokken der Gruppen A, B und C; Ulcera mit Bezug zu einer Infektion durch Helicobacter pylori; systemische Fiebersyndrome mit Bezug zu einer Infektion durch Borrelia recurrentis; Lyme-Erkrankung mit Bezug zu einer Infektion durch Borrelia burgdorferi; Konjunktivitis, Keratitis und Dakrozystitis mit Bezug zu einer Infektion durch Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae oder Listeria spp.; disseminierte Mycobacterium avium-Komplex (MAC)-Erkrankung mit Bezug zu einer Infektion durch Mycobacterium avium oder Mycobacterium intracellulare; Gastroenteritis mit Bezug zu einer Infektion durch Campylobacter jejuni; intestinale Protozoen mit Bezug zu einer Infektion durch Cryptosporidium spp.; odontogene Infektion mit Bezug zu einer Infektion durch Viridans-Streptokokken; anhaltender Husten mit Bezug zu einer Infektion durch Bordetella Pertussis; Gasbrand mit Bezug zu einer Infektion durch Clostridium perfringens oder Bacteroides spp.; und Atherosklerose mit Bezug zu einer Infektion durch Helicobacter pylori oder Chlamydia pneumoniae. Bakterieninfektionen und Protozoeninfektionen und Störungen mit Bezug zu solchen In fektionen, die bei Tieren behandelt oder verhindert werden können, schließen die Folgenden ein: Atemwegserkrankung bei Rindern mit Bezug zu einer Infektion durch P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis oder Bordetella spp.; Darmerkrankung bei Kühen, mit Bezug zu einer Infektion durch E. coli oder Protozoen (d. h. Kokzidien, Cryptosporidien etc.); Milchkuh-Mastitis mit Bezug zu einer Infektion durch Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium oder Enterococcus spp.; Atemwegserkrankung bei Schweinen mit Bezug zu einer Infektion durch A. pleuro., P. multocida oder Mycoplasma spp.; Darmerkrankung bei Schweinen mit Bezug zu einer Infektion durch E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella oder Serpulina hyodysenteriae („hyodysinteriae"); Fußfäule bei Kühen mit Bezug zu einer Infektion durch Fusobacterium spp.; Kuh-Metritis mit Bezug zu einer Infektion durch E. coli; haarige Warzen bei Kühen mit Bezug zu einer Infektion durch Fusobacterium necrophorum oder Bacteroides nodosus, Weideblindheit bei Kühen mit Bezug zu einer Infektion durch Moraxella bovis; vorzeitiger Abort bei Kühen mit Bezug zu einer Protozoen-Infektion (d. h. Neosporium); Harntraktinfektion bei Hunden und Katzen mit Bezug zu einer Infektion durch E. coli; Haut- und Weichgewebeinfektionen bei Hunden und Katzen mit Bezug zu einer Infektion durch Staph. epidermidis, Staph. intermedius, Koagulase-negative Staph. oder P. multocida; und Zahn- oder Mundinfektionen bei Hunden und Katzen mit Bezug zu einer Infektion durch Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas oder Prevotella. Bezüglich anderer Bakterieninfektionen und Protozoeninfektionen und Störungen mit Bezug zu solchen Infektionen, die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt oder verhindert werden können, wird auf J. P. Sanford et al., „The Sanford Guide To Antimicrobial The rapy", 27. Auflage (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996), verwiesen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Diese Erfindung basiert auf der Entdeckung distinkter bzw. verschiedener Polymorphe (d. h. kristalline Strukturen) von CP-472,295. Diese Polymorphe besitzen unerwartete physikalische Eigenschaften, welche die Herstellung von Dosierungsformen der Verbindung ermöglichen bzw. vereinfachen.
Ein bevorzugtes Polymorph der Verbindung ist die kristalline wasserfreie Form. Diese Form weist einen azikulären (nadelartigen) Habitus mit moderater Doppelbrechung auf. Parallele Zwillingsbildung bzw. Zwillingsverwachsung („parallel twinning") kann bewirken, dass die Kristalle als Latten erscheinen, und es behindert die Isolierung von Einkristallen, die für eine Einkristall-Röntgenstrahlenmessung geeignet sind. Der obige Graph 1 zeigt ein charakteristisches Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm der kristallinen wasserfreien Form.
Der obige Graph 2 zeigt ein charakteristisches Differential-Scanning-Kalorimetrie (DSC)-Thermogramm der kristallinen wasserfreien Form. Nur ein einziges Ereignis, welches einen Beginn bei etwa 193°C hat, wird beobachtet. Eine Schmelz-Mikroskopie („fusion microscopy") dieser Form von CP-472,295 zeigt außer dem Schmelzen keine Ereignisse.
Ein besonderer Vorteil, der durch diese Form vermittelt wird, ist das Fehlen von Hygroskopizität. Der folgende Graph 7 zeigt eine charakteristische Hygroskopizitätsbestimmung der Form:
Graph 7 ist eine charakteristische Hygroskopizitätsbestimmung von kristallinem wasserfreiem CP-472,295. Die Zunahme bei der Dampfabsorption wurde unter Verwendung einer Analysiervorrichtung, VTI^®-Analyzer, gemessen.
Aus diesen und anderen Daten wurde bestimmt, dass kristallines wasserfreies CP-472,295 bei etwa 87% relativer Feuchtigkeit für etwa 72 Stunden bei Umgebungstemperatur nicht-hygroskopisch ist. Die unerwartete Eigenschaft ermöglicht eine effiziente Handhabung und Lagerung des Wirkstoffs bei geringen Kosten und die einfache Einarbeitung genauer Mengen des Wirkstoffs in eine Vielfalt von Dosierungsformen.
Wie die wasserfreie Form ist auch das kristalline CP-472,295-Monohydrat unerwarteterweise nicht-hygroskopisch. Diese Form erscheint in einem Platten- bzw. gleichförmigen oder isometrischen („equant") Habitus, was das Ergebnis einer Plattenstapelung und Agglomeration sein kann. Graph 3 zeigt ein charakteristisches Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm dieser Form. Geeignete Kristalle für eine Einkristall-Röntgen-Analyse kön nen erhalten werden; Daten, die aus einer derartigen Analyse erhalten wurden, liefern die oben gezeigte Kristallstruktur.
Graph 4 zeigt ein charakteristisches DSC-Thermogramm des kristallinen CP-472,295-Monohydrats. DSC und Schmelz-Mikroskopie zeigen, dass diese Form beginnt, Wasser zu verlieren bzw. das dieses beginnt, sich zu lösen, und dass sie sich in einen Pseudomorph umwandelt, und zwar von etwa 70°C bis etwa 75°C. Dieser Pseudomorph kann auch gebildet werden, indem das kristalline Monohydrat bei Umgebungstemperatur unter ein Vakuum gestellt wird. Wenn er sich nicht unter einem Vakuum befindet, schmilzt der Pseudomorph bei etwa 165°C und wandelt sich dann rasch in die kristalline wasserfreie Form um, welche, wie oben dargestellt, bei etwa 193°C schmilzt.
Das kristalline CP-472,295-Monohydrat ist wie die oben beschriebene kristalline wasserfreie Form vorteilhafterweise nicht-hygroskopisch. Graph 4 zeigt eine charakteristische Hygroskopizitätsbestimmung der Form. Aus diesen und anderen Daten wurde bestimmt, dass kristallines CP-472,295-Monohydrat bei etwa 87% relativer Feuchtigkeit für etwa 7 Tage bei Umgebungstemperatur nicht-hygroskopisch ist. Diese unerwartete Eigenschaft ermöglicht die effiziente Handhabung und Lagerung des Wirkstoffs bei geringen Kosten und die einfache Einarbeitung genauer Mengen des Wirkstoffs in eine Vielfalt von Dosierungsformen.
Im Gegensatz dazu ist der Pseudomorph, der gebildet wird, wenn das Monohydrat Wasser verliert, hygroskopisch und er reabsorbiert das Hydratwasser innerhalb von etwa 4 Stunden bei Lagerung bei etwa 87% relativer Feuchtigkeit bei Umgebungstemperatur.
Jeder der kristallinen Zusammensetzungen aus hierin offenbartem Material kann aus amorphem (d. h. nicht-kristallinem) oder unreinem CP-472,295 hergestellt werden. Die Synthese von CP-472,295 wird durch WO 98/56802 offenbart, wobei dieses (Dokument) hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
Ein bevorzugtes Verfahren zum Bilden von kristallinem wasserfreiem CP-472,295 umfasst das Auflösen der amorphen Verbindung in einem trockenen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch. Bevorzugte Lösungsmittel schließen Heptan, Aceton und Acetonitril ein. Andere Lösungsmittel wie Ethanol, Isopropanol und Tetrahydrofuran können verwendet werden, aber sie neigen zur Erzeugung von Gemischen aus wasserfreiem, Monohydrat- und Sesquihydrat-Produkten. Vorzugsweise wird das Lösungsmittel erhitzt, die amorphe Verbindung wird bis zu einem Punkt etwa gleich der Sättigung darin gelöst und die resultierende Lösung wird auf eine Temperatur abkühlen gelassen, bei der nicht länger die gesamte Menge der gelösten Verbindung in dem Lösungsmittel löslich ist. Kristalle werden mittels Filtration isoliert und luftgetrocknet.
Die kristalline wasserfreie Form kann auch mittels Diffusionskristallisation hergestellt werden. Zum Beispiel wird/werden ein oder mehrere mischbare(s) Lösungsmittel, worin CP-472,295 schlecht löslich ist, zu einer Lösung, in welcher amorphes CP-472,295 gelöst wurde, zugegeben.
Kristallines CP-472,295-Monohydrat kann aus einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, das etwas Wasser enthält, vorzugsweise von etwa 0,05 bis etwa 15 Volumenprozent Wasser, stärker bevorzugt von etwa 1 bis etwa 10 Volumenprozent Wasser, enthält, isoliert werden. Mit der Ausnahme von Ethylacetat scheint die Isolierung dieser Form nicht durch die Polarität des Lösungsmittels beeinflusst bzw. beeinträchtigt zu werden. Ein bevorzugtes Isolierungsverfahren für das Monohydrat umfasst das Erhitzen eines Lösungsmittelgemisches, wie Ethanol/10% Wasser oder Isopropylether/1% Wasser, das Auflö sen von amorphem CP-472,295 in dem Gemisch, so dass Sättigung oder nahezu Sättigung erreicht wird, und anschließend das Abkühlen des Gemisches auf eine Temperatur, bei der nicht länger die gesamte Menge der gelösten Verbindung in dem Lösungsmittelgemisch löslich ist. Kristalle werden mittels Filtration isoliert und luftgetrocknet.
Pharmazeutische Formulierungen und Verfahren zur Behandlung
Die Verbindungen dieser Erfindung (d. h. kristallines wasserfreies CP-472,295 und kristallines CP-472,295-Monohydrat, hierin nachstehend auch als „die aktiven Verbindungen" bezeichnet) können auf oralem, rektalem, parenteralem (d. h. intravenös, intramuskulär), transdermalem, bukkalem, nasalem, sublingualem und subkutanem Weg verabreicht werden. Im Allgemeinen werden die aktiven Verbindungen in höchst wünschenswerter Weise in Dosierungen im Bereich von etwa 0,2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis zu etwa 200 mg/kg/Tag in einzelnen oder unterteilten Dosen (d. h. von 1 bis 4 Dosen pro Tag) verabreicht, obwohl Variationen notwendigerweise in Abhängigkeit von der Spezies, dem Gewicht und dem Zustand des behandelten Subjekts und dem speziellen gewählten Verabreichungsweg auftreten werden. Ein Dosierungslevel, der im Bereich von etwa 1 mg/kg/Tag bis etwa 100 mg/kg/Tag liegt, ist bevorzugt und ein Dosierungslevel des Makrolidantibiotikums, der im Bereich von etwa 2 mg/kg/Tag bis zu etwa 50 mg/kg/Tag liegt, ist am stärksten bevorzugt. Variationen können nichtsdestotrotz in Abhängigkeit von der behandelten Spezies (z. B. ein Mensch, der an einer Bakterien- oder Protozoeninfektion leidet) und seiner individuellen Reaktion auf das Makrolidantibiotikum sowie vom Typ der gewählten pharmazeutischen Formulierung und der Zeitdauer und dem Intervall, in welchem eine derartige Verabreichung durchgeführt wird, auftreten. In einigen Fällen können Dosierungslevel unterhalb der unteren Grenze der zuvor genannten Bereiche mehr als adäquat sein, wohingegen in anderen Fällen noch größere Dosen eingesetzt werden können, ohne dass irgendwelche schädlichen Nebenwirkungen verursacht werden, vorausgesetzt, dass derartige größere Dosen zuerst in mehrere kleine Dosen für eine Verabreichung über den Tag hinweg unterteilt werden.
Die aktiven Verbindungen können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln über die zuvor angegebenen Wege verabreicht werden. Eine derartige Verabreichung kann in einzelnen oder mehreren Dosen durchgeführt werden. Die aktiven Verbindungen können in einer breiten Vielfalt verschiedener Dosierungsformen verabreicht werden, d. h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Lutschtabletten, Pastillen, Bonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Wundsalben, Suppositorien, Gelees („jellies"), Gelen, Pasten, Lotionen, Salben, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Derartige Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel ein. Darüber hinaus können orale pharmazeutische Zusammensetzungen in geeigneter Weise gesüßt und/oder aromatisiert werden. Im Allgemeinen sind die aktiven Verbindungen in derartigen Dosierungsformen in Konzentrationsleveln im Bereich von etwa 5,0 Gew.-% bis etwa 70 Gew.-% vorhanden.
Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Exzipientien, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, enthalten, zusammen mit verschiedenen Zerfallsförderungsmitteln, wie Stärke (und vorzugsweise Mais- bzw. Getreide-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmte komplexe Silikate, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, eingesetzt wer den. Schmiermittel, oberflächenaktive Mittel und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, sind für Tablettierungszwecke ebenfalls zweckmäßig. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln eingesetzt werden. Bevorzugte Füllstoffe schließen Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, kann die aktive Verbindung mit verschiedenen Süßungsmitteln oder aromagebenden Mitteln, färbenden Materialien oder Farbstoffen und, falls gewünscht, Emulgier- und/oder Suspendiermitteln sowie zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon kombiniert werden.
Zusätzlich zu den gewöhnlichen Dosierungsformen, die oben dargelegt wurden, können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Mittel zur kontrollierten Freisetzung und/oder Abgabevorrichtungen, die zur Freisetzung der aktiven Verbindung mit der benötigten Rate bzw. Geschwindigkeit zur Aufrechterhaltung einer konstanten pharmakologischen Aktivität bzw. Wirksamkeit für eine wünschenswerte Zeitdauer befähigt sind, verabreicht werden. Derartige Dosierungsformen stellen einen Vorrat des Wirkstoffs für den Körper während einer vorbestimmten Zeitdauer bereit und sie halten somit die Wirkstoffspiegel für längere Zeiträume als konventionelle nicht-kontrollierte Formulierungen im therapeutischen Bereich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen und Abgabevorrichtungen mit kontrollierter Freisetzung, die für die Verabreichung der aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen angepasst werden können, werden durch die US-Patente mit den Nummern 3,847,770 , 3,916,899 , 3,536,809 , 3,598,123 , 3,630,200 , 4,008,719 , 4,687,610 , 4,769,027 , 5,674,533 , 5,059,595 , 5,591,767 , 5,120,548 , 5,073,543 , 5,639,476 , 5,354,566 und 5,733,566 beschrieben, wobei die Offenbarungen dieser hier durch durch Bezugnahme eingeschlossen sind. Zum Beispiel können die aktiven Verbindungen mit einer Klasse biologisch abbaubarer Polymere, die beim Erreichen einer kontrollierten Freisetzung eines Wirkstoffs zweckmäßig sind, gekuppelt werden, zum Beispiel mit Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Copolymeren von Polymilchsäure und Polyglykolsäure, Polyepsiloncaprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoestern, Polyacetalen, Polydihydropyranen, Polycyanoacrylaten und vernetzten oder amphipatischen Blockcopolymeren von Hydrogelen.
Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen einer aktiven Verbindung entweder in Sesam- oder in Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol eingesetzt werden. Die wässrigen Lösungen sollten in geeigneter Weise gepuffert sein, falls erforderlich, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für die Zwecke der intravenösen Injektion geeignet. Die öligen Lösungen sind für die Zwecke der intraartikulären, intramuskulären und subkutanen Injektion geeignet. Die Herstellung aller dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird leicht durch pharmazeutische Standardtechniken, die Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind, erzielt.
Es ist auch möglich, die aktiven Verbindungen der Erfindung topisch zu verabreichen. Dies kann mittels Cremes, Gelees bzw. Gallerten, Gelen, Pasten, Pflastern, Salben und dergleichen gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis durchgeführt werden. Die aktiven Verbindungen können weiterhin im Futtermittel von Tieren oder oral als eine Tierarzneimittelzusammensetzung („drench composition") verabreicht werden.
Die aktiven Verbindungen können auch in Form von Liposomen-Abgabe-Systemen, wie kleine unilamellare Vesikel, große unilamellare Vesikel und multilamellare Vesikel, verabreicht werden. Liposome können aus einer Vielfalt von Phospholipi den, wie Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die aktiven Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als targetierbare Wirkstoffträger gekuppelt werden. Derartige Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamid-Phenyl, Polyhydroxyethylaspartamid-Phenol oder Polyethylenoxid-Polylysin, substituiert mit Palmitoylresten, einschließen.
Zusätzliche neue und nicht einschränkende Aspekte der Zusammensetzungen des erfindungsgemäßen Materials werden durch die Beispiele bereitgestellt.
Beispiele
Beispiel 1: Herstellung von kristallinem wasserfreiem CP-472,295
Etwa 20 mg amorphes CP-472,295, hergestellt gemäß dem Verfahren von WO 98/56802 , wurden in zuvor aufgerauten („prescratched”) 1-Dram-Vials platziert. Die Kristallisation wurde unter Verwendung von Diethylether, Acetonitril, Aceton, Methylisobutylketon (MIBK), tert-Butylmethylether (MTBE) und Benzol versucht.
Die amorphe Verbindung in jedem Vial wurde durch Zugeben kleiner, erhitzter Mengen jedes Lösungsmittels in Lösung gebracht. Die Vials wurden zur Seite gestellt, um auf Raumtemperatur abzukühlen, und die Bildung von Kristallen (weiße Nadeln) wurde in den Aceton-, Acetonitril- und MIBK-Systemen beobachtet.
Kristalle wurden auch unter Verwendung von Diffusionskristallisation erhalten, wobei Diethylether das Diffusionslösungs mittel („diffusing solvent") war und Ethylacetat, Ethanol, Acetonitril, n-Propanol und MIBK als Basislösungsmittel verwendet wurden. Kristallwachstum wurde für das Ethanol/Diethylether-System beobachtet.
Beispiel 2: Herstellung von kristallinem CP-472,295-Monohydrat
Eine wassergesättigte Diethyletherlösung (0,9 Volumenprozent Wasser) wurde durch Schütteln von Diethylether mit Wasser gebildet. Die wässrige Schicht wurde entfernt und die organische Schicht wurde filtriert, um eine klare Lösung bereitzustellen, zu welcher CP-472,295 zugegeben wurde, bis die Sättigung erhalten wurde. Wenn sie bei Raumtemperatur gehalten wurde, präzipitierte das kristalline Monohydrat innerhalb von etwa einer Minute aus der Lösung.
Die kristalline Monohydratform wurde auch durch Auflösen von amorphem CP-472,295 in 2 ml wassergesättigtem MTBE, bis die Sättigung erreicht war, und anschließendes Dekantieren der Lösung gebildet. Die Präzipitation der Verbindung trat auf, nachdem die dekantierte Lösung für etwa 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde.
Beispiel 3: Einkristallstruktur von kristallinem CP-472,295-Monohydrat
Ein repräsentativer Kristall, der unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2 (Diethylether) erhalten worden war, wurde betrachtet und ein 1-Å-Datensatz wurde auf einem R3RA/v-Diffraktometer von Siemens aufgenommen. Atomformfaktoren bzw. Atomstreufaktoren wurden aus International Tables for X-ray Crystallography, Bd. IV, S. 55, 99, 149 (Birmingham: Kynoch Press, 1974), entnommen. Alle kristallographischen Berechnungen wurden durch das SHELXTL-System ermög licht. Siehe Sheldrick, G. M., SHELXTL, User Manual, Nicolet Instrument Co., 1981. Alle Diffraktometerdaten wurden bei Raumtemperatur aufgenommen.
Eine Versuchsstruktur, welche durch Direktverfahren erhalten worden war, wurde routinemäßig verfeinert. Eine „difference map" zeigte ein Wasser der Kristallisation. Die Wasserstoffpositionen wurden, wo immer möglich, berechnet. Die Methylwasserstoffe und die Wasserstoffe an Stickstoff und Sauerstoff wurden mittels Differenz-Fourier-Techniken lokalisiert. Die Wasserstoffparameter wurden zu den Strukturfaktorberechnungen zugefügt, aber sie wurden nicht verfeinert. Die im letzten Zyklus der kleinste-Quadrate- bzw. least-squares-Verfeinerung berechneten Verschiebungen waren alle geringer als 0,1 ihrer entsprechenden Standardabweichungen und der finale R-Index war 6,29%. Eine finale Differenz-Fourier (-Berechnung) zeigte keine fehlende oder fehlplatzierte Elektronendichte.

Details des Kristalls werden in der obigen Tabelle 1 bereitgestellt. Ausgewählte Atomkoordinaten und isotrope thermische Parameter, die aus den Daten bestimmt wurden, werden in Tabelle 2 bereitgestellt. TABELLE 2

Atomkoordinaten (x10) und isotrope thermische Parameter (Axi 03) von CP-472,295-Monohydrat
Atom	x	y	z	U
0(1)	5018(3)	5945	7383(2)	54(1)
C(2)	6028(4)	5657(3)	7336(3)	48(1)
C(3)	6207(4)	4909(3)	7462(3)	38(1)
C(4)	7653(3)	4785(3)	7299(3)	37(1)
C(5)	7779(4)	4493(3)	6693(3)	38(1)
C(6)	9169(4)	4552(3)	6488(3)	40(1)
C(7)	9473(4)	5214(3)	6143(3)	43(1)
C(8)	8867(4)	5199(3)	5533(3)	53(1)
C(9)	9018(4)	5840(3)	5153(3)	56(1)
C(10)	7862(4)	6306(3)	5163(3)	65(1)
N(11)	7626(4)	6592(3)	5752(3)	58(1)
C(12)	6355(4)	6834(3)	5878(3)	62(1)
C(13)	6206(4)	6810(3)	6530(3)	56(1)
C(14)	4850(4)	6951(3)	6783(3)	65(1)
C(15)	4855(4)	6702(3)	7412(3)	57(1)
0(16)	6722(3)	5972(3)	7961(2)	72(1)
C(17)	5690(4)	4443(3)	7941(3)	51(1)
0(18)	8252(3)	4328(2)	7703(2)	35(1)
C(19)	8710(4)	4657(3)	8205(3)	40(1)
0(20)	9792(3)	5060(2)	8098(2)	50(1)
C(21)	10918(4)	4662(3)	7972(3)	50(1)
C(22)	11306(4)	4210(3)	8482(3)	52(1)
C(23)	10160(4)	3726(3)	8628(3)	54(1)
C(24)	8940(4)	4147(3)	8677(3)	44(1)
C(25)	11894(4)	5207(3)	7790(3)	63(1)
0(26)	12354(3)	3795(3)	8296(2)	68(1)
C(26A)	11874(4)	4605(3)	8987(3)	77(1)
N(26B)	11031(4)	5067(3)	9292(3)	83(1)
C(26C)	11775(4)	5397(4)	9731(3)	141(1)
C(26D)	11128(4)	5662(3)	10254(3)	139(1)
C(26E)	10157(4)	5184(3)	10518(3)	111(1)
C(27)	10373(4)	3322(3)	9184(3)	76(1)
0(28)	10149(3)	3265(2)	8140(2)	54(1)
C(28A)	9134(4)	2782(3)	8089(3)	75(1)
C(29)	7248(4)	3748(3)	6662(3)	49(1)
O(30)	9525(3)	3988(2)	6110(2)	46(1)
C(31)	10221(4)	3448(3)	6344(3)	47(1)
0(32)	11465(3)	3717(2)	6464(2)	43(1)
C(33)	12290(4)	3201(3)	6706(3)	46(1)
C(34)	12517(4)	2638(3)	6246(3)	55(1)
C(35)	11236(4)	2339(3)	6062(3)	42(1)
C(36)	10313(4)	2892(3)	5889(3)	51(1)
C(37)	13499(4)	3556(3)	6870(3)	59(1)
N(38)	11254(4)	1800(3)	5606(3)	60(1)
C(39)	11779(4)	1156(3)	5816(3)	78(1)
C(40)	11874(4)	2009(3)	5072(3)	79(1)
O(41)	9105(3)	2605(3)	5813(3)	77(1)
C(42)	10909(4)	5304(3)	6094(3)	66(1)
C(43)	9284(4)	5634(3)	4531(3)	68(1)
C(45)	6057(4)	7527(3)	5597(3)	74(1)
O(46)	7068(3)	7282(3)	6783(2)	68(1)
O(47)	4657(4)	7681(2)	6786(3)	80(1)
C(48)	3797(4)	6626(30	6434(3)	69(1)
C(49)	3668(4)	6856(3)	7762(3)	69(1)
O(51)	8999(3)	5783(2)	6477(2)	54(1)
C(52)	3794(4)	6731(3)	8391(3)	85(1)
O(1W)	8868(4)	6632(3)	7432(2)	83(1)

Ausgewählte Bindungslängen, die aus den Einzelkristalldaten bestimmt wurden, werden in Tabelle 3 bereitgestellt. TABELLE 3

Bindungslängen von CP-472,295-Monohydrat
0(1)-C(2)	1,340(6)	0(1)-C(15)	1,480(6)
C(2)-C(3)	1,517(8)	C(2)-O(16)	1,217(7)
C(3)-C(4)	1,591(6)	C(3)-C(17)	1,533(8)
C(4)-C(5)	1,522(8)	C(4)-O(18)	1,438(7)
C(5)-C(6)	1,547(6)	C(5)-C(29)	1,552(8)
C(6)-C(7)	1,549(8)	C(6)-C(30)	1,450(7)
C(7)-C(8)	1,554(8)	C(7)-C(42)	1,530(6)
C(7)-0(51)	1,438(7)	C(8)-C(9)	1,532(9)
C(9)-C(10)	1,519(7)	C(9)-C(43)	1,525(9)
C(10)-N(11)	1,499(9)	N(11)-C(12)	1,450(6)
C(12)-C(13)	1,523(9)	C(12)-C(45)	1,529(9)
C(13)-C(14)	1,571(7)	C(13)-O(46)	1,418(7)
C(14)-C(15)	1,539(10)	C(14)-O(47)	1,431(8)
C(14)-C(48)	1,513(8)	C(15)-C(49)	1,524(7)
O(18)-C(19)	1,413(7)	C(19)-O(20)	1,405(6)
C(19)-C(24)	1,498(8)	O(20)-C(21)	1,446(6)
C(21)-C(22)	1,528(9)	C(21)-C(25)	1,535(8)
C(22)-C(23)	1,568(7)	C(22)-0(26)	1,434(6)
C(22)-C(26A)	1,525(9)	C(23)-C(24)	1,530(7)
C(23)-C(27)	1,528(9)	C(23)-O(28)	1,444(8)
C(26A)-N(26B)	1,448(8)	N(26B)-C(26C)	1,437(8)
C(26C)-C(26D)	1,485(9)	C(26D)-C(26E)	1,512(8)
O(28)-C(28A)	1,428(7)	O(30)-C(31)	1,391(7)
C(31)-O(32)	1,441(6)	C(31)-C(36)	1,512(9)
O(32)-C(33)	1,441(7)	C(33)-C(34)	1,547(9)
C(33)-C(37)	1,499(7)	C(34)-C(35)	1,532(6)
C(35)-C(36)	1,503(7)	C(35)-N(38)	1,489(8)
C(36)-O(41)	1,403(6)	N(38)-C(39)	1,450(8)
N(38)-C(40)	1,461(8)	C(49)-C(52)	1,486(10)

Ausgewählte Bindungswinkel, die aus den Einkristalldaten bestimmt wurden, werden in Tabelle 4 bereitgestellt. TABELLE 4

Bindungswinkel von CP-472,295-Monohydrat
C(2)-O(1)-C(15)	119,1(4)	(I)-C(2)-C(3)	112,4(4)
0(3)-C(2)-0(16)	122,7(5)	C(3)-C(2)O(16)	124,8(5)
C(2)-C(3)-C(4)	109,2(4)	C(2)-C(3)-C(17)	109,1(5)
C(4)-C(3)-C(17)	115,2(4)	C(3)-C(4)-C(5)	111,2(4)
C(3)-C(4)-O(18)	111,1(4)	C(5)-C(4)-O(18)	109,7(4)
C(4)-C(5)-C(6)	109,9(4)	C(4)-C(5)-C(29)	110,9(5)
C(6)-C(5)-C(29)	113,3(4)	C(5)-C(6)-C(7)	114,6(4)
C(5)-C(6)-O(30)	112,3(4)	C(7)-C(6)-O(30)	105,0(5)
C(6)-C(7)-C(8)	111,7(4)	C(6)-C(7)-C(42)	109,7(4)
C(8)-C(7)-C(42)	110,1(5)	C(6)-C(7)-O(51)	106,6(4)
C(8)-C(7)-O(51)	111,3(4)	C(42)-C(7)-O(51)	107,3(4)
C(7)-C(8)-C(9)	117,8(5)	C(8)-C(9)-C(10)	113,0(4)
C(8)-C(9)-C(43)	110,7(5)	C(10)-C(9)-C(43)	108,5(5)
C(9)-C(10)-N(11)	111,6(5)	C(10)-N(11)-C(12)	117,3(5)
N(11)-C(12)-C(13)	106,6(4)	N(11)-C(12)-C(45)	112,9(5)
C(13)-C(12)-C(45)	115,4(5)	C(12)-C(13)-C14)	117,4(4)
C(12)-C(13)-0(46)	109,1(5)	C(14)-C(13)-O(46)	108,5(5)
C(13)-C(14)-C(15)	107,3(4)	C(13)-C(14)-O(47)	107,7(4)
C(15)-C(14)-0(47)	107,8(5)	C(13)-C(14)-C(48)	113,4(5)
C(15)-C(14)-C(48)	112,3(5)	O(47)-C(14)-C(48)	108,1(4)
O(1)-C(15)-C(14)	105,6(5)	O(1)-C(15)-C(49)	108,3(4)
O(14)-C(15)-C(49)	116,3(4)	C(4)-O(18)-C(19)	114,3(4)
O(18)-C(19)-O(20)	112,6(5)	O(18)-C(19)-C(24)	111,2(5)
O(20)-C(19)-C(24)	111,4(4)	C(19)-O(20)-C(21)	114,0(4)
O(20)-C(21)-C(22)	111,8(5)	C(20)-C(21)-C(25)	103,9(4)
C(22)-C(21)-C(25)	115,3(4)	C(21)-C(22)-C(23)	107,7(4)
C(21)-C(22)-O(26)	107,3(5)	C(23)-C(22)-O(26)	108,9(5)
C(21)-C(22)-C(26A)	114,4(5)	C(23)-C(22)-C(26A)	115,9(5)
0(26)-C(22)-C(26A)	102,1(4)	C(22)-C(23)-C(24)	110,2(5)
C(22)-C(23)-C(27)	112,294)	C(24)-C(23)-C(27)	109,5(5)
C(22)-C923)0(28)	101,9(4)	C(24)-C(23)-O(28)	112,5(4)
C(27)-C(23)-O(28)	110,4(5)	C(19)-C(24)-C(23)	115,7(5)
C(22)-C(26A)-N(26B)	116,5(4)	C(26A)-N(26B)-C(26C)	106,6(4)
N(26B)-C(26C)-C(26D)	118,8(4)	C(26C)-C(26D)-C(26E)	115,6(6)
C(23)-O(28)-C(28A)	118,5(4)	C(6)-O(30)-C(31)	118,0(5)
O(30)-C(31)-O(32)	106,5(4)	O(30)-C(31)-C(36)	107,5(5)
O(32)-C(31)-C(36)	109,6(4)	C(31)-O(32)-C(33)	112,0(4)
O(32)-C(33)-C(34)	108,3(5)	O(32)-C(33)-C(37)	107,2(5)
C(34)-C(33)-C(37)	111,6(4)	C(33)-C(34)-C(35)	108,9(4)
C(34)-C(35-C(36)	112,2(5)	C(34)-C(35)-N(38)	116,9(4)
C(36)-C(35)-N(38)	108,7(5)	C(31)-C(36)-C(35)	111,3(5)
C(31)-C(36)-O(41)	108,2(4)	C(35)-C(36)-O(41)	109,9(5)
C(35)-N(38)-C(39)	111,8(5)	C(35)-N(38)-C(40)	114,5(5)
C(39)-N(38)-C(40)	110,7(5)	C(15)-C(49)-C(52)	114,8(4)

Die obige dreidimensionale Struktur zeigt eine Darstellung der verfeinerten bzw. aufgelösten Kristallstruktur. Die absolute Konfiguration wurde in dieser Analyse nicht bestimmt, da kein „Schweratom" in der Struktur vorhanden war.
Diese Erfindung wird nicht durch die oben bereitgestellten Beispiele und Details eingeschränkt und ihr Rahmen ist weiterhin durch die hieran angefügten Ansprüche definiert.

Claims

Kristalline wasserfreie oder Monohydrat-Form einer Verbindung der Formel I:
Formel I mit der Maßgabe, dass die wasserfreie Form ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm aufweist, das charakteristische Peaks, ausgedrückt in 2θ, bei etwa 6,0, 8,6, 9,7, 15,4, 15,9, 17,5, 18,2, 18,7 und 21 aufweist.
Kristalline Form nach Anspruch 1, welche ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm gemäß Graph 1 aufweist.
Kristalline Form nach Anspruch 1, welche ein Differential-Scanning-Kalorimetrie-Spektrum, umfassend ein Ereignis mit einem Beginn bei etwa 193°C, aufweist.
Kristalline Form nach Anspruch 3, welche ein Differential-Scanning-Kalorimetrie-Spektrum gemäß Graph 2 aufweist.
Kristalline Form nach Anspruch 1, welche für etwa 72 Stunden oder bis etwa 7 Tage, wenn sie bei 87% relativer Feuchtigkeit und 25°C gelagert wird, nicht-hygroskopisch ist.
Kristalline Form nach Anspruch 1, welche ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm aufweist, das charakteristische Peaks, ausgedrückt in 2θ, bei etwa 6,2, 7,6, 9,2, 9,5, 12,3, 12,9, 14,2, 14,6, 17,8 und 19,5 aufweist.
Kristalline Form nach Anspruch 6, welche ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm gemäß Graph 3 aufweist.
Kristalline Form nach Anspruch 1, welche Einkristallparameter aufweist, die im Wesentlichen die gleichen sind wie jene, die in Tabelle 1 bereitgestellt werden.
Kristalline Form nach Anspruch 8, welche Atome in Atompositionen relativ zum Ursprung der Elementarzelle, wie in Tabelle 2 dargelegt, Bindungslängen, wie in Tabelle 3 dargelegt, oder Bindungswinkel, wie in Tabelle 4 dargelegt, umfasst.
Kristalline Form nach Anspruch 9, welche eine Einkristallstruktur gemäß Formel II aufweist.
Kristalline Form nach Anspruch 10, welche ein Differential-Scanning-Kalorimetrie-Spektrum gemäß Graph 4 aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine kristalline Form einer Verbindung der Formel I, wie in einem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzung, wie in Anspruch 12 beansprucht, welche zur oralen, rektalen, parenteralen (intervenös, intramuskulär), transdermalen, bukkalen, nasalen, sublingualen oder subkutanen Verabreichung geeignet ist.
Kristalline Form einer Verbindung der Formel I, wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 beansprucht, zur Verwendung als ein Medikament.
Verwendung einer kristallinen Form einer Verbindung der Formel I, wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 beansprucht, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Bakterien- oder Protozoeninfektion bei einem Säuger.
Verfahren zum Herstellen einer kristallinen wasserfreien Form einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, welches das Auflösen einer Menge einer Verbindung der Formel I in einem trockenen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, das Kühlen der Lösung auf eine Temperatur, bei welcher die vollständige Menge der Verbindung der Formel I nicht länger in der Lösung löslich ist, und Isolieren jeglicher Kristalle, die gebildet werden, durch Filtration, umfasst.
Verfahren zum Herstellen einer kristallinen Monohydrat-Form einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, welches das Auflösen einer Menge einer Verbindung der Formel I in einem nicht-wässrigen Lösungsmittel, ausgewählt aus Ethanol, Isopropylether und Gemischen davon, das zwischen etwa 0,05 und etwa 15 Vol.-% Wasser enthält, Kühlen der Lösung auf eine Temperatur, bei welcher die vollständige Menge der Verbindung der Formel I nicht länger in der Lösung löslich ist, und Isolieren jeglicher Kristalle, die gebildet werden, durch Filtration, umfasst.