MX2014009511A - Compuestos de fumarato de morfolinoalquilo, composiciones farmaceuticas y metodos de uso. - Google Patents

Abstract

Se revelan fumaratos de morfolinoalquilo, composiciones farmacéuticas que comprenden los fumaratos de morfolinoalquilo y métodos de uso de fumaratos de morfolinoalquilo y composiciones farmacéuticas para el tratamientos de alteraciones neurodegenerativas, inflamatorias y autoinmunes que incluyen esclerosis múltiple, psoriaris, alteración de intestino irritable, colitis ulcerativa, artritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica.

Description

COMPUESTOS DE FUMARATO DE MORFOLINOALQUILO, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y MÉTODOS DE USO REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reclama el beneficio de la solicitud de patente estadounidense provisional No. 61/595,835 presentada el 7 de febrero de 2012 que es incorporada en la presente por referencia en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN Se revelan en la presente son fumaratos de morfolinoalquilo, composiciones farmacéuticas que comprenden los fumaratos de morfolinoalquilo y métodos de uso de dichos fumaratos de morfolinoalquilo y composiciones farmacéuticas de los mismos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, inflamatorias y autoinmunes incluyendo esclerosis múltiple, psoriasis, alteración de intestino irritable, colitis ulcerativa, artritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los ásteres de ácido fumárico (FAE) están aprobados en Alemania para el tratamiento de psoriasis, están siendo evaluados en los Estados Unidos de América para el tratamiento de psoriasis y esclerosis múltiple y han sido propuestos para uso en el tratamiento de un amplio intervalo de enfermedades y condiciones inmunológicas , autoinmunes e inflamatorias .

Los FAE y otros derivados de ácido fumárico han sido aprobados para uso en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades y condiciones que involucran procesos inmunológicos, autoinmunes y/o inflamatorios incluyendo psoriasis (Joshi and Strebel, WO 1999/49858; US 6,277,882; Mrowietz and Asadullah, Trends Mol Med 2005, 111(1), 43-48; and Yazdi and Mrowietz, Clinics Dermatology 2008, 26, 522-526) ; asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (Joshi et al., WO 2005/023241 y US 2007/0027076); insuficiencia cardiaca incluyendo insuficiencia ventricular izquierda, infarto al miocardio y angina pectoris (Joshi et al., WO 2005/023241; Joshi et al, US 2007/0027076); enfermedades mitocondriales y neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, retinopatía pigmentosa y encefalomiopatía mitocondrial (Joshi and Strebel, WO 2002/055063, US 2006/0205659, US 6,509,376, US 6,858,750 y US 7,157,423); trasplante (Joshi and Strebel, WO 2002/055063, US 2006/0205659, US 6,359,003, US 6,509,376, and US 7,157,423; and Lebmann et al., Arch Dermatol Res 2002, 294, 399-404); enfermedades autoinmunes (Joshi and Strebel, WO 2002/055063, US 6,509,376, US 7,157,423 y US 2006/0205659) incluyendo esclerosis múltiple (MS) (Joshi and Strebel, O 1998/52549 and US 6,436,992; Went and Iieberburg, US 2008/0089896; Schimrigk etal, Eur J Neurology 2006, 13, 604-610; y Schilling et al, Clin Experimental Immunology 2006, 145, 101-107); isquemia y lesión de reperfusión (Joshi et al., US 2007/0027076) ; daños al genoma inducidos por productos finales de glicación avanzada (AGE) (Heidland, WO 2005/027899) ; enfermedades de intestino inflamatorio tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa; artritis y otros (Nilsson et al., WO 2006/037342 y Nilsson and Muller, WO 2007/042034) .

El mecanismo de acción de los esteres de ácido fumárico se cree que es moderado por rutas asociadas con la respuesta inmunológica. Por ejemplo, los FAE invocan un desplazamiento de una respuesta inmune Thl a Th2, alterando favorablemente el perfil de citoquina; inhiben la expresión inducida por citoquina de moléculas de adhesión tales como VCAM-1, ICAM-1 y E-selectina, reduciendo mediante esto la extravasación celular inmune y agotan los linfocitos por medio de mecanismos apoptóticos (Lehmann et al., J Investigative Dermatology 2007, 127, 835-845; Gesser et al., J Investigative Dermatology 2007, 127, 2129-2137; Vandermeeren et al., Biochm Biophys Res Commun 1997, 234, 19-23; y Treumer et al., J Invest Dermatol 2003, 121, 1383-1388).

Estudios recientes sugieren que los FAE son inhibidores de la activación de NF-??, un factor de transcripción que regula la expresión inducible de mediadores proinflamatorios (D'Acquisto et al., Molecular Interventions 2002, 2(1), 22-35) . Asi, los FAE han sido propuestos para uso en el tratamiento de enfermedades NF-?? moderadas (Joshi et al., O 2002/055066; and Joshi and Strebel, WO 2002/055063, US 2006/0205659, US 7, 157,423 and US 6,509,376). También se ha demostrado que los inhibidores de la activación de NF-?? son útiles en la terapia angiostática (Tabruyn and Griffioen, Angiogenesis 2008, 11, 101-106) , enfermedad de intestino inflamatorio (Atreya etal., J Interin Med 2008, 263 (6), 591-6) ; y en modelos de animales de enfermedades que involucran inflamación incluyendo alveolitis neutrofilica, asma, hepatitis, enfermedad de intestino inflamatorio, neurodegeneración, isquemia/reperfusión, choque séptico, glomerulonefritis y artritis reumatoide (D'Acquisto et al., Molecular Interventions 2002, 2(1), 22-35).

Los estudios también sugieren que la inhibición de NF-KB por los FAE puede ser moderada por interacción con la señalización del factor de necrosis de tumor (TNF) . El fumarato de dimetilo inhibe la expresión de mARN de factor de tejido TNF-inducido y protelna y el enlace de ADN TNF-inducido de proteínas NF-?? e inhibe la entrada nuclear TNF-inducida de proteínas NF- ? activadas inhibiendo mediante esto la activación del gen inflamatorio (Loewe et al . , J Immunology 2002, 168, 4781-4787) . Las rutas de señalización de TNF están implicadas en la patogénesis de enfermedades inflamatorias inmune-moderadas tales como artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, psoriasis, artritis psoriática, artritis idiopática juvenil y espondilitis anquilosante (Tracey et al., Pharmacology & Therapetuics 2008, 117, 244-279) .

FUMADERM®, una tableta con recubrimiento entérico que contiene una mezcla de sal de fumarato hidrógeno de etilo y fumarato de dimetilo (DMF) (2) , que es rápidamente hidrolizado a hidrógeno fumarato de metilo (MHF) (1) in vivo y es considerado como el metabolito bioactivo principal, fue aprobado en Alemania en 1994 para el tratamiento de FUMADERM® es dosificado tres veces/día con 1-2 gramos/día administrados para el tratamiento de psoriasis. FUMADERM® exhibe un alto grado de variabilidad inter-paciente con respecto a absorción de fármaco y el alimento reduce fuertemente la biodisponibilidad. Se cree que la absorción ocurre en el intestino delgado con niveles pico obtenidos 5-6 horas después de la administración oral .

Efectos secundarios significativos ocurren en el 70-90% de pacientes (Brewer and Rogers, Clin Expt'l Dermatology 2007, 32, 246-49; and Hoefnagel et al., Br J Dermatology 2003, 149, 363-369). Los efectos secundarios de la terapia de FAE actual incluyen molestias gastrointestinales incluyendo náusea, vómito, diarrea y enrojecimiento transitorio de la piel. También, DMF exhibe escasa solubilidad acuosa.

Los derivados de ácido fumárico (Josbi y Strebel, WO 2002/055063, US 2006/0205659 y US 7,157,423 (compuestos de amida y conjugados de proteína- fumarato) ; Joshi et al., WO 2002/055066 y Joshi y Strebel, US 6,355,676 (mono y dialquil esteres) ; Josbi y Strebel, WO 2003/087174 (compuestos carboclclicos y oxacarbocíclicos) ; Joshi et al., WO 2006/122652 (tiosuccinatos) ; Joshi et al., US 2008/0233185 (dialquil y diaril ésteres) ) y sales (Nilsson et al., US 2008/0004344) han sido desarrollados en un esfuerzo por superar las deficiencias de la terapia de FAE actual. Composiciones farmacéuticas de liberación controlada que comprenden ésteres de ácido fumárico son reveladas por Nilsson y Muller, WO 2007/042034. Profármacos de éster de glicolamida son descritos por Nielsen y Bundgaard, J Pharm Sci 1988, 77(4), 285-298.

Flachsmann et al., patente estadounidense 7,638,118, revela compuestos que tienen la siguiente fórmula química: en donde: Z es -0R2 o -Y- (R- R3R4)n; R puede ser un C2-9 alquilo lineal o ramificado; R2 puede ser un Ci-8 alquilo lineal o ramificado; R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados pueden formar un anillo heterocíclico aromático tal como un anillo de morfolino; y cuando n es 1, Y puede ser oxígeno.

Se revela que los compuestos son útiles para neutralizar olores .

Los profármacos de éster de morfolinoalquilo del fármaco anti-inflamatorio no esteroidal ácido niflúmico exhiben protección inesperadamente alta de la irritación gástrica y ulcerogenicidad en comparación con el fármaco de ácido original (Talath and Gadad, Arzneimittelforschung 2006, 56(11), 744-52). Se cree que el efecto protector involucra la absorción del profármaco intacto, lo que reduce la exposición gástrica local. Aunque los ésteres de glicolamida de ácido niflúmico han sido sintetizados en un esfuerzo por mejorar la biocompatibilidad del ácido niflúmico, los efectos sobre la irritación gastrointestinal en humanos no parece haber sido reportado (Talath et al., Arzneimittelforschung 2006, 56(9), 631-9; Gadad et al., Arzneimittelforschung 2002, 52(11), 817-21; Benoit et al . , Rev. Odontostomatol Midi Fr. 1975, 4, 249-61; y Los et al., Fármaco Sci. 1981 36(5), 372-85). Sin embargo, los ásteres de morfolinoalquilo y especialmente los ésteres de morfolinopropilo y morfolinobutilo de ácido niflúmico fueron identificados ya que exhiben la mejor combinación de estabilidad, actividad antiinflamatoria ín vivo y baja ulcerogenicidad en ratas (Talath y Gadad, Arzneimittelforschung 2006, 56(11), 744-52).

Gangakhedkar et al., publicación de patente estadounidense No. 2010/0048651, revela compuestos que tienen la siguiente fórmula química: en donde: R1 y R2 son escogidos independientemente de hidrógeno, Ci- 6 alquilo y Ci-6 alquilo sustituido; R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, pueden formar un anillo de C5_i0 heteroarilo tal como un anillo de morfolino; y R5 puede ser hidrógeno, metilo, etilo y C3.6 alquilo; y composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos para el tratamiento de enfermedades incluyendo psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedad de intestino inflamatorio, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y artritis. Los compuestos en los cuales -NR3R4 es un anillo de morfolino son revelados en el Ejemplo 3 (2-morfolin-4-il-2-oxoetil (2E) but-2-en-l , 4-dioato de metilo) , Ejemplo 28 (l-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil (2E) but-2-en-l, 4-dioato de metilo), Ejemplo 31 (2E) but-2-ene-1, -dioato) de ( (1S) -l-metil-2-morfolin-4 -il-2-oxoetil metilo y Ejemplo 47 ácido ( (2E) -3- [ (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) oxicarbonil] prop-2-enoico) .

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los fumaratos de morfolinoalquilo que tienen alta permeabilidad gastrointestinal y/o absorción, solubilidad mejorada, hidrólisis ordenada (escisión preferencial de proporciones) y escisión mínima en el lumen del intestino o citoplasma de enterocito son deseables . Tales fumaratos de morfolinoalquilo, que proveen biodisponibilidad oral y niveles en plasma más altos del compuesto original, un hidrógeno fumarato de alquilo, por ejemplo, MHF y/u otros metabolitos de los fumaratos de morfolinoalquilo, pueden mejorar la proporción de eficacia/respuesta en comparación con los esteres de ácido fumárico presentes; facilitar el uso de dosis más bajas, reducir la frecuencia de dosificación y estandarizar los regímenes de dosificación; reducir los efectos alimenticios; reducir los efectos secundarios/toxicidad gastrointestinal y reducir la variabilidad de tratamiento de inter-pacientes .

Los ésteres de morfolinoalquilo de hidrógeno fumaratos de alquilo y fumaratos de hidrógeno tienen efectos secundarios gastrointestinal reducidos son revelados .

En un primer aspecto, se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo aceptable farmacéuticamente y una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto de fórmula (I) : o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en donde : n es un número entero de 2 a 6 ; R1 es escogido de metilo, etilo, C3-6 alquilo, y y m es un número entero de 2 a 6.

Tales composiciones farmacéuticas son útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, inflamatorias y autoinmunes y alteraciones incluyendo, por ejemplo, esclerosis múltiple, psoriasis, alteración de intestino irritable, colitis ulcerativa, artritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica.

En un segundo aspecto, se proveen métodos de tratamiento de una enfermedad de un paciente que comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) . En ciertas modalidades, la enfermedad es escogida de una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad inflamatoria y una enfermedad autoinmune incluyendo, por ejemplo, esclerosis múltiple, psoriasis, alteración de intestino irritable, colitis ulcerativa, artritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica.

En un tercer aspecto, composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo aceptable farmacéuticamente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (II) : o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, son provistos, en donde n es un número entero de 2 a 6.

En un cuarto aspecto, se proveen métodos de tratamiento de una enfermedad de un paciente que comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (II) . En ciertas modalidades, la enfermedad es escogida de una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad inflamatoria y una enfermedad autoinmune incluyendo, por ejemplo, esclerosis múltiple, psoriasis, alteración de intestino irritable, colitis ulcerativa, artritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica.

En un aspecto específico, se proveen en la presente compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) : o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo; en donde: n es un número entero de 2 a 6; R1 es seleccionado de H, metilo, etilo, C3-6 alquilo y m es un número entero de 2 a 6 ; a condición de que i) cuando n es 2 y R1 es entonces m es 3 , 4 , 5 ó 6 ; y ii) cuando R1 es H, entonces n es 4, 5 ó 6.

Tales compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades y alteraciones neurodegenerativas, inflamatorias y autoinmunes incluyendo, por ejemplo, esclerosis múltiple, psoriasis, alteración de intestino irritable, colitis ulcerativa, artritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica.

En una modalidad particular, con respecto a las composiciones farmacéuticas y compuestos de acuerdo con Fórmula (I) , el compuesto es de acuerdo con la Fórmula (IIIc) : filie) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

En una modalidad más particular con respecto a las composiciones farmacéuticas y compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) , el compuesto es una sal de HC1 de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (IIIc) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA Figuras Figura 1: Efecto de GI de los compuestos de la revelación - La Figura 1 ilustra la puntuación de irritación de GI de compuestos ejemplares junto con compuestos comparativos (CC-1 y DMF) a una dosis oral de 180 mg eq/kg, dosificados por día por 4 días en ratas.

Definiciones Un guión (" -") que no está entre dos letras o símbolos es usado para indicar un punto de anexión para una porción o sustituyente . Por ejemplo, -C0NH2 es enlazado por medio del átomo de carbono.

"Alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente saturado o insaturado, ramificado o de cadena recta derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino original. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, por ejemplo, metilo; etilos tales como etanilo, etenilo y etinilo; propilos tales como propan-l-ilo, propan-2-ilo, prop-l-en-1-ilo, prop-l-en-2-ilo, prop-2-en-l-il (alilo) , prop-l-in-1-ilo, prop-2-in-l-ilo, etc.; butilos tales como butan-l-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-l-ilo, 2-metil-propan-2-ilo, but- 1-en-l-ilo, but-l-en-2-ilo, 2-metil-prop-l-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1, 3-dien-l-ilo, buta-1, 3-dien- 2- ilo, but-l-in-l-ilo, but-l-in-3-ilo, but-3-in-l-ilo, etc.; y los semejantes.

El término "alquilo" incluye grupos que tienen cualquier grado o nivel de saturación, esto es, grupos que tienen exclusivamente un solo enlace de carbono-carbono, grupos que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono, grupos que tienen uno o más triples enlaces carbono-carbono y grupos que tienen combinaciones de uno solo, doble y triples enlaces carbono-carbono . En donde se pretende un nivel específico de saturación, se usan los términos alcanilo, alquenilo o alquinilo. En ciertas modalidades, un grupo alquilo puede tener de 1 a 10 átomos de carbono (Ci-io) , en ciertas modalidades, de 1 a 6 átomos de carbono (Ci-6) , en ciertas modalidades de 1 a 4 átomos de carbono (Ci-4) , en ciertas modalidades, de 1 a 3 átomos de carbono (Ci_3) y en ciertas modalidades, de 1 a 2 átomos de carbono (Ci-2) · En ciertas modalidades, alquilo es metilo, en ciertas modalidades, etilo y en ciertas modalidades, n-propilo o isopropilo.

"Compuestos" de Fórmula (I) y Fórmula (II) revelados en la presente incluyen cualesquier compuestos específicos dentro de esta fórmula. Los compuestos pueden ser identificados ya sea por su estructura química y/o nombre químico. Los compuestos son nombrados utilizando Chemistry 4-D Draw Pro, versión 7.01c (Chemlnnovation Software, Inc., San Diego, CA) . Cuando la estructura química y el nombre químico entran en conflicto, la estructura química es determinante de la identidad del compuesto. Los compuestos descritos en la presente pueden comprender uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y por consiguiente pueden existir como estereoisómeros tales como isómeros de doble enlace (esto es, isómeros geométricos), enantiómeros o diastereómeros . Así, cualesquier estructuras químicas dentro del alcance de la especificación ilustrada, en todo o en parte, con una configuración relativa abarcan todos los enantiómeros y estereoisómeros posibles de los compuestos ilustrados incluyendo la forma estereoisoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas . Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas pueden ser resueltas en sus enantiómeros o estereoisómeros componentes utilizando técnicas de separación o técnicas de síntesis quirales bien conocidas para aquellos experimentados en el arte. Los compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) incluyen, por ejemplo isómeros ópticos de los compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) , racematos de los mismos y otras mezclas de los mismos. En tales modalidades, un solo enantiómero o diastereómero, esto es, forma ópticamente activa pueden ser obtenidos mediante síntesis asimétrica o mediante resolución de los racematos. La resolución de los racematos se puede llevar a cabo por ejemplo mediante métodos tales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía utilizando, por ejemplo, fases estacionarias quirales. A pesar de lo anterior, los compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) la configuración del doble enlace ilustrado es solamente en en la configuración E (esto es, configuración trans) .

Los compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) también incluyen compuestos isotópicamente marcados en donde uno o más átomos tienen una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada convencionalmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados a los compuestos revelados en la presente incluyen, por ejemplo, 2H, 3H, "H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, etc. Los compuestos pueden existir en formas sin solvatar también como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas y como N-óxidos. En general, los compuestos revelados en la presente pueden ser ácidos libres, hidratados, solvatados o N-óxidos. Ciertos compuestos pueden existir en múltiples formas cristalinas, co-cristalinas o amorfas. Los compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) incluyen sales aceptables farmacéuticamente de los mismos o solvatos aceptables farmacéuticamente de la forma de ácido libre de cualquiera de los anteriores, también como formas cristalinas de cualquiera de los anteriores.

Los compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) también incluyen solvatos. Un solvato se refiere a un complejo molecular de un compuesto con una o más moléculas de solvente en una cantidad estequiométrica o no estequiométrica. Tales moléculas de solvente incluyen aquellas usadas comúnmente en el arte farmacéutico y son conocidos como inocuos a un paciente, por ejemplo, agua, etanol y los semejantes. Un complejo molecular de un compuesto o porción de un compuesto y un solvente pueden ser estabilizados mediante fuerzas intra-moleculares no covalentes tales como por ejemplo, fuerzas electrostáticas, fuerzas de van der Waals o enlaces de hidrógeno. El término "hidrato" se refiere a un solvato en el cual la una o más moléculas de solvente son agua.

Además, cuando se ilustran estructuras parciales de los compuestos, un asterisco (*) indica el punto de anexión de la estructura parcial al resto de la molécula.

"Enfermedad" se refiere a una enfermedad, condición, alteración o síntoma de cualquiera de los anteriores.

"Fármaco" como se define en 21 U.S.C. § 321(g)(1) significa " (A) artículos reconocidos en la Farmacopea oficial de los Estados Unidos de América, Farmacopea Homeopática Oficial de los Estados Unidos de Américao Formulario Nacional Oficial, o cualquier suplemento de los anteriores; y (B) artículos destinados para uso en la diagnosis, cura, mitigación, tratamiento o prevención de enfermedad en el hombre u otros animales; y (C) artículos (diferentes de alimentos) destinados para afectar la estructura o cualquier función del cuerpo del hombre u otros animales..." "Grupo saliente" tiene el significado asociado convencionalmente con el mismo en química orgánica de síntesis, esto es, un átomo o un grupo apto de ser desplazado por un nucleófilo e incluye halógeno tal como cloro, bromo, fluoro y yodo; aciloxi, tal como acetoxi y benzoiloxi, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, mesiloxi, tosiloxi y trifluorometansulfoniloxi; ariloxi tal como 2,4- dinitrofenoxi, metoxi, N, O-dimetilhidroxilamino, p-nitrofenolato, imidazolilo y los semejantes.

"MHF" se refiere a fumarato hidrógeno de metilo, un compuesto que tiene la siguiente estructura química: Este compuesto es también referido algunas veces como fumarato de monometilo.

"Sistema de anillo heteroaromático original" se refiere a un sistema de anillo aromático en el cual uno o más átomos de carbono (y cualesquier átomos de hidrógeno asociados) son reemplazados independientemente con el mismo o diferente heteroátomo de tal manera para mantener el sistema de electrón p continuo característico de sistemas aromáticos y un número de electrones p fuera del plano correspondientes a la regla de Hückel (4n +2) . Ejemplos de heteroátomos para reemplazar los átomos de carbono incluyen, por ejemplo, N, P, 0, S y Si, etc. Incluidos específicamente en la definición de "sistemas de anillo heteroaromático originales" son sistemas de anillo fusionados en los cuales uno o más de los anillos son aromáticos y uno o más de los anillos son saturados o insaturados, tales como por ejemplo, arsindol, benzodioxan, benzofurano, cromano, cromeno, indol, indolina, xanteno, etc.

Ejemplos de sistemas de anillo heteroaromático originales incluyen, por ejemplo, arsindol, carbazol, ß-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, tiazolidina, oxazolidina y los semejantes.

"Paciente" se refiere a un mamífero, por ejemplo, un humano .

"Aceptable farmacéuticamente" se refiere a aprobado o aprobable por una agencia regulatoria del Gobierno Federal o a Estatal o enlistado en la Farmacopea de los Estados Unidos de América u otra farmacopea reconocida en general para uso en animales y más particularmente en humanos .

"Sal aceptable farmacéuticamente" se refiere a una sal de un compuesto que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y los semejantes; o formados con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1,2-etan-disulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido becensulfónico, ácido 4 -clorobecensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-en-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y los semejantes; y sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original es reemplazado por un ion de metal, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o coordinados con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y los semejantes. En ciertas modalidades, una sal aceptable farmacéuticamente es la sal de clorhidrato. En ciertas modalidades, una sal aceptable farmacéuticamente es la sal de sodio.

"Vehículo aceptable farmacéuticamente " se refiere a un diluyente aceptable farmacéuticamente, un adyuvante aceptable farmacéuticamente, un excipiente aceptable farmacéuticamente, un portador aceptable farmacéuticamente o una combinación de cualquiera de los anteriores con el cual un compuesto provisto por la presente revelación puede ser administrado a un paciente, que no destruye la actividad farmacológica del mismo y que es no tóxico cuando es administrado en dosis suficientes para proveer una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o un metabolito farmacológicamente activo del mismo.

"Composición farmacéutica" se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, o un compuesto de fórmula (II) , o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo y por lo menos un vehículo aceptable farmacéuticamente con el cual el compuesto de Fórmula (I) , o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, o el compuesto de Fórmula (II) , o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, es administrado a un paciente.

"Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad se refiere a invertir, aliviar, detener o mejorar una enfermedad o por lo menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad, reducir el riesgo de adquirir una enfermedad o por lo menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad, inhibir el avance de una enfermedad o por lo menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad o por lo menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad. "Tratar" o "tratamiento" también se refiere a inhibir una enfermedad, ya sea físicamente, (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible) , fisiológicamente, (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) , o ambos e inhibir por lo menos un parámetro físico que puede o puede no ser discernible al paciente. En ciertas modalidades, "tratar" o "tratamiento" se refiere a retardar el inicio de una enfermedad o por lo menos uno o más síntomas del mismo en un paciente que puede ser expuesto a o predispuesto a una enfermedad aún aunque el paciente todavía no experimenta o muestra síntomas de la enfermedad.

"Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando es administrada a un sujeto para tratar una enfermedad o por lo menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento de la enfermedad o síntoma de la misma. La "cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar dependiendo por ejemplo del compuesto, la enfermedad y/o síntomas de la enfermedad, severidad de la enfermedad y/o síntomas de la enfermedad, la edad, peso y/o salud del paciente a ser tratado, y el juicio del médico que prescribe. Una cantidad apropiada en cualquier compuesto dado puede ser determinada por aquellos experimentados en el arte y/o es apta de determinación por experimentación de rutina.

"Dosis terapéuticamente efectiva" se refiere a una dosis que provee tratamiento efectivo de una enfermedad en un paciente. Una dosis terapéuticamente efectiva puede variar de compuesto a compuesto y/o de paciente a paciente, y puede depender de factores tales como la condición del paciente y la ruta de administración. Una dosis terapéuticamente efectiva puede ser determinada de acuerdo con procedimientos farmacológicos de rutina conocidos para aquellos experimentados en el arte .

Ahora se hace referencia en detalle a ciertas modalidades de compuestos, composiciones y métodos. Las modalidades reveladas no pretenden ser limitantes de las reivindicaciones. Por el contrario, se pretende que las reivindicaciones cubran todas las alternativas, modificaciones y equivalentes.

Compuestos Ciertas modalidades proveeN un compuesto de fórmula una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en donde: n es un número entero de 2 a 6; R1 es escogido de metilo, etilo, C3-6 alquilo, y y m es un número entero de 2 a 6.

Ciertas modalidades proveen un compuesto de fórmula (I) : (I) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en donde : n es un número entero de 2 a 6; y R1 es escogido de metilo, etilo y C3-6 alquilo.

Ciertas modalidades proveen una composición farmacéutica que comprende un vehículo aceptable farmacéuticamente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en donde : n es un número entero de 2 a 6 ; R1 es escogido de metilo, etilo, C3-6 alquilo, y y m es un número entero de 2 a 6.

Ciertas modalidades proveen una composición farmacéutica que comprende un vehículo aceptable farmacéuticamente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en donde: n es un número entero de 2 a 6; y R1 es escogido de metilo, etilo y C3-6 alquilo.

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (I) , n es 2, n es 3, n es 4, n es 5 y en ciertas modalidades, n es 6.

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (I) , m es 2, n es 3, m es 4, m es 5 y en ciertas modalidades, m es En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (I) , n es 2 y m es 2; n es 2 y m es 3 ; n es 2 y m es 4; n es 2 y m es 5 y en ciertas modalidades, n es 2 y m es 6.

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (I) , n es 3 y m es 2 ; n es 3 y m es 3 ; n es 3 y m es ; n es 3 y m es 5 y en ciertas modalidades; n es 3 y m es 6.

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (I), n es 4 y m es 2 ; n es 4 y m es 3 ; n es 4 y m es 4 ; n es 4 y m es 5 y en ciertas modalidades; n es 4 y m es 6.

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (I) , n es 5 y m es 2 ; n es 5 y m es 3 ; n es 5 y m es 4 ; n es 5 y m es 5 y en ciertas modalidades; n es 5 y m es 6.

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (I) , n es 6 y m es 2; n es 6 y m es 3; n es 6 y m es 4; n es 6 y m es 5 y en ciertas modalidades; n es 6 y m es 6.

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (I) , R1 es escogido de metilo y etilo.

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (I) , R1 es metilo.

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (I) , R1 es etilo.

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (I) , R1 es n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, pentil-2-ilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 3-metilbutan-2-ilo, neopentilo, ter-pentilo, hexan-2-ilo, 2- metilpentilo, 3-metilpentilo, 4 -metilpentilo, 3-metilpentan-2-ilo, 4-metilpentan-2-ilo, 2 , 3-dimetibutilo y en ciertas modalidades, 3, 3-dimetilbutilo.

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (I) , R1 En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (I) , R1 y m es escogido de 2 y 3.

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (I) , R1 y m es escogido de 4 , 5 y 6.

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula compuesto es una sal aceptable farmacéuticamente.

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (I) compuesto es la sal de clorhidrato.

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula tiene la estructura de fórmula (la) : o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en donde m es un número entero de 2 a 6 y R1 es Ci-6 alquilo.

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (la) , n es 2. En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (la) en donde n es 2, el compuesto es escogido de: (2-morfolinoetil) fumarato de metilo; (morfolinoetil) fumarato de etilo; fumarato de (morfolinoetil) propilo; (2-morfolinoetil) fumarato de isopropilo; (2-morfolinoetil) fumarato de butilo; (2-morfolinoetil) fumarato de sec-butilo; (2-morfolinoetil) fumarato de isobutilo; (2-morfolinoetil) fumarato de ter-butilo; fumarato de (2—morfolinoetil) pentilo; (2-morfolinoetil) fumarato de pentilo-2-ilo; (2-morfolinoetil) fumarato de 2-metilbutilo; (2-morfolinoetil) fumarato de isopentilo; (2-morfolinoetil) fumarato de 3-metilbutan-2- neopentil fumarato de 2—morfolinoetilo; ter-pentil fumarato de 2-morfolinoetilo; (2-morfolinoetil fumarato de hexilo; (2 -morfolinoetil fumarato de hexan-2-ilo; (2-morfolinoetil fumarato de 2-metilpentilo (2 -morfolinoetil fumarato de 3-metilpentilo ( 2 -morfolinoetil fumarato de 4 -metilpentilo (2 -morfolinoetil fumarato de 3-metilpentan-2-ilo; (2-morfolinoetil fumarato de 4-metilpentan-2-ilo; (2-morfolinoetil fumarato de 2 , 3—dimetilbutilo y (2-morfolinoetil fumarato de 3 , 3-dimetilobutilo; o una sal aceptable farmacéuticamente de cualquiera de los anteriores .

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (la) , n es 3. En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (la) en donde n es 3 , el compuesto es escogido de : (3-morfolinopropil) fumarato de metilo; (3 -morfolinopropil) fumarato de etilo; fumarato de (3-morfolinopropil) propilo; (3-morfolinopropil) fumarato de isopropilo; (3-morfolinopropil) fumarato de butilo (3-morfolinopropil) fumarato de sec-butilo; (3-morfolinopropil) fumarato de isobutilo; (3-morfolinopropil) fumarato de ter-butilo; pentil fumarato de (3—morfolinopropil) (3-morfolinopropil) fumarato de pentil-2-ilo; (3 -morfolinopropil) fumarato de 2-metilobutilo; (3 -morfolinopropil) fumarato de isopentilo; (3 -morfolinopropil) fumarato de 3-metilbutan-2-ilo; neopentil fumarato de 3—morfolinopropilo; ter-pentil fumarato de 3-morfolinopropilo; (3-morfolinopropil) fumarato de hexilo; (3-morfolinopropil) fumarato de hexan-2-ilo; (3-morfolinopropil) fumarato de 2-metilpentilo (3 -morfolinopropil) fumarato de 3 -metilpentilo (3 -morfolinopropil) fumarato de 4 -metilpentilo (3 -morfolinopropil) fumarato de 3-metilpentan-2-ilo; (3-morfolinopropil) fumarato de 4-metilpentan-2-ilo; (3-morfolinopropil) fumarato de 2 , 3—dimetilbutilo y (3-morfolinopropil) fumarato de 3 , 3-dimetilobutilo o una sal aceptable farmacéuticamente de cualquiera de los anteriores .

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (la) , n es 4. En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (la) en donde n es 4, el compuesto es escogido de: (4-morfolinobutil) fumarato de metilo; (4-morfolinobutil) fumarato de etilo; fumarato de (4-morfolinobutil) propilo; (4 -morfolinobutil) fumarato de isopropilo; (4 -morfolinobutil) fumarato de butilo; (4-morfolinobutil) fumarato de sec-butilo; (4 -morfolinobutil) fumarato de isobutilo; (4-morfolinobutil) fumarato de ter-butilo; fumarato de (3—morfolinopropil) pentilo; (4 -morfolinobutil) fumarato de pentil-2-ilo; (4 -morfolinobutil) fumarato de 2-metilbutilo; (4 -morfolinobutil) fumarato de isopentilo; (4-morfolinobutil) fumarato de 3-metilbutan-2-ilo; neopentil fumarato de 3—morfolinobutilo; ter-pentil fumarato de 4 -morfolinobutilo; (4 -morfolinobutil) fumarato de hexilo; (4 -morfolinobutil) fumarato de hexan-2-ilo; (4 -morfolinobutil) fumarato de 2 -metilpentilo ; (4 -morfolinobutil) fumarato de 3-metilpentilo; (4 -morfolinobutil) fumarato de 4-metilpentilo; (4 -morfolinobutil) fumarato de 3 -metilpentan-2 -ilo ; (4 -morfolinobutil) fumarato de 4 -metilpentan-2 -ilo; (4 -morfolinobutil) fumarato de 2 , 3—dimetilbutilo y (4 -morfolinobutil) fumarato de 3 , 3-dimetilobutilo o una sal aceptable f rmacéuticamente de cualquiera de nteriores .

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (la) , n En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (la) en donde n es 5, el compuesto es escogido de: (5-morfolinopentil) fumarato de metilo; (5-morfolinopentil) fumarato de etilo; fumarato de (5-morfolinopentil) propilo; (5-morfolinopentil) fumarato de isopropilo; (5-morfolinopentil) fumarato de butilo; (5-morfolinopentil) fumarato de sec-butilo; (5-morfolinopentil) fumarato de isobutilo; (5-morfolinopentil) fumarato de ter-butilo; fumarato de (5—morfolinopentil) pentilo; fumarato de (5-morfolinopentil) pentil-2-ilo; (5-morfolinopentil) fumarato de 2-metilbutilo; (5-morfolinopentil) fumarato de isopentilo; (5-morfolinopentil) fumarato de 3-metilbutan-2-ilo; neopentil fumarato de 3—morfolinobutilo; ter-pentil fumarato de 5-morfolinopentilo; (5-morfolinopentil) fumarato de hexilo; (5-morfolinopentil) fumarato de hexan-2-ilo; (5-morfolinopentil) fumarato de 2-metilpentilo; (5-morfolinopentil) fumarato de 3-metilpentilo; (5-morfolinopentil) fumarato de 4-metilpentilo; (5-morfolinopentil) fumarato de 3-metilpentan-2-ilo; (5-morfolinopentil) fumarato de 4-metilpentan-2-ilo; (5-morfolinopentil) fumarato de 2, 3—dimetilbutilo y (5-morfolinopentil) fumarato de 3, 3-dimetilobutilo o una sal aceptable farmacéuticamente de cualquiera de los anteriores .

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (la) , n es 6. En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (la) en donde n es 6, el compuesto es escogido de: (6-morfolinohexil) fumarato de metilo; (6-morfolinohexil) fumarato de etilo; fumarato de (6-morfolinohexil) propilo; (6-morfolinohexil) fumarato de isopropilo; (6-morfolinohexil) fumarato de butilo; (6-morfolinohexil) fumarato de sec-butilo; (6-morfolinohexil) fumarato de isobutilo; (6-morfolinohexil) fumarato de ter-butilo; fumarato de (6—morfolinohexil) pentilo; fumarato de (6-morfolinohexil) pentil-2-ilo; (6-morfolinohexil) fumarato de 2-metilbutilo; (6-morfolinohexil) fumarato de isopentilo; (6-morfolinohexil) fumarato de 3-metilbutan-2-ilo; neopentil fumarato de 3—morfolinobutilo; ter-pentil fumarato de 6-morfolinohexilo; (6-morfolinohexil) fumarato de hexilo; (6-morfolinohexil) fumarato de hexan-2-ilo; (6-morfolinohexil) fumarato de 2-metilpentilo; (6-morfolinohexil) fumarato de 3 -metilpentilo; (6-morfolinohexil) fumarato de 4 -metilpentilo; (6-morfolinohexil) fumarato de 3-metilpentan-2-ilo; (6-morfolinohexil) fumarato de 4-metilpentan-2-ilo; ( 6 -morfolinohexil) fumarato de 2 , 3—dimetilbutilo y (6-morfolinohexil) fumarato de 3 , 3-dimetilobutilo o una sal aceptable farmacéuticamente de cualquiera de los anteriores .

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (la) , el compuesto es escogido de : (morfolinoetil) fumarato de metilo; (2 -morfolinoetil) fumarato de etilo y (morfolinoetil) fumarato de propilo o una sal aceptable farmacéuticamente de cualquiera de los anteriores .

En ciertas modalidades, cualquiera de uno o más de los compuestos de fórmula (la) provistos en los párrafos precedentes es una sal de clorhidrato.

En ciertas modalidades, el compuesto de fórmula (I) tiene la estructura de fórmula (Ib) : o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en donde n es un número entero de 2 a 6 y m es un número entero de 2 a 6.

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (Ib) , n es 2. En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (Ib) en donde n es 2, el compuesto es escogido de: bis (2-morfolinoetil) fumarato; (3 -morfolinopropil) fumarato de 2-morfolinoetilo; (2-morfolinoetil) fumarato de 4-morfolinobutilo; (5 -morfolinopentil) fumarato de 2-morfolinoetilo y (6 -morfolinohexil) fumarato de 2-morfolinoetilo o una sal aceptable farmacéuticamente de cualquiera de los anteriores.

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (Ib) , n es 3. En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (Ib) en donde n es 3, el compuesto es escogido de: (3 -morfolinopropil) fumarato de 2-morfolinoetilo; fumarato de bis (3-morfolinopropilo) ; (3 -morfolinopropil) fumarato de 4-morfolinobutilo; (3 -morfolinopropil) fumarato de 5-morfolinopentilo y (3 -morfolinopropil) fumarato de 6-morfolinohexilo o una sal aceptable farmacéuticamente de cualquiera de los anteriores .

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (Ib) , n es 4. En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (Ib) en donde n es 4, el compuesto es escogido de: (2-morfolinoetil) fumarato de 4 -morfolinobutilo; (3-morfolinopropil) fumarato de 4 -morfolinobutilo; fumarato de bis (4 -morfolinobutilo) ; (5-morfolinopentil) fumarato de 4-morfolinobutilo y (6 -morfolinohexil) fumarato de 4-morfolinobutilo 0 una sal aceptable farmacéuticamente de cualquiera de los anteriores .

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (Ib) , n es 5. En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (Ib) en donde n es 5, el compuesto es escogido de: (5-morfolinopentil) fumarato de 2 -morfolinoetilo; (3-morfolinopropil) fumarato de 5-morfolinopentilo; (5-morfolinopentil) fumarato de 4-morfolinobutilo; fumarato de bis (5 -morfolinopentilo) y (5-morfolinopentil) fumarato de 6-morfolinohexilo o una sal aceptable farmacéuticamente de cualquiera de los anteriores .

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (Ib) , n es 6. En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (Ib) en donde n es 6, el compuesto es escogido de: (6-morfolinohexil) fumarato de 2 -morfolinoetilo;· (3 -morfolinopropil) fumarato de 6-morfolinohexilo; (6-morfolinohexil) fumarato de 4 -morfolinobutilo ,· (5-morfolinopentil) fumarato de 6-morfolinohexilo y fumarato de bis (6-morfolinohexilo) o una sal aceptable farmacéuticamente de cualquiera de los anteriores .

En ciertas modalidades de compuestos de fórmula (Ib) , el compuesto es escogido de : (morfolinopropil) fumarato de 2-morfolinoetilo y fumarato de bis (2-morfolinoetilo) o una sal aceptable farmacéuticamente de cualquiera de los anteriores .

En ciertas modalidades, cualquiera de uno o más de los compuestos de fórmula (Ib) provistos en los párrafos precedentes es una sal de clorhidrato.

Los compuestos de fórmula (I) pueden ser farmacológicamente activos o pueden ser metabolizados in vivo para producir metabolitos que son farmacológicamente activos .

Los compuestos provistos por la presente revelación incluyen compuestos de fórmula (II) . Los compuestos de fórmula (II) pueden opcionalmente ser producidos mediante metabolismo in vivo del compuesto correspondiente de fórmula (I) , esto es mediante escisión de la porción R1 correspondiente. Alternativamente, un compuesto de fórmula (II) puede ser administrado directamente a un paciente, por ejemplo al colocar el compuesto en una preparación farmacéutica o forma de dosificación que es administrada al paciente. Así, los compuestos de fórmula (II) son en sí mismos farmacológicamente activos y no requieren metabolismo adicional para volverse farmacológicamente activos .

Así, ciertas modalidades proveen un compuesto de fórmula (ID o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en donde n es un número entero de 2 a 6.

Ciertas modalidades proveen una composición farmacéutica que comprende un vehículo aceptable farmacéuticamente y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (ID o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en donde n es un número entero de 2 a 6.

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (II) , n es 2, n es 3, n es 4 , n es 5 y ciertas modalidades, n es 6.

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (II) , el compuesto es una sal aceptable farmacéuticamente.

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (II) , el compuesto es la sal de clorhidrato.

En ciertas modalidades del compuesto de fórmula (II) , el compuesto es escogido de: ácido (E) -4- (2-morfolinoetoxi) -4-oxobut-2-enoico; ácido (E) -4- (2-morfolinopropoxi) -4-oxobut-2-enoico; ácido (E) -4- (2-morfolinobutoxi) -4-oxobut-2-enoico; ácido (E) -4- (2-morfolinopentoxi) -4-oxobut-2-enoico; ácido (E) -4- (2-morfolinohexoxi) -4-oxobut-2-enoico o una sal aceptable farmacéuticamente de cualquiera de los anteriores .

En un aspecto específico, se proveen compuestos de acuerdo con la fórmula (I) : (I) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo; en donde : n es un número entero de 2 a 6; Rl es seleccionado de H, metil, etil, C3-6 alquilo y y m es un número entero de 2 a 6 ; a condición de que en donde n es 2 y R1 es entonces m es 3, 4, 5 o 6 y ii) en donde R1 es H, entonces n es 4, 5 o 6.

En una modalidad, con respecto a los compuestos fórmula (I) , el compuesto es un compuesto de acuerdo a fórmula (Ha), (Ilb) , (lie) , (lid) o (lie) : (lia) (Ilb) o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos y en donde R1 es como se describe para la fórmula (I) . en una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula (lia), (Ilb), (lie) , (lid) o (lie), R1 es metilo, etilo o C3-6 alquilo. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, pentil-2-ilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 3-metilbutan-2-ilo, neopentilo, ter-pentilo, n-hexilo, hexan-2-ilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 3 -metilpentan-2-ilo, 4-metilpentan-2-ilo, 2 , 3-dimetilbutilo o 3,3-dimetilbutilo. En una modalidad particular, R1 es metilo.

En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula (I) , R1 es n es 2 y ra es 3, 4, 5 o 6. otra modalidad, con respecto a los compuestos fórmula (I) , R1 es y n es 3, 4, 5 o 6 y m es 2, 3, 4, 5 o 6.

En otra modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula (I) , R1 es H y n es 4, 5 o 6.

En otra modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula (I) , el compuesto es un compuesto de acuerdo a la fórmula (Illa) , (Illb) , (lile) , (Illd) o (Hile) : (illa) (lilb) pe) o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.

En otra modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula (I) , el compuesto es un compuesto de acuerdo con la fórmula (IVc) , (IVd) o (IVe) ; (IVe) o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos .

En otra modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula (I), (Ha) - (He) , (Illa) - (Ule) y (IVc) -(IVe), el compuesto es una sal aceptable farmacéuticamente. En una modalidad particular, el compuesto es una sal de HCl.

En una modalidad específica, con respecto a los compuestos de fórmula (I) , el compuesto es cualquiera de los compuestos enlistados en la tabla 1.

En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmula (I), el compuesto de acuerdo con la fórmula (lile) : (l ile) o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.

En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de formula (I) , el compuesto es una sal de HC1 de (IIIc) .

En otro aspecto específico, se proveen en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo aceptable farmacéuticamente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) : (I) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo; en donde : n es un número entero de 2 a 6 ; R1 es seleccionado de H, metilo, etilo, C3-6 alquilo y y m es un número entero de 2 a 6.

En una modalidad, con respecto a las composiciones farmacéuticas (lia) , (Ilb) , (lie) , (lid) o (lie) o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos y en donde R1 es como se describe por la fórmula (I) y fórmulas (lia) - (lie) son como se ilustran anteriormente.

En una modalidad, con respecto a las composiciones farmacéuticas (lia) , (Ilb) , (lie) , (lid) o (lie) , R1 es metilo, etilo o C3-6 alquilo. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, pentil-2-ilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 3-metilbutan-2-ilo, neopentilo, ter-pentilo, n-hexilo, hexan-2-ilo, 2-metilpentilo, 3 -metilpentilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentan-2-ilo, 4-metilpentan-2-ilo, 2 , 3-dimetilbutilo o 3 , 3-dimetilbutilo. En una modalidad particular, R1 es metilo.

En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula (I) , R1 es y m es 2, 3, 4, 5 o 6.

En otra modalidad, con respecto a las composiciones farmacéuticas de (I), (Ha), (Ilb) , (lie) , (lid) o (He), R1 es H. En una modalidad, R1 es H y n es 2. En otra modalidad, R1 es H y n es 3. En todavía otra modalidad, R1 es H y n es 4, 5 o 6.

En otra modalidad, con respecto a las composiciones farmacéuticas (I) , el compuesto es un compuesto de acuerdo con las formulas (Illa), (Illb) , (lile) , (Illd) o (Ule) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo y las fórmulas son como se ilustran anteriormente.

En otra modalidad, con respecto a las composiciones farmacéuticas de fórmulas (I), (lia) - (lie) y (Illa) - (lile) , el compuesto es una sal aceptable farmacéuticamente. En una modalidad particular, el compuesto es una sal de HCl.

En una modalidad específica, con respecto a las composiciones farmacéuticas de fórmula (I) , el compuesto es cualquiera de los compuestos enlistados en la tabla I.

En una modalidad particular, con respecto a las composiciones farmacéuticas de formula (I) , el compuesto de acuerdo con la formula (IIIc) : (lile) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

En una modalidad más particular, con respecto a las composiciones farmacéuticas de fórmula (I) , el compuesto es una sal de HC1 de (lie) .

En otro aspecto específico, se provee en la presente un método para impedir o tratar en un mamífero en necesidad del mismo una enfermedad o condición que comprende administrar al mamífero una cantidad que trata la enfermedad o trata la condición efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) : (I) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo; en donde : n es un número entero de 2 a 6; R1 es seleccionado de H, metilo, etilo, C3-6 alquilo y y m es un número entero de 2 a 6.

En una modalidad, con respecto a los métodos, el compuesto es un compuesto de acuerdo con las fórmulas (lia) , (Ilb) , (lie) , (lid) o (lie) o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos y en donde R1 es como se describe por la fórmula (I) y fórmulas (lia) - (lie) son como se ilustran anteriormente .

En una modalidad, con respecto a los métodos, el compuesto es un compuesto de acuerdo con las fórmulas (lia) , (Ilb), (lie), (lid) o (He), R1 es metilo, etilo o C3-s alquilo. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, pentil-2-ilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 3-metilbutan-2-ilo, neopentilo, ter-pentilo, n-hexilo, hexan-2-ilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentan-2-ilo, 4-metilpentan-2-ilo, 2 , 3-dimetilbutilo o 3,3-dimetilbutilo. En una modalidad particular, R1 es metilo.

En una modalidad, con respecto a los métodos, el compuesto es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) , R1 es y m es 2, 3 , 4 , 5 o 6.

En otra modalidad, con respecto a los métodos, el compuesto es un compuesto de acuerdo con las fórmulas (I) , (Ha), (Ilb) , (lie), (lid) o (lie), R1 es H. En una modalidad, R1 es H y n es 2. En otra modalidad, R1 es H y n es 3. En todavía otra modalidad, R1 es H y n es 4, 5 o 6.

En otra modalidad, con respecto a los métodos, el compuesto es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y el compuesto es un compuesto de acuerdo con las formulas (Illa) , (Illb), (lile) , (Illd) o (lile) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo y las fórmulas son como se ilustran anteriormente.

En otra modalidad, con respecto a los métodos, el compuesto es un compuesto de acuerdo con las fórmulas (I) , (lia) -(lie) y (Illa) - (lile) y el compuesto es una sal aceptable farmacéuticamente. En una modalidad particular, el compuesto es una sal de HCl.

En una modalidad específica, con respecto a los métodos, el compuesto es cualquiera de los compuestos enlistados en la tabla I.

En una modalidad particular, con respecto a los métodos, el compuesto es de acuerdo con la formula (I) (IIIc) : (lile) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

En una modalidad más particular, con respecto a los métodos, el compuesto es una sal de HCl de (lie) .

En una modalidad, con respecto a los métodos, la enfermedad o condición es seleccionada de una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad inflamatoria y una enfermedad autoinmune. En ciertas modalidades, la enfermedad o condición es seleccionada de esclerosis múltiple, psoriasis, alteración de intestino irritable, colitis ulcerativa, artritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica.

Síntesis Los compuestos revelados en la presente pueden ser obtenidos vía los métodos de síntesis ilustrados en los esquemas 1 a 9. Además, métodos de síntesis generales útiles en la síntesis de los compuestos descritos en la presente están disponibles en el arte . Materiales de partida útiles para preparar compuestos e intermediarios de los mismos y/o llevar a la práctica los métodos descritos en la presente están disponibles corriereialmente o pueden ser preparados mediante métodos de síntesis bien conocidos. Los métodos presentados en los esquemas provistos en la presente revelación son ilustrativos en lugar de extensos. Será evidente para aquellos experimentados en el arte que muchas modificaciones, tanto a los materiales como métodos, se pueden llevar a la práctica sin desviarse del alcance de la revelación.

Ciertas de las halo alquil morfolinas útiles para la preparación de compuestos de la revelación están disponibles de fuentes comerciales. Las halo alquil morfolinas no disponibles comercialmente útiles para la preparación de los compuestos de la revelación e intermediarios de los mismos pueden ser preparadas mediante métodos de síntesis bien conocidos tales como aquellos descritos en los esquemas 1 y 2.

Las 1-halo alquil morfolinas funcionalizadas útiles para la preparación de fumaratos de morfolinoalquilo de los compuestos de la revelación pueden ser preparados de acuerdo con el esquema 1: Esquema 1 activado en donde X e Y son grupos salientes tales como halógeno y n es como se define en la fórmula (I) y fórmula (II) . En ciertas modalidades del esquema 1, X es cloro e Y es seleccionado de cloro y una O-acilisourea.

La activación química del alcohol al cloruro correspondiente como se muestra en el esquema 1 puede ser obtenida mediante reacción con agentes de cloración tales como cloruro de tionilo (S0C12) , cloruro de oxalilo (C202C12) o pentacloruro fosforoso (PC15) , opcionalmente en presencia de un catalizador apropiado tal como ?,?-dimetilformamida y ya sea en sustancia (ausencia de solvente) o en un solvente orgánico inerte tal como diclorometano (DCM) a una temperatura apropiada tal como de alrededor de 0°C a alrededor de 70 °C. La activación química del alcohol puede ser efectuada in situ y sin aislar el sustrato activada antes de la etapa de aminólisis siguiente. Opcionalmente, el alcohol activado puede ser aislado y/o purificado utilizando métodos bien conocidos en el arte, esto es, destilación fraccional .

Alternativamente, agentes de deshidratación de carbodiimida tal como ?,?' -diisopropilcarbodiimida (DIC) , ?,?' -dicilohexilcarbodiimida (DCC) o l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDA, EDC) , opcionalmente en la presencia de una cantidad catalítica o estequiométrica de un aditivo apropiado tal como 4- (N,N-dimetilaminopiridina) (DMAP) (condiciones de esterificación de Steglich) , 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) , l-hidroxi-7-aza-benzotriazol (HOAt) o N-hidroxisuccinimida (NHS) ; sales de uronio o fosfonio con aniones no nucleofílicos tales como hexafluorofosf to de N- [ (lH-benzotriazol-1-il) (dimetilamino) metilen] -N-metilmetanaminio (HBTU) , N-óxido de hexafluorofosfato de N- [ (dimetilamino) -1H-1 , 2 , 3 -triazolo [4 , 5-b] piridin-l-ilmetilenj -N-metilmetaniminio (HATU) , tetrafluoroborato de N- [ (lH-benzotriazol-1-il) (dimetilamino) metilen] -N-metilmetanaminio (TBTU) o hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP) , pueden ser empelados para formar un derivado de ácido carboxílico activado. Opcionalmente bases terciarias orgánicas tales como trietilamina (TEA) o diisopropiletilamina (DIEA) pueden también ser empleadas. La formación del derivado de ácido carboxílico activado puede tomar lugar en un solvente inerte tal como diclorometano (DCM) , N, N-dimetilformamida, N- metilpirrolidona ( MP) , N, -dimetilacetamida (DMA, DMAc) o mezclas de cualquiera de los anteriores a una temperatura apropiada tal como alrededor de OoC a alrededor de 40 °C.

La aminolisis de derivados de ácido carboxílico generados in situ o activados aislados con el derivado de amina funcionalizado apropiadamente (morfolina) (esquema 2) puede tomar lugar en presencia de una base apropiada tal como una base terciaria orgánica, esto es, trietilamina (TEA), dietilaminoetilamina (DIEA) , piridina o mezclas de cualquiera de los anteriores, opcionalmente en presencia de aditivos apropiados tales como catalizadores de acilación nucleofílicos, esto es, 4 - (N, -dimetilaminopiridina) (DMAP) y en el mismo solvente u otro solvente inerte como el usado para la etapa de activación tal como diclorometano (DCM) , N, N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona (NMP) , N,N-dimetilacetamida (DMA, DMAc) o mezclas de cualquiera de los anteriores, a una temperatura apropiada tal como de alrededor de 0°C a alrededor de 70 °C.

Las 1-hidroxi alquil morfolinas funcionalizadas útiles para la preparación de fumaratos de morfolinoalquilo de los compuestos de la revelación pueden también ser preparadas de acuerdo con el esquema 2 : Esquema 2 proteceiand* grupo Mdttm activa ión de en donde PG es un grupo protector hidroxilo; Y es un grupo saliente tal como cloro o un radical derivado de O-isourea y n es como se define en la fórmula (I) y fórmula (II) .

Ciertos de los dioles funcionalizados y activados están disponibles comercialmente . Métodos para introducir grupos protectores hidroxilo (PG) son bien conocidos en el arte. Grupos protectores útiles para bloquear temporalmente el grupo hidroxilo de dioles funcionalizados incluyen ciertos alquil éteres tales como bencil éteres (sustituido) , ter-butil éteres, tritil éter o varios silis éteres tales como ter-butil dimetilsilil éter, triisopropilsilil éter o ter-butildifenilsilil éteres.

Ciertos dioles funcionalizados y activados protegidos están disponibles comercialmente . Alternativamente, la activación química de los dioles protegidos y funcionalizados al alcohol activado correspondiente, esto es, cloruro de alcohol puede ser obtenida utilizando procedimientos y condiciones de reacción similares tales como aquellas descritas en el esquema 1 para la activación de los 1-halo alcoholes funcionalizados .

La aminolisis de 1-hidroxi derivados generados in situ o protegidos aislados, funcionalizados y activados con morfolina pueden tomar lugar utilizando procedimientos y condiciones de reacción similares como aquellas descritas en el esquema 1 para la aminolisis de 1-halo alcoholes funcionalizados, protegidos y activados.

La desprotección ortogonal (u ordenada) del derivado de ácido 1-hidroxiacético protegido libera el grupo hidroxilo libre correspondiente. Métodos, procedimientos y prácticas de desprotección son bien conocidos en el arte.

En ciertas modalidades, el grupo protector puede ser un grupo alquilo, tal como un grupo ter-butilo. La desprotección se puede llevar a cabo al poner en contacto un derivado de 1-hidroxiacetamida funcionalizado ter-butil protegido con un exceso de un ácido de Bronsted fuerte tal como ácido trifluoroacético (TFA) o cloruro de hidrógeno (HC1) en un solvente inerte tal como diclorometano (DCM) , dietil éter (Et20) , 1,4-dioxano o mezclas de cualquiera de los anteriores, a una temperatura apropiada tal como de alrededor de 0°C a alrededor de 40 °C.

En ciertas modalidades, el grupo protector puede ser escogido en un grupo alquilo tal como un grupo bencilo. Cuando el grupo protector es un grupo bencilo, la desprotección se puede llevar a cabo al hacer reaccionar el derivado de 1-hidroxiacetamida funcional!zado con hidrógeno gaseoso (H2) en presencia de un catalizador heterogéneo, esto es, paladio sobre carbón activado al 5-10% en peso (activado o carbón húmedo) en un solvente tal como metanol (McOH) , etanol (EtOH) , acetato de etilo (EtOAc) o mezclas de cualquiera de los anteriores, opcionalmente en presencia de una cantidad pequeña de un activador tal como ácido clorhídrico 1 N acuoso a una temperatura apropiada tal como de alrededor de 0°C a alrededor de 40 °C y bajo una atmosfera de hidrogeno a una presión de alrededor de 15 libras/pulgada cuadrada a alrededor de 60 libras/pulgada cuadrada.

Los fumaratos de morfolino alquilo de fórmula (I) y fórmula (II) pueden ser preparados de acuerdo con el esquema Esquema 3 en donde X es un grupo saliente tal como halógeno y R1 es y n son como se definen en la fórmula (I) o R1 es hidrógeno como se define en la fórmula (II) . En ciertas modalidades del esquema 3, X es cloro y R1 es C1-6 alquilo tal como metilo o etilo.

El desplazamiento nucleofílico del ácido monoalquil fumárico con la 1-halo alquil morfolina funcionalizada (esquema 1) como se muestra en el esquema 3 puede tomar lugar en presencia de una base inorgánica tal como un carbonato de álcali tal como hidrógeno carbonato de cesio (CsHC03) , carbonato de cesio (CsC03) o carbonato de potasio (K2C03) . Opcionalmente, bases terciarias orgánicas tales como trietilamina (TEA) , diisopropiletilamina (DIEA) o amidina; bases a base de guanidina tales como 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] ???-5-ene (DBN) , 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) 1, 1, 3 , 3-tetrametilguanidina (TMG) ; sales de plata tales como óxido de plata (I) (Ag20) o carbonato de plata (I) (Ag2C03) u otros depuradores de haluro conocidos en el arte pueden ser empleados. Las sales de álcali, tri- y tetraalquilamonio, amidina o guanida del fumarato de monoalquilo pueden ser generadas in situ o alternativamente pueden ser preparadas separadamente. La reacción puede tomar lugar en un solvente inerte tal como N, -dimetilformamida, N-metilpirrolidona (NMP) , N, N-dimetilacetamida (DMA, DMAc) , dimetilsulfóxido (DMSO) , tetrahidrofuran (THF) , tolueno o mezclas de cualquiera de los anteriores a una temperatura apropiada tal como de alrededor de temperatura ambiente a alrededor de 70°C.

Los fumaratos de morfolinoalquilo de fórmula (I) y fórmula (II) pueden también ser preparados de acuerdo con el esquema 4 : Esquema 4 activado en donde Y es un grupo saliente apropiado tal como halógeno, una 0-acilisourea, varios triazolol ásteres u otros y R1 y n son como se definen en la presente. En ciertas modalidades del esquema 4, Y es cloro y R1 es Ci-6 alquilo tal como metilo o etilo para un compuesto de fórmula (I) o R1 es hidrógeno para un compuesto de fórmula (II) .

La activación química del ácido carboxílico al cloruro de ácido carboxílico correspondiente como se muestra en el esquema 4 se puede llevar a cabo mediante reacción con un agente de cloración tal como cloruro de tionilo (S0C12) , cloruro de oxalilo (C202C12) , pentacloruro de fosforo (PC15) u otros, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como N, N-dimetilformamida y ya sea en sustancia (ausencia de solvente) o en un solvente orgánico inerte tal como diclorometano (DCM) a una temperatura apropiada tal como de alrededor de 0°C a alrededor de 70 °C. La activación química del ácido carboxílico como se muestra en el esquema 4 puede ser efectuada in situ sin aislar el sustrato activado antes de la etapa de alcoholisis subsecuente. Opcionalmente, el cloruro de ácido carboxílico activado puede ser aislado y/o purificado utilizando métodos bien conocidos en el arte, esto es, destilación fraccional.

Alternativamente, agentes de deshidratación de carbodiimida tales como N, ' -diisopropilcarbodiimida (DIC) , ?,?' -diciclohexilcarbodiimida (DCC) o l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDAC, EDC) , opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica o estequiométrica de un aditivo tal como 4- (N, N-dimetilaminopiridina) (DMAP) (condiciones de esterificación de Steglich) , 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) , l-hidroxi-7-aza-benzotriazol (HOAt) o N-hidroxisuccinimida (NHS) ; una sal de uronio o fosfonio con aniones no nucleofílicos tales como hexafluorofosfato de N- [ (lH-benzotriazol-l-il) (dimetil-amino)metilen] -N-metilmetanaminio (HBTU) , N-óxido de hexafluorofosfato de N- [ (dimetilamino) -1H-1, 2, 3-triazolo [4 , 5-b] iridin-l-ilmetilen] -N-metilmetaniminio (HATU) , tetrafluoroborato de N- [ (??-benzotriazol-l-il) (dimetilamino) -metilen] -N-metilmetanaminio (TBTU) o hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP) , pueden ser empelados para formar un derivado de mono alquil fumarato activado. Opcionalmente, bases terciarias orgánicas tales como trietilamina (TEA) o dietilaminoetilamina (DIEA) pueden también ser empleadas . La formación de derivado de fumarato de mono alquil activados puede tomar lugar en un solvente inerte tal como diclorometano (DCM) , ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona (NMP) , N, N-dimetilacetamida (DMA, DMAc) o mezclas de cualquiera de los anteriores a una temperatura apropiada tal como alrededor de temperatura ambiente de alrededor de 40°C.

La alcoholisis del derivado de fumarato de monoalquilo activado con un derivado de hidroxi alquil morfolina funcionalizado (esquema 2) como se muestra en el esquema 4 puede tomar lugar en presencia de una base, por ejemplo, una base terciaria orgánica tal como trietilamina (TEA) , dietilaminoetilamina (DIEA) o piridina, opcionalmente en presencia de un aditivo tal como un catalizador de acilación nucleofílico, esto es, 4- (N, N-dimetilaminopiridina) (DMAP) (condiciones de esterificación de Steglich) y en el mismo solvente u otro solvente inerte como el usado para la etapa de activación tal como diclorometano (DCM) , N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona (NMP), N,N-dimetilacetamida (DMA, DMAc) o mezclas de cualquiera de los anteriores a una temperatura apropiada tal como alrededor de 0°C a alrededor de 70°C.

Composiciones farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas provistas por la presente revelación pueden comprender una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) junto con una cantidad apropiada de uno o más vehículos aceptables farmacéuticamente para proveer una composición para administración apropiada a un paciente. Vehículos farmacéuticos apropiados son descritos en el arte .

En ciertas modalidades, un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) puede ser incorporado a las composiciones farmacéuticas para ser administrado oralmente . La administración oral de tales composiciones farmacéuticas puede resultar en la absorción del compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) a través del intestino y la entrada dé tal compuesto a la circulación sistémica. Tales composiciones orales pueden ser preparadas de manera conocida en el arte farmacéutico y comprender un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) y por lo menos un vehículo aceptable farmacéuticamente. Las composiciones farmacéuticas orales pueden incluir una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) y una cantidad apropiada de un vehículo aceptable farmacéuticamente, para proveer una forma apropiada para administración oral a un paciente .

Los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) pueden ser incorporados a las composiciones farmacéuticas para ser administrados por una ruta de administración apropiada incluyendo intradérmica, intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral , intravaginal , transdermica, rectal, inhalación o tópica. En ciertas modalidades, los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) pueden ser incorporados a las composiciones farmacéuticas para ser administrados oralmente.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) y pueden manufacturadas por medio de procesos de mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o liofilización convencionales. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas de manera convencional utilizando uno o más portadores, diluyentes, excipientes o auxiliares aceptables fisiológicamente que facilitan el procesamiento de los compuestos de fórmula (I) , fórmula (II) o formas cristalinas de los mismos y uno o más vehículos aceptables farmacéuticamente a formulaciones que pueden ser usadas farmacéuticamente. La formulación apropiada es en parte dependiente de la ruta de administración escogida. Las composiciones farmacéuticas provistas por la presente revelación pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras, pelotillas, cápsulas, cápsulas que contienen líquido, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, atomizaciones, suspensiones o cualquier otra forma apropiada para administración a un paciente.

Las composiciones farmacéuticas provistas por la presente revelación pueden ser formuladas en una forma de dosificación unitaria. Una forma de dosificación unitaria se refiera a una unidad físicamente discreta apropiada como una dosis unitaria para pacientes que sufren tratamiento, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) calculada para producir un efecto terapéutico propuesto. Una forma de dosificación unitaria puede ser para una sola dosis diaria, para administración dos veces al día o una de múltiples dosis diarias, por ejemplo, 3 o más veces al día. Cuando se usan múltiples dosis diarias, una forma de dosificación unitaria puede ser la misma o diferente para cada dosis. Una o más formas de dosificación pueden comprender una dosis, que puede ser administrada a un paciente en un solo punto en el tiempo o durante un intervalo de tiempo.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) pueden ser formuladas para liberación inmediata.

En ciertas modalidades, una forma de dosificación oral provista por la presente revelación puede ser una forma de dosificación de liberación controlada. Las tecnologías de administración controlada pueden mejorar la absorción de un fármaco en una región o regiones particulares del sistema gastrointestinal. Los sistemas de administración de fármaco controlados pueden estar diseñados para administrar un fármaco de tal manera que el nivel del fármaco es mantenido dentro de una ventana terapéuticamente efectiva y efectiva en los niveles en la sangre seguros son mantenidos por un periodo tan largo como el sistema continúe administrando el fármaco con un perfil de liberación particular en el sistema gastrointestinal . La administración del fármaco controlada puede producir niveles en la sangre sustancialmente constantes de un fármaco durante un periodo de tiempo en comparación con fluctuaciones observadas con las formas de dosificación de liberación inmediata. Para algunos fármacos, el mantenimiento de una concentración en la sangre y tej ido constante del fármaco en todo el curso de la terapia es el modo de tratamiento más deseable . La liberación inmediata de los fármacos puede provocar que los niveles en la sangre se eleven a un máximo por un encima de un nivel requerido para producir una respuesta deseada, lo que puede desperdiciar el fármaco y/o puede provocar o exacerbar efectos secundarios tóxicos. La administración de fármaco controlada puede dar como resultado terapia óptima y no solamente puede reducir la frecuencia de dosificación, sino que puede también reducir la severidad de efectos secundarios. Ejemplos y formas de dosificación de liberación controlada incluyen sistemas controlados por disolución, sistemas controlados por difusión, resinas de intercambio iónico, sistemas controlados osmóticamente, sistemas de matriz erosionables , formulaciones independientes del pH y sistemas de retención gástricos.

Una forma de dosificación oral apropiada para una composición farmacéutica particular provista por la presente revelación puede depender, por lo menos en parte, de las propiedades de absorción gastrointestinales del compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) , la estabilidad del compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) en el sistema gastrointestinal, la farmacocinética del compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) y el perfil terapéutico propuesto. Una forma de dosificación oral de liberación controlada apropiada puede ser seleccionada para un compuesto particular de fórmula (I) o fórmula (II) . Por ejemplo, las formas de dosificación oral de retención gástrica pueden ser apropiadas para compuestos absorbidos principalmente del sistema gastrointestinal superior y las formas de dosificación oral de liberación sostenida pueden ser apropiadas para compuestos absorbidos principalmente del sistema gastrointestinal inferior. Ciertos compuestos son absorbidos principalmente del intestino delgado. En general, los compuestos recorren la longitud del intestino delgado en alrededor de 3 a 5 horas. Para compuestos que no son fácilmente absorbidos por el intestino delgado o que no se disuelven fácilmente, la ventana para la absorción del agente activo en el intestino delgado puede ser demasiado corta para proveer un efecto terapéutico deseado.

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas provistas por la presente revelación se pueden llevar a la práctica con formas de dosificación aptas para proveer una liberación sostenida de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) después de la administración oral. Las formas de dosificación oral de liberación sostenida pueden ser usadas para liberar fármacos en un período de tiempo prolongado y son útiles cuando se desea que un fármaco o forma de fármaco sea administrada al sistema gastrointestinal inferior. Las formas de dosificación oral de liberación sostenida incluyen cualquier forma de dosificación oral que mantiene concentraciones terapéuticas de un fármaco en un fluido biológico tal como el plasma, sangre, fluido cerebroespinal o en un tejido u órgano por un período de tiempo prolongado. Las formas de dosificación oral de liberación sostenida incluyen sistemas de difusión-controlada tales como dispositivos de depósito y dispositivos de matriz, sistemas de difusión controlada, sistemas osmóticos y sistemas de erosión-controlada. Las formas de dosificación oral de liberación sostenida y métodos de preparación de las mismas son bien conocidos en el arte.

Una dosis apropiada de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) o composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) puede ser determinada de acuerdo con cualquiera de varios protocolos bien establecidos. Por ejemplo, estudios en animales, tales como estudios utilizando ratones, ratas, perros y/o monos pueden ser usados para determinar una dosis apropiada de un compuesto farmacéutico. Los resultados de estudios en animales pueden ser extrapolados para determinar las dosis apropiadas para uso en otras especies, tales como por ejemplo humanos .

Usos Los compuestos de fórmula (II) son derivados de hidrógeno fumaratos de monoalquilo. Compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) son esteres de ácido fumárico. Asi, los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) y composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser administrados a un paciente que sufre de cualquier enfermedad incluyendo una alteración, condición o síntoma para el cual los hidrógenos fumarato de monoalquilo y/o esteres de ácido fumárico son conocidos o más tarde descubiertos ser terapéuticamente efectivos . Indicaciones para las cuales el hidrógeno fumarato de metilo ( HF) ha sido prescrito y de aquí, para el cual el compuesto de fórmula (I)o fórmula (II) o composiciones farmacéuticas de los mismos también se espera que sean efectivos, incluyen psoriasis. Otras indicaciones para los cuales los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) pueden ser terapéuticamente efectivas incluyen esclerosis múltiples, alteración de intestino irritable, colitis ulcerativa, artritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica.

Los métodos de tratamiento de una enfermedad en un paciente provistos por la presente revelación comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva o dosis de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) . Los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden proveer concentraciones en el plasma y/o sangre terapéuticas o profilácticas de fumarato enseguida de la administración a un paciente.

Los fumaratos de morfolinoalquilo de fórmula (I) o fórmula (II) pueden ser incluidos en una composición farmacéutica y/o forma de dosificación apta para administración oral, aunque los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) pueden también ser administrados por cualquier otra ruta apropiada, tal como por ejemplo mediante inyección, infusión, inhalación, transdérmicamente o absorción a través de membranas epiteliales o mucosales (por ejemplo, oral, rectal y/o mucosa intestinal) .

Los fumaratos de morfolinoalquilo de fórmula (I) o fórmula (II) pueden ser administrados en una cantidad y utilizando un programa de dosificación como sea apropiado para tratamiento de una enfermedad particular. Las dosis diarias de compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) pueden variar de alrededor de 0.01 mg/kg a alrededor de 50 mg/kg, de alrededor de 0.1 a alrededor de 50 mg/kg, de alrededor de 1 mg/kg a alrededor de 50 mg/kg y en ciertas modalidades, de alrededor de 5 mg/kg a alrededor de 25 mg/kg. En ciertas modalidades, los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) pueden ser administrados a una dosis en un tiempo de alrededor de 1 mg a alrededor de 5 g por día, de alrededor de 10 mg a alrededor de 4 g por día y en ciertas modalidades, de alrededor de 20 mg a alrededor de 2 g por día. Una dosis apropiada de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) puede ser determinada en base a varios factores, incluyendo, por ejemplo, el peso corporal y/o condición del paciente que es tratado, la severidad de la enfermedad que es tratada, la incidencia y/o severidad de efectos secundarios, la manera de administración y el juicio del médico que prescribe. Intervalos de dosis apropiados pueden ser determinados mediante métodos conocidos para aquellos experimentados en el arte .

Los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) pueden ser ensayados in vitro e in vivo en cuanto a la actividad terapéutica o profiláctica deseada antes del uso en humanos. Los ensayos in vivo, por ejemplo, utilizando modelos de animales apropiados, pueden también ser usados para determinar si la administración de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) es terapéuticamente efectiva.

En ciertas modalidades, una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) puede proveer beneficio terapéutico sin provocar toxicidad sustancial incluyendo efectos secundarios adversos. La toxicidad de compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) y/o metabolitos de los mismos puede ser determinada utilizando procedimientos farmacéuticos estándar y pueden ser indagados por aquellos experimentados en el arte. La proporción de dosis entre efecto tóxico y terapéutico es el índice terapéutico. Una dosis de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) puede estar dentro de un intervalo apto de establecer y mantener una concentración en plasma y/o sangre circulante terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) que exhibe poca o ninguna toxicidad.

Los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) pueden ser usados para tratar enfermedades, alteraciones, condiciones y síntomas de cualquiera de los anteriores para los cuales los alquil hidrógeno fumaratos, tales como MHF, se sabe que proveen o se encuentra más tarde que proveen beneficio terapéutico. Se sabe que MHF es efectivo en tratamiento de psoriasis, esclerosis múltiple y enfermedad de intestino inflamatorio, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y artritis. De aquí, los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) pueden también ser usados para tratar cualquiera de estas enfermedades y alteraciones. La etiología subyacente de cualquiera de las enfermedades anteriores que es tratada puede tener una multiplicidad de orígenes. Además, en ciertas modalidades una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) puede ser administrada a un paciente, tal como un humano, como una medida preventiva contra varias enfermedades o alteraciones . Así, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) puede ser administrada como una medida preventiva a un paciente que tiene predisposición por y/o historia de enfermedades inmunológicas, autoinmunes y/o inflamatorias incluyendo psoriasis, artritis, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; insuficiencia cardiaca incluyendo insuficiencia ventricular izquierda, infarto al miocardio y angina pectoris; enfermedades mitocondriales y neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, retinopatía pigmentos y encefalopatía mitocondrial , rechazo de trasplante, enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiples; isquemia y lesión de reperfusión; daños de genoma AGE-inducidos; enfermedad de intestino inflamatorio tales como enfermedad de Crohn, alteración de intestino irritable y colitis ulcerativa y enfermedades NF-kB moderadas .

Psoriasis La psoriasis está caracterizada por hiperqueratosis y engrosamiento de la epidermis también como por vascularidad incrementada e infiltración de células inflamatorias en la dermis. La psoriasis vulgaris se manifiesta como placas eritematosas escamosas plateadas sobre comúnmente cuero cabelludo, codos, rodillas y nalgas. La psoriasis eruptiva se presenta como lesiones del tamaño de lágrima.

Los ésteres de ácido fumárico son reconocidos para el tratamiento de psoriasis y el fumarato de dimetilo está aprobado para el tratamiento sistémico de psoriasis en Alemania (Mrowietz y Asadullah, Trends Mol Med 2005, 11(1), 43-48 y Mrowietz et al., Br J Dermatology 1999, 141, 424-429) .

La eficacia de los compuestos de fórmula (I) y fórmula (II) para el tratamiento de psoriasis puede ser determinada utilizando modelos de animales y en pruebas clínicas.

Artritis inflamatoria La artritis inflamatoria incluye enfermedades tales como artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil (artritis idiopática juvenil) , artritis psoriática y espondilitis anquilosante producen inflamación de articulaciones. La patogénesis de enfermedades inflamatorias inmunes-moderadas incluyendo artritis inflamatoria se cree que involucran rutas de señalización de TND y NF-kB (Tracey et al., Pharmacology & Therapeutics 2008, 117, 244, 279) . Se ha demostrado que DMF inhibe TNF y enfermedades inflamatorias incluyendo artritis inflamatoria que se cree que involucran señalización de TNF y NF-kB y por consiguiente pueden ser útiles en el tratamiento de artritis inflamatoria (Lowewe et al., J. Immunology 2002, 168, 4781-4787) .

La eficacia de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) para el tratamiento de artritis inflamatoria puede ser determinada utilizando modelos de animales y en pruebas clínicas .

Esclerosis múltiple La esclerosis múltiple (MS) es una enfermedad autoinmune inflamatoria del sistema nervioso central provocado por un ataque autoinmune contra las envolventes de mielina axonales aislantes del sistema nervioso central . La desmielinación conduce al rompimiento de conducción y a enfermedad severa con destrucción de acciones locales y muerte de célula neuronal irreversible. Los síntomas de MS son altamente variados, cada paciente individual exhibe un patrón particular de alteraciones motrices, sensibles y sensoriales. MS es tipificada patológicamente por múltiples focos inflamatorios, placas de desmielinación, gliosis y patología axonal en el cerebro y medula espinal, todo lo cual contribuye a las manifestaciones clínicas de discapacidad neurológica (véase por ejemplo, Wingerchuk, Lab Invest 2001, 81, 263-281 y Virley, NeuroRx 2005, 2(4), 638-649). Aunque los eventos causales que precipitan MS no están plenamente entendidos, la evidencia implica una etiología autoinmune junto con factores ambientales, también como predisposiciones genéticas específicas. El deterioro funcional, discapacidad e inhabilidad son expresados como parálisis, alteraciones sensoriales, impasividad, temblor, carencia de coordinación y deterioro visual, que impactan la calidad de vida del individuo. El curso clínico de MS puede variar de individuo a individuo, pero la invariabilidad de la enfermedad puede ser clasificada en tres formas: recaída-remisión, secundaria progresiva y progresiva primaria.

Estudios soportan la eficacia de ésteres de ácido fumárico para el tratamiento de MS, que están actualmente sufriendo pruebas clínicas fase II (Schimirigk et al., Eur J Neurology 2006, 13, 604-610 y Wakke y Thio, Current Opinión Investigational Drugs 2007, 8(11), 955-962).

La determinación de eficacia de tratamiento de MS en pruebas clínicas se puede llevar a cabo utilizando herramientas tales como la escala de estatus de discapacidad expandida en la MS funcional también como carga de lesión de imagen de resonancia magnética, biomarcadores y calidad de vida auto-reportada. Los modelos de animales de MS mostraron ser útiles para identificar y validar terapéuticos potenciales incluyen modelos de roedores autoinmunes experimentales/encefalomielitis alérgica (EAE) que simulan las manifestaciones clínicas y patológicas de MS y modelos de EAE de primates no humanos .

Enfermedad de intestino inflamatorio (enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa) La enfermedad de intestino inflamatorio (IBD) es un grupo de condiciones inflamatorias e intestino grueso y en algunos casos, el intestino delgado que incluye enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa. La enfermedad de Crohn, que está caracterizada por áreas de inflamación con áreas de revestimiento normal entre las mismas, puede afectar cualquier parte del sistema gastrointestinal de la boca al ano. Los síntomas gastrointestinales principales son dolor abdominal, diarrea, estreñimiento, vómito, pérdida de peso y/o ganancia de peso. La enfermedad de Crohn puede también provocar erupciones en la piel, artritis e inflamación del ojo, la colitis ulcerativa está caracterizada por ulceras o llagas abiertas en el intestino grueso o colon. El síntoma principal de colitis ulcerativa es comúnmente diarrea constante con sangre mezclada de inicio gradual. Otros tipos de enfermedad intestinal incluyen colitis colagenosa, colitis linfocítica, colitis sistémica, colitis de desviación, colitis de Bechet y colitis indeterminada.

Los FAE son inhibidores de activación de NF-kB y por consiguiente pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa (Atreya et al., J Intern Med 2008, 263(6), 59106) .

La eficacia de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) para tratamiento de enfermedad de intestino inflamatorio puede ser evaluada utilizando modelos de animales y en pruebas clínicas. Los modelos de animales útiles de enfermedad de intestino inflamatorio son conocidos .

Síndrome de intestino irritable El síndrome de intestino irritable es una alteración que afecta el intestino grueso y es caracterizado comúnmente por dolor abdominal o calambres, un sentido hinchado, flatulencias , diarrea o estreñimiento y/o moco en los depósitos.

La eficacia de los compuestos de fórmula (II) o fórmula (II) para el tratamiento de síndrome de intestino irritable puede ser evaluada utilizando modelos de animales y en pruebas clínicas. Modelos de animales útiles de enfermedad de intestino inflamatorio son conocidos.

Asma El asma es la obstrucción de vía aérea reversible en la cual la vía aérea ocasionalmente se restringe, es inflamada y es revestida con una cantidad excesiva de moco. Los síntomas de asma incluyen disnea, jadeos, dolor de pecho y tos. Los episodios de asma pueden ser inducidos por alérgenos transportados por aire, alergia de alimentos, medicaciones, irritantes inhalados, ejercicio físico, infección respiratoria, tensión psicológica, cambios hormonales, tiempo frío y por otros factores .

Como inhibidor de la activación de NF-kB y como se muestra en estudios de animales (Joshi et al., US 2007/0027076) los FAE pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades pulmonares tales como asma y alteración pulmonar obstructiva crónica.

La eficacia de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) para el tratamiento de asma puede ser determinada utilizando modelos de animales y en pruebas clínicas.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , también conocida como vía aérea obstructiva crónica es un grupo de enfermedades caracterizadas por la limitación patológica del flujo de aire en la vía aérea que no es plenamente reversible e incluye condiciones tales como bronquitis crónica, enfisema, también como otras alteraciones de pulmón tales como asbestosis, neumoconiosis y neoplasmas pulmonares (véase, por ejemplo Barnes, Pharmacological Reviews 2004, 56(4), 515-548). La limitación del flujo de aire es usualmente progresiva y asociada con una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a partículas nocivas y gases. La COPD es caracterizada por una estrechez de la respiración que dura por meses o años, posiblemente acompañada por jadeos y una tos persistente con producción de esputo . La COPD es más frecuentemente provocada por fumar tabaco, aunque puede también ser provocada por otros irritantes transportadores por aire tales como polvo de carbón, asbesto, contaminación humana o solventes, COPD abarca bronquiolitis obstructiva crónica con fibrosis y obstrucción de vías aéreas pequeñas y enfisema con ampliación de espacio de aire y destrucción de parénquima de pulmón, pérdida de elasticidad en pulmón y cierre de vías aéreas pequeñas .

La eficacia de administrar por lo menos un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica puede ser determinada utilizando modelos de animal de enfermedad pulmonar obstructiva crónica y en estudios clínicos. Por ejemplo, modelos murinos de enfermedad pulmonar obstructiva crónica son conocidos.

Alteraciones neurodegenerativas Las enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica son caracterizadas por disfunción progresiva y muerte neuronal. La inhibición de NF-kB ha sido propuesta como un objetivo terapéutico para enfermedades neurodegenerativas (Camandola y Mattson, Expert Opin Ther Targets 2007, 11(2), 123-32).

Enfermedad de Parkinson La enfermedad de Parkinson es una alteración degenerativa lentamente progresiva del sistema nervioso caracterizada por temblor cuando los músculos están en reposo (temblor en reposo) , lentitud de movimientos voluntarios y tono muscular incrementado (rigidez) . En la enfermedad de Parkinson, las células de nervios en los ganglios básales, por ejemplo sustancia nigra se degeneran y reducen mediante esto la producción de dopamina y el número de conexiones entre células de nervios en los ganglios básales. Como resultado, los ganglios básales no son aptos de controlar movimientos de músculos lisos y coordinar cambios en postura como normal, conduciendo a temblor, no coordinación y movimiento reducido frenado (bradiquinesia) (Blandini, et al., Mol. Neurobiol. 1996, 12, 73-94).

La eficacia de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) para tratar enfermedad de Parkinson utilizando modelos de animales y humanos de enfermedad de Parkinson y estudios clínicos .

Enfermedad de Alzheimer La enfermedad de Alzheimer es una pérdida progresiva de la función mental caracterizada por degeneración del tejido del cerebro, incluyendo pérdida de células del nervio y el desarrollo de placas seniles y ovillos neurofibrilares . En la enfermedad de Alzheimer, partes del cerebro se degeneran, destruyendo las células del nervio y reduciendo la sensibilidad de neuronas de mantenimiento a los neurotransmisores . Las anormalidades en el tejido del cerebro consisten de placas seniles o neuríticas, por ejemplo, grupos de células de nervios muertas que contienen una proteína insoluble anormal llamada amiloide y ovillos neurofibrilares , hebras trenzadas de proteínas insolubles en la célula de nervio .

La eficacia de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer puede ser determinada utilizando modelos de animales y humanos de enfermedad de Alzheimer y en estudios clínicos.

Enfermedad de Huntington La enfermedad de Huntington es una alteración neurodegenerativa dominante autosomal en la cual ocurre la muerte celular específica en el neostreado y corteza (Martin, N Engl J Med 1999, 340, 1970-80) . El inicio usualmente ocurre durante la cuarta o quinta década de vida, con una supervivencia media en la edad de inicio de 14 a 20 años. La enfermedad de Huntington es universalmente fatal y no hay ningún tratamiento efectivo. Los síntomas incluyen una alteración de movimiento característico (corea de Huntington) , disfunción cognoscitiva y síntomas psiquiátricos. La enfermedad es provocada por una mutación que codifica una expansión anormal de repeticiones de poliglutamina CAG-codificadas en la proteína, huntingtina.

La eficacia de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) para el tratamiento de enfermedad de Huntington puede ser determinada utilizando modelos de animales y humanos de enfermedad de Huntington y en estudios clínicos.

Esclerosis lateral amiotrófica La esclerosis lateral amiotrófica (ALS) es una alteración neurodegenerativa progresiva caracterizada por la pérdida progresiva y específica de neuronas motoras en el cerebro, tallo cerebral y medula espinal (Rowland and Schneider, N Engl J Med 2001, 344, 1688-1700) . ALS comienza con debilidad, frecuentemente en las manos y menos frecuentemente en los pies que en general progresa hacia arriba de un brazo o pierna. Con el paso del tiempo, la debilidad se incrementa y se desarrolla la espasticidad caracterizada por contracción espasmódica muscular y apriete, seguido por espasmos musculares y posiblemente temblores. La edad promedio de inicio es de 55 años y la esperanza de vida promedio después del inicio clínico es de 4 años. El único tratamiento reconocido para ALS es riluzol, que puede extender la supervivencia por solo alrededor de tres meses .

La eficacia de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) para tratamiento de ALS puede ser determinada utilizando modelos de animales y humanos de ALS y en estudios clínicos.

Otras enfermedades y condiciones para los cuales los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) pueden ser útiles en el tratamiento incluyen reumática, granuloma anular, lupus, carditis autoinmune, eczema, sarcoidosis y enfermedades autoinmunes incluyendo encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, alopecia areata, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpo anti-fosfolípido, anemia hemolí ica autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad de oído interno autoinmune, penfigoide bulboso, enfermedad de Bechet, enfermedad celíaca, enfermedad de Chagas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Crohn, enfermedad dermatomiositis, diabetes mellitus tipo I, endometriosis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Hashimoto, hidradenitis supurativa, enfermedad de Kawasaki, neuropatía de Iga, purpura trombocitopenica idiopática, cistitis intersticial, lupus eritematoso, enfermedad de tejido conectivo mezclado, morfea, esclerosis múltiple, miastenia gravis, narcolepsia, neuromiotonía, pénfigos vulgaris, anemia perniciosa, psoriasis, artritis psoriática, polimioscitis, cirrosis biliar primaria, artritis reumatoide, esquizofrenia, escleroderma, síndrome de Sjogren, síndrome de persona rígida, arteritis temporal, colitis ulcerativa, vasculitis, vitíligo, encefalomielitis diseminada aguda, miastenia gravis y granulomatosis de Wegner.

Administración Los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) y composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser administrados oralmente o mediante cualquier otra ruta apropiada, por ejemplo mediante infusión o inyección de bolo, mediante absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutaneos (por ejemplo, mucosa oral, rectal y mucosa intestinal, etc.). Otras rutas de administración apropiada incluyen, por ejemplo intradérmica, intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, subcutánea, intranasal, epitelial, oral, sublingual, intracerebral , intravaginal , transdérmica, rectal, inhalación o tópica.

La administración puede ser sistémica o local. Varios sistemas de administración son conocidos, por ejemplo encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc. que pueden ser usadas para administrar un compuesto y/o composición farmacéutica.

La cantidad de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) que será efectiva en el tratamiento de una enfermedad en una paciente dependerá en parte de la naturaleza de la condición y puede ser determinada mediante técnicas clínicas estándar conocidas en el arte. Además, los ensayos in vitro o in vivo pueden ser empleados para ayudar a identificar intervalos de dosificación óptimos. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) a ser administrada puede también depender de, entre otros factores, el sujeto que es tratado, el peso del sujeto, la severidad de la enfermedad, la manera de administración y el juicio del médico que prescribe.

Para administración sistémica, una dosis terapéuticamente efectiva puede ser estimada inicialmente a partir de ensayos in vitro. Por ejemplo, una dosis puede ser formulada en modelos de animal para obtener un intervalo de concentración de composición circulante benéfica. Las dosis iniciales pueden también ser estimadas de datos in vivo, por ejemplo modelos de animales, utilizando técnicas que son conocidas en el arte. Tal información puede ser usada para determinar más exactamente dosis útiles en humanos. Aquel que tiene habilidad ordinaria en el arte puede optimizar la administración a humanos en base a datos de animales .

Una dosis puede ser administrada en una sola forma de dosificación o en múltiples formas de dosificación. Cuando múltiples formas de dosificación son usadas, la cantidad de un compuesto contenido dentro de cada forma de dosificación puede ser la misma o diferente. La cantidad de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) contenida en una dosis puede depender de la ruta de administración y si la enfermedad en paciente es tratada efectivamente mediante administración aguda, crónica o una combinación de administración aguda y crónica.

En ciertas modalidades, la dosis administrada es menor que una dosis tóxica. La toxicidad de las composiciones descritas en la presente puede ser determinada mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo al determinar la LD50 (la dosis mortal al 50% de la población) o la LD100 (la dosis mortal al 100% de la población) . La proporción de dosis entre el efecto tóxico y terapéutico es el índice terapéutico. En ciertas modalidades, un compuesto o metabolito del mismo puede exhibir un alto índice terapéutico. Los datos obtenidos de estos ensayos de cultivos celulares y estudios de animales pueden ser usados en la formulación de un intervalo de dosificación que no es óptimo para uso en humanos. Una dosis de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) puede estar dentro de un intervalo de concentraciones circulantes en por ejemplo la sangre, plasma o sistema nervioso central que incluye la dosis efectiva y que exhibe poca o ninguna toxicidad. Una dosis puede variar dentro de su intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la ruta de administración utilizada. En ciertas modalidades, una dosis escalante puede ser administrada.

Terapia de combinación Los métodos provistos por la presente revelación comprenden además administrar uno o más compuestos farmacéuticamente activos además de un fumarato de morfolinoalquilo de fórmula (I) o fórmula (II) . Tales compuestos pueden ser provistos para tratar la misma enfermedad o una enfermedad diferente que la enfermedad que es tratada con el compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) .

En ciertas modalidades, un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) puede ser usado en combinación con por lo menos otro agente terapéutico. En ciertas modalidades, un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) puede ser administrado a un paciente junto con otro compuesto para tratar enfermedades y condiciones que involucran procesos inmunológicos, autoinmunes y/o inflamatorios incluyendo: esclerosis múltiple, psoriasis, alteración de intestino irritable, colitis ulcerativa, artritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y otras. En ciertas modalidades, un compuesto de fórmula (i) o fórmula (II) puede ser administrado a un paciente junto con otro compuesto para tratar esclerosis múltiple, psoriasis, alteración de intestino irritable, colitis ulcerativa, artritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o esclerosis lateral amiotrófica.

Un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) y el por lo menos otro agente terapéutico pueden actuar aditivamente o en ciertas modalidades sinergísticamente . El por lo menos un agente terapéutico adicional puede ser incluido en la misma forma de dosificación como un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) o puede ser provisto en una forma de dosificación preparada. Métodos provistos por la presente revelación pueden incluir además, la administración de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) , administrar uno o más agentes terapéuticos efectivos para tratar la misma o diferente enfermedad que es tratada por el compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) . Los métodos provistos por la presente revelación pueden incluir además de la administración de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) administrar uno o más agentes terapéuticos efectivos para tratar la misma enfermedad o enfermedad diferente que la enfermedad que es tratada por el compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) . Los métodos provistos por la presente revelación incluyen la administración de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) y uno o más de otros agentes terapéuticos a condición de que la administración combinada no inhiba la eficacia terapéutica del compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) o cualquier metabolito farmacológicamente activo del mismo y/o no produzca comúnmente efectos de combinación significativos y/o adversos sustanciales.

En ciertas modalidades, formas de dosificación que comprenden un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) pueden ser administradas concurrentemente con administración de otro agente terapéutico, que puede ser parte de la misma forma de dosificación como en una forma de dosificación diferente que aquella que comprende un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) . Un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) puede ser administrado antes de o subsecuentemente a la administración del otro agente terapéutico. En ciertas modalidades, la terapia de combinación puede comprender alternar entre la administración de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) y la administración de otro agente terapéutico, por ejemplo para minimizar efectos de fármaco adversos asociados con un fármaco particular. Cuando un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) es administrado concurrentemente con otro agente terapéutico que potencialmente puede producir un efecto de fármaco adverso incluyendo, por ejemplo toxicidad, el otro agente terapéutico puede ser administrado a una dosis que cae debajo del umbral al cual se produce el efecto de fármaco adverso .

En ciertas modalidades, las formas de dosificación que comprenden un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) pueden ser administradas con una o más sustancias para mejorar, modular y/o controlar la liberación, biodisponibilidad, eficacia terapéutica, potencia terapéutica, estabilidad y los semejantes de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) . Por ejemplo, para mejorar la eficacia terapéutica de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) , el compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) puede ser co-administrado con o una forma de dosificación que comprende un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) puede comprender uno o más agentes activos para incrementar la absorción o difusión de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) del sistema gastrointestinal a la circulación sistémica o para inhibir la degradación del compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) en la sangre de un paciente. En ciertas modalidades, un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) puede ser co-administrado con un agente activo que tiene efectos farmacológicos que mejoran la eficacia terapéutica de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) .

En ciertas modalidades, el compuesto de fórmula (I) , un compuesto de fórmula (II) o una composición farmacéutica de los mismos puede ser administrado a un paciente para tratar psoriasis en combinación con una terapia u otro agente terapéutico que se sabe o que se cree que es efectivo en el tratamiento de psoriasis . Fármacos útiles para tratar incluyen, por ejemplo esteroides tales como flurandrenolia, fluocinonida, alelometasona, ameinonida, desonida, halcinonida, triamcinolona, clobetasol, clocortolona, mometasona, desoximetasona y halobetasol; anti-reumáticos tales como etanercept, infiximab y adalimumab; agentes inmunosupresores tales como ciclosporina, alefacept y efalizumab; psoralens tales como metoxsalen y otros tales como calcipotrieno, metotrexato, hidrocortisona/pramoxina, acitretin, betametasona/calcipotrien, tazaraoteno, benzocaína/pirilamina/óxido de zinc y ustekinumab.

En ciertas modalidades, un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) o una composición farmacéutica de los mismos pueden ser administrados a un paciente para el tratamiento de artritis inflamatoria tal como artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis psoriática y espondilitis anquilosante en combinación con una terapia u otro agente terapéutico que se sabe o que se cree que es efectivo en el tratamiento de artritis inflamatoria tal como artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis psoriática y espondilitis anquilosante.

Fármacos útiles para el tratamiento de artritis reumatoide incluyen, por ejemplo agentes anti-inflamatorios no esteroidales tales como ibuprofeno, quetoprofeno, salicilato, diclofenaco, nabumetona, naproxen, meloxicam, sulindac, flurbiprofeno, indometacina, tolmetina, piroxicam, fenoprofeno, oxaproxina y etodolac,- antiheumáticos tales como entanercept, adalimumab, infliximab, hidroxicloroquina, leflunomida, azatioprina, penicilamina, metotrexato, anaquinra, auranofin, rituximab, aurotioglucosa, tocilizumab y golimumab; inhibidores de COX-2 tales como celecoxib y vadecoxib; corticosteroides tales como triamcinolona; glucocorticoides tales como metilprednisolona y prednisona y otros tales como sulfasalazina .

Fármacos útiles para el tratamiento de artritis reumatoide juvenil incluyen, por ejemplo adalimumab, abatacept e infliximab.

Fármacos útiles para el tratamiento de artritis psoriática incluyen, por ejemplo etanercept, adalimumab, triamcinolona, cortisona, infliximab y golimumab.

Fármacos útiles para tratamiento de espondilitis anquilosante incluyen, por ejemplo, adalimumab, celecoxib, diclofenaco, etanercept, golimumab, inometacina infliximab, naptoxen, olsalazina, salicilatos, sulfindac y triamcinolona .

En ciertas modalidades, un compuesto de fórmula (I) , un compuesto de fórmula (II) o una composición farmacéutica de los mismos pueden ser administrados a un paciente para tratar artritis psoriática en combinación con una terapia con otro agente terapéutico que se sabe o que se cree que es efectivo en el tratamiento de artritis psoriática. Fármacos útiles para el tratamiento de artritis psoriática incluyen, por ejemplo etanercept, adalimumab, triamcinolona, cortisona, infliximab y golimumab.

En ciertas modalidades, un compuesto de fórmula (I) , un compuesto de fórmula (II) o una composición farmacéutica de los mismos pueden ser administrados a un paciente para el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como lupus en combinación con una terapia u otro agente terapéutico que se sabe o que se cree que es efectivo en el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como lupus . Fármacos útiles para el tratamiento de lupus incluyen, por ejemplo hidroxicloroquina, triamcinolona, salicilato, azatioprina y abetimus .

En ciertas modalidades, un compuesto de fórmula (I) , un compuesto de fórmula (II) o una composición farmacéutica de los mismos pueden ser administrados a un paciente para el tratamiento de esclerosis múltiple en combinación con una terapia u otro agente terapéutico que se sabe o que se cree que es efectivo en el tratamiento de esclerosis múltiple. Fármacos útiles para el tratamiento de esclerosis múltiple incluyen, por ejemplo interferón ß-la, interferón ß-lb, glatiramer, modafinil, azatioprina, prednisolona, microfenolato mofetil, mitoxantrona y natalizumab. Otros ejemplos de fármacos útiles para el tratamiento de MS incluyen, por ejemplo corticosteroides tales como metilprednisolona; IFN-ß tales como IFN^la e IFN^lb; acetato de glatiramer; anticuerpos monoclonales que se enlazan a la integrina antígeno-4 muy tardío (VLA-4) tal como natalizumab; agentes inmunomoduladores tales como modulador de fosfato espinogosi-1 FTY 720 e inhibidores de COX-2 tales como BW755, piroxicam y fenidona y tratamientos neuroprotectores que incluyen inhibidores de excitotoxicidad de glutamato e iNOS, depuradores de radicales libres y bloqueadores de canal catiónicos; memantina; antagonistas de AMPA tales como topiramato y antagonistas de NMDA de sitios de glicina.

En ciertas modalidades, un compuesto de fórmula (I) , un compuesto de fórmula (II) o una composición farmacéutica de los mismos pueden ser administrados a un paciente para el tratamiento de enfermedad de intestino inflamatorio en combinación con una terapia u otro agente terapéutico que se sabe o que se cree que es efectivo en el tratamiento de enfermedad de intestino inflamatorio. Fármacos útiles para el tratamiento de enfermedad de intestino inflamatorio, incluyen, por ejemplo cromolina y mercaptopurina y más en particular para tratamiento de enfermedad de Crohn incluyen certolizumab, budesonida, azatioprina, sulfasalina, metronidazol , adalimumab, mercaptopurina, infliximab, mesalamina y natalizumab y para tratamiento de colitis ulcerativa incluyen balsalazida, infliximab, azatioprina, mesalamina y ciclosporina .

En ciertas modalidades, un compuesto de fórmula (I) , un compuesto de fórmula (II) o una composición farmacéutica de los mismos pueden ser administrados a un paciente para el tratamiento de síndrome de intestino irritable en combinación con una terapia u otro agente terapéutico que se sabe o que se cree que es efectivo en el tratamiento de síndrome de intestino irritable . Fármacos útiles para el tratamiento de síndrome de intestino irritable incluyen, por ejemplo lactobacilos acidophilus, dicilmina, atropina, hiosciamina, fenobarbital, escopolamina, venlafaxina, cloridazepoxide, clidinio, alosetron, psyllium, colestiramina, rifaximina y tegaserod.

En ciertas modalidades, los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) y composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser administrados a un paciente para el tratamiento de asma en combinación con una terapia u otro agente terapéutico que se sabe o que se cree que es efectivo en el tratamiento de asma o en ciertas modalidades, una enfermedad, alteración o condición asociada con asma. Ejemplos de fármacos útiles en el tratamiento de síndrome de asma incluyen, por ejemplo, albuterol, aminofilina, beclometasona, bitolterol, budesonida, cromolina, efedrina, epinefrina, flunisolide, fluticasona, formoterol, hidrocortisona, isoproterenol , levalbuterol, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, pirbuterol, metaproterenol , racepinefriña, omalizumab, oxitrifilina, mometusona, montelukast, nedocromil, oxtrifilina, pirbuterol, salmeterol, terbutalina, teofilina, triamcinolona, zafirlukast y zileuton.

En ciertas modalidades, los compuestos de fórmula (I) o compuestos de fórmula (II) yo una composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser administrados a un paciente para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica en combinación con una terapia u otro agente terapéutico que se sabe o que se cree que es efectivo en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica o en ciertas modalidades, una enfermedad, alteración o condición asociada con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Ejemplos de fármacos útiles para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica incluyen, por ejemplo albuterol, arformoterol , azitromicina, bitolterol, epinefrina, fluticasona, formoterol, ipratropio, isoproterenol, levabuterol, metaproterenol , pirbuterol, racepinefrina, salmeterol y tiotropio. Fármacos útiles para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica incluyen además, por ejemplo broncodilatores tales como agonistas ß2 tales como salbutamol, bambuterol, clenbuterol, fenoterol y formoterol; antimuscarínicos M3 tales como ipratropio; antagonistas de leucotrieno tales como montelukast, pranlukast y zafirlukast ; cromonas tales como cromoglicato y nedocromil; xantinas tales como teofilina; corticosteroides tales como beclometasona, mometasona y fluticasona y antagonistas de TNF tal como infliximab, adalimumab y etanercept. Otros tratamientos para enfermedad pulmonar obstructiva crónica incluyen terapia de oxígeno y rehabilitación pulmonar.

En ciertas modalidades, los compuestos de fórmula I o fórmula II y composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser administrados a un paciente para tratar angiogénesis en combinación con una terapia u otro agente terapéutico que se sabe o que se cree que es efectivo en el tratamiento de angiogénesis. Fármacos útiles para el tratamiento de angiogénesis incluyen, por ejemplo angiostatina, endostatina, vitaxina, bevacizumab, talidomida, batimastat, marimastat, carboxiamidotriazol, TNP-470, C 101, IFN-a, IL-12, factor-4 de plaqueta, suramina, SU5416, trombospondina, VEGFR, esteroides angiostáticos , factor inhibidor de angiogénesis cartílago-derivado, inhibidores de metaloproteinasa de matriz, 2-metoxiestradiol, tecogalan, trombospondina, prolactina, inhibidores a?ß3 y linomida.

En ciertas modalidades, los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) y composiciones farmacéuticas de los mismas pueden ser administrados a un paciente para tratamiento de rechazo de trasplante en combinación con una terapia u otro agente terapéutico que se sabe o que se cree que es efectivo en el tratamiento de rechazo de trasplante. Fármacos útiles para el tratamiento de rechazo de trasplante incluyen, por ejemplo, inhibidores de calcineurina tales como ciclosforina y tacrolimus, inhibidores de mTOR tales como sirolimus y everolimus, anti-proliferativos tales como azatioprina y ácido micofenólico; anticuerpos de receptor anti-IL2Ra incluyendo basiliximab y daclizumab y anticuerpos anti-célula T policlonales incluyendo globulina anti-timocito y globulina anti-linfocito.

En ciertas modalidades, los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) y composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser administrados a un paciente para tratar rechazo de trasplante en combinación con una terapia u otro agente terapéutico que se sabe o que se cree que es efectivo en el tratamiento de rechazo de trasplante. Ejemplos de fármacos útiles en rechazo de trasplante incluyen, por ejemplo corticosteroides tales como dexametasona, prednisolona y prednisona; globulinas tales como globulina antilinfocito y globulina antimocito; inmunosupresores de macrolato tales como sirolimus, tacrolimus y everolimus; inhibidores micóticos tales como azatiprina, ciclofosfamida y metotrexato; anticuerpos monoclonales tales como basiliximab, daclizumab, infliximab, muromonab; metabolitos fúngales tales como ciclosporina y otros tales como glatiramero y micofenolato .

En ciertas modalidades, los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) y composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser administrados a un paciente para el tratamiento de insuficiencia cardíaca en combinación con una terapia u otro agente terapéutico que se sabe o se cree que es efectivo en el tratamiento de insuficiencia cardíaca. Fármacos útiles para el tratamiento de insuficiencia cardíaca incluyen, por ejemplo agentes moduladores de antitensina, diuréticos tales como furosemida, bumetania, hidroclorotiazida, clortalidona, clortiazida, espironolactona, eplerenona; beta bloqueadores tales como bisoprolol, carvedilol y metropolol; inotropos positivos tales como digoxina, milrinona y dobutamina; vasodilatores alternativos tales como dinitrato de isosorbato/hidralazina; antagonistas de receptor de aldosterona; hormonas neuroendocrinas recombinantes tales como nesiritide y antagonistas de receptor de vasopresina tales como tolvaptan y conivaptan.

En ciertas modalidades, los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) y composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser administrados a un paciente para el tratamiento de una enfermedad mitocondrial tal como una enfermedad neurodegenerativa en combinación con una terapia u otro agente terapéutico que se sabe o que se cree que es efectivo en el tratamiento de una enfermedad mitocondrial tal como una enfermedad neurodegenerativa. En ciertas modalidades, una enfermedad neurodegenerativa es escogida de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica.

Agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de enfermedad de Parkinson incluyen, por ejemplo precursores de dopamina tales como levodopa, agonistas de dopamina tales como bromocritpina, pergolato, pramipexol y ropinirol, inhibidores de MAO-B tales como selegilina, fármacos anticolinergicos tales como benztropina, trihexilfenidilo, antidepresores triciclicos tales como armitriptilina, amoxapina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, notriptilina, protriptilina, amantadina y trimipramina, algunas antihistaminas tales como difenhidramina; fármacos antivirales tales como amantidina y bloqueadores beta tales como propanolol .

Fármacos útiles para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer incluyen, por ejemplo, roloxifeno, vitamina E, donepezil, tacrina, rivastigmina, galantamina y memantina.

Fármacos útiles para el tratamiento de síntomas de enfermedad de Huntington incluyen, por ejemplo, antipsicóticos tales como aloperidol, clorpromazina y olanzapina para controlar alucinaciones, ilusiones y ataques violentos, antidepresivos tales como fluoxetina, sertralina y nortriptilina para controlar la depresión y comportamiento obsesivo-compulsivo; tranquilizantes tales como benzodiazepinas, paroxetina, venflaxin y bloqueadores beta para controlar la ansiedad y corea; estabilizadores del estado de ánimo tales como litio, valproato y carbamazepina para controlar la manía y alteración bipolar y toxina butolino para controlar la distonia y el apriete de mandíbulas. Fármacos útiles para el tratamiento de síntomas de enfermedad de Huntington incluyen además inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos (SSRI) tales como fluoxetina, paroxetina, sertralina, escitalopram, citalopram, fluvosamina, noreprinefriña; inhibidores de reabsorción de serotonina (NSRI) tales como venlafaxina y duloxetina; benzodiazpeinas tales como clonazepam, alprazolam, diazepam y lorazepam; antidepresores triciclicos tales como amitriptilina, nortriptilina e imipramina; antidepresores atípicos tales como busipirona, bupriopion y mirtazepina para tratamiento de síntomas de ansiedad y depresión; atomoxetina, dextroanfetamina y modafinil para tratamiento de síntomas de apatía; amantadina, memantina y tetrabenazina para tratamiento de síntomas de corea; citalopram, atomoxetina, memantina, rivastigmina y donopezil para tratamiento de síntomas cognoscitivos; lorazepam y trazedona para tratamiento de insomnio; valproato, carbamazepina y lamotrigina para tratamiento de síntomas de irritabilidad; antidepresores SSRI tales como fluoxetina, paroxetina, sertalina y fluvoxamina; antidepresores NSRI tales como venlafaxina; otros tales como mirtazepina, clomipramina, lomotrigina, gabapentina, valproato, carbamazepina, olanzapina, rispiridona y quetiapina para tratamiento de síntomas de alteración obsesiva-compulsiva; aloperitol, quetiapina, clozapina, risperidona, olanzapina, ziprasidona y aripiprazol para tratamiento de psicosis y pramipexol, levodopa y amantadina para tratamiento de rigidez .

Fármacos útiles para el tratamiento de ALS incluyen, por ejemplo riluzol. Otros fármacos de uso potencial en el tratamiento de ALS incluyen, por ejemplo, memantina, tamoxifeno, talidomida, ceftriaxona, fenil butirato de sodio, acetato de glatiramero, buisipirona, creatina, minociclina, coenzima Q10, oxalandrona, IGF-1, topiramato, xaliproden e indinavir. Fármacos tales como baclofen y diazepam pueden ser útiles en el tratamiento de espasticidad asociada con ALS .

En ciertas modalidades, un compuesto de fórmula (I) , un compuesto de fórmula (II) o una composición farmacéutica de los mismos pueden ser administrados a un paciente en combinación con una terapia u otro agente terapéutico que se sabe o que se cree que es efectivo en inhibir función de TNF.

Ejemplos de fármacos que se sabe que inhiben la función de TNF incluyen, por ejemplo, infliximab, adalimumab, etanercept, certolizumab, goliimumab, pentoxifilina, cuanilhidrozona, talidomida, flavonoides tales como narigenina, resveratol y quercetina, alcaloides tales como licorina, terpenos tales como ácido acantoico, ácidos grasos tales como 13-HOA y retinoides tales como ácido retinoico.

Ejemplos Los siguientes ejemplos describen en detalle la síntesis de fumarato de morfolinoalquilo de fórmula (I) o fórmula (II) y usos de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) . Sera evidente para aquellos experimentados en el arte que muchas modificaciones, tanto a los materiales como a los métodos, se pueden llevar a la práctica sin desviarse del alcance de la revelación.

Protocolos experimentales generales Todos los reactivos y solventes que son comprados de proveedores comerciales son usados sin procedimientos de purificación o manipulación adicionales.

Los espectros de MR de protón (400 MHz) y R de carbono (125 MHz) son registrados en un espectrómetro NMR AS 400 de Varían equipado con un dispositivo auto-tomador de muestras y elementos de programación de procesamiento de datos. CDC13 (99.8% D) , DMSO-d6 (99.9% D) o MeOH-d (99.8+% D) y acetonitrilo-d3 son usados como solventes a no ser que se indique de otra manera. Las señales del solvente de CHC13, DMSO-d5 o MeOH-d3 son usadas para calibración de los espectros individuales. La tomografía de capa delgada analítica (TLC) es efectuada utilizando un dispositivo Whatman, Schleicher & Schuell TLC y placas de gel de sílice MK6F (2.5 x 7.5 cm, espesor de capa de 250 m) . Los puntos de fusión son registrados en capilares de vidrio utilizando un Stanford Research Systems (SRS) Optimelt Automated Melting Point System, S/N 78047. La LC/MS analítica es efectuada en un módulo de separación Waters 2790 equipado con un espectrómetro de masas Waters Micromass QZ, un detector de fotodiodo Waters 996 y un dispositivo Merck Chromolith UM2072-027 o una columna analítica C-18 de Phenomenex Luna. La purificación de HPLC masa-guiada de los compuestos finales es efectuada utilizando un instrumento equipado con un controlador Waters 600, espectrómetro ZMD Micromass, un detector de arreglo de fotodiodo Waters 2996 y un dispositivo Waters 2700 Sample Manager. Gradientes de acetonitrilo/agua que contienen 0.05% de ácido fórmico son usados como eluyentes tanto en experimentos de HPLC analíticos como preparativos. El aislamiento del compuesto de mezclas de solventes acuosas, por ejemplo, acetonitrilo/agua/ácido fórmico al 0.05% se lleva a cabo mediante liofilización primaria (secado por congelación) de las soluciones congeladas bajo presión reducida a temperatura ambiente utilizando secadores por congelación de múltiples tales como Heto Drywinner DW 6-85-1, un Heto FD4 o un VIRTIS Freezemobile 25 ES equipados con bombas de alto vacío. Cuando el compuesto aislado tiene grupos funcionales ionizables tales como un grupo amino o un ácido carboxílico, la liofilización es efectuada en presencia de un exceso ligero de ácido clorhídrico uno molar (1 M) para producir los compuestos purificados como las sales de clorhidrato correspondientes (sales de HC1) o los ácidos carboxílieos libres protonados correspondientes. Cuando el compuesto aislado tiene grupos funcionales ionizables tales como ácido carboxílico, la liofilización es efectuada en presencia de cantidades equimolares de bicarbonato de sodio (NaHC03) para producir los compuestos purificados como las sales de sodio correspondientes (sales de Na) . Opcionalmente, los materiales aislados son purificados adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice de lavado, empleando opcionalmente cartuchos de gel de sílice pre- empacado de Biotage. Solventes orgánicos apropiados tales como acetato de etilo (EtOAc) , hexano (Hxn) , n-heptano (Hptn) o mezclas y/o gradientes de los mismos son usados como eluyentes para producir los compuestos objetivo como aceites o sólidos o colores viscosos después de la evaporación de los solventes . Los nombres químicos son generados con los elementos de programación de Chemistry 4-D Draw Pro Versión 7.01c (Draw Chemical Structures Intelligently® 1993-2002) de Chemlnnovation Software, Inc. San Diego, Estados Unidos de América) .

Los materiales de partida no disponibles comercialmente son sintetizados de materiales de partida disponibles comercialmente y adaptar los métodos bien conocidos en el arte .

Procedimiento general A Sustitución nucleofilica de derivado de 1-haloalquilmorfolina con fumarato de monoalquilo El ácido (2E) -3- (alcoxicarbonil) prop-2 -enoico (alquil hidrógeno fumarato), ácido (2E) -3- (ter-butoxicarbonil) prop-2-enoico (hidrógeno fumarato de ter-butilo) o ácido fumárico (FA) (1.0 equivalentes) es disuelto en 5-10 ml/3.0 mmol de un solvente inerte tal como N-metil pirrolidona ( P) , N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida (DMA, DMAc) , acetonitrilo (MeCN) , dimetilsulfóxido (DMSO) , tetra- hidrofurano (THF) , tolueno o mezclas de los mismos. A la solución, se agregan 0.8 a 1.2 equivalentes de una base inorgánica apropiada tal como bicarbonato de cesio (CsHC03) , carbonato de cesio (Cs2C03) o carbonato de potasio () . Alternativamente, 0.8 a 1.2 equivalentes de una sal de plata tal como óxido de plata (I) (Ag20) o carbonato de plata (I) (Ag2C03) ; una base secundaria o terciaria orgánica tal como diciclohexilamina (DCHA) , trietilamina (TEA) , diisopropiletilamina (DIEA) , hidróxido de tetrabutilamonio (TBAOH) , amidina o una base a base de guanidina tal como 1,5-diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno (DBN) , 1,8-diazabicilo[5.4.0]undec-7eno (DBU) o 1,1,3,3-tetrametilguanidina (T G) , pueden ser empleados. La sal de álcali, plata, di-, tri- y tetraalquilamonio, amidina o guanida correspondiente de fumarato de monoalquilo puede también ser preformada. La solución es agitada por 10-60 minutos a temperatura ambiente seguido por la adición de 0.8 a 1.2 equivalentes de una 1-halo alquilmorfolina funcionalizada apropiadamente. La mezcla de reacción es agitada de la noche a la mañana a una temperatura de entre 40 °C a 100 °C. Después de enfriamiento a temperatura ambiente los insolubles pueden opcionalmente ser filtrados y la mezcla de reacción diluida con agua y un solvente orgánico apropiado tal como metil ter-butil éter ( TBE) , éter dietilico (Et20) , etilacetato (EtOAc) o mezclas de los mismos. Después de la separación de fases, la fase acuosa es extraída varias veces con el mismo solvente . Los sustratos orgánicos combinados son lavados con agua, salmuera y secado sobre sulfato de magnesio anhidro (MgS04) . Después de la filtración, los solventes orgánicos son removidos bajo presión reducida utilizando un evaporador rotativo. Si se requiere, los productos de reacción crudos son purificados adicionalmente mediante técnicas de purificación bien conocidas tales como cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (esto es, Biotage) , HPLC preparativa de fase inversa masa-guiada/liofilización, precipitación o cristalización.

Procedimiento general Bl Activación de derivados de ácido carboxilico con agentes de degradación para amilosos o alcoholisis Un fumarato de monoalquilo (1.0 equivalentes) se hace reaccionar a una temperatura de ca. 0°C (baño de hielo) a temperatura ambiente con 1.0-1.5 equivalentes de un agente de deshidratación de carbodiimida tal como l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDAC, EDC) , ?,?'-diisopropilcarbodiimida (DIC) , ?,?' -diciclohexilcarbodiimida (DCC) en un solvente inerte tal como diclorometano (DCM) , ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona ( P) o N,N-dimetilacetamida (DMA, DMAc) (ca. 3 ml/mmol) . 1.0-1.5 equivalentes de 1-hidroxialquil morfolina disueltos en el mismo solvente y opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica o estequiométrica de 4- (N,N-dimetilaminopiridina) (DMAP) es agregado a una temperatura de ca. 0°C a temperatura ambiente. Cuando la amina está en una forma de sal, una cantidad equimolar de una base terciaria orgánica, tal como trietilamina (TEA) o diisopropiletilamina (DIEA) puede ser agregada para liberar la base de amina antes de la etapa de acoplamiento. La mezcla de reacción es agitada por 4 a 12 horas a temperatura ambiente. Opcionalmente, los solventes orgánicos son removidos bajo presión reducida utilizando un evaporador rotativo y residuo diluido con un solvente de extracción apropiado tal como éter dietílico (Et20) , metil ter-butil éter (MTBE) , acetato de etilo (EtOAc) u otros. Se pueden emplear los procedimientos descritos en el procedimiento A para el aislamiento y purificación del producto.

Procedimiento general B2 Activación de derivados de ácido carboxilico con agentes de cloración y aminolisis Un fumarato de monoalquilo (1.0 equivalentes) se hace reaccionar con cloruro de oxalilo (1.0-1.5 equivalentes) en diclorometano anhidro (DCM) , ca. 3 ml/mmol, a una temperatura de ca. 0°C (baño de hielo) en presencia de una cantidad catalítica de ?,?-dimetilformamida por 1 a 3 horas. Los solventes son removidos bajo presión reducida utilizando un evaporador rotativo y el material crudo es disuelto en diclorometano anhidro (DCM) , ca. 3 ml/mmol. 1.0 a 1.5 equivalentes de 1-hidroxialquil morfolina en diclorometano anhidro (DCM) , ca. 3 ml/mmol, son agregados gota a gota a ca. 0°C (baño de hielo) , opcionalmente en la presencia de una cantidad catalítica de 4- (?,?-dimetilamino) piridina (DMAP) . Cuando la 1-hidroxialquil morfolina está en una forma de sal, una cantidad equimolar de una base tal como trietilamina (TEA) , diisopropiletilamina (DIEA) u otros es agregada antes de la etapa de acoplamiento. La reacción es agitada de la noche a la mañana con el calentamiento a temperatura ambiente, los solventes opcionalmente removidos bajo presión reducida utilizando un evaporador rotativo y luego diluidos con un solvente de extracción apropiado tal como éter dietílico (Et20) , metil ter-butil éter (MTBE) , acetato de etilo (EtOAc) u otros. Se pueden emplear los procedimientos descritos en el procedimiento A para el aislamiento y purificación del producto.

Procedimiento general C Preparación de mono ésteres de ácido fumárico Reacción de acoplamiento de morfolin-4-ilalquil-l-ol con ácido fumárico Se disuelve ácido fumárico (1.0 eq.) en un solvente inerte tal como diclorometano (DCM) , ?,?-dimetilformamida (D F) , N-metilpirrolidona ( MP) o N, -dimetilacetamida (DMA, DMAc) (ca. 3 ml/mmol) y la solución es tratado con 1.0-1.5 eq. de un agente de deshidratación de carbodiimida tal como l-etil-3- (dimetilaminopropil) -carbodiimida (EDA, EDC) , N,N-diisopropilcarbodiimida (DIC) , N, -diciclohexil-carbodiimida (DCC) a una temperatura de ca. 0°C (baño de hielo) a temperatura ambiente. Luego la mezcla se hace reaccionar con una solución de un morfolin-4-ilalquilo-l-ol funcionalizado apropiadamente (1.0-1.5 equ.) en el mismo solvente. Opcionalmente, una cantidad catalítica o estequiométrica de 4- (?,?-dimetilaminopiridina) (DMAP) es agregada a la mezcla a una temperatura de ca . 0°C a temperatura ambiente . Cuando la amina está en una forma de sal, una cantidad equimolar de una base terciaria orgánica, tal como trietilamina (TEA) o diisopropiletilamina (DIEA) puede ser agregada para liberar la base de amina antes de la etapa de acoplamiento. La mezcla de reacción es agitada por 4 a 12 horas a temperatura ambiente. Opcionalmente, los solventes orgánicos son removidos bajo presión reducida utilizando un evaporador rotativo y el residuo diluido con un solvente de extracción apropiado tal como éter dietílico (Et20) , metil ter-butil éter (MTBE) , acetato de etilo (EtOAc) u otros. Se agrega agua a la mezcla de reacción, la fase acuosa fue acidificada utilizando ácido clorhídrico 1 N hasta que el pH acuoso llega a un pH~2. Después de la separación de fase, la fase acuosa es extraída varias veces con el mismo solvente, los extractos orgánicos combinados son lavados con agua, salmuera y secado sobre el sustrato de magnesio anhidro ( gS04) . Después de la filtración, los solventes orgánicos son removidos bajo presión reducida utilizando un evaporador rotativo. Si se requiere, los productos de reacción crudos son purificados adicionalmente mediante técnicas de purificación bien conocidas tales como cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (esto es, Biotage) , HPLC preparativa de fase inversa masa-guiada/liofilización, precipitación o cristalización para producir el producto deseado puro.

Procedimiento general D Preparación de Bis-ésteres Reacción de acoplamiento de morfolina-4-ilalquilo-l-ol con ácido fumárico Se disuelve ácido fumárico (1.0 eq.) en un solvente inerte tal como diclorometano (DCM) , N,N-dimetilformamida (DMF) , N-metilpirrolidona ( MP) o N, N-dimetilacetamida (DMA, DMAc) (ca. 3 ml/mmol) y la solución se hace reaccionar con 2.0-2.5 eq. de un agente de deshidratación de carbodiimida tal como l-etil-3- (dimetilaminopropil) -carbodiimida (EDA, EDC) , ?,?-diisopropilcarbodiimida (DIC) , N, N-diciclohexil-carbodiimida (DCC) a una temperatura de ca. 0°C (baño de hielo) a temperatura ambiente. Una solución de un morfolin-4-ilalquil-l-ol funcionalizado apropiadamente (2.0-2.5 equ.) en el mismo solvente y opcionalmente , una cantidad catalítica o estequiométrica de 4- (?,?-dimetilaminopiridina) (DMAP) son agregados a la mezcla anterior a una temperatura de ca. 0°C a temperatura ambiente. Cuando la amina está en forma de sal, una cantidad equimolar de una base terciaria orgánica, tal como trietilamina (TEA) o diisopropiletilamina (DIEA) puede ser agregada para liberar la base de amina antes de la etapa de acoplamiento. La mezcla de reacción es luego agitada por 4 a 12 horas a temperatura ambiente o hasta que la reacción llega a la consumación (cromatografía de capa delgada o HPLC) . Los solventes orgánicos son removidos bajo presión reducida utilizando un evaporador rotativo y el residuo es diluido con un solvente de extracción apropiado tal como éter dietílico (Et20) , metil ter-butil éter (MTBE) , acetato de etilo (EtOAc) u otros. Después de la separación de fases, la fase acuosa es extraída varias veces con el mismo solvente. Los extractos orgánicos combinados son lavados con agua, salmuera y secado sobre el sustrato de magnesio anhidro (MgS04) . Después de la filtración, los solventes orgánicos son removidos bajo presión reducida utilizando un evaporador rotativo. Si se requiere, el producto de reacción crudo es purificado adicionalmente mediante técnicas de purificación bien conocidas tales como cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (esto es, Biotage) , HPLC preparativa de fase inversa masa-guiada/liofilización, precipitación o cristalización para dar el bis éster puro.

Ejemplo 1 (2-morfolinoetil) fumarato de metilo (2-morfolin-4-iletil (2E) but-2-en-l,4-dioato de metilo) Siguiendo el procedimiento general A, el metil hidrógeno fumarato (MHF) (26 g, 0.2 mol) fue activado con clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilamonopropil) carbodiimida (EDAC) (47.75 g, 0.25 mol) en 200 mi de diclorometano (DCM) a ca. 0°C. Se agregaron 2-morfolin-4-iletil-l-ol (26.2 g, 0.2 mol) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) (1 g, 0.008 mol) al ácido carboxílico activado. Después de la síntesis, se aislaron 38 g (81% de rendimiento) del compuesto de título como un aceite viscoso .

RMN XH (CDCI3 , 400 MHz) : d 6.88 (m, 2H) , 4.35-4.33 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.72-3.70 (m, 4H) , 2.669-2.68 (m, 2H) , 2.67-2.51 (m, 4H) , MS (ESI): m/z 245.11 (M + H)+.

Ejemplo 2 Sal de HC1 de (2-morfolinoetil) fumarato de metilo (sal del HC1 de 2-morfolino-4-iletil (2E) but-2-en-l , 4-dioato de metilo) (2) Siguiendo el procedimiento general B, el 2-morfolin-4-iletil (2E) but-2-en-1, 4-dioato (38 g, 0.156 mol) fue disuelto en metil ter-butil éter (200 mi) . La mezcla de reacción clara resultante es enfriada a 0°C (baño de hielo) . 1.1 equivalentes del clorhidrato en dioxano (4 ) fueron agregados lentamente durante un período de 30 minutos. Durante este período, el producto empieza a precipitar/cristalizar como un sólido blanco decolorado. El producto sólido fue separado mediante filtración y la retorta de filtro fue lavada con metil ter-butil éter (100 mi) . La retorta de filtro fue secada bajo un horno al vacío a 40 °C a 38 g (rendimiento de 82.5%) del compuesto de título como un sólido blanco.

RMN XH (MeOH-D3, 400 MHz) : d 6.93 (m, 2H) , 4.61-4.58 (m, 2H) , 3.95-3.89 (ancho m, 4H) , 3.81 (s, 3H) , 3.57-3.55 (ra, 2H) , 3.31-3.29 (m, 4H) , MS (ESI) : m/z 245.11 (M + H) + . Melting point: 214.3°C.

Ejemplo 3 (3-morfolinopropil) fumarato de metilo (3-morfolino-3-ilpropil (2E) but-2-en-l , 4-dioato de metilo) (3) Siguiendo el procedimiento general A, el metil hidrógeno fumarato (MHF) (8.9 g, 0.068 mol) fue activado con clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilamonopropil) carbodiimida (EDAC) (15.28 g, 0.08 mol) en 200 mi de diclorometano (DCM) a ca. 0°C. Se agregaron 3-morfolin-4-iletil-l-ol (10 g, 0.068 mol) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) (500 mg, 0.004 mol) al ácido carboxílico activado. Después de la síntesis, se proporcionaron 9 g (rendimiento de 50.8%) del compuesto de título como un aceite viscoso.

RM ¾ (CDC13, 400 MHz) : d 6.87-6.86 (m, 2H) , 4.28-4.26 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.72-3.70 (m, 4H) , 2.44 (m, 4H) , 1.89-1.86 (m, 2H) , 1.63 (m, 2H) , MS (ESI): m/z 259.13 (M + H)+.

Ejemplo 4 Sal de HC1 de (3-morfolinopropil) fumarato de metilo (sal de HC1 de 3-morfolin-4-ilpropil (2E) but-2-en-l , 4-dioato de metilo) (4) Siguiendo el procedimiento general B, el 3-morfolin-4-ilpropil (2E) but-2-en-l, 4-dioato de metilo (9 g, 0.035 mol) fue disuelto en metil ter-butil éter (50 mi) . La mezcla de reacción clara resultante es enfriada a 0°C (baño de hielo) . 1.2 equivalentes del clorhidrato en dioxano (4 M) fueron agregados lentamente durante un período de 30 minutos. Durante este período, el producto empieza a precipitar/cristalizar como un sólido blanco decolorado. El producto sólido fue separado mediante filtración y la retorta de filtro fue lavada con metil ter-butil éter (50 mi) . La retorta de filtro fue secada bajo un horno al vacío a 40 °C para producir 10 g (rendimiento de 98.0%) del compuesto de título como un sólido blanco.

RMN E (MeOH-D3 , 400 MHz) : d 6.88-6.88 (m, 2H) , 4.34-4.31 (m, 2H) , 3.95-3.89 (ancho m, 4H) , 3.82 (s, 3H) , 3.30-3.27 (m, 6H) , 3.31-3.29 (m, 2H) , MS (ESI): m/z 259.13 (M + H)+. Punto de fusión: 185.2°C.

Ejemplo 5 (4-morfolinobutil) fumarato de metilo (4-morfolin-4-ilbutil (2E)but-2-en-l,4-dioato de metilo) (5) Siguiendo el procedimiento general A, el metil hidrógeno fumarato (MHF) (26 g, 0.2 mol) fue activado con clorhidrato de l-etil-3- (3 -dimetilamonopropil) carbodiimida (EDAC) (47.75 g, 0.25 mol) en 200 mi de diclorometano (DCM) a ca. 0°C. Se agregaron 4-morfolin-4-iletil-l-ol (31.8 g, 0.2 mol) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) (1 g, 0.008 mol) al ácido carboxílico activado. Después del trabajo y aislamiento, se produjeron 45 g (83.3% de rendimiento) del compuesto de título como un aceite viscoso.

R N ¾ (CDC13 , 400 MHz) : d 6.86-6.86 (m, 2H) , 4.24-4.21 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.71-3.69 (m, 4H) , 3.71-3.69 (m, 4H) , 2.43-2.34 (m, 6H) , 1.74-1.69 (m, 2H) , 1.60-1.56 (m, 2H) , MS (ESI): m/z 272.14 (M + H)+.

Ejemplo 6 Sal de HC1 de (4-morfolinobutil) fumarato de metilo (sal de HC1 de 4-morfolin-4-ilbutil (2E) but-2-en-l , 4-dioato de metilo) (6) Siguiendo el procedimiento general B, el 4 -morfolin-4 -ilbutil (2E) but-2 -en-l, 4-dioato de metilo (45 g, 0.166 mol) fue disuelto en metil ter-butil éter (200 mi) . La mezcla de reacción clara resultante es enfriada a 0°C (baño de hielo) . 1.0 equivalentes del clorhidrato en dioxano (4 M) fue agregado lentamente durante un período de 30 minutos. Durante este período, el producto empieza a precipitar/cristalizar como un sólido blanco decolorado. El producto sólido fue separado mediante filtración y la retorta de filtro fue lavada con metil ter-butil éter (200 mi) . La retorta de filtro fue secada bajo un horno al vacío a 40°C a 38 g (rendimiento de 65.0%) del compuesto de título como un sólido blanco .

RMN XH (CDC13, 400 MHz) : d 6.90-6.82 (m, 2H) , 4.34-4.24 (m, 4H) , 4.01-3.97 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.48-3.45 (m, 2H) , 3.06-3.03 (m, 2H) , 3.00-2.84 (m, 2H) , 2.09-1.81 (m,2H), 1.79-1.77 (m, 2H) , MS (ESI): m/z 272.14 (M + H)+. Punto de fusión: 145.5°C.

Ejemplo 7 (5-morfolinopentil) fumarato de metilo (5-morfolin-4-ilpentil (2E)but-2-en-l,4-dioato) (7) Siguiendo el procedimiento general A, el metil hidrógeno fumarato (MHF) (13.0 g, 0.1 mol) fue activado con clorhidrato de l-etil-3 - (3 -dimetilamonopropil) carbodiimida (EDAC) (22.9 g, 0.12 mol) en 50 mi de diclorometano (DCM) a ca. 0°C. Se agregaron 4-morfolin-4-iletil-l-ol (17.3 g, 0.1 mol) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) (100 mg) al ácido carboxílico activado. Después del trabajo y aislamiento, se produjeron 11 g (rendimiento de 28.5%) del compuesto de título como un aceite viscoso.

RMN H (CDC13, 400 MHz) : d 6.86 (m, 2H) , 4.24-4.21 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.71-3.69 (m, 4H) , 2.43-2.34 (m, 6H) , 1.74-1.69 (m, 2H) , 1.60-1.56m (m, 4H) , MS (ESI): m/z 287.16 (M + H)+.

Ejemplo 8 Sal de HC1 de (5-morfolinopentil) fumarato de metilo (sal de HC1 de 5-morfolin-4-ilpentil (2E)but-2-en-l , -dloato de metilo) (8) Siguiendo el procedimiento general B, el 5-morfolin-4 -ilpentil (2E) but-2-en-l, 4-dioato de metilo (11 g, 0.0385 mol) fue disuelto en metil ter-butil éter (100 mi) . La mezcla de reacción clara resultante es enfriada a 0°C (baño de hielo). 1.2 equivalentes del clorhidrato en dioxano (4 M) fueron agregados lentamente durante un período de 30 minutos . Durante este período, el producto empieza a precipitar/cristalizar como un sólido blanco decolorado. El producto sólido fue separado mediante filtración y la retorta de filtro fue lavada con metil ter-butil éter (100 mi) . La retorta de filtro fue secada bajo un horno al vacío a 40 °C para producir 10 g (rendimiento de 81.3%) del compuesto de título como un sólido blanco.

RM ¾ (MeOH-D3, 400 MHz) : d 6.82-6.81 (m, 2H) , 4.26-4.22 (m, 2H) , 4.08-4.03 (ancho m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.50-3.31 (ancho m, 2H) , 3.30-3.29 (m, 2H) , 3.18-3.14 (m, 4H) , 1.85-1.74 (m, 4H) , 1.52-1.45 (m, 2H) , MS (ESI): m/z 287.16 (M + H)+. Punto de fusión: 150.0°C.

Ejemplo 9 (6-morfolino exil) fumarato de metilo (6-morfolin-4-ilhexil (2E)but-2-en-l, 4-dioato de metilo) (9) Siguiendo el procedimiento general A, el metil hidrógeno fumarato (MHF) (2.0 g, 15.3 mol) fue activado con clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilamonopropil) carbodiimida (EDAC) (3.82 g, 20.0 mol) en 25 mi de diclorometano (DCM) a ca. 0°C. Se agregaron 6-morfolin-4-ilhexil-l-ol (3 g, 16.0 mmol) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) (100 mg) al ácido carboxílico activado. Después del trabajo y aislamiento, se proporcionaron 3 g (rendimiento de 62.6%) del compuesto de título como un aceite viscoso.

RM ¾ (CDC13, 400 MHz) : d 6.86 (m, 2H) , 4.24-4.21 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.71-3.69 (m, 4H) , 2.43-2.34 (m, 6H) , 1.74-1.69 (m, 2H) , 1.60-1.56m (m, 4H) , MS (ESI): m/z 301.18 (M + H)+.

Ejemplo 10 Sal de HC1 de (6-morfolinohexil) fumarato de metilo (sal de HC1 de 6-morfolin-4-ilhexil (2E)b t-2-en-l,4-dioafco de metilo) (10) Siguiendo el procedimiento general B, el 6-morfolin-4-ilhexil (2E) but-2-en-i, 4-dioato de metilo (3 g, 10 mol) fue disuelto en metil ter-butil éter (25 mi) . La mezcla de reacción clara resultante es enfriada a 0°C (baño de hielo) . 1.2 equivalentes del clorhidrato en dioxano (4 M) fueron agregados lentamente durante un período de 30 minutos. Durante este período, el producto empieza a precipitar/cristalizar como un sólido blanco decolorado. El producto sólido fue separado mediante filtración y la retorta de filtro fue lavada con metil ter-butil éter (25 mi) . La retorta de filtro fue secada bajo un horno al vacío a 40 °C a 3 g (rendimiento de 93.75%) del compuesto de título como un sólido blanco.

RM 1H (MeOH-D3, 400 MHz) : d 6.82-6.81 (m, 2H) , 4.24-4.20 (m, 2H) , 4.23-4.08 (ancho m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.55-3.45 (ancho m, 2H) , 3.31-3.29 (m, 2H) , 3.17-3.12 (m, 4H) , 1.47-1.45 (m, 4H) , MS (ESI): m/z 301.18 (M + H)+. Punto de fusión: 104.1°C.

Ejemplo 11 (2-morfolinoetil) fvimarato de etilo (11) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 y reemplazando el metil hidrógeno fumarato con etil hidrógeno fumarato provee el compuesto de título (11) . La reacción en la base libre con HCl en dioxano y siguiendo el procedimiento del ejemplo 2 provee la sal de HCl correspondiente.

Ejemplo 12 (2-morfolinoetil) fumarato de propilo (13) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 y reemplazando el metil hidrógeno fumarato con propilhidrógeno fumarato provee el compuesto de título (13) . La reacción de la base libre con HCl en dioxano y siguiendo el procedimiento del ej emplo 2 provee la sal de HCl correspondiente .

Ejemplo 13 (2-morfolinoetil) ftimarato de butilo Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 y reemplazando el metil hidrógeno fumarato con propilhidrógeno fumarato provee el compuesto de titulo (15) . La reacción de la base libre con HCl en dioxano y siguiendo el procedimiento del ejemplo 2 provee la sal de HCl correspondiente.

Ejemplo 14 (2-morfolinoetil) fumarato de pentilo (17) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 y reemplazando el metil hidrógeno fumarato con propilhidrógeno fumarato provee el compuesto de título (17) . La reacción de la base libre con HCl en dioxano y siguiendo el procedimiento del ejemplo 2 provee la sal de HCl correspondiente.

Ejemplo 15 (4-morfolinobutil) fumarato (39) Siguiendo el procedimiento general C, el hidrógeno fumarato de t-butilo (MHF) (0.2 mol) es activado con clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDAC) (47.75 g, 0.25 mol) en 200 mi de diclorometano (DCM) a ca. 0°C. Se agregaron 4-morfolin-4-ilbutil-l-ol (31.8 g, 0.2 mol) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) (1 g, 0.008 mol) al ácido carboxílico activado. Después del trabajo y aislamiento, el material crudo se hace reaccionar con ácido trifluoroacético al 50% en volumen en DCM . El ácido libre es purificado mediante HPLC preparativa masa-guiada para proveer el compuesto de título (40) .

Ejemplo 16 (5-morfolinopentil) fumarato (40) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15 y reemplazando 4-morfolin-4-ilbutil-l-ol con 5-morfolin-4-ilpentil-l-ol provee el compuesto del título (40) .

Ejemplo 17 (6-morfolinohexil) fumarato de metilo (6-morfolin-4-ilhexil (2E)but-2-en-l,4-dioato de metilo) (9) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15 y reemplazando el 4-morfolin-4-ilbutil-l-ol con 6-morfolin-4-ilhexil-l-ol provee el compuesto del título (41) .

Ejemplo 18 Bis (3-morfolinopropil) fumarato Siguiendo el procedimiento general D, el ácido fumárico (0.2 mol) es activado con clorhidrato de l-etil-13- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDAC) (0.25 mol) en 200 mi de diclorometano (DCM) a ca. 0°C. Se agregaron 3-morfolin-4- ilpropil-l-ol (0.2 mol) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) (1 g, 0.008 mol) al ácido carboxílico activado. Después del trabajo y aislamiento, el producto crudo es purificado mediante HPLC preparativa masa-guiada para proveer el compuesto de título (42) .

Ejemplo 19 (4-morfolinobutil) fumarato (43) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 18 y reemplazando el 3-morfolin-4-ilpropil-l-ol con 5-morfolin-4-ilbutil-l-ol provee el compuesto del título (43) .

Ejemplo 20 (5-morfolinopentil) fumarato Siguiendo el procedimiento del ejemplo 18 y reemplazando el 3-morfolin-4-ilpropil-l-ol con 5-morfolin-4-ilpentil-l-ol provee el compuesto del titulo (44) .

Ejemplo 21 (5-morfolinopentil) fumarato Siguiendo el procedimiento del ejemplo 18 y reemplazando el 3-morfolin-4-ilpropil-l-ol con 6-morfolin-4 -ilhextil-l-ol provee el compuesto del título (45) .

Los ejemplos de síntesis y biológicos descritos en esta solicitud son ofrecidos para ilustrar los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos provistos en la presente y no para ser interpretados de ninguna manera como limitantes de su alcance. En todos los ejemplos, todas las temperaturas están en grados Celsius (a no ser que se indique de otra manera) . Los compuestos que pueden ser preparados de acuerdo con los métodos provistos en la presente junto con sus datos biológicos y de PK son presentados en las siguientes tablas. La síntesis de estos compuestos representativos se lleva a cabo de acuerdo con los métodos referidos anteriormente .

Compuestos ejemplares provistos en la presente Los siguientes compuestos han sido o pueden ser preparados de acuerdo con los métodos de síntesis descritos en la presente .

Tabla 1 : Compuestos ejemplares de la revelación ?? Descripción 1 Métodos para determinar la estabilidad de fumaratos de morfolinoalquilo in vitro Ciertos fumaratos de morfolinoalquilo de la revelación pueden o pueden no ser por sí mismos farmacológicamente activos y son metabolizados in vivo para producir un metabolito farmacológicamente activo. Para un fármaco, puede ser deseable que el profármaco permanezca intacto (esto es, sin escindir) mientras que está en la circulación sistémica y ser escindido (esto es, para liberar el fármaco original) en el tejido objetivo. Alternativamente, puede ser deseable que el profármaco permanezca intacto (esto es, sin escindir) mientras que está en el sistema gastrointestinal y ser escindido (esto es, para liberar el fármaco original) después de ser absorbido o tomado del lumen gastrointestinal, por ejemplo, ya sea los enterocitos que revisten el lumen gastrointestinal o en la sangre. Para compuestos farmacológicamente activos, puede ser deseable que el compuesto permanezca intacto en el sistema gastrointestinal.

Un nivel útil de estabilidad puede por lo menos en parte ser determinado por el mecanismo y farmacocinética del profármaco o compuesto activo. En general, los profármacos o compuestos activos que son más estables en pancreatina o ensayo de lavado colónico y son más lábiles en plasma de rata, plasma humano, S9 del hígado de rata y/o preparaciones de S9 de hígado humano, pueden ser útiles como un profármaco o compuesto activo administrado oralmente. En general, los profármacos de compuestos activos que son más estables en plasma de rata, plasma humano, preparaciones de S9 de hígado de rata y/o S9 de hígado humano y que son más lábiles en preparaciones de homogenado celular tales como preparaciones CaCo2 S9, pueden ser útiles como profármacos o compuestos activos administrados sistémicamente y/o pueden ser más efectivos para administrar un profármaco o compuesto activo a un tejido objetivo. En general, los profármacos o compuestos activos que son más estables en un intervalo de pH de soluciones reguladoras fisiológicas (pH 6.0 a pH 8.5) pueden ser más útiles como profármacos o compuestos activos administrados oralmente. En general, los profármacos o compuestos activos que son más lábiles en preparaciones de homogenado celular, tales como preparaciones CaCo2 S9, pueden ser metabolizados intracelularmente . Los resultados de las pruebas, tales como aquellas descritas en este ejemplo, para determinar la escisión enzimática o química de compuestos in vitro pueden ser usados para seleccionar profármacos para pruebas in vivo.

Las estabilidades de profármacos de compuestos activos pueden ser evaluadas en uno o más sistemas in vitro utilizando una variedad de preparaciones siguiendo métodos conocidos en el arte. Por ejemplo, los métodos usados para determinar la estabilidad de profármacos en homogenado de CaCo2 S9 de hígado de rata, plasma de rata, pancreatina porcina, lavado colónico de rata y solución reguladora del pH a pH 8.0 son descritos en la presente.

El homogenado de CaCo2 S9 es preparado utilizando el siguiente procedimiento. Células CaCo2 son cultivadas en cultivo por 21 días antes de la cosecha. El medio de cultivo es removido del recipiente de cultivo y la monocapa es enjugada dos veces con solución reguladora de solución salina del pH regulada de fosfato 10-15 mi enfriada (PBS) . Se agrega solución reguladora de PBS (7-10 mi) al matraz y las células raspadas de la superficie de cultivo y transferidas a un tubo de centrifuga. Las células son aglomeradas mediante centrifugación a 1500 rpm por 5 minutos a 4°C. El sobrenadante es removido y la pelotilla celular lavada con PBS helado y re-aglomerado mediante centrifugación. El sobrenadante es removido y la pelotilla re-suspendida en solución reguladora del pH de lisis celular (KC1 0.15 y solución reguladora del pH de fosfato de sodio 10 mM, pH 7.4). Las células son sometidas a lisis mediante sonicación a 4°C utilizando un sonificador de sonda. Las células sometidas a lisis son luego transferidas a frascos y centrifugadas a 1600 rpm por 10 minutos a 4°C para remover las células intactas, núcleos y desechos celulares grandes. El sobrenadante es removido y transferido a un tubo para centrifugación a 8,600 rpm por 20 minutos a 4°C. Después de la centrifugación el sobrenadante resultante, representa la fracción de S9 de homogenado celular de CaCo2, es removido cuidadosamente y llevado en alícuotas a frascos para enfriamiento a -60°C hasta el tiempo de uso. A tiempo del uso, el lisado de CaCo2 S9 es diluido a 0.5 mg/ml en solución reguladora del pH Tris 0.1 M, pH 7.4.

El S9 de hígado de rata (XenoTech, Lenexa, KS; R1000.S9, 20 mg/ml) es diluido a 0.5 mg/ml en solución reguladora del pH de fosfato de potasio al 0.1 M a pH 7.4 y co-factor de NADPH 1 mM.

Plasma de rata (Pel-Freez® Biologicals, Rogers, ar; 36150) es usado tal como es obtenido de proveedor.

La pancreatina porcina (Sigma Aldrich, St. Louis, MO; PI625-100G) es diluida a 10 mg/ml en solución reguladora de Tris 0.1 M, pH 7.4.

Para preparar el lavado colónico de rata, el colon entre el cecum y el recto es resectado de una rata sometida a eutanasia. Cinco a 10 mi de solución reguladora del pH de PBS pH 7.4 (dependiendo del peso de la rata) es descargado al lumen del intestino grueso y recolectado a un vaso de precipitados de vidrio de 250 mi a 0°C (baño de hielo) el lavado colónico es transferido a tubos colónicos de 10 mi utilizando una jeringa de 10 mi equipada con un filtro. Muestras de 0.5 mi de lavado colónico son almacenados a -80°C hasta el tiempo del uso. El lavado colónico es usado sin dilución.

Los ensayos de estabilidad enzimática para un compuesto en CaCo2 S9, S9 hígado de rata, plasma de rata, pancreatina de puerco y lavado colónico de rata son efectuados utilizando el siguiente procedimiento. Noventa (90) de lisado son sometidos en alícuotas a los tubos de designados sobre una placa de grupos. El lisado es pre-incubado por 10 minutos a 37°C. Con la excepción del punto en el tiempo t (0) , 10 µ? de una solución 400 µ? del compuesto de prueba en solución reguladora del pH Tris 0.1 M, pH 7.4, son agregados a múltiples cavidades que representan diferentes tiempos de incubación. Las muestras son incubadas a 37 °C. En cada punto en el tiempo, la reacción es apagada al agregar 30 µ? de etanol al 100%. Las muestras son mezcladas completamente, los tubos transferidos a una placa de fondo V y almacenados a -20°C. para el punto en el tiempo (0), el lisado es apagado con el 300 µ? de etanol al 100% helado mezclado completamente, se agregan 10 µ? de compuesto de prueba 400 µ? y son mezclados y el tubo de muestra transferido a una placa de fondo V y almacenado a -20°C. Para el análisis, 180 µ? de cada muestra son transferidos a una placa de fondo V de 96 cavidades y sellada. Después de que todos los puntos en el tiempo son recolectados, la placa es centrifugada por 10 minutos a 5600 rpm a 4°C. Ciento cincuenta (150) µ? de cada cavidad son luego transferidos a una placa de fondo redondo de 96 cavidades. Las muestras son analizadas utilizando LC/MS/MS para determinar la concentración del compuesto y/o metabolito del mismo.

Para estudios de estabilidad a pH 8.0, 190 µ? de NaH2P04 150 mM solución reguladora del pH, pH 8.0 son agregados a cada tubo de muestra. Diez (10) µ? del compuesto de prueba 20 mM son agregados a cada tubo y mezclados. Las muestras son incubadas por 60 minutos a 37 °C. Enseguida de la incubación, las muestras son transferidas a temperatura ambiente y se agregan 800 µ? de acetonitrilo al 50% en agua a cada tubo. Las muestras son analizadas utilizando LC/MS/MS para determinar las concentraciones del compuesto y/o metabolito del mismo.

El análisis de LC/MS/MS para MHF es efectuado utilizando un dispositivo API 4000 equipado con un dispositivo Agilent 1100 HPLC y un dispositivo automuestreador de Leap Technologies. Una columna monolítica C18 (CHO-7644) Phenomenex Onyx de HPLC a una temperatura de 35 °C, velocidad de flujo de 2.0 ml/min, volumen de inyección de 30 µ? y un tiempo de corrida de 3 minutos es usado. La fase móvil AI es ácido fórmico al 0.1% en agua y la fase móvil AII es ácido fórmico al 0.1% en acetonitrilo. El gradiente es 98% de AI/2% de AII al tiempo 0; 98% de AI/2% de AII al tiempo 0.1 minutos; 5% de AI/95% de AII al tiempo 1.4 minutos; 5% de AI/95% de AII al tiempo 2.2 minutos; 98% de AI/2% de AII al tiempo de 2.3 minutos y 98% de AI/2% de AII al tiempo 3.0 minutos. El contenido de MHF es determinado utilizando el modo de ion negativo (Ql 128.94; Q2 71).

Descripción 2 Biodisponibilidad de metil hidrógeno fumarato enseguida de la administración oral de fumarato de morfolinoalquilo Las ratas son obtenidas comercialmente y son pre-canuladas en la vena yugular. Los animales están conscientes al tiempo del experimento. Todos los animales son sometidos a ayuno de la noche a la mañana y hasta 4 horas post-dosificación de un compuesto de la revelación.

Se recolectan muestras de sangre (0.3 ml/muestra) de todos los animales antes de la dosificación y a diferentes puntos en el tiempo hasta 24 horas post-dosis en tubos que contienen EDTA. Dos alícuotas (100 µ? cada una) son apagadas con 300 µ? de metanol y almacenadas a -20°C antes del análisis .

Para preparar estándares de análisis, 90 µ? de sangre de rata son apagados con 300 µ? de metanol seguido por 10 µ? del estándar de proyección y/o 20 µ? de estándar interno. Los tubos de muestra son sometidos a vórtice por al menos 2 minutos y luego centrifugados a 3,400 rpm por 20 minutos. Luego el sobrenadante es transferido a un frasco de inyección o placa para análisis mediante LC-MS-MS.

Para preparar las muestras para el análisis, 20 µ? de estándar interno son agregados a cada tubo de muestra apagado. Los tubos de muestra son sometidos a vórtice por al menos dos minutos y luego centrifugados a 3,400 rpm por 20 minutos. El sobrenadante es luego transferido a un frasco de inyección o placa para análisis mediante LC-MS-MS.

El análisis de LC/MS/MS puede ser efectuado utilizando un dispositivo API 4000 (MS12) equipado con dispositivo HPLC de Agilent 1100 y un dispositivo automuestreador de Leap Technologies. Se usan las siguientes condiciones de columna de HPLC: columna de HPLC: Onyx Monolithic C18 Phenomex (PN CH0-7644) , 35°C velocidad de flujo 2.0 ml/minuto; volumen de inyección 30 µ?; tiempo de corrida 3 minuto; fase móvil A: ácido fórmico al 0.1% en agua; fase móvil B: ácido fórmico al 0.1% en acetonitrilo (ACN) ; gradiente: 98% de A/2% de B a 0.0 minutos; 98% de A/2% de B a 0.1 minutos; 5% de A/95% de B a 1.4 minutos; 5% de A/95% de B a 2.2 minutos; 98% de A/2% de B a 2.3 minutos y 98% de A/2% de B a 3.0 minutos. El MHF es monitoreado en modo de ion negativo.

El análisis no compartamental es efectuado utilizando elementos de programación WinNonlin (v.3.1 Professional Versión, Pharsight Corporation, Mountain View, California) en perfiles de animal individuales. Las estadísticas de resumen en valores estimativos de parámetros mayores son efectuadas en cuanto a Cmax (concentración pico observada enseguida de la dosificación) ; Tmax (tiempo a la concentración máxima es el tiempo en el cual se observa la concentración pico) , AUC(0-t> (área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo desde el tiempo cero al tiempo de recolección, estimado utilizando el método trapezoidal logarítmico-lineal) , AUC(0-«.), (área bajo la curva de concentración de plasma-tiempo desde el tiempo cero a infinito, estimado utilizando el método trapezoidal logarítmico-lineal al último tiempo de recolección con extrapolación a infinito) y ^/2,? (vida media terminal) .

Un compuesto de la revelación es administrado mediante alimentación por sonda oral a grupos de cuatro a seis ratas Sprague-Dawley macho adultas (alrededor de 250 gramos) . Los animales están conscientes al tiempo del experimento. Un compuesto de la revelación es administrado oral o colónicamente en fosal al 3.4% a una dosis de 70 mg-equivalentes de MHF por kilogramo de peso corporal .

El por ciento de biodisponibilidad relativa (% de F) del compuesto administrado o metabolito del mismo es determinado al comparar el área bajo la respectiva curva de concentración versus tiempo (AUC) enseguida de la administración oral o colónica de un compuesto de la revelación con la AUC de la curva de concentración versus tiempo enseguida de la administración intravenosa del compuesto de la revelación, respectivamente en una base dosis-normalizada.

El % de F puede ser reportado como el por ciento de F medio de todos los animales dosificados oralmente con el compuesto de la revelación a nivel especificado.

Los valores de biodisponibilidad oral (% de F) de los compuestos probados junto con el compuesto comparativo, DMF, en ratas y en monos son resumidos en la tabla 2 , a continuación .

Tabla 2 : Biodisponib lidad oral de compuestos e emplares Descripción 3 Modelo de animal para determinar la eficacia terapéutica de fumaratos de morfolxnoalquilo para tratamiento de esclerosis múltiple Animales e inducción de encefalomielitis autoinmune experimental Ratones hembra C57BL/6, de 8-10 semanas de edad (Harían Laboratories, Livermore, CA) , son inmunizados subcutáneamente en los flancos y región media-escapular con 200 g de péptido de oligoproteína de mielina oligodendrocito 35-55 ( OG35-55) (sintetizada por Invitrogen) emulsificada (proporción de volumen 1:1) con adyuvante de Freund completo (CFA) (que contiene 4 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis) . La emulsión es preparada mediante el método de extrusión de jeringa con dos jeringas de cierre de Luer de vidrio conectadas por un grifo tridireccional . También se administra a los ratones una inyección intraperitoneal de 200 ng toxina de pertussis (List Biological Laboratories, Inc, Campbell, CA) en el día de la inmunización y en el día 2 post-inmunización. Los ratones son pesados y examinados diariamente en cuanto a signos químicos de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) . Se proveen alimentos y agua ad libitum y una vez que los animales empiezan a mostrar enfermedad, el alimento es provisto en el fondo de la jaula. Todos los experimentos están aprobados por el comité de cuidado y uso de animales institucionales.

Evaluación clínica Los ratones son puntuados diariamente comenzando en el día 7 post-inmunización. La escala de puntuación clínica es como sigue (Miller y Karplus, Current Protocols in Immunology 2007, 15.1.1-15.1.18): 0 = normal; 1 = cola flácida o debilidad de extremidad trasera (definida por resbalamientos de patas entre las barras de la parte superior de la jaula mientras que camina) ; 2 = cola flácida y debilidad de extremo inferior; 3 = parálisis de extremidad inferior parcial (definida como ningún peso que se apoya sobre las extremidades inferiores pero todavía se puede mover en ambas patas traseras alguna extensión) ,- 4 = parálisis de extremidad inferior completa; 5 = estado moribundo (incluye parálisis de extremidad o muerte) .

Tratamien o El (los) compuesto (s) de la revelación son disueltos en 0.5% de meto celulosa/0.1% de Tween 80 en agua destilada y administrados mediante alimentación por sonda oral 2 veces al día comenzando del día 3 post-inmunización hasta la terminación. La dexametasona es disuelta en PBS solución reguladora IX y administrada subcutáneamente una vez al día. Los grupos de tratamiento son, por ejemplo, como sigue: vehículo solo, 15 mg/kg de DMF; 20 mg/kg del compuesto de la revelación y 1 mg/kg de dexametasona.

Modelos de animales alternativos de esclerosis múltiple El siguiente experimento confirmo que MHF es la porción activa tanto de los profármacos de MHF DMF y los compuestos de la revelación y examino la relación entre la exposición a MHF y el efecto en modelos de animales de esclerosis múltiple (MS) . La eficacia del compuesto representativo de la revelación y DMF es comparada en el modelo EAE de ratón MOG35-55 de esclerosis múltiple. Ratones C57BL/6 (6 hembras) son inyectados subcutáneamente con péptido MOG35-55 en CFA con micobacterium tuberculosis. Toxina de pertussis (200 mg) es inyectada IV en el día 0 y en el día 2 post-inmunización. Los animales recibieron el compuesto de prueba oral o DMF 890 mg-eq de MHF/kg dos veces al día) o vehículo en el día 3 a 29. Las puntuaciones de enfermedad clínica de EAE diarias (escala de 5 puntos) son registrados. Los niveles de sangre de MHF del fin del estudio son determinados mediante LC/MS/MS .

Descripción 4 Uso de un modelo de animal para determinar la eficacia en el tratamiento de psoriasis El modelo de ratón inmunodeficiente severo, combinado (SCID) para evaluar la eficacia de los compuestos para el tratamiento de psoriasis en humanos (Boehncke, Ernest Schering Res Found Workshop 2005, 50, 213-34 y Bhagavathula et al., J P armacol Expt'I Therapeutics 2008, 324(3), 938-947) .

Se usan ratones SCID como receptores de tejido. Una biopsia por cada voluntario normal o psoriático (humano) es trasplantada sobre la superficie dorsal de un ratón receptor. El tratamiento es iniciado una a dos semanas después del trasplante. Los animales con los trasplantes de piel humana son divididos en grupos de tratamiento. Los animales son tratados dos veces diariamente por 14 días. Al final del tratamiento, los animales son fotografiados y luego sometidos a eutanasia. El tejido humano trasplantado junto con la piel de ratón de los alrededores es removido quirúrgicamente y fijado en formalina al 10% y se obtienen muestras para microscopía. Se mide el espesor epidérmico. Las secciones de tejido son teñidas con un anticuerpo al antígeno proliferación-asociado Ki-67 y con un anticuerpo monoclonal CD3+ anti-humano para detectar linfocitos T humanos en el tejido trasplantado. Las secciones también son sondeadas con anticuerpos a c-myc y ß-catenina. Una respuesta positiva al tratamiento es reflejada por una reducción en el espesor de epiderma promedio de los trasplantes de piel psoriáticos . Una respuesta positiva esta también asociada con la expresión reducida de Ki-67 en queratinocitos .

Modelos de animal alternativos de esclerosis múltiple y psoriasis El modelo de imiquimod de inflamación de la piel (Fits et al The Journal of Immunology, 2009, 182:5836-5845). Ratones BALB/c de 10-12 semanas, I117c+/+ o 1117c-/- o I117re+/+ o I117re-/- fueron administrados con 50 mg de crema Aldara (imiquimod al 5% en Graceway, 3 M) en la espalda afeitada y oreja derecha diariamente por 5 días. La puntuación clínica y mediciones de espesor de oreja fueron efectuados diariamente. La puntuación estuvo basada en la manifestación de síntomas psoriáticos, tales como eritema, decapado y espesor: 0, ninguna enfermedad. 1, eritema muy suave con espesamiento muy suave y decapado que involucra un área pequeña. 2, eritema suave con engrosamiento suave y decapado que involucra un área pequeña. 3, eritema moderado con engrosamiento moderado y decapado (irregular y parchado) que involucra un área pequeña (<25%) . 4, eritema severo con engrosamiento marcado y decapado (irregular y parchado) que involucra un área moderada (25-50%). 5, eritema severo con engrosamiento marcado y decapado (irregular y parchado) que involucra un área grande (>50%) . El tejido de la oreja y espalda fue cosechado en el día 5 para evaluación histológica.

La eficacia de los compuestos de la revelación y MDF es comparada en el modelo de ratón de imiquimod (IMQ) de psoriasis. Ratones Balb/c (10 machos/grupo) recibieron IMQ tópico diario (crema al 5%) en la espalda afeitada y oreja derecha por 5 días como se describe anteriormente . Los animales recibieron una dosis oral de un compuesto representativo de la revelación o DMF (45 o 90 mg-eq de MMF/kg dos veces al día) o vehículo del día -5 al día 5. La puntuación de eritema es la medida de resultado primario.

Los valores de puntuación de eritema de los compuestos probados a una dosis oral de 90 mg-eq de MMF/kg de BID por 10 días en ratones Balb/C machos son resumidos en la tabla 3 a continuación. Los datos muestran que los compuestos de la revelación son equipotentes a DMF.

Tabla 3: Eficacia de compuestos ejemplares en modelo de psoriasis *dosis oral de 90 mg-eq de MMF/kg de BID por 10 días en ratones Balb/c machos Descripción 5 Modelo de animal para determinar la eficacia terapéutica de fumaratos de morfolinoalquilo para tratamiento de esclerosis múltiple Los experimentos se llevan a cabo en ratones hembra de 4-6 semanas de edad que pertenecen a la cepa C57BL/6 que pesan 17-20 g. Encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) es inducida activamente utilizando =95% de péptido 35-55 de glicoproteína de oligodendrocito de mielina sintética pura (MOG35-55) (sintetizada por Invitrogen) . Cada ratón es anestesiado y recibe 200 g de péptido MOG35-55 y 15 d de extracto de saponina de corteza de Quilija emulsificada en 100 µ? de solución salina de pH regulado de fosfato. Se inyecto subcutáneamente un volumen de 25 µ? sobre cuadro áreas de flanco. Los ratones son también inyectados intraperitonealmente con 200 ng de toxina de pertussis en 200 µ? de PBS. Una segunda inyección idéntica de toxina de pertussis es dada después de 48 horas.

Un compuesto de la revelación es administrado a varias dosis. Los animales testigo reciben 25 µ? de DMSO. El tratamiento diario se extiende del día 26 al día 36 post-inmunización. Se obtienen puntuaciones clínicas diariamente del día O post- inmunización hasta el día 60. Los signos clínicos son puntuados utilizando el siguiente protocolo: 0 ningún signo detectable; 0.5, flacidez de cola distal, apariencia jorobada, comportamiento silencioso; 1, cola completamente flácida; 1.5, cola flácida y debilidad de extremidades (caminata no estable y pobre agarre con las extremidades); 2, parálisis de extremidad parcial unilateral; 2.5, parálisis de extremidad bilateral; 3, parálisis de extremidad bilateral completa; 3.5, parálisis de extremidad completa y parálisis de extremidad anterior unilateral; 4, parálisis total de extremidades posteriores y extremidades anteriores (Eugster et al., Eur J Immunol 2001, 31, 2302-2312) .

La inflamación y desmielinación son determinadas mediante histología en secciones del CNS de ratones EAE. Los ratones son sacrificados después de 30 o 60 días y las espinas dorsales enteras son removidas y colocadas en solución de sacarosa 0.32 M a 4°C de la noche a la mañana. Los tejidos son preparados y seccionados. Se usa teñido de azul firme Luxol para observar las áreas de desmielinación. Se usa teñido de hematoxilina y eosina para revelar áreas de inflamación mediante teñido oscuro de los núcleos de células mononucleares . Las células inmunes teñidas con H y E son contadas de manera cegada bajo un microscopio de luz. Las secciones son separadas en materia gris y blanca y cada sector es contado manualmente antes de ser combinado para dar un total para la sección. Las células T son inmunoabsorbidas con anticuerpo monoclonal anti-CD3+. Después del lavado, las secciones son incubadas con anticuerpo secundario de HRP anti-rata de cabra. Las secciones son luego lavadas y contrateñidas con verde de metilo. Los esplenocitos aislados de ratones a 30 y 60 días post- inmunización son tratados con solución reguladora del pH de lisis para remover los glóbulos rojos sanguíneos. Las células son luego resuspendidas en PBS y contadas. Las células a una densidad de alrededor de 3 x 106 células/mi son incubadas de la noche a la mañana con 200 µ?/ml de péptido de MOG. Los sobrenadantes de las células estimuladas son ensayados en cuanto a niveles de proteína IFN-? utilizando un sistema de inmunoensayo de IFN- ? de ratón apropiado.

Descripción 6 Uso de un modelo de animal para determinar la eficacia en el tratamiento de enfermedad de intestino inflamatoria Modelos de animales de enfermedad de intestino inflamatorio son descritos por Jurjus et al., J Pharmaocol Toxicol Methods 2004, 50, 81-92; Villegas et al., Int'l Immunopharmacol 2003, 3,1731-1741 y Murakami et al., Biochemical Pharmacol 2003, 66, 1253-1261. Por ejemplo, el siguiente protocolo puede ser usado para determinar la eficacia de un compuesto de la revelación para tratamiento de enfermedad de intestino inflamatorio.

Se usan ratones ICR hembra. Los ratones son divididos en grupos de tratamiento. Se administra a los grupos ya sea agua (testigo) DSS al 5% en agua de la llave o agua del grifo es dado al comienzo del experimento para inducir colitis o varias concentraciones del compuesto de prueba. Después de administrar el compuesto de prueba por 1 semana, DSS al 5% en agua de llave es también administrado a los grupos que reciben el compuesto de prueba por 1 semana. Al final del experimento, todos los ratones son sacrificados y el intestino grueso es removido. Muestras de mucosa colónica son obtenidas y homogeneizadas . Los mediadores pro-inflamatorios (por ejemplo, IL-l , IL-?ß, TNF- , PGE2 y PGF2a) y concentraciones de proteína son cuantif cados . Cada intestino grueso extirpado es examinado histológicamente y los daños al colon puntuados .

Descripción 7 Prueba clínica para determinar la eficacia en el tratamiento de asma Sujetos adultos (no fumadores) con asma de suave a moderada estable son reclutados (véase, por ejemplo Van Schoor y Pauwels, Eur Respir J 2002, 19, 997-1002) . Se usa un diseño aleatorizado, doble ciego, placebo-controlado, cruzado de dos períodos. En el día 1 de selección, los pacientes sufren un ataque con metacolina (< 8 mg/ml) . El volumen expiratorio forzado de referencia en un segundo (FEV1) antes de cada ataque subsecuente debe estar dentro del 15% de la referencia de selección FEV1 obtenida a la primera visita. Un ataque con neuroquinina (1 x 10~6 mol/mi) en el día de selección 2 es efectuado 24-72 horas más tarde. El período de estudio 1 comienza en el transcurso de 10 días después de la visita 2. En primer lugar, se efectúa un ataque con metacolina y neuroquinina-A (NKA) en los días 1 y 0, respectivamente. En la visita cuatro, el compuesto de prueba es administrado a una dosis apropiada y por un período de tiempo apropiado. En los últimos 2 días del período de tratamiento, los ataques con metacolina y NKA son repetidos. Enseguida del período de tratamiento 1, hay un período de lavado de alrededor de 5 semanas, enseguida de lo cual los pacientes se cruzaron a otra medicación o placebo en el período de estudio 2, que es idéntico al período 1. Pruebas de función pulmonar son efectuadas utilizando un espirómetro. El ataque con metacolina es efectuado al inhalar concentraciones duplicadas de metacolina hasta que el FEV1 cae por >20% del FEV1 de referencia post-diluyente de aquel día como se describe por Cockcroft et al., Clin Allergy 1977, 7, 235-243. El ataque con NKA es efectuado al inhalar concentraciones incrementadas de NKA como se describe por Van Schoor et al., Eur Respir J 1998, 12, 17-23. El efecto de un tratamiento sobre la sensibilidad de vía aérea es determinado utilizando métodos estadísticos apropiados.

Descripción 8 Uso de un modelo de animal para determinar la eficacia en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica Un modelo de animal utilizando ratones expuestos crónicamente a humo de cigarrillo puede ser usado para determinar la eficacia en el tratamiento de enfisema (véase, por ejemplo, Martorana et al., Am J Respir Crit Care Med 2005, 172, 848-835 y Cavarra et al., Am J Respir Crit Care Med 2001, 164, 886-890) . Ratones macho C57B1/6J son usados. En el estudio agudo, los ratones son expuestos ya sea al aire ambiente o al humo de cinco cigarrillos por 20 minutos. En el estudio crónico, los ratones son expuestos ya sea al aire ambiente o al humo de tres cigarrillos/día, por 5 días/semana, por 7 meses.

Para el estudio agudo, los ratos fueron divididos en tres grupos de 40 animales cada uno. Estos grupos son luego divididos en cuatro subgrupos de 10 ratones cada uno como sigue: (1) sin tratamiento/expuestos al aire; (2) sin tratamiento/expuestos al humo; (3) una primera dosis del compuesto de prueba más expuestos al humo y (4) una segunda dosis del compuesto de prueba. En el primer grupo, se determina la capacidad antioxidante equivalente de trolox al final de la exposición en el fluido de lavado bronquioalveolar. En el segundo grupo, se determinan las citoquinas y quimiosinas en el fluido de lavado bronquioalveolar utilizando un panel de citoquina comercial a 4 horas y en el tercer grupo se determina el conteo celular de fluido de lavado bronquioalveolar a 24 horas.

Para el estudio crónico, se usan cinco grupos de animales: (1) sin tratamiento/expuestos al aire; (2) una primera dosis de un compuesto de prueba más expuestos al aire; (3) sin tratamiento/expuestos al humo; (4) una segunda dosis del compuesto de prueba más expuestos al humo y (5) la primera dosis del compuesto de prueba más expuestos al humo. Siete meses después de la exposición crónica al aire ambiente o humo de cigarrillo, 5 a 12 animales de cada grupo son sacrificados y los pulmones fijados intratraquealmente con formalina. El volumen del pulmón es medido mediante desplazamiento de agua . Los pulmones son teñidos . La determinación de enfisema incluye intercesión lineal media y área superficial interna. La densidad de volumen de macrófagos, marcados inmunohistoquimicamente con anticuerpos monoclonales Mac-3 anti-ratón es determinada mediante conteo de puntos. Se considera que un ratón tiene metaplasia de célula de globet cuando por lo menos uno o más bronquios/pulmón de tamaño medio mostraron un teñido de ácido-Schiff periódico positivo. Para la determinación de desmosina, los pulmones frescos son homogeneizados, procesados y analizados mediante cromatografía líquida de alta presión.

Descripción 9 Modelos de animal para determinar la eficacia terapéutica de fumaratos de morfolino alquilo para tratamiento de enfermedad de Parkinson Neurotoxicidad indneida por MPTP MPTP o l-metil-4-fenil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridina es una neurotoxina que produce un síndrome parkinsoniano tanto en humanos como en animales experimentales . Los estudios del mecanismo de neurotoxicidad de MPTP muestran que involucra la generación de un metabolito mayor, MPTP+, formado por la actividad de monoamina oxidasa sobre MPTP. Los inhibidores de monoamina oxidasa bloquean la neurotoxicidad de MPTP tanto en ratones como en primates. La especificidad de los efectos neurotóxicos de MPTP+ por neuronas dopaminergicas parece ser debida a la absorción de MPTP+ por el transportador de dopamina sináptico. Los bloqueadores de este transportador impiden la neurotoxicidad de MPTP+. Se ha demostrado que MPTP+ es un inhibidor relativamente específico de la actividad del complejo I mitocondrial, el enlace al complejo I en el sitio de enlace de retenona y deteriora la fosforilación oxidante.

Estudios in vivo han demostrado que MPTP puede agotar las concentraciones de ATP estriatales en ratones. Se ha demostrado que MPTP+ administrado intrastriatalmente a ratas produce agotamiento significativo de ATP también como concentración de lactato incrementada confinada al estratio en el sitio de las inyecciones. Los compuestos que mejoran la producción de ATP pueden proteger contra la toxicidad de MPTP en ratones.

Un compuesto de la revelación es administrado a animales tales como ratones o ratas por tres semanas antes de tratamiento con MPTP. MTPT es administrado a una dosis apropiada, intervalo de dosificación y modo de administración por una semana antes del sacrificio. Los grupos testigo reciben ya sea solución salina normal o clorhidrato de MPTP solo. Enseguida del sacrificio los dos estriatos son rápidamente disectados y colocados en ácido perclórico 0.1 M enfriado. El tejido es subsecuentemente sonificado y las alícuotas son analizadas en cuanto al contenido de proteína utilizando un ensayo de fluorometro. Dopamina, ácido 3,4-diihidroxifenilacético (DOPAC) y ácido homovanilico (VHA) son también cuantificados . Las concentraciones de dopamina y metabolitos son expresadas como mmol/mg de proteína.

Los compuestos de la revelación que protegen contra el agotamiento de DOPAC inducido por MPTP, HVA y/o agotamiento de dopamina son neuroprotectores y por consiguiente pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedad de Parkinson.

Hipolocomoción haloperidol-inducida La habilidad de un compuesto para invertir los efectos depresivos conductuales de antagonista de dopamina, tales como haloperidol, en roedores es considerado un método válido para seleccionar a fármacos con efectos anti-parkinsonianos potenciales (Mandhane, et al., Eur. J. Pharmacol 1997, 328, 135-141) . De aquí, la habilidad de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) para bloquear déficit haloperidol-inducidos en la actividad locomotora en ratones puede ser usada para determinar la eficacia anti-parkinsoniana tanto in vivo como potencial.

Los ratones usados en los experimentos son alojados en un medio ambiente controlado si se les permite aclimatarse antes del uso experimental. Una hora y media (1.5) antes de las pruebas, los ratones son administrados con 0.2 mg/kg de haloperidol, una dosis que reduce la actividad locomotora de referencia por al menos 50%. Un compuesto de prueba es administrado 5-60 minutos antes de las pruebas. Luego los animales son colocados individualmente en jaulas de policarbonato claro limpias con una tapa perforada plana. La actividad locomotora horizontal es determinad al colocar las jaulas dentro de un bastidor que contiene un arreglo de 3 x 6 de fotocélulas interconectadas a una computadora para tabular interrupciones del haz. Los ratones son dejados sin alterar para que exploren por 1 hora y el número de interrupciones del haz realizadas durante este período sirve como indicador de la actividad locomotora, que es comparada con datos para animales testigo en cuanto a diferencias estadísticamente significativas .

Modelo de animal de 6-hidroxidopamina Los déficits neuroquímicos observados en la enfermedad de Parkinson pueden ser producidos mediante inyección local de la neurotoxina dopaminergica 6-hidroxidopamina (6-OHDA) a regiones del cerebro que contienen ya sea los cuerpos celulares o fibras axonales de las neuronas nigrostriatales . Al lesionar unilateralmente la ruta nigrostriatal sobre solamente un lado del cerebro, se observa una asimetría conductual en inhibición del movimiento. Aunque los animales lesionados unilateralmente son todavía móviles y aptos de auto-mantenimiento, las neuronas dopamina-sensible restantes en el lado lesionado se vuelven supersensibles a la estimulación, esto es demostrado por la observación que la siguiente administración sistémica de agonistas de dopamina, tales como apomorfina, los animales muestran una rotación pronunciada en una dirección contralateral al lado de la lesión. La habilidad de los compuestos para inducir rotaciones contralaterales en ratas lesionadas con 6-OHDA ha demostrado ser un modelo sensible para predecir la eficacia del fármaco en el tratamiento de enfermedad de Parkinson.

Ratas Sprague-Dawley macho son alojadas en un medio ambiente controlado y se les permite aclimatarse antes del uso experimental. Quince minutos antes de la cirugía, se administra a los animales una inyección intraperitoneal del inhibidor de absorción noradrenérgico desipramina (25 mg/kg) para impedir daños a las neuronas sin dopamina. Luego los animales son colocados en una cámara anestésica y anestesiados utilizando una mezcla de oxígeno e isoflurano. Una vez inconscientes, los animales son transferidos a un bastidor estereotáxico, en donde la anestesia es mantenida a través de una mascarilla. La parte superior de la cabeza es afeitada y esterilizada utilizando una solución de yodo. Una vez seca, se hace una incisión de 2 cm de largo a lo largo de la línea media del cuero cabelludo y la piel retractada y sujetada hacia atrás para exponer el cráneo. Un agujero pequeño es luego taladrado a través del cráneo por encima del sitio de inyección. Con el fin de lesionar la ruta nigrostriatal, la cánula de inyección se hace descender lentamente a la posición por encima del haz del encéfalo medial derecho a -3.2 mm posterior anterior, -1.5 mm lateral medial del bregma y a una profundidad de 7.2 mm debajo de la dura mater. Dos minutos después de hacer descender la cánula, se hace una infusión de 6-OHDA a una velocidad de 0.5 µ?/minutos durante 4 minutos, para proveer una dosis final de 8 pg. La cánula es dejada en su lugar por 5 minutos adicionales para facilitar la difusión antes de ser extraída lentamente. La piel es luego suturada, el animal retirado del bastidor estereotáxico y devuelto a su alojamiento. Se permite que las ratas se recuperen de la cirugía por dos semanas antes de las pruebas conductuales .

El comportamiento rotacional es medido utilizando un sistema de rotámetro que tiene tazones de acero inoxidable (45 cm de diámetro por 15 cm de altura) encerrados en una cubierta de Plexiglás transparente alrededor del borde del tazón y que se extiende a una altura de 29 cm. Para determinar la rotación, las ratas son colocadas en un encamisado de tela anexado a un sujetador de muelle conectado a un rotámetro óptico conectado por encima del tazón, que determina el movimiento a la derecha o izquierda ya sea como rotaciones parciales (45°) o completa (360°).

Para reducir la tensión durante la administración del compuesto de prueba, las ratas son habituadas inicialmente al aparato por 15 minutos en 4 días consecutivos. En el día de prueba, se administra a las ratas un compuesto de prueba, por ejemplo un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) . Inmediatamente antes de las pruebas se da a los animales una inyección subcutánea de una dosis de sub-umbral de apomorfina y luego son colocados en el arnés y el número de rotaciones registrado por una hora. El número total de rotaciones contralaterales completas durante el período de prueba de una hora sirve como índice de eficacia de fármaco anti-parkinsoniano .

Descripción 10 Modelo de animal para determinar la eficacia terapéutica de f maratos de morfolinoalquilo para tratamiento de enfermedad de Alzheimer Ratones transgénicos que expresan el gen mutante AD suizo, hAPPK670N, M671L (Tg2576; Hsiao, Learning & Memory 2001, 8, 301-308) son usados como modelo de animal de enfermedad de Alzheimer. Los animales son alojados bajo condiciones estándar con un ciclo de luz/oscuridad de dos ciclos y comida y agua disponibles ad libitum. Comenzando a 9 meses de edad, los ratones son divididos en tres grupos. Los primeros dos grupos de animales reciben dosis incrementadas de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) , durante seis semanas. El grupo testigo restante recibe inyecciones de solución salina diaria por seis semanas .

Las pruebas conductuales son efectuadas a cada dosis de fármaco utilizando la misma secuencia durante dos semanas en todos los grupos experimentales: (1) aprendizaje de inversión espacial, (2) locomoción, (3) acondicionamiento al temor e (4) sensibilidad al choque.

La adquisición del paradigma de aprendizaje espacial y aprendizaje inverso son probados por los primeros cinco días de la administración del compuesto de prueba utilizando un laberinto T de agua como se describe en xxx. Los ratones son habituados al laberinto T de agua durante los días 1-3 y la adquisición de tarea comienza en el día 4. En el día 4, los ratones son entrenados para encontrar la plataforma de escape en un brazo de elección de laberinto hasta que se hacen 6 a 8 selecciones correctas en pruebas consecutivas . La fase de aprendizaje inverso se lleva a cabo luego en el día 5. Durante la fase de aprendizaje inverso, los ratones son entrenados para encontrar la plataforma de escape en el brazo de elección opuesto al sitio de la plataforma de escape en el día . Se usan los mismos criterios de desempeño de intervalo de inter-prueba como durante la adquisición de tarea.

Los movimientos ambulatorios grandes son determinados para determinar que los resultados del paradigma de aprendizaje de inversión espacial no son influenciados por la capacidad de ambulación. Después de un período de reposos de dos días, los movimientos ambulatorios horizontales, excluyendo movimientos verticales y motores finos, son determinados en una cámara equipada con una rejilla de detectores sensibles al movimiento en el día 8. El número de movimientos acompañado por bloqueo y desbloqueo simultáneo de un detector en la dimensión horizontal son medidos durante un periodo de una hora.

La capacidad de un animal para la memoria contextual y guiada es probada utilizando un paradigma de acondicionamiento al temor que comienza en el día 9. Las pruebas toman lugar en una cámara que contiene una piza de algodón absorbente enjuagado en una solución que emite olor tal como extracto de menta colocado debajo del piso de rejilla. Una secuencia de choque de tono-pata de 5 minutos, 3 pruebas, 80 decibeles de 2800 Hz es administrada para entrenar a los animales en el día 9. En el día 10, la memoria por contexto es probada al devolver a cada ratón a la cámara sin exposición al tono y choque de pata y registrando la presencia o ausencia de comportamiento paralizante cada 10 segundos por 8 minutos. La paralización es definida como ningún movimiento, tal como ambulación, husmeo o estereotipo, diferente de la respiración.

En el día 11, la respuesta del animal a un contexto alterno y a la pista auditiva es probada. Se coloca extracto de coco en una copa y el tono de 80 dB es presentado, pero no se administra ningún choque a la pata. La presencia o ausencia de paralización en respuesta al contexto alternativo es luego determinada durante los primeros dos minutos de la prueba. El tono es luego presentado continuamente por los 8 minutos restantes de la prueba y la presencia o ausencia de paralización en respuesta al tono es determinada.

En el día 12 , los animales son probados para determinar su sensibilidad al estímulo de acondicionamiento, esto es, choque de pata .

Enseguida del último día de las pruebas conductuales , los animales son anestesiados y los cerebros removidos, post-fijados de la noche a la mañana y las secciones cortadas a través del hipocampo. Las secciones son teñidas a imágenes de placas de ß-amiloide.

Los datos son analizados utilizando métodos estadísticos apropiados .

Descripción 11 Modelo de animal para determinar la eficacia terapéutica de fumaratos de morfolinoalquilo para tratar enfermedad de Huntington Efectos neuroprotectores en un modelo de ratón transgénico de enfermedad de Huntington Ratones HD transgénicos de la cepa N171-82Q y compañeros de carnada no transgénicos son tratados con un compuesto de fórmula (I) , un compuesto de fórmula (II) o un vehículo de 10 semanas de edad. Los ratones son colocados sobre un vastago giratorio ("rotarod"). La duración de tiempo en el cual un ratón cae del rotarod es registrada como una medida de coordinación motora. La distancia total viajada por un ratón es también registrada como una medida de locomoción global. Los ratos administrados con compuestos de la revelación que son neuroprotectores en el modelo de ratón HD transgénico N171-82Q permanecen en el dispositivo rotarod por un período de tiempo más largo y viajan más que los ratones administrados con vehículo.

Modelo de malonato de enfermedad de Huntington Una serie de inhibidores reversibles e irreversibles de enzimas involucradas en rutas de generación de energía han sido usados para generar modelos de animal para enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson y Huntington. En particular, inhibidores de succinato deshidrogenasa, una enzima que impacta la homeostasis de energía celular, han sido usados para generar un modelo para enfermedad de Huntington.

Para evaluar el efecto de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) en este modelo de malonato para enfermedad de Huntington, un compuesto de fórmula (I) o formula (II) es administrado a una dosis, intervalo de dosis y ruta apropiadas a ratas Sprague-Dawley macho. Un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) es administrado por dos semanas antes de la administración de malonato y luego por una semana adicional antes del sacrificio. El malonato es disuelto en agua desionizada destilada y el pH ajustado a 7.4 con HCl 0.1 M. Se hacen inyecciones intrastriatales de 1.5 µ? de malonato 3 µ? al estriatum izquierdo al nivel del bregma, 2.4 mm lateral a la línea media y 4.5 mm ventral a la dura. Los animales son sacrificados a 7 días mediante decapitación y los cerebros removidos rápidamente y colocados en solución salina al 0.9% helada. Los cerebros son seccionados a intervalos de 2 mm en un molde de cerebro. Las rebanadas son luego colocadas del lado posterior hacia abajo en cloruro de 2 , 3 , 5-tifeniltetrazolio al 2%. Las rebanadas son teñidas en la oscuridad a temperatura ambiente por 30 minutos y luego removidas y colocadas en paraformaldehído al 4% pH 7.3. Las lesiones, notadas por teñido pálido, son evaluadas sobre la superficie posterior de cada sección. Las mediciones son validadas por comparación con mediciones obtenidas sobre secciones de teñido Nissl adyacentes. Los compuestos exhiben un efecto neuroprotector y por consiguiente potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedad de Huntxngton muestran una reducción en lesiones malonato- inducidas .

Descripción 12 Modelo de animal para determinar la eficacia terapéutica de fumaratos de morfolinoalquilo para tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica Un modelo murino de ALS mutación de S0D1-asociada ha sido desarrollado en el cual los ratones expresan la mutación de superóxido dismutasa (SOD) humana de glicina?alanina en el residuo 93 (S0D1) . Estos ratones S0D1 exhiben una ganancia dominante de la propiedad adversa de SOD y desarrollan degeneración neuronal motora y disfunción similar a aquella de ALS humana. Los ratones transgénicos de S0D1 muestran signo de debilidad de extremidad posterior alrededor de 3 meses de edad y mueren a los 4 meses . Los elementos comunes a ALS humano incluyen astrocitosis, microgliosis, tensión oxidante, niveles incrementados de ciclooxigenasa/pros-taglandina y a medida que la enfermedad avanza, pérdida de neurona motriz profunda.

Se efectúan estudios en ratones transgénicos que sobreexpresan mutaciones Cu/Zn/SOD G93A (B6SJL/TgN (SOD1/G93A) 1 Gur) y ratones B6/SJL no transgénicos de carnada silvestre. Los ratones son alojados en un ciclo de día/luz de 12horas (comenzando a 45 días de edad) se les permite acceso ad libitum ya sea a comida compuesto de prueba/complementada o como testigo, comida prensada fría de fórmula regular procesada en pelotillas idénticas. El genotipado se puede llevar a cabo a 21 días de edad como se describe en Gurney et al., Science 1994, 264(5166), 1772/1775. Los ratones SOD1 son separados en grupos y tratados con un compuesto de prueba, por ejemplo compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) o sirven como testigos.

Los ratones son observados diariamente y pesados semanalmente . Para determinar el estatus de salud los ratones son pesados semanalmente y examinados en cuanto a cambios en lagrimación/salivación, cierre palpebral, tics de las orejas y respuestas pupilares, orientación de bigotes, reflejos posturales y de rectitud y puntuación de condición de cuerpo global. Se lleva a cabo un examen patológico general al tiempo del sacrificio.

El desempeño de coordinación motora de los animales puede ser determinado mediante uno o más métodos conocidos para aquellos experimentados en el arte. Por ejemplo, la coordinación motora puede ser determinada utilizando un método de puntuación neurológico. En la puntuación neurológica, la puntuación neurológica de cada extremidad es monitoreada y registrada de acuerdo con una escala de 4 puntos definidos: 0-reflejo normal en las extremidades posteriores (el animal extenderá sus extremidades posteriores cuando es levantado por su cola) ; 1-reflejo anormal de las extremidades posteriores (carencia de extensión de extremidades posteriores cuando el animal es levantado por la cola) ; 2 -reflejo anormal de extremidades y evidencia de parálisis; 3 -carencia de reflejo y parálisis completa y 4-incapacidad para permanecer derecho cuando es colocado sobre el lado en 30 segundos o encontrado muerto. El punto final primario es supervivencia con puntos finales secundarios de puntuación neurológica y peso corporal . Observaciones de puntuación neurológica y peso corporal se hacen y son registrados cinco días por semana. El análisis de datos es efectuado utilizando métodos estadísticos apropiados.

La prueba de rotarod evalúa la habilidad de un animal para permanecer en una espiga giratoria permitiendo la evaluación de coordinación motora y sensibilidad propioceptiva. El aparato es un vastago automatizado de 3 cm de diámetro que gira por ejemplo a 12 vueltas por minuto. La prueba de rotarod mide cuanto el ratón se puede mantener por sí mismo sobre el vástago sin caer. La prueba puede ser detenida después de un límite arbitrario, por ejemplo a 120 segundos. Si el animal cae antes de 120 segundos, el desempeño es registrado y se efectúan dos pruebas adicionales. El tiempo medio de tres pruebas es calculado. Una déficit motora es indicada por una disminución del tiempo de caminata.

En la prueba de rejilla, los ratones son colocados sobre una rejilla (longitud: 37 cm, ancho: 10.5 cm, tamaño de malla: l x l cm2) situado por encima de un soporte plano. El número de veces que los ratones ponen sus patas a través de la rejilla es contado y sirve como medida para la coordinación motora .

La prueba colgante evalúa la habilidad de un animal para colgar en un alambre. El aparato es un alambre estirado horizontalmente 10 cm por encima de una mesa. El animal es anexado al alambre por sus patas delanteras. El tiempo necesario para que el animal atrape la cuerda con sus patas traseras es registrado (60 segundos máximo) durante tres pruebas consecutivas .

También se pueden usar mediciones electrofisiológicas (EMG) para determinar condición de actividad motora. Registros o grabaciones electromiográficas son efectuadas utilizando un aparato de electromiográfía. Durante el monitoreo de EMG los ratones son anestesiados . Los parámetros medidos son la amplitud y la latencia del potencial de acción del músculo compuesto (CMAP) . El CMAP es medido en el músculo gastronemio después de la estimulación del nervio ciático. Un electrodo de referencia es insertado cerca del tendón de Aquiles y una aguja activa colocada en la base de la cola. Una aguja de conexión a tierra es insertada en la espalada inferior del ratón. El nervio ciático es estimulado con un solo impulso de 0.2 milisegundos a intensidad supra máxima (12.9 mA) . La amplitud (mV) y la latencia de la respuesta (ms) son medidas. La amplitud es indicadora del número de unidades motores activas, mientras que la latencia distal refleja la velocidad de conducción del nervio motor.

La eficacia de los compuestos de prueba puede también ser evaluada utilizando análisis de biomarcador. Para determinar la regulación de biomarcadores de proteína en ratones SOD1 durante el inicio del deterioro motor, muestras de espina dorsal lumbar (extractos de proteína) son aplicados a arreglos de ProteinChip con propiedades químicas/bioquímicas de superficie variables y analizadas, por ejemplo mediante espectrometría de masa de tiempo de vuelo de ionización desorción por láser mejorada en la superficie. Luego, utilizando métodos de análisis de perfil de masa de proteína integrados los datos son usados para comparar perfiles de expresión de proteína de los varios grupos de tratamiento. El análisis puede ser efectuado utilizando métodos estadísticos apropiados.

Descripción 13 Modelo de animal para determinar la irritación de GI de fumaratos de morfolinoalquilo Por lo menos un profármaco de MMF, por ejemplo, fumarato de dimetilo, se sabe que provoca irritación intestinal. El modelo de rata de irritación gastrointestinal Annamalai-Ma es predictivo de irritación gastrointestinal de profármacos de MMF en humanos . Este modelo de animal tiene varios elementos comunes de otros modelos de animal de irritación de GI publicados incluyendo el modelo de Whiteley-Dalrymple descrito en Models of Inflammation: Measuring Gastrointestinal Ulceration en el Rat, Pharmacology (1998) 10.2.1-10.2.4; también como modelos de animal revelados en Joseph Performance Horses, AAEP Proceedings/Vol . 46/2000 e ísbíl Büyükcoskun N. , Central Effects of Glucagon like Peptide-1- en Cold Restraint Stress induced Gastric ucosal Lesions Physiol. Res. 48:451-455, 1999.

Con el fin de determinar la irritación gastrointestinal utilizando este modelo, las ratas son tratadas oralmente ya sea con vehículo o el profármaco MMF de la presente revelación (n = 10 por grupo) a 180 mg-equivalentes de MMF/kg de peso corporal de animal, dosificado una vez por día por 4 días, seguido por necropsia y evaluación gastrointestinal a 24 horas después de la dosis final . El tinte de azul de Evans es inyectado IV (vena de la cola) para enfatizar en el solvente cualquier lesión en el tejido gastrointestinal.

Así, las ratas son dosificadas una vez por día por 4 días consecutivos con 180 mg-equivalentes de MMF/kg de peso corporal por día. Los animales son puestos en ayunas de la noche a la mañana antes de la necropsia. En el día 5, para ayudar a visualizar las lesiones, 1 mi de azul de Evans al 1% en solución salina es inyectado a la vena de la cola 30 minutos antes de la eutanasia. Los animales son sometidos a eutanasia mediante inhalación de dióxido de carbono. Luego se efectúa una necropsia parcial, limitada a las cavidades abdominales . El estómago e intestino delgado son removidos . El material residual es lavado utilizando una jeringa de irrigación llena con solución salina. El estómago es cortado a lo largo de la curvatura más grande y lavado suavemente con solución salina normal y es examinado en cuanto a alguna lesión. Los estómagos son puntuados de acuerdo con el sistema de puntuación resumido en la tabla 4.

Tabla 4 : Sistema de puntuación para lesiones de estómago en la rata Los valores de puntuación de irritación de GI de los compuestos probados son resumidos en la tabla 5 a continuación y en la figura 1. Los datos de GI dados a continuación muestran claramente una mejora de varias veces con respecto a fumarato de dimetilo (DMF) y un compuesto comparativo. Además, los compuestos representativos de la revelación mostraron mucosa normal o casi ninguna irritación del estómago.

Tabla 5 : Efecto de GI de compuestos ejemplares Finalmente, se debe notar que hay maneras alternativas para implementar las modalidades reveladas en la presente. Así, las modalidades presentes serán consideradas como ilustrativas y no restrictivas y las reivindicaciones no estarán limitadas a los detalles dados en la presente, sino que pueden ser modificadas dentro del alcance y equivalente de la misma.

A partir de la descripción anterior, varias modificaciones y cambios en las composiciones y métodos de la revelación se les presentaran a aquellos experimentados en el arte. Se pretende que todas de tales modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas sean incluidas en las mismas.

Todas las publicaciones, incluyendo pero no limitadas a patentes y solicitudes de patentes, citadas en esta especificación son incorporadas en la presente por referencia como si cada publicación individual fuera indicada específica e individualmente para ser incorporadas en la presente como se resume previamente.

Por lo menos algunos de los nombres químicos de los compuestos de la revelación como se dan y son resumidos en esta solicitud, pueden haber sido generados de manera automatizada mediante el uso de un programa de elementos de programación de nombres químicos disponible comercialmente y no han sido verificados independientemente. En caso de que el nombre químico indicado y la estructura ilustrada difieran, la estructura ilustrada controlara.

Las estructuras químicas mostradas en la presente fueron preparadas usando ChemDraw o ISIS®/DRAW. Cualquier valencia abierta que aparece en un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno en las estructuras de la presente indican la presencia de un átomo de hidrógeno. En donde existe un centro quiral en una estructura pero no se muestra ninguna estereoquímica específica para el centro quiral, ambos enantiomeros asociados con la estructura quiral son abarcados por la estructura.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de acuerdo con la fórmula o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo; en donde : n es un número entero de 2 a 6; R1 es seleccionado de H, metilo, etilo y C3-6 alquilo, a condición de que, en donde R1 es H, entonces n es 4, 5 o 6. 2. El compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, pentil-2-ilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 3 -metilbutan-2-ilo, neopentilo, ter-pentilo, n-hexilo, hexan-2-ilo, 2-metilpentilo, 3 -metilpentilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentano-2-ilo, 4-metilpentan-2-ilo, 2, 3-dimetilbutilo o 3 , 3-dimetilbutilo . 3. El compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde R1 es metilo. 4. El compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde el compuesto es una sal aceptable farmacéuticamente. 5. El compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde el compuesto es una sal de HCl . 6. Un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde el compuesto o sal aceptable farmacéuticamente es seleccionada de i87 (lile) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el compuesto es una sal de HC1. 9. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo aceptable farmacéuticamente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente. 10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en done la composición es apropiada para administración oral . 11. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10, en donde el compuesto está presente en una cantidad que es efectiva para el tratamiento de una enfermedad escogida de esclerosis múltiple, psoriasis, alteración de intestino irritable, colitis ulcerativa, artritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica. 12. Un método para el tratamiento de un mamífero en necesidad del mismo de una enfermedad o condición que comprende administrar al mamífero una cantidad de tratamiento de enfermedad o tratamiento de condición efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-11. 13. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la enfermedad o condición es seleccionada de esclerosis múltiple, psoriasis, alteración de intestino irritable, colitis ulcerativa, artritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amlotrófica. 14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-11 para uso en el tratamiento de una enfermedad o condición, en donde la enfermedad o condición es seleccionada de una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad autoinmune . 15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-11 para uso en el tratamiento de una enfermedad o condición, en donde la enfermedad o condición es seleccionada de esclerosis múltiple, psoriasis, alteración de intestino irritable, colitis ulcerativa, artritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica.