PT1280515E - Compisoções farmacêuticas que compreendem canábis - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Composições farmacêuticas que compreendem canábis" O presente invento refere-se a um modo aperfeiçoado de administração da canábis e dos seus derivados naturais e sintéticos.

As propriedades medicinais e psico-activas da planta de canábis há séculos que são conhecidas. Presentemente, a canábis não está legalmente disponível. No entanto, existe uma crescente pressão sobre os políticos para a legalização da sua utilização, especialmente para fins medicinais. A evidência sugere que a canábis é um fármaco seguro, versátil e potencialmente barato. Foi relatado como sendo benéfica para os pacientes que sofrem de uma gama ampla de sintomas experimentados em ligação com vários estados médicos, frequentemente muito sérios. Por exemplo, a canábis tem sido utilizada para aliviar os sintomas associados ao cancro, anorexia, SIDA, dor crónica, espasticidade ("spacicity"), glaucoma, artrite, enxaqueca e muitas outras doenças. A canábis é reconhecida como tendo como tendo propriedades anti-eméticas e foi utilizada com sucesso para tratar a náusea e o vómito em pacientes de cancro sujeitos a quimioterapia. Os estudos relatam também a utilização da canábis no tratamento do síndroma de perda de peso da SIDA e na redução da pressão intra-ocular para o tratamento do glaucoma. A canábis é também mencionada como tendo efeitos de relaxação muscular e efeitos anti-convulsivos.

No entanto, está também bem documentado que estes efeitos medicinais da canábis têm o preço dos efeitos menos desejáveis. É alegado que a administração da canábis provoca alterações do humor, da percepção e da motivação. Os efeitos eufóricos comuns levam à utilização da canábis como uma droga "leve" de recreação e à sua criminalização. Diz-se que os efeitos psico-activos variam com a dose, experimentando o fumador típico de canábis uma "êxtase", a qual permanece durante cerca de 2 horas, durante a qual existe diminuição 2

ΕΡ 1 280 515 /PT das funções cognitivas, da percepção, do tempo de reacção, da aprendizagem e da memória. Estes efeitos laterais têm claramente implicações, tais como na operação de maquinaria e, em particular, na condução. Estes efeitos tornam também a canábis menos atractiva para utilização ampla e generalizada, uma vez que a mesma pode reduzir a capacidade do paciente para executar tarefas relativamente simples durante o tratamento.

Os efeitos de euforia da canábis podem também constituir um efeito lateral indesejável para os pacientes que utilizam a droga para fins medicinais, em especial, para os utilizadores de canábis "principiantes". Além disso, existem em relação a isto relatos de reacções desagradáveis à canábis, tais como a ansiedade, o pânico ou as alucinações. Acredita-se que estes efeitos indesejáveis estão mais normalmente associados a doses elevadas de canábis.

Apesar destes efeitos, anos de pesquisa não conseguiram mostrar que a canábis é perigosa. De facto, os resultados parecem ter provado o oposto. A canábis mostrou ser segura, com poucos efeitos laterais sérios do que a maioria das drogas de prescrição, correntemente utilizadas como anti-eméticos, relaxantes musculares, hipnóticos e analgésicos, etc.

Os efeitos fisiológicos e farmacológicos da canábis dependem de um certo número de factores, incluindo o nível de dosagem e da via de administração.

Existem correntemente dois métodos principais de administração da canábis. A administração pulmonar é a mais normalmente conseguida através do fumar da canábis. Infelizmente, existem preocupações em relação ao efeito deste modo de administração nos pulmões. O fumo da canábis transporta consigo mesmo mais alcatrões e outro material em partículas do que o tabaco, e assim pode ser a causa do cancro dos pulmões. Além disso, muitos pacientes acham o acto de fumar não apelativo, bem como em geral nada salubre. É conhecido que alguns dos produtos químicos produzidos pelo fumar da canábis são agressivos e verificou-se que o fumar provoca a dissolução gradual dos dentes. Por estas razões, o 3

ΕΡ 1 280 515 /PT fumo não constitui meio médico aprovado de administração para qualquer droqa.

Foram feitas tentativas para ultrapassar alguns dos problemas associados ao fumar, tanto da canábis como do tabaco, proporcionando várias formulações de aerossóis sem fumo, inaláveis para administração nos pulmões. Foi desenvolvido há muito tempo, isto é desde 1975, um aerossol inalável de propulsão autónoma de delta-9-tetra- hidrocanabinol como um broncodilatador. Foram feitas formulações para aerossóis inaláveis, que compreendem quer apenas componentes líquidos e quer que incluem um componente sólido, em partículas, de transporte do agente activo, tal como a canábis. Verificou-se que as várias formulações eram de eficácia variável na administração do agente activo nos alvéolos dos pulmões, da mesma maneira que o fumar. (Ver Tashkin D P. et al. (1977), American Review of Respiratory Disease, vol. 115, págs. 57-65; Williams S J et al. (1976), Thorax, vol. 31, págs. 720-723 e Vachon L et al. (1976) Chest, vol. 70 (3), págs. 444.)

Verificou-se, no entanto, que ambos os métodos de administração pulmonar, explicados acima, provocam uma tosse pronunciada e involuntária, possivelmente, devido à irritação da traqueia e dos pulmões. Este efeito lateral desagradável não é ultrapassado pelo método de administração pulmonar sem fumar.

Uma forma dosagem oral da canábis está disponível nos Estados Unidos como uma droga da Tabela II. As cápsulas contêm uma versão sintética do delta-9-tetra-hidrocanabinol (delta-9-THC), a principal substância activa da canábis e têm tido um sucesso limitado, por um certo número de razões. Em primeiro lugar, à luz das suas propriedades anti-eméticas, as cápsulas são normalmente utilizadas para tratar a náusea e o vómito. Uma administração oral não é, claramente, ideal, quando o paciente pode estar com dificuldades em manter a cápsula em baixo, durante um tempo suficientemente longo para a mesma fazer efeito. Verificou-se também que o THC administrado oralmente é absorvido errática e lentamente na corrente sanguínea, fazendo com que a dose e a duração da acção difíceis de controlar. Além disso, a dose oral é menos 4

ΕΡ 1 280 515 /PT eficaz do que a canábis fumada e, por conseguinte, são requeridas doses maiores, a fim de se conseguir um efeito terapêutico desejado. Foram também utilizadas cápsulas orais que contêm delta-9-THC para administração sublingual (Ver Mattes R D et al. (1994), Chemical Senses vol. 19 (2), págs. 125-140), em que é descrito que os pacientes retêm as cápsulas por debaixo da sua lingua até as mesmas se dissolverem e o óleo no interior das mesmas ter sido dissipado.

Os requerentes verificaram que um modo alternativo de administração permite que os efeitos clínicos ou medicinais da canábis sejam maximizados, reduzindo ao mesmo tempo os efeitos laterais desagradáveis e negativos, explicados acima. De acordo com o presente invento, a canábis é formulada para administração sublingual na forma de aerossol ou de pulverização, o que oferece vantagens inesperadas em relação aos modos conhecidos de administração da canábis. Por conseguinte, o invento refere-se à utilização da canábis na preparação de uma formulação farmacêutica em aerossol ou pulverizada para tratamento terapêutico de um paciente através da via sublingual. O invento refere-se também a um dispositivo de pulverização por bomba para administração sublingual de uma tal composição, como um aerossol ou pulverização. O presente invento refere-se ainda à utilização de um extracto liquido, derivado de uma planta de canábis, para a preparação de uma formulação farmacêutica em aerossol ou pulverizada para o tratamento terapêutico de um paciente através da via sublingual. O invento refere-se também a um dispositivo de pulverização por bomba para administração sublingual de uma tal formulação, como um aerossol ou pulverização. O presente invento refere-se também à utilização de delta-9-tetra-hidrocanabinol ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável na preparação de uma formulação farmacêutica em aerossol ou pulverizada para o tratamento terapêutico de um paciente através da via sublingual. Além disso, o invento refere-se a um dispositivo de pulverização 5

ΕΡ 1 280 515 /PT por bomba para administração sublingual de uma tal formulação como um aerossol ou pulverização.

As formulações de acordo com o invento podem incluir um propulsor ou podem ser distribuídas, utilizando um dispositivo de pulverização por bomba. Os dispositivos de pulverização ou de aerossóis podem ter válvulas verticais ou invertidas. Além disso, o dispositivo de pulverização ou aerossóis pode estar adaptado especificamente para a administração sublingual. Por exemplo, o bocal do dispositivo pode estar adaptado para dirigir a dose pulverizada para a mucosa sublingual. O dispositivo pode também estar adaptado para administrar partículas de um tamanho particular, optimizando, desse modo, a absorção sublingual. É conhecido que a administração sublingual de um agente farmaceuticamente activo resulta na absorção rápida. O agente activo é administrado na mucosa sublingual, a partir da qual o mesmo é rapidamente absorvido no interior da corrente sanguínea. A administração sublingual evita também o metabolismo da primeira passagem do agente activo. A administração em aerssóis ou em pulverização de uma composição na zona sublingual é particularmente conveniente e eficaz, e promove a rápida absorção. A composição pulverizada será finamente espalhada através da zona sublingual, de modo que a maior parte da composição administrada será absorvida e será absorvida mais depressa do que é a administração sublingual feita por qualquer outro modo, tal como, por exemplo, deixando um comprimido dissolver por debaixo da língua. O início rápido dos efeitos terapêuticos da canábis administrada sublingualmente tem a vantagem de proporcionar o alívio rápido dos sintomas a serem tratados. Tem também a vantagem da redução do risco de serem administradas doses excessivas numa tentativa de se obter o alívio imediato dos sintomas, o que é frequentemente observado em ligação com os agentes activos de acção lenta e meios de administração e o que é potencialmente perigoso. 6

ΕΡ 1 280 515 /PT A administração sublingual é claramente mais atractiva do que a injecção, como método alternativo de administração que proporciona a absorção rápida. A injecção é dolorosa, especialmente, quando é requerida a administração regular. Pode também ser dificil a um paciente injectar-se a si próprio, em especial, se estiver fraco ou tiver falta de coordenação, tornando frequentemente necessário que alguém que não o paciente execute a administração. A administração sublingual tem também vantagens em relação à administração oral. A mesma é bem adequada à administração de anti-eméticos, tendo a mesma início rápido e a administração não é afectada pela náusea e vómito. Uma dose sublingual é também absorvida a uma taxa previsível e, assim, a sua administração pode ser controlada com precisão. Os dispositivos com válvulas doseadoras podem ser utilizados para administrarem os agentes activos sublingualmente, permitindo volumes precisos e, por conseguinte, que seja administradas doses precisas. A administração sublingual evita também os efeitos negativos associados ao fumar. Será evitado o risco de cancro do pulmão devido ao alcatrão e às impurezas arrastadas para dentro do pulmão pelo fumo. Além disso, a tosse pronunciada e involuntária, associada à administração pulmonar da canábis não é experimentada com a administração sublingual.

Uma vantagem adicional e não esperada, associada à administração sublingual da canábis, é que é significativamente mais eficaz do que o fumar (o que, por sua vez é conhecido ser significativamente mais eficaz do que a administração oral). Isto é surpreendente à luz da enorme zona de superfície dos pulmões, o que seria esperado permitir a muito maior absorção da canábis do que a administração sublingual, a qual expõe uma zona de superfície muito mais pequena ao agente activo.

Esta eficácia permite que alguns dos efeitos indesejáveis da administração de canábis sejam evitados, estando estes efeitos principalmente associados a doses maiores. Na verdade, os requerentes verificaram que a administração sublingual da canábis permite que os efeitos 7

ΕΡ 1 280 515 /PT medicinais benéficos da canábis sejam desfrutados, minimizando ao mesmo tempo os efeitos negativos, tais como a euforia e a diminuição das faculdades. O que diz, que a administração sublingual de doses da canábis suficientemente grandes produz o dito efeito de euforia é ainda possível, se desejado.

Numa das concretizações preferidas do presente invento, uma composição farmacêutica adequada para administração sublingual, pode compreender um agente farmaceuticamente activo, o qual é canábis e um propulsor. O propulsor pode ser, por exemplo, 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFC-134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFC-227) ou o butano. Mais de preferência, o propulsor incluído na composição é o HFC-134a ou HFC-227.

No passado, as formulações em aerossol ou pulverizadas incluíam frequentemente um ou mais clorofluorocarbonos como um propulsor, sendo o dicloro-difluorometano normalmente utilizado. Está bem documentado que os clorofluorocarbonos estão implicados na redução da camada ozono e a sua produção, por conseguinte, está a desaparecer. 0 1,1,1,2- tetrafluoroetano (HFC-134a) e o 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropano (HFC-227) são significativamente menos perigosos para a camada ozono e os mesmos são de baixa toxicidade e a pressão de vapor, adequada for utilização como propulsores de aerossóis, tornando os mesmos então adequados para utilização em aerossóis farmacêuticos. Um benefício adicional é que o HFC-134a e o HFC-227 podem ser utilizados em combinação com muitos agentes farmaceuticamente activos, sem provocarem qualquer degradação aos mesmos ou redução da sua actividade fisiológica. Os mesmos também não são inflamáveis.

De preferência, a composição do presente invento inclui um transportador. Numa concretização preferida do invento, o transportador um álcool alquílico inferior (C1-C4), um poliol, ou um derivado de (poli)alcoxi. Em concretizações, o transportador é um álcool alquílico C1-C4 ou um álcool lanolínico e, de preferência, é etanol ou álcool isopropílico. 0 álcool mais preferido é o etanol. 8

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Os polióis preferidos incluem o propilenoglicol e glicerol e os derivados (poli)alcoxi preferidos incluem os polialcoxi-álcoois, em particular 2-(2-etoxietoxi)etanol (disponível com a marca registada Transcutol®).

Os derivados (poli)alcoxi preferidos adicionais incluem os éteres e os ésteres de polioxialquilo, tais como éteres ou ésteres de polioxietileno. Os éteres e ésteres de polioxietileno preferidos são os éteres alquílicos de polioxietileno, os derivados de óleo de rícino com polioxietileno, ésteres de ácido gordo de polioxietilenossorbitano e estearatos de polioxietileno.

Os ésteres alquílicos de ácido gordo preferidos são o oleado de etilo, o ministrado de isotrópico e palmitato isotrópico. O polialquilenoglicol preferido é o polietilenoglicol.

Nas concretizações preferidas, a composição pode compreender até 50% ou, de preferência, 25% em peso do transportador. As concretizações mais preferidas incluem entre 3% e 15% em peso, ou entre 4 e 10% em peso do transportador. As composições farmacêuticas podem compreender entre 50% e 99% em peso, de preferência, entre 75% e 99% em peso, e, mais de preferência, entre 88% e 95% em peso de HFC-134a ou HFC-227.

Em concretizações adicionais, as composições utilizadas no presente invento podem compreender uma pluralidade de transportadores diferentes.

Excipientes adicionais podem ser incluídos nas formulações empregues no presente invento. Por exemplo, os óleos neutros bem como os tensioactivos (os últimos para auxiliarem na operação suave da válvula), como são bem conhecidos pelos peritos na técnica, podem ser incluídos.

Assim, em concretizações adicionais preferidas, as composições empregues no invento podem compreender um tensioactivo orgânico. O tensioactivo orgânico preferido é o álcool oleilico, embora possam ser empregues outros, incluindo o trioleato de sorbitano, o mono-oleato de 9 ΕΡ 1 280 515 /PT sorbitano, o monolaurate de sorbitano, o monolaurato de polioxietileno (20)-sorbitano, o mono-oleato de polioxietileno (20)-sorbitano, a lecitina natural, oleil éter de polioxietileno (2), o estearil éter de polioxietileno (2), o lauril éter de polioxietileno (4), os copolimeros de blocos de oxietileno e oxipropileno, o ácido oleico, a lecitina sintética, o dioleato de dietilenoglicol, o oleato de tetra-hidrofurfuril, o oleato de etilo, o miristato de isopropilo, o mono-oleato glicerilo, o monoestearato de glicerilo, o monorricinoleato de glicerilo, o álcool cetilico, o álcool estearílico, o cloreto de cetilpiridinio, o azeite, o monolaurato de glicerilo, o óleo de milho, o óleo de sementes de algodão ou o óleo de sementes de girassol. É preferido incluir um óleo aromatizante numa formulação para ser administrado sublingualmente. O óleo de aromatizante preferido é o óleo de menta, embora seja claro que pode ser utilizados outros óleos aromatizantes, de acordo com a preferência.

Algumas das composições preferidas para a administração sublingual, de acordo com o presente invento, contêm tetra-hidrocanabinois (THC), tais como o delta-9-tetra-hidrocanabinol, o constituinte activo principal da canábis.

Muitas das substâncias facilmente disponíveis, derivadas da planta de canábis, são extraídas na forma liquida, as quais podem ser em si mesmas directamente pulverizadas utilizando uma pulverização por bomba ou as quais podem ser solúveis directamente no propulsor, enquanto que outras formas de canábis necessitam de ser solubilizadas num co-solvente, tal como o etanol, provocando assim ou permitindo que todo ou uma proporção do agente activo presente na composição dissolva e/ou permaneça em solução, mesmo depois do mesmo ter sido administrado.

As composições farmacêuticas podem ser soluções parciais em que apenas uma proporção do agente farmaceuticamente activo presente nas mesmas seja dissolvido no propulsor e co-solvente, estando o remanescente em suspensão ou podendo estar em suspensão. As proporções exactas do agente activo dissolvido ou em suspensão dependerão do agente activo em 10

ΕΡ 1 280 515 /PT questão, da sua concentração e a identidade e quantidade do co-solvente(s) utilizado. Nas concretizações preferidas as composições estão na forma de soluções liquidas quando mantidas sob pressão em dispositivos de acordo com o invento.

Numa concretização particularmente preferida do invento a composição compreende uma solução de delta-9-tetra-hidrocanabinol em etanol como um co-solvente e HFC-134a como um propulsor.

As composições do presente invento podem também compreender canábis em combinação com outros agentes farmaceuticamente activos. Por exemplo, uma formulação particularmente adequada para proporcionar o efeito anti-emético melhorado compreende a canábis como o agente principal com corticosteróide como um agente suplementar. A fim de diminuir toxicidade do agente principal, a canábis pode ser formulada em conjunto com o agente suplementar fenotiazina. A utilização conjunta da canábis com proclorperazina em doses baixas pode reduzir a incidência de disforia que pode acompanhar a administração da canábis.

De acordo com um aspecto adicional do invento, são proporcionados dispositivos para administração das composições de canábis do primeiro aspecto do invento.

Os dispositivos para administração de doses de aerossóis medidas de preparações farmacêuticas são bem conhecidos na técnica. Tais dispositivos incluem os descritos em WO 92/11190, US-A-4819834 e US-A-4407481. Muitos destes dispositivos incluem válvulas doseadoras que têm componentes formados em materiais de plástico, tais como as válvulas disponíveis em Bespak PLC de Bergen Way, Kings Lynn, Norfolk PE30 2JJ, United Kingdom, nas quais o núcleo da válvula, a câmara de medição e alguns outros componentes estruturais são formados em materiais de plástico. Os materiais de plástico utilizados correntemente para a formação destas peças estruturais em válvulas empregues com muitas formulações contendo clorofluorocarbono incluem certos copolímeros de acetal. 11

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Embora se tenha verificado que o plástico empregue para o fabrico das válvulas doseadoras, incluindo os copolimeros de acetal acima mencionados, era estável na presença do HFC-134a só, os requerentes, surpreendentemente, determinaram que muitos destes materiais de plástico podem inchar na presença de formulações, as quais incluem certos transportadores ou agentes co-solventes de solubilização activos com HFC-134a. Quando ocorre tal inchaço numa válvula, o encaixe dos componentes mutuamente deslizáveis, tais como as câmaras de medição e os núcleos de válvulas, é afectado adversamente e os mesmos podem colar-se em conjunto ou tornar-se soltos, fazendo com que a válvula tenha fugas ou deixe de funcionar em conjunto.

Este problema foi agora resolvido pela utilização de um dispositivo para proporcionar doses farmacêuticas que compreende um recipiente, cheio com uma composição farmacêutica que inclui um agente farmaceuticamente activo numa solução de HFC-134a, ou hfc-227, liquefeito, e um transportador seleccionado dos álcoois, polióis, derivados de (poli)alcoxi, ésteres alquilicos de ácido gordo, polialquilenoglicóis, e dimetilsulfóxido, e meios de válvula dispostos para administração de doses de aerossóis da dita composição farmacêutica no exterior do recipiente, em que, pelo menos, uma porção do dispositivo é formada num poliéster. De preferência, os meios de válvula incluem, pelo menos, um componente formado por um poliéster, cujo componente, mais de preferência, é uma câmara de medição e/ou um núcleo de válvula.

Em concretizações adicionais, o recipiente compreende poliéster e, de preferência, consiste em metal revestido com um poliéster. A tampa da vasilha pode também ser formada assim. À parte de permitir que o problema do inchaço acima mencionado problema seja resolvido, uma vantagem deste aspecto do presente invento é que pode ser evitada a utilização de componentes de válvula metálicos caros.

Os poliésteres preferidos são os poli(benzenodicarboxilados de alquileno), mais de 12

ΕΡ 1 280 515 /PT preferência, poli(tereftalatos de alquileno) e, mais de preferência, um poli(tereftalato de butileno).

Tais materiais têm, de preferência, uma densidade de cerca de 1,3 g/cm3 e uma absorção de água de cerca de 0,6% (saturação a 23°C) . Os poliésteres são também, de preferência, de natureza parcialmente cristalinos e têm uma gama de fusão cristalina de 220 a 225°C.

Os exemplos de poli(tereftalatos de butileno) adequados incluem os disponíveis com a marca registada Celanex® de Hoechst UK Limited, Walton Manner, Milton Keynes, Bucks MK7 7AJ, United Kingdom. São particularmente preferidos os Celanex® 2500 e os Celanex® X 500/2.

Existe uma variedade de tipos de dispositivos de pulverização que são capazes de administrar volumes muito precisos. No entanto, isto por si só não pode assegurar a administração de uma dose especifica.

Quando as composições farmacêuticas são administradas sublingualmente, é particularmente importante que as mesmas sejam administradas com precisão na zona sublingual. A zona sublingual é relativamente pequena e pode ser difícil de alcançar devido à posição por debaixo da língua. Se a composição não entrar em contacto com a mucosa sublingual, a mesma não será rapidamente absorvida e, na verdade, não pode ser directamente absorvida na totalidade. Isto conduzirá claramente a ser administrada uma dose sem precisão e o paciente não receber a quantidade desejada do agente farmaceuticamente activo.

Por conseguinte, um problema associado à administração sublingual das composições farmacêuticas é a dificuldade de assegurar que uma dose previsível é levada para contacto com a mucosa sublingual. Isto pode ser, particularmente, problemático quando a composição é fornecida por administração de pulverização. Existem vários factores, os quais influenciam, em particular, a capacidade para assegurar que uma composição administrada contacta com a zona relativamente pequena da mucosa sublingual. 13

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Em primeiro lugar, são claramente relevantes a direcção e a dispersão da composição pulverizada. Se a composição pulverizada se espalha ou disperses ao deixar o dispositivo de pulverização ou de aerossóis, é provável que contacte uma grande zona da cavidade oral que não a mucosa sublingual, isto tornará improvável que toda a composição seja absorvida e algum agente activo não terá um efeito, reduzindo, desse modo, efectivamente a dose administrada.

Em Segundo lugar, a velocidade à qual a composição é administrada jogará também um papel, quando a mucosa sublingual estiver relativamente perto do dispositivo de administração, quando em utilização. Se a composição se desloca a alta velocidade quando a mesma entra na cavidade oral, é mais provável dispersar-se em volta da cavidade, em vez de entrara em contacto quase exclusivamente com a mucosa sublingual, como desejado.

Presentemente não existem dispositivos de pulverização feitos por medida para administração sublingual. Em vez disso, são geralmente utilizados dispositivos de pulverização dos vários tipos e o utilizador deve tentar dirigir a pulverização para a zona sublingual. A maioria dos dispositivos de pulverização conhecidos compreendem basicamente um recipiente, no qual é armazenada a composição, sendo a composição distribuída a partir de um orifício ou saída, a partir da qual a mesma deixada, geralmente, dispersar, criando frequentemente uma nuvem de gotícuias da composição distribuída. Quando se utilizam tais dispositivos para administração sublingual, o utilizador pode, no melhor dos casos, tentar controlar a direcção general, na qual a composição é administrada apontando o dispositivo como um todo numa certa direcção. No entanto, será difícil, se não impossível, alvejar uma pequena zona como a mucosa sublingual, especialmente, quando está posicionada por debaixo da língua.

Muitos dos dispositivos de pulverização utilizam um propulsor, em que a composição é distribuída através de um único orifício. Isto geralmente resulta na composição ser 14

ΕΡ 1 280 515 /PT distribuída a alta velocidade, o que, como explicado acima, não é desejável na administração de pulverização sublingual.

Um exemplo de um dispositivo de pulverização convencional geralmente capaz de administrar doses precisas é um denominado inalador de doses medidas, ou dispositivo MDI, utilizado frequentemente para administrar fármacos para o tratamento da asma ou angina e o qual tem uma válvula invertida. Um dispositivo MDI convencional compreende um recipiente de aerossóis sob pressão, que transporta a composição a ser administrada para terapia por inalação. O recipiente está colocado dentro de um alojamento, o qual inclui um bocal e uma passagem que conduz desde o orifício ou saída do recipiente para o bocal. O bocal está conformado para ser confortavelmente seguro entre os lábios, quando a composição farmacêutica é administrada.

Os dispositivos MDI disponíveis correntemente destinam-se especificamente para administração pulmonar. A composição administrada é dirigida para a parte detrás da garganta, e a inalação pelo paciente resulta na composição ser aspirada para dentro dos pulmões a partir da cavidade oral. Enquanto que os dispositivos MDI podem administrar doses precisas e reproduzíveis, tais dispositivos não se adequam bem à administração sublingual por duas razões. Em primeiro lugar, os dispositivos são conformados para dirigirem a substância distribuída para a parte detrás da garganta e não por debaixo da língua. Em Segundo lugar, devido à substância ser inalada, a mesma é distribuída a alta velocidade.

Assim, numa concretização preferida do presente pedido, um dispositivo de pulverização ou aerossóis tem um bocal feito por medida, estando o bocal adaptado para canalizar e dirigir a composição administrada de acordo com o presente invento de um orifício do dispositivo, para a zona sublingual do utilizador. Um tal bocal pode ser utilizado em conjugação com um dispositivo de pulverização convencional, tal como um dos tipos explicados acima.

De preferência, o bocal do dispositivo de administração está inclinado em relação ao corpo principal do dispositivo, de modo que o bocal dirige a composição administrada para a 15

ΕΡ 1 280 515 /PT mucosa sublingual quando o dispositivo é activado enquanto mantido na posição normal de utilização.

Um tal bocal pode ser utilizado em conjugação com dispositivos que têm uma válvula quer vertical quer invertida. Numa concretização preferida, o dispositivo tem uma válvula invertida, sendo tais dispositivos geralmente capazes de administrar volumes precisos da composição.

De acordo com uma concretização adicionalmente preferida, o bocal para dirigir a composição administrada para a zona sublingual é parte de um alojamento, no qual é mantido o corpo principal, incluindo o recipiente, do dispositivo de pulverização. O bocal pode estar rigidamente fixo em relação ao alojamento, ou a ligação entre o alojamento e o bocal pode ser flexível, permitindo que a inclinação do bocal em relação ao corpo principal do dispositivo seja ajustada.

Numa concretização adicional, o bocal é conformado de tal modo que o mesmo ajuda a dirigir a administração da composição na zona sublingual da boca.

De preferência, o bocal é suficientemente comprido para permitir que a abertura do bocal assente por debaixo da língua, quando a composição é administrada. Isto reduzirá a quantidade da composição que é administrada a partes da cavidade oral diferentes da zona sublingual. Mesmo mais de preferência, para maior conforto e maior facilidade de utilização, o bocal tem também uma forma esguia, ajustando-se confortavelmente por debaixo da língua ou sendo mantida confortavelmente para dirigir a pulverização para a zona sublingual.

Adicionalmente, o bocal pode ser também conformado de tal modo que o mesmo dificulta a dispersão da composição distribuída após a mesma sair do bocal. Como explicado acima, quando uma composição é distribuída por um dispositivo de pulverização convencional a mesma será geralmente dispersa, formando uma nuvem. Isto não é desejável quando se tem por alvo uma pequena zona da cavidade oral. Numa concretização preferida, a abertura do bocal não é mais larga do que o 16

ΕΡ 1 280 515 /PT tamanho médio da zona sublingual. Isto significa que, apesar de algum grau de dispersão da composição administrada após a mesma ter deixado o bocal, a dispersão será limitada para assegurar que a zona da cavidade oral contactada por uma composição administrada, corresponderá, geralmente, à zona sublingual, desde que a composição seja distribuída na direcção correcta. É também vantajoso para o dispositivo de administração estar adaptado para reduzir ou controlar a velocidade à qual a composição distribuída sai do dispositivo. Isto ajudará a assegurar que a composição entra em contacta com a mucosa sublingual e permanece em contacto durante um periodo de tempo suficientemente longo para o agente farmaceuticamente activo ser absorvido. Tal controlo pode ser proporcionado, num certo grau, pela forma do bocal do dispositivo de administração.

Assim, de acordo com uma concretização adicionalmente preferida do presente invento, o bocal do dispositivo de pulverização tem uma zona em secção transversal, a qual em primeiro lugar aumenta, e depois diminui. A forma resultante de "bico de pato" controlará tanto a velocidade da composição administrada como limitará a sua dispersão. É claro que podem ser utilizadas várias formas de bocal para reduzir a velocidade da composição administrada.

Numa outra concretização adicionalmente preferida, a velocidade com qual a composição é administrada é também reduzida proporcionando o dispositivo com uma pluralidade de orifícios, através dos quais é libertada a composição. A previsão de mais do que um orifício reduzirá a força com a qual a composição administrada é libertada do corpo principal do dispositivo, reduzindo, desse modo, a sua velocidade de saída. Quanto mais orifícios existirem, através dos quais a composição, é distribuída, mais lenta será a velocidade da substância administrada.

Ainda numa concretização mais preferida, num dispositivo que tem uma pluralidade de orifícios estes orifícios podem ser conformados e posicionados para serem direccionados, de preferência, servindo para direccionar os jactos individuais 17

ΕΡ 1 280 515 /PT da composição distribuída unidades para sobre os outros, para evitar a dispersão desnecessária e indesejável da composição em volta da cavidade oral.

Mais de preferência, os orifícios estão dirigidos de modo que os jactos da composição administrada convergem num ponto, o qual está aproximadamente à mesma distância do injector do dispositivo que a zona sublingual estará de preferência, injector, quando o dispositivo é utilizado. Assim, a composição deve contactar com uma zona relativamente pequena, evitando o desperdício provocado pela composição que é distribuída para zonas diferentes da mucosa sublingual.

Numa concretização preferida do invento, os orifícios do dispositivo estão ainda adaptados para administração das partículas de um tamanho particular, optimizando, desse modo, a absorção através da mucosa sublingual.

Um problema encontrado algumas vezes com dispositivos de pulverização ou aerossóis convencionais é que existe algum grau de interacção entre o recipiente e a composição armazenada no mesmo. Esta interacção pode ser na forma de corrosão do recipiente pela composição, ou lixiviação dos materiais do recipiente para a composição, sendo ambos claramente indesejáveis. Tal interacção entre o recipiente e o seu conteúdo pode significativamente encurtar a vida em armazém do recipiente. Além disso, a contaminação resultante da composição pode ser perigosa. Mesmo composições aparentemente inertes podem eventualmente interagir com o seu recipiente quando armazenadas durante períodos de tempo prolongados.

Tal interacção entre o recipiente e o conteúdo do mesmo é um problema particular para as composições do presente invento devido ao facto da canábis e dos seus análogos e derivados serem altamente corrosivos. Assim, estas composições não podem ser armazenadas em recipientes convencionais de metal durante qualquer período de tempo significativo.

Verificou-se que os recipientes de vidro são consideravelmente mais resistentes à interacção das 18

ΕΡ 1 280 515 /PT composições do que os recipientes de metal e de plástico utilizados convencionalmente. Por conseguinte, numa concretização adicionalmente preferida do presente invento, os dispositivos para administração por pulverização das composições do invento incluem recipientes de vidro, dentro dos quais é armazenada a composição.

De preferência, a fim de proporcionar protecção adicional contra a interacção, a superfície interna do recipiente de vidro pode ser revestida. Os recipientes revestidos terão propriedades tipo quartzo, sendo altamente inertes. Numa concretização particularmente preferida, a superfície do recipiente de vidro é revestida com uma camada ultra fina e ligada quimicamente de óxido de silício puro. A espessura de uma tal camada deve estar, de preferência, entre 0,1 e 0,2 mícron. Uma tal camada pode ser aplicada por um processo, pelo qual, a superfície interna do recipiente é em primeiro lugar activada, utilizando oxigénio puro. A seguir, o gás de óxido de silício é introduzido dentro do recipiente. Depois, é iniciada uma reacção de plasma por energia de microondas, conduzindo à formação de uma camada de óxido de silício sobre a superfície interna do recipiente de vidro.

Claramente, outros revestimentos inertes aplicados à superfície do recipiente de vidro podem proteger também o vidro da interacção da composição a ser armazenada no mesmo. O efeito de tais revestimentos é, particularmente, evidente ao longo do tempo, proporcionando o revestimento uma barreira inerte entre o recipiente de vidro e a composição armazenada no mesmo.

Uma vantagem adicional dos recipientes de vidro é que é muito mais difícil de violar do que os recipientes convencionais. A previsão de um recipiente à prova de violação para composições farmacêuticas tornará muito dificil de conseguir o acesso à composição. É particularmente desejável evitar a extracção da composição do recipiente em que a composição farmacêutica é uma, a qual é susceptível a abusos, como as composições do presente invento.

Os recipientes feitos a partir de materiais convencionais tais como metais, tais como alumínio, ou 19

ΕΡ 1 280 515 /PT plástico, são vulneráveis a violação. Estes materiais podem ser perfurados, por exemplo, com uma seringa, e a composição farmacêutica, no interior do recipiente, pode ser extraída ou pode ser adicionado material ao conteúdo do recipiente. Em algumas circunstâncias, tal violação pode mesmo não apresentar vestígios.

Pelo contrário, o vidro não pode ser perfurado desta maneira. Na verdade, devido à sua tendência para partir ou desfazer-se em pequenos bocados, será muito difícil, se não impossível violar o recipiente de vidro, sem destruir o recipiente. Um recipiente de vidro sob pressão num dispositivo de pulverização ou aerossóis será, particularmente difícil de violar. Tais recipientes estarão sob pressão, por exemplo a uma pressão de 6 a 8 bar e são propícios para explodirem efectivamente se violados, uma vez que o vidro tem a tendência para quebrar ou desfazer-se em bocados pequenos, como explicado acima. Isto tornará virtualmente impossível que seja retirado o conteúdo do recipiente. A fim de reduzir o risco de quebra acidental do recipiente de vidro, relativamente frágil, durante a utilização normal, o mesmo é, de preferência, encerrado num alojamento protector. Um tal alojamento reduzirá o risco do recipiente ser quebrado por acidente, por exemplo, quando deixado cair.

Uma vantagem adicional obviamente conseguida pela utilização de um recipiente feito em vidro é o facto de que o mesmo ser transparente. Assim, o conteúdo do recipiente é potencialmente visível. Quando o recipiente está encerrado num alojamento, o alojamento pode ser provido com uma janela, ou pode ser ele próprio transparente, a fim de permitir ao conteúdo do recipiente ser visto. A possibilidade de se ver a quantidade deixada no recipiente pode ser muito útil, especialmente, quando a composição é uma, na qual o utilizador depende em absoluto, de modo que seria altamente indesejável que a composição inesperadamente acabasse. Por exemplo, quando o recipiente contém um medicamento contra as dores forte, seria altamente 20

ΕΡ 1 280 515 /PT indesejável para o paciente verifica apenas que a composição tinha acabado quando ele necessitasse de uma dose adicional, a qual não estava disponível. Quando o paciente pode ver a composição dentro do recipiente, será mais fácil ter a certeza quando o fornecimento da composição está quase a acabar e quando será necessário obter mais.

De acordo com uma concretização preferida do presente invento, para ajudar ainda na monitorização da quantidade da composição deixada num recipiente, o recipiente está provido com marcas para mostrar quantas doses estão dentro do recipiente. Assim, por exemplo, é proporcionada uma linha de aviso, que indica que é tempo de obter mais composição, quando o nível dentro do recipiente atinge essa linha. Em alternativa, quando o recipiente está encerrado num alojamento, as marcas estão sobre o alojamento, de preferência, adjacentes ao recipiente.

Alguns exemplos dos dispositivos para administração sublingual da canábis serão agora descritos, apenas por meio de exemplo, e com referência aos desenhos que se seguem. A Fig. 1 é uma vista em corte transversal de uma concretização de um dispositivo de acordo com o invento, tendo o dispositivo uma válvula vertical. A Fig. 2 é uma vista em corte transversal de uma concretização de um alojamento, que inclui um bocal, para um dispositivo de válvula invertida, de acordo com o presente invento. A Fig. 3 é uma vista do lado debaixo do alojamento mostrado na Fig. 2. A Fig. 4 é uma vista em perspectiva do alojamento, mostrado na Fig. 2. A Fig. 5 é uma vista por debaixo do bocal do alojamento mostrado na Fig. 2, contendo o alojamento um dispositivo de pulverização com um injector que tem três orifícios. 21

ΕΡ 1 280 515 /PT A Fig. 6 é uma vista lateral de um dispositivo com uma válvula vertical, e um bocal de acordo com o presente invento. A Fig. 7 é uma vista em perspectiva do dispositivo mostrado na Fig. 6, em que o dispositivo de pulverização está a ser activado por pressão descendente no topo do dispositivo. O dispositivo 1, mostrado na Fig. 1, compreende uma vasilha substancialmente cilíndrica 2 selada com uma tampa 3. Tanto a vasilha 2 como a tampa 3 podem ser fabricadas a partir de vários materiais. De preferência, a vasilha e a tampa são formadas a partir de aço inoxidável ou vidro. Isto é devido a algumas das substâncias da canábis, as quais podem ser utilizadas no presente invento serem produtos químicos "agressivos" e poderem atacar recipientes de materiais "mais fracos". A vasilha e a tampa podem ser revestidas com um poliéster (tal como Celanex® 2500) ou um verniz (não mostrado).

Uma moldação de corpo de válvula 4 compreende uma porção cilíndrica 5, a qual define uma câmara de medição 6 e uma porção de flange escalonada 7, e é formada por moldação por injecção de Celanex® 2500. A porção de flange escalonada 7 define uma primeira sede anelar e virada para fora 8 e uma segunda sede anelar voltada para dentro 9. A primeira sede anelar 8 acomoda um anel de vedação anelar 10 e a segunda sede anelar 9 acomoda uma primeira anilha de vedação 11. A primeira anilha de vedação 11 está localizada de modo a cooperar com a porção cilíndrica 5 da moldação do corpo de válvula 4, que define a câmara de medição 6. A base 12 da porção cilíndrica 5 da moldação do corpo de válvula 4 completa o limite para a câmara de medição 6 e proporciona uma sede para uma segunda anilha de vedação 13. O anel de vedação 10 e a primeira e a segunda anilhas de vedação 11 e 13 pode ser formados a partir de uma borracha de butilo, neopreno ou um dos elastómeros descritos para tais fins em WO 92/11190. 22

ΕΡ 1 280 515 /PT

Um núcleo de válvula alongado, substancialmente cilíndrico e parcialmente oco 14 está localizado de modo deslizante dentro da primeira e da segunda anilhas de vedação 11 e 13 e prolonga-se através de um orifício 15, definido na base 12. O núcleo da válvula 14 é formado por moldação por injecção de Celanex® 2500.

Uma passagem de entrada escalonada 16 comunica entre uma primeira extremidade 17 do núcleo da válvula 14 e um orifício de entrada 18, formado através do lado do núcleo da válvula 14. De uma maneira semelhante, uma passagem de saída 19 comunica entre a segunda extremidade 20 do núcleo da válvula 14 e um orifício de saída 21 formado através do lado do núcleo da válvula 14. Uma flange anelar 22 prolonga-se radialmente para fora do núcleo da válvula 14 entre os orifícios de entrada e de saída 18 e 21 e adjacente ao orifício de saída 21.

Uma mola de compressão de aço inoxidável 23 acta entre a flange anelar 22 e a segunda anilha de vedação 13, forçando a flange anelar 22 para contacto com a primeira anilha de vedação 11, de tal modo que o orifício de saída 21 fica dentro da primeira anilha de vedação 11 e é, desse modo, isolada da câmara de medição 6. Nesta posição, como mostrado na Fig. 1, o orifício de entrada 18 fica localizado dentro da câmara de medição 6. Um tubo flexível 24 está engatado dentro da passagem de entrada escalonada 16 e prolonga-se do núcleo da válvula 14 para a base da vasilha 2 (as mostrado na Fig. 1) . Assim, o orifício de entrada 18 está em comunicação com uma região dentro da vasilha 2 adjacente à sua base 12. A tampa 3 é fixa firmemente à vasilha 2 por engaste e, assim, retém o conjunto da moldação do corpo de válvula 4, o núcleo de válvula 14, a mola helicoidal 23, as anilhas de vedação 11 e 13 e o anel de vedação 10 no lugar como mostrado na Fig. 1, com o anel de vedação 10 e a primeira anilha de vedação 11 suficientemente compridos para vedar o interior do dispositivo 1 e evitar a saída do seu conteúdo. O movimento para baixo do núcleo da válvula, no sentido da seta A, contra a acção da mola 22 irão trazer o orifício de saída 21 para dentro da câmara de medição imediatamente 23

ΕΡ 1 280 515 /PT após o primeiro orifício 18 ter sido selado da câmara de medição 6 pela segunda anilha de vedação 13.

Quando cheia com uma composição de acordo com o presente invento, como mostrado em 25, o dispositivo 1 proporcionará doses medidas da composição, quando utilizado como se segue. O dispositivo 1 deve ser seguro na posição mostrada na Fig. 1, de modo que a composição 25, em virtude da sua pressão, entra na câmara de medição 6 através do tubo 24, da passagem de entrada 16 e do orifício de entrada 18. A depressão subsequente do núcleo da válvula 14, no sentido da seta A, sela o orifício de entrada 18 e, portanto, o restante da vasilha 2, da câmara de medição 6 e abre a passagem de saída para a câmara de medição 6, através do orifício de saída 21. Uma vez que a composição 25, na câmara de medição 6, está sob pressão com o propulsor, a mesma será expelida da câmara de medição 6 através do orifício de saída 21 e da passagem de saída 19. Se o núcleo da válvula 14 for então deixado retorna para a posição mostrada na Fig. 1, sob a influência da mola 22, o orifício de saída 21 é de novo selado da câmara de medição 6 e a câmara de medição 6 será enchida com a composição sob pressão 25 da vasilha 2, através do tubo 24, da passagem de entrada escalonada 16 e do orifício de entrada 18.

Enquanto que a descrição anterior se refere a um dispositivo que tem uma válvula vertical, é claro que os dispositivos com válvulas invertidas podem também ser utilizados para administrar as composições do presente invento. Os fornecedores típicos de válvulas invertidas incluem a Bespak plc, King's Lynn, UK, a 3M Neotechnic, Clitheroe, UK e a Valois Pharm, Le Vaudreuil, France.

As Figs. 2 to 7 mostram um bocal de acordo com uma concretização preferida do presente invento. Nas Figs. 2 a 5, o bocal 100 está ilustrado como sendo parte do alojamento 102, o qual é utilizado para alojar um dispositivo de pulverização de válvula invertida. Nas Figs. 6 e 7, o bocal 200 é utilizado com um dispositivo de válvula vertical convencional 202 e está fixo à parte de botão móvel 204 do dispositivo de administração. Assim, quando o dispositivo 24

ΕΡ 1 280 515 /PT está a ser utilizado, o botão móvel 204 é deprimido e o bocal será também movido em relação ao corpo principal do dispositivo de administração.

Quando da activação de cada tipo de dispositivo de pulverização ilustrado nas figuras, a composição retida dentro do interior do recipiente é fornecida a partir do dispositivo de pulverização. Quando a mesma deixa o dispositivo de pulverização, a composição distribuída entra no bocal. O bocal canaliza então a composição para a abertura do bocal 106.

Em utilização, o bocal é, de preferência, colocado por debaixo da língua, com a abertura do bocal adjacente na zona sublingual. Isto assegura que a composição distribuída contacta, quase exclusivamente, a zona sublingual quando a mesma deixa o bocal.

As figuras ilustram a forma preferida do bocal. O bocal tem uma forma suave, com uma zona em secção transversal que aumenta gradualmente, a qual diminui então de novo para a abertura.

Na Fig. 5, são mostrados os orifícios 300 do dispositivo de administração. Existem três orifícios, e cada é direccionado, de modo que os jactos da composição fornecida a partir do mesmo convergem a uma distância predeterminada das próprias saídas.

Segue-se agora alguns exemplos das composições de acordo com o presente invento.

Exemplo 1. 110 Uma composição que compreende o delta-9-tetra-hidrocanabinol (delta-9-THC) com HFC-134a, adequada para utilização num dispositivo como descrito acima pode ser formulada a partir dos seguintes ingredientes:- 25

ΕΡ 1 280 515 /PT

Componente percentagem em peso g/lata j Delta-9-THC 0,7 0,099 j Etanol 96% BP 13,2 1, 866 ! Óleo de menta 1,4 0,205 j HFC-134 a 84, 7 12,02 | Total 100 14,19 Ο óleo de menta é adicionado à solução de delta-9-THC/etanol e misturado cuidadosamente. 2,17 g da solução resultante é então colocada na vasilha 2 e o conjunto de válvula, que compreende a moldação de corpo de válvula 4, a primeira anilha de vedação 11, a segunda anilha de vedação 13, a mola 22, o tubo 23, e a vedação anelar 10 são então selados na vasilha 2, como mostrado na Fig. 1, pela tampa 3. O propulsor é então adicionado à vasilha sendo forçado através do núcleo da válvula 14 a pressão maior, e o dispositivo completo verificado em relação a fugas.

Exemplo 2

Uma segunda composição, que compreende delta-9-THC com HFC-134a, adequada para utilização num dispositivo como o descrito acima pode ser formulada a partir dos seguintes ingredientes:-

Componente ^percentagem em peso g/lata i Delta-9-THC 0,164 0,010 j Etanol 96% BP 4, 992 0,305 HFC-134 a 94,844 5, 795 j Total j 100 6,11 j O delta-9-THC é dissolvido no etanol nas proporções estabelecidas acima e 0,315 g da solução resultante é então colocada numa vasilha 2, e um conjunto de válvula, que compreende uma moldação de corpo de válvula 4, a primeira anilha de vedação 11, a segunda anilha de vedação 13, a mola 22, o tubo 23, e vedação anelar 10, é então selado na vasilha 26

ΕΡ 1 280 515 /PT 2 por engaste como mostrado na Fig. 1 pela tampa 3. O propulsor (HFC-134a) é então adicionado à vasilha, sendo forçado através do núcleo da válvula 14 com pressão maior, e o dispositivo completo é então verificado em relação a fugas. Após o propulsor ter entrado na vasilha o mesmo dissolve as porções restantes da composição.

Exemplo 3

Uma terceira composição que compreende delta-9-THC e adequada para utilização num dispositivo como descrito acima pode ser formulada a partir dos seguintes ingredientes:-

Componente Percentagem, em peso g/lata i Delta-9-THC 0,164 0,010 Etanol 96% BP 7,5 0,458 j HFC-134a 92,336 5,641 j Total 100 6,11 | O delta-9-THC é dissolvido em etanol nas proporções estabelecidas acima e 0,315 g da solução resultante é então colocada numa vasilha 2. Um conjunto de válvula (como descrita no exemplo 2) é então selada na vasilha 2 por engaste e o propulsor de HFC-134a é então adicionado à vasilha, sendo forçado através do núcleo da válvula 14 com pressão maior, e o dispositivo completo é então verificado em relação a fugas. Após o propulsor entrar na vasilha o mesmo dissolve as porções restantes da composição.

Exemplo 4

Composições adicionais que compreendem delta-9-THC com HFC-134a, adequadas para utilização num dispositivo como descrito aqui, pode ser formulada de acordo com os pormenores estabelecidos na tabela seguinte, na qual todas os números são dados numa base de percentagem em peso. 27

ΕΡ 1 280 515 /PT

Formulação A B c D E delta-9-THC 0,164 0,164 0,164 0,164 0,164 Transcutol 9,984 4, 992 Álcool oleílico i 2,496 Propilenoglicol i 4, 992 Etanol 4, 992 7, 488 4, 992 20,51 pl34a 89,852 89,852 89,852 89,852 79,326 Total 100 100 100 100 100

As formulações A-E são preparadas utilizando uma técnica semelhantes à estabelecida no Exemplo 2 acima. Resumidamente, o delta-9-THC é dissolvido com o outro excipiente ou excipientes (exceptuando o HFC-134a) e a solução resultante é então colocada numa vasilha 2. Um conjunto de válvula selada na vasilha 2 por engaste e o propulsor de HFC-134a é então adicionado à vasilha 2, sendo forçado através do núcleo da válvula 14 com pressão maior. Após o propulsor entrar na vasilha 2, o mesmo dissolve as porções restantes de cada composição.

Embora apenas o delta-9-tetra-hidrocanabinol seja referido nos exemplos acima mencionados, outros agentes activos da canábis explicados anteriormente neste pedido podem ser substituídos, por conseguinte, nas quantidades as quais devem ser dissolvidas, pelo menos, parcialmente na mistura propulsor/co-solvente.

Lisboa

Claims (28)

1. ΕΡ 1 280 515 /PT 1/4 REIVINDICAÇÕES 1 - Utilização da canábis na preparação de uma formulação farmacêutica em aerossóis ou pulverizada para o tratamento terapêutico de um paciente através da via sublingual.
2. 2 - Utilização de um extracto liquido derivado de uma planta de canábis na preparação de uma formulação farmacêutica em aerossóis ou pulverizada para o tratamento terapêutico de um paciente através da via sublingual.
3. 3 - Utilização de delta-9-tetra-hidrocanabinol ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de uma formulação farmacêutica em aerossóis ou pulverizada para o tratamento terapêutico de um paciente através da via sublingual.
4. 4 - Utilização de acordo com a reivindicação 3, em que o delta-9-tetra-hidrocanabinol está num estado anidro, hidratado, ou solvatado.
5. 5 - Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a formulação compreende ainda, pelo menos, um transportador.
6. 6 - Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que o, pelo menos, um transportador é etanol.
7. 7 - Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que o, pelo menos, um transportador é propilenoglicol.
8. 8 - Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que o, pelo menos, um transportador é um derivado do óleo de rícino com polioxietileno.
9. 9 - Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 5 a 8, em que a formulação compreende uma pluralidade de transportadores. ΕΡ 1 280 515 /PT 2/4
10. 10 - Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a formulação compreende ainda um tensioactivo orgânico.
11. 11 - Utilização de acordo com a reivindicação 10, em que o tensioactivo orgânico é o álcool oleilico, o trioleato de sorbitano, o mono-oleato de sorbitano, o monolaurate de sorbitano, o monolaurato de polioxietileno (20)-sorbitano, o mono-oleato polioxietileno (20)-sorbitano, a lecitina natural, o oleil éter de polioxietileno (2), o estearil éter de polioxietileno (2), o lauril éter de polioxietileno (4), os copolimeros de blocos de oxietileno e oxipropileno, o ácido oleico, a lecitina sintética, o dioleato de dietilenoglicol, o oleato de tetra-hidrofurfuril, o oleato de etilo, o miristato de isopropilo, o mono-oleato glicerilo, o monoestearato de glicerilo, o monorricinoleato de glicerilo, o álcool cetilico, o álcool estearilico, o cloreto de cetilpiridinio, o azeite, o monolaurato de glicerilo, o óleo de milho, o óleo de sementes de algodão ou o óleo de sementes de girassol.
12. 12 - Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que o tensioactivo é álcool oleilico.
13. 13 - Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a formulação está substancialmente livre de um ácido orgânico fraco ou de um ácido inorgânico forte.
14. 14 - Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a formulação compreende ainda um ácido de aroma.
15. 15 - Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a formulação compreende um agente farmaceuticamente activo adicional.
16. 16 - Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que a formulação compreende ainda um propulsor. ΕΡ 1 280 515 /PT 3/4
17. 17 - Dispositivo de pulverização de bomba que compreende uma composição farmacêutica pode ser formulada para fornecimento de aerossóis ou pulverizações sublinguais, em que o agente farmaceuticamente activo é a canábis.
18. 18 - Dispositivo de pulverização de bomba que compreende uma composição farmacêutica formulada para fornecimento de aerossóis ou pulverizações sublinguais, em que o agente farmaceuticamente activo é um extracto liquido derivado de uma planta de canábis.
19. 19 - Dispositivo de pulverização de bomba que compreende uma composição farmacêutica formulada para fornecimento de aerossóis ou pulverizações sublinguais, em que o agente farmaceuticamente activo compreende o delta-9-tetra- hidrocanabinol.
20. 20 - Dispositivo de acordo com a reivindicação 19, em que o dito delta-9-tetra-hidrocanabinol está num estado anidro, hidratado ou solvatado.
21. 21 - Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações 17 to 20, em que a composição compreende ainda, pelo menos, um transportador.
22. 22 - Dispositivo de acordo com a reivindicação 21, em que o, pelo menos, um transportador é etanol.
23. 23 - Dispositivo de acordo com a reivindicação 21, em que o, pelo menos, um transportador é polietilenoglicol.
24. 24 - Dispositivo de acordo com a reivindicação 21, em que o, pelo menos, um transportador é um derivado óleo de rícino com polioxietileno.
25. 25 - Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 24, em que a composição compreende uma pluralidade de transportadores diferentes.
26. 26 - Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 to 25 em que um bocal está adaptado para pulverizar a dose para a mucosa sublingual do paciente. ΕΡ 1 280 515 /PT 4/4
27. 27 - Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 to 26 em que o dispositivo está adaptado para distribuir partículas de um tamanho particular, optimizando, desse modo a absorção sublingual.
28. 28 - Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 to 27, que compreende ainda uma válvula doseadora. Lisboa,