MXPA04012041A - Una composicion liquida y regulada de nicotina para administracion pulmonar. - Google Patents
Una composicion liquida y regulada de nicotina para administracion pulmonar.Info
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Abstract
La composicion consiste en una formulacion farmaceutica liquida que comprende nicotina en cualquier forma para administracion esencialmente a los pulmones; la formulacion se acidifica y/o alcaliniza mediante regulacion y/o regulacion de pH que provee un tmax de nicotina en sangre arterial de un sujeto dentro de un periodo corto despues de la administracion; la administracion preferiblemente implica asperjar un aerosol en la cavidad oral para distribucion adicional, esencialmente a los pulmones; un metodo para fabricar la formulacion tambien se incluye, como tambien el uso de la formulacion en terapia, por ejemplo, para tratar adicion al tabaco.
Description
UNA COMPOSICION LIQUIDA Y REGULADA DE NICOTINA PARA ADMINISTRACION PULMONAR
CAMPO TECNICO
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica líquida para suministrar nicotina a un sujeto mediante inhalación. La absorción de la nicotina de preferencia ocurre en los pulmones. Esta invención también se refiere a un método y un sistema para suministrar nicotina mediante inhalación hacia los pulmones así como la fabricación y el uso de dicha formulación farmacéutica líquida.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Dependencia al tabaco y reducción de la misma En años recientes, con el reconocimiento de los efectos nocivos por fumar tabaco, han existido numerosas campañas y programas por parte de agencias gubernamentales y diversos grupos de salud y otras organizaciones interesadas para difundir información acerca de los efectos adversos en la salud ocasionados por fumar tabaco. Además, y como resultado de este reconocimiento de los efectos nocivos, han existido muchos programas dirigidos a intentos para reducir la incidencia en fumar.
La nicotina es un compuesto orgánico y es el alcaloide principal del tabaco. La nicotina es el ingrediente activo principal en el tabaco utilizado en cigarros, puros, tabaco en polvo y similares. La nicotina también es un fármaco adictivo, y los fumadores presentan de manera característica una fuerte tendencia a recaer después de haber dejado de fumar exitosamente durante un tiempo. La nicotina es el segundo fármaco más utilizado en el mundo, después de la cafeína derivada del café y té. El problema principal con fumar tabaco es su enorme implicación en la salud. Actualmente se estima que las enfermedades relacionadas con el fumar ocasionan unos 3-4 millones de muertes al año. En el reporte de 1988 de US Surgeon General sobre Las Consecuencias en la Salud por Fumar, se estimó que sólo en los Estados Unidos aproximadamente 300,000 muertes son causadas cada año por enfermedades relacionadas por fumar cigarros. De hecho, el fumar excesivamente ahora está reconocido como uno de los principales problemas de salud en todo el mundo. Esta desagradable consecuencia por fumar tabaco ha urgido a muchas asociaciones médicas y autoridades de salud a realizar acciones muy fuertes contra el uso del tabaco. Aún cuando fumar tabaco está disminuyendo en muchos países desarrollados actualmente, es difícil ver cómo las sociedades se pueden deshacer del segundo fármaco más utilizado en el mundo. Lo más ventajoso que un fumador intenso puede hacer es reducir o incluso de preferencia dejar de fumar completamente. Sin embargo, la experiencia muestra que para la mayoría de los fumadores, esto es extremadamente difícil ya que principalmente, el fumar tabaco da como resultado un trastorno de dependencia o ansiedad. La WHO tiene en su Clasificación Internacional de Trastornos un diagnóstico denominado Dependencia al Tabaco. Otros, como la Asociación Americana de Psiquiatría llama a la adicción Dependencia a la Nicotina. Está generalmente aceptado que estas dificultades por dejar de fumar resultan del hecho de que los fumadores intensos dependen de la nicotina. Sin embargo, los factores de riesgo más importantes son sustancias que se forman durante la combustión de tabaco, tales como productos de alquitrán carcinogénicos, monóxido de carbono, aldehidos, y ácido cianhídrico.
Efectos de la nicotina La administración de nicotina puede dar satisfacción y el método habitual es al fumar, ya sea fumando por ejemplo un cigarro, un puro o una pipa, o al aspirar tabaco en polvo o masticar tabaco. Sin embargo, el fumar tiene peligros para la salud y por lo tanto es conveniente formular una manera alternativa para administrar nicotina de una manera placentera que pueda ser utilizada para facilitar la abstinencia a fumar y/o que pueda ser utilizada como un reemplazo para fumar. Tras fumar un cigarro, la nicotina es rápidamente absorbida hacia la sangre del fumador y llega al cerebro en aproximadamente 10 segundos después de inhalación. La absorción rápida de nicotina da al consumidor una rápida satisfacción, o efecto estimulante. La satisfacción, entonces, dura mientras se fuma el cigarro y durante un período posterior a esto. La naturaleza venenosa, tóxica, carclnogénica, y adictiva del fumar ha provisto esfuerzos para métodos, composiciones y dispositivos, que ayudan a romper el hábito de fumar. La nicotina es un alcaloide C5H4NC4H7NCH3 venenoso y adictivo, derivado de la planta de tabaco. La nicotina también es utilizada como un insecticida. Aproximadamente 40 miligramos de nicotina pueden matar a un adulto (Merck Index).
Productos de reemplazo de nicotina y técnica anterior Una manera para reducir el fumar es proveer nicotina en una forma o manera que no sea el fumar y se han desarrollado algunos productos para satisfacer esta necesidad. Las formulaciones que contienen nicotina son actualmente los tratamientos dominantes para la dependencia al tabaco. El éxito en conseguir la reducción en la incidencia de fumar ha sido relativamente escaso utilizando productos actualmente conocidos. El estado de la técnica involucra métodos de comportamiento y métodos farmacológicos. Más de 80% de los fumadores de tabaco que inicialmente dejan de fumar después de utilizar algún método de comportamiento o farmacológico para reducir únicamente la incidencia a fumar, generalmente recaen y regresan al hábito de fumar en su índice anterior de fumar en aproximadamente un período de un año.
Como una ayuda para aquéllos que desean dejar de fumar, existen varias formas y maneras de productos de reemplazo de nicotina disponibles en el mercado, tales como gomas de mascar de nicotina de acuerdo con el documento US 3,845,217. Se han descrito varios métodos y medios para disminuir el deseo de un sujeto por utilizar tabaco, los cuales comprenden el paso de administrar al sujeto nicotina o un derivado de la misma según lo descrito por ejemplo en el documento US 5,939,100 (microesferas que contienen nicotina) y el documento US 4,967,773 (pastilla que contiene nicotina). Se ha reportado el uso de parches para la piel para administración transdérmica de nicotina) Rose, en Pharmacological Treatment of Tobacco Dependence, (1986) pp. 158-166, Harvard Univ. Press). Los parches para la piel que contienen nicotina con un amplio uso actualmente, pueden ocasionar irritación local y la absorción de nicotina es lenta y se ve afectada por el flujo sanguíneo cutáneo. Se han reportado gotas nasales que contienen nicotina (Russell et al., British Medical Journal, Vol. 286, p. 683 (1983); Jarvis et al., British Journal of Addiction, Vol. 82, p. 983 (1987)). Sin embargo, las gotas nasales, son difíciles de administrar y no son convenientes para uso en el trabajo y en otras situaciones públicas. La administración de nicotina por medio de suministro directo en la cavidad nasal mediante aspersión se conoce de los documentos US 4,576,858, DE 32 41 437 y US 5,656,255. A pesar de esto, puede haber irritación nasal local con el uso de formulaciones de nicotina nasales. La dificultad en la administración también da como resultado la imposibilidad de predecir la dosis de nicotina administrada. Las aspersiones para la boca que comprenden nicotina se conocen en la técnica, por ejemplo de acuerdo con el documento US 6,024,097, en donde se describe un método para ayudar a un fumador a dejar el hábito de fumar, a través del cual se utiliza una pluralidad de surtidores en aerosol que comprenden concentraciones progresivamente inferiores de nicotina. El aerosol está destinado a ser administrado en la boca. El líquido en los surtidores consiste esencialmente en nicotina y alcohol. El documento GB 2 030 862 describe un aerosol que contiene nicotina para administración oral. Una aspersión similar para la boca se describe en el documento US 5,810,018, que además del aerosol, comprende concentraciones progresivamente mayores de al menos un estimulante seleccionado. El documento US 6,413,496 describe un dispositivo en aerosol con un activo y un propelente. El dispositivo puede ser utilizado por ejemplo para administración sublingual. La nicotina se menciona como un activo en una larga "lista detallada" de fármacos. No obstante, no hay ejemplos de formulaciones de nicotina. El documento US 5,599,098 describe una aspersión en aerosol bucal no polar que utiliza un solvente no polar. La nicotina se menciona como un activo útil en esta aspersión. Los dispositivos de inhalación que se asemejan a un cigarro son conocidos para absorción de vapores de nicotina principalmente de manera bucal y se sugieren en el documento US 5,167,242. Un propuesta de un aerosol de nicotina se describe en el documento DE 32 41 437. Newman et al., J Pharma Sci, Vol 85, No. 9, Septiembre 1996 describen sistemas altamente etanólicos para administrar el médicamente para asma flunisolida como un aerosol para los pulmones. No obstante, no se ha discutido la posible utilidad de estos sistemas para el suministro de nicotina. No se discute la regulación del medicamento para facilitar el suministro pulmonar. Los documentos US 4,953,572 y US 4,920,989 describen uno y el mismo aerosol que contiene nicotina destinado para inhalación. Burch et al describen en Am Rev Respir Dis 189; 140:955-957 la inhalación pulmonar de nicotina junto con deposición bucal de una formulación de nicotina que tiene pH 10. Andrus et al describen en Can Respir J Vol 6 No 6:509-512 un inhalador en microaerosol de nicotina en donde la nicotina está presente en una formulación no regulada de pH que comprende etanol y un propelente. Hasta la fecha no se conoce alguna formulación farmacéutica o sistema que pueda administrar de manera eficiente la nicotina para absorción principalmente en los pulmones con el fin de imitar la absorción de nicotina provista por el fumar sin los efectos adversos ocasionados por fumar.
Problemas a resolver Los métodos y medios señalados no satisfacen la ansiedad que experimentan ciertos usuarios del tabaco. De manera específica, estos medios y métodos generalmente no proveen una absorción suficientemente rápida de nicotina sin efectos adversos. En terapia de reemplazo de nicotina, NRT, muchos fumadores desean obtener una excitación súbita o una llegada muy rápida de nicotina similar a aquélla obtenida al inhalar el humo del cigarro. Ninguno de los medios de NRT conocidos hasta la fecha pueden proveer esto. En vista del problema antes mencionado, existe una fuerte necesidad e interés por desarrollar formulaciones, medios y métodos para la administración de nicotina para proveer una satisfacción muy rápida a una persona que tienen ansiedad por la nicotina y proveer una sensación de satisfacción de fumar sin fumar, con el cual también se puedan evitar problemas asociados con los medios y métodos de la técnica anterior. La presente invención se enfoca en dicha necesidad e interés.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
En vista de las desventajas anteriores conocidas en la técnica al momento de tratar de suministrar nicotina a un sujeto para obtener una rápida absorción de nicotina, la presente invención provee un producto, sistemas y métodos nuevos y mejorados para obtener una rápida absorción de nicotina esencialmente en los pulmones del sujeto. En contraste con el fumar, que involucra la rápida absorción de nicotina, el uso de la terapia de reemplazo de nicotina (NRT) actual, que se alcanza a través del uso de nicotina formulada en goma de mascar, parche transdérmico, tableta, aspersión nasal e inhalador, generalmente provee concentraciones de nicotina en plasma más lentas, más bajas y menos variables. Las diferencias arteriovenosas durante la acción de fumar un cigarro son sustanciales, con los niveles arteriales excediendo los niveles venosos de seis a diez veces. Se cree que el alivio inmediato de la ansiedad al momento de fumar un cigarro se obtiene por la "emoción a la nicotina", el incremento agudo de concentración de nicotina en la sangre arterial, siendo ésta transportada de los alvéolos pulmonares a través del corazón hacia el cerebro en segundos. El nivel de nicotina en el cerebro disminuye entre cigarros a medida que la nicotina es distribuida hacia otros tejidos corporales. Esta disminución en el nivel de nicotina provee una oportunidad para la resensibilización de los receptores de nicotina en el cerebro, permitiendo algún refuerzo positivo a pesar del desarrollo de tolerancia aguda. Las opciones de NRT actual no proveen este incremento agudo inicial en el nivel de sangre arterial. Aún si los índices de éxito para dejar de fumar con la NRT actual son dos veces aquéllos obtenidos utilizando placebo, dicha terapia todavía no es exitosa. Solamente hasta 30% de toda la gente tiene éxito en sus intentos por dejar de fumar. Por lo tanto, existe una fuerte necesidad de una terapia más eficiente para dejar de fumar. Esta invención provee el suministro de nicotina similar al cigarro. Los objetivos de la presente invención son proveer un producto eficiente y efectivo, así como métodos y sistemas para una absorción esencialmente pulmonar de nicotina en un sujeto para evitar las desventajas de productos y métodos previamente conocidos. De esta manera, la presente invención provee un método para suministrar nicotina en cualquier forma a un sujeto, que comprende administrar a un sujeto una formulación farmacéutica líquida que contiene nicotina en cualquier forma, esencialmente hacia los pulmones del sujeto y dejar que la nicotina en cualquier forma sea absorbida hacia la circulación sistémica del sujeto esencialmente mediante absorción pulmonar de nicotina así como un método para fabricar dicha formulación farmacéutica líquida. La presente invención también provee un método para obtener reducción de la urgencia de fumar o utilizar material que contiene tabaco y proveer una rápida sensación de satisfacción de fumar sin fumar, que comprende los pasos de reemplazar al menos parcialmente el material que contiene tabaco con dicha formulación farmacéutica líquida, administrar a un sujeto una formulación farmacéutica líquida que contiene nicotina en cualquier forma esencialmente hacia los pulmones del sujeto y dejar que la nicotina sea sistémicamente absorbida por el sujeto esencialmente mediante absorción pulmonar de nicotina. Además, la presente invención, provee un sistema para suministrar nicotina en cualquier forma a un sujeto, que comprende dicha formulación farmacéutica líquida y al menos otro medio para obtener reducción de la urgencia por fumar y utilizar tabaco así como un sistema para obtener reducción de la urgencia por fumar o de otra manera utilizar tabaco y proveer una sensación de satisfacción de fumar sin fumar, que comprende una formulación farmacéutica líquida según lo anterior y por lo menos otro método para obtener reducción de la urgencia por fumar o de otra manera utilizar tabaco. Dicho sistema puede ser un sistema en donde el al menos otro método se selecciona del grupo que consiste en administración a través de gomas de mascar, aspersiones nasales, aspersiones para la boca, gárgaras, parches transdérmicos, pastillas, tabletas y métodos parenterales, métodos subcutáneos, métodos intravenosos, métodos rectales, métodos vaginales y métodos transmucosales; u otro uso de tabaco. La presente invención provee un uso flexible, conveniente y discreto en comparación con otros medios para suministro transmucosal de nicotina, por ejemplo gomas de mascar, pastillas, tabletas, aspersiones para la boca y otros dispositivos que intentan proveer inhalación de nicotina. No es necesario masticar o succionar. Además, la formulación farmacéutica líquida de la presente provee nicotina en una forma que sea directamente absorbible por un sujeto. La nicotina en gomas de mascar, pastillas y tabletas necesita pasar una fase de transformación, que involucra por ejemplo la masticación, desintegración, fundición y/o disolución, antes de estar presente en una forma directamente absorbible. Un parche de nicotina provee una administración discreta, pero no provee una rápida absorción de nicotina. Además, la presente invención imita directamente la forma en que un fumador recibe nicotina y provee una excitación súbita y rápida llegada de nicotina que es esencialmente la misma experimentada con el fumar. Por lo tanto, un fumador se puede adaptar muy fácilmente al uso de la presente invención. Las modalidades preferidas de un producto de acuerdo con la presente invención es regulado y/o regulado de pH de tal manera que el pH de la formulación farmacéutica líquida sea de alrededor de pH 3 a alrededor de pH 7, de preferencia de alrededor de pH 4 a alrededor de pH 6. De acuerdo con la invención, el uso de dicho producto suministrara rápidamente nicotina en cualquier forma a un sujeto y proveerá la obtención de una reducción rápida y/o sostenida y/o completa de la urgencia por fumar o utilizar tabaco y/o proveerá una sensación de satisfacción de fumar sin fumar que se asemeja a la sensación de la satisfacción de fumar obtenida después de fumar o utilizar tabaco de manera regular. Preferiblemente, la formulación líquida de la presente es una formulación a base de etanol o una formulación de base acuosa. Principalmente, estas formulaciones respectivas son fabricadas de la siguiente manera:
Formulación a base de etanol: • Tomar la cantidad requerida de etanol. · Agregar la cantidad requerida de agua. • Agregar la cantidad requerida de propilenglicol y/o glicerol. • Agregar la cantidad requerida de ácido orgánico y/o inorgánico. • Mezclar los ingredientes hasta ser homogéneos • Agregar la cantidad requerida de nicotina o nicotina en forma sal. • Opcionalmente agregar ingredientes adicionales. • Mezclar los ingredientes hasta ser homogéneos. • Ajustar el pH aparente, de 3.0 a 5.5. Todas las operaciones se pueden realizar a temperatura biente y no se requieren otros ingredientes, tales como conservadores.
Formulación de base acuosa: • Tomar la cantidad requerida de agua. • Agregar la cantidad requerida de sal, por ejemplo cloruro de sodio. • Agregar la cantidad requerida de ácido orgánico y/o inorgánico. • Mezclar los ingredientes hasta ser homogéneos. • Agregar la cantidad requerida de conservador, tal como cloruro de benzalconio. • Agregar la cantidad requerida de nicotina o nicotina en forma de sal. • Opcionalmente agregar ingredientes adicionales. • Mezclar los ingredientes hasta ser homogéneos. • Ajustar el pH, de 5.5 a 7.0.
Todas las operaciones se pueden realizar a temperatura ambiente.
El agente regulador y el medio para regular el pH En una modalidad preferida de la presente invención, la composición del líquido tiene su pH ajustado entre 3 y 7. Por esta razón, el pH está cercano al pH fisiológico sin ocasionar irritación importante. Debido a que la pKa para la constante de disociación de ácido de la forma monoprotonada de nicotina en un sistema acuoso es aproximadamente 8.0 a 20°C, en escalas de pH de 5 a 7, virtualmente toda la nicotina (90% a 99.9%) existe en su forma monoprotonada y por lo tanto, se evita que exista en la fase de vapor. Para el sistema a base de etanol, la pKa aparente es de aproximadamente 6.5 a 20°C y, en consecuencia, en escalas de pH aparentes de 3 a 5.5, virtualmente toda la nicotina (90% a 99%) existe en su forma monoprotonada y por lo tanto, se evita que exista en la fase de vapor. Por consiguiente y de acuerdo con la invención, la formulación farmacéutica líquida es acidificada y/o alcalizada mediante regulación y/o regulación de pH. Esto se puede obtener al incluir sustancias o agentes reguladores fisiológicamente aceptables o a través de otros medios. Con otros medios se pretende incluir regulación a través de cualquier componente en el producto, el cual puede no actuar normalmente como un agente regulador, tal como un aditivo de autorregulación y/o formas para regular el pH de la nicotina.
Mediante la regulación y/o regulación de pH que disminuye así el pH de la formulación, la absorción de nicotina ocurre principalmente en los pulmones más que en la cavidad oral o el tracto respiratorio. Por consiguiente, solamente pequeñas cantidades de nicotina serán tragadas y llegarán al tracto gastrointestinal (Gl). La nicotina que llega al tracto Gl será sometida a metabolismo de primer paso, el cual reduce la cantidad total de nicotina intacta absorbida. Esto significa que la biodisponibilidad de nicotina que no es coadministrada con un regulador de acuerdo con la invención, generalmente será inferior que cuando se administra junto con un regulador. Una curva de titulación para nicotina con ácido sulfúrico en una matriz de 90:10 etanol: agua muestra que la pKa aparente de nicotina en etanol al 90% es 6.5. Esto significa que a pH aparente de 6.5, 50% de la nicotina está en su forma de base libre. Por separado, un experimento de Impactador en Cascada (ACI) de Andersen realizado con una formulación a un pH aparente = 4.0, demostró que la nicotina (en su forma de sal a este pH aparente) permanece en las gotas de líquido. La mayoría de las gotas tiene tamaños inferiores a 3.3 mieras y son depositadas en los pulmones tras la inhalación. Por comparación, un experimento de ACI, realizado con una formulación a un pH aparente = 6.0, demostró que parte de la nicotina (aproximadamente 15% de ésta se encuentra en su forma de base libre a este pH aparente) escapa de las gotas de líquido como un vapor. Es bien sabido que el vapor de nicotina inhalado se deposita en la cavidad oral. Por lo tanto, la nicotina en su forma de base, inhalada en esta formulación no será depositada en los pulmones. En conclusión, el conjunto anterior de experimentos demuestra la utilidad de la presente invención para suministrar nicotina a los pulmones. Se puede obtener un efecto acidificante mediante el uso de uno o más agentes reguladores seleccionados del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y sales ácidas de los mismos. Se puede obtener un efecto alcalinizante mediante el uso de uno o más agentes reguladores seleccionados del grupo que consiste en un carbonato, tal como monocarbonato, bicarbonato o sesquicarbonato; glicinato, fosfato, glicerofosfato, acetato, gluconato o citrato de un metal alcalino, tal como potasio o sodio, o de amonio, y mezclas de los mismos; y/o mediante el uso de agentes reguladores de pH, tales como los agentes seleccionados del grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, y oxido de calcio; y/o utilizando al menos formas parcialmente reguladoras de pH de nicotina. La regulación de pH también se puede obtener al utilizar formas de regulación de pH de nicotina, por ejemplo, base libre de nicotina. La nicotina puede ser administrada en formas diferentes, por ejemplo, en complejos o sales diferentes o como base libre.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Definiciones Los términos "tabaco", "material que contiene tabaco" y similares pretenden referirse a dicho material para cualquier tipo de uso de tabaco que incluye fumar, inhalar o masticar para lo cual se utiliza entre otros, un cigarro, un puro, tabaco para pipa, tabaco en polvo y tabaco para masticar. El término "rápida reducción de la urgencia por fumar o utilizar tabaco" tiene la intención en la presente de referirse a una preparación inicial del sujeto para obtener una reducción de la urgencia por fumar o utilizar tabaco. Los términos "bucal" y "bucalmente" tienen la intención en la presente de referirse a todo o cualquier parte del tejido suave que reviste la cavidad oral. El término "absorción pulmonar" tiene la intención en la presente de referirse a que el agente activo pasa el tejido pulmonar a través del cual ingresa a la circulación sistémica. El término "suministro a los pulmones" y similares tiene la intención en la presente de referirse a la deposición de un agente activo en el tejido pulmonar. El término "incidencia de administración" tiene la intención en la presente de referirse a la administración de una o más dosis individuales de la formulación farmacéutica líquida dentro del mismo marco de tiempo, dicho marco de tiempo siendo dependiente de las necesidades del sujeto que recibe la administración, dicho marco de tiempo extendiéndose desde unos cuantos segundos hasta aproximadamente 10 minutos.
El ingrediente activo De acuerdo con la invención, el producto de la formulación farmacéutica líquida comprende nicotina en cualquier formar para proveer una absorción esencialmente pulmonar de la nicotina a manera de obtener un rápido "efecto estimulante o emoción a la nicotina" o "excitación súbita por la nicotina" o reducción de la urgencia por fumar y/o utilizar tabaco. Con esto también se puede obtener un nivel de mantenimiento sistémico de nicotina. La nicotina debe estar en una forma de facilite la absorción de la nicotina en los pulmones. La nicotina puede actuar como un estimulante para obtener por ejemplo una rápida reducción de la urgencia por fumar o utilizar tabaco. Con nicotina se pretende incluir nicotina, 3-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina, que incluye el racemato y los enantiómeros, con su forma de base, incluyendo nicotina sintética así como extractos de nicotina de plantas de tabaco, o partes de las mismas, tales como la genus Nicotiana sola o en combinación; o sales farmacéuticamente aceptables. En modalidades preferidas, la nicotina en cualquier forma se selecciona del grupo que consiste en la forma de base libre de nicotina o una sal de nicotina.
Las sales de nicotina preferidas son sales con los siguientes ácidos: fórmico, acético, propiónico, butírico, 2-metilbutírico, 3-metilbutírico, valérico, láurico, palmítico, tartárico, cítrico, mélico, oxálico, benzoico, gentísico, gálico, fenilacético, salicílico, itálico, pícrico, sulfosalicílico, tánico, péctico, algínico, clorhídrico, cloroplatínico, silicotúngstico, pirúvico, glutámico y/o aspártico. Las sales de nicotina de mayor preferencia son tartrato, tartrato, citrato y malato ácido. La modalidad con mayor preferencia incorpora nicotina como la forma de base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable soluble en agua. De acuerdo con la invención, la absorción de la nicotina en los pulmones se mejora con relación a la absorción en pulmones obtenida mediante administración pulmonar de una formulación farmacéutica líquida teórica carente de agentes reguladores o carente de medios reguladores de pH.
Cantidad de la nicotina en la formulación farmacéutica líquida La nicotina en cualquier forma, de acuerdo con la invención, se formula para proveer al sujeto con una dosis para obtener un efecto. El efecto puede ser proveer una sensación de satisfacción de fumar sin fumar. Otro efecto de la nicotina administrada en cualquier forma puede ser una reducción de la urgencia por fumar o utilizar tabaco.
El efecto también puede ser una combinación de una reducción de dicha urgencia y proveer una sensación de satisfacción de fumar sin fumar. La cantidad de la nicotina debe ser suficiente para proveer dicho efecto en un sujeto. Desde luego, esta cantidad puede variar de persona a persona. De acuerdo con la invención, las modalidades de la formulación farmacéutica líquida comprenden nicotina en concentraciones tales que la cantidad de nicotina suministrada en cada incidencia de administración sea de aproximadamente 0.05 - 10 mg calculada como la forma de base libre de nicotina, preferiblemente aproximadamente 0.5 - 5 mg y de preferencia aproximadamente 0.5 - 1 mg.
Liberación y absorción de nicotina El punto de tiempo para alcanzar una sensación de satisfacción o reducción de urgencia por fumar o utilizar tabaco después de administración es individual, pero en formas farmacéuticas existentes para administrar nicotina, generalmente se puede alcanzar después de aproximadamente 30 minutos cuando se considera que coincide con tmax. De acuerdo con la presente invención, dicha sensación de satisfacción se puede alcanzar después de un periodo más corto debido a una rápida absorción transmucosal en los pulmones debido a la regulación y/o regulación de pH y debido a la ausencia de pasos limitadores de velocidad, tal como fundición de tableta o pastilla, desintegración de tableta o pastilla y disolución y masticación de goma de mascar, seguido de disolución de fármaco.
La fase líquida La fase líquida de la formulación farmacéutica líquida de la presente puede comprender agua. La fase líquida también puede comprender un alcohol, tal como etanol, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol, o mezclas de los mismos. Además, puede comprender mezclas de los ingredientes anteriores. Uno o más de los compuestos de la formulación farmacéutica líquida puede ser solubilizado en uno o más agentes activos de superficie y/o emulsificantes, tales como agentes tensioactivos no iónicos, catiónicos, aniónicos o zwiteriónicos, incluyendo copolímeros de bloque anfifílicos, o mezclas de los mismos.
Otros aditivos para la formulación farmacéutica líquida Opcionalmente se pueden agregar otros aditivos a la formulación farmacéutica líquida. Estos incluyen agentes de tonicidad, preferiblemente seleccionados de azúcares y sales inorgánicas.
Método para suministrar nicotina en cualquier forma a un sujeto De acuerdo con la invención, un método para suministrar nicotina en cualquier forma a un sujeto comprende los pasos de: a) administrar a un sujeto un producto de formulación farmacéutica líquida que contiene nicotina en cualquier forma de acuerdo con la invención para suministro en los pulmones del sujeto, y b) dejar que la nicotina en cualquier forma en la formulación farmacéutica líquida sea absorbida hacia el plasma en sangre del sujeto esencialmente mediante absorción pulmonar. Otra modalidad da como da resultado un tmax de nicotina en sangre arterial del sujeto en menos de aproximadamente 10 minutos. Una modalidad adicional da como resultado un tmax de nicotina en sangre arterial del sujeto en menos de 3 minutos y menos de 1 minuto. Incluso en una modalidad adicional, dicha nicotina en cualquier forma es absorbida dando como resultado un tmax de nicotina en sangre venosa del sujeto en menos 20 minutos, preferiblemente en menos de 15 minutos.
Método para obtener reducción de la urgencia por fumar o utilizar tabaco Un método para obtener reducción de la urgencia por fumar o utilizar material que contiene tabaco y/o proveer una sensación de satisfacción de fumar sin fumar de acuerdo con la invención, comprende los pasos de: a) reemplazar al menos parcialmente el material que contiene tabaco con una formulación líquida de acuerdo con la presente invención, b) administrar a un sujeto una formulación farmacéutica líquida que contiene nicotina en cualquier forma de acuerdo con la presente invención para suministro esencialmente a los pulmones del sujeto; y c) dejar que la nicotina en cualquier forma en la formulación farmacéutica líquida sea absorbida por el sujeto esencialmente mediante absorción pulmonar. La administración a los pulmones de preferencia tiene lugar mediante aerosolización. La aerosolización de preferencia se obtiene mediante el uso de un nebulizador. Para nebulizadores convencionales, la nicotina se disuelve en una solución, véase anteriormente, y la solución de fármaco se coloca en el vaso del nebulizador. Se pasa una corriente de aire de alta velocidad sobre un tubo capilar que se extiende en la solución de fármaco. La baja presión creada por esta corriente de inyección lleva el líquido hacia la corriente de inyección. El sistema de choque interno crea una nube de aerosol fija a partir de la cual el sujeto recibe la dosis tras inhalación. El resto del aerosol es reciclado dentro del nebulizador. Recientemente, han surgido nebulizadores portátiles, con frecuencia referidos como Inhaladores de Rocío del Aire o AMI. Estos dispositivos generan la nube en aerosol fija a través de diversas técnicas tales como métodos ultrasónicos, rompimiento mecánico y electrohidrodinámica. Estos AMI superan la mayoría de las desventajas de los nebulizadores convencionales (tamaño voluminoso, necesidad de una fuente de energía extema, baja eficiencia, tiempos de tratamiento prolongados, etc.). Uno de dichos AMI se describe en Am Rev Respir Dis 1989; 140: 955-957. De cualquier manera, se contemplan AMI más eficientes.
En una modalidad, dicha nicotina en cualquier forma alcanza un tmax de nicotina en sangre arterial del sujeto en menos de 10 minutos independientemente de la dosis de nicotina. En modalidades adicionales, dicha nicotina en cualquier forma alcanza un tmax de nicotina en sangre arterial del sujeto en menos de 3 minutos o menos de 1 minuto independientemente de la dosis de nicotina. Incluso en una modalidad adicional, dicha nicotina en cualquier forma alcanza un tmax de nicotina en sangre venosa del sujeto en menos de 20 minutos, preferiblemente en menos de 15 minutos, independientemente de la dosis de nicotina. Incluso modalidades adicionales del método para suministrar nicotina a un sujeto pueden comprender los pasos de combinar al menos otro método para obtener la reducción de la urgencia por fumar o utilizar tabaco. La formulación farmacéutica líquida puede ser utilizada para obtener una reducción rápida y/o sostenida y/o completa de la urgencia por fumar o utilizar tabaco y/o para proveer una sensación de satisfacción de fumar sin fumar como se discutió a continuación El alivio rápido proporciona al sujeto una sensación de satisfacción de fumar rápida sin fumar. Una modalidad reduce la urgencia de fumar o utilizar tabaco al alcanzar un tmax de nicotina en sangre arterial del sujeto en menos de 10 minutos mediante el uso de una formulación farmacéutica líquida de conformidad de la invención.
Modalidades adicionales reducen la urgencia de fumar o utilizar tabaco al alcanzar un tmax de nicotina en la sangre arterial del sujeto en menos de 3 minutos o menos de 1 minuto mediante el uso de una formulación farmacéutica líquida de conformidad con la invención. Aún una modalidad adicional reduce la urgencia de fumar o utilizar tabaco al alcanzar un tmax de nicotina en sangre venosa del sujeto en menos de 20 minutos, preferiblemente en menos de 15 minutos mediante el uso de una formulación farmacéutica líquida de conformidad con la invención.
Cese de la urgencia de fumar o utilizar tabaco Para algunos de los usuarios, puede ser un objetivo terminar de usar nicotina por completo, debido a varias razones por ejemplo, salud, económica, social o de comportamiento. Esto puede lograrse al disminuir además la cantidad suministrada de nicotina en cualquier forma gradualmente con el tiempo. En modalidades específicas de la invención, el método descrito anteriormente para obtener alivio de ansiedad pueda además comprender los pasos de disminuir la cantidad de nicotina en la formulación farmacéutica líquida gradualmente con el tiempo, y/o los pasos de reducir la incidencia de administración de la formulación farmacéutica líquida gradualmente con el tiempo, y/o los pasos de reducir el tamaño de dosificación de la formulación farmacéutica líquida gradualmente con el tiempo, con el fin de lograr un alivio de ansiedad de tabaco y/o lograr una sensación de satisfacción de fumar.
Este método da como resultado un procedimiento de no costumbre gradualmente con el tiempo. Diferentes tipos de fumadores alcanzan la sensación de ansiedad reducida en diferentes niveles de plasma de nicotina. Esto puede, desde luego, afectar los tipos individuales de programas para administrar una formulación farmacéutica líquida de conformidad con la invención. Diferentes tipos de fumadores incluyen por ejemplo buacadores máximos o fumadores que ansian un nivel de plasma de nicotina constantemente por arriba del nivel inferior del cual ocurren los síntomas de retiro. Una estrategia puede ser disminuir la frecuencia de administración de la formulación farmacéutica líquida. Otras modalidades incluyen variar la dosificación de nicotina en dicha formulación farmacéutica líquida como también la combinación de estas dos modalidades.
Sistemas para suministro de nicotina y para obtener alivio de la ansiedad De acuerdo con la invención existe un sistema para suministrar nicotina en cualquier forma a un sujeto. Dicho sistema comprende una formulación farmacéutica líquida de conformidad con la invención y por lo menos otros medios para obtener la reducción de la urgencia de fumar. Otro sistema de conformidad con la invención puede ser un sistema para obtener reducción de la urgencia de fumar o utilizar tabaco y/o proveer una sensación de satisfacción de fumar sin fumar. Dicho sistema comprende una formulación farmacéutica líquida de conformidad con la invención y por lo menos otro método para obtener reducción de la urgencia de fumar o utilizar tabaco. Otros métodos puede ser un método concomitante o concurrente seleccionado del grupo que consiste en la administración a través de gomas de mascar, aspersiones nasales, parches transdérmicos, aspersiones para la boca, pastillas, tabletas y métodos parenterales, métodos subcutáneos, métodos intravenosos, métodos rectales, métodos vaginales y métodos transmucosales; o uso de tabaco. En una modalidad específica, al menos otro método comprende la administración de nicotina.
Uso de la formulación farmacéutica líquida El uso de la formulación farmacéutica líquida de conformidad con la invención es para obtener una reducción rápida y/o sostenida y/o completa de la urgencia de fumar y utilizar tabaco o para proveer una sensación de fumar sin fumar como se describió anteriormente. La dosificación de la nicotina se elige para dar al sujeto una percepción sensorial individual y satisfacción con un efecto de nicotina en cualquier forma. El uso de la formulación farmacéutica líquida también puede ser un sólo uso de conformidad con la invención o una combinación con otros medios o métodos conocidos en el campo del abuso de fármacos. Específicamente, la presente invención puede utilizarse en combinación con otros medios como se describió anteriormente en los métodos en los párrafos anteriores. El uso puede dar una reducción rápida de la urgencia de fumar o utilizar tabaco por lo que se alcanza un tmax de nicotina en sangre arterial en menos de alrededor de 10 minutos. En otras modalidades, el uso de la formulación farmacéutica líquida de conformidad con la invención reducirá la urgencia de fumar o utilizar tabaco al alcanzar un tmax de nicotina en sangre arterial del sujeto en menos de alrededor de 3 minutos o en menos de alrededor de 1 minuto. En una modalidad adicional, el uso de la formulación farmacéutica líquida de conformidad con la invención reducirá la urgencia de fumar o utilizar tabaco al alcanzar un tmax de nicotina en sangre venosa del sujeto en menos de alrededor de 20 minutos, preferiblemente en menos de alrededor de 15 minutos. De acuerdo con la invención, un uso de una la formulación farmacéutica líquida de conformidad con la invención sirve para suministrar nicotina en cualquier forma a un sujeto. En modalidades diferentes, el suministro de nicotina en cualquier forma da como resultado un tmax de nicotina en sangre arterial del sujeto en menos de alrededor de 10 minutos, en menos de alrededor de 3 minutos y/o en menos de alrededor de 1 minuto, y/o da como resultado un tmax de nicotina en sangre venosa del sujeto en menos de alrededor de 20 minutos, preferiblemente en menos de alrededor de 15 minutos.
Ejemplos en modalidades v fabricación de la formulación farmacéutica líquida Los ejemplos a continuación son no limitativos y sirven para ilustrar la presente invención. Alternativas y variaciones de los ejemplos a continuación dentro del alcance de la presente invención según las reivindicaciones presentadas continuación pueden llevarse a cabo por un experto en la técnica. Los ingredientes según los ejemplos a continuación pueden intercambiarse para ingredientes equivalentes, preferiblemente según se mencionó anteriormente. Como se estableció bajo el resumen de la invención la formulación farmacéutica líquida de la presente preferiblemente es una formulación a base de etanol o acuosa en principio fabricada de la siguiente manera: Formulación a base de etanol. Tomar la cantidad requerida de etanol Agregar la cantidad requerida de agua Agregar la cantidad requerida de propilenglicol y/o glicerol Agregar la cantidad requerida de ácido orgánico y/o ácido inorgánico Mezclar los ingredientes hasta volverlos homogéneos Agregar la cantidad requerida de nicotina como base libre o nicotina en forma de sal Agregar opcionalmente ingredientes adicionales Mezclar los ingredientes hasta volverlos homogéneos Ajustar el pH aparente, de 3.0 a 5.5. Todas las operaciones pueden realizarse a temperatura ambiente y no se requieren otros ingredientes tales como conservadores.
Formulación de base acuosa: Tomar la cantidad requerida de agua Añadir la cantidad requerida de sal, por ejemplo cloruro de sodio Agregar la cantidad requerida de ácido orgánico y/o inorgánico. Mezclar los ingredientes hasta volverlos homogéneos Añadir la cantidad requerida de conservador, tal como cloruro de benzalconio. Añadir la cantidad requerida de nicotina como base libre o nicotina en forma de sal. Agregar opcionalmente ingredientes adicionales. Mezclar los ingredientes hasta volverlos homogéneos. Ajustar el pH, de 5.5 a 7.0. Todas las operaciones pueden realizarse a temperatura ambiente. La formulación farmacéutica líquida de la presente no se limita a las modalidades anteriores o a los ejemplos a continuación.
EJEMPLO 1
Fabricación de 100 mi de formulación a base etanol con 10 µ9 de nicotina/µ? y pH de alrededor de 3.0. 60 g de etanol al 99% y 9.9 g propilenglicol (polietileno) se mezclaron por complemento con 1000 mg de nicotina a temperatura ambiente. De aquí en adelante el pH se ajustó a 3.0 utilizando ácido sulfúrico diluido. De aquí en adelante el volumen se ajustó a 100.0 m) con la adición de etanol 99%. La solución se filtró asépticamente y se colocó en un contenedor estéril apropiado.
EJEMPLO 2
Fabricación de 100 mi de formulación a base de etanol con 10 µ9 de nicotina/µ? y pH de alrededor de 4.0. 60 g de etanol al 99% y 9.9 g de propilenglicol (polietileno) se mezclaron completamente con 1000 mg de nicotina a temperatura ambiente. De aquí en adelante el pH se ajustó a 4.0 utilizando HCI diluido. De aquí en adelante el volumen se ajustó a 100.0 mi con la adición de etanol al 99%. La solución se filtró asépticamente y se colocó en un contenedor estéril apropiado.
EJEMPLO 3
Fabricación de 100 mi de formulación a base de etanol con 50 µg de nicotina/µ? y pH de alrededor de 5.0. 60 g de etanol al 99% y 9.9 g de propilenglicol (polietileno) se mezclaron completamente con 5000 mg de nicotina a temperatura ambiente. De aquí en adelante el pH se ajustó a 5.0 utilizando ácido sulfúrico diluido. De aquí en adelante el volumen se ajustó a 100.0 mi con la adición de etanol 99%. La solución se filtró asépticamente y se colocó en un contenedor estéril apropiado.
EJEMPLO 4
Fabricación de 100 mi de formulación a base de etanol con 50 µg de nicotina/µ? y pH de alrededor de 5.5. 60 g de etanol al 99% y 9.9 g de propilenglicol (polietileno) se mezclaron completamente con 5000 mg de nicotina a temperatura ambiente. De aquí en adelante el pH se ajustó a 5.5 utilizando ácido sulfúrico diluido. De aquí en adelante el volumen se ajustó a 100.0 mi con la adición de etanol al 99%. La solución se filtró asépticamente y se colocó en un contenedor estéril apropiado.
EJEMPLO 5
Fabricación de 100 mi de formulación de base acuosa con 10 µ9 de nicotina/µ? y pH de alrededor de 5.0. 60 g de agua destilada, 0.9 g de cloruro de sodio y 100 mg de ácido cítrico se mezclaron completamente con 1000 mg de nicotina a temperatura ambiente. De aquí en adelante el pH se ajustó a 5.0 utilizando ácido cítrico al 0.1 %. De aquí en adelante el volumen se ajustó a 100.0 mi con la adición de agua destilada. La solución se filtró asépticamente y se colocó en un contenedor estéril apropiado.
EJEMPLO 6
Fabricación de 100 mi de formulación de base acuosa con 10 µ9 de nicotina/µ? y pH de alrededor de 7.0. 60 g de agua destilada y 0.9 g de cloruro de sodio se mezclaron completamente con 000 mg de nicotina a temperatura ambiente. De aquí en adelante el pH se ajustó a 7.0 utilizando ácido cítrico al 0.1 %. De aquí en adelante el volumen se ajustó a 00.0 mi con la adición de agua destilada. La solución se filtró asépticamente y se colocó en un contenedor estéril apropiado.
EJEMPLO 7
Fabricación de 100 mi de formulación de base acuosa con 50 µg de nicotina/µ? y pH de alrededor de 5.0. 60 g de agua destilada, 0.9 g de cloruro de sodio y 100 mg de ácido cítrico se mezclaron completamente con 5000 mg de nicotina a temperatura ambiente. De aquí en adelante el pH se ajustó a 5.0 utilizando HCI diluido. De aquí en adelante el volumen se ajustó a 100.0 mi con la adición de agua destilada. La solución se filtró asépticamente y se colocó en un contenedor estéril apropiado.
EJEMPLO 8
Fabricación de 100 mi de formulación de base acuosa con 50 µg de nicotina/µ? y pH de alrededor de 6.0. 60 g de agua, 0.9 g de cloruro de sodio y 100 mg de ácido cítrico se mezclaron completamente con 5000 mg de nicotina a temperatura ambiente. De aquí en adelante el pH se ajustó a 6.0 con HCI diluido. De aquí en adelante el volumen se ajustó a 100.0 mi con la adición de agua destilada. La solución se filtró asépticamente y se colocó en un contenedor estéril apropiado.
EJEMPLO 9
Fabricación de 100 mi de formulación de base acuosa con 10 µ9 de nicotina/µ? y pH de alrededor de 5.0. 60 g de agua destilada, 0.9 g de cloruro de sodio y 100 mg de ácido cítrico se mezclaron completamente con 3072 mg de tartrato ácido de nicotina a temperatura ambiente. De aquí en adelante el pH se ajustó a 5.0 tilizando HCI diluido. De aquí en adelante el volumen se ajustó a 100.0 mi con la adición de agua destilada. La solución se filtró asépticamente y se colocó en un contenedor estéril apropiado.
EJEMPLO 10
Fabricación de 100 mi de formulación de base acuosa con 50 µg de nicotina/µ? y pH de alrededor de 6.0. 60 g de agua, 0.9 g de cloruro de sodio y 100 mg de ácido cítrico se mezclaron completamente con 15.362 g de tartrato ácido nicotina a temperatura ambiente. De aquí en adelante el pH se ajustó a 6.0 utilizando HCI diluido. De aquí en adelante el volumen se ajustó a 100.0 mi con la adición de agua destilada. La solución se filtró asépticamente y se colocó en un contenedor estéril apropiado.
La formulación farmacéutica líquida puede dentro del concepto de la invención comprender ingredientes en otras cantidades diferentes a los ejemplos anteriores. Preferiblemente, la formulación farmacéutica líquida puede ser esencialmente a base de alcohol, por lo que comprende nicotina en cualquier forma, al menos 50%, preferiblemente al menos 90% y más preferiblemente alrededor de 99% de alcohol, preferiblemente etanol, uno o más agentes reguladores, y opcionalmente propilenglicol, uno o más ácidos orgánicos o inorgánicos, y otros aditivos. También la formulación farmacéutica líquida puede ser esencialmente a base de agua, por lo que comprende nicotina en cualquier forma, por lo menos 50%, preferiblemente por lo menos 90% y más preferiblemente por lo menos 99% de agua, uno o más agentes reguladores, y opcionalmente uno o más conservadores y otros aditivos. Además, otras escalas de porcentaje se encuentran dentro del concepto de la invención.
Uso para terapia, tratamiento y fabricación El producto de formulación farmacéutica líquida de conformidad con la invención puede utilizarse en terapia. Dicha terapia puede ser un tratamiento de una enfermedad o indicación médica seleccionada del grupo que consiste en reducción en uso de tabaco, cese de uso de tabaco, otro uso de tabaco, abstinencia temporal para abstenerse del uso del tabaco, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, y colitis ulcerativa; y control de peso. La nicotina en cualquier forma puede utilizarse para la fabricación de una formulación farmacéutica líquida de conformidad con la invención para el tratamiento de una enfermedad o indicación médica seleccionada del grupo que consiste en reducción en uso de tabaco, cese de uso de tabaco, otro uso de tabaco, abstinencia temporal para abstenerse de utilizar tabaco, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, y colitis ulcerativa; y control de peso.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una formulación farmacéutica líquida que comprende nicotina en cualquier forma, caracterizada porque sirve para administración a los pulmones y porque se acidifica y/o alcaliniza mediante regulación y/o regulación de pH. 2.- La formulación farmacéutica líquida que comprende nicotina en cualquier forma, caracterizada parque sirve para administración a los pulmones, la cual se acidifica y/o alcaliniza mediante regulación y/o regulación de pH y porque provoca un tmax de nicotina en sangre arterial de un sujeto en menos de alrededor de 10 minutos al administrar a dicho sujeto, sin considerar sus contenidos de nicotina. 3.- La formulación farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque sirve para administración a los pulmones como un aerosol. 4.- La formulación farmacéutica liquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada además porque se acidifica y/o alcaliniza mediante regulación y/o regulación de pH de tal manera que un pH de alrededor de 3 a aproximadamente 7, preferiblemente de alrededor de 4 a aproximadamente 6, se obtiene la formulación. 5 - La formulación farmacéutica líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada además porque su pH se ajusta y/o regula mediante el uso de uno o más agentes reguladores seleccionados del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y sales ácidas de los mismo, y/o del grupo que consiste en un carbonato, tal como mono-carbonato, bicarbonato o sesquicarbonato; glicinato, fosfato, glicerofosfato, acetato, gluconato o citrato de un metal alcalino, tal como potasio o sodio, o de amonio y mezclas de los mismos; y/o mediante el uso de agentes reguladores de pH tales como agentes seleccionados del grupo que consiste de hidróxido de sodio, hidróxido de calcio y óxido de calcio; y/o al utilizar por lo menos en parte formas reguladoras de pH de nicotina. 6. - La formulación farmacéutica líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada además porque se acidifica mediante regulación y/o regulación de pH mediante el uso de uno o más agentes reguladores seleccionados del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y sales ácidas de los mismos, y/o al utilizar al menos en parte formas reguladoras de pH de nicotina. 7. - La formulación farmacéutica líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada además porque la nicotina en cualquier forma se selecciona del grupo que consiste en una forma de base libre de nicotina, una sal de nicotina, y/o un derivado de nicotina. 8 - La formulación farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque la sal de nicotina es una sal formada como tartrato, tartrato, citrato, sulfato o malato ácido. 9. - La formulación farmacéutica líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizada además porque la cantidad de nicotina en cualquier forma suministrada en cada incidencia de administración es de alrededor de 0.05 - 10 mg calculado como la forma de base libre de nicotina. 10. - La formulación farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque la cantidad de nicotina en cualquier forma suministrada en cada incidencia de administración es de alrededor de 0.5 - 5 mg calculado como la forma de base libre de nicotina. 1 1 . - La formulación farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque la cantidad de nicotina en cualquier forma suministrada en cada incidencia de administración es de alrededor de 0.5 - 1 mg calculado como la forma de base libre de nicotina. 12. - La formulación farmacéutica líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-1 1 , caracterizada además porque la fase líquida comprende agua. 13. - La formulación farmacéutica líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-1 1 , caracterizada además porque la fase líquida comprende un alcohol, tal como etanol, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol, o mezclas de los mismos. 14. - La formulación farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el alcohol es etanol. 15. - La formulación farmacéutica líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizada además porque la fase líquida comprende agua y/o un alcohol. 16. - La formulación farmacéutica líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizada además porque uno o más de los compuestos de la formulación farmacéutica líquida se/son solubilizados en uno o más agentes activos de superficie y/o emulsificantes tales como agentes tensioactivos no iónicos, catiónicos, aniónicos o zwiteriónicos, incluyendo copolímeros de bloque anfífílicos, o mezclas de los mismos. 17. - La formulación farmacéutica líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada además porque comprende nicotina en cualquier forma, agua, etanol y cloruro de sodio y/o hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico y opcionalmente uno o más agentes de tonicidad. 18. - La formulación farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque opcionalmente uno o más agentes de tonicidad se eligen de azúcares y sales inorgánicas. 19 - La formulación farmacéutica líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizada además porque comprende nicotina en cualquier forma, por lo menos 50%, preferiblemente al menos 90%, y más preferiblemente alrededor de 99% de alcohol, preferiblemente de etanol, uno o más agentes reguladores, y opcionalmente propilenglicol, uno o más ácidos orgánicos o inorgánicos, y otros aditivos. 20. - La formulación farmacéutica líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, caracterizada además porque comprende nicotina en cualquier forma, al menos 50%, preferiblemente al menos 90% y más preferiblemente 99% en agua, uno o más agentes, y opcionalmente uno o más conservadores y otros aditivos. 21. - El uso de nicotina en cualquier forma para preparar una formulación farmacéutica líquida de cualquiera de las reivindicaciones 1 -20 para suministrar nicotina en cualquier forma a un sujeto, en donde dicha formulación farmacéutica líquida es administrable esencialmente en los pulmones del sujeto, y en donde la nicotina en cualquier forma en la formulación farmacéutica líquida se absorbe sistemáticamente por el sujeto esencialmente mediante la absorción pulmonar de nicotina. 22. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde la absorción de dicha nicotina en cualquier forma da como resultado un tmax de nicotina en sangre arterial del sujeto en menos de alrededor de 10 minutos. 23.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 20-22, en donde la absorción de dicha nicotina en cualquier forma da como resultado un tmax en sangre arterial del sujeto en menos de alrededor de 3 minutos. 24.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 20-23, en donde la absorción de dicha nicotina en cualquier forma da como resultado un tmax en sangre arterial del sujeto en menos de alrededor de 1 minuto. 25.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 20-24, en donde la absorción de dicha nicotina en cualquier forma da como resultado un tmax de nicotina en sangre venosa del sujeto en menos de alrededor de 20 minutos, preferiblemente en menos de alrededor de 15 minutos. 26.- El uso de nicotina en cualquier forma para preparar una formulación farmacéutica líquida de cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para obtener reducción de la urgencia de fumar o de otra manera uso del material que contiene tabaco y/o para proveer una sensación de satisfacción de fumar sin fumar en donde dicha formulación farmacéutica líquida reemplaza al menos en parte el material que contiene tabaco y en donde la nicotina en cualquier forma en la formulación farmacéutica líquida se absorbe sistemáticamente por el sujeto esencialmente mediante absorción pulmonar de nicotina. 27.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 26, en donde la absorción de dicha nicotina en cualquier forma da como resultado un tmax de nicotina en sangre arterial del sujeto en menos de alrededor de 10 minutos. 28.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 25-27, en donde la absorción de dicha nicotina en cualquier forma da como resultado un tmax de nicotina en sangre arterial del sujeto en menos de alrededor de 3 minutos. 29.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 25-28, en donde la absorción de dicha nicotina en cualquier forma da como reaultado un tmax de nicotina en sangre arterial del sujeto después de alrededor de 1 minuto. 30. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 25-29, en donde la absorción de dicha nicotina en cualquier forma da como resultado un tmax de nicotina en sangre venosa del sujeto en menos de alrededor de 20 minutos, preferiblemente en menos de alrededor de 15 minutos. 31. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 25-30, en donde la formulación farmacéutica líquida es administrable al asperjar un aerosol en la cavidad oral para suministro adicional esencialmente en los pulmones. 32. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 25-31, en donde la formulación farmacéutica líquida se utiliza en combinación con uno o más medio diferentes para obtener reducción de la urgencia de fumar o de otra manera utilizar material que contiene tabaco y/o para proveer una sensación de satisfacción al fumar sin fumar. 33. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 32, en donde uno o más medios diferentes es/son seleccionados del grupo que consiste en gomas de masticar, aspersión nasal, parches transdérmicos, aspersión para la boca, pastillas, tabletas y medios parenterales, medios subcutáneos, medios intravenosos, medios rectales, medios vaginales y medios transmucosales; o uso de tabaco. 34. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 33, en donde uno o más medios diferentes comprenden proveer nicotina. 35. - Un sistema para suministrar nicotina en cualquier forma a un sujeto, que comprende una formulación farmacéutica líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, y por lo menos otros medios para suministrar nicotina en cualquier forma a un sujeto. 36. - Un sistema para obtener reducción de la urgencia de fumar o usar de tabaco y/o para proveer una sensación de satisfacción de fumar sin fumar, que comprende una formulación farmacéutica líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, y por lo menos otro medios para obtener reducción de la urgencia de fumar o de utilizar tabaco. 37. - El sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35-36, caracterizado además porque por lo menos otro medio(s) es/son seleccionados del grupo que consiste en administración a través de gomas de masticar, aspersión nasal, parches transdérmicos, aspersión para la boca, pastillas, tabletas y medios o métodos parenterales, medios o métodos subcutáneos, medios o métodos intravenosos, medios o métodos rectales, medios o métodos vaginales y medios o métodos transmucosales; o uso del tabaco. 38. - El sistema de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque por lo menos otros medios comprenden administración de nicotina. 39. - Uso de nicotina en cualquier forma para preparar una formulación farmacéutica líquida de las reivindicaciones 1-20 para obtener una reducción rápida y/o completa de la urgencia de fumar o utilizar tabaco y/o para proveer una sensación de satisfacción de fumar sin fumar. 40.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 39, en donde la reducción de la urgencia de fumar o usar de tabacos se reduce al alcanzar un tmax de nicotina en sangre arterial del sujeto en menos de alrededor de 10 minutos. 41. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 39 y 40, en donde la reducción de la urgencia de fumar o usar tabaco se reduce al alcanzar un tmax de nicotina en sangre arterial del sujeto en menos de alrededor de 3 minutos. 42. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 39-41 , en donde la reducción de la urgencia de fumar o utilizar tabaco se reduce al alcanzar un tmax de nicotina en sangre arterial del sujeto en menos de alrededor de 1 minuto. 43. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 3942, en donde el suministro de nicotina en cualquier forma da como resultado un tmax de nicotina en sangre venosa del sujeto en menos de alrededor de 20 minutos, preferiblemente en menos de alrededor de 15 minutos. 44.- Uso de nicotina en cualquier forma para la fabricación de una formulación farmacéutica líquida de cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en adicción de tabaco o nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerativa; y control de peso.
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