JP5599961B2 - 薬学的組成物 - Google Patents

Description

本発明は、大麻並びにその天然及び合成誘導体を投与するための改良された方法に関する。本明細書において使用される用語「大麻（cannabis）」は、大麻植物ファミリーに由来する全ての生理活性物質、並びに合成類似体及び誘導体、前駆体、代謝産物等、又は大麻のような生理作用を有する関連物質を指す。

大麻植物の医薬的及び精神活性的特性は、何世紀にもわたって既知だった。現在、大麻は合法的には手に入らない。しかし、特に医薬的目的のために、その使用を合法化するための増大する圧力が政治家にかけられている。

大麻が安全で、用途が広く、安価な可能性を秘めた薬であることを示唆する証拠がある。大麻は、種々の、しばしば非常に重大な、医学的容体と関連して体験される広範囲にわたる症状で苦しんでいる患者に有益であると報じられてきた。たとえば、大麻は、癌、食欲不振、AIDS、慢性痛覚、痙直、緑内障、関節炎、片頭痛及び他の多くの疾病と関連する症状を軽減するのに用いられてきた。

大麻は、制吐薬特性を持つと認められ、化学療法を経験している癌患者において悪心嘔吐を首尾よく処理するために用いられてきた。AIDSの体重減少シンドロームを治療する際に、そして、緑内障治療のために眼内圧を減らす際に、大麻の使用を報告する研究がある。大麻は、また、筋肉をリラックスさせる効果及び抗けいれん効果を有することが報告されている。

しかし、また、こうした大麻の医薬的効果は、比較的望ましくない効果を犠牲にしてもたらされることが十分に実証されている。大麻の投与により、気分、知覚及び刺激の変化が起こると主張される。一般の陶酔薬的効果は、大麻の使用を、レクリエーションとしての「ソフトな」薬とし、犯罪扱いしてきた。精神活性的効果は、服用量によって異なると言われている。およそ２時間続く「高調」を経験している典型的大麻喫煙者は、その間、認識機能、知覚、反応時間、学習と記憶に障害を持つ。これらの副作用は、機械類の操作（特には運転）に対して明らかな関連を持つ。これらの効果のため、大麻の広範囲にわたる主流用途は、より魅力的でないものになっている。治療の間、比較的簡単な作業を行う患者の能力を大麻が減少させるからである。

大麻の陶酔薬的効果は、また、医薬目的のために薬を使用している患者（特に「ナイーブな」大麻使用者）にとって、望ましくない副作用をもたらし得る。さらに、大麻に対する不快反応についての報告がされている。これらの望ましくない効果は、最も一般には大麻の比較的高い服用量と関係していると思われる。

これらの効果にもかかわらず、何年にもわたる研究が、大麻の危険性を示すことに失敗してきた。実際、結果からはその反対が証明されたように思える。大麻は、反催吐薬、筋弛緩剤、催眠薬及び鎮痛薬等として現在使用されている大部分の処方薬に比べて、重篤副作用が少なく、より安全であることが示されてきた。

大麻の生理学的及び薬理学的効果は、多くの因子に左右される。それらには、服用量レベルと投与経路が含まれる。

現在、大麻デリバリーには２つの主要な方法がある。肺デリバリーは、大麻を吸うことによって最も一般になしとげられる。残念なことに、この投与形態が肺に及ぼす効果に対しては懸念がある。大麻煙は、タバコより多くのタールと他粒状物質を運ぶので、肺癌の原因となり得る。さらに、多くの患者は、喫煙する行為が一般に不健康であると同様に、非魅力的であると認める。大麻を吸うことによって作り出される化学物質の一部は攻撃的であり、また、喫煙が歯を徐々に溶かす原因となると示されていることが知られている。これらの理由のために、喫煙は、いかなる薬の投与についても承認された医学的手段ではない。

肺デリバリーのために種々の無煙吸入可能エアロゾル製剤を提供することによって、大麻及びタバコの喫煙に関連した問題の幾つかを克服する試みがなされてきた。デルタ-9-テトラヒドロカンナビノールの自動推進式の吸入可能エアロゾルは、気管支拡張薬として１９７５年というずいぶん昔に開発された。吸入可能なエアロゾル製剤は、液状の成分だけを含んで、そして・又は、活性作用剤（例えば大麻）をともなう固体粒子成分を含んで作られた。煤煙と同じ方法において活性作用剤を肺の肺胞にデリバリーする効率は、種々の製剤で異なるとわかった。

しかし、先に議論された肺デリバリーの両方の方法は、おそらく気管と肺を刺激することから、非自発的ではっきりした咳の原因であることがわかった。この不快な副作用は、肺デリバリーの禁煙方法によっては克服されない。

大麻の経口剤形は、スケジュールＩＩ薬としてアメリカ合衆国で手に入る。カプセルは、デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール（delta-9-THC）（大麻の主要な活性物質）の合成バージョンを含み、その成功は、多くの理由のために限られていた。第１に、その制吐作用の特性を考慮して、カプセルは一般に悪心嘔吐を治療するのに用いられる。効き目が現れるまでに十分に長い間、カプセルを残しておくのは患者にとって困難なことは明らかであり、経口投与は理想的でない。経口投与されたＴＨＣが血流に不規則に且つゆっくり吸収されるので、服用量と作用時間を制御することは難しいことが見出された。さらに、経口服用量は吸われた大麻より有効ではないので、治療の効果をなしとげるためには多量の服用量が必要とされる。

出願人は、代替投与形態によれば、上述の不快でマイナスの副作用が減らされる一方、大麻の臨床的又は医薬的効果が最大にされ得ることを発見した。本発明によれば、大麻はエアロゾル又はスプレー様式で舌下デリバリーのために調製される。そして、それは大麻デリバリーの既知の方法を越えて予想外の利益を供与する。また、本発明は、エアロゾル又はスプレーのような組成物をデリバーする装置に関する。

本発明に従う製剤は、推進薬（propellant）を含んでもよく、又は、ポンプ・スプレー装置を使用して投薬されてもよい。スプレー又はエアロゾル装置は、直立又は倒立のバルブを有してよい。さらに、エアロゾル又はスプレー装置は、舌下デリバリーのために特に適応していてよい。たとえば、装置のマウスピースは、舌下粘膜にスプレーされる服用量を方向付けるのに適していてよい。装置はまた、特定のサイズの粒子を投薬するのに適していてよく、それによって舌下の摂取を最適化する。

薬学的活性作用剤（pharmaceutically active agent）の舌下デリバリーにより急速な摂取が起こることが知られている。活性作用剤は、舌下の粘膜に投与され、そこから血流に速く吸収される。また、舌下デリバリーは、活性作用剤の初回通過（first-pass）代謝を避ける。

舌下領域への組成物のエアロゾル又はスプレー・デリバリーは、特に便利で効果的であり、急速摂取を助成する。スプレーされた組成物は、投薬された組成物のより多くが吸収されるよう、他の形態による舌下デリバリー（例えば、タブレットが舌下で解けるのを許容する）よりも急速に吸収されるように、舌下領域にわたって薄く散布される。

舌下に投与された大麻の治療効果の急速な始まりは、治療される症状からの急速なリリーフを提供するという長所がある。また、症状から即座のリリーフを得る試みにおいてなされる過量投与のリスクを減らすという長所がある。リスクは、遅効性活性作用剤と投与手段と関連してしばしば観察され、そして、潜在的に危険である。

舌下デリバリーは、急速な摂取を提供する代替デリバリー方法として、注射より明らかに魅力的である。特に規則的な投与が必要とされるとき、注射は痛い。患者が特に衰弱しているかコーディネイションを欠いていると、自らに注射することは難しく、患者以外の誰かが投与を行うことを必然的にしている。

また、舌下デリバリーは経口デリバリーを超えた利点を持つ。それは反催吐薬の投与にかなり適している。それは急速な開始期を有し、デリバリーは悪心及び嘔吐によって影響されない。また、舌下の服用量は、予測できる率で吸収され、その投与を正確に制御することができる。活性作用剤を舌下投薬するために調整されたバルブを備えた装置を用いてもよい。これにより、正確な容量が許容され、よって投薬される正確な服用量が許容される。

また、舌下デリバリーは、喫煙と関連するマイナスの効果を避ける。喫煙によって肺に引き寄せられる不純物とタールに起因する肺癌のリスクが避けられる。さらに、大麻の肺デリバリーと関連する、非自発的ではっきりした咳は、舌下デリバリーと伴には体験されていない。

大麻の舌下デリバリーと関連するそれ以上で予想外の利点は、それが喫煙よりかなり有効ということである（それは、経口デリバリーよりかなり有効であることが知られている）。これは、舌下デリバリーに比べて大量の大麻が摂取されるだろうと期待される肺の広範な表面積を考慮すると驚くべきことである。舌下デリバリーでは非常に小さい表面積が活性作用剤にさらされる。

この有効性により、大麻投与の望ましくない効果の一部を避けることが可能になる。これらの望ましくない効果は主に多量の服用量と関係している。実際に、出願人はマイナスの効果（例えば陶酔感及び能力障害）を最小にする一方で、大麻の舌下デリバリーにより大麻の有益な医薬的効果が享受され得ることを発見した。つまり、上述の陶酔感効果を作り出すのに十分な服用量の大麻の舌下投与は、必要に応じて、なお可能であると言うことである。

本発明の好ましい実施形態のうちの１つにおいて、舌下デリバリーに適した薬学的組成物は、薬学的活性作用剤である大麻及び推進薬を含んで提供される。たとえば、推進薬は、1、1、1、2-テトラフルオロエタン（HFC-134a）、1,1,1,2,3,3,3ヘプタフルオロプロパン（HFC-227）又はブタンであってよい。最も好ましくは、組成物に含まれる推進薬は、HFC-134a又はHFC-227である。

過去に、エアロゾル又はスプレー製剤は推進薬として一つ以上のクロロフルオロカーボンを頻繁に含んだ。そして、フロン-１２が一般に使用されていた。クロロフルオロカーボンがオゾン層の破壊に関係するとよく実証されている。したがって、これらの生産は排除されている。1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFC-134a）と1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン（HFC227）はオゾン層に比較的有害ではなく、低毒性であり、エアロゾル推進薬としての使用のための適当な蒸気圧であるので、製薬エアロゾルとして適当なものである。付加利益は、分解の原因を生じさせず、生理活性を減少させず、多くの薬学的活性作用剤と組み合わせてHFC-134a及びHFC227を使用することができるということである。また、これらは可燃性でない。

好ましくは、本発明の組成物は、キャリヤーを含む。発明の好ましい実施形態で、キャリヤーは低級なアルキル（C1-C4）アルコール、ポリオール又は（ポリ）アルコキシ誘導体である。幾つかの実施形態では、キャリヤーが1C-C4アルキルアルコール又はラノリン・アルコールであり、好ましくは、エタノール又はイソプロピルアルコールである。最も好ましいアルコールは、エタノールである。

好ましいポリオールはプロピレングリコール及びグリセリンを含み、好ましい（ポリ）アルコキシ誘導体は、ポリアルコキシアルコール、特には2-（2-エトキシエトキシ）エタノール（商標「Transcutol」で入手可）を含む。

更に好ましい（ポリ）アルコキシ誘導体は、ポリオキシアルキル・エーテル及びエステル（例えばポリオキシエチレン・エーテル又はエステル）を含む。好ましいポリオキシエチレン・エーテル及びエステルは、ポリオキシエチレン・アルキル・エーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体（polyoxyethylene caster oil）、ポリオキシエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル（polyoxyethylene sorbitan fatty acid）及びポリオキシエチレン・ステアラート（polyoxyethylene stearate）である。

好ましい脂肪酸アルキルエステルは、オレイン酸エチル、イソプロピル・ミリスチン酸エステル及びイソプロピル・パルミタートである。好ましいポリアルキレン・グリコールは、ポリエチレングリコールである。

好ましい実施形態では、発明の組成物は、５０重量％までのキャリヤー、好ましくは、２５重量％までのキャリヤーを含むことができる。より好ましい実施形態では、３乃至１５重量％のキャリヤー又は４乃至１０重量％のキャリヤーを含む。薬学的組成物は、５０乃至９９重量％、好ましくは７５乃至９９重量％、より好ましくは８８乃至９５重量％のHFC-134a又はHFC-227を含むことができる。

更なる実施形態では、本発明で使用される組成物は、複数の異なるキャリヤーを含むことができる。

さらに、本発明で使われる製剤には賦形剤が含まれてよい。たとえば、当業者に周知であるように、中性油と同様に界面活性剤（後者は、バルブになめらかな操作を助けるため）を含んでもよい。

従って、更なる好ましい実施形態では、発明で使われる組成物は、有機界面活性剤を含むことができる。好ましい有機界面活性剤は、オレイルアルコールであるが、その他が使われてもよい。それらには、ソルビタン・トリ・オレアート（sorbitan trioleate）、ソルビタン・モノ・オレアート、ソルビタン・モノ・ラウリン酸エステル、ポリオキシエチレン(20) ソルビタン・モノ・ラウリン酸エステル、ポリオキシエチレン(20)ソルビタン・モノ・オレアート、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレン(2)エーテル、ステアリル・ポリオキシエチレン(2)エーテル、ラウリルポリオキシエチレン(4)エーテル、オキシエチレンとオキシプロピレンのブロック共重合体、オレイン酸、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレアート、オレイン酸テトラヒドロフルフリル、オレイン酸エチル、イソプロピル・ミリスチン酸エステル、グリセリル・モノ・オレアート、グリセリル・モノ・ステアラート、グリセリル・モノ・リシノール酸塩、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セチル・ピリジニウム塩化物、オリーブ油、グリセリル・モノ・ラウリル酸エステル、とうもろこし油、綿実油又はヒマワリ種子油が含まれる。

舌下にデリバーされる製剤には香味油（flavouring oil）を含むことが好ましい。好ましい香味油は、ハッカ油（peppermint oil）であるが、好みによれば、その他の香味油が使用されてもよいことは明らかである。

本発明に従う舌下デリバリーのための好ましい組成物の幾つかは、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣｓ）（例えば大麻の主要な活性成分であるデルタ-9-テトラヒドロカンナビノール（delta-9-tetrahydrocannabinol））を含む。

大麻植物から誘導される容易に入手可能な物質の多くは液体状態において抽出される。そして、ポンプ・スプレーを使用して直接にスプレーされることができるか、あるいは推進薬に直接に可溶である。他の大麻形態は、エタノール等の共存溶媒で可溶化される必要があるので、組成物中に存在する全て又は一部の活性作用剤が、投与された後でさえ、水溶液で分解されるか、及び／又は、水溶液に残されるかの原因となるか、それを許容する。

薬学的組成物は、部分解でありえる。その中に存在する薬学的活性作用剤の一部だけが、推進薬と共存溶媒に溶解され、残りは、懸濁液であるか又は懸濁可能である。溶解されて懸濁した活性作用剤の正確な割合は、関係する活性作用剤、その濃度と素性、及び使用される共存溶媒の量に依存する。本発明に従う装置で圧力下に維持される場合の好ましい実施形態では、組成物は液溶体の形態である。

本発明の特に好ましい実施形態では、組成物は、推進薬としてのHFC-134a及び共存溶媒としてのエタノール中に、デルタ-9-テトラヒドロカンナビノールの溶液を含む。

本発明の組成物は、また、他の薬学的活性作用剤との組合せで大麻を含んでよい。たとえば、改良された鎮吐作用を提供することに特に適当な製剤は、補充作用剤としてのコルチコステロイドと共に、主要な作用剤として大麻を含む。主作用剤の毒性を減らすために、大麻は補充作用剤フェノサイアジンと共に調製されてよい。プロクロルペラジンと共に大麻を低服用量で同時使用することにより、大麻の投与に伴って起こる身体違和感の発生を減らすことができる。

本発明の更なる態様によれば、本発明の第一の態様による大麻組成物をデリバーための装置が提供される。

薬学的調合物の調整されたエアロゾル服用量を投与するための装置は、従来から周知である。このような装置は、WO 92/11190、USA-4819834及びUS-A-4407481で開示されているものを含む。これらの装置の多くは、プラスチック材料から作られた部品を有する調整バルブ（例えば、ベルゲン・ウェイ、キングスリン、ノーフォーク、PE30 2JJ、英国のBespak社から手に入るバルブ）を含む。その中で、バルブコア、調整チャンバー（metering chamber）及び他の幾つかの構造部品は、プラスチック材料から作られる。クロロフルオロカーボンを含んでいる多くの製剤で使われるバルブで、これらの構造部品を作るために現在使用されているプラスチック材料は、特定のアセタール・コポリマーを含む。

調整バルブを製造するために使うプラスチックス（上記のアセタール・コポリマーを含む）は、HFC-134a単独の存在下で安定であるとわかったのだが、出願人は、驚くことに、これらのプラスチックス材料の多くは、HFC-134aと共に、特定のキャリヤー又は活性作用剤を可溶化させる共存溶媒を含む製剤の存在下で膨張する原因になり得ると判断した。バルブの中でこのような膨張が起こると、相互にスライド可能な部品（調整チャンバー及びバルブコア等）のフィットは悪影響を受け、互いに結合するか、緩み、バルブに漏れを生じさせるか、共に機能が停止する。

この問題は、液状HFC-134a又はHFC-227溶液に薬学的活性作用剤を含む薬学的組成物で充填された容器と、薬学的に許容できるアルコール、ポリオール、（ポリ）アルコキシ誘導体、脂肪酸アルキルエステル、ポリアルキレン・グリコール及びジメチルスルフォキシド（dimethylsulphoxide）から選択されるキャリヤーと、該薬学的組成物のエアロゾル服用量を容器の外部にデリバリーするように配置されたバルブ手段と、を含む、薬学的服用量を提供する装置を使用することによって解決される。ここで、装置の少なくとも一部分は、ポリエステルから作られている。好ましくは、バルブ手段は、ポリエステルから作られた少なくとも１部品を含む。該部品は、より好ましくは、調整チャンバー及び／又はバルブコアである。

更なる実施形態では、容器は、ポリエステルを含み、より好ましくは、ポリエステルで裏打ちされた（lined with）金属から成る。キャニスタ・キャップもまた、このようにして作られてよい。

上記の膨潤問題が解決されることとは別に、本発明のこの態様の利点は、費用のかかる金属バルブ構成要素の使用を避けることができるという点である。

好ましいポリエステルは、ポリアルキレン・ベンゼン・ジカルボキシレートであり、より好ましくは、ポリアルキレン・テレフタレートであり、最も好ましくはポリブチレンテレフタレートである。

このような材料は、その密度が約１．３ g/cmであり、その吸水率が約０．６%（２３℃飽和）であることが好ましい。また、ポリエステルは、天然で部分的に結晶性であって、２２０−２２５℃の範囲で結晶融解を有することが好ましい。

適当なポリブチレンテレフタレートの例は、ヘキストＵＫ社（ウォールトンマナー、ミルトン・ケインズ、バックス、MK7 7AJ、英国）から商標Celanex^(R) で入手できるものを含む。Celanex^(R) 2500及びCelanex^(R) X 500/2が特に好まれる。

現存する従来のスプレー装置のいろいろな種類は、非常に正確な容量を投薬することができる。しかし、これだけでは、特定服用量の投与を保証できない。

薬学的組成物が舌下に投与されるとき、それらが正確に舌下領域にデリバリーされることが特に重要である。舌下領域は、比較的小さくて、舌の下に莅置するため、そこに達するのが難しい。組成物が舌下の粘膜と接触しない場合には速く吸収されなくて、まったく直接に吸収されないかもしれない。これでは投与される服用量が不正確になるのが明らかであり、患者は、薬学的活性作用剤の所望量を受けない。

したがって、薬学的組成物の舌下投与と関連する問題は、予測できる服用量が舌下の粘膜と接触するようになることを保証することの困難性である。組成物がスプレー・デリバリーによってデリバーされる場合には、これは特に問題である。投薬された組成物が舌下の粘膜の比較的小さい領域に接触することを確実とするよう機能に影響を与える種々の因子がある。

第一に、スプレーされた組成物の方向と広がりは、明らかに関連している。エアロゾル又はスプレー装置を出た後、スプレーされた組成物が広がるか分散するならば、舌下の粘膜以外の口腔の大きい領域におそらく接触する。これでは、組成物の全てが吸収されることはありそうもなく、活性作用剤の一部は効果を持たないだろうし、それによって投与された服用量は事実上減ってしまう。

第二に、組成物が投薬される速度もまた役割を果たす。使用されるとき、舌下の粘膜が投薬装置の比較的近くにあるからである。口腔に入るとき、組成物が高速度で移動していれば、（求められているように）ほとんど排他的に舌下の粘膜に接触するよりも、空胴の周囲に広がるのがもっともらしい。

現在、舌下投与のためには注文仕立ての（bespoke）スプレー装置がない。むしろ、多機種の従来のスプレー装置が一般に使用されており、ユーザーは舌下領域にスプレーを向けようとしなければならない。

大多数の既知の従来スプレー装置は、基本的に組成物が保存される容器を含む。該組成物は、オリフィス又はアウトフィットから投薬される。そこから、一般に組成物を分散させることができ、分散された組成物の溶滴曇りを生じさせる。このような装置を舌下デリバリーのために使用するとき、ユーザーは、少なくとも、特定の方向に装置を全体として向けることによって、投薬される組成物の全体的な方向を制御しようと試みる。しかしながら、舌下粘膜のような小領域をターゲットにすることは、特に、それが舌の下に位置するので、不可能といえないまでも困難であろう。

多くの従来スプレー装置は推進薬を使用するものであり、組成物は、単一のオリフィスを通して投薬される。これでは、組成物が高速度で投薬されることになりるのが一般的であり、上述のように、舌下スプレー・デリバリーにおいて望ましくないものである。

一般に正確な服用量を投薬することができる従来のスプレー装置の例は、調整服用量吸入器（Metered dose inhaler, MDI）と言われる装置であり、喘息又はアンギナの治療用に薬を投薬するために多用されてきたものであり、倒立のバルブを有している。従来のＭＤＩ装置は、吸入療法のために投与される組成物を扱う、圧縮されたエアロゾル容器を含む。容器は、マウスピースと、容器のオリフィス又はアウトレットからマウスピースへの流路とを含むハウジングに入っている。マウスピースは、薬学的組成物が投薬されるとき、口唇の間で安楽に保持される形をしている。

現在入手可能なＭＤＩ装置は、特に肺デリバリーのために意図される。投薬された組成物は喉の後ろに導かれ、そして、患者による吸入法によれば、組成物が口腔から肺に引き入れられる。ＭＤＩ装置は正確で再生可能な服用量を投薬することができるが、そのような装置は２つの理由のために舌下デリバリーには適していない。第一に、装置は、投薬された物質が、喉の後ろで舌の下以外に導かれるような形をしている。第二に、物質は吸い込まれるので、高速度で投薬される。

従って、本発明の好ましい実施形態では、スプレー又はエアロゾル装置は、注文仕立てのマウスピースを有している。該マウスピースは、装置のオリフィスから、本発明に従う投与された組成物を、ユーザーの舌下領域に向ける（channel）、又は導く（direct）のに適している。そのようなマウスピースは、従来のスプレー装置（例えば上述の種類のうちの１つ）とともに使用することができる。

投薬する装置のマウスピースは、装置本体との関係で傾斜していることが好ましい。こうすれば、装置が使用されるときに通常位置に保たれたままで起動する場合に、マウスピースは、投薬された組成物を舌下粘膜へ導くことができる。

そのようなマウスピースは、直立又は倒立バルブを有する装置とともに使用することができる。好ましい実施形態では、装置は倒立バルブを有する。そして、そのような装置であれば、組成物の正確な容量を投薬することができる。

更なる好ましい実施形態によれば、投薬された組成物を舌下領域に導くためのマウスピースは、スプレー装置の本体（容器を含むこと）が保持されるハウジングの部分である。マウスピースはハウジングに対して堅く固定される。あるいは、ハウジングとマウスピースの間の連結はフレキシブルであってよく、装置本体とマウスピースとの間の角度が調整されるようになっている。

更なる実施形態では、マウスピースは、それが口の舌下領域に向けて組成物を投与すること助けるような形をしている。

好ましくは、組成物が投薬されるとき、マウスピースの開口部が舌の下に座れるくらいに、マウスピースは十分長いものである。これにより、舌下領域以外の口腔の部分に投薬される組成物の量が減る。更により好ましくは、より安楽でより使いやすいために、マウスピースは細い形である。そして、舌の下に安楽にフィットするか、舌下領域にスプレーを導くために楽に持つことができるものである。

その上、マウスピースはまた、投薬された組成物がマウスピースを出た後に広がらないようにする形をしていてもよい。上述のように、組成物が従来のスプレー装置によって投薬されるとき、それは一般に広がって曇りを作る。口腔の小領域がターゲットになる所では、これは望ましくない。好ましい実施形態では、マウスピース開口部は、舌下領域の平均サイズよりも大きくない。投薬された組成物がマウスピースを出た後に少しは広がったとしても、その広がりは、組成物が正しい方向に投薬されたとして、投薬された組成物によって接触される口腔領域が一般に舌下領域と一致することを確実とするために制限されることを意味する。

投薬する装置は、投薬組成物が該装置を出る速度を遅くするか又は制御するように適応するものであることが有利である。これは、組成物が舌下の粘膜と接触して、薬学的活性の剤が吸収されるに十分な時間そこに接触たままでいることを確実にすることを援助する。このような制御は、ある程度までは、投薬する装置のマウスピースの形によって提供され得る。

従って、本発明の更なる好ましい実施形態に従えば、スプレー装置のマウスピースは、最初に徐々に増加してから減少する横断面積を持つ。結果としての「カモノハシ」形（”duckbill”shape）は、投薬された組成物の速度を制御し、且つその広がりを制限する。投薬された組成物の速度を減少させるために、いろいろなマウスピース形が使えることが明らかである。

もう一つの好ましい実施形態では、組成物が投薬される速度は、それを通して組成物が放たれる複数のオリフィスを装置に提供することによって減少させることができる。複数のオリフィスが供給されていると、調剤された組成物が装置本体から放たれる力が減らされ、その流出速度が減少する。組成物が投薬されるオリフィスが増えれば、投薬される物質の速度が減少する。

さらにより好ましい実施形態によれば、複数のオリフィスを有する装置では、これらのオリフィスは、口腔のまわりで組成物の不必要で望ましくない広がり避けるように向く形をしており、そのように位置される。調剤された組成物の個々の噴射（individual jets）を導くための補助となることが好ましい。

装置が使われるときにノズルから舌下領域への距離とおよそ同じ距離にある点で、投薬された組成物の噴射が収束するように、オリフィスが向けられていることが最も好ましい。このように、組成物は比較的小領域に接触すべきであるので、舌下粘膜以外の領域に投薬されることにより起こる組成物の消耗が避けられる。

本発明の好ましい実施形態で、装置のオリフィスは、特定サイズの粒子を投薬するよう更に適していてよい。これによれば、舌下粘膜を横切って起こる吸収が最適化される。

従来のスプレー及びエアロゾル装置で、時々出会わされる問題は、容器とその中に保存される組成物との間に若干の相互作用があるということである。この相互作用は、組成物による容器の腐食の様式であるか、容器から物質が組成物へと浸出していくことであり、どちらも明らかに望ましくない。容器とその含有物の間のこのような相互作用は、容器の貯蔵寿命をかなり短縮させてしまう。さらに、結果として起こる組成物汚染は、危険であり得る。一見不活性の組成物であっても、長期にわたって保存される場合には、その容器と相互作用することがある。

容器とその含有物の間のこのような相互作用は、本発明の組成物については特に問題である。大麻、その類似体及び誘導体が非常に腐食性だからである。このように、これらの組成物は、少しの有意な時間にわたっても、通常の金属容器では保存されることができない。

ガラス容器は、従来から使われてきた金属及びプラスチック容器に比べて、組成物との相互作用に対してかなり耐性であることが分かっている。したがって、本発明の更なる好ましい実施形態では、本発明の組成物を投薬するスプレーのための装置は、組成物が保存されるガラス容器を含む。

相互作用に対し追加的保護を提供するために、ガラス容器の内部表面は被覆されていることが好ましい。被覆された容器は、非常に不活性な石英のような表面特性を持つ。特に好ましい実施形態で、ガラス容器の面は、化学結合された、純粋シリコーン酸化物（silicone oxide）の極薄膜層で被覆されている。このような層の厚さは、０．１乃至０．２ミクロンであることが好ましい。このような層は、容器の内部表面をまず純粋酸素で活性化させるプロセスによって適用される。次に、シリコーン酸化物コーティングガス（silicone oxide coating gas）が容器に導入される。それから、プラズマ化学反応がマイクロ波エネルギによって始まり、ガラス容器の内部表面の上にシリコン酸化物（silicon oxide）層が形成される。

明らかに、ガラス容器表面に適用される他の不活性コーティングもまた、その中で保存される組成物による相互作用からガラスを保護することができる。このようなコーティングの効果は、時間にわたって特に明らかであり、コーティングにより、ガラス容器とその中に保存される組成物との間で不活性のバリヤーが提供される。

ガラス容器の更なる利点は、従来の容器と比べてガラス容器は干渉に対して（temper with）非常に硬いということである。干渉される恐れがない容器を薬学的組成物のために供給することは、組成物へのアクセスを非常に難しくする。薬学的組成物が、本発明の組成物のように濫用に対して開放されているものである場合には、容器から組成物の抽出を防ぐことは、特に望ましい。

金属（例えばアルミニウム）又はプラスチックス等の従来材から作られる容器は、干渉を受けやすい。これらの材料は、例えばシリンジによって穴あけされる、そして、容器内の薬学的組成物が抽出されることがある。あるいは、容器の含有物に物質が添加されることがある。若干の状況においては、このような干渉は気づかれずに行われるかもしれない。

対照的に、ガラスはこのようは穴あけされない。本当に、ガラス容器は破損又は粉砕する傾向にあるため、容器を破壊することなく、ガラス容器を干渉することは、不可能でなくとも非常に難しい。エアロゾル又はスプレー装置において加圧されたガラス容器を干渉することは特に難しい。このような容器は、６−８バー（bar）まで加圧され、むやみに干渉されると実際に爆発しやすい。なぜならば、上述のように、ガラスは、ひび割れ又は粉砕する傾向を持っているからである。これにより、容器の含有物を回収することは実際上不可能である。

標準使用の間、比較的もろいガラス容器が偶然に壊されるリスクを減らすために、保護ハウジングケースにガラス容器を入れることが好ましい。このようなハウジングは偶然に（例えば、落とされたとき）、容器が壊れるリスクを減らす。

ガラスから作られる容器を用いることによる更なるもう１つの利点は、それが透明であるという事実である。従って、容器の含有物が見える可能性がある。容器がハウジングケースに入れられる場合には、ハウジングにはウィンドウが提供されるか、その中身が見えるようにハウジングそれ自体が透明であり得る。

容器に残っている組成物の量を参照することができることは非常に有効である。組成物が、ユーザーによって非常に頼られるものである場合に特に有効である。組成物が予想外に尽きることは非常に望ましくない。たとえば、容器が強い鎮痛剤を含む場合に、入手不可能な更なる服用量を患者が必要とするときに限って、組成物が尽きたことに患者が気付くことは非常に望ましくない。患者が容器の中の組成物を参照することができる場合には、組成物の供給がいつ尽きようとし、いつ獲得する必要があるかを確かめるのがより簡単である。

本発明の好ましい実施形態によれば、容器に残された組成物量をモニターリングすることを更に援助するために、どれくらいの服用量が容器に残っているかについて示すためのマークが提供される。たとえば、警告ラインが提供され、容器の内側のレベルがそのラインに到達すると、もっと組成物を得るべき時であるこが示される。あるいは、容器がハウジングケースに入れられる場合には、（好ましくは容器に隣接する）ハウジング上にマークがある。

例示目的として、添付の図面を参照することにより、大麻の舌下デリバリーのための装置の幾つかの例を以下に記載する。

図１に示される装置１は、キャップ３でシールされた実質的に円筒状のキャニスタ２を含む。キャニスタ２とキャップ３の両方は、種々の材料から製造されてもよい。キャニスタ及びキャップは、ステンレス鋼又はガラスから作られることが好ましい。これは、本発明で使用され得る大麻物質の幾つかが「攻撃的」化学物質であり、「弱い」容器材料を攻撃するかもしれないからである。キャニスタ及びキャップは、ポリエステル（例えば、Celanex^(R) 2500）又はラッカー（図示されず）と調和し得る。

バルブボデーモールディング４は、調整チャンバー６及びステップ・フランジ部分７を画定する円筒状部分５を含むものであり、射出成形によってCelanex^(R) 2500から作られる。ステップ・フランジ部分７は、外側に向いている第一の環状座席８及び内側に向いている第二の環状座席９を画定する。第一の環状座席８は、環状シールリング１０を収容し、第二の環状座席９は、第一のシールワッシャー１１を収容する。第一のシールワッシャー１１は、調整チャンバー６を画定する際に、バルブボデーモールディング４の円筒状部分５と協働するために位置する。

バルブボデーモールディング４の円筒状部分５のベース１２は、調整チャンバー６への境界を完成させ、第二のシールワッシャー１３用の座席を提供する。

シールリング１０並びに第一及び第二のシールワッシャー１１及び１３は、ブチルゴム、ネオプレン又はそのような意図のためにWO 92/11190で開示されている弾性材のうちの１つから作ることができる。

細長くて、実質的に円筒状で部分的に中空のバルブコア１４は、第一及び第二のシールワッシャー１１及び１３内にスライド可能に位置して、ベース１２に画定されるオリフィス１５を通して伸びている。バルブコア１４は、Celanex^(R) 2500から射出成形によって作られる。

ステップ状入口流路１６により、バルブコア１４の第一の末端１７と、バルブコア１４の側面を通して作られた入口オリフィス１８の間が連通する。同様にして、出口流路１９によりバルブコア１４の第二の末端２０と、バルブコア１４の側面を通して作られた出口オリフィス２１との間が連通する。環状フランジ２２は、入口オリフィス１８と出口オリフィス２１の間で、出口オリフィス２１に隣接して、バルブコア１４から外に向かって放射状に伸びる。

ステンレス鋼圧縮コイルばね２３は、環状フランジ２２と第二のシールワッシャー１３の間で機能し、環状フランジ２２を第一のシールワッシャー１１に接触させている。これにより、出口オリフィス２１は第一のシールワッシャー１１にあって、調整チャンバー６から離されている。図１に示されるように、この位置では入口オリフィス１８は、測定チャンバー６の範囲内に位置する。柔軟なチューブ２４は、ステップ状入口路１６内で係合し、（図２に示すように）バルブコア１４からキャニスタ２の底面まで伸びる。このように、入口オリフィス１８は、そのベース１２に隣接してキャニスタ２内の領域と連通している。

キャップ３は、クリンピングによりキャニスタ２にしっかりと取り付けられていて、図１に示されるように、装置１の内部をシールし且つその内容物の流出を防ぐために十分に圧縮された第一のシールワッシャー１１及びシールリング１０で、バルブボデーモールディング４、バルブコア14、コイルばね２３、漏止めワッシャー１１及び１３、シールリング１０のアセンブリーを保持する。

ばね２２の作用に対してバルブコアを下向き（矢印Ａの方向）に動かすことは、第二のシールワッシャー１３によって調整チャンバーから第一のオリフィス１８がシールされる直後に、出口オリフィス２１を調整チャンバー内にもたらす。

２５で示されるよう、本発明に従って組成物で充填される場合、以下のように扱われると、装置１は組成物の調整された服用量を提供する。装置１は、組成物２５が、その圧力によって、チューブ２４、入口路１６及び出口オリフィス１８を介して調整チャンバー６に入るよう、図１で示される位置で保持されるべきである。その後、矢印Ａの方向に、バルブコア１４を下げることにより、調整チャンバー６から入口オリフィス１８がシールされ、ゆえにキャニスタ２の残部がシールされ、出口オリフィス２１を介して調整チャンバー６への出口流路を開放させる。調整チャンバー６の組成物２５は、推進薬で加圧されているので、出口オリフィス２１及び出口流路１９を通して調整チャンバー６から放出される。その後、図１に示される位置にバルブコア１４が戻ることが許容されるならば、ばね２２の影響で、出口オリフィス２１は調整チャンバー６から再びシールされ調整チャンバー６は、チューブ２４、ステップ状入口路１６及び入口オリフィス１８を介して、キャニスタ２から加圧された組成物２５で充填される。

先の記載が直立バルブを有する装置に関連する一方、本発明の組成物を投与するのに倒立バルブを備えた装置も用いることができることは明らかである。倒立バルブの代表的な供給業者は、Bespak社、キングズ・リン、英国、3M Neotechnic社、クリゼロー、英国及びValois Pharm社、Le Vaudreuil、フランスを含む。

図２〜７は、本発明の好ましい実施形態によるマウスピースを示す。図２〜５では、マウスピース１００は、逆バルブ・スプレー装置を収容するために用いられるハウジング１０２の一部として例示されている。図６及び７において、マウスピース２００は、従来の直立したバルブ装置２０２とともに使われるものであり、投薬装置の可動ボタン部２０４に付いている。このように、装置の使用中には、可動ボタン２０４が下へ押され、マウスピースもまた、投薬装置の本体と関連して動く。

図に例示されるスプレー装置のいずれかの種類を起動させると、容器内に保持されている組成物がスプレー装置から投薬される。投薬組成物は、スプレー装置を出るとマウスピースに入る。その後、マウスピースは、マウスピースの開口部１０６に組成物を導く。

使用中には、マウスピースの開口部が舌下領域に隣接して、マウスピースが舌の下に置かれることが好ましい。これにより、投薬組成物がマウスピースを出るときには、ほとんど排他的に、舌下領域に接触することが確実となる。

マウスピースの好ましい形が図に示されている。マウスピースは、徐々に増加した後、開口部の方へ向かって再び減少する断面積を持って、なめらかな形をしている。

図５には、投薬装置のオリフィス３００が示されている。３つのオリフィスがあり、各々に方向性があるため、そこから投薬される組成物の噴射は出口から予め定められた距離で収束する。

以下は、本発明に従う組成物の幾つか例である。

実施例１
上述のような装置における使用に適した、HFC134aとともにデルタ-9-テトラヒドロカンナビノール（デルタ-9-THC）を含む組成物は、以下の成分から調製することができる。

デルタ-9-THC/エタノール溶液にハッカ油を添加して完全に混和した。その後、結果として生じる溶液の２．１７ｇをキャニスタ２に入れ、バルブボデーモールディング４、第一のシールワッシャー１１、第二のシールワッシャー１３、ばね２２、チューブ２３及び環状シール１０を含むバルブ・アセンブリーを、キャップ３によって図１に示すようにキャニスタ２の上へシールする。その後、大きな圧力でバルブコア１４を通して強制することにより、キャニスタに推進薬を加える。そして、完成した装置についてリーク検査をする。

実施例２
上述のような装置における使用に適した、HFC134aとともにデルタ-9-THCを含む第二の組成物は、以下の成分から調製することができる。

デルタ-9-THCを、上記の配合でエタノールに溶かす。その後、結果として生じる溶液の０．３１５ｇをキャニスタ２に入れ、、バルブボデーモールディング４、第一のシールワッシャー１１、第二のシールワッシャー１３、ばね２２、チューブ２３及び環状シール１０を含むバルブ・アセンブリーを、キャップ３によって図１に示すように、クリンピングによりキャニスタ２の上へシールする。その後、大きな圧力でバルブコア１４を通して強制することによって、キャニスタに推進薬（HFC-134a）を加える。そして、完成した装置についてリーク検査をする。推進薬がキャニスタに入ったあと、組成物の残余部分を溶解させる。

実施例３
デルタ-9-THCを含み、上述のような装置での使用に適した第三の組成物は、以下の成分から調製することができる。

デルタ-9-THCを、上記の配合でエタノールに溶かした後、結果として生じる溶液の０．３１５ｇをキャニスタ２に入れる。その後、（実施例２で記載された）バルブ・アセンブリーを、クリンピングによりキャニスタ２の上へシールしてから、大きな圧力でバルブコア１４を通して強制することによって、キャニスタにHFC-134a推進薬を加える。そして、完成した装置についてリーク検査をする。推進薬がキャニスタに入ったあと、組成物の残余部分を溶解させる。

実施例４
HFC-134aとともにデルタ-9-THCを含む更なる組成物であって、本明細書に記載の装置での使用に適したものは、以下の表に示される詳細に従って調製することができる。

製剤Ａ−Ｅは、先の実施例２で示されるテクニックに類似するテクニックを用いて調合することができる。簡潔には、他の賦形剤又は賦形剤（複数）（HFC-134aを除いて）でデルタ-9-THCを溶かす。それから結果として生じる溶液をキャニスタ２に入れる。その後、クリンピングによりバルブ・アセンブリーをキャニスタ２の上へシールし、大きな圧力でバルブコア１４を通して強制することによって、キャニスタ２にHFC-134a推進薬を加える。推進薬がキャニスタに入ったあと、各組成物の残余部分を溶解させる。

上記の実施例では、デルタ-9-テトラヒドロカンナビノールだけが引用されているが、本出願において先に議論された他の大麻活性作用剤が、推進薬／共存溶媒の混合物に少なくとも部分的に溶ける量において代替されてもよい。

本発明に従う装置の実施形態の断面図である。該装置は直立バルブを有するものである。 本発明に従うハウジングの実施形態の断面図である。該ハウジングは倒立バルブ装置用のマウスピースを含む。 図２に示されるハウジングの下側の図である。 図２に示されるハウジングの透視図である。 図２に示されるハウジングのマウスピースの下位の図である。ハウジングは、３つのオリフィスを有するノズルが備わったスプレー装置を含む。 本発明に従う、直立バルブ及びマウスピースを備えた装置の側面図である。 図６に示された装置の透視図であり、スプレー装置は装置上面で下向き圧力によって起動される。

Claims (18)

1. 薬学的活性作用剤である大麻植物から誘導される液体抽出物と、エタノール及び／又はプロピレングリコールを含む少なくとも１つのキャリヤーとを含む、エアロゾル舌下デリバリー又はスプレー舌下デリバリーのために調製された薬学的組成物。
2. 推進薬を更に含む、請求項１に記載の組成物。
3. 組成物が、エタノール及びプロピレングリコールを含む複数のキャリヤーを含む、請求項１又は２に記載の組成物。
4. 組成物が有機界面活性剤を更に含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 前記有機界面活性剤が、オレイルアルコール、ソルビタン・トリ・オレアート、ソルビタン・モノ・オレアート、ソルビタン・モノ・ラウリン酸エステル、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン・モノ・ラウリン酸エステル、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン・モノ・オレアート、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、ステアリル・ポリオキシエチレン（２）エーテル、ラウリルポリオキシエチレン（４）エーテル、オキシエチレンとオキシプロピレンのブロック共重合体、オレイン酸、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレアート、オレイン酸テトラヒドロフルフリル、オレイン酸エチル、イソプロピル・ミリスチン酸エステル、グリセリル・モノ・オレアート、グリセリル・モノ・ステアラート、グリセリル・モノ・リシノール酸塩、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セチル・ピリジニウム塩化物、オリーブ油、グリセリル・モノ・ラウリル酸エステル、とうもろこし油、綿実油又はヒマワリ種子油である、請求項４に記載の組成物。
6. 界面活性剤がオレイルアルコールである、請求項５に記載の組成物。
7. 薬学的活性作用剤が、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
8. デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、無水状態、水和状態又は溶媒和状態である、請求項７に記載の組成物。
9. 弱有機酸又は強無機酸が存在しない、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
10. 香味油を更に含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
11. 更なる薬学的活性作用剤を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
12. エアロゾル舌下デリバリー又はスプレー舌下デリバリーのために調剤された薬学的組成物を含むポンプスプレー装置であって、前記薬学的組成物が、薬学的活性作用剤が大麻植物から誘導される液体抽出物と、エタノール及び／又はプロピレングリコールを含む少なくとも１つのキャリヤーとを含む、前記装置。
13. 組成物が、エタノール及びプロピレングリコールを含む複数の異なるキャリヤーを含む、請求項１２に記載の装置。
14. バルブ又はマウスピースが、患者の舌下粘膜に向かって一服用量をスプレーするように適合している、請求項１２又は１３に記載の装置。
15. 装置が特定サイズの粒子を投薬するように適合しており、これによって舌下吸収が最適化される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の装置。
16. 調整バルブを更に備えた、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の装置。
17. 薬学的活性作用剤が、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の装置。
18. デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、無水状態、水和状態又は溶媒和状態である、請求項１７に記載の装置。

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