CN103159811A - 一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A（式Ⅰ）的制备方法，特别是以9a-脱氧-9a-氮杂-11，12-硼酸酯-9a-高红霉素A（式Ⅱ）为原料，酸性水解制备阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A（式Ⅰ）的方法，其特点是在抑酸解剂存在下，在两相溶剂中，水解完成后，分次转相，以实现产物和硼络合物的彻底分离。本方法工艺简单，酸性降解物少，硼络合物去除干净，收率高，可达97.5%，不经其他处理，可直接进行甲基化反应生成阿齐霉素，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，涉及一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的高效水解制备方法。
背景技术
阿齐霉素（N-甲基－11－氮杂－10－脱氧－10－二氢红霉素A）是一种大环内酯类抗生素，广泛应用于呼吸系统，泌尿系统及皮肤软组织感染等，美国FDA批准替代青霉素类药物作为抗感染药物的一线药物，还可以治疗艾滋病患者分支杆菌感染。
阿齐霉素化学合成主要包括如下步骤：以硫氰酸红霉素A为起始原料，经肟化、贝克曼重排、硼氢化钾还原、酸性水解、甲基化生成阿齐霉素。其中，酸性水解以中间体9a-脱氧-9a-氮杂-11，12-硼酸酯-9a-高红霉素A（式Ⅱ）为原料，在酸性条件下，水解生成9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A（式Ⅰ），反应式如下：
在酸性水解过程中，9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A上的克拉定糖环与内酯环相连的键较弱，在酸性介质中不稳定，生成大量酸性降解杂质，另一特点在于硼化物去除不彻底，以酯的形式存在于产物中，严重影响产品质量，造成该步收率低。
发明内容
发明目的： 本发明的目的就是为了提高收率，弱化副反应，减少杂质的生成。
技术方案： 本发明以9a-脱氧-9a-氮杂-11，12-硼酸酯-9a-高红霉素A（式Ⅱ）为起始原料，高效水解制备阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A（式Ⅰ）的方法，在于抑酸解剂的使用，以及在两相溶剂中进行，且产物从水相瞬间转入有机相是关键，保证硼化物存于水相，产物分离彻底，并且含有9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A（式Ⅰ）的氯仿或二氯甲烷相可直接甲基化生成阿齐霉素，适合工业化生产。
技术效果： 本方法工艺简单，效率高，酸性降解物少，硼化物去除彻底，收率高，可达97.5%，转入有机相后不经分离可直接甲基化为阿齐霉素，适合于工业化生产。
本发明的具体实施方式如下：
实施例1.
将800kg纯化水加入反应釜中，加入抑酸解剂16kg，溶清，将含有160kg 9a-脱氧-9a-氮杂-11，12-硼酸酯-9a-高红霉素A（式Ⅱ）的氯仿相1000L加入反应釜中，降温至0℃，加入10%盐酸至pH＝1.0～1.5,5分钟后，快速分五次加入20％氢氧化钠溶液至pH=9.7～10.0。静置分相，分出的水相再用100L氯仿萃取，氯仿相合并，加300kg纯化水洗，分去水相，取氯仿相测固含量，产率为97%，经HPLC检测，降解产物为2%，硼络合物0.9%。
实施例2.
将800kg纯化水加入反应釜中，加入抑酸解剂16kg，溶清，将含有160kg 9a-脱氧-9a-氮杂-11，12-硼酸酯-9a-高红霉素A（式Ⅱ）的二氯甲烷相1000L加入反应釜中，降温至0℃，加入10%盐酸至pH＝1.0～1.5,5分钟后，分五次快速加入20％氢氧化钠溶液至pH=9.7～10.0。静置分相，分出的水相再用100L二氯甲烷萃取，二氯甲烷相合并，加300kg纯化水洗，分去水相，取二氯甲烷相测固含量，产率为97.5%，经HPLC检测，降解产物为1.98%，硼络合物0.5%。
实施例3.
将800kg纯化水加入反应釜中，加入抑酸解剂8kg，溶清，将含有160kg 9a-脱氧-9a-氮杂-11，12-硼酸酯-9a-高红霉素A（式Ⅱ）的二氯甲烷相1000L加入反应釜中，降温至0℃，加入10%盐酸至pH＝1.0～1.5，15分钟后，分五次快速加入20％氢氧化钠溶液至pH=9.7～10.0。静置分相，分出的水相再用100L二氯甲烷萃取，二氯甲烷相合并，加300kg纯化水洗，分去水相，取二氯甲烷相测固含量，产率为90%，经HPLC检测，降解产物为2.1%，硼络合物1.2%。
实施例4.
将800kg纯化水加入反应釜中，加入抑酸解剂8kg，溶清，将含有160kg 9a-脱氧-9a-氮杂-11，12-硼酸酯-9a-高红霉素A（式Ⅱ）的二氯甲烷相1000L加入反应釜中，降温至0℃，加入10%盐酸至pH＝1.0～1.5，20分钟后，分五次快速加入20％氢氧化钠溶液至pH=9.7～10.0。静置分相，分出的水相再用100L二氯甲烷萃取，二氯甲烷相合并，加300kg纯化水洗，分去水相，取二氯甲烷相测固含量，产率为88%，经HPLC检测，降解产物为2.2%，硼络合物0.8%。
Claims (6)
1.红霉素A肟经贝克曼重排、硼氢化钾还原生成9a-脱氧-9a-氮杂-11，12-硼酸酯-9a-高红霉素A（式Ⅱ），以水和氯仿或二氯甲烷、甲苯等其中一种作溶剂，加入适量抑酸降解剂，在低温下，加入无机酸催化水解一段时间，然后加入液碱转有机相，分相后，得到含有阿奇霉素前体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A（式Ⅰ）的氯仿或二氯甲烷相，接着进行甲基化，生成阿齐霉素。
2.根据权利要求1所述的抑酸降解剂为多元醇，如己六醇、甘露醇等，其用量为：抑酸解剂：9a-脱氧-9a-氮杂-11，12-硼酸酯-9a-高红霉素A＝1:2～20，最佳为1:10。
3.根据权利要求1所述的无机酸为稀盐酸或稀硫酸，最好为稀盐酸。
4.根据权利要求1所述的低温水解反应，温度范围－5℃～5℃，最佳为0℃～3℃。
5.根据权利要求1所述的水解时间为1～40分钟，最佳为5分钟。
6.根据权利要求1所述的加碱转相其特征在于加碱分1～10次加入，瞬间完成9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A转入氯仿或二氯甲烷相，最后一次调pH=9.0～11.0。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130619 |